KR810001046B1 - 아미노글루코시드 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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KR810001046B1
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다미오 스가와라
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요시도시가즈오
시오노기세이야꾸가부시끼가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

아미노글루코시드 유도체의 제조 방법
본 발명은 우수한 항균 작용을 갖는 신규한 아미노글루코시드 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 더구체적으로, 본 발명은 다음과 같은 일반식으로 표시되는 신규한 아미노글루코시드 항생 물질 유도체와 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
식중, R은 수소, 저급 알킬 또는 아랄킬이고, R1은 아미노메틸, 하이드록시메틸, 1-아미노에틸 또는 1-메틸아미노에틸기이고, R2, R3및 R6는 각각 수소 또는 하이드록시 이고, R4는 하이드록시 또는 아미노이고, R5는 아미노 또는 메틸아미노기이고, R7은 하이드록시 또는 메틸이고, R8은 수소 또는 하드록시메틸이고, n는 1 내지 3의 정수이고, 점선은 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타낸다.)
본 발명에서 원료로 사용되고 2-데옥시스트렙타민 성분을 함유하는 아미노글루코시드는(I)는 다음과 같은 일반식으로 표시된다.
Figure kpo00002
(식중, R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7및 점선은 각각 상기한 것과 동일한 의미를 갖는다).
화합물(II) 및 그의 치환체의 대표적인 것을 표 1에 나타냈다.
[표 1]
Figure kpo00003
아미노글루코시드 항생 물질, 예를 들면 스트렙토마이신, 가나마이신, 겐타마이신, 토브라마이신 등은 그람-양성, 그람-음성 및 항산성균에 효과적인 광위 항균제로서 사용된다. 그러나, 아미노글루코시드 항생 물질은 종종 신장염 및 난청과 같은 부작용을 수반하는 경우가 있다. 아미노글루코시드에 대한 내성균의 발생은 해결해야 할 또 다른 문제가 된다. 항균 활성을 증대하고, 부작용을 비교적 감소시키기 위해 1-아미노기에 특정기를 갖는 아미노글루코시드를 변형시키려고 시도해 왔었다.
본 발명자 등은 1-아미노기를
Figure kpo00004
-하이드록시-
Figure kpo00005
-헤테로사이클초산으로 아실화한 다음에 카르보닐기를 환원시켜 항균 스펙트럼과 활성 능력을 증대시킬 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성했다.
상기한 일반식(I)의 화합물에서, R로서 표시한 저급 알킬은 C1-C5알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이급-부틸, 삼급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 삼급-펜틸 등을 의미한다. 아랄킬로서는 벤질, 펜틸, 페닐프로필 등을 들수가 있다.
본 발명의 신규 아미노글루코시드 항생 물질 유도체(I)는 유리염기와 그의염, 특히 비독성산부가염, 예를 들면 염산 취화수소산, 옥화수소산, 황산, 인산,탄산 등의 무기산과의 염, 초산, 푸마르산, 말린산, 주석산, 말레인산, 귤산, 멘델산, 아스코르빈산, 갈린산 등의 유기산과의 염을 포함한다.
화합물(I)의 대표적인 예는 다음과 같다.
1) 1-N-[3-하이드록시아제티딘-3-일)메틸] 토브라마이신
2) 1-N-[3-하이드록시피톨리틴-3-일)메틸] 토브라마이신
3) 1-N-[3-하이드록시피페리딘-3-일)메틸] 토브라마이신
4) 1-N-[3-하이드록시아제티딘-3-일)메틸] 가나마이신
5) 1-N-[3-하이드록시피톨리딘-3-일)메틸] 가나마이신
6) 1-N-[3-하이드록시피페리딘-3-일)메틸] 가나마이신
화합물(I)은 다음 일반식(III)으로 표시되는 1-아미노화실화아미노글루코시드를 환원시켜 용이하게 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
(식중, R, R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,n 및 점선은 각각 상기한 바와 같다)
원료로서 사용되는 화합물(III)은 일본 특허 출원제130119/76, 112840호/76 및 114176호/76에 기재되어 있다. 예를 들면 다음과 같은 일반식(IIIa)으로 표시되는 원료중의 하나는 토브라마이신을 3--하이드록시아제티딘-3-카르복실산의 N-하이드록시 숙신이미도에스테르아실화하고, 이 때에 1-아미노기 이외의 기능기를 적당히 보호하고, 아실화 종료 후에는 탈보호 처리하여 제조한다.
Figure kpo00007
대표적인 환원제로 디보란, 리튬 알루미늄하이드라이드, 리튬 알루미늄하이드라이드-알루미늄클로라이드, 소디움보로하이드라이드-알루미늄클로라이드, 소디움보로하이드라이드-보론트리플루오라이드에테레이트와 아미드의 선택적인 환원에 용이하게 사용될 수 있는 환원제이다.
환원은 적당한 무수 용매 중에서 행하는 것이 좋다. 반응을 행함에 있어서, 원료 아미노글루코시드(III) 1몰에 대해서 등물량 또는 과량, 적합하기로는 1~2당량의 환원제를 사용하는 것이 좋다. 이 반응은 실온에서도 잘 행해지지만, 필요에 따라 반응매질의 환류하에 행함으로써 가속시킬 수 있다. 이 반응은 불활성가스, 더 구체적으로는 질수분위기 하에서 행하는 것이 좋다. 대표적인 용매로 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 모노글림, 디글림 등의 에테르를 사용할 수 있으며, 이들은 단독으로, 사용하거나 또는 2가지 이상의 혼합물로 사용한다. 이 반응은 통상으로 수시간 이내, 실제로는 1~8시간 내에 종료한다.
원료(III)는 트리플루오로초산 등의 강산과의 산부가염형태로 사용되는데, 그 이유는 이 염들이 용매 중에 가용성이기 때문이다.
본 발명에서 제조한 아미노글루코시드 항생 물질 유도체(I)와 그의 비-독성염은 우수한 항균 작용을 갖는다. 이것은 그람-양성 및 그람-음성균에 대해서 대응하는 종래의 아미노글루코시드보다 수십배 더 활성이다. 본 발명의 화합물의 최소저지 농도(MICㆍ㎍/ml)와 대응하는 공지의 아미노글루코시드의 최소저지농도를 표 2에 비교해서 나타냈다.
[표 2]
[TOB 유도체, KM-A 유도체 및 TOB의 MIC]
Figure kpo00008
(주) (1)=1-N-[3-하이드록시아제티딘-3-일)메틸] 토브라마이신
(2)=1-N-[3-하이드록시피톨리틴-3-일)메틸] 토브라마이신
(3)=1-N-[3-하이드록시 아제티딘-3-일)메틸] 가나마이신
(4)=1-N-[3-하이드록시피톨리딘-3-일)메틸] 가나마이신
(5)=토브라마이신
*=토브라마이신 내성균
표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물(I)은 각종의 그람-양성 및 그람-음성에 대해 유용한 항균제이며, 인체 및 기타 동물의 약품으로서 유용하다. 이들은 아미노글루코시드과민균과 내성균(예, 에스체리지아 콜리, 클렙시엘라 뉴모니에, 프로테우스 미라빌리스, 슈도모나스 아에루기노사)이 일으키는 전염병의 치료 또는 예방으로 사용된다.
본 발명의 화합물(I)은 부패물, 식료품 또는 위생물중에 살아있는 세균의 성장을 예방하기 위한 소독제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물(I)은 단독으로 또는 기타 함께 작용하는 물질과 혼합해서 여러가지의 경구 또는 비경구 복용 형태로 사용할 수 있다. 이 약제는 화합물(I) 0.0199%와 고상 또는 액상인 제약상의 담체와의 혼합물로 제제하며, 여기에서 화합물(I)은 가용성, 분산성 또는 현탁성이다. 이들은 단위복용형태로 제제할 수 있다. 고상 약제로 정제, 산제, 건조시럽, 트로치제, 과립제, 캡슐제, 환제, 좌약제 등을 사용할 수 있으며, 액상제로 주사제, 연고제, 분산제, 흡입제, 현탁제, 액제, 유탁제, 시럽 또는 엘릭서제를 사용할 수가 있다. 희석제(예, 전분, 슈크로오스, 락토오스, 탄산칼슘, 고령토), 증량제(예, 락토오스, 설탕, 염, 글리신, 전분, 탄산칼슘, 인산 칼슘, 고령토, 벤토나이트, 활석, 솔비톨), 결합제(예, 전분, 아카시아, 젤라틴, 글루코오스, 아르긴산나트륨, 트라칸트, 카르복시메틸셀룰 로오즈, 솔비톨, 폴리비닐피롤리돈), 분해제(예, 전분, 한천, 탄산염, 소디움라우릴설페이트), 윤활제(예, 스테아린산, 활석, 파라핀, 붕산, 실리카, 안식향산나트륨, 폴리에틸렌글리코올, 카카오유, 황산마그네슘), 유화제(예, 레시틴, 솔비탄, 모노올레이트, 아카시아), 현탁제(예, 솔비톨, 메틸셀룰로오스, 글루코오스, 슈가시럽, 젤라틴, 하이드록시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알루미늄스테아레이트겔, 수소화지방), 용매(예, 물, 낙화생유, 참기름, 올레인산메틸), 방부제(예, 메틸 또는 에틸 p-하이드록시벤조에이트, 솔빈산), 식용착색제, 방향족 물질, 용해제, 완충액, 안정제, 분산제, 수화제, 황산화제 등을 이들이 화합물(I)에 역으로 영향을 미치지 아니하는 한 종래의 방법으로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물(I) , 특히 그의 황산염은 물에 쉽게 용해하며, 종래법에 의해 정맥내, 근육내 또는 피하 주사용 용액으로 사용될 수 있다.
화합물(I)은 앰플 중에 주사액을 제조하기 위해 주사용 수용액 또는 유상 용매 중에 용해시킬 수 있으며, 장기간 동안 주사제를 보존하기 위해 화합물(I)의 결정, 분말, 미세결정 또는 동결 건조물을 함유하는 병약 제제물을 제조하는 것이 적합하다. 약병 제제물은 사용하기 직전에 전술한 용매 중에 용해 또는 현탁시켜도 좋다. 이 약제는 전술한 방부제를 함유해도 좋다.
또한, 본 발명의 화합물(I)은 좌약, 국소용 또는 안과용 연고제, 국소용 산제 및 당업자에게 잘알려진 방법에 의해 제제할 수 있는 약제로로 사용될 수 있다. 외용제는본 발명의 화합물(I) 0.01 내지 99%와 기타 필요한 양만큼의 약물 담체를 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 인체 또는 가축에 있어서 세균이 일으키는 전염병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공해주며, 이 방법에서 본 발명의 화합물(I)을 인체 또는 동물에 단일 또는 분할 복용으로 주사의 경우 매일 0.01 ~ 5g/kg, 경구 투여의 경우 매일 0.01~ 10g/kg, 국소 투여의 경우 매일 3~12시간 간격으로 매일 0.01~10g/㎏을 투약할 수 있다.
이 방법은 본 발명의 화합물에 민감한 세균이 일으키는 몇가지의 전염병이 치료 또는 예방에 사용할 수가 있는데, 이전염병의 예로 포도상구균피부염, 인체의 동물기생체증, 방광염, 신우염, 폐렴, 기관지염, 축농증, 비인두염, 편도염, 비염, 피부염, 농포증, 농양, 상체, 연조직전염병, 귀전염병, 골수염, 패혈증, 장염, 요도관 전염병 신 우신염을 들 수가 있다.
본 발명의 화합물(I)은 환자에게 다음과 같은 약제, 즉 산제, 건조시럽, 정제, 트로우치, 과립제, 캡슐제, 환제, 좌약, 액제. 유탁제, 병약제, 시럽제 또는 엘릭서제로 투여하는 것이 좋다. 이들은 단위복용량, 예를 들면 정제, 트로우치제, 캡슐제, 주사제, 병약제, 과립제 또는 분리된 포장 용기의 산제로 제제하는 것이 좋다. 본 발명을 이하 실시예에 의해 구체적으로 설명한다.
[실시예]
1-N-[(3-하이드록시아제티딘-3-일)메틸] 토브라마이신술페이드의 제조
1-N-[(3-하이드록시아제티딘-3-일)카르보닐] 트브라마이신(500㎎)을 빙냉하에 무수 트리플루오로 초산 4ml중에 용해시키고 과량의 트리플루오로초산을 감압하에 증발시켰다. 생성되는 유리질 잔류물을 건조 테트라하이드로푸란 17ml중에 용해시키고, 여기에 테트라하이드로푸란 중에 용해시킨 디보란 1M용액 66ml를 질소 분위기 하에서 4시간 이상 동안 부가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하고 냉각하고 과량의 디보란을 소량의 물로 분해시킨 후, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물 30ml중에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액으로 pH11 내지 12로 조정하고, 이어서 10%염산의 부가하여 pH5로 조정했다. 이 용액을 Amberlite CG-50 (NH4+형) 100ml의 컬럼에 흡착시키고, 이 컬럼을 물 200ml로 세척한 후에, 물 1
Figure kpo00009
와 1.5N 수산화 암모늄 수용액 1
Figure kpo00010
로 경사법으로 용출시켰다(1회 분류물 12ml). 분류물 제74~79번을 화합하고, 감압하에서 증발시쳐 1-N-[(3-하이드록시아제티딘-3-일)메틸] 토브라마이신 229㎎을 수득했다(수율 47%).
물 20ml에 용해시킨 상기 생성물 140㎎의 용액을 0.11N 황산 약 5ml를 부가하여 pH6.0으로 조정하고 감압하에서 약 1-2ml까지 농축하고, 에탄올 60ml로 처리했다. 생성되는 침전물을 여과하여 수집하고, 에탄올로 세척하고, 물에 용해시키고, 활성탄(Norit A)으로 처리하고, 파이렉스 휠터로 여과했다. 여액을 동결 건조시키고, 이 동결 건조물을 고정상태까지 습기를 흡수하도록 방치하여 1-N-[(3-하이드록시아제티딘-3-일)메틸] 토브라마이신 술페이드 166㎎을 수득했다.
Figure kpo00011
원소분석 : C22H44N6O10ㆍ2.3H2SO4ㆍ7.5H2O
계산치(%) : C, 28.43; H, 6.90; N, 9.04; S, 7.94
실측치(%) : C, 28.43; H, 6.62; N, 8.97; S, 7.86
Figure kpo00012
표 3에 나타낸 화합물은 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
[표 3]
Figure kpo00013

Claims (1)

  1. 다음과 같은 일반식(III)의 아미노글루코시드를 환원시켜 일반식(I)의 아미노글루코시드 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    상기식에서, 1-아미노기 이외의 기능기는 임의로 보호되며, R은 수소, 저급 알킬 또는 아랄킬이고, R1은 아미노메틸, 하이드록시메틸, 1-아미노에틸 또는 1-메틸아미노에틸기이고, R2, R3및 R6는 각각 수소 또는 하이드록시 이고, R4는하이드록시 또는 아미노이고, R5는 아미노 또는 메틸아미노기이고, R7은 하이드록시 또는 메틸이고, R8은 수소 또는 하드록시메틸이고, n는 1~ 3의 정수이고, 점선은 이중 결합의 존재 또는 부재를 의미한다.
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