KR810000877B1 - 아미노알킬 헤테로사이클 화합물의 제조방법 - Google Patents

Abstract

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Description

아미노알킬 헤테로사이클 화합물의 제조방법

본 발명은 관상동맥 확장작용을 갖음으로 고혈압 치로에 사용할 수 있으며 기관지 확장제, 혈류 증진제 및 중추 신경계에 작용함으로 항 우울증제로 사용할 수 있는 구조식(Ⅰ) 인 신규의 라세메이트 형태 또는 각각의 대장체인 아미노알킬 헤테로사이클 화합물 및 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.

Q-CnH₂N-NH-R

상기 구조식에서

Q는 다음 그룹중의 하나이고

또는

R₁과 R₂는 같을 수 있으며, 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸이거나 또는 같이 메틸렌옥시 또는 에틸렌옥시를 이루며, R₁은 역시 아미노일 수 있고

A는 2가인 NR₃그룹, (R₃는 수소 또는 알킬임), OCH₂(여기서 산소는 벤젠링에 연결됨), -0-또는 -CH₂-CH₂이고

n은 206인 정수이고

R은 수소, 벤질 또는 다음 그룹이고

R₄는 수소, 메틸 또는 에틸이고

R₅, R₆와 R₇은 같을수 있으며, 수소, 할로겐, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, CONHR₃, CONHOH, COOR₃, R₈O, 메틸설포닐메틸 또는 NR₃R₉(잔기 치환체중의 하나 또는 두개는 할로겐 또는 트리플루오로메틸이 아님)이고 R₅와 R₆는 역시 함께 2가지 -OCH₂O-, -O-CH₂CH₂-O-, -CH=CH-CH=CH-, -OCH₂-CONH-, -CH₂-CH₂-CO-NH- 또는 -O-CO-NH-그룹이고

R₈은 수소, 아실, 알킬, 아르알킬이고

R₉은 수소, 저급아실, 메틸설포닐, 카바모일, 디메틸설파모일 또는 알콕시카보닐이다.

상기 언급된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 알케닐옥시그룹은 탄소수 1-4인 것이다. R₈이 아실그룹이면 탄소수 20까지를 함유하므로 포밀, 아세틸, 프로피오닐과 같은 저급아실그룹 뿐아니라 피발릴, 라우릴, 팔미틸 또는 스테아릴과 같은 그룹을 나타낸다. 고급산 에스테르는 역시 서방출형을 얻는데 사용할 수 있다.

-CnH₂n-그룹은 직쇄 또는 측쇄이다. 구조식(Ⅰ)인 화합물중 Q가 구조식(Ⅱa) 또는 (Ⅱb) 그룹중 하나이고 R₁이 수소, 메톡시 또는 아미노이고 R₂가 수소 또는 메톡시이고 n가 3-6인 정수이고, R이 수소 또는

그룹이고 R₅가 수소, R₈O, R₉NH, 하이드록시메틸, CN, CONHR₃또는 할로겐이고 R₆가 수소, 하이드록시 또는 할로겐이고 R₇이 수소, 염소, 메틸 또는 메톡시이고(R₆및/또는 R7이 할로겐이면 R₅는 R₉NH가 아님) R₈이 할로겐, 벤질, 메틸 또는 아실이고 R₉이 수소, 포밀, 아세틸, 메틸설포닐, 카바모일, 디메틸설파모일인 것이 바람직하다. 특히 유익한 구조식(Ⅰ) 화합물은 다음과 같다.

R이 수소 또는 구조식(Ⅱ)인 그룹이고

R₁과 R₂가 수소 또는 메톡시이고 R₁이 역시 아미노이고

R₅가 수소 또는 하이드록이고

R₆가 수소, 하이드록시, 하이드록시메틸, 시아노, CONHR₃, R₈O 또는 염소이고

R₅와 R₆는 함께 -CH=CH-CH=CH-, -OCH₂CONH-, -CH₂-CH₂-CO-NH- 또는 -O-CONH를 이루며

R7은 수소, 메틸, 메톡시, 하이드록시 또는 염소이고

R8은 수소, 아실 또는 벤질(이중 주로 아실은 저급 포화 카복실산 그룹염)인 화합물이다.

구조식(Ⅰ)의 -CnH2n- 그룹은 -CH₂-CH₂-, CH₂-CH₂-CH₂,

가 바람직하며, 특히

가 바람직하며 이때 3급 탄소 원자는 에탄올아민의 질소원자에 연결된 것이다. 신규의 본 발명에 따른 화합물은 다음과 같은 제법에 의해 제조된다 :

본 발명에 따른 화합물은 다음과 같은 제법에 의해 제조된다 ;

1. R이 구조식(Ⅲ) 그룹인 구조식(Ⅰ) 화합물의 제조 :

다음 구조식(Ⅳ)인 아민을 다음 구조식(Ⅳ') 또는 (Ⅳ'')인 케토 알데히드 또는 세미-아세틸과 환원적 아민화 반응 조건하에서 반응시킨다. 환원제로는 착수소화물, 바람직하기로는 나트륨 보로하이드라이드 또는 수소화촉매, 바람직하기로는 백금, 팔라듐 또는 니켈 존재하의 수소를 사용한다.

2. R이 구조식(Ⅲ)인 구조식(Ⅰ) 화합물의 제조 :

다음 구조식(Ⅴ)인 화합물을 환원시킨다. 환원은 착수화물 특히 나트륨 보로하이드라이드에 의하거나 예를 들어 백금, 팔라듐, 니켈과 같은 통상의 수소화 촉매를 사용하여 촉매적 수소화시킴에 의해 적합하게 진행시킨다.

3. R이 구조식(Ⅲ) 그룹인 구조식(Ⅰ) 화합물의 제조 :

다음 구조식(Ⅵ)인 에폭사이드를 구조식(Ⅵ)인 아민과 반응시킨다.

산결합제, 바람직하기로는 탄산칼륨 또느 나트륨 또는 과량의 아민 존재하에서 구조식(Ⅵ)인 에폭사이드 대신에 다음 구조식(Ⅵ)인 상응하는 할로하이드린을 출발물질로 사용할 수도 있다. 할로하이드린을 반응 조건하에서 에폭사이드로 전환시킨다.

4. -CnH₂n-이 다음 구조식(Ⅷ)인 구조식(Ⅰ) 화합물 제조 :

다음 구조식(Ⅸ)인 화합물을 다음 구조식(Ⅹ) 화합물로 환원적 아민화시킨다. 환원제로는 통상적으로 착수소화물, 바람직하기로는 나트륨 보로하이드라이드를 사용하거나 또는 백금, 팔라듐 또는 니켈과 같은 촉매를 사용하는 촉매적 수소화로 수행한다. 구조식(Ⅸ)와 (Ⅹ) 화합물 대신에 다음 구조식(ⅩI) 화합물을 출발물질로서 사용할 수 있다.

5. R이 구조식(Ⅲ)인 구조식(Ⅰ) 화합물의 제조 :

구조식(XII) 화합물의 CH₂-아릴 그룹을 환원적으로 분리시킨다. CH₂-아릴 그룹의 환원적 분리 제거 반응은 백금, 팔라듐 또는 니켈과 같은 촉매를 사용하는 촉매적 수소화에 의해 적합하게 수행한다.

6. R₅-R₇잔기중 적어도 하나가 하이드록시 그룹인 구조식(Ⅰ) 화합물 제조 :

한개 이상의 상응하는 하이드록시 그룹이 아릴메틸화 조건하에서 존재하는 화합물의 아릴메틸 그룹을 분리시킨다. 아릴메틸그룹의 분리는 백금, 팔라듐 또느 니켈과 같은 촉매로 촉매적 수소화하거나 에테르-분리산, 특히 할로겐화수소산 또는 보로트리브로마이드를 사용하여 수행한다.

7. R₅가 NH-아실 또는 -NH-CO-NH₂인 구조식(Ⅰ)화합물의 제조 :

다음 구조식(XIII)인 화합물을, 아실 그룹을 도입키 위해서는 카복실산 무수물과, 카바모일 그룹을 도입시키기 위해서는 시아네이트 및 산과 반응시킨다. 염 형성에 의해 2급 아미노 그룹을 보호키 위해서 적어도 1몰의 산을 가해줄 필요가 있다.

8. R₅가 CONHR₃, CONHNH₂, CONHOH인 화합물의 제조 :

다음 구조식(XIV) 에스테르를 다음 구조식(XV)인 화합물과 반응시킨다.

9. R이 수소 또는 벤질인 구조식(Ⅰ) 화합물의 제조 :

다음 구조식(XIV)인 화합물의 보호그룹을 분리시킨다.

만약 R₁₃이 아실 또는 COOR₁₅이거나 R₁₃및 R₁₄가 함께 프탈릴과 같은 디카복실산 그룹이면 먼저 하이드라진으로 분리시킨 후 가수분해시킨다.

R₁₃및 /또는 R₁₄가 아릴메틸인 경우에는 백금, 팔라듐, 니켈과 같은 수소화 촉매 존재하에서 가수분해적으로 분리시켜야만 한다. 보호그룹의 수정분리도 실제에 있어서 COOR₁₅그룹의 R₁₅가 아릴메틸일때 가능하다.

10. R이 수소인 구조식(Ⅰ) 화합물의 제조 :

다음 구조식(XVII) 화합물의 니트로, 그룹을 바람직하기로는 니켈과 같은 통상의 촉매로 촉매적 수소화로 환원시킨다.

상기 구조식에서

R₁₀은 수소 또는 알킬이고

R₁₁은 수소 또는 메틸이고

R'는 구조식(Ⅲ) 그룹이고

X-은 음이온이고

R''은 알킬 또는 치환된 알킬이고

R₁₂는 수소, 저급알킬, 하이드록시 또는 아미노이고

R₁₃은 아링메틸, 아실 또는 COOR₁₅이고

R₁₄는 수소, 벤질이고 R₁₃과 R₁₄는 함께 디카복실산, 특히 석시닐 또는 프탈릴 그룹 또는 CHR₁₅그룹이고

R₁₅는 알킬, 아릴메틸 또는 아릴이다.

상기 제법에서 라세메이트가 얻어지면 이어서 통상의 방법에 의해서 광학적 대장체로 분리시킬 수 있다. 상기 제법에서 얻어진 염으로부터 통상의 방법에 의해 구조식(Ⅰ)인 유리염기를 제조할 수 있으며 염기로부터산 부가염을 제조할 수 있다.

본 발명의 제법에 있어서의 출발물질은 기지의 방법에 의해 얻어지는 것이다.

본 발명의 따른 화합물은 유효한 의약품 및 특허 약제의 합성에 유효한 중간생성물이다. 이는 관상동맥 확장작용이 강하므로 고혈압 치료제로 쓰일 수 있고 기관지 이완제 및 혈류 증진제로 사용할 수 있으며 더욱이 중추신경계에 작용함으로 특히 항우울작용을 갖는다.

R 이 구조식(Ⅲ)인 본 발명에 따른 화합물에 있어서 이 그룹의 치환은 또한 관련있는 화합물의 바람직한 작용 범위에 영향을 미침은 분명한 것이다.

R₅,R₆와 R₇이 친유성 그룹이고 구조식(Ⅲ) 그룹에 친유성을 부여하면(예 : R₅,R₁와 R₇은 수소, 할로겐, 알콕시, 아미노, 알킬, 트리플루오로 메틸이거나 또는 R₇이 수소이고 R5와 R₆가 함께 에틸렌디옥시 또는 특히 메틸렌디옥시임) 관련있는 화합물은 바람직한 항우울작용을 갖는다.

R₅,R₆와 R₇이 OR8, NH-아실, 아미노, 하이드록시메틸이거나, 또는(R₈은 수소, 아실, 아르알킬임) R₅와 R₆는 함께 -OCH₂-CONH-, -CH₂-CH₂-CONH, -O-CO-NH-그룹중의 하나이고 R₇은 동시에 하이드록시일때의 가장 중요한 작용은 일반적으로 기관지이완, 말초혈관 확장과 같은 혈관확장 작용이다.

R₅가 OR₈(R₈은 수소, 아실, 아르알킬임)이고 R₆가 CONHR₃이고 R₇이 특히 수소일때 일반적으로 고혈압 치료작용이 강하다.

사용을 위해 본 발명에 따른 활성물질을 갈레니우스 제제에 사용된느 통상의 부형제와 혼합하여 정제, 당의정, 캅셀, 팅크제, 주사제, 좌제, 흡입제와 같은 통상의 약학제제로 한다.

한개 용량은 1-500mg이고 바람직하기로는 2-200mg이며 이는 투여방법, 활성물질의 형태와 치료코자 하는 환자의 체중에 따라 달라진다. 고용량은 특히 서방출형 제제에 사용한다.

본 발명에 따른 화합물의 탁월한 약리작용은 다음 데이터에 나타난 바와 같다.

개에게 말초 혈관의 확장작용을 시험하여 볼때 화합물 B는 통상의 이속수프린보다 반감기가 22배 길며 작용의 강도는 18배 강하다. 동맥 투여 후에 좌측 둔부 말단의 혈류량을 측정한다. 깨어있을때 원래 고혈압인 줘에게 30mg/kg의 화합물 A를 복강내투여하면 혈압이 85mmHg 낮아진다. 화합물 C를 모르못트에 투여했을 때의 기관지 이완작용에 대한 ED50(정맥주사)은 0.09㎍/kg인 반면에 강한 활성을 갖는 시판되고 있는 이소프로테레놀의 상응하는 ED50치는 3.0㎍/kg이다.

다음은 본 발명에 따른 화합물의 약학적 제제에 관한 예이다.

정 제

조성물 :

본 발명에 따른 활성성분 2부(중량비)

스테아르산 6부(중량비)

포 도 당 592부(중량비)

상기 성분들을 통상의 방법에 의해 600mg의 정제로 제조한다. 필요에 따라 활성성분의 양을 늘이거나 줄일 수 있으며 포도당의 양도 상응하게 늘이거나 줄일 수 있다.

좌 제

조성물 :

본 발명에 따른 활성성분 100부(중량비)

락토즈(분말) 45부(중량비)

코코아버터 1555부(중량비)

상기 성분을 통상의 방법에 따라 1.7의 좌제로 제조한다.

캡 슐 제

조성물 :

본 발명에 따른 활성성분 10부(중량비)

락 토 즈 490부(중량비)

옥수수 전분 400부(중량비)

미세하게 분화화시킨 화합물 1000을 경질 제라틴 캅셀에 각각 충진한다.

정 제

조성물 :

1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[1,1-디메틸-3-(벤즈이미다졸리딘-2-온-1-일)-프로필아미노]-에탄올-말레에이트 2부(중량비)

스테아르산 6부(중량비)

포 도 당 592부(중량비)

상기 성분을 통상의 방법에 따라 600mg의 정제로 제조하며 이 정제는 주로 항우울제로 사용된다.

좌 제

조성물 :

1-(3-카복시메틸아미도-4-하이드록시페닐)-2-[1,1-디메틸-3-(3-메틸벤즈이 미다졸리딘-2-온-1-일)-프로필아미노]-에탄올하이드로클로라이드 10부(중량비)

락 토 즈(분말) 90부(중량비)

코코아버터 1600부(중량비)

상기 성분을 통상의 방법에 따라 1.7g의 좌제로 만들며 이는 혈압강하제로 사용된다.

캡 슐 제

조성물 :

1-(3-카복시메틸아미도-4-하이드록시페닐)-2-[1,1-디메틸-3-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀)-2-온-1-일)-프로필아미노]-에탄올 하이드로 클로라이드 200부(중량비)

락 토 즈 440부(중량비)

옥수수 전분 360부(중량비)

미세하게 분말화시킨 혼합물을 1000mg씩 경질 제라틴 캅셀제에 충진하며 이는 혈압강화제로 사용한다.

정 제

조성물 :

1-(3-메탄설폰아미도-4-하이드록시페닐)-2-[1,1-디메틸-3-[3-(3,4-디메톡시페닐)-이미다졸리딘-2-온-1-일] 프로필아미노]-에탄올 하이드로클로라이드 10부(중량비)

스테아르산 6부(중량비)

포 도 당 584부(중량비)

상기 성분을 600mg의 정제로 제조하며 이는 기관지 이완제로 사용한다.

[실시예 1]

5.36g의 3,4-디클로로페닐글리옥살-하이드레이트와 4.5g의 1-(3-아미노프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로 퀴놀론-(2)를 200ml의 에탄올 중에서 1시간동안 50℃로 가열해준다. 그 후 냉각하고, 0°내지 5℃에서 5g의 나트륨 보로하이드라이드와 혼합한다. 실온에서 2시간동안 교반해준 후 염산으로 산성화하고 에탄올을 증발시켜서 염기를 유리해낸다. 5.5g의 상기 언급된 염기(융점 95℃)를 얻고 계산량의 에테르성 염산과 혼합하여 염산염(융점 185℃)은 얻는다.

[실시예 2]

11g의 1-(3,4-디벤질옥시페닐)-1-옥소-2-하이드록시-2-에톡시에탄(융점114℃)과 5.6g의 1-(3,3-디메틸-3-아미노프로필)-벤즈이미다졸리디논-(2)를 225ml의 에탄올중에서 3시간동안 가열해주고 그후에 0°내지 5℃에서 8g의 나트륨 보로하이드라이드와 혼합시킨다.

용액은 실온에서 12시간동안 방치하고 염산으로 산성화시킨다.

12.7g의 상기 언급된 염기(융점 130℃)를 분리해내어 얻고 이에 아세토니트릴중의 말레산을 가하여 말레산염(융점 197℃)으로 전환시킨다. 표(Ⅰ)의 화합물을 앞서 실시예와 유사한 방법에 의해 얻는다.

이 표에서의 수율은 이론치에 대한 백분율로 나타낸 것이다.

Claims (1)

1. 구조식(Ⅳ)의 아민을 구조식(Ⅳ') 또는 (Ⅳ'')인 케토알데히드 또는 세미-아세탈과 환원적 아민 조건하에 반응시킴을 특징으로 하여 구조식(Ⅰ)의 혼합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서

   Q는 다음 구조식의 그룹이고

   

   R₁과 R₂는 역시 같을 수 있으며, 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오로 메틸, 또는 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 이루며 또한 아미노일 수 있고

   A는 2가의 NR₂그룹(R₃는 수소 또는 알킬임), OCH₂그룹(산소는 벤젠링에 연결됨), -0- 또는 -CH₂-CH₂-그룹이고

   n은 2-6인 정수이고

   R은 수소, 벤질 또는 다음 구조식의 그룹이고

   

   R₅, R₆와 R₇은 역시 같을 수 있으며 수소, 할로겐, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, CONHR₃, CONHOH, COOR₅, R₈O, 메틸설포닐메틸 또는 NR₃R₉이고 R₅-R₇중의 나머지 치환체중의 하나 또는 2개는 할로겐 또는 트리폴루오로메틸이 아니고 R₅와 R₆는 또한 함께 2가인

   -OCH₂O-, -O-CH₂CH₂-O, -CH=CH-CH=CH-, -OCH₂-CONH, - -CH₂-CH₂-CO-NH-또는-O-CO-NH-이고

   R₈은 수소, 아실, 알킬, 또는 아르알킬이고

   R₉은 수소, 저급아실, 메탄설포닐, 카바모일, 디메틸설파모일 또는 알콕시카보닐이고

   R₁₀은 수소 또는 알킬이다.