KR790001682B1 - 이종환상(異種環狀)화합물의 제조방법 - Google Patents

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KR790001682B1
KR790001682B1 KR7403895A KR740003895A KR790001682B1 KR 790001682 B1 KR790001682 B1 KR 790001682B1 KR 7403895 A KR7403895 A KR 7403895A KR 740003895 A KR740003895 A KR 740003895A KR 790001682 B1 KR790001682 B1 KR 790001682B1
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윌리암 던웰 데비드
에반스 델므
알란 히크스 테렌서
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케네스 윌리암 헨리멕베이
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

이종환상(異種環狀)화합물의 제조방법
본 발명은 이종환상화합물 특히 약리학적활성을 갖는 화합물을 제조하는데 있어 화학적 중간생성물로서 사용되고 약리학적활성을 갖는 새로운 벤즈옥사졸 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 하기일반식(I)으로 표시되는 벤즈옥사졸은 다음과 같다.
Figure kpo00001
[상기식에서 -CR1R2R3기는 벤즈옥사졸핵의 5- 또는 6-위치에 있고, R4는 하나 또는 그 이상의 C1-6알킬설폰일, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알킬, 니트로, C2-7아실, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 C2-7아실아미노에 의하여 어떠한 유용한 위치에서 임의로 치환된 페닐기 또는 메틸렌-디옥시 또는 에틸렌-디옥시에 의하여 두 인접한 위치에서 임의로 치환된 페닐기를 뜻하며, R3는 다음 일반식으로 표시되는 기중의 하나이며,
Figure kpo00002
(여기서 R5와 R6는 각기 수소, C1-6알킬 또는 C1-6하이드록시알킬을 나타낸다).
R1과 R2는 각기 수소 또는 C1-6알킬이며, R3는 니트릴기, 카르복시 또는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 하이드록사민산유도체, 또는 하이드록시메틸 또는 이의 에스테르이며, R1는 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이며, R2는 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-6알콕시, C2-7아실록시, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, C2-7아실아미노 또는 N-C1-6알킬 C2-7아실아미노이다.]
여기에 사용된 "C1-6아킬"이란 술어는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-아밀, s-아밀, n-헥실, 2-에틸부틸과 4-메틸아민과 같은 1-6개의 탄소원자를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄알킬기를 뜻한다.
"C1-6알콕시", "C1-6알킬설폰일", "C1-6알킬아미노", "C2-7아실", "C2-7아실록시"와 "C2-7아실아미노"는 산소원자로 연결된 전술한 C1-6알킬기, 또는 -SO2-NH-, -CO-, -CO-O- 또는 -CONH-기를 뜻하며, 여기에 사용된 "C1-6하이드록시알킬"과 "C1-6할로알킬"이란 술어는 하나 또는 그 이상의 하이드록시 또는 할로겐원자에 의하여 치환된 전술한 C1-6알킬기를 뜻하는데 예를들면 크로로메틸, 부로모메틸, 트리푸루오로메틸, 2-크로로에틸, 2-하이드록시에틸, 펜타푸루오로에틸, 3-하이드록시프로필, 3-브로모프로필, 2-크로로부틸, 2-하이드록시부틸, 4-브로모부틸, 2-(2-크로로에틸)-3-크로로프로필과 6-크로로 헥실관 같다. 또한 본 발명에 따른 일반식(I)으로 표시되는 화합물의 제조방법은 하기 일반식(II)으로 표시되는 화합물을 환화시켜서 제조한다.
Figure kpo00003
(상기식에서 V, W, Z는 각기 R1, R2, R3기이거나, R1, R2, R3로 변환할수 있는 기이며, X는 수소 또는 R4CO-기이고 Y가 H2N가 아니면 X는 수소이고 Y가 R4CO-NH- 또는 R4CH=N-이며, X가 수소이고 Y가 H2N인 경우에는 환화는 원하는 R4를 증여할수 있는 환화제의 존재하에서 수행하며 이때 반응화합물에서 하나 또는 그 이상의 V, W와 Z가 R1, R2, R3기와 동일하지 않으면 이 기를 일반적인 방법으로 R1, R2, R3기로 변환시켜서 수행한다.)
X가 수소이고 Y가 H2N인 일반식(II)로 표시되는 화합물을 사용하여 전술한 환화를 행할때 하나 또는 그 이상의 V, W, Z기가 사용된 환화제와 반응을 할수 있다면, 반응은 필요로하는 일반식(I)으로 표시되는 화합물만을 생성하는 것이 아니라 생성물의 혼합물을 생성한다. 비록 불필요한 반응혼합물을 분리할 수 있을지라도 V, W, Z가 환화제와 반응할 수 없는 기를 갖는 일반식(II)으로 표시되는 화합물을 사용하는 것이 절실히 요구되는 것이다.
따라서 예를들면 Z가 R3로 변화될 수 있는 기인 경우에는 Z가 수소 또는 할로겐인 것이 좋고 Z가 R3로된 기인 경우에는 Z가 니트릴기 또는 에스테르화되는 카르복시, 에스테르화되는 하이드록시메틸, 카르복시아미드 또는 염화된 카르복시기가 좋다. X가 수소이고 Y가 R4CO-NH-이거나 X가 H2N-이고 Y가 H2N-인 일반식(II)으로 표시되는 화합물을 환화하는 것을 가열하에서나 염산 또는 폴리인산과 같은 산성조건하에서 행하는 것이 좋다.
X가 수소이고 Y가 R4CH=N-인 경우에 환화는 초산제 2납 또는 과산화닉켈같은 산화제와 처리하여 쉽게 이룰수 있다. X가 수소이고 Y가 H2N-인 일반식(II)으로 표시되는 화합물을 사용할때 환화는 통상물 또는 피리딘과 같은 유기용매와 같은 적합한 용매하에 실온 또는 그 이하의 온도에서 일반식(II)으로 표시되는 화합물과 환화제를 혼합하여 환화하여 이때 반응을 완성시키기 위하여 가열할 수 있다. 사용할 수 있는 적합한 환화제를 예를들면 다음과 같다. 일반식 R4COOH, (R4CO)2O, R4COCl, R4CONH2, R4CONHNH, R4CN, R4C(OR7)=NH와 R4CCl=NR7(여기서 R7은 C1-4알킬).
상기에 언급한 바와같이 하나 또는 그 이상의 V, W, Z기가 R1, R2, R3기가 아닐때는 필요한 R1, R2, R3기로 변환시킨다음 환화과정을 완성해야 한다. 본 분야에서 잘 알려진 바와같이 많은 다른 형태의 기를 본 발명의 원하는 화합물의 R1, R2, R3로 변환시킬 수 있다. 그러나 본발명의 목적을 위해 Z가 R3기가 아닐때는 Z가 수소 또는 할로겐인 것이 좋다. Z가 수소인때, 환화반응으로부터 생성된 화합물은 사염화탄소와 같은 적합한 용매하에 염소, 설퍼릴크로라이드, 취소 또는 N-브로모석신이미드를 사용하여 일반적인 방법으로 할로겐화하여 Z가 할로겐인 대응하는 화합물을 제조한다. 상기 환화반응으로부터 직접 얻은 이와같은 화합물을 가열하여서 알카리금속시안화물과 반응시켜 R3가 CN인 일반식(I)으로 표시되는 화합물을 제조한다.
후자화합물, 또는 상기 환화반응으로부터 직접 얻은 이와같은 화합물은 여러방법으로 처리하여 일반식(I)으로 표시되는 다른 화합물로 변환시킬 수 있다. 예를들면 니트릴을 반응매질의 원위치에서 형성되는 것이 바람직한 아지화암모니움과 반응시켜 R3가 테트라졸일기인 본 발명의 화합물을 제조한다. 더우기 니트릴을 산성조건하에서 적합한 알콜과 반응시켜 R3가 에스테르화되는 카르복시기인 일반식(I)으로 표시되는 화합물을 제조한다. 또한 니트릴을 황산을 사용하여 가수분해하여 R3가 카르복시아미드기인 일반식(I)으로 표시되는 화합물을 제조한다. 가수분해한 니트릴 또는 상기 언급한 카르복시아미드는 강염기 또는 농염산과 같은 산으로 R3가 카르복시기인 일반식(I)으로 표시되는 화합물을 형성시킨다. 이러한 화합물은 에탄올 아민 또는 알킬 또는 이의 하이드록시 알킬유도체와 반응하여 R3가 옥사졸린일 또는 치환된 옥사졸린 일기인 본 발명의 화합물을 생성한다. R3가 에스테르화되는 카르복시인 일반식(I)으로 표시되는 반응생성물은 하이드록시아민과 반응시켜 하이드록사민산유도체로 변환시킬수 있으며, R3가 가 카르복시기 또는 이의 에스테르인 일반식(I)으로 표시되는 반응산은 디보란 또는 착(錯)금속 수소화물을 사용하면 쉽게 환원하여 R3가 하이드록시메틸인 일반식(I)으로 표시되는 대응하는 화합물을 생성하며 이로부터 생성된 알콜은 C2-4알카노산과 같은 적합한 카르복실산과 반응시켜 일반적인 방법으로 에스테르화시킨다.
일반식(I)의 산은 암모니움, 알킬암모니움, 알알킬암모니움, 알루미늄, 알카리금속 또는 알카리토류 금속수산화물과 같은 적합한 염기와 처리하여 염화할 수 있으며 또한 일반식(I)의 염은 염산 또는 황산과 같은 산과 처리하여 유리산으로 쉽게 변환시킬 수 있다. 일반식(I)의 산 또는 이의 염은 적합한 알콜과 처리시킴에 의하여 또는 적합한 에스테르부분을 갖는 할로겐화물 또는 에스테르부분이 염기 질소원자를 함유할 때의 이 할로겐화물의 염과 처리시킴에 의하여 에스테르로 변환시킬 수 있다. 또한 일반식(I)의 에스테르는 무기염기 또는 산과 같은 적합한 가수분해제와 처리하여 일반식(I)의 대응하는 산 또는 알콜로 가수분해시킬 수 있다. 일반식(I)의 산 또는 이의 에스테르는 암모니아 또는 적합한 제1차 아민 또는 제2차 아민과 반응시켜 일반식(I)의 아미드로 변환시킬 수 있다.
R1과 R2가 수소인 일반식(I)으로 표시되는 반응화합물은 알킬화하여 R1과 R2가 C1-6알킬인 일반식(I)으로 표시되는 대응하는 화합물로 생성한다. 알킬화는 요드화메틸 또는 요드화에틸과 같은 알킬 할로 겐화물과 적합한 벤즈옥사졸 유도체의 알카리금속 유도체를 상호 반응시켜 행한다.
R1이 수소 또는 할로겐이고 R2가 할로겐인 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 R1과 R2가 수소인 대응하는 화합물을 N-브로모석시이미드와 같은 적합한 할로겐화제와 반응시켜 제조한다. R1과 R2가 할로겐인 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 알콜과 반응하여 R2가 알콕시인 대응하는 화합물로 제조하며 대응하는 하이드록시 화합물로 가수분해한다. R2가 알킬아미노인 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 R2가 수소인 일반식(I)으로 표시되는 대응하는 화합물로 제조하며 예를들어 R3가 니트릴기일때는 대응하는 아민과 반응시켜 제조한 다음 하이드록시와 아미노유도체를 아실화시킬수 있다. 아미노유도체의 경우에 모노아실 아니면 디아실유도체를 제조할 수 있다.
R4기와 -CR1R2R3기가 원하는 내용을 갖는 일반식(I)으로 표시되는 화합물을 제조하는데 상기 방법으로 어려울 경우에는 R4가 필요한 기가 아닌 일반식(I)으로 표시되는 화합물을 제조하고, 생성화합물의 옥사졸환을 예를들어 150℃ 주위의 온도에서 농염산으로 분열시키는 것과 같은 방법으로 분열시킨 다음 X가 수소이고 Y가 H2N인 일반식(II)으로 표시되는 화합물을 재생하고, 일반식(II)으로 표시되는 반응 화합물을 필요한 R4기를 공급하는 환화제의 존재하에서 재환화시킨다.
R1이 수소 또는 C1-6알킬이고, R2가 할로겐, 하이드록시 또는 C2-7아실록시이고, R3가 니트릴기, 카르복시 또는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 히드록사민산유도체, 또는 하이드록시메틸 또는 이의 에스테르인 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 일반식(I)의 약학적 활성화합물을 제조하는데 뿐만 아니라 영국 특허 명세서 No. 799,790에 서술된 2-페닐 벤즈옥사졸 유도체를 제조하는데 있어 중간 물질로써 유용하다. 이들 후자의 2-페닐벤즈 옥사졸은 촉매로써 팔라디움과 같은 VIII족 금속을 사용하여 R2가 할로겐, 하이드록시 또는 C2-7아실록시인 일반식(I)으로 표시되는 중간화합물을 수소첨가하므로써 제조할 수 있다.
본 발명의 범위는 전술한 본 발명의 제조방법뿐만 아니라 여기에 서술된 각기의 합성과정과 둘 또는 그 이상의 이러한 합성과정을 결합시키는 것도 포함한다.
일반식(I)으로 표시되는 화합물은 낮은 유독성을 가지며, 무통효력, 해열효력, 항염증효력을 가지며 또한 상술한 바와같이 이러한 화합물을 제조하는데 중간물질로써 유용하다.
전술한 효력은 0.1-250mg/kg의 투약량으로 동물에 시험한 것으로 입증되었다. 사람의 치료의 경우에는 투약량은 0.1-25mg/kg이 좋으며 그러나 이러한 외부범위는 환자를 치료하는 의사의 지시에 따라 사용하여야 한다. 약리학적 활성을 갖는 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 경구 또는 비경구방법으로 투약할 수 있으며 이를 위해 최소한 약학적으로 수용할 수 있는 담체와 더불어 활성성분을 갖는 약학적 조성물로 통상 형성시킨다. 이러한 조성물은 본발명의 부분을 형성하고 담체와 혼합된 활성성분 또는 담체에 의하여 희석된 활성성분, 또는 캡슐등 또는 다른 콘테이너(container)의 형태로 담체에 의하여 둘러싸인 활성성분으로 구성은 된다. 이 담체는 기초제, 부형제, 피복제 또는 활성성분을 위한 매질로써 좋은 고체반고체 또는 액체물질이다. 사용되는 담체를 예를들면 락토저, 덱스트로저, 서당, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아라비아고무, 인산칼슘, 액체 파라핀, 코코아버터, 테오브로마 오일, 알지네이트, 트라카칸트, 젤라틴, 메틸셀루로즈, 폴리옥시에틸렌, 솔비탄 모노라우레이트, 메틸- 또는 프로필-하이드록시 벤조에이트, 에틸셀루로즈 아세테이트 프탈레이트, 저점도의 아세틸 셀루로즈 아세테이트, 파라핀왁스, 광납(鑛蠟), 식물납, 식물껌, 액체폴리디메틸 실옥산고무와 같은 실리콘고무, 가소된 또는 가소되지 않은 폴리염화비닐, 가소된 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 변형된 교원질(膠原質), 교차결합된 친수폴리에테르 겔, 교차 결합된 폴리비닐 알콜 또는 교차결합되고 부분적으로 가수분해된 폴리비닐아세테이트이다.
본 발명의 조성물은 활성성분을 1-100mg(좋기로는 25-500mg) 함유하는 투약단위 형태로 형성하는 것이 좋다. 적합한 투약단위형태를 예를들면 연질로 함유된 활성성분을 갖는 약조제시스템, 약이 확산에 의하여 서서히 풀리게하는 무공(無孔)의 중합체와 같은 정제, 경연질캡슐, 마이크로캡슐과 좌약(座藥)들이다. 또한 여기에 사용된 "투약단위형태"란 술어는 일반적으로 약학적담체로 둘러싸이거나 이와 혼합하여 활성성분을 함유하는 물리적으로 분리된 단위를 뜻하며, 활성성분의 양은 단일한 치료상의 투약을 위해 통상 요구되는 하나 또는 그 이상의 단위이다.
또한 일반식(I)으로 표시되는 활성성분과 더불어, 본 발명의 조성물은 아세틸살리실산과 이의 염, 카페인, 코데인, 인산염, 페닐부타존, 파르아세타몰, 덱스트로프로폭시펜과 인도메타신과 같은 하나 또는 그 이상의 약리학적 활성성분을 함유한다.
그리고 본 발명의 조성물은 투약을 위해 특수한 방법을 사용할 수 있으며 따라서 경구투약을 위해 정제, 환약, 캡슐, 용액 또는 현탁액으로 하여 사용하는 것이 좋으며, 직장(直腸) 투약을 위하여는 좌약으로 사용하며, 국부투약을 위하여는 크림, 로숀 또는 연고로 사용하며 또한 전술한 조성물은 본분야의 공지된 방법으로 지연제 형태로 형성될 수 있다.
본 발명의 새로운 벤즈옥사졸 유도체를 예를들면 다음과 같다:
2-P-크로로페닐-5-[1'-(5"-테트라졸일)에틸]벤즈옥사졸;
2-P-크로로페닐-5-[1'-(4", 4"-디메틸-2"-옥사졸일-2"-일)에틸]벤즈옥사졸;
에틸 2-브로모-2-(P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일)아세테이트;
에틸 2, 2-디브로모-2-(P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일)아세테이트;
메틸 2-메톡시-2-(P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일)아세테이트;
2-메틸아미노-2-(2-P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일)프로피오니트릴;
2-메틸아미노-2-(2-P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일)프로피온산;
N-아세틸-2-메틸아미노-2-(2-P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일)프로피온산;
2-하이드록시-2-(2-P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일)프로피온산과 대응하는 6-벤즈옥사졸일 화합물.
본 발명을 실시예를 들어 상세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
(a) 2-P-크로로페닐-5-[1'-(5"-테트라졸일)에틸벤즈 옥사졸
P-크로로벤조일 크로라이드(33.25g : 0.19몰)을 0-3℃에서 20분간 동안 냉각하면서 건성 피리딘(200㎖)에 교반된 2-(3-아미노-4-하이드록 시페닐)프로피오니트릴(28.35g : 0.175몰)에 첨가한다. 첨가가 끝난후 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 가열한 다음 이를 감압하에서 증발하면 오일상의 조(粗) 2-(3-P-크로로벤즈 아미노-4-하이드록시휀일)프로피오니트릴을 얻는다. 오일을 30분 동안 끓이고 이 시간동안 상기 오일의 증기온도를 130℃로 상승시킨다. 잔재를 냉각시키면서 고화한다. 메탄올로 고체를 재 결정하면 융점이 150-153℃인 2-(2'-P-크로로페닐-5'-벤즈옥사졸일)프로피오니트릴(29.00g)을 얻는다.
분석 : 계산치 : C, 67.96; H, 3.92; N, 9.90;
실험치 : C, 67.57; H, 3.96; N, 9.25;
2-(2'-P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일)프로피오니트릴(5.1g), 아지화나트륨(1.31g), 염화암모니움(1.08g)과 디메틸포름아미드(20㎖)의 혼합물을 24시간 동안 125℃에서 가열하고 혼합물을 증발하여 건조하고 잔재를 물과 교반한다. 고체를 여별하고 에탄올로 재결정하며 이로써 물과 교반한다. 고체를 여별하고 에탄올로 재결정하면 융점이 232-234℃인 테트로졸 유도체(2.4g)이 생성된다.
분석 : 실험치 : C, 59.2; H, 4.0; N, 21.4; Cl, 11.1;
[C16H12N5Cl : C, 59.0; H, 3.7; N, 21.5; Cl, 10.9%]
이와같이 하여 다음 화합물을 제조한다.
(b) 2-P-후루오로-5-(1'-(5"-(5"-테트라졸일)에틸]벤즈옥사졸
(c) 2-(2, 4-디크로로페닐)-5-1[1'-테트라졸일)에틸]벤즈옥사졸
(d) 2-P-메틸페닐-5-[1'-(5"-테트라졸일)에틸]벤즈옥사졸
(e) 2-P-메톡시페닐-5-[1'-(5"-테트라졸일)에틸]벤즈옥사졸
(f) 2-페닐-5-[1'-5"-테트라졸일)에틸]벤즈옥사졸 화합물(b)-(f)를 미량분석하면 예상되는 이론치를 얻는다.
[실시예 2]
(a) 2-P-크로로페닐-5-[1'-(4", 4"-디메틸-2"-옥사졸인-2"-일)에틸-]벤즈옥사졸
농염산(220㎖)의 2'-2'-P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일) 프로피오니트릴(실시예 1에서 서술된 것과 같이 제조함) (28.3g : 0.1몰)용액을 2.5시간동안 환류하고 혼합물을 얼음물(1ℓ)에 붓는다. 침전된 2-(2'-P-크로로페닐-5'-벤즈옥사졸일)프로피온산을 여별하고 물로 세척한다. 건성산은 중량이 25g이었다.
분석 : 계산치 : C, 63.68; H, 4.00; N, 4.64;
실험치 : C, 63.50; H, 4.16; N, 4.72;
2-(2"-P-크로로페닐-5'-벤즈옥사졸일)프로피온산(3.5g), 2-아미노-2-메틸프로판올(1.3㎖)과 크실렌(70㎖)의 혼합물을 딘 스타크(Dean and Stark)장치를 사용하여 가열하고 형성된 물을 수집한다.
24시간후 용액을 증발하여 건조하고 잔재를 톨루엔으로 결정하면 본 화합물이 생성한다.
유사한 방법으로 다음 화합물 제조한다 :
(b) 2-페닐-5-[1'-(4", 4"-디메틸-2"-옥사졸인-2"-일)에틸]벤즈옥사졸
(c) 2-(2, 4-디크로로페닐)-5-[1'-4", 4"-디메틸-2"-옥사졸인-2"-일)에틸]벤즈옥사졸인
(d) 2-P-후루오로페닐-5-[1'-(4", 4"-디메틸-2"-옥사졸인-2"-일)에틸]벤즈옥사졸인
(e) 2-P-메틸페닐-5-1'-(4", 4"-디메틸-2"-옥사졸인-2"-일)에틸]벤즈옥사졸
(f) 2-P-메톡시페닐-5-[1'-(4", 4"-디메틸-2"-옥사졸인-2"-일)에틸]벤즈옥사졸
실시예(b)-(f)의 상기 화합물은 엷은 층의 크로마토그라피의 결합과 C, H, N미량분석에 의하여 특성을 갖는다.
[실시예 3]
(a) 에틸 2-브로모-2-(P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일)아세테이트
P-크로로-벤즈이미드에틸 에테르염산(16.5g)과 메탄올(75㎖)의 3-아미노-4-하이드록시페닐 초산(12.53g) 현탁액을 2시간 동안 환류하고 실온에서 하룻밤 방치한후 백색고체 생성물을 여과하여 제거하고 에탄올로 재결정하면 융점이 241-242℃인 2-(P-크로로페닐)-5-벤즈옥사졸일 초산을 얻는다.
분석 : 계산치 : C, 62.61; H, 3.50; N, 4.86.
실험치 : C, 62.89; H, 3.59; N, 4.92.
2-(P-크로로페닐)-5-벤즈옥사졸일 초산(26g)과 건성벤젠(156㎖)의 P-톨루엔황산(4.6g)과 건성 무수에탄올(78㎖)의 현탁액을 38시간 동안 환류하고 증발하여 고체를 얻고 이를 초산에틸(2ℓ)에 용해시키고 포화중탄산나트륨수용액(6×50㎖)으로 세척하고 증발시키면 융점이 133℃이고 오렌지색상의 고체(24.1g)인 에틸 2-(2-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일)아세테이트를 얻는다. 에틸 2-(2-P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일)아세테이트(19.68g), -브로모석신이미드(10g)와 건성 4염화탄소(300㎖)의 α-아조이소부틸니트릴(약 20)의 현탁액을 29시간동안 자외선(Hanoia lamp model 16)하에서 환류하고 실온까지 냉각한후 혼합물을 여과하고 여액을 증발하면 고화된 껌(27.4g)이 남는다. 핵자기공명(NMR)현상은 약 10%몰의 에틸 2-브로모-(2-P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일)아세테이트를 나타낸다. 이러한 조 브로모 화합물(3.87g), N-브로모석신이미드(0.15g)과 건성 4염화탄소(50㎖)의 α-아조이소부틸오니트릴(약 20mg)의 현탁액을 21시간동안 자외선하에서 환류하고 반응혼합물을 실온까지 냉각한후 용해되지 않은 고체를 여과하여 제거하고 4염화탄소용액을 증발하면 갈색오일이 남으며 다음 이를 고화시킨다. 이 고체를 에탄올로 두번 재결정하면 융점이 81-82℃인 담황색의 고체(2.4g)이 생성된다.
분석 : 계산치 : C, 51.73 H; 3.31; N, 3.54; Br, 20.25
실험치 : C, 51.45 H; 3.29; N, 3.50; Br, 20.46
유사한 방법으로 다음과 같은 특징을 갖는 화합물을 제조한다 :
(b) 에틸 2-브로모-2-(페닐-5-벤즈옥사졸일)아세테이트
(c) 에틸 2-브로모-2-(P-후루오로페닐-5-벤즈옥사졸일)아세테이트
(d) 에틸 2-브로모-2-(2, 4-디크로로페닐-5-벤즈옥사졸일)아세테이트
(e) 에틸 2-브로모-2-(P-메톡시페닐-5-벤즈옥사졸 아세테이트
(f)에틸 2-브로모-2-(P-메틸페닐-5-벤즈옥사졸일)아세테이트
[실시예 4]
(a) 에틸 2, 2-디브로모-2-(P-크로로휀일-5-벤즈옥사졸일)아세테이트
실시예 3으로 부터의 브로모화합물(3.16g)을 N-브로모석신이미드(2.86g)과 건성 4염화탄소(4.5㎖)의 -아조이소부틸오니트릴(약20mg)과 함께 현탁시키고 66시간동안 자외선하에서 환류한다. 실온까지 냉각시킨후 용해되지 않은 고체를 여과하여 제거하고, 4염화탄소 용액을 증발하면 고화된 껌이 남는다. 이 고체의 스펙트럼은 요구하는 생성물임을 나타낸다.
유사한 방법으로 다음과 같은 특징을 갖는 화합물을 제조한다 :
(b) 에틸 2, 2-디브로모-2-(페닐-5-벤즈옥사졸일)아세테이트
(c) 에틸 2, 2-디브로모-2-(P-후루오로페닐-5-벤즈옥사졸일)아세테이트
(d) 에틸 2, 2-디브로모-2-(2, 4-디크로로페닐-5-벤즈옥사졸일)아세테이트
(e) 에틸 2, 2-디브로모-2-(P-메톡시페닐-5-벤즈옥사졸일)아세테이트
(f) 에틸 2, 2-디브로모-2-(P-메틸페닐-5-벤즈옥사졸일)아세테이트
[실시예 5]
(a) 메틸 2-메톡시-2-(P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일)아세테이트
나트륨(0.23g)을 건성 메탄올(60㎖)에 용해시키고 이 용액을 에틸 2-브로모-2-(P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일)아세테이트(2.8g)에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 68시간 동안 교반한 다음 진공에서 20℃에서 증발하면 잔류오일이 남는다. 오일을 물(50㎖)에서 교반하고 빙초산을 첨가하여 pH를 4로 조정하고 생성된 현탁액을 에테르(3×75㎖)로 추출한다. 추출물을 화합하고 포화중황산나트륨(3×25㎖)로 세척한다. 건조(Na2SO4)후 에테르용액을 증발하면 껌상의 고체(2.15g)가 남으며 1g을 크로마토그라피에 의하여 정화하면 왁스상의 고체(0.4g)를 얻게되며, 다음 이를 4염화탄소와 40-60℃ 석유에테르로 재결정하면 융점이 100-105℃이고 고체인 필요로 하는 생성물을 얻는다.
유사한 방법으로 C, H, N 미량분석에 의하여 특성을 갖는다음 화합물을 제조한다 :
(b) 메틸-2-메톡시-2-(페닐-5-벤즈옥사졸일)아세테이트
(c) 메틸 2-메톡시-2-(P-후루오로페닐-5-벤즈옥사졸일)아세테이트
(d) 메틸 2-메톡시-2-(2, 4-디크로로페닐-5-벤즈옥사졸일)아세테이트
(e) 메틸 2-메톡시-2-(P-메톡시페닐-5-벤즈옥사졸일)아세테이트
(f) 메틸 2-메톡시-2-(P-메틸페닐-5-벤즈옥사졸일)아세테이트
[실시예 6]
(a) 2-메틸아미노-2-(2-P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일)프로피오니트릴
2-(2'-P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일)프로피오니트릴(5g)과 에탄올(50㎖)의 33% 메틸아민 용액을 24시간동안 환류하면 오일상의 예상된 메틸아미노 화합물을 얻는다. 이러한 생성물의 구조는 엷은 층의 크로마토그라피에 의하여 확인되었다.
유사한 방법으로 엷은 층의 크로마토그라피에 의한 특성을 갖는 다음과 같은 화합물을 제조한다 :
(b) 2-메틸아미노-2-(2-P-후루오로페닐-5-벤즈옥사졸일)프로피오니트릴
(c) 2-메틸아미노-2-(2-페닐-5-벤즈옥사졸일)프로피오니트릴
(d) 2-메틸아미노-2-[2-(2, 4-디크로로페닐)-5-벤즈옥사졸일]프로피온니트릴
[실시예 7]
(a) 2-메틸아미노-2-(2-P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일)프로피온산
실시예 6(a)의 니트릴(2.0g)과 능염산(20㎖)를 3시간동안 환류하여서 가열한다. 용액을 냉각하고 50% NaON용액과 처리하여 pH를 5까지 한다. 이리하여 엷은 층의 크로마토그라피에 의하여 정화하면 예상된 산을 생성한다.
(a) 2-메틸아미노-2-(2-P-후루오로페닐-5-벤즈옥사졸일)프로피온산
(b) 2-메틸아미노-2-(2-페닐-5-벤즈옥사졸일)프로피온산
(c) 2-메틸아미노-2-[2-(2, 4-디크로로페닐-5-벤즈옥사졸일]프로피온산.
[실시예 8]
(a) N-아세틸-2-메틸아미노-2-(2-P-크로로페닐)-5-벤즈옥사졸일)프로피온산
실시예 7(a)의 산(1g)과 무수초산(10㎖)를 1시간동안 환류하에서 가열하고 무수물의 초과량을 감압하에서 증발하고 고체를 에탄올로 재결정하면 요구하는 N-아세틸 화합물을 얻는다. 엷은 층의 크로마토그라피하면 예상된 구조와 동일한 것을 알수 있다.
유사한 방법으로 C, H, N 미량분석에 의한 특성을 갖는 하기 N-아실화된 화합물을 제조한다 :
(b) N-아세틸-2-메틸아미노-2-(2-P-후루오로페닐-5-벤즈옥사졸일)프로피온산
(c) N-아세틸-2-메틸아미노-2-(2-페닐-5-벤즈옥사졸일)프로피온산
(d) N-아세틸-2-메틸아미노-2-[2-(2, 4-디크로로페닐)-5-벤즈옥사졸일]프로피온산
[실시예 9]
(a) 2-하이드록시-2-(2-P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일)초산
에틸 2-브로모-2(P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일)아세테이트를 수산화나트륨용액과 반응시키면 예상된 하이드록시-산을 얻으며 형성된 최종 생성물을 엷은 층의 크로마토그라피에 의하여 확인했다.
유사한 방법으로 다음과 같은 특징을 갖는 화합물을 제조한다 :
(b) 2-하이드록시-2-(2-P-후루오로페닐-5-벤즈옥사졸일)초산
(c) 2-하이드록시-2-(2-P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일)피로피온산
(d) 2-하이드록시-2-[2-(2, 4-디크로로페닐)-5-벤즈옥사졸일]프로피온산
(e) 2-하이드록시-2-[2-페닐-5-벤즈옥사졸일]프로피온산
(f) 2-하이드록시-2-(2-페닐-5-벤즈옥사졸일)초산
(g) 2-하이드록시-2-[2-(2, 4-디크로로페닐)-5-벤즈옥사졸일]프로피온산
[실시예 10]
(a) 2-P-크로로페닐-6-벤즈옥사졸일 카르복스알데히드 시안노히드린
N-브로모석신이미드(40g)을 사염화탄소(65㎖)의 2-P-크로로페닐-6-메틸벤즈옥사졸(50g) 용액에 현탁시키고 2시간동안 자의선의 존재하에 환류하면서 가열하고 용액을 여과하고 증발하여 건조한다. 잔재를 사염화탄소로 결정하면 2-P-크로로페닐-6-벤즈옥사졸일-에틸브로마이드를 얻는다. 이 화합물(65g), 헥사민(20g) 초산(250㎖)과 물(250㎖)의 혼합물을 3시간동안 환류하에 가열하고 농염산(250㎖)을 첨가하고 1시간동안 계속하여 환류한다. 냉각한후 고체를 여별하고 재결정하면 융점이 153℃인 2-P-크로로페닐-6-벤즈옥사졸일 카르복스-알데히드를 얻는다.
분석 : 실험치 : C, 65.6; H, 3.2 N, 5.6; Cl, 14.0.
C14H8ClNO2이론치 : C, 65.3; H, 3.1; N, 5.4; Cl, 13.8%
물(27.5㎖)의 이성(異性)중황산나트륨 포화용액을 물(200㎖)의 시안화나트륨(5g)용액에 2-P-크로로페닐-6-벤즈옥사졸일 카르복스알데히드(25g)를 현탁시키고 교반한 현탁액에 첨가하고 3시간동안 교반한 후 고체를 여별하고 초산에틸로 재결정하면 융점이 178℃인 2-P-크로로페닐-6-벤즈옥사졸일 카르복스알데히드 시안노히드린이 생성한다.
분석 : 실험치 : C, 63.3; H, 3.4; N, 9.6; Cl, 12.7
C15H9ClN2O2이론치 : C, 63.3; H, 3.2; N, 9.8; Cl, 12.5%
유사한 방법으로 C, H, N 미분량분석에 의한 특성을 갖는 다음과 같은 시안노히드린을 제조한다 :
(b) 2-P-후루오로-6-벤즈옥사졸일카르복스알데히드시안노히드린
(c) 2-P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일카르복스알데히드 시안노히드린
(d) 2-페닐-5-벤즈옥사졸일 카르복스알데히드 시안노히드린
(e) 2-(2, 4-디크로로페닐)-5-벤즈옥사졸일카르복스알데히드 시안노히드린
[실시예 11]
(a) 2-P-크로로페닐-6-벤즈옥사졸일글리콜산
농염산(200㎖)의 2-P-크로로페닐-6-벤즈옥사졸일 카르복스알데히드 시안노히드린(20g) 용액을 1시간동안 증기바스(bath)상에서 가열하고 고체를 물로 희석하고 초산으로 결정하면 융점이 222-4℃인 2-P-크로로페닐-6-벤즈옥사졸일 글리콜산을 얻는다.
분석 : 실험치 : C, 59.6; H, 3.6; N, 4.7; Cl, 12.0
C15H10ClNO2이론치 : C, 59.3; H, 3.3; N, 4.6; Cl, 11.7%
실시예 10(b)-(c)의 시안노 히드린을 유사한 방법으로 가수분해하면 다음과 같은 화합물을 생성한다 :
(b) 2-P-후루오로페닐-6-벤즈옥사졸일글리콜산
(c) 2-P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일글리콜산
(d) 2-페닐-5-벤즈옥사졸일글리콜산
(e) 2-(2, 4-디크로로페닐-5-벤즈옥사졸일글리콜산 미량분석을 상기 산상에서 행하면 예상된 구조와 응일한 것을 알수 있다.
[실시예 12]
(a) 메틸-2-P-크로로페닐-α-메톡시-6-벤즈옥사졸일아세테이트
2-P-크로로페닐-6-벤즈옥사졸일글리콜산(4.4g), 산화은(6.6g)과 메탄올(60㎖)의 혼합물을 6시간 동안 교반하고, 용액을 여과하고 증발하여 건조한다. 잔재를 사염화탄소로 결정하면 융점이 131-2℃인 메틸 2-P-크로로페닐-α-메톡시-6-벤즈옥사졸일아세테이트를 얻는다.
분석 : 실험치 : C, 61.3; H, 4.5; N, 4.1; Cl, 10.8
C17H14ClNO4이론치, C, 61.5; H, 4.3; N, 4.2; Cl, 10.7%
유사한 방법으로 미량분석에 의한 특성을 갖는 다음과 같은 α-메톡 시화합물을 제조한다 :
(b) 메틸 2-P-크로로페닐-α-메톡시-5-벤즈옥사졸일아세테이트
(c) 메틸 2-(2, 4-디크로로페닐)-α-메톡시-5-벤즈옥사졸일아세테이트
[실시예 13]
(a) 2-P-크로로페닐-α-메톡시-6-벤즈옥사졸일초산메틸 2-P-크로로페닐-α-메톡시-6-벤즈옥사졸일-아세테이트(40g)을 디옥산(50㎖)에 용해하고 수산화나트륨(0.7g)수용액을 첨가한다. 이 용액을 3시간동안 교반한 다음 증발시켜 건조한다. 잔재를 30분동안 묽은 염산과 교반하고 고체를 여별하고 물-에탄올로 재결정하면 융점이 164-6℃인 2-P-크로로페닐-α-메톡시-6-벤즈옥사졸일초산을 얻는다.
분석 : 실험치 : C, 60.3; H, 3.9; N, 4.6; Cl, 11.0
C16H12ClNO4이론치 : C, 60.5; H, 3.8; N, 4.4; Cl, 11.2%
유사한 방법으로 실시예 12(b)-(c)의 에스테르를 가수분해하면 다음과 같은 화합물을 얻는다.
(b) 2-P-크로로페닐-α-메톡시-5-벤즈옥사졸일초산
(c) 2-(2, 4-디크로로페닐)-α-메톡시-5-벤즈옥사졸일초산
엷은 층의 크로마토그라피에 의하여 산의 구조가 예상된 것과 동일한 것을 알 수 있다.
[실시예 14]
(a) 2-페닐-5-벤즈옥사졸일초산
팔라듐 또는 목탄을 함유하는 초산(30㎖)의 α-하이드록시-2-페닐-5-벤즈옥사졸일-아세토니트릴(2g) 용액을 4시간 동안 수소첨가한다. 촉매를 여별하고 용액을 증발시켜 건조한다. 잔재를 재결정하면 융점이 175℃인 순수한 2-페닐-5-벤즈옥사졸일초산을 얻는다.
유사한 방법으로 다음과 같은 산을 제조한다 :
(b) 2-P-후루오로페닐-5-벤즈옥사졸일초산
(c) 2-(2, 4-디크로로페닐)-5-벤즈옥사졸일초산
(d) 2-P-크로로페닐-6-벤즈옥사졸일초산
[실시예 15]
(a) 2-P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일초산
디옥산(30㎖)의 메틸 α-2-P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일 아세테이트(3g)용액을 2N 수산화나트륨 수용액으로 처리한다. 혼합물을 산성화하고 조 α-브로모-2-P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일 초산을 여별한다. 이 고체를 에탄올(30㎖)에 용해하고 목탄상에서 팔라디움을 첨가하고 용액에 3시간동안 수소첨가하고 촉매를 제거하고 용액을 증발하여 건조한다. 잔재를 결정하면 융점이 241-242℃인 2-P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일 초산을 얻는다.
(b) 2-P-크로로페닐-6-벤즈옥사졸일 초산
(c) 2-(2, 4-디크로로페닐)-5-벤즈옥사졸일 초산
(d) 2-P-후루오로페닐-5-벤즈옥사졸일 초산
[실시예 16]
(a) α-아세톡시-2-P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일 초산
2-P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일글리콜산(4g)과 염화아세틸(50㎖)의 혼합물을 24시간 동안 환류하에서 가열하고 잔재를 증발하면서 결정하면 순수한 α-아세톡시-2-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일 초산을 얻는다. 목탄상의 팔라디움을 함유하는 초산(30㎖)의 이 화합물(2.5g) 용액에 2시간동안 수소첨가한다. 촉매를 제거하고 용액을 증발하여 건조한다. 잔재를 결정하면 융점이 241-2℃인 순수한 2-P-크로로페닐-5-벤즈옥사졸일 초산을 얻는다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다 :
(b) 2-페닐-5-벤즈옥사졸일초산(융점 175℃)
(c) 2-(2, 4-디크로로페닐)-5-벤즈옥사졸일 초산
(d) 2-(P-크로로페닐)-6-벤즈옥사졸일 초산

Claims (1)

  1. 하기 일반식(II)으로 표시되는 화합물을 환화시켜서 제조함을 특징으로 하는 일반식(I)으로 표시되는 벤즈옥사졸유도체의 제조방법.
    Figure kpo00004
    상기식에서 -CR1R2R3는 벤즈옥사졸핵의 5- 또는 6- 위치에 있고, R4는 페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 크로로페닐, 풀루오르페닐, 디클로로페닐이며, R3는 하기 일반식으로 표시되는 기중의 하나이며,
    Figure kpo00005
    R1과 R2는 각기 수소 또는 메틸이고, R3는 카르복시, 이의 메틸, 에틸에스테르이며, R1은 수소, 클로로, 브롬, 메틸 그리고 R2는 클로로, 브롬, 하이드록시, 메톡시, 아세톡시이다.
    Figure kpo00006
    상기식에서 V, W, Z는 각기 R1, R2, R3기이거나 R1, R2, R3로 변환할 수 있는 기이며, X는 수소 또는 R4CO-기이고, Y가 H2N가 아니면 X는 수소이고 Y가 R2CO-NH- 또는 R4CH=N-이며, X가 수소이고 Y가 H2N인 경우에는 환화를 원하는 R4를 증여할수 있는 환화제의 존재하에서 행하여 이때 반응 화합물에서 하나 또는 그 이상의 V, W와 Z가 R1, R2, R3기와 동일하지 않으면 이 기를 일반적인 방법으로 R1, R2, R3기로 변환시켜서 행한다.
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