KR20240125979A - 에폭시 스테로이드 - Google Patents
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Abstract
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 7,19-에폭시-스테로이드에 기초한 의약으로,
상기 화학식 I에서:
R1 = H; 메틸, 아릴-CH2-, Rx-C(=O)- 또는 Rx-O-C(=O)-; 또는 R1O는 4-5 사이에 이중 결합이 존재하는 경우 생략된다;
W1, W2는 서로 독립적으로 H, OH, CHR2OH, CHR2RX, CR2RXOH, 또는 W1 및 W2는 함께 O가 된다,
R2 = 포화 또는 불포화, 선택적으로 분지된, 4 내지 9개의 탄소 원자를 가지는 알킬 라디칼로, 상기 알킬 라디칼은 사이클로프로판 또는 사이클로부탄 하부 구조를 가질 수도 있다;
R3 = 메틸 또는 에틸,
X1, X2는 독립적으로 Rx 또는 OR5이거나, 함께 O, NOR4를 형성한다;
Y1, Y2는 독립적으로 Rx 또는 OR5이거나, 함께 O, NOR4를 형성한다;
또는 X1 및 Y1은 함께 이중 결합 또는 에폭시 그룹을 형성한다;
Z1, Z2는 독립적으로 Rx 또는 OR5이거나, 함께 O, NOR4, CH2를 형성한다;
R4는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이다; 그리고
R5는 독립적으로 H; 알킬, 아릴-CH2-, Rx-C(=O)- 또는 Rx-O-C(=O)-, SO3H, SO3CH3, PO(OH)2 또는 글리코실이다;
상기 각 Rx는 독립적으로 H, 포화 또는 불포화, 선택적으로 분지된, 알킬, 포화 또는 불포화, 선택적으로 분지된 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, PEG, SO3H, PO(OH)2 또는 글리코실이다;
그리고 최대 3개의 수소가 플루오린으로 치환될 수 있다.
상기 화학식 I에서:
R1 = H; 메틸, 아릴-CH2-, Rx-C(=O)- 또는 Rx-O-C(=O)-; 또는 R1O는 4-5 사이에 이중 결합이 존재하는 경우 생략된다;
W1, W2는 서로 독립적으로 H, OH, CHR2OH, CHR2RX, CR2RXOH, 또는 W1 및 W2는 함께 O가 된다,
R2 = 포화 또는 불포화, 선택적으로 분지된, 4 내지 9개의 탄소 원자를 가지는 알킬 라디칼로, 상기 알킬 라디칼은 사이클로프로판 또는 사이클로부탄 하부 구조를 가질 수도 있다;
R3 = 메틸 또는 에틸,
X1, X2는 독립적으로 Rx 또는 OR5이거나, 함께 O, NOR4를 형성한다;
Y1, Y2는 독립적으로 Rx 또는 OR5이거나, 함께 O, NOR4를 형성한다;
또는 X1 및 Y1은 함께 이중 결합 또는 에폭시 그룹을 형성한다;
Z1, Z2는 독립적으로 Rx 또는 OR5이거나, 함께 O, NOR4, CH2를 형성한다;
R4는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이다; 그리고
R5는 독립적으로 H; 알킬, 아릴-CH2-, Rx-C(=O)- 또는 Rx-O-C(=O)-, SO3H, SO3CH3, PO(OH)2 또는 글리코실이다;
상기 각 Rx는 독립적으로 H, 포화 또는 불포화, 선택적으로 분지된, 알킬, 포화 또는 불포화, 선택적으로 분지된 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, PEG, SO3H, PO(OH)2 또는 글리코실이다;
그리고 최대 3개의 수소가 플루오린으로 치환될 수 있다.
Description
본 발명은 스테로이드에 기초한 신규한 의약에 관한 것이다.
악성 종양과 백혈병 및 건선이나 켈로이드와 같은 기타 양성 과다증식 질환의 형성은 새로운 조직 형성과 조직에서 일관된 세포의 규제된 사멸 사이의 균형이 깨짐으로써 발생한다.
임상 실습에서는 화학 요법, 방사선 요법 및 고온 요법과 같은 세포독성 치료 방법을 사용하여 이 깨진 균형을 회복하고 동시에 과다한 종양 세포를 죽이려고 시도한다. 현재 임상 실습에서 사용되는 대부분의 화학 치료제가 세포 자살(프로그래밍된 세포 사멸)을 유도하여 그 효과를 나타낸다는 것이 일반적으로 인정된다. 그러나 악성 종양에 걸린 환자의 일부는 초기부터 화학 요법이나 방사선 치료에 저항성을 개발하거나 처음부터 치료에 반응하지 않는다. 또한 원발성 종양과 전이는 종종 세포독성 치료에 다르게 반응하는 것으로 알려져 있다.
최근 연구에 따르면, 저항성의 원인은 종종 세포 자살 신호 경로의 다양한 장애에 있다.
특히, 소아에서 백혈병, 림프종 및 고형 종양의 재발 치료는 여전히 만족스러운 생존율을 보여주지 못하고 있다. 예를 들어, 공격적인 치료에도 불구하고, 재발성 급성 림프성 백혈병(ALL)에 걸린 아이들의 약 45%가 사망한다. 다른 치료가 어려운 종양 질환에서도 유사한 상황이다. 예를 들어, 뇌종양, 림프종, 연조직 육종, 유잉 육종, 골육종, 생식 세포 종양, 신장 또는 간 종양 및 갑상선 암, 대장 암, 유방 암과 같은 성인에서 매우 빈번하게 발생하는 암이다.
또한, 전이의 경우 세포 분열 억제 약물에 저항성이 있는 악성 세포 때문에 난치성 및 드문 종양인 결합조직세포종 및 악성 말초 신경초종을 위한 적절한 화학 요법이 없다.
또한, 건선은 가장 빈번한 피부 질환 중 하나로(인구의 2-4%가 고통받고 있음), 그 치료는 여전히 개선이 필요하다.
아포토시스를 통해 효과를 발휘하는 다수의 약물이 알려져 있지만, 여전히 기존의 세포 분열 억제 약물에 대한 악성 세포의 저항성을 극복할 수 있는 새로운 약물이 필요하다.
또한, 중추 신경계에 침투할 수 있는 새로운 세포 분열 억제제에 대한 큰 수요가 있다. 이는 이들이 높은 분포 용적을 가지고 있기 때문이다. 이것은 특히 다양한 뇌종양(1급에서 4급)의 치료에 매우 중요하다. 많은 기존의 세포 분열 억제제가 혈액-뇌 장벽을 충분한 양으로 통과할 수 없기 때문에 화학 요법에서 종양 조직에 필요한 농도의 활성 성분이 도달할 수 없다. 기존의 스테로이드는 혈액-뇌 장벽을 쉽게 통과할 수 있지만, 뇌종양, 다른 고형 종양, 또는 스테로이드 저항성 백혈병 및 림프종에서 세포 분열 억제 효과를 나타내지 않거나 충분하지 않다.
본 발명의 목적은 기존 기술의 이러한 단점을 극복할 수 있는 약물을 제공하는 것이다.
이 목적은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 7,19-에폭시-스테로이드에 기초한 의약을 통해 달성된다:
상기 화학식에서,
R1 = H; 메틸, 아릴-CH2-, Rx-C(=O)-, 또는 Rx-O-C(=O)-; 또는 4-5 사이에 이중 결합이 존재하는 경우 R1O는 생략된다;
W1, W2는 독립적으로 H, OH, CHR2OH, CHR2RX, CR2RXOH, 또는 W1 및 W2는 함께 O가 된다,
R2 = 포화 또는 불포화, 선택적으로 분지된, 4 내지 9개의 탄소 원자를 가지는 알킬 라디칼로, 상기 알킬 라디칼은 시클로프로판 또는 사이클로부탄 하부 구조를 가질 수도 있다;
R3 = 메틸 또는 에틸,
X1, X2는 독립적으로 Rx 또는 OR5이거나, 함께 O, NOR4를 형성한다;
Y1, Y2는 독립적으로 Rx 또는 OR5이거나, 함께 O, NOR4를 형성한다;
또는 X1 및 Y1은 함께 이중 결합 또는 에폭시 그룹을 형성한다;
Z1, Z2는 독립적으로 Rx 또는 OR5이거나, 함께 O, NOR4, CH2를 형성한다;
R4는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이고;
R5는 독립적으로 H, 알킬, 아릴-CH2-, Rx-C(=O)- 또는 Rx-O-C(=O)-, SO3H, SO3CH3, PO(OH)2 또는 글리코실이다;
각 Rx는 독립적으로 H, 포화 또는 불포화, 선택적으로 분지된, 알킬, 포화 또는 불포화, 선택적으로 분지된 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, PEG, SO3H, PO(OH)2, 또는 글리코실이다;
최대 3개의 수소가 플루오린으로 치환될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 본 발명의 목적은 화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 7,19-에폭시-스테로이드에 기초한 의약을 통해 달성된다,
상기 화학식에서:
R1 = H; 메틸, 아릴-CH2-, Rx-C(=O)-, 또는 Rx-O-C(=O)-; 또는 상기 R1O는 4-5 사이에 이중 결합이 존재하는 경우 생략된다;
R2 = 포화 또는 불포화, 선택적으로 분지된, 4 내지 9개의 탄소 원자를 가지는 알킬 라디칼로, 상기 알킬 라디칼은 사이클로프로판 또는 사이클로부탄 하부 구조를 가질 수도 있다;
R3 = 메틸 또는 에틸;
Y1, Y2 = (H/OR5), 또는 함께 O, NOR4를 형성한다;
Z1, Z2 = (H/OR5), 또는 함께 O, NOR4를 형성한다;
R4는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이다; 그리고
R5는 독립적으로 H; 알킬, 아릴-CH2-, Rx-C(=O)- 또는 Rx-O-C(=O)이다;
상기 각 Rx는 독립적으로 H, 포화 또는 불포화, 선택적으로 분지된, 알킬, 포화 또는 불포화, 선택적으로 분지된, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, PEG, SO3H, PO(OH)2 또는 글리코실이다;
그리고 최대 3개의 수소가 플루오린으로 치환될 수 있다.
화학식 A는 또한 기본 구조 A1과 A2를 포함한다:
본 발명에 따른 화합물은 합성적 및 의학적/약리학적으로 잘 연구된 스테로이드의 기본 구조에 기반을 두고 있다.
바람직한 실시예에서, 화학식 I 또는 A에서 Rx는 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진다.
바람직한 실시예에서, 화학식 I 또는 A에서 Rx는 치환된 알킬이다. 바람직한 치환기는 -OR' 또는 C(=O)OR'이며, R'은 H 또는 알킬 또는 보호기이다.
바람직한 보호기는 tBOC(tert-부틸옥시카보닐)와 같은 탄산염 및 TBDMS(tert-부틸디메틸실릴)와 같은 실릴에테르, MOM(메톡시메틸)과 같은 에스터 또는 아세탈을 포함한다. 추가적인 보호기는 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4판을 참고할 수 있으며, 이는 본 명세서에 참고로 완전히 포함되어 있다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 7,19-에폭시 결합에 의해 다른 스테로이드와 다르다.
이 물질들은 백혈병 및 림프종 세포뿐만 아니라 고형 종양 세포에서도 세포 자살을 유도하며, 스테로이드 저항성 또는 다중 화학 요법 저항성인 백혈병 및 림프종 세포에서도 효과를 나타낸다. 이 화학식 I 또는 A의 화합물은 지질 친화성 성질로 인해 골수의 종양 질환뿐만 아니라 상피성 종양, 육종 또는 피부의 악성 질환 등 다양한 기원의 종양에 대항하여 사용할 수 있다.
발명된 물질들은 지질 친화적 성질 덕분에 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있는 것으로 보이며, 따라서 교모세포종, 별아교세포종, 수모세포종 또는 신경교종과 같은 악성 뇌종양(1급 내지 4급)에도 사용할 수 있다.
스테로이드의 큰 분포 용적 때문에, 흉강, 복막, 종격동 등 세포분열 억제제가 접근하기 어려운 인체의 부위에 있는 종양 전이도 이러한 새로운 활성 물질로 세포분열 억제 치료를 할 수 있을 것으로 예상된다.
본 발명에 따르면, 세포자살 신호 경로에 대한 연구를 통해 새로운 스테로이드를 개발할 수 있었으며, 이는 기존의 글루코코르티코이드와 달리 세포자살 신호 경로의 세 가지 알려진 경로(수용체 매개, 미토콘드리아 매개 및 소포체 매개) 모두에서 악성 세포에서 세포자살을 유도하며, 따라서 글루코코르티코이드 저항성 또는 다중 세포분열 억제제 저항성인 백혈병, 림프종 및 고형 종양 세포를 파괴할 수 있다. 이 효과는 악성 세포에 선택적이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, R1은 H, Z1, Z2는 O, R3는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, Y1, Y2는 (H/OH) 또는 Y1, Y2는 (H/OR5)이며, 상기 R5는 Rx-C(=O)- 또는 Rx-O-C(=O)-이며, Rx는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴이고, 상기 각 개별 위치는 플루오린화 될 수도 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, Rx는 H, 알킬이며, R2는 4-메틸펜틸이다.
R1의 바람직한 치환기는 H 또는 메틸을 포함한다.
바람직하게는, 각 R4, R5 및 Rx는 독립적으로 최대 10개의 탄소 원자를 가진다.
바람직한 실시예에서, Rx는 알킬 또는 치환된 알킬이다.
별도로 정의되지 않는 한, 치환기는 바람직하게 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 이는 a 단계를 포함하고, 작용기의 전환이 따른다:
a 단계는 염기 조건 하에서 수행된다.
본 발명은 바람직하게는 화학식 A의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 이는 a 단계를 포함하며, 작용기의 전환이 따른다:
상기 a 단계는 염기성 조건 하에서 수행되며, 바람직하게는 80 내지 120℃ 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 내의 Li2CO3와 LiBr의 존재 하에 기질을 가열하여 수행된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 의약의 악성 질환, 양성 또는 반양성 피부 질환의 치료에 대한 용도에 관한 것이다.
전형적인 악성 질환에는 골수 또는 기타 조혈 기관과 관련된 질환이나 고형 종양 또는 상피 종양이 포함되며, 특히 상기 고형 종양은 교모세포종과 수모세포종과 같은 뇌종양이다.
전형적인 양성 또는 반양성 질환에는 건선, 켈로이드 또는 기저종과 같은 피부 질환이 포함된다.
본 발명에 따른 의약은 염증 및 만성 염증성 질환의 치료 용도와 면역 억제 요법, 항바이러스, 항균, 항진균, 항원생동물 또는 항기생충 요법에의 적용 용도에 적합하다.
이 화합물은 바람직하게는 환자의 혈액량을 기준으로, 0.1 내지 100 μg/ml의 농도 범위로 정맥 내 투여된다.
국소 적용 시, 완제품을 기준으로, 중량 대비 0.1 내지 5%를 질병이 있는 피부에 문질러 바른다.
이 화합물은 경구 섭취도 가능하다.
다음 예에서 보여주듯이, 본 발명에 따른 화합물은 다음과 같은 특성을 특징으로 한다:
기존의 글루코코르티코이드와 비교한 효과 차이
| 화학식 I/A | 글루코코르티코이드 | |
| 괴사 유도 (LDH) | 아니오 | 아니오 |
| 증식 억제 | +++ | + |
| 세포 분열 억제제 저항성 극복 | 8/8 | 0/8 |
| 내재성 세포 자살 신호 경로 관여 | 예 | 예 |
| 외재성 세포 자살 신호 경로 관여 | 예 | 예? |
| ROS 유도 | 아니오 | 예 |
| ER 스트레스 유도 | 예 | 예 (보호적) |
| 오토파지 | 예 (보호적) | 예 (보호적) |
기존 스테로이드와 달리, 새로운 7,19-에폭시 스테로이드 그룹은 고형 종양 세포, 다양한 뇌 종양 세포, 그리고 치료에 사용되는 다양한 기존 세포 분열 억제제에 대한 공동 저항성을 가진 스테로이드 저항성 백혈병 및 림프종 세포에서 세포 분열 억제 효과를 나타낸다. 또한, 세포 분열 억제제 저항성 고형 종양 세포에서도 효과를 입증할 수 있다.
이 화합물은 췌장암 세포에도 효과적이다.
이 새로운 스테로이드 계열은 악성 세포에서 선택적으로 세포 자살을 유도하며, 1차 인간 백혈구는 손상되지 않는다.
이 새로운 스테로이드는 악성 질환 치료에 사용되는 기존 세포 분열 억제제와 함께 시험관 내에서 시너지 효과를 보인다.
세포 분열 억제제 저항성을 극복하고, 스테로이드 구조로 인해 인체 내 활성 성분의 큰 분포 용적을 가지는 것은 이 새로운 활성 물질 계열의 특히 새로운 특성이다. 이는 치료가 어렵거나 불가능했던 악성 질환에서 좋은 세포 분열 억제 효과를 나타낼 가능성이 높다.
기존 스테로이드와 달리, 새로운 7,19-에폭시 스테로이드 그룹은 고형 종양 세포, 다양한 뇌 종양 세포, 그리고 치료에 사용되는 다양한 기존 세포 분열 억제제에 대한 공동 저항성을 가진 스테로이드 저항성 백혈병 및 림프종 세포에서 세포 분열 억제 효과를 나타낸다. 또한, 세포 분열 억제제 저항성 고형 종양 세포에서도 효과를 입증할 수 있다.
이 화합물은 췌장암 세포에도 효과적이다.
이 새로운 스테로이드 계열은 악성 세포에서 선택적으로 세포 자살을 유도하며, 1차 인간 백혈구는 손상되지 않는다.
이 새로운 스테로이드는 악성 질환 치료에 사용되는 기존 세포 분열 억제제와 함께 시험관 내에서 시너지 효과를 보인다.
세포 분열 억제제 저항성을 극복하고, 스테로이드 구조로 인해 인체 내 활성 성분의 큰 분포 용적을 가지는 것은 이 새로운 활성 물질 계열의 특히 새로운 특성이다. 이는 치료가 어렵거나 불가능했던 악성 질환에서 좋은 세포 분열 억제 효과를 나타낼 가능성이 높다.
도 1. Nalm-6 세포에서 증식 억제 효과를 보여준다.
도 2. NaKu 세포에서 스테로이드 및 세포 분열 억제제 저항성 극복을 보여준다.
도 3. BiBo 세포에서 다중 세포 분열 억제제 저항성 극복을 보여준다.
도 4. 7-CCA 세포에서 다중 세포 분열 억제제 저항성 극복을 보여준다.
도 5. Nalm-6 세포에서 사이타라빈 및 빈크리스틴과의 시너지 효과를 보여준다.
도 6. Nalm-6 세포에서 비특이적 괴사 배제를 보여준다.
도 7. 인간 백혈구와 비교했을 때 백혈병 세포(Nalm-6 세포)와 림프종 세포(BJAB 세포)에 대한 선택성을 보여준다.
도 8. 세포 분열 억제제 저항성 고형 종양에서의 효과를 보여준다.
도 9. 뇌 종양 세포에서의 효과를 보여준다.
도 10. 일차 인간 교모세포종 세포에서의 효과를 보여준다.
도 11. 일차 인간 췌장암 세포에서의 효과를 보여준다.
도 12. 혈청에서 본 발명에 따른 물질의 분포를 보여준다.
도 13. 뇌에서 본 발명에 따른 물질의 분포를 보여준다.
도 14. 간에서 본 발명에 따른 물질의 분포를 보여준다.
도 2. NaKu 세포에서 스테로이드 및 세포 분열 억제제 저항성 극복을 보여준다.
도 3. BiBo 세포에서 다중 세포 분열 억제제 저항성 극복을 보여준다.
도 4. 7-CCA 세포에서 다중 세포 분열 억제제 저항성 극복을 보여준다.
도 5. Nalm-6 세포에서 사이타라빈 및 빈크리스틴과의 시너지 효과를 보여준다.
도 6. Nalm-6 세포에서 비특이적 괴사 배제를 보여준다.
도 7. 인간 백혈구와 비교했을 때 백혈병 세포(Nalm-6 세포)와 림프종 세포(BJAB 세포)에 대한 선택성을 보여준다.
도 8. 세포 분열 억제제 저항성 고형 종양에서의 효과를 보여준다.
도 9. 뇌 종양 세포에서의 효과를 보여준다.
도 10. 일차 인간 교모세포종 세포에서의 효과를 보여준다.
도 11. 일차 인간 췌장암 세포에서의 효과를 보여준다.
도 12. 혈청에서 본 발명에 따른 물질의 분포를 보여준다.
도 13. 뇌에서 본 발명에 따른 물질의 분포를 보여준다.
도 14. 간에서 본 발명에 따른 물질의 분포를 보여준다.
실시예
본 발명은 다음 실시예를 통해 더욱 상세히 설명된다.
실시예 1: 3β,5α-디하이드록시-7β,19-에폭시-콜레스탄-6-온 (9, WIL-071)의 합성
본 발명의 새로운 스테로이드를 합성하기 위한 합성 순서는 물질 WIL-071을 예로 들어 설명된다. 먼저, 문헌에서 기본적으로 알려진 방법에 따라 콜레스테릴 아세테이트 (1)의 C-19 메틸 그룹을 하이드록시화한 후, 19-하이드록시콜레스테릴 아세테이트 (4)의 B 고리를 산화적으로 기능화하고 7,19-에폭시 브리지를 닫는다.
단계 a - c: 3β-아세톡시-콜레스트-△
5
-엔-19β-올 (4)의 합성
200 g (0.23 mol, 1.0 eq.)의 콜레스테릴 아세테이트(1)를 1.6 L의 디옥산에 녹인 후, 96 g (0.67 mol, 1.5 eq.)의 N-브로모아세트아마이드(NBA)와 320 ml의 과염소산(HClO4, 0.5 N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 암조건하에 1시간 동안 반응시키고, 상온에서 추가로 1시간 동안 반응시켰다. 포화 Na2SO3 용액과 물을 첨가하여 반응을 중지시켰다(반응 혼합물의 색이 변할 때까지). MTBE로 추출한 후, 결합된 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 이후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 상당량(> 40%)의 위치 이성질체 브로모하이드린을 포함한 원료 제품(2, 베이지색 고체)은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 상세 분석을 위해 소량의 브로모하이드린 2를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
약 25 g의 브로모하이드린 2 (+ 위치 이성질체)를 1.5 L의 사이클로헥산에 용해한 용액에 27.6 g (85.8 mmol, 1.5 eq.)의 다이아세톡시아이오도벤젠(DIB)과 8.76 g (68.6 mmol, 1.2 eq.)의 아이오딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150 와트 수은 증기 램프로 조명하면서 1시간 동안 리플럭스 상태로 가열하였다. 보라색 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 Na2SO3 용액과 물을 첨가하여 반응을 중지시켰다(색이 변할 때까지). 에틸 아세테이트(EtOAc)로 추출한 후, 결합된 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 이후, 감압 하에서 용매를 제거하였으며, 원료 제품(3, 갈색 점성유)은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있었다. 이 절차는 총 7회 수행되었다. 분석 목적으로 소량의 3을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
약 50 g의 화합물 3을 1.6 L의 i-PrOH에 용해한 용액에 37.8 g (0.58 mol, 5.0 eq.)의 아연 분말과 94 mL (98 g, 1.64 mol, 14.0 eq.)의 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 리플럭스 상태로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 Celite®를 통해 여과하였다. 맑은 노란색 용액을 100 mL의 부피로 농축한 후, 물을 첨가하여 MTBE로 추출하였다. 결합된 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 이후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이 절차는 총 4회 수행되었다. 실리카 겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피(c-hex/EtOAc, 10:1)로 정제한 후, 산물 4는 베이지색 고체 형태로 얻어졌다(74 g, 0.17 mol, 3단계에 걸쳐 36%).
녹는점: 112℃ - 114℃.
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 5.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 3.82 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.4, 9.1 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 13.0, 4.9 Hz, 2.1 Hz, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.95 (dt, J = 13.8, 3.4 Hz, 1H), 1.90 - 0.93 (m, 26H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.85 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 3H), 0.72 (s, 3H).
13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 170.6, 134.7, 128.4, 73.6, 62.9, 57.7, 56.2, 50.4, 42.7, 41.7, 40.1, 39.6, 38.4, 36.3, 35.9, 33.5, 33.2, 31.4, 28.4, 28.2, 28.2, 24.2, 24.0, 23.0, 22.7, 21.9, 21.5, 18.8, 12.4.
FT-IR (ATR): ν[cm-1] = 3507 (bw), 2944 (s), 2934 (s), 2870 (m), 1734 (m), 1713 (s), 1469 (m), 1444 (m), 1381 (m), 1370 (m), 1254 (s), 1245 (vs), 1029 (vs), 977 (m), 961 (m), 911 (w), 886 (w), 824 (w), 807 (w), 742 (w), 670 (w), 610 (w).
HR-MS: (ESI, 70 eV) = m/z calculated for C29H48O3Na+ [M+Na]+ 467.3496 u, found: 467.3493 u.
단계 d: 3β-아세톡시-19-메톡시메틸옥시-콜레스탄-△
5
-엔 (5)의 합성
42 g (78.7 mmol, 1.0 eq.)의 19-하이드록시콜레스테릴 아세테이트(4)를 315 mL의 CH2(OMe)2에 용해한 후, 1.64 g (18.9 mmol, 0.2 eq.)의 브롬화 리튬과 1.8 g (9.44 mmol, 0.1 eq.)의 p-톨루엔설폰산(일수화물 형태)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 완전한 전환이 관찰된 후(TLC 제어), 포화 NaCl 용액을 첨가하여 반응을 중지시켰고, 수층을 MTBE로 추출하였다. 결합된 유기 상을 포화 NaHCO3 용액과 NaCl 용액으로 세척한 후 MgSO4로 건조시켰다. 실리카 겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피(c-hex/EtOAc, 5:1)로 정제한 후, 산물 5는 백색 고체 형태로 얻어졌다(26.9 g, 55.0 mol, 70%).
녹는점: 84℃ - 85℃.
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 5.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 3H), 3.73 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.40 (ddd, J = 13.0, 5.2, 2.2 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.11 (dt, J = 13.8, 3.7 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.02 - 0.96 (m, 25H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 6.6, 2.3 Hz, 6H), 0.70 (s, 3H).
13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 170.7, 135.8, 126.2, 97.0, 73.8, 69.1, 57.4, 56.2, 55.6, 50.5, 42.6, 40.5, 40.2, 39.7, 38.5, 36.3, 36.0, 33.4, 32.9, 31.7, 28.4, 28.2, 28.2, 24.3, 24.0, 23.0, 22.7, 22.0, 21.6, 18.8, 12.2.
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3419 (br w), 2932 (m), 2868 (m), 1733 (m), 1498 (w), 1467 (w), 1444 (w), 1366 (m), 1242 (s), 1144 (m), 1112 (m), 1096 (m), 1046 (s), 1033 (s), 986 (m), 962 (m), 943 (m), 915 (m), 881 (w), 845 (w), 824 (w), 814 (w), 727 (w), 703 (w), 679 (w), 630 (w), 607 (m), 580 (w).
단계 e: 3β-아세톡시-5α-하이드록시-19-메톡시메틸옥시-콜레스탄-6-온 (6)의 합성
32.4 g의 화합물 5(66.3 mmol, 1.0 eq.)를 400 mL의 CH2Cl2에 용해하고, mCPBA (70%) 25.3 g (113 mmol, 1.7 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 완전한 전환이 이루어지면(반드시 필요한 것은 아니지만 흰색 침전물이 관찰됨) 0℃로 냉각시켰다. 형성된 흰색 침전물은 950 mL의 아세톤을 첨가하여 용해하였고, 24 g (239 mmol, 3.6 eq.)의 CrO3를 80 mL의 물에 용해한 용액을 첨가하였다. 0℃에서 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 옮겨 1시간 동안 교반하였다. 이후, 이전에 설명한 절차를 반복하여 7.82 g (78.2 mmol, 1.18 eq.)의 CrO3를 35 mL의 물에 용해하여 반응 혼합물에 첨가하였다. 2시간 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 반응을 중지시켰으며, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기 상을 물, 포화 NaHCO3 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 맑은 노란색 용액을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 실리카 겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피(c-hex/EtOAc, 8:1)로 정제하여 원하는 산물 6을 백색 폼 형태로 얻었다(22.3 g, 42.8 mol, 65%).
녹는점: 143℃ - 144℃.
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 5.11 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.64 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.57 (dd, J = 14.6, 11.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 3H, H-1), 1.59 - 1.43 (m, 5H), 1.39 - 0.96 (m, 12H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 6H), 0.68 (s, 3H).
13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 209.6, 171.1, 97.1, 77.8, 70.4, 67.1, 57.0, 56.3, 56.1, 45.7, 44.1, 43.2, 41.5, 40.0, 39.6, 37.2, 36.3, 35.9, 32.5, 28.3, 28.1, 26.6, 26.1, 24.0, 22.9, 22.7, 21.9, 21.5, 18.8, 12.3.
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3384 (br w), 2939 (m), 2869 (m), 1730 (m), 1713 (s), 1467 (w), 1401 (w), 1382 (m), 1365 (m), 1236 (s), 1150 (m), 1106 (m), 1034 (s), 1012 (s), 967 (m), 940 (m), 920 (m), 904 (m), 871 (w), 834 (w), 734 (w), 664 (w), 609 (w), 553 (w).
단계 f: 3β-아세톡시-7α-브로모-5α,6α-디하이드록시-6β,19-에폭시-콜레스탄 (7)의 합성
화합물 6 (22.3 g, 42.8 mmol, 1.0 eq.)을 400 mL의 아세트산에 용해한 용액에 브롬(6.6 mL, 20.5 g, 128 mmol, 3.5 eq.)을 아세트산(65 mL)에 용해한 용액과 몇 방울의 HBr(48% 수용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 Na2SO3 용액을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(EtOAc)로 추출하고, 결합된 유기 상을 물과 포화 NaCl 용액으로 세척한 후 MgSO4로 건조시켰다. 이후, 감압 하에서 용매를 제거하고, 실리카 겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피(c-hex/EtOAc, 6:1)로 정제하여 산물 7을 백색 고체 형태로 얻었다(13.4 g, 24.2 mol, 57%).
녹는점: 124℃ - 125℃.
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.12 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.19 (ddd, J = 12.9, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 5H), 1.74 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.62 (s, 2H), 1.59 - 0.98 (m, 19H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.87 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 6H), 0.74 (s, 3H).
13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 170.7, 101.7, 79.4, 69.9, 66.8, 59.4, 55.7, 52.9, 45.4, 43.5, 39.6, 39.0, 38.7, 38.6, 36.2, 35.8, 35.0, 28.2, 28.1, 27.2, 24.0, 24.0, 23.3, 23.0, 22.7, 21.6, 21.5, 18.8, 13.1.
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3418 (br w), 2933 (m), 2868 (m), 1726 (s), 1714 (s), 1498 (w), 1466 (w), 1382 (m), 1366 (m), 1244 (s), 1154 (m), 1131 (m), 1096 (m), 1042 (s), 984 (m), 965 (s), 942 (s), 906 (m), 846 (m), 814 (w), 727 (w), 703 (m), 680 (m), 666 (m), 629 (m), 609 (m), 583 (m).
단계 g: 3β-아세톡시-5α-하이드록시-7β,19-에폭시-콜레스탄-6-온 (8) (WIL-232)의 합성
화합물 7 (22.6 g, 40.7 mmol, 1.0 eq.)을 1.8 L의 디메틸포름아마이드(DMF)에 용해하고, Li2CO3 38.3 g (0.52 mol, 12.7 eq.) 및 LiBr 16.3 g (0.19 mol, 4.6 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 희석하였다. 수층을 에틸 아세테이트(EtOAc)로 추출하고, 결합된 유기 상을 물과 포화 NaCl 용액으로 세척한 후 MgSO4로 건조시켰다. 이후, 감압 하에서 용매를 제거하고, 실리카 겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피(c-hex/EtOAc, 6:1)로 정제하여 산물 8을 백색 고체 형태로 얻었다(17.5 g, 37.0 mol, 91%).
녹는점: 146℃ - 147℃.
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 5.25 - 5.18 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.86 (dt, J = 13.0, 9.4, 5.8 Hz, 1H), 1.73 (td, J = 13.8, 4.7 Hz, 1H), 1.65 - 1.48 (m, 5H), 1.42 - 1.04 (m, 13H), 0.98 (dt, J = 10.2, 8.7 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 6H), 0.74 (s, 3H).
13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 212.9, 170.5, 78.7, 76.2, 69.2, 63.6, 55.7, 52.0, 45.5, 45.1, 43.2, 40.5, 40.2, 39.6, 36.2, 35.8, 35.2, 28.6, 28.1, 26.2, 23.9, 22.9, 22.9, 22.7, 21.7, 21.5, 21.3, 18.7, 13.1.
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3507 (br w), 2944 (s), 2934 (s), 2870 (m), 1734 (m), 1713 (s), 1469 (m), 1444 (m), 1381 (m), 1370 (m), 1254 (s), 1245 (vs), 1029 (vs), 977 (m), 961 (m), 911 (w), 886 (w), 824 (w), 807 (w), 742 (w), 670 (w), 610 (w).
HR-MS: (ESI, 70 eV) = m/z 계산된 값: C29H46O5Na+ [M+Na]+ 497.32375 u, 발견된 값: 497.32341 u.
단계 h: 3β,5α-디하이드록시-7β,19-에폭시-콜레스탄-6-온 (9) (WIL-071)의 합성
화합물 8 (12.7 g, 26.7 mmol, 1.0 eq.)을 890 mL의 메탄올에 용해한 후, K2CO3 (5.5 g, 40.1 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(TLC), 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 수층을 에틸 아세테이트(EtOAc)로 추출하고, 결합된 유기 상을 NaCl 용액으로 세척한 후 MgSO4로 건조시켰다. 이후, 감압 하에서 용매를 제거하고, 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(c-hex/EtOAc, 1:1)로 정제하였다. 산물 9 (WIL-071)은 백색 고체 형태로 얻어졌으며(11.3 g, 26.1 mol, 98%), 약 400 mL의 에탄올/물(1:1) 혼합물에서 재결정화하여 고순도의 물질(9.7 g)을 얻었다.
녹는점: 178℃ - 180℃.
1 H NMR (600 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.19 - 4.13 (m, 2H), 3.88 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 3H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.75 (s, 1H), 1.65 - 0.94 (m, 20H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.85 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 6H), 0.73 (s, 3H).
13 C NMR (150 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 213.6, 79.2, 76.2, 66.2, 63.7, 55.7, 52.1, 45.5, 45.2, 43.3, 40.6, 40.3, 39.6, 38.8, 36.2, 35.8, 30.2, 28.6, 28.1, 23.9, 22.9, 22.9, 22.7, 21.8, 21.5, 18.7, 13.1.
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3463 (br w), 2948 (s), 2868 (m), 1733 (vs), 1497 (w), 1466 (m), 1414 (w), 1382 (m), 1365 (w), 1340 (w), 1296 (w), 1248 (m), 1225 (w), 1153 (m), 1051 (vs), 968 (m), 958 (m), 887 (w), 818 (w), 779 (w), 756 (m), 713 (w), 637 (w), 558 (m), 539 (w).
HR-MS: (ESI, 70 eV) = m/z 계산된 값: C27H44O4Na+ [M+Na]+ 455.31318 u, 발견된 값: 455.31365 u.
5
α
-하이드록시-7β,19-에폭시-콜레스탄-3,6-디온 (10) (WIL-241)의 합성
400 mg (0.93 mmol, 1.0 eq.)의 알코올 9를 11.5 mL의 디클로로메탄에 0℃에서 용해한 용액에 Dess-Martin periodinane 588 mg (1.39 mmol, 1.5 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(TLC), 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 용액과 수성 Na2S2O3 용액으로 희석하였다. 수층을 CH2Cl2로 추출하고, 결합된 유기 상을 MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(chex/EtOAc, 5:1)로 정제하여 산물 10을 백색 고체 형태로 얻었다(148 mg, 0.34 mmol, 37%).
녹는점: 204℃ - 205℃.
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.12 (q, J = 10.5 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.92 - 2.87 (m, 1H), 2.48 (m, J = 16.3, 8.0 Hz, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.19 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 3H), 1.55 - 1.06 (m, 14H), 1.03 - 0.95 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, 6H), 0.77 (s, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 211.5, 206.5, 80.0, 76.8, 63.6, 55.7, 51.9, 47.1, 45.4, 45.1, 43.4, 40.9, 40.2, 39.6, 36.9, 36.2, 35.8, 28.6, 28.1, 23.9, 22.9, 22.9, 22.7, 22.4, 21.8, 18.7, 13.1.
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3459 (bw), 2952 (m), 2940 (m), 2918 (m), 2859 (m), 1742 (s), 1714 (s), 1466 (m), 1382 (m), 1345 (w), 1298 (w), 1252 (w), 1238 (m), 1195 (w), 1163 (m), 1145 (m), 1102 (w), 1079 (w), 1051 (s), 980 (w), 948 (m), 913 (w), 903 (w), 891 (w), 854 (w), 822 (w), 797 (w), 752 (m), 723 (m), 663 (w), 631 (m), 594 (w), 559 (m), 525 (m).
HR-MS: (ESI, 70 eV) = m/z 계산된 값: C27H43O4+ [M+H]+ 431.31559 u, 발견된 값: 431.31544 u;
m/z 계산된 값: C27H42O4Na+ [M+Na]+ 453.29753 u, 발견된 값: 453.29761 u.
7β,19-에폭시-콜레스트-4-엔-3,6-디온 (11) (WIL-270)의 합성
화합물 10 (50 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq.)을 1.2 mL의 톨루엔에 용해한 용액에 pTsOHH2O (1.8 mg, 5.8 mmol, 0.05 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하여 70℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(TLC), 반응 혼합물을 CH2Cl2와 수성 NaHCO3 용액으로 희석하였다. 수층을 CH2Cl2로 추출하고, 결합된 유기 상을 MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(chex/EtOAc, 6:1)로 정제하여 산물 11을 백색 고체 형태로 얻었다(44 mg, 0.11 mmol, 92%).
녹는점: 127℃ - 128℃.
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 6.42 (s, 1H), 4.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 2.23 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.13 (dt, J = 13.2, 3.1 Hz, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.62 - 1.47 (m, 3H), 1.44 - 1.06 (m, 12H), 1.03 - 0.96 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 6H), 0.78 (s, 3H)
13 C NMR (126 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 198.6, 197.7, 156.4, 122.7, 77.0, 64.3, 55.7, 52.4, 49.3, 45.4, 43.5, 40.3, 39.6, 38.4, 36.2, 35.8, 34.7, 28.7, 28.1, 24.2, 23.9, 22.9, 22.9, 22.7, 21.9, 18.7, 13.1.
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 2954 (m), 2933 (m), 2857 (m), 1724 (m), 1688 (s), 1632 (w), 1465 (m), 1453 (m), 1383 (w), 1366 (w), 1328 (w), 1274 (w), 1245 (w), 1231 (m), 1185 (m), 1113 (w), 1074 (w), 1035 (s), 974 (w), 932 (w), 904 (s), 879 (w), 857 (w), 828 (m), 811 (w), 780 (m), 766 (w), 720 (w), 653 (w), 634 (w), 571 (w), 548 (m), 529 (m), 507 (w).
HR-MS: (ESI, 70 eV) = m/z 계산된 값: C27H41O3 + [M+H]+ 413.30502 u, 발견된 값: 413.30513 u;
m/z 계산된 값: C27H40O3Na+ [M+Na]+ 435.28697 u, 발견된 값: 435.28720 u.
3β,5
α
-디벤질옥시-7β,19-에폭시-콜레스탄-6-온 (12) (WIL 242a) 및 5
α
-벤질옥시-3β-하이드록시-7β,19-에폭시-콜레스탄-6-온 (13) (WIL 242b)의 합성
화합물 9 (39 mg, 0.090 mmol, 1.0 eq.)을 0.92 mL의 디메틸포름아마이드에 용해한 용액에 CsOH·H2O (35 mg, 0.185 mmol, 2.0 eq.), 16.2 mL의 BnBr (0.139mmol, 1.5 eq.), 그리고 테트라부틸암모늄 아이오다이드(4 mg, 0.011 mmol, 0.1eq.)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(TLC), 반응 혼합물을 MTBE와 희석된 수성 NH4Cl 용액으로 희석하였다. 수층을 MTBE로 추출하고, 결합된 유기 상을 먼저 물로 세척한 후, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 이후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(chex/EtOAc, 9:1에서 3:1로)로 정제하였다. 산물 12(이중 Bn)는 무색의 오일 형태로 얻어졌다(22 mg, 0.036 mmol, 40%). 추가로, 산물 13(단일 벤질화)도 무색의 오일 형태로 얻어졌다(7.9 mg, 0.015 mmol, 17%).
12 관련 분석:
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.38 - 7.25 (m, 5H), 5.15 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 1H), 2.65 (dd, J = 14.2, 3.5 Hz, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 3H), 1.96 - 1.73 (m, 4H), 1.63 - 1.06 (m, 18H), 1.02 - 0.95 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, 6H), 0.74 (s, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 208.4, 139.3, 128.4, 127.1, 80.7, 66.1, 65.5, 63.7, 55.7, 52.6, 45.6, 44.1, 43.0, 41.4, 40.6, 39.6, 36.3, 35.8, 33.2, 30.5, 28.7, 28.2, 23.9, 23.0, 22.9, 22.7, 22.0, 21.9, 18.7, 13.1.
HR-MS: (ESI, 70 eV) = m/z 계산된 값: C34H50O4Na+ [M+Na]+ 545.36013 u, 발견된 값: 545.36016 u.
13 관련 분석:
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.38 - 7.23 (m, 8H), 7.16 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 3H), 4.15 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 14.2, 3.4 Hz, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 4H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.79 (dd, J = 14.1, 11.4 Hz, 1H), 1.72 (td, J = 13.8, 4.7 Hz, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 4H), 1.41 - 1.06 (m, 13H), 1.02 - 0.94 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, 6H), 0.73 (s, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 208.7, 139.2, 138.7, 128.6, 128.4, 127.8, 127.3, 127.3, 80.6, 72.3, 70.6, 65.5, 63.7, 55.8, 52.6, 45.6, 44.1, 43.1, 41.6, 40.6, 39.6, 36.3, 35.8, 30.2, 28.7, 28.2, 27.3, 23.9, 23.0, 23.0, 22.7, 21.9, 21.8, 18.7, 13.1, 0.2.
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3064 (w), 3031 (w), 2949 (s), 2867 (s), 1733 (s), 1496 (w), 1454 (m), 1382 (w), 1364 (w), 1307 (w), 1262 (w), 1228 (w), 1206 (w), 1179 (w), 1142 (w), 1090 (s), 1054 (m), 1001 (w), 953 (w), 873 (w), 842 (w), 803 (w), 734 (s), 693 (s), 557 (w).
HR-MS: (ESI, 70 eV) = m/z 계산된 값: C41H56O4Na+ [M+Na]+ 635.40708 u, 발견된 값: 635.40751 u.
(7β,19-에폭시-5
α
-하이드록시-6-케토-콜레스탄-3β-일) 프로피온산 에스터 (14) [WIL-313]의 합성
알코올 9 (100 mg, 0.232 mmol, 1.0 eq.)을 피리딘 0.58 mL에 용해한 용액에 프로피온산 무수물 0.30 mL (2.32 mmol, 10 eq.)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 25시간 동안 교반하였고, 반응이 완료된 후(TLC), 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 1 M 염산으로 두 번 세척하고, 한 번 물로 세척한 후 MgSO4로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카 겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피(cHex/EtOAc, 10:1)로 정제하였다. 산물 14는 백색 고체 형태로 얻어졌다(92 mg, 0.19 mmol, 81%).
14 관련 분석:
녹는점: 50℃ - 55℃
Rf: 0.50 (3:1, cHex:EtOAc).
1 H NMR: (500 MHz, CDCl3)δ [ppm] = 5.23 (tt, J = 11.1, 5.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 3.91 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.29 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 3H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.73 (td, J = 13.9, 4.7 Hz, 1H), 1.65 - 1.47 (m, 4H), 1.44 - 1.07 (m, 17H), 1.02 - 0.95 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 6H), 0.74 (s, 3H).
13 C NMR: (126 MHz, CDCl3) δ [ppm]: (126 MHz, CDCl3): d [ppm] = 212.89, 173.96, 78.67, 76.18, 68.93, 63.57, 55.73, 52.03, 45.52, 45.09, 43.22, 40.53, 40.24, 39.59, 36.22, 35.77, 35.27, 28.64, 28.13, 28.00, 26.24, 23.88, 22.93, 22.89, 22.69, 21.71, 21.27, 18.74, 13.07, 9.30.
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3444 (bw), 2947 (m), 2868 (m), 1737 (s), 1463 (m), 1381 (m), 1350 (m), 1275 (w), 1261 (w), 1181 (s), 1155 (m), 1082 (m), 1046 (m), 1022 (m), 975 (w), 952 (m), 889 (w), 869 (m), 824 (w), 808 (w), 757 (m), 711 (w), 663 (w), 637 (w), 559 (m).
HR-MS: (GC-EI-MS, 70 eV) = m/z 계산된 값: C30H48O5 [M]+ 488.34963 u, 발견된 값: 488.34896 u.
: c = 0.555 g/100 mL, CHCl3:
= 108.83° (± 0.15°),
= 64.44° (± 0.22°),
= 37.48° (± 0.00°),
= 32.43° (± 0.15°),
= 30.45° (± 0.00°)
7β,19-에폭시-5α-하이드록시-6-온-콜레스탄-3β-일-메틸 카보네이트 (15) [WIL-357]의 합성
알코올 9 (99 mg, 0.231 mmol, 1.0 eq.)을 디클로로메탄 0.49 mL에 용해한 용액에 피리딘 0.07 mL (8.8 mmol, 3.8 eq.), DMAP 3 mg (0.025 mmol, 0.1 eq.), 및 메틸 클로로포름산 0.03(0.38 mmol, 1.6 eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1.5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 가열하여 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(TLC), 반응 혼합물을 포화 수성 NaCl 용액과 물로 희석하였다. 수층을 디클로로메탄으로 세 번 추출하고, 결합된 유기 상을 1 M 염산과 포화 수성 NaCl 용액으로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카 겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피(cHex/EtOAc, 10:1)로 정제하였다. 산물 15는 백색 고체 형태로 얻어졌다(93 mg, 0.19 mmol, 81%).
15 관련 분석:
녹는점: 64℃ - 65℃
Rf: 0.67 (1:1, cHex:EtOAc).
1 H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ [ppm] = 5.09 (tt, J = 11.1, 5.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.63 (s, 1H), 2.17 (ddd, J = 13.0, 5.2, 1.6 Hz, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 4H), 1.86 (dtd, J = 13.1, 9.5, 5.9 Hz, 1H), 1.73 (td, J = 13.7, 4.5 Hz, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 3H), 1.51 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.43 - 1.07 (m, 14H), 1.02 - 0.95 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, 6H), 0.74 (s, 3H).
13 C NMR: (126 MHz, CDCl3) δ [ppm] = 212.72, 155.19, 78.65, 76.12, 73.29, 63.51, 55.73, 54.82, 52.02, 45.52, 45.09, 43.20, 40.51, 40.24, 39.59, 36.22, 35.76, 35.21, 28.64, 28.13, 26.18, 23.88, 22.93, 22.88, 22.69, 21.71, 21.22, 18.74, 13.08.
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3457 (bw), 2950 (m), 2867 (w), 1743 (s), 1443 (m), 1383 (w), 1320 (w), 1269 (s), 1258 (s), 1227 (m), 1171 (w), 1154 (w), 1046 (m), 1018 (m), 952 (m), 935 (m), 877 (w), 825 (w), 792 (m), 757 (w), 721 (w), 664 (w), 625 (w), 559 (w), 530 (w).
HR-MS: (GC-EI-MS, 70 eV) = m/z 계산된 값: C27H46O6 [M]+ 490.32889 u, 발견된 값: 490.32834 u.
: c = 0.58 g/100 mL, CHCl3:
= 105.11° (± 0.08°),
= 61.21° (± 0.00°),
= 35.34° (± 0.00°),
= 30.46° (± 0.08°),
= 28.79° (± 0.00°),
N
-Boc-글라이신 (7β,19-에폭시-5α-하이드록시-6-온-콜레스탄-3β-일) 에스터 (16) [WIL-360]의 합성
알코올 9 (199 mg, 0.460 mmol, 1.0 eq.)을 디클로로메탄 4.6 mL에 용해한 용액에 피리딘 0.12 mL (1.5 mmol, 3.4 eq.), EDCHCl 195 mg (1.02 mmol, 2.2 eq.), DMAP 18 mg (0.14 mmol, 0.3 eq.), 그리고 N-Boc-글라이신 89 mg (0.51 mmol, 1.1 eq.)을 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(TLC), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 20 mL로 희석하였다. 유기 상을 각각 포화 수성 NaHCO3 용액, 물, 포화 수성 NaCl 용액으로 한 번씩 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피(10:1, cHex/EtOAc)로 정제하여 산물 16을 무색 고체 형태로 얻었다(262 mg, 0.444 mmol, 96%).
16 관련 분석:
녹는점: 76℃ - 77℃
Rf: 0.42 (3:1, cHex:EtOAc).
1 H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ [ppm] = 5.29 (tt, J = 11.1, 5.5 Hz, 1H, H 3), 5.04 - 4.71 (m, 1H, NH), 4.12 (d, J = 10.8 Hz, 1H, H 19), 3.94 - 3.78 (m, 4H, H 29, H 19, H 7), 2.64 (s, 1H, OH), 2.12 - 1.95 (m, 5H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.73 (td, J = 13.7, 4.6 Hz, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 4H), 1.50 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.41 - 1.05 (m, 13H), 0.98 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 6H), 0.74 (s, 3H).
13 C NMR: (126 MHz, CDCl3) δ [ppm] = 212.73, 169.86, 155.81, 80.13, 78.62, 76.15, 70.50, 63.50, 55.73, 52.01, 45.51, 45.08, 43.20, 42.75, 40.51, 40.23, 39.59, 36.21, 35.76, 35.19, 28.63, 28.46, 28.13, 26.15, 23.88, 22.93, 22.88, 22.69, 21.69, 21.21, 18.74, 13.07.
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3387 (bw), 2951 (m), 2869 (m), 1740 (s), 1720 (s), 1513 (m), 1467 (w), 1384 (m), 1366 (m), 1282 (w), 1251 (m), 1204 (m), 1169 (s), 1051 (m), 970 (w), 918 (w), 867 (w), 825 (w), 757 (w), 734 (w), 559 (w).
HR-MS: (ESI, 70 eV) = m/z 계산된 값: C34H55NO7Na [M+Na]+ 612.38707 u, 발견된 값: 612.38748 u.
: c = 0.575 g/100 mL, CHCl3:
= 94.90° (± 0.22°),
= 56.87° (± 0.00°),
= 33.39° (± 0.00°),
= 28.98° (± 0.08°),
= 27.42° (± 0.08°),
(7β,19-에폭시-5α-히드록시-6-온-콜레스탄-3β-일) 에스터의 합성 (
tert
-부틸디메틸실란록시)아세트산 (17) [WIL-361]
4.6 mL의 디클로로메탄에 알코올 1 (198 mg, 0.458 mmol, 1.0 eq.)을 용해한 용액에 피리딘 (0.12 mL, 1.5 mmol, 3.4 eq.), EDC·HCl (197 mg, 1.02 mmol, 2.2 eq.), DMAP (18 mg, 0.14 mmol, 0.3 eq.), TBS-글리콜산 (98 mg, 0.51 mmol, 1.1 eq.)을 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(TLC), 반응 혼합물을 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 각각 포화 NaHCO3 수용액, 물, 포화 NaCl 수용액으로 한 번씩 세척하였다. 이후 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(20:1, cHex/EtOAc)로 정제하여, 원하는 산물 17을 무색 고체 형태로 얻었다(165 mg, 0.273 mmol, 59%). 또한, 원하지 않는 부산물 18도 무색 고체 형태로 얻을 수 있었다(53 mg, 0.080 mmol, 17%).
17 관련 분석:
녹는점: 139℃ - 140℃
Rf: 0.59 (3:1, cHex:EtOAc).
1 H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 5.29 (dt, J = 11.3, 5.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 5H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.73 (td, J = 13.9, 4.7 Hz, 1H), 1.64 - 1.46 (m, 4H), 1.43 - 1.06 (m, 14H), 1.02 - 0.95 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 6H), 0.74 (s, 3H), 0.09 (d, J = 1.3 Hz, 6H).
13 C NMR: (151 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 212.74, 171.29, 78.62, 76.15, 69.83, 63.54, 62.08, 55.73, 52.02, 45.52, 45.07, 43.20, 40.52, 40.23, 39.59, 36.21, 35.77, 35.20, 28.64, 28.13, 26.19, 25.88, 23.88, 22.93, 22.89, 22.69, 21.70, 21.24, 18.74, 18.54, 13.07, -5.25, -5.27.
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3494 (w), 2952 (m), 2931 (m), 2896 (w), 2858 (w), 1741 (m), 1495 (w), 1463 (w), 1441 (w), 1383 (w), 1361 (w), 1252 (m), 1221 (m), 1187 (w), 1147 (s), 1085 (w), 1048 (m), 1021 (m), 977 (w), 961 (w), 888 (w), 835 (s), 780 (s), 755 (m), 712 (m), 663 (w), 636 (w), 602 (w), 559 (w), 474 (w), 434 (w)
HR-MS: (ESI, 70 eV) = m/z 계산값: C35H60O6SiNa [M+Na]+ 627.40514 u, 측정값: 627.40559 u.
: c = 0.53 g/100 mL, CHCl3:
= 97.86° (± 0.09°),
= 58.55° (± 0.09°)
= 34.47° (± 0.18°)
= 30.25° (± 0.35°)
= 28.30° (± 0.16°)
18 관련 분석:
녹는점: 170℃ - 171℃
Rf: 0.48 (3:1, cHex:EtOAc).
1 H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 5.33 (tt, J = 11.1, 5.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.14 (dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 5H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.75 (td, J = 13.8, 4.7 Hz, 1H), 1.65 - 1.49 (m, 4H), 1.44 - 1.08 (m, 14H), 1.04 - 0.97 (m, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 6H), 0.76 (s, 3H), 0.14 (s, 6H).
13 C NMR: (126 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 212.63, 171.31, 166.98, 78.59, 76.13, 70.83, 63.49, 61.59, 60.96, 55.73, 52.00, 45.51, 45.08, 43.19, 40.51, 40.22, 39.59, 36.21, 35.76, 35.14, 28.63, 28.13, 26.09, 25.88, 23.88, 22.93, 22.88, 22.69, 21.69, 21.20, 18.74, 18.54, 13.07, -5.31.
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3523 (w), 2950 (m), 2930 (m), 2885 (w), 2858 (w), 1771 (m), 1754 (m), 1739 (m), 1470 (w), 1444 (w), 1389 (w), 1367 (w), 1255 (w), 1223 (w), 1180 (m), 1141 (s), 1040 (m), 1018 (w), 975 (w), 956 (w), 891 (w), 880 (w), 836 (s), 782 (m), 760 (m), 729 (w), 693 (w), 663 (w), 635 (w), 561 (w), 545 (w), 454 (w), 408 (w).
HR-MS: (ESI, 70 eV) = m/z 계산값: C37H62O8SiNa [M+Na]+ 685.41062 u, 측정값: 685.41025 u.
(7β,19-에폭시-5α-히드록시-6-온-콜레스탄-3β-일) 에스터의 합성 (글리콜산) (19) [WIL-364]
TBSW 에터 17 (104 mg, 0.172 mmol, 1.0 eq.)을 1.7 mL의 THF에 용해한 용액을 0℃로 냉각시킨 후, TBAF (0.34 mL, 0.34 mmol, 2.0 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였고, 반응이 완료되면(TLC), 반응 혼합물에 포화 NaCl 수용액을 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 세 번 추출하고, 결합된 유기 상을 MgSO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(3:1, cHex/EtOAc)로 정제하여, 원하는 산물 19를 무색 고체 형태로 얻었다(76 mg, 0.15 mmol, 90%).
19 관련 분석:
녹는점: 164℃ - 166℃.
Rf: 0.17 (2:1, cHex:EtOAc).
1 H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 5.35 (tt, J = 11.2, 5.5 Hz, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 3H), 3.90 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.47 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 3H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.85 (dtd, J = 13.1, 9.4, 6.0 Hz, 1H), 1.74 (td, J = 13.9, 4.7 Hz, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 3H), 1.52 - 1.46 (m, 1H), 1.41 - 1.03 (m, 14H), 1.01 - 0.93 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.84 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 6H), 0.73 (s, 3H).
13 C NMR: (126 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 212.75, 172.97, 78.58, 76.17, 70.93, 63.48, 60.88, 55.73, 52.00, 45.52, 45.06, 43.20, 40.51, 40.22, 39.59, 36.22, 35.76, 35.17, 28.63, 28.14, 26.18, 23.88, 22.93, 22.89, 22.69, 21.70, 21.22, 18.74, 13.07.
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3454 (bw), 2949 (m), 1932 (m), 2867 (m), 1738 (s), 1465 (m), 1446 (m), 1383 (m), 1366 (w), 1223 (s), 1208 (s), 1155 (m), 1097 (s), 1087 (s), 1045 (s), 1020 (m), 973 (m), 961 (m), 920 (w), 888 (w), 824 (m), 780 (w), 757 (m), 716 (w), 663 (w), 637 (w), 559 (m), 522 (m), 477 (m), 431 (m).
HR-MS: (ESI, 70 eV) = m/z 계산값: C29H46O6Na [M+Na]+ 513.31866 u, 측정값: 513.31859 u.
: c = 0.56 g/100 mL, CHCl3:
= 95.59° (± 0.30°),
= 57.98° (± 0.08°),
= 34.17° (± 0.22°),
= 30.12° (± 0.22°),
= 28.21° (± 0.14°),
(7β,19-에폭시-5α-히드록시-6-온-콜레스탄-3β-일) 에스터의 합성 (벤조산) (20) [WIL-362]
알코올 1 (150 mg, 0.347 mmol, 1.0 eq.), DMAP (6 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq.), 트리에틸아민 (0.10 mL, 0.69 mmol, 2.0 eq.)을 2.3 mL의 디클로로메탄(DCM)에 용해한 용액에 벤조일 클로라이드 (0.06 mL, 0.52 mmol, 1.5 eq.)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 반응한 후, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(TLC), 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물로 희석하였다. 수층을 디클로로메탄으로 세 번 추출하고, 결합된 유기 상을 포화 NaCl 수용액으로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 이후 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(40:1 - 15:1; cHex/EtOAc)로 정제하여, 원하는 산물 20을 무색 고체 형태로 얻었다(158 mg, 0.294 mmol, 85%).
20 관련 분석:
녹는점: 151℃ - 152℃
Rf: 0.55 (3:1, cHex/EtOAc)
1 H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.51 (tt, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 10.3, 1.7 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.25 (ddd, J = 13.0, 5.3, 1.5 Hz, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 4H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 3H), 1.53 (dt, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 1.48 - 1.09 (m, 14H), 1.06 - 0.98 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 6H), 0.77 (s, 3H).
13 C NMR: (126 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 212.86, 166.01, 133.04, 130.61, 129.71, 128.46, 78.74, 76.21, 69.83, 63.62, 55.74, 52.04, 45.54, 45.12, 43.26, 40.61, 40.26, 39.60, 36.23, 35.78, 35.39, 28.66, 28.14, 26.35, 23.89, 22.94, 22.91, 22.70, 21.74, 21.33, 18.75, 13.09.
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3423 (bw), 2949 (m), 2867 (m), 1739 (m), 1717 (m), 1603 (w), 1585 (w), 1493 (w), 1451 (w), 1382 (w), 1316 (w), 1273 (s), 1227 (m), 1175 (w), 1152 (w), 1112 (m), 1069 (m), 1046 (m), 1027 (m), 954 (m), 887 (w), 856 (w), 822 (w), 757 (w), 710 (s), 686 (m), 663 (w), 637 (w), 600 (w), 559 (m), 524 (w).
HR-MS: (ESI, 70 eV) = m/z 계산값: C34H49O5 [M+H]+ 537.35745 u, C34H48O5Na [M+Na]+ 559.33940 u, 측정값: 537.35769 u, 559.33938.
: c = 0.56 g/100 mL, CHCl3:
= 201.62° (± 0.29°),
= 111.59° (± 0.22°),
= 63.60° (± 0.44°),
= 55.44° (± 0.34°),
= 52.73° (± 0.37°),
이타콘산 4-(7β,19-에폭시-5α-히드록시-6-온-콜레스탄-3β-일)-1-메틸 에스터(21)의 합성 [WIL-367]
1.7 mL의 디클로로메탄에 알코올 1 (73 mg, 0.169 mmol, 1.0 eq.)을 용해한 용액에 피리딘 (0.042 mL, 0.54 mmol, 3.2 eq.), EDC·HCl (74 mg, 0.39 mmol, 2.3 eq.), DMAP (8 mg, 0.07 mmol, 0.4 eq.), 이타콘산 모노메틸 에스터 (28 mg, 0.19 mmol, 1.1 eq.)를 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(TLC), 반응 혼합물을 10 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 각각 포화 NaHCO3 수용액, 물, 포화 NaCl 수용액으로 한 번씩 세척하였다. 이후 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(10:1 - 8:1; cHex/EtOAc)로 정제하여, 산물 21을 무색 고체 형태로 얻었다(65 mg, 0.116 mmol, 69%).
21 관련 분석:
녹는점: 132℃ - 134℃.
Rf: 0.39 (3:1, cHex:EtOAc).
1 H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 6.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.25 (tt, J = 11.1, 5.4 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.30 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 3H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.72 (td, J = 13.8, 4.7 Hz, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 4H), 1.42 - 1.06 (m, 14H), 1.02 - 0.95 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 6H), 0.74 (s, 3H)
13 C NMR: (126 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 212.83, 170.14, 166.77, 133.91, 128.55, 78.65, 76.16, 69.79, 63.54, 55.73, 52.27, 52.02, 45.52, 45.09, 43.22, 40.53, 40.24, 39.59, 38.19, 36.22, 35.77, 35.14, 28.64, 28.14, 26.10, 23.89, 22.94, 22.89, 22.69, 21.70, 21.24, 18.74, 13.07.
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3422 (bw), 2951 (w), 2930 (w), 2866 (w), 1731 (s), 1644 (w), 1457 (w), 1434 (w), 1375 (w), 1333 (m), 1301 (w), 1201 (s), 1178 (s), 1146 (m), 1097 (w), 1040 (m), 1033 (m), 1023 (m), 975 (w), 956 (m), 936 (w), 920 (w), 884 (w), 826 (m), 813 (m), 783 (w), 754 (m), 712 (w), 644 (w), 584 (w), 562 (m), 545 (w), 459 (w).
HR-MS: (ESI, 70 eV) = m/z 계산값: C34H50O7 [M+H]+ 559.36293 u, C33H50O7Na [M+Na]+ 581.34488 u, 측정값: 559.36329 u, 581.34505 u.
: c = 0.52 g/100 mL, CHCl3:
= 75.00°,
= 64.81°,
= 38.14°,
= 33.72°,
= 33.79°,
7β,19-에폭시-3β,5α-히드록시-콜레스탄-6-온-옥심 (22)의 합성 [WIL-368]
2.3 mL의 피리딘에 알코올 1 (101 mg, 0.231 mmol, 1.0 eq.)을 용해한 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (64 mg, 0.93 mmol, 4.0 eq.)와 메탄올 0.5 mL에 용해한 아세트산 나트륨 (78 mg, 0.93 mmol, 4.0 eq.)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(TLC), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 NaCl 수용액으로 희석하였다. 수층을 희석된 NaCl 용액, 물, 포화 NaCl 용액, CuSO4 용액으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 메탄올, 에틸 아세테이트, 물 혼합물로 재결정화하여 산물 22를 무색 고체 형태로 얻었다(35 mg, 0.078 mmol, 34%).
22 관련 분석:
녹는점: 266℃ - 267℃ (분해)
Rf: 0.09 (1:1, cHex:EtOAc); 0.45 (5:5:1, cHex:EtOAc:MeOH)
1 H NMR: (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.02 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.36 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.59 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 3H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 3H), 1.42 - 1.17 (m, 8H), 1.17 - 0.99 (m, 8H), 0.97 - 0.90 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.81 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 6H), 0.67 (s, 3H)
13 C NMR: (151 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 158.76, 74.65, 71.50, 63.77, 62.83, 55.16, 52.23, 44.83, 44.31, 42.47, 40.22, 38.92, 38.78, 37.95, 35.67, 35.11, 29.88, 28.23, 27.39, 23.15, 22.67, 22.44, 22.41, 21.13, 21.11, 18.47, 12.78.
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3511 (bw), 3290 (bw), 3197 (bw), 3111 (bw), 2954 (m), 2939 (m), 2921 (m), 2867 (m), 1493 (w), 1469 (m), 1444 (w), 1418 (w), 1384 (w), 1375 (w), 1362 (w), 1337 (w), 1307 (w), 1251 (w), 1208 (w), 1181 (w), 1157 (m), 1131 (w), 1098 (w), 1069 (w), 1042 (m), 1018 (m), 986 (m), 944 (s), 906 (m), 894 (w), 873 (w), 838 (w), 811 (m), 789 (m), 733 (m), 712 (w), 666 (w), 605 (w), 593 (w), 578 (w), 562 (m), 488 (w), 462 (w), 443 (w)
HR-MS: (ESI, 70 eV) = m/z 계산값: C27H46NO4 [M+H]+ 448.34214 u, 측정값: 448.34203 u.
: c = 0.59 g/100 mL, CHCl3:
= 141.08° (± 0.16°),
= 84.58° (± 0.00°),
= 48.41° (± 0.08°),
= 41.58° (± 0.16°),
= 38.03° (± 0.16°),
푸마르산 (7β,19-에폭시-5α-히드록시-6-온-콜레스탄-3β-일)메틸 에스터 (23)의 합성 [WIL-369]
디클로로메탄 2.3 mL에 알코올 1 (100 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq.)을 용해한 용액에 피리딘 (0.06 mL, 0.69 mmol, 3.0 eq.), EDC·HCl (97 mg, 0.051 mmol, 2.2 eq.), DMAP (8 mg, 0.07 mmol, 0.3 eq.), 푸마르산 모노메틸 에스터 (37 mg, 0.25 mmol, 1.1 eq.)를 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(TLC), 반응 혼합물을 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 각각 포화 NaHCO3 수용액, 물, 포화 NaCl 수용액으로 한 번씩 세척하였다. 이후 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(8:1 - 6:1, cHex/EtOAc)로 정제하여 산물 23을 무색 고체 형태로 얻었다(106 mg, 0.195 mmol, 84%).
23 관련 분석:
녹는점: 153℃ - 154℃
Rf: 0.20 (6:1, cHex/EtOAc).
1 H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 6.85 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 5.36 (tt, J = 11.1, 5.5 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 10.3, 1.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 5H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.77 (td, J = 13.8, 4.6 Hz, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 3H), 1.53 (dt, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 1.45 - 1.08 (m, 14H), 1.04 - 0.97 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 6H), 0.76 (s, 3H)
13 C NMR: (126 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 212.69, 165.54, 164.36, 134.09, 133.44, 78.61, 76.15, 70.51, 63.52, 55.73, 52.46, 52.01, 45.52, 45.08, 43.22, 40.54, 40.23, 39.59, 36.22, 35.76, 35.16, 28.64, 28.13, 26.12, 23.88, 22.93, 22.89, 22.69, 21.70, 21.23, 18.74, 13.07
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3453 (bw), 2951 (m), 2868 (m), 1722 (s), 1645 (w), 1495 (w), 1437 (w), 1383 (w), 1302 (s), 1260 (m), 1227 (w), 1155 (s), 1100 (w), 1086 (w), 1033 (m), 1021 (m), 977 (m), 910 (w), 889 (w), 825 (w), 775 (w), 757 (w), 734 (w), 676 (w), 593 (w), 559 (w), 529 (w)
HR-MS: (ESI, 70 eV): m/z 계산값: C33H48O7 [M+H]+ 545.34728 u, C32H48O7Na [M+Na]+ 567.32922 u, 측정값: 545.34756 u, 567.32935 u.
: c = 0.59 g/100 mL, CHCl3:
= 141.08° (± 0.16°)
= 84.58° (± 0.00°)
= 48.41° (± 0.08°)
= 41.58° (± 0.16°)
= 38.03° (± 0.16°)
메탄설폰산 (7β,19-에폭시-5α-히드록시-6-온-콜레스탄-3β-일) 에스터 (24)의 합성 [TAS-S389]
피리딘 8 mL에 알코올 1 (150 mg, 0.347 mmol, 1.0 eq.)을 용해한 용액에 메실 클로라이드 (138 mL, 1.75 mmol, 5.0 eq.)를 10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 종료한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 중단시켰고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 상을 물, 1 N HCl, 포화 NaCl 수용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(2:1, cHex/EtOAc)로 정제하여, 메실화된 산물 24를 무색 고체 형태로 얻었다(175 mg, 0.343 mmol, 99%).
24 관련 분석:
녹는점: 173℃ - 176℃
Rf: 0.35 (2:1, cHex/EtOAc)
1 H NMR: (600 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 5.12 (dp, J = 11.0, 5.7 Hz, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.92 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.77 (s, 1H), 2.24 (ddd, J = 13.0, 5.4, 1.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 3H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 3H), 1.42 - 1.05 (m, 14H), 1.02 - 0.95 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 6H), 0.75 - 0.73 (m, 3H)
13 C NMR: (151 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 212.21, 78.67, 77.47, 76.06, 63.35, 55.71, 51.95, 45.49, 45.03, 43.13, 40.35, 40.18, 39.57, 38.70, 36.50, 36.19, 35.73, 28.61, 28.11, 27.56, 23.86, 22.92, 22.85, 22.67, 21.67, 21.36, 18.72, 13.05
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3499 (w), 2947 (w), 2921 (w), 2865 (w), 1733 (m), 1496 (w), 1467 (w), 1455 (w), 1417 (w), 1363 (m), 1356 (m), 1334 (m), 1302 (m), 1262 (w), 1229 (w), 1181 (m), 1169 (s), 1151 (m), 1100 (w), 1087 (w), 1045 (m), 1019 (w), 981 (m), 945 (s), 885 (m), 861 (s), 821 (m), 764 (m), 748 (m), 720 (w), 662 (w), 638 (w), 592 (w), 559 (w), 531 (m), 507 (m), 497 (m), 434 (w)
HR-MS: (ESI, 70 eV) = m/z 계산값: C28H46O6SNa [M+Na]+ 533.290731 u, 측정값: 533.29086 u
: c = 0.54 g/100 mL, CHCl3:
= 131.61° (± 0.23°)
= 75.81° (± 0.08°)
= 43.52° (± 0.09°)
= 38.12° (± 0.15°)
= 36.28° (± 0.00°)
7β,19-에폭시-5α-하이드록시-콜레스트-2-엔-6-온(25)의 합성 [TAS-S392]
143 mg (0.280 mmol, 1.0 eq.)의 메실레이트를 5.0 mL DMF에 녹인 용액에 92 mg (1.06 mmol, 3.8 eq.)의 LiBr과 99 mg (1.01 mmol, 3.6 eq.)의 Li2CO3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 리플럭스 하에서 가열하였다. 반응 혼합물이 실온으로 식은 후, 용매를 감압 하에서 제거하고 잔여물을 물과 디클로로메탄에 용해한 후, 수층을 DCM으로 추출하였다. 결합된 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(15:1, cHex/EtOAc)로 정제하여 무색 고체 형태로 엘리미네이션 산물 25를 얻었다(75 mg, 0.18 mmol, 65%).
25 관련 분석:
녹는점: 78℃ - 80℃.
Rf: 0.56 (2:1, cHex:EtOAc).
1 H NMR: (600 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 5.76 - 5.66 (m, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 3H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 3H), 2.06 (dt, J = 13.1, 3.1 Hz, 1H), 1.87 (dtd, J = 13.1, 9.4, 5.9 Hz, 1H), 1.72 - 1.36 (m, 8H), 1.35 - 1.05 (m, 9H), 1.02 - 0.95 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.85 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 6H), 0.75 (s, 3H).
13 C NMR: (151 MHz, CDCl3) δ [ppm]: δ 214.86, 125.53, 123.65, 77.16, 77.08, 65.09, 55.74, 51.94, 45.48, 45.35, 43.58, 40.36, 40.26, 39.59, 36.21, 35.77, 33.46, 28.65, 28.12, 24.66, 23.88, 22.93, 22.86, 22.68, 21.54, 18.74, 13.09.
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3568 (bw), 3464 (bw), 3399 (bw), 3023 (w), 2949 (s), 2933 (m), 1895 (m), 2865 (m), 1742 (s), 1646 (w), 1615 (w), 1490 (w), 1464 (m), 1425 (m), 1380 (m), 1366 (w), 1336 (w), 1314 (w), 1285 (w), 1257 (w), 1232 (w), 1207 (w), 1178 (m), 1128 (w), 1099 (w), 1077 (m), 1039 (s), 979 (w), 966 (w), 932 (w), 908 (m), 899 (m), 876 (w), 861 (w), 820 (w), 801 (w), 770 (w), 738 (m), 657 (s), 608 (m), 565 (m), 488 (w), 463 (w), 429 (w).
HR-MS: (ESI, 70 eV) = m/z 계산값: C27H43O3 [M+H]+ 415.320671 u, C27H42O3Na [M+Na]+ 437.302616 u, 측정값: 415.32086 u, 437.30267 u.
: c = 0.55 g/100 mL, CHCl3:
= 663.93° (± 0.31°),
= 290.97° (± 0.08°),
= 146.73° (± 0.15°),
= 125.88° (± 0.08°),
= 119.94° (± 0.22°).
7β,19-에폭시-5α-하이드록시-콜레스탄-6-온(26)의 합성 [TAS-S398]
70 mg (0.17 mmol, 1.0 eq.)의 알켄 25를 4 mL의 에틸 아세테이트에 용해한 용액에 Pd/C 20 mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(5:1, cHex/EtOAc)로 정제하여 무색 고체 형태로 수소화 산물 26을 얻었다(60 mg, 0.14 mmol, 85%).
26 관련 분석:
녹는점: 50℃.
Rf: 0.58 (3:1, cHex:EtOAc).
1 H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 4.15 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.07 (tdd, J = 11.0, 10.1, 9.5, 2.4 Hz, 2H), 1.94 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 6H), 1.51 (ddt, J = 16.5, 6.6, 3.2 Hz, 2H), 1.44 - 1.06 (m, 14H), 1.03 - 0.95 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, 6H), 0.74 (s, 3H).
13 C NMR: (126 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 215.48, 77.89, 76.46, 63.78, 55.75, 52.13, 45.57, 45.05, 44.07, 40.83, 40.33, 39.60, 36.23, 35.78, 30.11, 28.67, 28.13, 23.88, 22.94, 22.91, 22.69, 22.18, 21.43, 20.32, 19.14, 18.75, 13.08.
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3474 (bw), 2932 (s), 2866 (s), 1734 (s), 1492 (w), 1465 (m), 1449 (m), 1382 (m), 1346 (w), 1261 (w), 1237 (w), 1205 (w), 1153 (m), 1132 (w), 1103 (w), 1085 (w), 1043 (s), 1006 (m), 988 (m), 962 (w), 946 (w), 906 (w), 879 (m), 825 (w), 804 (w), 749 (s), 689 (w), 660 (w), 632 (w), 558 (s), 538 (w), 473 (w), 463 (w), 453 (w).
HR-MS: (ESI, 70 eV) = m/z 계산값: C27H45O3 [M+H]+ 417.336322 u, C27H44O3Na [M+Na]+ 439.318266 u, 측정값: 417.33657 u, 439.31838 u.
: c = 0.49 g/100 mL, CHCl3:
= 338.16° (± 0.16°),
= 153.74° (± 0.10°),
= 80.07° (± 0.09°),
= 69.18° (± 0.17°),
= 65.78° (± 0.10°).
7β,19-에폭시-6-메틸렌-콜레스트-3β,5α-디올(27)의 합성 [TAS-S399]
건조한 THF 2 mL에 125 mg (0.35 mmol, 1.5 eq.)의 Ph3PCH3Br을 용해한 용액에 0℃에서 39 mg (0.35 mmol, 1.5 eq.)의 KO t Bu를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 올려 30분간 교반한 후, 다시 0℃로 냉각하였다. 이후, 100 mg (0.231 mmol, 1.0 eq.)의 알코올 1을 3.0 mL의 THF에 용해한 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 실온으로 올렸다. 반응을 1시간 후 물을 첨가하여 중지시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고 결합된 유기 층을 포화 NaCl 수용액으로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(1:1, cHex/EtOAc)로 정제하여 무색 고체 형태로 알켄 27을 얻었다(82 mg, 0.19 mmol, 83%).
27의 관련 분석:
녹는점: 171℃ - 174℃.
Rf: 0.20 (1:2, cHex:EtOAc).
1 H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 5.23 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.10 (tt, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 10.0, 1.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 4H), 1.69 - 1.61 (m, 3H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.45 - 1.06 (m, 16H), 1.02 - 0.95 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 6H), 0.75 (s, 3H).
13 C NMR: (126 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 155.41, 109.49, 75.66, 75.24, 66.82, 63.83, 55.86, 53.00, 45.44, 44.94, 43.90, 43.40, 40.82, 39.62, 39.12, 36.29, 35.76, 30.24, 28.79, 28.15, 23.86, 22.96, 22.94, 22.70, 21.88, 21.71, 18.77, 13.37.
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3436 (bw), 1934 (s), 1906 (s), 2865 (s), 1657 (w), 1489 (w), 1462 (m), 1450 (m), 1437 (m), 1415 (w), 1382 (m), 1365 (m), 1310 (m), 1263 (m), 1222 (m), 1171 (w), 1151 (w), 1122 (w), 1073 (s), 1039 (s), 1029 (s), 1013 (s), 1001 (m), 956 (s), 926 (m), 892 (m), 875 (m), 852 (m), 818 (m), 767 (w), 749 (w), 710 (w), 693 (m), 660 (w), 531 (m), 491 (m), 454 (m).
: c = 0.57 g/100 mL, CHCl3:
= 85.67° (± 0.30°),
= 56.78° (± 0.08°),
= 34.45° (± 0.17°),
= 30.41° (± 0.17°),
= 29.12° (± 0.00°),
3α,5α-다이하이드록시-7β,19-에폭시-콜레스탄-6-온(28)의 합성 [TAS-S403]
건조한 THF 2.0 mL에 121 mg (0.46 mmol, 2.0 eq.)의 PPh3와 106 mg (0.46 mmol, 2.0 eq.)의 DBAD를 용해한 용액에 100 mg (0.23 mmol, 1.0 eq.)의 알코올 1을 3.0 mL의 건조한 THF에 용해한 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물이 무색에서 노란색으로 변할 때, 26 mL (0.46 mmol, 2.0 eq.)의 아세트산을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카에 흡착시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20:1 - 6:1, cHex/EtOAc)로 정제하여 아세테이트를 얻었다. 얻어진 아세테이트 (0.46 mmol, 2.0 eq.)를 5.0 mL의 메탄올에 바로 용해하였다. 이 용액에 34 mg (0.25 mmol, 1.2 eq.)의 K2CO3를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반한 후 물을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고 결합된 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(2:1, cHex/EtOAc)로 정제하여 무색 고체 형태로 자유 알코올 28을 얻었다(80 mg, 0.18 mmol, 80%).
28 관련 분석:
녹는점: 148℃ - 150℃
Rf: 0.11 (2:1, cHex/EtOAc)
1 H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 4.18 (p, J = 2.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 10.3, 1.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.62 (bs, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 4H), 1.92 - 1.76 (m, 4H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.51 (dt, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 1.47 - 1.07 (m, 14H), 1.03 - 0.94 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, 6H), 0.74 (s, 3H).
13 C NMR: (126 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 212.36, 79.55, 76.56, 66.47, 63.64, 55.73, 51.99, 45.55, 45.08, 43.63, 41.35, 40.24, 39.58, 36.21, 35.77, 35.01, 28.71, 28.63, 28.12, 23.89, 22.93, 22.87, 22.68, 21.46, 18.74, 17.62, 13.06
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3428 (bw), 3287 (bw), 2946 (s), 2867 (m), 1735 (s), 1459 (m), 1439 (m), 1377 (m), 1344 (w), 1327 (w), 1297 (w), 1244 (m), 1211 (m), 1119 (m), 1089 (m), 1079 (m), 1044 (s), 949 (m), 934 (m), 921 (m), 897 (m), 860 (m), 821 (w), 766 (w), 730 (w), 714 (w), 667 (m), 632 (m), 597 (m), 581 (m), 526 (w), 492 (w), 453 (w).
HR-MS: (ESI, 70 eV) m/z 계산값: C27H45O4 [M+H]+ 433.331236 u, C27H44O4Na [M+Na]+ 455.313181 u, 실측값: 433.33145 u, 455.31325 u
: c = 0.53 g/100 mL, CHCl3:
= 181.70° (± 0.71°),
= 82.45° (± 0.53°),
= 42.89° (± 0.32°),
= 36.22° (± 0.26°),
= 32.20° (± 0.32°),
3α-아세톡시-5α-하이드록시-7β,19-에폭시-콜레스탄-6-온 (29) 합성 [TAS-S405]
건조한 피리딘 2.0 mL에 알코올 28 (50 mg, 0.116 mmol, 1.0 eq.)을 용해한 용액에 Ac2O (110 mL, 1.16 mmol, 10 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 물로 희석하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기층을 1 M HCl과 포화 NaCl 수용액으로 세척한 후 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(2:1, cHex/EtOAc)로 정제하여 아세테이트 29를 무색 고체 형태로 얻었다(54 mg, 0.114 mmol, 98%).
29 관련 분석:
녹는점: 122℃ - 114℃
Rf: 0.43 (2:1, cHex/EtOAc).
1 H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 5.31 - 5.26 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 5H), 1.92 - 1.75 (m, 5H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.51 (dt, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 1.46 - 1.23 (m, 9H), 1.22 - 1.05 (m, 5H), 1.03 - 0.95 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, 6H), 0.75 (s, 3H)
13 C NMR: (126 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 210.28, 169.44, 77.16, 76.67, 68.81, 63.38, 55.74, 52.04, 45.57, 44.58, 43.32, 41.07, 40.25, 39.59, 36.22, 35.80, 33.15, 28.67, 28.13, 25.47, 23.92, 22.94, 22.89, 22.69, 21.58, 21.53, 18.75, 18.10, 13.05
FT-IR (ATR): 
[cm-1] = 3484 (bw), 2948 (m), 2932 (m), 2866 (m), 1737 (s), 1465 (w), 1441 (w), 1375 (m), 1248 (m), 1224 (m), 1157 (m), 1119 (w), 1094 (m), 1083 (m), 1043 (s), 969 (w), 914 (w), 893 (w), 852 (w), 832 (m), 769 (w), 749 (m), 713 (w), 657 (w), 631 (w), 606 (w), 563 (m), 524 (w), 494 (w), 427 (w)
HR-MS: (ESI, 70 eV) = m/z 계산값: C29H47O5 [M+H]+ 475.241801 u, C29H46O5Na [M+Na]+ 497.323746 u, 실측값: 475.34182 u, 497.32366 u
: c = 0.55 g/100 mL, CHCl3:
= 87.15° (± 0.17°),
= 52.85° (± 0.08°),
= 30.97° (± 0.22°),
= 27.76° (± 0.31°),
= 26.12° (± 0.17°),
7β,19-에폭시-6α-메틸콜레스탄-3β,5α,6β-트리올 (30) 합성 [TAS-S406]
건조한 에테르 5.0 mL에 케톤 1 (100 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq.)을 용해한 용액에 MeMgBr (0.23 mL, 0.69 mmol, 3.0 eq., 3.0 M in Et2O)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 올려 2시간 동안 교반하였다. 시작 물질의 완전한 전환은 TLC로 모니터링하였으며, 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척한 후 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(1:5, cHex/EtOAc)로 정제하여 알코올 30을 무색 고체 형태로 얻었다(90 mg, 0.20 mmol, 87%).
30 관련 분석:
녹는점: 218℃ - 221℃
Rf: 0.16 (1:5, cHex/EtOAc)
1 H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 4.04 (tt, J = 10.9, 5.1 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.69 - 1.46 (m, 6H), 1.43 - 1.23 (m, 11H), 1.21 - 1.07 (m, 6H), 1.03 - 0.96 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 6.6, 2.3 Hz, 6H), 0.71 (s, 3H)
13 C NMR: (126 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 76.81, 74.91, 67.92, 64.05, 55.91, 54.37, 45.39, 42.98, 40.80, 40.68, 40.00, 39.64, 39.30, 36.32, 35.85, 30.20, 28.80, 28.15, 24.09, 23.91, 22.95, 22.91, 22.70, 22.63, 22.07, 18.77, 12.69.
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3449 (bw), 2930 (m), 2847 (m), 1492 (w), 1463 (w), 1438 (w), 1378 (m), 1365 (w), 1325 (w), 1279 (w), 1226 (w), 1171 (w), 1125 (w), 1107 (m), 1067 (m), 1043 (s), 982 (w), 960 (w), 935 (m), 920 (w), 881 (w), 852 (w), 819 (w), 757 (w), 646 (m), 523 (m).
HR-MS: (ESI, 70 eV) = m/z 계산값: C28H48O4Na [M+Na]+ 471.344481 u, 실측값: 471.34455 u.
: c = 0.54 g/100 mL, CHCl3:
= 252.10° (± 0.17°),
= 157.41° (± 0.79°),
= 92.28° (± 0.61°)
= 81.05° (± 0.08°)
= 77.10° (± 0.08°)
5α하이드록시-2α,3α-7β,19-디에폭시-콜레스탄-6-온 (31) 합성 [TAS-S407]
건조한 이염화메틸렌 5.0 mL에 알켄 25 (117 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq.)을 용해한 용액에 mCPBA (58 mg, 0.34 mmol, 1.2 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 첨가하여 반응을 중지하였다. 수층을 이염화메틸렌으로 추출하고, 결합된 유기층을 포화 Na2SO3, NaHCO3, NaCl 용액으로 세척한 후 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(3:1, cHex/EtOAc)로 정제하여 에폭시드 31을 무색 고체 형태로 얻었다(95 mg, 0.22 mmol, 79%).
31 관련 분석:
녹는점: 189℃ - 191℃
Rf: 0.20 (2:1, cHex/EtOAc)
1 H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 3.96 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.46 (dt, J = 3.8, 1.9 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 5.6, 3.8 Hz, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 3H), 1.86 (dtd, J = 13.2, 9.4, 6.2 Hz, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 3H), 1.50 (dq, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.45 - 1.22 (m, 8H), 1.19 - 1.04 (m, 5H), 1.01 - 0.94 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, 6H), 0.74 (s, 3H)
13 C NMR: (126 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 209.29, 77.72, 77.56, 65.18, 55.67, 54.11, 51.71, 51.25, 45.36, 44.75, 43.72, 40.05, 39.95, 39.56, 36.18, 35.79, 29.57, 28.62, 28.11, 23.92, 23.61, 22.93, 22.81, 22.67, 21.27, 18.72, 13.01
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3460 (w), 2977 (m), 2943 (m), 2932 (m), 2922 (m), 2864 (m), 1746 (s), 1466 (m), 1435 (w), 1382 (w), 1374 (m), 1326 (w), 1304 (w), 1264 (w), 1245 (w), 1234 (w), 1142 (m), 1130 (m), 1096 (m), 1051 (s), 1034 (m), 978 (w), 937 (m), 903 (s), 870 (m), 803 (s), 792 (m), 776 (m), 750 (m), 723 (m), 681 (w), 651 (w), 610 (m), 590 (m), 566 (m), 487 (w), 470 (m), 450 (s), 414 (w)
HR-MS: (ESI, 70 eV) = m/z 계산값: C27H43O4 [M+H]+ 431.315586 u, C27H42O4Na [M+Na]+ 453.297531 u, 실측값: 431.31568 u, 453.29764 u.
: c = 0.602 g/100 mL, CHCl3:
= 375.97° (± 0.08°),
= 161.24° (± 0.08°),
= 81.39° (± 0.13°),
= 70.10° (± 0.00°),
= 66.61° (± 0.00°),
3β-아세톡시-19-하이드록시-스티그마스트-△
5
-엔 (33) 합성 [WIL-DK04]
시토스테릴 아세테이트 (32) 7.49 g (16.4 mmol, 1.0 eq.)을 디옥산 200 mL에 용해한 후, N-브로모아세트아미드 (NBA) 3.39 g (23.6 mol, 1.5 eq.)와 HClO4 (0.5 N) 40 mL를 첨가하였다. 암실에서 0℃에서 1시간 반응시키고 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 색상이 변할 때까지 포화 Na2SO3 용액과 물을 첨가하여 반응을 중지시켰다. MTBE로 추출하고, 결합된 유기층을 포화 NaCl 용액으로 세척한 후 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 회수된 원료(베이지색 고체, 9.06 g)는 많은 양 (> 40%)의 위치 이성질체 브로모히드린을 포함하고 있었으며, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
이전 단계에서 얻은 브로모히드린과 위치 이성질체 (약 9.06 g)를 사이클로헥산 500 mL에 용해한 후, 디아세톡시아이오도벤젠 (DIB) 7.92 g (24.5 mmol, 1.5 eq.)과 요오드 4.99 g (19.6 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150 와트 수은 증기 램프로 조사하며 3시간 동안 환류시켰다. 보라색 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 Na2SO3 용액과 물을 첨가하여 반응을 중지시켰다. MTBE로 추출하고, 결합된 유기층을 물로 세척한 후 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 회수된 원료(갈색 점성 유체, 13.6 g)는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
이전 단계에서 얻은 원료(13.6 g)를 i-PrOH 400 mL에 용해한 후, 아연 분말 5.35 g (8.19 mol, 5.0 eq.)과 아세트산 13.8 mL (98 g, 22.9 mol, 14.0 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시키고 Celite®를 통과시켜 여과하였다. 투명한 황색 용액을 100 mL로 농축하고 물을 첨가한 후 MTBE로 추출하였다. 결합된 유기층을 물과 포화 NaCl 용액으로 세척한 후 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 이 절차를 총 네 번 수행하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(c-hex/EtOAc, 4:1)로 정제하여 베이지색 고체 형태의 산물 33을 얻었다 (2.67 g, 5.82 mol, 35% 세 단계에 걸쳐).
33 관련 분석:
녹는점: 115℃ - 118℃
Rf: 0.33 (4:1, cHex/EtOAc)
1 H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 5.78 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 4.64 (tt, J = 11.4, 4.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J = 13.0, 4.9, 2.3 Hz, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 5H), 1.96 (dt, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 3H), 1.70 - 1.46 (m, 7H), 1.40 - 0.98 (m, 11H), 0.95 - 0.89 (m, 6H), 0.86 - 0.80 (m, 9H), 0.80 - 0.76 (m, 1H), 0.73 (s, 3H).
13 C NMR: (126 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 170.65, 134.66, 128.47, 73.55, 62.87, 57.71, 56.14, 50.45, 45.97, 42.67, 41.75, 40.13, 38.36, 36.28, 34.07, 33.52, 33.24, 31.39, 29.28, 28.39, 28.25, 26.21, 24.23, 23.20, 21.91, 21.54, 19.96, 19.17, 18.91, 12.36, 12.12
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3497(bs), 2956 (s), 2932 (s), 2866 (s), 1728 (m), 1464 (s), 1441 (s), 1377 (m), 1255 (m), 1133 (s), 1088 (s), 1033 (m), 960 (s), 916 (s), 883 (s), 841 (s), 810 (s), 798 (s), 623 (s), 585 (s)
HR-MS: (ESI, 70 eV) = m/z 계산값: C31H52O3Na [M+Na]+ 481.365217 u, 실측값: 481.36525 u
: c = 0.95 g/100 mL, CHCl3:
= -87.44° (± 0.44°)
= -53.19° (± 0.13°)
= -30.46° (± 0.05°)
= -27.02° (± 0.05°)
= -26.95° (± 0.00°)
3β-아세톡시-19-(메톡시메틸옥시)스티그마스탄-△
5
-엔 (34) 합성 [WIL-DK05]
19-하이드록시스티그마스틸 아세테이트 (33) 2.67 g (5.82 mmol, 1.0 eq.)을 CH2(OMe)2 34 mL에 용해한 후, 리튬 브로마이드 300 g (2.31 mmol, 0.6 eq.)과 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트 0.11 g (0.57 mmol, 0.1 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. TLC로 완전한 전환이 확인된 후, 물을 첨가하여 반응을 중지하였다. 수층을 MTBE로 추출하고, 결합된 유기층을 물과 포화 NaCl 용액으로 세척한 후 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(c-hex/EtOAc, 10:1)로 정제하여 갈색 고체 형태의 산물 34를 얻었다(2.37 g, 4.59 mol, 79%).
34 관련 분석:
녹는점: 83℃ - 84℃
Rf: 0.39 (10:1, cHex/EtOAc)
1 H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 5.60 (dt, J = 4.4, 1.9 Hz, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 3H), 3.73 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.40 (ddd, J = 13.1, 5.2, 2.2 Hz, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.19 - 2.15 (m, 1H), 2.11 (dt, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 5H), 1.84 (dtd, J = 15.5, 9.2, 6.0 Hz, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 2H), 1.64 - 1.45 (m, 6H), 1.39 - 0.98 (m, 15H), 0.97 - 0.86 (m, 6H), 0.88 - 0.79 (m, 9H), 0.81 - 0.75 (m, 1H), 0.70 (s, 3H)
13 C NMR: (126 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 170.67, 135.81, 126.26, 97.05, 73.83, 69.07, 57.42, 56.14, 55.60, 50.47, 45.99, 42.59, 40.52, 40.18, 38.50, 36.31, 34.09, 33.45, 32.91, 31.73, 29.29, 28.40, 28.19, 26.21, 24.35, 23.21, 21.99, 21.57, 19.96, 19.18, 18.91, 12.19, 12.13
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 2952 (bs), 2933 (s), 2869 (s), 1728 (m), 1463 (s), 1443 (s), 1379 (m), 1369 (s), 1243 (m), 1140 (s), 1112 (s), 1045 (m), 1027 (m), 917 (s), 916 (s), 881 (s), 839 (s), 802 (s), 736 (s), 611 (s), 578 (s).
HR-MS: (ESI, 70 eV) = m/z 계산값: C33H56O4Na [M+Na]+ 539.407081 u, 실측값: 539.40665 u
: c = 0.85 g/100 mL, CHCl3:
= -87.44° (± 0.44°),
= -53.19° (± 0.13°),
= -30.46° (± 0.05°),
= -27.02° (± 0.05°),
= -26.95° (± 0.00°),
3
-아세톡시-5
α
-하이드록시-19-(메톡시메틸옥시)-스티그마스탄-6-온 (35) 합성 [WIL-DK06]
화합물 34 (2.27 g, 4.39 mmol, 1.0 eq.)을 CH2Cl2 33 mL에 용해한 후, mCPBA (70%) 1.28 g (7.47 mmol, 1.7 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 0℃로 냉각시켰다. 형성된 백색 침전물을 아세톤 81 mL를 첨가하여 용해시키고, CrO3 2.37 g (23.4 mmol, 5.4 eq.)을 물 8.0 mL에 용해한 용액을 첨가하였다. 0℃에서 10분간 유지한 후, 반응 혼합물을 실온으로 올리고 18시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 중지시키고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 물과 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(c-hex/EtOAc, 3:1)로 정제하여 무색 젤 형태의 산물 35를 얻었다(1.51 g, 2.76 mol, 61%).
35 관련 분석:
Rf: 0.19 (3:1, cHex/EtOAc)
1 H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 5.11 (tt, J = 11.2, 5.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.64 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.83 (s, 1H), 2.57 (dd, J = 14.6, 11.5 Hz, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 5H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.77 - 1.63 (m, 3H), 1.59 - 1.43 (m, 4H), 1.39 - 0.98 (m, 12H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 0.88 - 0.76 (m, 10H), 0.68 (s, 3H).
13 C NMR: (126 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 209.63, 171.09, 97.12, 77.83, 70.46, 67.13, 57.05, 56.16, 56.05, 45.92, 45.70, 44.09, 43.22, 41.54, 39.99, 37.20, 36.26, 34.01, 32.48, 29.26, 28.31, 26.56, 26.28, 26.09, 24.05, 23.19, 21.93, 21.50, 19.95, 19.16, 18.84, 12.25, 12.11
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3417 (bs), 2936 (m), 2870 (s), 1713 (m), 1463 (s), 1443 (s), 1379 (m), 1365 (s), 1236 (m), 1150 (s), 1106 (s), 1034 (m), 1012 (s), 967 (s), 941 (s), 919 (s), 835 (s), 666 (s), 608 (s), 581 (s), 552 (s)
HR-MS: (ESI, 70 eV) = m/z 계산값: C33H56O6Na [M+Na]+ 571.396911 u, 실측값: 571.39677 u
: c = 0.90 g/100 mL, CHCl3:
= -243.15° (± 0.14°),
= -116.29° (± 0.14°),
= -60.18° (± 0.05°),
= -51.96° (± 0.05°),
= -49.93° (± 0.10°),
3β-아세톡시-7
α
-브로모-5
α
,6
α
-디히드록시-6β,19-에폭시-스티그마스탄 (36)의 합성 [WIL-DK07]
1.34 g (2.45 mmol, 1.0 eq.)의 화합물 35를 아세트산 25 mL에 녹인 용액에 브롬 1.37 mL (8.57 mmol, 3.5 eq.)와 HBr (48% 수용액) 8방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 Na2SO3 용액으로 반응을 종료시켰다. 수용성 상을 에틸 아세테이트(EtOAc)로 추출하고, 결합된 유기 상을 물과 포화 NaCl 용액으로 세척한 후 MgSO4로 건조시켰다. 이후, 감압하에 용매를 제거하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 36을 흰색 고체 형태로 얻었다 (657 mg, 1.13 mmol, 61%).
36 관련 분석:
녹는점: 93℃ - 94℃
Rf: 0.21 (5:1, cHex:EtOAc).
1 H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 5.03 (tt, J = 11.0, 4.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.20 (ddd, J = 12.9, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 2.10 (s, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 4H), 1.97 - 1.83 (m, 5H), 1.75 (dd, J = 12.9, 11.9 Hz, 1H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.60 - 1.00 (m, 17H), 0.96 - 0.89 (m, 4H), 0.88 - 0.76 (m, 10H), 0.75 (s, 3H).
13 C NMR: (151 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 170.81, 101.79, 79.34, 69.92, 66.86, 59.35, 55.56, 52.87, 45.94, 45.37, 43.44, 38.98, 38.64, 38.53, 36.21, 35.01, 34.01, 29.29, 28.11, 27.18, 26.22, 24.01, 23.28, 23.21, 21.57, 21.54, 19.99, 19.15, 18.85, 13.12, 12.12.
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3413 (bs), 2954 (m), 2936 (m), 2869 (s), 2050 (s), 1713 (m), 1497 (s), 1457 (s), 1377 (m), 1365 (s), 1243 (m), 1153 (s), 1129 (s), 1036 (m), 1095 (s), 985 (s), 945 (s), 906 (s), 844 (s), 702 (s), 677 (s), 628 (s), 608 (s), 528 (s).
HR-MS: (GC-EI/MS, 70 eV, 50-250℃) m/z (%) = 81.06980 (88), 109.06468 (100), 255.17394 (55), 396.33803 (30), 414.34872 (45), 474.36932 (10), 502.36426 (<5).
: c = 1.00 g/100 mL, CHCl3:
= -137.92° (± 3.68°),
= -84.96° (± 0.12°),
= -50.07° (± 0.21°),
= -43.78° (± 0.12°),
= -42.25° (± 0.28°).
3β-아세톡시-5α-하이드록시-7β,19-에폭시-스티그마스탄-6-온(37)의 합성 [WIL-DK08]
533 mg (0.913 mmol, 1.0 eq.)의 화합물 36을 디메틸포름아미드 46 mL에 녹인 용액에 Li2CO3 858 mg (11.6 mmol, 12.7 eq.)와 LiBr 365 mg (4.20 mmol, 4.6 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 수용성 상을 에틸 아세테이트(EtOAc)로 추출하고, 결합된 유기 상을 물과 포화 NaCl 용액으로 세척한 후 MgSO4로 건조시켰다. 이후, 감압하에 용매를 제거하고, 칼럼 크로마토그래피(c-Hex/EtOAc, 2.5:1)로 정제하여 화합물 37을 흰색 고체 형태로 얻었다 (321 mg, 0.639 mmol, 54%).
37 관련 분석:
녹는점: 142℃ - 143℃
Rf: 0.33 (2.5:1, cHex:EtOAc).
1 H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 5.22 (tt, J = 11.2, 5.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.3, 1.7 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 6H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.88 (dtd, J = 13.0, 9.4, 5.9 Hz, 1H), 1.77 - 1.49 (m, 5H), 1.42 - 1.11 (m, 14H), 1.05 - 0.97 (m, 1H), 0.95 - 0.87 (m, 4H), 0.87 - 0.75 (m, 9H), 0.74 (s, 3H).
13 C NMR: (126 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 212.88, 170.55, 78.65, 76.17, 69.18, 63.55, 55.60, 52.02, 45.94, 45.52, 45.09, 43.21, 40.53, 40.23, 36.13, 35.23, 33.98, 29.24, 28.66, 26.22, 26.11, 23.18, 22.90, 21.70, 21.46, 21.25, 19.93, 19.14, 18.80, 13.07, 12.11.
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3533 (bs), 2953 (m), 2863 (s), 2112 (s), 1733 (m), 1499 (s), 1463 (s), 1375 (m), 1332 (s), 1253 (m), 1151 (s), 1097 (s), 1042 (m), 1024 (s), 963 (s), 945 (s), 910 (s), 892 (s), 870 (s), 753 (s), 710 (s), 655 (s), 635 (s), 606 (s), 574 (s).
HR-MS: (GC-EI/MS, 70 eV, 50-250℃) m/z (%) = 81.06982 (100), 109.06469 (100), 255.17406 (65), 396.33804 (35), 414.34868 (50), 474.36956 (10), 502.36451 (<1).
: c = 0.91 g/100 mL, CHCl3:
= 111.64° (± 0.27°),
= 66.74° (± 0.16°),
= 39.38° (± 0.14°),
= 34.36° (± 0.16°),
= 33.11° (± 0.14°).
3β,5
α
-디하이드록시-7β,19-에폭시-스티그마스탄-6-온(38)의 합성 [WIL-DK09]
222 mg (0.442 mmol, 1.0 eq.)의 화합물 37을 메탄올 30 mL에 녹인 용액에 K2CO3 91 mg (0.66 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(TLC), 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 수용성 상을 에틸 아세테이트(EtOAc)로 추출하고, 결합된 유기 상을 NaCl 용액으로 세척한 후 MgSO4로 건조시켰다. 이후, 감압하에 용매를 제거하고, 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(c-Hex/EtOAc, 1:1) 및 EtOH/H2O에서 재결정화하여 정제하였다. 화합물 38은 흰색 고체 형태로 얻어졌다 (110 mg, 0.685 mmol, 수량).
38 관련 분석:
녹는점: 175℃ - 176℃
Rf: 0.17 (1:1, cHex:EtOAc).
1 H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 4.22 - 4.12 (m, 2H), 3.89 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 3H), 1.97 - 1.84 (m, 3H), 1.71 - 1.54 (m, 4H), 1.48 (tdd, J = 13.4, 11.2, 4.9 Hz, 1H), 1.42 - 1.11 (m, 14H), 1.05 - 0.98 (m, 1H), 0.94 - 0.88 (m, 4H), 0.86 - 0.75 (m, 10H), 0.74 (s, 3H).
13 C NMR: (126 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 213.65, 79.18, 76.18, 66.23, 63.66, 55.62, 52.06, 45.93, 45.53, 45.19, 43.31, 40.59, 40.28, 38.87, 36.12, 33.99, 30.19, 29.24, 28.67, 26.10, 23.18, 22.91, 21.76, 21.52, 19.93, 19.14, 18.80, 13.07, 12.11.
FT-IR (ATR): ν [cm-1] = 3353 (bs), 2955 (m), 2861 (s), 2050 (s), 1732 (m), 1495 (s), 1463 (s), 1376 (m), 1365 (s), 1250 (m), 1225 (s), 1154 (s), 1070 (s), 1049 (m), 969 (s), 914 (s), 88 (s), 872 (s), 853 (s), 818 (s), 754 (s), 710 (s), 6635 (s), 637 (s), 583 (s), 559 (s).
HR-MS: (GC-EI/MS, 70 eV, 50-300℃) m/z (%) = 81.06982 (100), 109.06472 (60), 133.10107 (55), 273.18460 (35), 414.34881 (25), 432. 35897 (15), 460.35410 (<1).
: c = 0.86 g/100 mL, CHCl3:
= 248.03° (± 0.20°),
= 120.94° (± 0.34°),
= 63.82° (± 0.58°),
= 56.53° (± 0.54°),
= 53.76° (± 0.71°),
실시예 2: 백혈병 세포(Nalm-6 세포)에서 증식 억제
백혈병 세포(Nalm-6)에서 세포 증식이 억제됨. 24시간 후, 1 x 105 세포가 거의 세 배(2.97 x 105 세포)로 증식하지만, 스테로이드 WIL 071로 처리하면 농도 의존적으로 최대 100%까지 세포 증식이 억제됨. 실험은 삼중으로 수행되었으며, 오차 막대는 세 번의 독립된 실험에서 측정된 값의 표준 편차를 나타냄.
실시예 3: NaKu 세포에서 스테로이드 및 폴리사이토스틱스 저항성 극복
스테로이드 및 폴리사이토스틱스 저항성 백혈병 세포(NaKu(ALL))에서, 스테로이드 WIL 071 처리는 비농도 의존적인 방식으로 비저항성 백혈병 세포(Nalm-6)와 동일한 수준의 세포 자멸을 유도함. 실험은 삼중으로 수행되었으며, 오차 막대는 세 번의 독립된 실험에서 측정된 값의 표준 편차를 나타냄.
스테로이드 WIL 071은 백혈병 세포(NaKu 세포)에서 스테로이드 저항성을 극복함. 또한, 스테로이드 저항성 백혈병 세포(NaKu 세포)는 다음의 사이토스틱스에 대한 공저항성을 가짐:
- 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손
- 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 에피루비신
- 시타라빈, 클라드리빈
- 에토포사이드
- 사이클로포스파미드, 이포스파미드
- 빈데신
- 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴
실시예 4: BiBo 세포에서 폴리사이토스틱스 저항성 극복
BiBo 세포는 비크리스틴에 대해 저항성을 가지며 Bcl-2 과발현을 저항성 기제로 가지는 림프종 세포(BJAB 세포)임. 이 세포들은 다음 사이토스틱스에 대한 공저항성을 가짐:
- 비크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, 탁솔
- 시타라빈
- 다우노루비신
폴리사이토스틱스 저항성 림프종 세포(BiBo 세포)에서 스테로이드 WIL 071 처리는 비저항성 림프종 세포(BJAB(Burkitt 유사 림프종 세포))와 동일한 수준의 세포 자멸을 비농도 의존적인 방식으로 유도함 (도 3 참조). 실험은 삼중으로 수행되었으며, 오차 막대는 세 번의 독립된 실험에서 측정된 값의 표준 편차를 나타냄. 스테로이드 WIL 071은 림프종 세포(BiBo 세포)에서 스테로이드 저항성을 극복함.
실시예 5: 7-CCA 세포에서 폴리사이토스틱스 저항성 극복
7-CCA 세포는 독소루빈에 대해 저항성을 가지며 카스파제-3 과소발현을 저항성 기제로 가지는 림프종 세포(BJAB 세포)임. 이 세포들은 다음 사이토스틱스에 대한 공저항성을 가짐:
- 비크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, 탁솔
- 시타라빈, 푸다라빈, 클라드리빈, 클로파라빈
- 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신
- 시스플라틴, 옥살리플라틴
폴리사이토스틱스 저항성 림프종 세포(7-CCA 세포)에서 스테로이드 WIL 071 처리는 비저항성 림프종 세포(BJAB(Burkitt 유사 림프종 세포))와 동일한 수준의 세포 자멸을 비농도 의존적인 방식으로 유도함 (도 4 참조). 실험은 삼중으로 수행되었으며, 오차 막대는 세 번의 독립된 실험에서 측정된 값의 표준 편차를 나타냄. 스테로이드 WIL 071은 림프종 세포(7-CCA 세포)에서 스테로이드 저항성을 극복함.
실시예 6: 시타라빈 및 비크리스틴과의 시너지 효과
백혈병 세포(Nalm-6 세포)에서, 스테로이드 WIL 071과 시타라빈 또는 비크리스틴을 병행 처리하면 단독 치료에 비해 세포 자멸율이 1.1배 이상 증가함 (도 5 참조). 실험은 삼중으로 수행되었으며, 오차 막대는 세 번의 독립된 실험에서 측정된 값의 표준 편차를 나타냄. 스테로이드 WIL 071은 시타라빈 및 비크리스틴과 시너지 효과를 가짐.
실시예 7: 비특이적 괴사 배제
백혈병 세포(Nalm-6 세포)에서 세포 배양 상층액에 있는 유산 탈수소효소(LDH)의 방출을 측정함. LDH는 큰 단백질로서 세포막이 손상될 때만 세포 외부로 방출되므로 비특이적 세포 사멸(괴사)의 지표가 됨 (도 6 참조). 비특이적 괴사는 배제됨.
실시예 8: 선택성
백혈병 세포(Nalm-6 세포)와 림프종 세포(BJAB 세포)에서, 스테로이드 WIL 071 처리는 농도 의존적으로 세포 자멸을 유도함. WIL 071은 증식 중인 악성 세포에서 선택적으로 작용함. 반면, 인간 1차 백혈구에서는 세포 자멸을 유도하지 않음.
DNA 파편화는 유세포 분석법으로 측정되었으며 (도 7 참조), 실험은 삼중으로 수행되었고 오차 막대는 세 번의 독립된 실험에서 측정된 값의 표준 편차를 나타냄.
실시예 9: 항암제 저항성 고형 종양에서의 효과
기존 글루코코르티코이드와 달리, 스테로이드 WIL 071은 고형 종양 세포에서도 세포 자멸을 유도할 수 있음. 신경모세포종 세포(SKNAS 세포)(카스파제-8 과소발현을 가진 시스플라틴 저항성 SKNAS 세포, LiOn 세포)에서도 항암제 저항성을 극복함.
DNA 파편화는 유세포 분석법으로 측정되었으며 (도 8 참조), 실험은 삼중으로 수행되었고 오차 막대는 세 번의 독립된 실험에서 측정된 값의 표준 편차를 나타냄.
실시예 10: 뇌종양 세포에서의 효과
기존 글루코코르티코이드와 달리, 스테로이드 WIL 071은 뇌종양 세포에서도 세포 자멸을 유도할 수 있음. 스테로이드 WIL 071은 교모세포종(DBTRG05MG 세포)에서도 유의미한 세포 자멸을 유도함.
DNA 파편화는 유세포 분석법으로 측정되었으며 (도 9 참조), 실험은 삼중으로 수행되었고 오차 막대는 세 번의 독립된 실험에서 측정된 값의 표준 편차를 나타냄.
실시예 11: 인간 1차 교모세포종 세포에서의 효과
기존 글루코코르티코이드와 달리, 스테로이드 WIL 071은 인간 1차 뇌종양 세포에서도 세포 자멸을 유도할 수 있음. 스테로이드 WIL 071은 교모세포종(4단계)을 가진 환자의 1차 교모세포종 세포에서도 유의미한 세포 자멸을 유도함.
DNA 파편화는 유세포 분석법으로 측정되었으며 (도 10 참조), 실험은 삼중으로 수행되었고 오차 막대는 세 번의 독립된 실험에서 측정된 값의 표준 편차를 나타냄.
실시예 12: 췌장암 세포에서의 효과
기존 글루코코르티코이드와 달리, 스테로이드 WIL 071은 췌장암 세포에서도 세포 자멸을 유도할 수 있음. 해당 세포주(DAN-G)에서 스테로이드 WIL 071은 유의미한 세포 자멸을 유도함.
DNA 파편화는 유세포 분석법으로 측정되었으며 (도 11 참조), 실험은 삼중으로 수행되었고 오차 막대는 세 번의 독립된 실험에서 측정된 값의 표준 편차를 나타냄.
췌장암의 표준 치료에는 5-플루오로우라실이 포함되며, 비교 실험에서 유의미하게 낮은 자멸율을 보임(옥살리플라틴: 50 μM에서 14% 자멸, 5-플루오로우라실: 30 μM에서 24.9%, 50 μM에서 21.2% 자멸).
실시예 13: 백혈병 세포(Nalm-6)에서 다양한 스테로이드 유도체의 생물학적 효과 비교
| 스테로이드 유도체 | 생물학적 효과: 반최대 세포자멸사 유도 (AC50) [μM] | 프레드니솔론 저항 극복 [μM] |
| WIL-071 | 17.2 | 16 |
| WIL-232 | 25 | 17.5 |
| WIL-241 | 41 | |
| WIL-242b | 37 | 40 |
| WIL-270 | 20 | 18 |
| WIL357 | > 50 | > 50 |
| WIL360 | > 20 | 20 |
| WIL364 | ~ 18 | ~ 17.5 |
| WIL367 | ~ 8 | ~ 12.5 |
| WIL369 | ~ 3 | 5 |
| WIL-DK-08 | 50 | ~ 40 |
| WIL-DK-09 | ~ 15 | ~ 38 |
| TAS-S389 | ~ 20 | ~ 30 |
| TAS-S392 | ~ 46 | ~ 39 |
| TAS-S398 | ~ 80 | ~ 67 |
| TAS-S399 | 50 | ~ 75 |
| TAS-S403 | 100 | 20 |
| TAS-S405 | 90 | ~ 20 |
| TAS-S406 | 13 | ~ 17 |
WIL-071 또는 다양한 스테로이드 유도체 처리 후 Nalm-6 세포에서의 세포자멸사 유도.세포는 각각의 스테로이드 유도체를 다양한 농도로 포함한 배지 2 mL에 1.0·105 세포/mL의 밀도로 6-웰 플레이트에서 배양하였다. 포함된 용매 대조군(DMSO)은 대조군으로 사용되었으며, 이는 활성 성분 농도와 무관하게 발생하는 세포의 자발적 세포자멸사를 고려하지 않기 위해 모든 다른 측정값에서 제외되었다. 72시간 후, 변형된 세포 주기 분석을 수행하여 유세포 분석법으로 세포자멸 세포의 비율을 정량화하였다. 각 스테로이드 농도에 대해 각각의 평균값 ± 표준 편차, n = 3 (*: p < 0.05 vs. DMSO, t 검정)을 결정하였다. 측정값으로부터 형성된 용량-효과 관계 곡선(스테로이드 농도 - 세포자멸 유도)을 사용하여, 시험된 백혈병 세포의 50%에서 세포자멸이 유도되는 스테로이드 농도를 도출하였다.
프레드니솔론 저항성을 극복했다고 판단하는 기준은 프레드니솔론 저항성 백혈병 세포에서의 세포자멸 유도가 정상 백혈병 세포와 동일하게 높은 경우이다.
실시예 14: 동물 모델에서의 내약성 조사
8주령의 암컷 NOG-F (Taconic) 쥐에서 Wil-071, Wil-232, Wil-369 세 가지 물질의 용량을 점진적으로 증가시키며 실험을 수행하였다. 각각의 쥐는 최대 7가지 다른 용량의 시험 물질 중 하나를 투여받았다. 제1일에는 최저 용량인 10 mg/kg으로 시작하였고, 동물의 꼬리 정맥에 주사한 후 다음 24시간 동안 행동 이상이나 관찰 가능한 건강 증상이 나타나지 않으면 다음 날에 더 높은 용량으로 치료를 계속하였다. 총 10, 20, 40, 80, 100, 150, 200 mg/kg의 용량을 테스트하였다. 이후, 최대 내약 용량(MTD)을 세 마리의 동물에게 투여하고, 일주일 동안 관찰하여 증상의 발현 여부를 확인하였다. 이를 위해 동물들을 매일 관찰하고 체중을 측정하였다. 체중은 동물의 일반적인 상태를 나타내는 지표로 간주되었다.
MTD가 결정된 후, 여덟 마리의 동물에게 다시 MTD의 물질을 주사하고 1, 2, 8, 24시간 후에 각각 두 마리의 동물을 희생시켰다. 약동학 분석을 위해 동물의 간, 뇌 및 혈청을 액체 질소로 급속 동결하여 분석하였다(실시예 15 참조).
결과
모든 세 가지 물질은 시험된 주사액에서 용해도가 낮아, 최대 용량이 200 mg/kg을 초과할 수 없다.
MTD 실험을 위해, Wil-071은 100% DMSO에 용해한 후, 20% (w/v) 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HPβCD) 용액으로 1:50 희석하였다. 따라서 40 mg/kg 용량의 주사액 200 μL(마우스당)를 얻을 수 있다. 80, 100 및 150 mg/kg 용량의 경우 최종 주사액에서 DMSO 비율을 최대 4% (v/v)까지 증가시켰다. 또한, 초음파 처리를 하고 샘플을 60℃에서 최대 45분 동안 가열해야 했다. 200 mg/kg은 유백색 현탁액으로만 도달할 수 있었다. 동물들은 각 용량 주사 후 이상 징후를 보이지 않았고, 최종 절단에서도 육안으로 독성이 나타나지 않았다. 그러나 200 mg/kg 현탁액을 주사한 경우 즉시 동물이 사망하였으며, 절단에서는 폐색전증의 징후가 나타났다. 따라서 Wil-071은 150 mg/kg까지는 독성이 없는 것으로 간주할 수 있다. 최종 MTD는 용해도의 부족으로 인해 결정될 수 없다.
Wil-232의 경우, 100 mg/kg 용량에서 주사액의 최종 DMSO 농도는 2%였다. Wil-232를 용해하기 위해 샘플을 초음파 처리하고 60℃에서 가열해야 했다. 150 mg/kg 용량은 4% DMSO로만 달성할 수 있었고, 200 mg/kg은 현탁액으로만 달성할 수 있었다. 200 mg/kg 용량 주사는 즉시 동물의 사망을 초래하였으며, 절단에서는 폐색전증의 징후가 나타났다. 그 외에는 독성 징후가 없었으므로, 이 물질은 150 mg/kg까지는 내약성이 있는 것으로 간주할 수 있다. 이 경우에도 최종 MTD는 용해도의 부족으로 인해 결정될 수 없다.
Wil-369는 가장 낮은 용해도를 보였다. DMSO 스톡과 20% HPβCD 용액을 사용하여 최대 5 mg/mL만 용해할 수 있었다. 더 많은 DMSO나 HPβCD를 사용해도 추가적인 증가를 달성할 수 없었다. 따라서 40 mg/kg 이상의 용량에서는 해당 용량에 도달하기 위해 더 많은 주사량이 필요했다. 100 mg/kg을 두 배의 주사량으로 주사한 경우, 동물들은 잠시 동안 옆으로 누웠지만 곧 회복되었다. 이후 과정과 절단에서도 모든 동물은 정상 상태였으며, 100 mg/kg 용량 그룹의 한 동물만이 주사 후 3일째 사망한 것으로 확인되었다. 현재 용해 조건하에서 내약성 기준은 50 mg/kg으로 적용된다. 이 용량은 약동학을 위해 8마리의 동물에게 주사되었다. 이 경우에도 최종 MTD는 용해도의 부족으로 인해 결정될 수 없다.
인식
물질들이 완전히 용해될 수 있는 농도 범위 내에서는 모든 물질이 잘 내약성 있는 것으로 나타났다.
실시예 15: 분포
실시예 4에서 얻은 샘플은 물질의 함량을 조사하였다. WIL-369는 WIL-071로 가수분해될 수 있으므로, 샘플에서 WIL-369와 WIL-071을 모두 측정하였다. 이러한 물질들이 샘플에서 검출될 수 있는 한, 이는 도면에 나타나 있다. 분포는 도 12에서 14에 나타나 있다.
도 12는 WIL-369가 투여되었을 때 WIL-071이 형성되지만 혈청 농도는 빠르게 제거되는 것을 보여준다. 따라서 WIL-369는 전구약물임을 보여준다.
도 13은 뇌에서 WIL-369 또는 WIL-071의 투여 후 관련된 WIL-071의 수준을 보여주며, 이는 8시간 이상 효과적일 수 있다.
도 14는 간에서 빠른 분해가 일어나며, WIL-369가 발견되는 유일한 장소임을 보여준다.
참조
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프레드니손 (Prednisone) 좋은 반응자 vs. 나쁜 반응자:
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Claims (15)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 7,19-에폭시-스테로이드에 기초한 의약:
상기 화학식 I에서:
R1 = H; 메틸, 아릴-CH2-, Rx-C(=O)- 또는 Rx-O-C(=O)-; 또는 R1O는 4-5 사이에 이중 결합이 존재하는 경우 생략된다;
W1, W2는 서로 독립적으로 H, OH, CHR2OH, CHR2RX, CR2RXOH, 또는 W1 및 W2는 함께 O가 된다,
R2 = 포화 또는 불포화, 선택적으로 분지된, 4 내지 9개의 탄소 원자를 가지는 알킬 라디칼로, 상기 알킬 라디칼은 사이클로프로판 또는 사이클로부탄 하부 구조를 가질 수도 있다;
R3 = 메틸 또는 에틸,
X1, X2는 독립적으로 Rx 또는 OR5이거나, 함께 O, NOR4를 형성한다;
Y1, Y2는 독립적으로 Rx 또는 OR5이거나, 함께 O, NOR4를 형성한다;
또는 X1 및 Y1은 함께 이중 결합 또는 에폭시 그룹을 형성한다;
Z1, Z2는 독립적으로 Rx 또는 OR5이거나, 함께 O, NOR4, CH2를 형성한다;
R4는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이다; 그리고
R5는 독립적으로 H; 알킬, 아릴-CH2-, Rx-C(=O)- 또는 Rx-O-C(=O)-, SO3H, SO3CH3, PO(OH)2 또는 글리코실이다;
상기 각 Rx는 독립적으로 H, 포화 또는 불포화, 선택적으로 분지된, 알킬, 포화 또는 불포화, 선택적으로 분지된 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, PEG, SO3H, PO(OH)2 또는 글리코실이다;
그리고 최대 3개의 수소가 플루오린으로 치환될 수 있다.
- 전술한 청구항 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 I는 화학식 A를 갖고, 치환기는 청구항 1에 정의된 것과 동일한 의약:
[화학식 A]
.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기
(i) Rx는 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 및/또는
(ii) 상기 Rx에서 치환된 알킬은 -OR' 또는 C(=O)OR'을 치환기로 가지며, R'는 H 또는 알킬 또는 보호기이고, 또는
(iii) R1은 H, Z1, Z2는 O, R3는 메틸인 의약.
- 전술한 청구항 중 어느 하나에 있어서, 상기 Y1은 H, Y2는 OH 또는 Y1는 H, Y2는 OR5이고, 상기 R5는 Rx-C(=O)- 또는 Rx-O-C(=O)-이고, Rx는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인 의약.
- 전술한 청구항 중 어느 하나에 있어서, 상기 Rx는 H, 알킬이고, R2는 4-메틸펜틸인 의약.
- 전술한 청구항 중 어느 하나에 있어서, 상기 R1은 H; 메틸인 의약.
- 전술한 청구항 중 어느 하나에 있어서, 상기 R4는 최대 10개의 탄소 원자를 가지며, 및/또는 R5는 최대 10개의 탄소 원자를 가지는 의약.
- 전술한 청구항 중 어느 하나에 있어서, 상기 Rx는 최대 10개의 탄소 원자를 가지는 의약.
- 전술한 청구항 중 어느 하나에 있어서, 상기 Rx는 알킬 또는 치환된 알킬인 의약.
- a 단계를 포함하고, 작용기의 전환을 따르며,
상기 a 단계는 염기 조건 하에서 수행되는 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
.
- 악성 질환, 양성 또는 반양성 피부 질환의 치료 용도의 청구항 1에 정의된 화학식 I의 화합물.
- 청구항 11에 있어서, 상기 악성 질환은 골수 또는 기타 조혈 기관에 영향을 미치거나 고형 종양 또는 상피 종양이며, 특히 상기 고형 종양은 뇌종양(1급 내지 4급), 특히 교모세포종 및 수모세포종인, 용도의 화합물.
- 청구항 11에 있어서, 상기 양성 또는 반양성 피부 질환은 건선, 켈로이드 또는 기저종인, 용도의 화합물.
- 염증 및 만성 염증성 질환의 치료 용도와 면역억제 요법, 항바이러스, 항균, 항진균, 항원생동물, 또는 항기생충 요법에의 적용 용도의 청구항 1에 정의된 화학식 I의 화합물.
- 청구항 11에 있어서, 상기 치료제는 세포 증식 억제제, 특히 사이타라빈과 빈크리스틴으로 구성된 그룹에서 선택된 것과 결합되는 것인, 용도의 화합물.
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