KR20240115270A - 사이클린 의존성 키나아제의 새로운 억제제 - Google Patents

사이클린 의존성 키나아제의 새로운 억제제 Download PDF

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KR20240115270A
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로랜드 코에스틀러
줄리 콘드로타스
진 타셀
미카엘 토르만
나딘 트라우베
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오리제니스 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 신규 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00045

이들 화합물은 CDK2 및/또는 CDK9의 억제제이며 과다증식성 질환, 바이러스 유발 감염성 질환 및 심혈관 질환을 비롯한 다양한 질환의 치료에 유용하다.

Description

사이클린 의존성 키나아제의 새로운 억제제
본 발명은 생물의학 분야에 관한 것으로, 구체적으로는 피라졸로트리아진 (pyrazolotriazine) 구조를 갖는 일련의 신규한 사이클린-의존성 키나제 억제제 및 이의 용도를 포함한다. 본 명세서에는 사이클린-의존성 키나제의 억제제로서의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물 또는 전구약물(prodrug)의 용매화물, 및 상기 언급된 화합물의 약제학적 조성물의 용도가 포함된다.
사이클린-의존성 키나아제(CDK)는 세린/트레오닌 키나아제 계열의 구성원이며 조절 서브유닛 사이클린과 이종이량체를 형성하여 촉매 기능을 수행한다. CDK 계열의 구성원은 기능적 차이에 따라 주기 CDK(periodic CDK)와 전사 CDK(transcriptional CDK)로 나눌 수 있다. 전자는 주로 세포주기 과정을 제어하는 CDK1/2/4/6을 포함하며; 후자는 주로 mRNA의 전사와 처리를 조절하는 CDK7/8/9를 포함한다(Malumbres M. et al. Genome Biol., 2014, 15:122). 전사 CDK의 과발현 또는 기능적 향상은 특정 하위 유전자, 특히 항-세포사멸 단백질 Mcl-1의 발현을 크게 증가시켜 종양을 유발할 것이다(Morales F. et al. Cell Cycle, 2016, 15:519). 최근에는 비선택적 CDK 억제제가 CDK9 및/또는 CDK2의 기능을 억제함으로써 항종양 효과를 얻을 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서 CDK 억제제에 대한 연구가 주목받고 있다(Krystof V. et al. Target, Curr. Pharm. Des., 2012, 18:2883-2890). 연구 결과에 따르면 CDK9의 과발현은 인간면역결핍바이러스(human immunodeficiency virus)와 아데노바이러스뿐만 아니라 급성골수성백혈병, 유방암, 대장암, 및 전립선암과 같은 다양한 종양의 발생, 염증, 및 바이러스 복제와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다(Franco LC. et al., J. Cell Biochem., 2017, 119:1273-1284). 이러한 발견은 CDK9가 암 치료에 효과적인 표적임을 나타낸다. 임상에 진입한 CDK9 억제제로는 플라보피리돌(Flavopiridol), 디나시클립(Dinaciclib), SNS-032 및 CYC065가 있지만 모두 CDK9 또는 CDK2에 대한 선택성이 부족하다. LY2857785, LDC000067과 같이 현재 전임상 연구 단계에 있는 CDK9 선택적 억제제도 있지만 I/II상의 KB-0742, I/II상의 에니토실립(Enitocilib)(VIP152 또는 BAY-1251152), 및 I상의 아투베시클립(Atuveciclib)(BAY-1143572)과 같은 임상 단계에도 있다. 파드라시클립(Fadraciclib)(CMY065)은 추가적인 CDK2 활성으로부터 이득을 얻는 항암 용도의 임상 단계 CDK9 억제제이다(Frame S. et al. PLos ONE, 2020, 15(7): e0234103). CDK2의 약리학적 불활성화는 MYC에 의한 종양 형성을 억제할 수 있다. 추가 연구에 따르면 CDK2는 바이러스 복제에도 필요하다. 따라서, CDK2의 억제는 거대세포 바이러스: Bresnahan W.A., et al. VIROLOGY 231, 239-247 (1997); 아데노바이러스: Cheng P-H. et al., PLoS One 8, e57340.; 인플루엔자 A 바이러스: Martinez Gil L. et al., Antiviral Research, Volume 100, Issue 1, October 2013, Pages 29-37; 지카 바이러스: Xu M., Nat Med 2016; 22:1101-1107,에 대한 바이러스 복제를 억제한다. 최근 호중구 염증에서 CDK2의 역할이 연구되었으며, 이는 CDK2 억제는 치명적인 전신 염증의 결과를 크게 향상시키는 것으로 나타났다(Hsu AY. et al., PNAS, 10, 2019, vol. 116, no. 37, 18561-18570). 따라서 CDK9 및 CDK2를 상승적으로 억제하여 암과 바이러스 감염 및 염증을 모두 치료하는 것이 유익할 수 있다.
CDK9을 포함한 CDK의 억제제인 피라졸로트리아진은 WO 2016/160617 A2에 개시되어 있다. 그러나 여기에 개시된 억제제는 다양한 단점을 갖는다. WO 2016/160617 A2의 표 A1에 요약된 모든 화합물은 아크릴아미드 또는 아크릴아미드 하위 구조를 포함한다. 또한, 본 문서의 단락 [00462]에서는 공유 억제가 여기에 개시된 발명의 필수 특징이라고 강조하고 있다. 아크릴아미드 모이어티(moiety)는 공유결합 효소 억제의 본질적인 특징으로, 이는 여러 가지 단점이 있는 것으로 알려져 있다(Sutanto et al., SC Med. Chem., 2020, 11, 876). WO 2016/160617 A2는 CDK9 또는 CDK2의 비공유 억제에 도달하는 방법을 교시하지 않는다. WO 2016/160617 A2는 여기에 개시된 발명에 적어도 하나의 아미드 결합이 필요함을 교시하고 있다. R1이 C-C 결합을 통해 이환식 코어(bicyclic core)에 연결된 두 가지 실시예(Y7 및 Y8)가 개시되어 있지만, 이들 화합물에 대해 WO 2016/160617 A2에는 임의의 CDK에 대한 생물학적 활성이 보고되어 있지 않다. 따라서 이 문서는 그러한 변화가 CDK9 및/또는 CDK2에 대한 효능을 증가시킨다고 교시하거나 원격으로 가정하지 않는다. 본 발명의 목적은 아크릴 탄두(acryl warhead)가 필요 없이 CDK9 및 CDK2에 대한 강력한 비공유 억제제를 제공함으로써 WO 2016/160617 A2의 한계를 극복하는 것이었다.
따라서, 본 발명의 목적은 선행 기술의 화합물의 단점을 극복하는 신규한 CDK2 및/또는 CDK9 억제제를 제공하는 것이었다. 특히 CDK2 및/또는 CDK9에 대한 선택성을 높이고 약물성(druggability)을 향상시키는 것이 목적이었다. 본 발명의 주요 목적은 고효율, 저독성 및 우수한 약물 대사 특성을 나타내고 질환 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있는 CDK2 및/또는 CDK9 저분자 억제제 계열을 제공하는 것이다. 이 목적은 본 발명의 화합물에 의해 해결되었다. 본 발명은 피라졸로트리아진 구조를 포함하는 CDK2 및/또는 CDK9 저분자 억제제를 제공한다.
본 발명은 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00001
여기서
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬 그룹이고; 이들 그룹 모두는 선택적으로 치환될 수 있으며;
R2는 하기 그룹에서 선택된다:
Figure pct00002
여기서
X는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬 그룹의 탄소 원자이고;
X1은 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬 또는 헤테로알킬사이클로알킬 그룹의 탄소 원자이고;
Y는 할로겐 원자, CN, OH, NH2, N3; 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴 또는 아랄킬 그룹의 탄소 원자; 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹의 탄소 또는 질소 원자; 또는 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 또는 헤테로아랄킬 그룹의 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자이고;
Y1은 산소 원자, 황 원자, NH; 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 알킬사이클로알킬 그룹의 탄소 원자; 또는 선택적으로 치환된 헤테로알킬 또는 헤테로알킬사이클로알킬 그룹의 탄소 또는 질소 원자이고;
Z 및 Z2는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴 또는 아랄킬 그룹의 탄소 원자; 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹의 탄소 또는 질소 원자; 또는 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬 또는 헤테로아랄킬 그룹의 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자이고; 그리고
Z1은 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 알킬사이클로알킬 그룹의 탄소 원자; 또는 선택적으로 치환된 헤테로알킬 또는 헤테로알킬사이클로알킬 그룹의 탄소 또는 질소 원자이고; 또는
X와 Z, 또는 X와 Z1, 또는 X와 Z2, 또는 X1과 Z, 또는 X1과 Z1은 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹의 고리의 일부이거나, 또는 X와 Z, 또는 X1과 Z1은 함께 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 고리의 일부이고; 상기 X는 탄소 원자이고, X1은 탄소 원자이고, Z는 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자이고, Z1은 탄소 또는 질소 원자이며 Z2는 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자이고;
R3은 수소 원자, 할로겐 원자, CN 그룹, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬 그룹이고; 이들 그룹 모두는 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
R4는 수소 원자, 할로겐 원자, CN 그룹, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬 그룹이고; 이들 그룹 모두는 선택적으로 치환될 수 있고; 또는
R3 및 R4는 함께 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고; 이들 그룹 모두는 선택적으로 치환될 수 있고;
또는 그의 염이다.
바람직하게는, R4는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4 알킬 그룹 또는 C3-5 사이클로알킬 그룹이다.
더욱 바람직하게는, R4는 수소 원자, 메틸 그룹 또는 사이클로프로필 그룹이다.
가장 바람직하게는 R4는 수소이다.
바람직하게는, R3은 수소 원자, 할로겐 원자, CN, C1-4 알킬 그룹, C1-4 헤테로 알킬 그룹 또는 선택적으로 치환된 페닐 그룹이다.
더욱 바람직하게는 R3은 수소, Cl, Br, CF3, CN, 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 이소프로필 그룹 또는 페닐 그룹이다.
가장 바람직하게는 R3은 수소, Cl, Br, CF3, CN 또는 메틸 그룹이다.
더욱 바람직하게는, R3 및 R4는 함께 화학식 -(CH2)n-의 그룹이고, 상기 n은 3 또는 4(특히 3)이다.
더욱 바람직하게는, R3은 Cl이고 R4는 수소이다.
바람직하게는, R2는 하기 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00003
여기서
X와 Z, 또는 X와 Z1, 또는 X와 Z2, 또는 X1과 Z, 또는 X1과 Z1은 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹의 고리의 일부이거나, 또는 X와 Z, 또는 X1과 Z1은 함께 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 고리의 일부이고; 상기 X는 탄소 원자이고, X1은 탄소 원자이고, Z는 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자이고, Z1은 탄소 또는 질소 원자이며 Z2는 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자이다.
더욱 바람직하게는, R2는 하기 그룹이다:
Figure pct00004
여기서 X 및 Z는 함께 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 고리의 일부이고; 상기 X는 탄소 원자이고 Z는 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자이다.
더욱 바람직하게는, R2는 하기 그룹이다:
Figure pct00005
여기서 X1및 Z1은 함께 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 고리의 일부이고; 상기 X1은 탄소 원자이고 Z1은 탄소 또는 질소 원자이다.
특히 바람직하게는, Y는 할로겐 원자(특히 F 또는 Cl)이다.
또한 바람직하게는, R2는 오르토(ortho) 위치에 하나의 치환기를 갖고 선택적으로 추가 치환된 페닐 그룹; 또는 오르토 위치에 하나의 치환기를 갖고 선택적으로 추가 치환된 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴 그룹이다.
더욱 바람직하게는, R2는 오르토 위치에 하나의 치환기를 갖고 선택적으로 추가로 치환되는 페닐 그룹이다.
더욱 바람직하게는, R2는 오르토 위치에 하나의 치환기를 갖고 선택적으로 1 또는 2개의 치환기에 의해 추가로 치환되는 페닐 그룹이고; 상기 치환기는 F, Cl, Br 및 Me로부터 독립적으로 선택된다.
더욱 바람직하게는, R2는 2 및 6 위치에서 치환된 페닐 그룹(즉, 2개의 오르토 치환기를 갖는 페닐 그룹)이고; 상기 치환기는 바람직하게는 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된다.
더 바람직하게는, R2는 하기 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00006
가장 바람직하게는 R2는 2,6-다이플루오로페닐 그룹(2,6-difluorophenyl group)이다.
바람직하게는, R1은 선택적으로 치환된 C3-7사이클로알킬 그룹, C, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 그룹, 선택적으로 치환된 페닐 그룹, 선택적으로 치환된 벤질 그룹, C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 그룹, 또는 1 내지 12개의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로알킬 그룹이다.
더욱 바람직하게는, R1은 선택적으로 치환된 C4-6사이클로알킬 그룹, 선택적으로 치환된 페닐 그룹 또는 선택적으로 치환된 피라졸-4-일(pyrazol-4-yl) 그룹이다.
더욱 바람직하게는, R1은 하기 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00007
상기 R5는 -NH2그룹, C1-6헤테로알킬 그룹 또는 C, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬 그룹이다.
바람직하게는, R5는 하기 그룹으로부터 선택된다: -NH2, -NMe2, 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), -NH(CH2)2F, -NH(CH2)3F, -NH(CH2)2OH, -NH(CH2)3OH, -NH(CH2)2OMe, -NH(CH2)3OMe, -N(Me)(CH2)2F, -N(Me)(CH2)3F, -N(Me)(CH2)2OH, -N(Me)(CH2)3OH, -N(Me)(CH2)2OMe, 및 -N(Me)(CH2)3OMe.
더욱 바람직하게는, R1은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00008
상기 R6a는 수소, 할로겐 또는 C1-4 헤테로알킬 그룹(특히 -O-C1-4알킬 그룹)이고; R6b는 수소, 할로겐 또는 C1-4 헤테로알킬 그룹(특히 -O-C1-4 알킬 그룹)이고 R6은 C1-6 알킬 그룹, C1-6 헤테로알킬 그룹, 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 그룹 또는 C, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 그룹이다.
바람직하게는, R6a는 수소, Cl 또는 OMe이다.
더욱 바람직하게는, R6b는 수소이다.
더욱 바람직하게는, R6은 메틸 그룹, 화학식 -C(CH3)2CN의 그룹, 선택적으로 치환된 사이클로헥실 그룹, 선택적으로 치환된 피페리디닐 그룹 또는 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl) 그룹이다.
더욱 바람직하게는, R6은 화학식 -Cy-L-R6c의 그룹이고, 상기 Cy는 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬렌(cycloalkylene) 그룹 또는 C, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬렌(heterocycloalkylene) 그룹이며; L은 결합 또는 CH2 그룹이고, R6c는 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 그룹 또는 C, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 그룹이다.
더욱 바람직하게는, Cy는 사이클로헥실렌 그룹 또는 피페리디닐렌(piperidinylene) 그룹이다.
더욱 바람직하게는, R6c는 사이클로프로필 그룹 또는 C, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 4 내지 6개의 고리 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 그룹이다.
더욱 바람직하게는, R1은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00009
상기 R7a는 수소, 할로겐, CN 또는 -O-C1-4 알킬 그룹이고; R7b는 수소, 할로겐, CN 또는 -O-C1-4 알킬 그룹이고 R7은 C1-6 헤테로알킬 그룹, C, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 C, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 4 내지 12개의 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로알킬사이클로알킬 그룹이다.
바람직하게는, R7b는 수소 또는 메톡시 그룹이고; 바람직하게는 수소이다.
더욱 바람직하게는, R7a는 수소, 플루오린, CN 또는 -O-C1-4 알킬 그룹이고; 바람직하게는 수소이다.
더욱 바람직하게는, R7은 선택적으로 치환된 피페라지닐(piperazinyl) 그룹, 선택적으로 치환된 피페리디닐 그룹, 선택적으로 치환된 모르폴리닐(morpholinyl) 그룹 또는 선택적으로 치환된 테트라히드로피리디닐(tetrahydropyridinyl) 그룹이다.
더욱 바람직하게는, R7은 화학식 -Cy'-L'-R7c의 그룹이고, 상기 Cy'는 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬렌 그룹 또는 C, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬렌 그룹이고; L'은 결합 또는 CH2 그룹이고, R7c는 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 그룹 또는 C, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 그룹이다.
더욱 바람직하게는, R7은 화학식 -CO-R7d 또는 -CO-NH-R7d의 그룹이고, 상기 R7d는 C1-4 알킬 그룹 또는 C, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬렌 그룹이다.
추가 실시예에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00010
상기 R2, R3 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 (II)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 중간 생성물이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 실시예에 개시된 화합물 또는 그의 염이다.
본 발명의 바람직한 실시예를 임의의 원하는 방식으로 결합하는 것이 더욱 바람직하다(예를 들어, R1에 대한 임의의 실시예는 R2의 임의의 실시예와 결합될 수 있다).
추가의 바람직한 실시예에 따르면, 하기 화합물은 본 출원의 범위로부터 제외된다:
Figure pct00011
또한, 본 발명은 하기 화학식 (III)의 화합물을 특징으로 하는 화학식 (II)의 화합물의 합성 방법을 제공한다:
Figure pct00012
(상기 R2, R3 및 R4는 상기에 정의된 바와 같음)은 메틸 티오시아네이트(methyl thiocyanate), 즉 화학식 H3C-S-C≡N의 화합물과 반응한다.
바람직하게는, 합성은 트리플루오로메탄술폰산 무수물(Trifluoromethanesulfonic anhydride)(Tf2O) 및 2-클로로피리딘(2-chloropyridine)의 존재 하에 다이클로로메탄(dichloromethane)과 같은 용매에서 수행된다.
알킬이라는 표현은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 특히 1 내지 6개(예를 들어 1, 2, 3 또는 4)의 탄소 원자를 포함하는 포화된, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 그룹, 예를 들어, 메틸(Me, CH3), 에틸(Et), n-프로필(nPr), 이소프로필(iPr), n-부틸(nBu), 이소부틸(iBu), sec-부틸(sBu), tert-부틸(tBu), n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 2,2-다이메틸부틸(2,2-dimethylbutyl) 또는 n-옥틸 그룹을 의미한다.
C1-6 알킬이라는 표현은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화된, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 그룹을 의미한다. C1-4 알킬이라는 표현은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 포화된, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 그룹을 의미한다. 실시예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 그룹이 있다.
알케닐 및 알키닐이라는 표현은 2 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 15개의 탄소 원자, 특히 2 내지 10개(예를 들어, 2, 3 또는 4) 탄소 원자를 포함하는 적어도 부분적으로 불포화된, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 그룹, 예를 들어, 에테닐(바이닐), 프로페닐(알릴), 이소프로페닐, 부테닐, 에티닐(아세틸레닐), 프로피닐(예를 들어, 프로파르길), 부티닐, 이소프레닐 또는 헥스-2 에닐(hex-2 enyl) 그룹을 의미한다. 바람직하게는, 알케닐 그룹는 1개 또는 2개(특히 바람직하게는 1개)의 이중 결합(들)을 갖고, 알키닐 그룹는 1개 또는 2개(특히 바람직하게는 1개)의 삼중 결합(들)을 갖는다.
더욱이, 용어 알킬, 알케닐 및 알키닐은 하나 이상의 수소 원자가 예를 들어 2,2,2-트리클로로에틸(2,2,2-trichloroethyl) 또는 트리플루오로메틸(trifluoromethyl) 그룹과 같은 할로겐 원자(바람직하게는 F 또는 Cl)로 대체된 그룹을 의미한다.
헤테로알킬이라는 표현은 하나 이상(바람직하게는 1 내지 8개; 특히 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자가 산소, 질소, 인, 붕소, 셀레늄, 규소 또는 황 원자(바람직하게는 산소, 황 또는 질소 원자) 또는 SO 또는 SO2 그룹으로 대체된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 의미한다. 또한, 헤테로알킬이라는 표현은 카르복실산 또는 카르복실산으로부터 유도된 그룹, 예를 들어 아실, 아실알킬(acylalkyl), 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), 아실옥시(acyloxy), 아실옥시알킬(acyloxyalkyl), 카르복시알킬아미드(carboxyalkylamide) 또는 알콕시카르보닐옥시(alkoxycarbonyloxy)를 의미한다. 또한, 헤테로알킬이라는 용어는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자(바람직하게는 F 또는 Cl)로 대체된 그룹을 의미한다.
바람직하게는, 헤테로알킬 그룹은 1 내지 12개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황(특히 산소 및 질소)로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 포함한다. 특히 바람직하게는, 헤테로알킬 그룹은 1 내지 6개(예를 들어 1, 2, 3 또는 4)개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황(특히 산소 및 질소)으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4(특히 1, 2 또는 3)개의 헤테로원자를 포함한다. C1-6헤테로알킬이라는 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자 및 O, S 및/또는 N(특히 O 및/또는 N)로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로알킬기를 의미한다. C1-4헤테로알킬이란 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 O, S 및/또는 N(특히 O 및/또는 N)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로알킬기를 의미한다.
헤테로알킬 그룹의 실시예는 하기 식의 그룹이다: Ra-O-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-SO-Ya-, Ra-SO2-Ya-, Ra-N(Rb)-SO2-Ya-, Ra-SO2-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-Ya-, Ra-CO-Ya-, Ra-O-CO-Ya-, Ra-CO-O-Ya-, Ra-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-Ya-, Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-, -Ya-CN, Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya-, Ra-CS-Ya-, Ra-O-CS-Ya-, Ra-CS-O-Ya-, Ra-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-Ya-, Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CS-O-Ya-, Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-O-Ya-, Ra-O-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-O-Ya-, Ra-O-CS-S-Ya-, 상기 Ra는 수소원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는C2-C6 알키닐 그룹이며; Rb는 수소원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐 그룹이며; Rc는 수소원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐 그룹이며; Rd는 수소원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐 그룹이고, Ya는 결합, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 C2-C6 알키닐렌 그룹이며, 상기 각각의 헤테로알킬 그룹은 적어도 하나의 탄소 원자를 포함하고 하나 이상의 수소 원자는 플루오린 또는 염소 원자로 대체될 수 있다.
헤테로알킬 기의 특정 실시예는 메톡시, 트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로필옥시(n-propyloxy), 이소프로필옥시(iso-propyloxy), n-부톡시(n-butoxy), tert-부틸옥시(tert-butyloxy), 메톡시메틸(methoxymethyl), -CH2CH2OH, -CH2OH, -SO2Me, -NHAc, -C(CH3)2CN, 메톡시에틸(methoxyethyl), 에톡시메틸(ethoxymethyl), 1-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 또는 2-에톡시에틸, 메틸아미노(methylamino), 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 이소프로필에틸아미노(isopropylethylamino), 메틸아미노 메틸, 에틸아미노 메틸, 다이이소프로필아미노 에틸(diisopropylamino ethyl), 메틸티오(methylthio), 에틸티오, 이소프로필티오, 에놀 에테르(enol ether), 다이메틸아미노 메틸, 다이메틸아미노 에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴옥시(butyryloxy), 아세틸옥시(acetyloxy), 메톡시카르보닐(methoxycarbonyl), 에톡시카르보닐, 프로피오닐옥시(propionyloxy), 아세틸아미노 또는 프로피오닐아미노, 카르복시메틸, 카르복시에틸 또는 카르복시프로필, N-에틸-N-메틸-카르바모일 또는 N-메틸-카르바모일이다. 헤테로알킬 기의 추가 실시예는 니트릴(-CN), 이소니트릴, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 및 알킬니트릴 그룹이다.
사이클로알킬이라는 표현은 하나 이상의 고리(바람직하게는 1 또는 2)를 포함하고, 3개 내지 14개의 고리 탄소 원자 바람직하게는 3 내지 10(특히 3, 4, 5, 6 또는 7)개의 고리 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화(예를 들어, 사이클로알케닐 그룹) 고리 그룹을 의미한다. 또한 사이클로알킬이라는 표현은 하나 이상의 수소 원자가 플루오린, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 OH, =O, SH, =S, NH2, =NH, N3 또는 NO2 그룹으로 대체된 그룹을 의미하며, 예를 들어 사이클로헥사논(cyclohexanone), 2-사이클로헥세논 또는 사이클로펜타논과 같은 고리형 케톤이다. 사이클로알킬 그룹의 추가 구체적인 실시예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 스피로[4,5]데카닐(spiro[4,5]decanyl), 노르보르닐(norbornyl), 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로헥사디에닐(cyclohexadienyl), 데칼리닐(decalinyl), 바이사이클로[4.3.0]노닐(bicyclo[4.3.0]nonyl), 테트라린(tetraline), 사이클로펜틸사이클로헥실, 플루오로사이클로헥실(fluorocyclohexyl) 또는 사이클로헥스-2-에닐(cyclohex-2-enyl) 그룹이다. 바람직하게는, 사이클로알킬이라는 표현은 하나 이상의 고리(바람직하게는 1 또는 2)를 포함하고, 3 내지 14개의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10(특히 3, 4, 5, 6 또는 7)의 고리 탄소 원자를 포함하는 포화된 고리형 그룹을 지칭한다.
헤테로사이클로알킬이라는 표현은 하나 이상(바람직하게는 1, 2 또는 3)의 고리 탄소 원자가 산소, 질소, 규소, 셀레늄, 인 또는 황 원자(바람직하게는 산소, 황 또는 질소 원자) 또는 SO 그룹 또는 SO2 그룹으로 대체된 상기 정의된 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 바람직하게는 1 또는 2개의 고리(들) 및 3 내지 10(특히 3, 4, 5, 6 또는 7)의 고리 원자(바람직하게는 C, O, N 및 S로부터 선택됨)를 갖는다. 헤테로사이클로알킬이라는 표현은 또한 플루오린, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 OH, =O, SH, =S, NH2, =NH, N3 또는 NO2으로 치환된 그룹을 의미한다. 실시예로는 피페리딜(piperidyl), 프롤리닐(prolinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 피페라지닐, 모르폴리닐(예를 들어, -N(CH2CH2)2O), 유로트로피닐(urotropinyl), 피롤리디닐, 테트라히드로티오페닐(tetrahydrothiophenyl), 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴(tetrahydrofuryl) 또는 2-피라졸리닐(2-pyrazolinyl) 그룹 및 또한 락탐, 락톤, 고리형 이미드 및 고리형 무수물이 있다.
알킬사이클로알킬이라는 표현은 상기 정의에 따라 사이클로알킬 및 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 모두 포함하는 그룹, 예를 들어 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬(cycloalkylalkyl), 알킬사이클로알케닐, 알케닐사이클로알킬 및 알키닐사이클로알킬 그룹을 의미한다. 알킬사이클로알킬 그룹은 바람직하게는 1개 또는 2개의 고리 및 3 내지 10(특히 3, 4, 5, 6 또는 7)개의 고리 탄소 원자를 포함하는 사이클로알킬 그룹, 및 1개 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1개 또는 2개의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹(특히 알킬 그룹)을 포함한다.
헤테로알킬사이클로알킬이라는 표현은 하나 이상(바람직하게는 1, 2 또는 3)의 탄소 원자가 산소, 질소, 규소, 셀레늄, 인 또는 황 원자(바람직하게는 산소, 황 또는 질소 원자) 또는 SO 그룹 또는 SO2 그룹으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬사이클로알킬 그룹을 의미한다. 헤테로알킬사이클로알킬 그룹은 바람직하게는 3 내지 10개(특히, 3, 4, 5, 6 또는 7)의 고리 원자를 갖는 1개 또는 2개의 고리, 및 1개 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1개 또는 2개의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로알킬 그룹(특히, 알킬 또는 헤테로알킬 그룹)을 포함한다. 이러한 그룹의 실시예로는 알킬헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알케닐, 알케닐헤테로사이클로알킬, 알키닐헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로알킬헤테로사이클로알킬 및 헤테로알킬헤테로사이클로알케닐, 포화 또는 단일-, 이중- 또는 삼중-불포화된 고리형 그룹이다.
아릴이라는 표현은 하나 이상의 고리 및 6 내지 14개의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10(특히 6)개의 고리 탄소 원자를 포함하는 방향족 그룹을 지칭한다. 아릴이라는 표현은 또한 플루오린, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 OH, SH, NH2, N3 또는 NO2 그룹에 의해 치환된 그룹을 의미한다. 실시예로는 페닐(Ph), 나프틸(naphthyl), 바이페닐(biphenyl), 2-플루오로페닐, 아닐리닐(anilinyl), 3-니트로페닐(3- nitrophenyl) 또는 4-히드록시페닐(4-hydroxyphenyl) 그룹이 있다.
헤테로아릴이라는 표현은 하나 이상의 고리 및 하나 이상의 산소, 질소, 인 또는 황 고리 원자(바람직하게는 O, S 또는 N)를 포함하는 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10(특히 5 또는 6 또는 9 또는 10)개의 고리 원자를 포함하는 방향족 그룹을 지칭한다. 헤테로아릴이라는 표현은 또한 플루오린, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 OH, SH, N3, NH2 또는 NO2 그룹에 의해 치환된 그룹을 의미한다. 실시예는 피리딜(pyridyl)(예를 들어, 4-피리딜), 이미다졸릴(예를 들어, 2-이미다졸릴), 페닐피롤릴(예를 들어, 3-페닐피롤릴), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 티아디아졸릴, 인돌릴(indolyl), 인다졸릴(indazolyl), 테트라졸릴, 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 4-히드록시피리딜(4-피리도닐), 3,4-히드록시피리딜(3,4-피리도닐), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤족사졸릴(benzoxazolyl), 벤즈이속사졸릴(benzisoxazolyl), 벤즈티아졸릴(benzthiazolyl), 피리다지닐, 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 피롤릴, 퓨리닐(purinyl), 카르바졸릴(carbazolyl), 아크리디닐(acridinyl), 피리미딜(pyrimidyl), 2,3'-바이푸릴, 피라졸릴(예를 들어, 3-피라졸릴) 및 이소퀴놀리닐 그룹이 있다.
아랄킬이라는 표현은 상기 정의에 따라 아릴 및 또한 알킬, 알케닐, 알키닐 및/또는 사이클로알킬 그룹을 모두 포함하는 그룹, 예를 들어 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴사이클로알킬, 아릴사이클로알케닐, 알킬아릴사이클로알킬 및 알킬아릴사이클로알케닐 그룹을 의미한다. 아랄킬의 특정 실시예는 페닐사이클로펜틸, 사이클로헥실페닐뿐만 아니라 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌(mesitylene), 스티렌, 염화벤질, o-플루오로톨루엔, 1H-인덴(1H-indene), 테트라린, 다이히드로나프탈렌, 인다논(indanone), 쿠멘(cumene), 플루오렌 및 인단(indane)으로부터 유도된 그룹이다. 아랄킬 그룹은 바람직하게는 각각 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 1개 또는 2개의 방향족 고리 시스템(특히 1 또는 2개의 고리) 및 1 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 1개 또는 2개의 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 그룹 및/또는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 탄소 원자를 포함하는 1개 또는 2개의 사이클로알킬 그룹을 포함한다.
헤테로아랄킬이라는 표현은 상기 정의에 따라 아릴 및/또는 헤테로아릴 그룹 및 또한 알킬, 알케닐, 알키닐 및/또는 헤테로알킬 및/또는 사이클로알킬 및/또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 모두 포함하는 그룹을 의미한다. 헤테로아랄킬 그룹은 바람직하게는 각각 5 또는 6 내지 9 또는 10개의 고리 원자(바람직하게는 C, N, O 및 S로부터 선택됨)를 포함하는 1개 또는 2개의 방향족 고리 시스템(특히 1개 또는 2개의 고리) 및 1개 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 1개 또는 2개의 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 그룹 및/또는 1 내지 6개의 탄소 원자 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 1개 또는 2개의 헤테로알킬 그룹 및/또는 각각 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 탄소 원자를 포함하는 1개 또는 2개의 사이클로알킬 그룹 및/또는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 산소, 황 또는 질소 원자를 포함하는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 포함하는 1개 또는 2개의 헤테로사이클로알킬 그룹을 포함한다.
실시예로는 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알케닐, 아릴알킬헤테로사이클로알킬, 아릴알케닐헤테로사이클로알킬, 아릴알키닐헤테로사이클로알킬, 아릴알킬헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴-헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴알킬사이클로알킬, 헤테로아릴-알킬헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬-사이클로알케닐 및 헤테로아릴헤테로알킬헤테로사이클로알킬 그룹, 포화 또는 단일-, 이중- 또는 삼중- 불포화된 고리형 그룹이다. 구체적인 실시예는 테트라히드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl), 벤조일(benzoyl), 프탈리딜(phthalidyl), 2- 또는 3-에틸인돌릴(3-ethylindolyl), 4-메틸피리디노(4-methylpyridino), 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-카르복시페닐알킬(4-carboxyphenylalkyl) 그룹이 있다.
상기의 이미 언급한 바와 같이, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 및 헤테로아랄킬이라는 표현은 또한 플루오린, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 OH, =O, SH, =S, NH2, =NH, N3 또는 NO2에 의해 치환된 그룹을 의미한다.
바람직한 실시예에 따르면, 본 명세서에 기재된 모든 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 및 헤테로아랄킬 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다.
할로겐이라는 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬 그룹이 1개 이상의 고리를 포함하는 경우, 이들 고리는 단일 또는 이중 결합을 통해 서로 결합될 수 있거나, 이들 고리는 고리화되거나 융합되거나 가교될 수 있다.
예를 들어, "페닐렌(phenylene)"과 같은 접미사 "-ene"은 해당 2가 그룹을 나타낸다.
"선택적으로 치환된"이란 용어는 치환되지 않거나 또는 하나 이상(특히 1, 2 또는 3개; 바람직하게는 1 또는 2개)의 치환기로 치환된 그룹을 의미한다.
그룹이 하나 이상의 치환기를 포함하는 경우, 이들 치환기는 독립적으로 선택되며, 즉, 이들은 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
그룹이 예를 들어, 사이클로알킬 그룹 또는 헤테로사이클로알킬 그룹과 같은 고리형 그룹으로 치환되는 경우, 이 고리형 그룹은 단일 또는 이중 결합을 통해 상기 그룹에 결합될 수 있거나, 이 고리형 그룹은 상기 그룹에 고리화되거나 융합될 수 있다.
치환기의 구체적인 실시예는 플루오린, 염소, 브롬 및 요오드와 OH, SH, NH2, -SO3H, -SO2NH2, -COOH, -COOMe, -COMe (Ac), -NHSO2Me, -SO2NMe2, -CH2NH2, -NHAc, -SO2Me, -CONH2, -CN, -NHCONH2, -NHC(NH)NH2, -NOHCH3, -N3 및 -NO2 그룹이 있다.
치환기의 추가 실시예는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10헤테로알킬, C3-C18사이클로알킬, C1-C17 헤테로사이클로알킬, C4-C20 알킬사이클로알킬, C1-C19 헤테로알킬사이클로알킬, C6-C18 아릴, C1-C17 헤테로아릴, C7-C20 아랄킬 및 C1-C19 헤테로아랄킬 그룹이고; 특히 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C9 헤테로사이클로알킬, C4-C12 알킬사이클로알킬, C1-C11 헤테로알킬사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C9 헤테로아릴, C7-C12 아랄킬 및 C1-C11 헤테로아랄킬 그룹, 더욱 바람직하게는 C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬 그룹이다.
바람직한 치환기는 할로겐 원자(예를 들어, F, Cl, Br) 및 -OH, -NH2, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로프로필 및 -CH2-사이클로프로필 그룹이다.
더욱 바람직한 치환기는 할로겐 원자(예를 들어, F, Cl, Br) 및 OH, -NH2, -CN, -C1-4
알킬(예를 들어, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -tBu, -CH2CH2F, CH2CHF2, -CH2CF3 및 -CF3) ), -O-C1-4 알킬(예를 들어, -OMe, -OEt, -O-nPr, -O-iPr, -O-nBu, -O-iBu 및 -O-tBu), -NHC1-6 알킬(예를 들어, -NH(CH2)2F 및 -NH(CH2)3F), -NH(CH2)2OH, -NH(CH2)3OH, -NH(CH2)2OMe, -NH(CH2)3OMe, -N(Me)(CH2)2OH, -N(Me)(CH2)3OH, -N(Me)(CH2)2OMe, -N(Me)(CH2)3OMe, -N(C1-6 알킬)2, -C(CH3)2CN, -CONH-C1-4 알킬(예를 들어, -CONHCH2CF3, -CONHEt, -CONHtBu), -COOH, -COOMe, -COMe, -CH2CH2CH=CH2, 사이클로프로필 및 -CH2- 사이클로프로필 그룹이다.
화학식 (I)에 따른 화합물, 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물, 뿐만 아니라 제제 및 약제학적 조성물의 치료적 용도도 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명은 추가로 본 명세서에 정의된 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물 또는 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제와 조합된 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 전구약물, 수화물 또는 용매화물을 추가로 제공한다.
본 발명의 추가 목적은 본 명세서에 특정된 하나 이상의 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
바람직하게는 본 발명의 화합물은 하기 상태의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다:
광범위한 사이토카인 유발 염증성 질환 및 자가면역 질환, 국소 또는 전신 바이러스 감염 질환, 눈의 바이러스 감염, 바이러스성 호흡기 감염 또는 DNA 및/또는 RNA 바이러스로 인한 중추 및/또는 말초신경계의 바이러스 감염 및 다양한 비고형 및 고형 악성 종양, 암 또는 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 재발성 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 이형형 백혈병, 공격성 MYC 유발 B세포 림프종, 원발성 복막암종, 카포시 육종, 진행성 유방암, 비소세포폐암, 대장암 또는 간세포암종과 같은 간암, 자궁경부 상피내 종양, 전립선암, 흑색종, 신경교종, 교모세포종, 신경모세포종, 성상세포종, 역형성 성상세포종 또는 진행성 및/또는 전이성 혈액학적/고형 악성종양을 포함한 교모세포종과 같은 과다증식성 질환을 포함하여 비정상적인 CDK(특히 CDK9 및/또는 CDK2) 조절이 관찰되는 질환. 특히, 화합물은 혈액학적 악성종양, 또는 MYC- 또는 MCL-1의 비정상적인 발현으로 인한 고형 종양을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 화합물은 면역 반응의 조절제로서 그리고 외상 후 골관절염(PTOA)과 같은 기계적/손상 유발 염증, 위장관 또는 요로 염증성 질환 및 쇼그렌병 및 녹내장과 같은 눈의 염증성 질환을 포함하는 전신 및 국소 사이토카인 유발 염증성 질환, 치은염, 치주염과 같은 박테리아 유발 염증성 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있고, 심장 비대증, 확장성 심근병증, 죽상경화증과 같은 심혈관 질환, 비만 및 당뇨병과 같은 심장 대사 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 사용된다.
본 발명에 따른 화합물의 치료 유효량은 질환의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나 치료받는 대상체의 생존을 연장하는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료 유효량의 결정은 당업계의 기술 범위 내에 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료 유효량 또는 투여량은 넓은 범위 내에서 다양할 수 있으며 당업계에 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 이러한 투여량은 투여되는 특정 화합물, 투여 경로, 치료되는 상태, 뿐만 아니라 치료되는 환자를 포함하는 각각의 특정 경우의 개별 요구사항에 따라 조정될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 염은 바람직하게는 약리학적으로 허용가능한 염이다. 충분히 염기성인 화학식 (I)의 화합물의 약리학적으로 허용가능한 염의 실시예는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 생리학적으로 허용가능한 무기산의 염; 또는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 젖산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 및 살리실산과 같은 유기산의 염이다. 또한, 충분히 산성인 화학식 (I)의 화합물은 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘 염; 암모늄염; 또는 유기 염기 염, 예를 들어 메틸아민, 다이메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌다이아민, 에탄올아민, 수산화콜린, 메글루민, 피페리딘, 모르폴린, 트리스-(2-히드록시에틸)아민, 리신 또는 아르기닌 염을 형성할 수 있고; 이들 모두는 또한 화학식 (I)의 염의 추가 실시예이다.
화학식 (I)의 화합물은 용매화될 수 있고, 특히 수화될 수 있다. 수화(hydratization)/수화(hydration)는 생산 공정 동안 또는 초기에 물이 없는 화학식 (I)의 화합물의 흡습성 특성의 결과로 발생할 수 있다. 용매화물 및/또는 수화물은 예를 들어, 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다.
화학식 (I)의 특정 화합물은 하기 설명에서 단지 하나만 구체적으로 언급되거나 묘사될 수 있는 호변이성질체(tautomeric) 형태, 다른 기하학적 이성질체(일반적으로 시스/트랜스 이성질체 또는 보다 일반적으로 (E) 및 (Z) 이성질체로 표시됨) 또는 하나 이상의 키랄 탄소 원자(일반적으로 Cahn-Ingold-Prelog 또는 R/S 시스템에 따라 명명됨)로 인해 발생하는 다른 광학 이성질체를 가질 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 모든 호변이성질체 형태, 기하학적 또는 광학 이성질체(라세미체 및 부분입체이성질체뿐만 아니라) 및 다형체(polymorphous) 형태가 본 발명에 포함된다. 화학식 (I)의 화합물은 비대칭 C-원자를 포함할 수 있으므로, 비키랄 화합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 거울상이성질체의 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 순수한 거울상이성질체와 모든 순수한 부분입체이성질체, 및 또한 임의의 혼합 비율로 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시예에 따르면, 본 발명의 화합물의 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 대체될 수 있다. 중수소 변형은 내재 약리학에 거의 또는 전혀 변화를 주지 않으면서 약물의 대사 특성을 향상시킨다. 특정 분자 위치의 중수소 치환은 대사 안정성을 향상시키고, 독성 대사산물의 형성을 감소시키며/또는 원하는 활성 대사산물의 형성을 증가시킨다. 따라서, 본 발명은 또한 부분적으로 및 완전히 중수소화된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 수소라는 용어는 중수소도 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 생리학적 조건 하에서 알콕시-, 아릴알킬옥시-, 아실-, 아실옥시메틸 그룹(예를 들어, 피발로일옥시메틸), 2-알킬-, 2-아릴- 또는 2-아릴알킬-옥시카르보닐-2-알킬리덴 에틸 그룹 또는 본 명세서에 정의된 아실옥시 그룹, 예를 들어, 에톡시, 벤질옥시, 아세틸 또는 아세틸옥시, 또는 특히 화학식 (I)의 화합물의 경우, 히드록시 그룹(-OH)을 갖는: 황산염, 인산염(-OPO3또는 -OCH2OPO3) 또는 아미노산의 에스테르에 절단될 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 보호 그룹으로 구성된 전구약물에 관한 것이다. 특히 바람직한 것은 화학식 (I)의 화합물의 히드록시 그룹의 전구약물이다.
본 명세서에 사용된 용어 약제학적으로 허용 가능한 에스테르는 특히 생체 내에서 가수분해되고, 인체 내에서 쉽게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 남기는 에스테르를 의미한다. 적합한 에스테르 그룹에는 예를 들어 약제학적으로 허용가능한 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 사이클로알칸산 및 알칸디오산으로부터 유도된 것들이 포함되며, 여기서 각각의 알킬 또는 알케닐 모이어티는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정 에스테르의 실시예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
바람직하게는, 본 발명은 또한 전구약물, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 아미드, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 대사산물, N-옥사이드, 생가수분해성 카바메이트, 생가수분해성 에테르, 생리학적 기능 유도체, 회전장애이성질체, 또는 생체내 가수분해성 전구체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 화학적으로 보호된 형태, 친화성 시약, 복합체, 킬레이트 및 화학식 (I)의 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물, 그의 용매화물, 염 또는 제제를 포함하는 치료학적으로 유용한 제제도 본 발명의 범위에 포함된다. 일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 단독으로 또는 임의의 다른 치료제와 조합하여 당업계에 공지되어 있고 허용되는 방식을 사용하여 투여될 것이다.
경구 투여의 경우 이러한 치료학적으로 유용한 제제는 하기 경로 중 하나로 투여될 수 있다: 구두, 예를 들어 정제, 당의정, 코팅 정제, 환제, 반고체, 연질 또는 경질 캡슐, 예를 들어 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 수용액 또는 오일성 용액, 유제, 현탁액 또는 시럽, 정맥내, 근육내 및 피하 주사를 포함하는 비경구제, 예를 들어, 주사 가능한 용액 또는 현탁액으로서, 좌약으로서 직장, 흡입 또는 통기에 의해, 예를 들어, 분말 제형으로서, 미세 결정으로서 또는 스프레이로서(예를 들어 액체 에어로졸), 경피, 예를 들어 활성 성분을 포함하는 플라스터와 같은 경피 전달 시스템(TDS)을 통해 또는 비강내 투여. 이러한 정제, 환제, 반고체, 코팅 정제, 당의정 및 경질, 예를 들어, 젤라틴, 캡슐의 제조를 위해 치료적으로 유용한 생성물은 유당, 수크로스, 포도당, 젤라틴, 맥아, 실리카겔, 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아린산 또는 이의 염, 건조 탈지유 등과 같이 약제학적으로 불활성인, 무기 또는 유기 부형제와 혼합될 수 있다. 연질 캡슐의 생산을 위해, 예를 들어 식물성, 석유, 동물성 또는 합성 오일, 왁스, 지방, 폴리올 과 같은 부형제를 사용할 수 있다. 액체 용액, 유제 또는 현탁액 또는 시럽의 생산을 위해 물, 알코올, 식염수, 포도당 수용액, 폴리올, 글리세린, 지질, 인지질, 사이클로덱스트린, 식물성, 석유, 동물성 또는 합성 오일과 같은 부형제를 사용할 수 있다. 지질이 특히 바람직하고, 인산염 완충 식염수(pH = 7 내지 8, 바람직하게는 7.4)에서 선호되는 인지질(천연 유래가 바람직함, 특히 입자 크기가 300 내지 350 nm 사이인 것이 바람직함)이 더욱 바람직하다. 좌약의 경우, 예를 들어 식물성, 석유, 동물성 또는 합성 오일, 왁스, 지방 및 폴리올과 같은 부형제를 사용할 수 있다. 에어로졸 제제의 경우 산소, 질소 및 이산화탄소와 같이 이 목적에 적합한 압축 가스를 사용할 수 있다. 약제학적으로 유용한 제제는 또한 보존, 안정화를 위한 첨가제, 예를 들어 UV 안정제, 유화제, 감미제, 방향화제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 코팅 첨가제 및 항산화제를 포함할 수 있다.
일반적으로, 체중이 약 80kg인 성인에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우, 1일 투여량은 약 0.1mg 내지 약 10,000mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 1,000mg이 적합해야 하지만, 표시된 경우 상한치는 초과될 수 있다. 1일 용량은 단회 또는 분할 투여할 수 있으며, 비경구 투여의 경우 연속주입 또는 피하주사로 투여할 수 있다.
더욱 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 본 명세서에 특정된 하나 이상의 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 본 명세서에 명시된 하나 이상의 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
[실시예]
일반적인 합성 방법
본 명세서에 기술된 화합물의 합성에는 하기 방법이 사용되었다.
플래시 크로마토그래피(Flash chromatography): 플래시 크로마토그래피는 SNAP 또는 SFR 실리카 카트리지와 에틸 아세테이트/사이클로헥산/메탄올 또는 다이클로로메탄/메탄올 구배를 용리액으로 사용하여 Biotage Isolera(R) 또는 Selekt® 시스템에서 수행되었다.
마이크로파 조건: 마이크로파 조건에서의 반응은 Biotage Initiator(R) 마이크로파 시스템에서 수행된다.
SEMIprep 역상 크로마토그래피: SEMIprep 역상 크로마토그래피에는 하기 기기가 사용되었다: 2x Varian PrepStar SD-1, 1x Dionex P580 펌프 1 채널(MakeUP I), 1x Dionex AXP-MS(MakeUP II), 1x Dionex MSQ, 1x Dionex UVD 340V - Prep Flow Cell, Gilson 215 Liquid Handler, SunFire Prep C18 obd 5 μm, 19x50 mm 컬럼, 1x G7159B 1290 Infinity II 분취 개방형(Preparative Open-Bed) 샘플러/수집기, 1x G7161B 1290 Infinity II 분취 바이너리(Preparative Binary) 펌프, 1x G7111B 1260 Infinity II Quaternary 펌프 (Modifier), 1x G7111B 1260 Infinity II Quaternary 펌프 (Analyltic / MakeUp), 1x G7165A 1260 Infinity II 다중 파장 검출기 포함 Flow Cell(제품 번호 G1315-60022, 일련 번호 DE185H6157, 경로 길이 10.00mm, 용량 13.00μl), 1x G7170B 1290 Infinity II MS Flow Modulator, 1x G6125B MSD 6100 시리즈 단일 사중극자 포함G1948B Electrospray Interface, 및 3x G1170A 1290 Infinity Valve Drive(분석 컬럼 선택을 위한 14포트, 6위치 밸브 헤드, 분취 컬럼 선택을 위한 14포트, 6위치 밸브 헤드, 분석/분취 모드 선택을 위한 14포트, 2위치 밸브 헤드).
분취 컬럼(Preparative columns): Waters SunFire Prep C18 5μm OBD 30x100mm, #186002572, Waters Atlantis T3 Prep 5μm OBD 30x100mm, #186003702 및 Waters XSelect CSH Prep C18 5μm OBD 30x100mm, #186005425.
분석 컬럼: Waters SunFire C18 2.5μm 3.0x75mm, #186005636, Waters Atlantis T3 3μm 3.0 x75mm, #186005653 및 Waters XSelect CSH C18 2.5μm 3.0 x 75mm, #186006106.
일반적인 크로마토그래피 조건은 하기와 같다:
컬럼 흐름은 30mL/분이었고, 용매 A는 0.3% 아세트산을 포함한 메탄올, 용매 B는 0.3% 아세트산을 포함한 물이었다.
용매와 용매 B의 일반적인 시간과 상대적 부피는 표 1에 나와 있다.
시간(분) 용매 A(Solv. A) 용매 B(Solv. B)
0.0 30.00 70.00
10.0 100.00 0.00
14.0 100.00 0.00
14.4 30.00 70.00
16.4 30.00 70.00
일반적인 제조 방법: 컬럼 유속은 60mL/분이었고, 용매 A는 아세토니트릴, 용매 B는 물이었다. 변경자 유량(Modifier Flow)을 포함한 제조: 아세토닐(Acetonirile)/물 1:1에 10% 아세트산을 포함하는 1.8mL/분 변경자 유량 => 유량에 0.3% 아세트산 생성 및 아세토니트릴/물 1:9 중 0.5M NH4Ac/NH4OH-완충액(pH 9.2) => 유량에서 15mM 완충액 농도를 생성.
MS MakeUp: 아세토닐/물 1:1 중 0.9mL/분 0.05% 아세트산.
예를 들어 59.7% 용리점(Elution point)에 대한 일반적인 집중 기울기 시간표(Typical Focused Gradient Timetable)는 표 2에 나와 있다.
시간(분) 용매 A(Solv. A) 용매 B(Solv. B)
-2.37 18.6 84.4
0.00 18.6 84.4
1.15 18.6 84.4
1.16 43.5 56.5
8.46 63.5 36.5
8.47 100 0
10.77 100 0
10.78 18.6 84.4
일반적인 분석 변경자(Typical Analytical Modifier): 컬럼 흐름은 1mL/분이었고, 용매 A는 아세토니트릴, 용매 B는 물, 및 용매 C는 아세토니트릴/물 1:1 중 5% 아세트산이었다.
용매 A, 용매 B, 용매 C의 일반적인 시간과 상대적 부피는 표 3에 나와 있다.
시간 (분) 용매 A(Solv. A) 용매 B(Solv. B) 용매 C(Solv. C)
0 2 96 2
0.5 2 96 2
5.5 96 2 2
5.6 98 0 2
6.9 98 0 2
7.0 2 2 2
UV 220 nm, 254 nm 또는 310 nm의 질량 분석기 검출기(API-ES, 양성)를 검출에 사용했다.
실시예에 사용된 용어 및 약어는 표 4에 제공된다.
Pd dppf - [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 다이클로로메탄과 복합체 CAS 95464-05-4
DCM - 다이클로로메탄
THF- 테트라히드로푸란
MeOH- 메탄올
셀라이트(celite) - 규조토, 셀라이트 (R) CAS 61790-53-2
다이보롤란(diborolane) - 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2] 다이옥사보롤라닐] CAS 73183-34-3
피나콜보란(pinacolborane) - 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란CAS 25015-63-8
o.n. - 밤새(over night)
r.t. - 실온
eq. - 당량(equivalent)
다이옥산(dioxane) - 1,4-다이옥산
염수(brine) - 포화 NaCl 수용액
h - 시간(hour)
TFA - 트리플루오로아세트산
Boc - tert-부틸옥시카르보닐
카타크시움(catacxium)- cataCXium® A, Di(1-아다만틸)-n-부틸포스핀, CAS 321921-71-5
LiHMDS - 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 CAS 4039-32-1
Pd(PPh3)4 - 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀) CAS 14221-01-3
PYBOP - (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 CAS 128625-52-5
DIPEA - N,N-다이이소프로필에틸아민CAS 7087-68-5
DMF - N,N-다이메틸포름아미드 CAS 68-12-2
DBAD - 다이-tert-부틸 아조디카르복실레이트 CAS 870-50-8
PPh3 - 트리페닐포스핀 CAS 603-35-0
HOBT - 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 CAS 123333-53-9
HATU - 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 CAS 148893-10-1
EDCI - N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염 CAS 25952-53-8
T3P - T3P® 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드 CAS 68957-94-8
NaOtBu 나트륨 tert-부톡사이드 CAS 865-48-5
X-Phos Pd G2 - CAS 1310584-14-5
XPhos - CAS 564483-18-7
tBuBrettPhos Pd G3 - CAS 1536473-72-9
화합물 제조에 사용된 분석 HPLC 방법은 표 5에 나열되어 있다.
방법 컬럼(col) grad 흐름(Flow)(mL/min) ms
HPLC-MS A Waters ACQUITY UPLC HSS T3 50x2.1 1.8 μm PN:186003538 2%-4.0분->95%-1.0분->95%-0.1분->2%-2.9분->2%; ACN/H2O + 0.1% HCOOH 0.6 ESI 양이온화(positive) & 음이온화(negative)
HPLC-MS B Waters ACQUITY UPLC CSH C18 50x2.1 1.7 μm PN:186005296 5%-4.0분->95%-1.0분->95%-0.1분->5%-2.9분->5%; ACN/H2O + 0.1% HCOOH 0.6 ESI 양이온화 & 음이온화
HPLC-MS C Waters ACQUITY UPLC CSH C18 50x2.1 1.7 μm PN:186005296 4%-4.0분->96%-1.0분->96%-0.1분->4%-2.9분->4%; ACN/H2O + 100mM NH4Ac- 0.6 ESI 양이온화
HPLC-MS D Waters CORTECS UPLC C18+ 50x2.1 1.6 μm PN:186007114 5%-4.0분->95%-1.0분->95%-0.1분->5%-2.9분->5%; ACN/H2O + 0.1% HCOOH 0.6 ESI 양이온화 & 음이온화
HPLC-MS E Waters ACQUITY UPLC CSH C18 50x2.1 1.7μm PN:186005296
 5%-0.75분->95%-0.5분->95%-0.05분->5%-1.2분->5%; ACN/H2O + 0.1% HCOOH
 1.2 ESI 양이온화
피라졸로트리아진에 대한 일반적인 경로:
Figure pct00014
합성 단계 설명:
아미드 커플링(Amide coupling):
Figure pct00015
산 염화물에서 시작:
아미노피라졸을 CH2Cl2에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, DIPEA(3eq.) 및 상응하는 산 염화물(2.5 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을NaHCO3 aq.로 희석하고, CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물(Crude product)을 THF/MeOH에 용해시키고 NaOH 2M(2 eq.) o.n.로 처리하였다. HCl 1M을 사용하여 pH를 8로 조정하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
고리화(Cyclization)
Figure pct00016
아미드를 DCM에 용해시킨 후 메틸 티오시아네이트(2 eq) 및 2-클로로피리딘(1.2eq)을 첨가했다. 반응 혼합물을 몇 분 동안 N2로 플러싱(flushing)한 다음 -78℃로 냉각했다. Tf2O(2eq)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반한 후, 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 마지막으로, 반응 혼합물을 마이크로파 조건 하에 140℃에서 20분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물, NaHCO3로 2회, HCl 2M로 2회 및 물로 다시 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 구배 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
치환(Substitution)
Figure pct00017
방법 A:
아민을 건조 EtOH에 용해시켰다. 그 다음, 트리아진 및 DIPEA 20%(v/v)를 첨가했다. 반응 혼합물을 N2로 플러싱하고 마이크로파 조건 하에 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 역상 HPLC로 정제하였다.
방법 B:
아민을 건조 EtOH에 용해시켰다. 그런 다음 트리아진과 다이옥산에 포함된 HCl 4M 몇 방울을 첨가했다. 반응 혼합물을 N2로 플러싱하고 마이크로파 조건 하에 140℃에서 60분 동안 가열했다. 혼합물을 농축하고 역상 HPLC로 정제하였다.
이러한 프로토콜을 사용하여 하기 화합물을 합성했다.
방법 A에 의해 합성됨: 실시예 #68, #69, #75, #88, #90, #92, #94, #106, #107, #108, #109, #110, #111, #112, #113, #115, #116, #117, #118, #119, #120, #124, #125, #126, #127, #128, #129, #130, #131, #132, #133, #134, #135, #138, #141, #142, #143, #144, #145, #146.
방법 B에 의해 합성됨: 실시예 #8, #12, #13, #14, #15, #16, #17, #18, #19, #20, #21, #22, #23, #24, #25, #26, #27, #28, #29, #30, #31, #32, #33, #34, #35, #36, #37, #38, #39, #40, #41, #42, #43, #44, #45, #46, #47, #48, #49, #50, #51, #52, #53, #54, #55, #56, #57, #58, #59, #60, #61, #62, #64, #65, #66, #67, #70, #71, #72, #73, #74, #76, #77, #78, #79, #80, #81, #82, #83, #84, #85, #86, #87, #89, #91, #93, #95, #96, #97, #98, #99, #100, #101, #102, #103, #104, #105, #114.
특별한 실시예:
실시예 #140:
실시예 #70의 화합물을 DCM에 용해시킨 후 NIS(2eq.)를 첨가하였다. 5시간 후 추가 NIS(2eq.)가 추가되었다. 혼합물을 r.t.에서 o.n.동안 교반하였다. 혼합물을 티오황산나트륨(5% aq.)로 ??치(Quench)하고 DCM으로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 작은 샘플을 역상 HPLC로 정제하고 나머지는 추가 정제 없이 사용했다.
실시예 #139:
실시예 #140의 생성물을 DMF에 용해시켰다. 에티닐트리메틸실란(1.1.eq.), CuI(0.1 eq.), Pd(PPh3)2Cl2(0.05eq.) 및 다이이소프로필아민(50%v/v)을 첨가했다. 혼합물을 마이크로파 조건 하에 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주사기 필터를 통해 여과하고 플래시 구배 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 DCM에 용해시키고 K2CO3(2eq.)로 1시간 동안 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하고, 역상 HPLC로 정제했다.
사용된 아민은 상업적으로 이용 가능하거나 문헌에 설명되어 있거나 또는 하기 절차 중 하나에 의해 제조되었다.
A: 아릴피페라진/아릴모르폴린
Figure pct00018
단계 1: 플루오로-니트로-알콕시벤젠 및 아민(5eq.)을 건조 MeCN에서 혼합했다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, EtOAc에 재용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 다이에틸 에테르로 분쇄하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물을 EtOH에 용해시키고 Pd/C(5mol%, 목탄(Charcoal) 상의 Pd 10%)를 첨가하였다. 분위기(Atmosphere)를 H2로 변경하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고 감압 하에 농축하였다.
이 일반적인 절차에 따라 하기 중간체를 합성했다:
Figure pct00019
B: 아릴피페리딘/테트라히드로피리딘
Figure pct00020
단계 1: 아릴브로마이드, CsCO3(3eq), Pd(dppf)(0.6eq.) 및 보로란(1.2eq.)을 DFM에 용해시키고, 혼합물을 탈기시키고 80°C에서 24시간 동안 가열했다. 혼합물을 물로 희석하고, HCl 1M로 중화하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 구배 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 2: 이전 단계의 생성물을 DCM에 용해시키고 다이옥산에 포함된 HCl(4M, 50%v/v)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 o.n.로 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, NaOH(6M)로 중화하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 이전 단계의 생성물인, 해당 알데히드 공급원(파라포름알데히드 또는 (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란, 10eq.), 아세트산(15eq.) 및 나트륨 시아노 보로히드라이드(12eq.)를 MeOH에 혼합했다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, EtOAc에 재용해시키고, NaHCO3(aq. sat.)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 구배 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 4: 단계 3의 생성물을 EtOH/물(5/1), 철(10eq.), 염화암모늄(10eq.)에 용해시키고 HCl(2M aq.) 몇 방울을 첨가했다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH 및 DCM으로 세척하고, 농축하고, EtOAc에 재용해하고 NaOH aq.로 염기성화했다. 수용액(aq.) 층을 추출하고(EtOAc), 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 구배 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 5: 단계 3의 생성물을 MeOH에 용해시키고, Pd(0.1eq. 목탄상의 10%)를 첨가하고 혼합물을 수소 분위기 하에서 o.n.동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
이 절차에 따라 하기 중간체를 합성했다.
Figure pct00021
C: 1-(1-(tert-부틸)피페리딘-4-일)-3-메톡시-1H-피라졸-4-아민:
Figure pct00022
단계 1: 니트로 메톡시 피라졸을 THF에 용해시켰다. 피페리딘 알코올(1eq.) 및 트리페닐포스핀(1.1 eq.)을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIAD(1.2eq.)를 첨가하고 혼합물을 o.n.동안 r.t.으로 가온시켰다. 혼합물을 농축하고 구배 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 조 생성물을 EtOAc에 용해시키고 이어서 aq. NaOH, HCl 및 NaOH로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발시켰다.
단계 2: 단계 1의 생성물을 EtOH/물(5/1)에 용해시켰다. 철(10eq.), 염화암모늄(10eq.) 및 aq. HCL 몇 방울을 첨가했다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하고, 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH 및 DCM으로 세척하였다. 여과물을 농축하고, 염기성화하고, EtOAc에 재용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 생성물을 추가 정제 없이
사용하였다.
D: 1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민/ 1-(1'-메틸-[1,4'-바이피페리딘]-4-일)-1H-피라졸-4-아민:
Figure pct00023
단계 1: 피페리딘 니트로피라졸을 MeOH에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 케톤(2eq.), AcOH(5eq.) 및 NaCNBH3(5eq.)를 첨가했다. 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 NaOH(6M aq.)로 염기성화시켰다. 층을 분리하고 유기층을 물 및 염수(brine)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 구배 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 2: 환원은 C의 단계 2 방법을 사용하여 수행하였다.
이러한 방법을 사용하여 하기 중간체를 합성했다:
Figure pct00024
E: 클로로-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민:
E1: 5-클로로-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민:
Figure pct00025
단계 1: 4-(5-클로로-4-니트로-1H-피라졸-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘(D 단계 1로부터)을 THF에 용해시킨 후, 헥사클로로에탄(1.3 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 LiHMDS(THF 중의 1M을 적가하였다.) 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다.
냉각을 제거하고 염화암모늄(sat. aq.)을 첨가하였다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 구배 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
단계2: 환원은 C의 단계 2 방법을 사용하여 수행하였다.
E2: 3-클로로-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민
Figure pct00026
단계 1: 니트로클로르피라졸을 DMF에 용해시키고, 메실레이트(1.1 eq.) 및 CsCO3(1.8 eq.)를 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 o.n.동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 구배 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물을 MeOH에 용해시키고 실온에서 30분 동안 다이옥산 에 포함된 HCL(4M)로 처리하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 추가 정제 없이 HCl 염으로 사용하였다.
단계 3: 단계 2의 생성물을 DCM에 용해시키고 HOAc(1.2eq.) 및 케톤(1eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 트리아세톡시보로히드라이드(2eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 8시간 동안 교반하였다. 추가 케톤(0.5eq.), HOAc(1.2eq.) 및 트리아세톡시보로히드라이드(2eq.)를 첨가했다. 혼합물을 이틀 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 NaOH(6M)로 염기성화시켰다. 혼합물을 DCM으로 수회 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 구배 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 4: 환원은 C의 단계 2 방법을 사용하여 수행하였다.
F: 1-(트랜스)-4-모르폴리노사이클로헥실)-1H-피라졸-4-아민:
Figure pct00027
단계 1: 니트로피라졸을 DMF에 용해시키고, 메실레이트(1.3 eq.) 및 CsCO3(1.5 eq.)를 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 o.n.동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 1시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, MeOH로부터의 재결정화에 의해 정제하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물을 MeOH에 용해시키고 실온에서 30분 동안 다이옥산에 포함된 HCL 4M로 처리했다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물에 재용해하고, NaOH aq.로 pH12로 염기성화하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 유리염기로서 추가적인 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 단계 2의 생성물을 DMF에 용해시켰다. 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(5eq.) 및 DIPEA(5eq.)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 o.n동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 구배 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 4: 환원은 C의 단계 2 방법을 사용하여 수행하였다.
G: 1-(1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민:
Figure pct00028
단계 1: 피페리딘 니트로피라졸을 디클로로에탄에 용해시키고, 알데히드(1.2 eq.) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(1.5 eq.)를 첨가하고 혼합물을 r.t.에서 o.n.동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3(sat. aq.)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 구배 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물을 MeOH에 용해시키고 Pd(0.1eq; 목탄상의 5%)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에서 o.n.동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고 감압 하에 농축하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
H: 4-(피페리딘-1-일)사이클로헥산아민:
Figure pct00029
단계 1: boc-보호된 다이아민을 아세토니트릴에 용해시켰다. 다이브로모 펜탄(2eq.) 및 DIPEA(5eq.)를 첨가하고 혼합물을 r.t.에서 o.n.동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염화암모늄(aq. sat.) 및 물로 세척했다. 유기층을
건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물을 MeOH에 용해시키고 HCl(다이옥산에 포함된 4M, 과량)로 o.n.동안 처리했다. 혼합물을 농축하고 추가 정제 없이 HCl 염으로 사용했다.
이러한 프로토콜에 따라 하기 중간체를 합성했다.
Figure pct00030
I: 알킬 사이클로헥산 아민:
I1: 1차 알킬 사이클로헥산아민:
Figure pct00031
단계 1: boc 보호된 사이클로헥산다이아민을 아세토니트릴에 용해시키고, 알킬 브로마이드(1eq.) 및 K2CO3(2.5 eq.)를 첨가했다. 혼합물을 80℃에서 o.n.동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하고 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 단계 1의 혼합물을 DCM/TFA(2/1)에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
이러한 방법을 사용하여 하기 중간체를 합성했다.
Figure pct00032
I2: 2차 알킬 사이클로헥산아민:
Figure pct00033
단계 1: I2, 단계 1의 해당 생성물을 MeOH에 넣고, 파라포름알데히드(5eq.), AcOH(5eq.) 및 나트륨 시아노보로히드라이드(5eq.)를 첨가하고 혼합물을 r.t.에서 o.n.동안 교반했다. 혼합물을 NaOH aq.로 염기성화하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: I1의 단계2 방법을 사용하여 단계1의 생성물을 탈보호하였다.
이러한 방법을 사용하여 하기 중간체를 합성했다:
Figure pct00034
상기 설명한 절차에 따라 하기 실시예를 준비했다.
실시예-숫자: 이름; HPLC-MS-방법; 체류(retention) 시간(분); m+H 발견(Found); NMR
실시예 #8: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(3-에톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS B; 2.656; 466.25;
실시예 #12: 2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(3-에톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS C; 3.683; 498.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.32 - 3.23 (m,4H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 #13: 2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(3-에톡시-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS C; 3.958; 495.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) DELTA = 12.23 - 12.16 (m, 1H), 11.60 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 11.51 - 11.43 (m, 2H), 11.43 - 11.36 (m, 1H), 11.22 (dt, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 11.12 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 10.55 (dd, J = 4.6, 2.1 Hz, 1H), 9.75 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 4.0 Hz, 29H), 8.02 - 7.91 (m, 2H), 7.40 (q, J = 3.7, 3.1 Hz, 2H), 7.27 (dp, J = 3.2, 1.7 Hz, 6H), 6.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.68 (s, 2H), 6.59 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 5.88 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 5.26 (td, J = 6.9, 4.4 Hz, 3H).
실시예 #14: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(3-에톡시-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS A; 3.26; 463.2; 1H NMR (400 MHz, cd3od) DELTA = 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 3H), 6.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.77 (dp, J = 3.4, 1.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.25 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 (td, J = 6.0, 2.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 #15: 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(3,3-다이메틸-2,3-다이히드로벤조푸란-6-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS A; 4.625; 410.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 1.34 (s, 6H).
실시예 #16: 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(3-에톡시-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS A; 3.325; 479.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.81 (tt, J = 3.4, 1.6 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 (td, J = 5.8, 2.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 #17: 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(3-에톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS A; 3.366; 481.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (td, J = 11.8, 3.3 Hz, 2H), 1.82 (qd, J = 12.2, 11.3, 5.0 Hz, 4H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 #18: 2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(3-에톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS C; 3.991; 497.2; 1H NMR (400 MHz, cd3od) DELTA = 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.96 (ddt, J = 11.6, 8.3, 4.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (dd, J = 13.2, 10.1 Hz, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 #19: 2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(3,3-디다이메틸-2,3-다이히드로벤조푸란-6-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS C; 4.578; 426; 1H NMR (400 MHz, cd3od) DELTA = 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 1.30 (s, 6H).
실시예 #20: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(3-에톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS A; 3.219; 465.5; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 6.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 2H), 3.05 (tt, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 2.57 - 2.42 (m, 5H), 1.93 (s, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 #21: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(3,3-다이메틸-2,3-다이히드로벤조푸란-6-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS A; 4.52; 394.3; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 3H), 6.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 1.35 (s, 6H).
실시예 #22: 4-((2-(2-클로로-6-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드; HPLC-MS A; 4.037; 465.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.10 - 8.02 (m, 4H), 7.98 - 7.90 (m, 4H), 7.54 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 2H), 7.44 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 2H), 7.29 (ddd, J = 9.3, 8.4, 1.1 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 9.4 Hz, 4H).
실시예 #23: N-(tert-부틸)-4-((2-(2-클로로-6-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)벤즈아미드; HPLC-MS A; 4.224; 439.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.53 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 9.3, 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H).
실시예 #24: 4-((2-(2-클로로-6-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)-N-에틸벤즈아미드; HPLC-MS A; 3.733; 411.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 - 7.94 (m, 2H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.52 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 9.3, 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.42 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 #25: 4-((2-(2-클로로-6-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)-N-(테트라히드로-2H- 피란-4-일)벤즈아미드; HPLC-MS A; 3.676; 467.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.52 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 9.3, 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.11 (tt, J = 11.2, 4.2 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 12.2, 4.5, 2.1 Hz, 2H), 3.54 (td, J = 11.9, 2.1 Hz, 2H), 1.91 (ddd, J = 12.6, 4.4, 2.0 Hz, 2H), 1.68 (dtd, J = 12.9, 11.6, 4.5 Hz, 2H).
실시예 #26: 4-((2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드; HPLC-MS A; 3.941; 449.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.56 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 6.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 9.3 Hz, 2H).
실시예 #27: N-(tert-부틸)-4-((2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)벤즈아미드; HPLC-MS A; 4.123; 423.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.55 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 6.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
실시예 #28: 4-((2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)-N-에틸벤즈아미드; HPLC-MS A; 3.627; 395.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.92 - 7.80 (m, 2H), 7.56 (tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 6.71 - 6.61 (m, 1H), 3.43 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 #29: 4-((2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드; HPLC-MS A; 3.574; 451.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 2H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.56 (tt, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.12 (tt, J = 11.3, 4.3 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 12.2, 4.0 Hz, 2H), 3.55 (td, J = 11.9, 2.1 Hz, 2H), 1.92 (dd, J = 12.9, 2.7 Hz, 2H), 1.69 (qd, J = 12.1, 4.5 Hz, 2H).
실시예 #30: N-(4-(1-사이클로프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-에톡시페닐)-2-(2,6-다이클로로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS A; 3.518; 521.2;
실시예 #31: N-(4-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-3-에톡시페닐)-2-(2,6-다이클로로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS A; 3.572; 523.2;
실시예 #32: 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(3-에톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5 ]트리아진-4-아민; HPLC-B; 2.81; 482.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) DELTA = 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.16 (s, 4H), 2.88 (s, 4H), 2.54 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 #33: 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(4-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-3-에톡시페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-B; 3.09; 507.2;
실시예 #34: 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(4-(1-사이클로프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-에톡시페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-B; 3.06; 505.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) DELTA = 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.80 (tt, J = 3.4, 1.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 2.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.67 - 0.53 (m, 4H).
실시예 #35: 2-(4-((2-(2-클로로-6-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)페닐)-2-메틸프로판니트릴; HPLC-B; 4.15; 407.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) DELTA = 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.23 (ddd, J = 9.3, 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.72 (s, 6H)
실시예 #36: 2-(4-((2-(2-클로로-6-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판니트릴; HPLC-B; 3.72; 397.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) DELTA = 8.33 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 9.4, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.98 (s, 6H)
실시예 #37: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-B; 3.67; 409.2;
실시예 #38: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-C; 3.09; 422.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) DELTA = 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.51 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 4H), 2.82 - 2.73 (m, 4H), 2.47 (s, 3H)
실시예 #39: 1-(4-(4-((2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온; HPLC-B; 3.93; 450.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) DELTA = 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.51 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 3.23 - 3.18 (m, 2H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.14 (s, 3H)
실시예 #40: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-B; 3.87; 427.2;
실시예 #41: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-B; 3.5; 439.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) DELTA = 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 - 3.80 (m, 4H), 3.07 (dd, J = 5.7, 3.6 Hz, 4H)
실시예 #42: 5-((2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)-2-모르폴리노벤조니트릴; HPLC-B; 3.78; 434.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) DELTA = 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 4H), 3.22 - 3.16 (m, 4H)
실시예 #43: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-C; 3.41; 492.2;
실시예 #44: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(3-이소프로폭시-4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-B; 3.89; 467.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) DELTA = 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.61 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 4H), 3.08 - 3.02 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
실시예 #45: N-(4-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)페닐)-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-C; 3.64; 464.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) DELTA = 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.51 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.03 - 2.94 (m, 4H), 1.23 (s, 9H)
실시예 #46: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-C; 3.31; 505.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) DELTA = 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.52 (tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.93 - 2.68 (m, 9H), 2.55 (dq, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.01 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.67 (qd, J = 12.2, 3.9 Hz, 2H)
실시예 #47: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸모르폴리노)-3-에톡시페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-B; 4.17; 481.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) DELTA = 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85 (dqd, J = 10.3, 6.3, 2.1 Hz, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
실시예 #48: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(3-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-B; 2.83; 480.2;
실시예 #49: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-C; 3.44; 535.2;
실시예 #50: 2-(2-플루오로페닐)-N-(4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-B; 3.81; 391.2;
실시예 #51: 2-(2-플루오로페닐)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-C; 3.28; 404.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) DELTA = 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.51 (dddd, J = 8.2, 7.3, 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 4H), 2.79 - 2.69 (m, 4H), 2.43 (s, 3H)
실시예 #52: 1-(4-(4-((2-(2-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온; HPLC-B; 3.5; 432.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) DELTA = 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.51 (dddd, J = 8.2, 7.4, 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 4H), 3.20 (ddd, J = 21.8, 6.2, 4.1 Hz, 4H), 2.15 (s, 3H)
실시예 #53: N-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-2-(2-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-B; 4.04; 409.2;
실시예 #54: N-(4-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-B; 2.8; 446.2;
실시예 #55: 2-(2-플루오로페닐)-N-(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-B; 3.64; 421.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) DELTA = 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (dddd, J = 8.2, 7.3, 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 - 3.83 (m, 4H), 3.09 - 3.02 (m, 4H)
실시예 #56: 5-((2-(2-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)-2-모르폴리노벤조니트릴; HPLC-B; 3.94; 416.2;
실시예 #57: 2-(2-플루오로페닐)-N-(4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-B; 3.68; 474.2;
실시예 #58: 2-(2-플루오로페닐)-N-(3-이소프로폭시-4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-B; 4.06; 449.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) DELTA = 8.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dddd, J = 8.2, 7.4, 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.74 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 4H), 3.11 - 3.06 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 6H)
실시예 #59: 2-(2-플루오로페닐)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-C; 3.3; 487.2;
실시예 #60: 2-(2-플루오로페닐)-N-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-A; 3.06; 517.2;
실시예 #61: 2-(2-플루오로페닐)-N-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-C; 3.31; 517.2;
실시예 #62: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-C; 3.2; 535.2;
실시예 #64: N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-브로모-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS A; 4.618; 483.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) DELTA = 8.76 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 4H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 6.56 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 2H).
실시예 #65: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(3,4-다이메톡시페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-B; 3.65; 384.2; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) DELTA = 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39 (tt, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H)
실시예 #66: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(1'-메틸-[1,4'-바이피페리딘]-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-C; 2.73; 494.2; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) DELTA = 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.76 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.15 (td, J = 10.8, 5.3 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 8H), 2.22 (s, 3H), 2.11 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 13.8 Hz, 3H)
실시예 #67: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-C; 2.93; 481.2; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) 8.16 - 8.04 (m, 2H), 7.81 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.42 (tt, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.07 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 2H), 3.49 - 3.24 (m, 4H), 2.96 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.94 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.76 (qd, J = 12.1, 4.3 Hz, 2H)
실시예 #68: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-C; 3.05; 481.2; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) DELTA = 8.69 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.75 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.42 (tt, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.19 - 3.87 (m, 5H), 2.90 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.29 (s, 4H), 2.22 (s, 1H), 1.96 - 1.64 (m, 5H)
실시예 #69: N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-7-사이클로프로필-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-B; 4.37; 444.2;
실시예 #70: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS C; 2.936; 415; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 6.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.15 (tt, J = 11.7, 4.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 2.75 - 2.68 (m, 4H), 2.47 (tt, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.56 - 1.41 (m, 2H).
실시예 #71: 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-B; 2.5; 497.2; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) DELTA = 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 6.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.30 (tt, J = 11.1, 4.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.3, 4.4 Hz, 2H), 3.42 (td, J = 12.0, 1.9 Hz, 3H), 2.88 (tt, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H), 2.68 (td, J = 12.1, 2.9 Hz, 2H), 2.28 - 2.04 (m, 4H), 1.90 (ddd, J = 12.1, 4.2, 2.0 Hz, 2H), 1.64 (qd, J = 12.2, 4.6 Hz, 2H)
실시예 #72: 7-사이클로프로필-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-B; 2.81; 521.2; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) DELTA = 7.33 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.71 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 6.31 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 5.42 (s, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.87 (dd, J = 13.1, 10.2 Hz, 2H), 1.47 - 1.23 (m, 4H), 1.13 - 1.02 (m, 2H), 0.83 (qd, J = 12.2, 4.6 Hz, 2H), 0.34 - 0.15 (m, 3H)
실시예 #73: N-(5-클로로-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-B; 2.5; 515.2;
실시예 #74: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-C; 2.81; 397.2;
실시예 #75: N-(3-클로로-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-C; 3.22; 515.2;
실시예 #76: 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-C; 3.06; 431.2;
실시예 #77: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-8-메틸-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-B; 2.62; 495.2;
실시예 #78: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-8,9-다이히드로-7H-사이클로펜타[3,4]피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-B; 2.75; 521.2;
실시예 #79: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-7-메틸-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-B; 2.55; 495.2;
실시예 #80: N-(1-(1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS A; 2.935; 451.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.57 (tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.34 (tt, J = 10.1, 4.9 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 2.29 - 2.14 (m, 4H), 1.06 - 0.94 (m, 1H), 0.71 - 0.60 (m, 2H), 0.33 - 0.24 (m, 2H).
실시예 #81: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS C; 3.414; 443.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.23 - 8.17 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.21 (tt, J = 10.2, 4.8 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.78 (dt, J = 28.6, 4.8 Hz, 2H), 2.35 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 4H).
실시예 #82: 메틸-4-(4-((2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)-1H-피라졸- 1-일)피페리딘-1-카르복실레이트; HPLC-MS A; 3.709; 455.2; 1H NMR (400 MHz, cd3od) DELTA = 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.35 (tt, J = 11.5, 4.1 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.06 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.89 (qd, J = 12.4, 4.4 Hz, 2H).
실시예 #83: N-(1-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS C; 3.591; 437.2; 1H NMR (400 MHz, cd3od) DELTA = 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.19 (tt, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.46 (td, J = 12.1, 2.4 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.97 (qd, J = 13.6, 12.7, 4.0 Hz, 2H), 1.75 (tt, J = 6.9, 3.5 Hz, 1H), 0.52 (td, J = 6.3, 5.8, 3.5 Hz, 2H), 0.45 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
실시예 #84: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS A; 2.753; 453.2; 1H NMR (400 MHz, cd3od) DELTA = 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.52 (tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.53 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.15 - 1.99 (m, 6H).
실시예 #85: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS A; 4.180; 479.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 4H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.09 (td, J = 8.6, 7.4, 3.7 Hz, 4H).
실시예 #86: N-(1-(1-(2,2-다이플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS A; 2.928; 461.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.24 - 8.17 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.14 (d, J = 8.5 Hz, 4H).
실시예 #87: N-(1-(1-(부트-3-엔-1-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS B; 2.626; 451.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.23 - 8.18 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.85 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.8 Hz, 1H), 5.20 - 5.04 (m, 2H), 4.28 (tt, J = 10.5, 4.4 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.52 - 2.32 (m, 4H), 2.15 (dq, J = 21.0, 11.1, 9.4 Hz, 4H).
실시예 #88: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-((1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-8-카르보니트릴; HPLC-MS A; 2.962; 506.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.55 (s, 1H), 8.21 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.61 (tt, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz, 2H), 3.43 (td, J = 11.9, 1.8 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.49 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.07 (qd, J = 12.2, 3.8 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.62 (qd, J = 12.2, 4.5 Hz, 2H).
실시예 #89: 8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS C; 3.636; 449.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.15 (s, 1H), 7.55 (tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.16 (tt, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.19 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.45 (q, J = 11.4, 10.6 Hz, 2H).
실시예 #90: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-8-페닐-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS A; 3.496; 557.4; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.89 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.3, 4.3 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.42 (q, J = 12.9, 12.4 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 2H).
실시예 #91: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)-8-페닐피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS C; 4.353; 491.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.52 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 (td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 15.8, 7.5 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.36 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.62 (q, J = 12.8 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 12.0 Hz, 2H).
실시예 #92: 8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS C; 3.406; 515.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.23 (s, 1H), 8.19 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.58 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 4.26 (tt, J = 11.3, 4.3 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 2H), 3.43 (td, J = 11.9, 1.9 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.73 (ddt, J = 11.5, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 2H), 2.20 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.09 (qd, J = 12.1, 3.9 Hz, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.63 (qd, J = 12.2, 4.5 Hz, 2H).
실시예 #93: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)아미노)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-8-카르보니트릴; HPLC-MS C; 3.002; 440.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.46 (s, 1H), 7.56 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 4.18 (tt, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 4H), 2.67 - 2.60 (m, 4H), 2.36 (tt, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 2.08 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 1.45 (qd, J = 12.9, 3.2 Hz, 2H).
실시예 #94: 8-브로모-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS C; 3.302; 559.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.23 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.57 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.30 (td, J = 11.0, 5.4 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 11.3, 5.8 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 12.4, 10.6 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.64 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.91 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.65 (qd, J = 12.2, 4.6 Hz, 2H).
실시예 #95: 8-브로모-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS C; 3.320; 493.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.15 (s, 1H), 7.54 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 4.15 (tt, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 4H), 2.69 - 2.62 (m, 4H), 2.39 (tt, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.62 (qd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 1.46 (qd, J = 13.1, 3.2 Hz, 2H).
실시예 #96: 8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(1'-메틸-[1,4'-바이피페리딘]-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS A; 2.678; 528.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 14.8, 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.28 (td, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.26 - 2.09 (m, 6H), 1.89 (q, J = 14.9, 13.0 Hz, 2H).
실시예 #97: N-(4-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)페닐)-8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS A; 3.315; 498.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.22 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.53 (ddd, J = 14.8, 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.99 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.24 (d, J = 2.6 Hz, 9H).
실시예 #98: (4-((8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)페닐)(모르폴리노)메탄온; HPLC-MS A; 3.893; 471.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.28 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.89 - 3.53 (m, 8H).
실시예 #99: 8-클로로-N-(1-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS A; 3.044; 471.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.22 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 14.8, 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.25 (tt, J = 11.4, 4.3 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.54 (td, J = 12.1, 2.7 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.05 (dd, J = 11.9, 3.9 Hz, 2H), 1.83 (ddd, J = 10.5, 6.8, 3.8 Hz, 1H), 0.61 - 0.48 (m, 4H).
실시예 #100: 8-클로로-N-(1-(1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS A; 3.083; 485.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.21 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.45 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.85 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.30 (q, J = 5.5, 4.6 Hz, 4H), 1.16 - 1.02 (m, 1H), 0.78 - 0.69 (m, 2H), 0.41 - 0.34 (m, 2H).
실시예 #101: 8-클로로-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS A; 3.078; 531.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 4.35 (td, J = 10.7, 4.5 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 4H), 2.99 (tt, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 2.78 (td, J = 11.9, 3.2 Hz, 2H), 2.29 - 2.10 (m, 4H), 1.94 (dd, J = 12.3, 2.8 Hz, 2H), 1.68 (qd, J = 12.2, 4.6 Hz, 2H).
실시예 #102: 8-클로로-2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS A; 3.209; 547.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 9.3, 6.7 Hz, 1H), 4.33 (td, J = 10.9, 5.4 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 2.91 (ddt, J = 11.7, 7.9, 3.8 Hz, 1H), 2.70 (td, J = 11.9, 3.0 Hz, 2H), 2.28 - 2.07 (m, 4H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.66 (qd, J = 12.2, 4.6 Hz, 2H).
실시예 #103: 8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS A; 3.004; 431.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58 (ddd, J = 14.7, 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.59 - 4.46 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.36 - 2.16 (m, 4H).
실시예 #104: 8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS A; 3.780; 362.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.22 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.57 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
실시예 #105: 8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS A; 3.932; 362.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.24 (s, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
실시예 #106: 8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS A; 3.432; 362.2;
실시예 #107: 2-((4-((8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)펜틸)(에틸)아미노)에탄-1-올; HPLC-MS B; 2.596; 439.3; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.15 (s, 1H), 7.54 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78 (q, J = 7.6, 7.0 Hz, 6H), 1.92 (s, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 3H), 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 #108: (1r,4r)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)사이클로헥산-1,4-다이아민; HPLC-MS A; 2.893; 379.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.16 (s, 1H), 7.55 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 4.21 (tt, J = 11.7, 4.0 Hz, 1H), 3.14 (tt, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 36.1, 11.5 Hz, 4H), 1.79 - 1.49 (m, 5H).
실시예 #109: (1r,4r)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-N4,N4-다이메틸사이클로헥산-1,4-다이아민; HPLC-MS A; 2.975; 407.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.15 (s, 1H), 7.55 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 4.21 (td, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.70 (s, 6H), 2.32 - 2.07 (m, 4H), 1.78 - 1.57 (m, 4H).
실시예 #110: 8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((1r,4r)-4-(피페리딘-1-일)사이클로헥실)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS A; 3.146; 447.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.15 (s, 1H), 7.54 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 2.93 (s, 4H), 2.83 (s, 1H), 2.18 (dd, J = 53.0, 8.3 Hz, 4H), 1.76 (p, J = 5.8 Hz, 4H), 1.64 (dt, J = 20.2, 9.1 Hz, 6H).
실시예 #111: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)-8-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS B; 2.91; 483.2;
실시예 #112: (1s,4s)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)사이클로헥산-1,4-다이아민; HPLC-MS A; 2.927; 379.2;
실시예 #113: 8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((1s,4s)-4-(피페리딘-1-일)사이클로헥실)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS A; 3.186; 447.3; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.19 (s, 1H), 7.54 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 4.41 (q, J = 3.6 Hz, 1H), 2.86 (s, 4H), 2.73 (s, 1H), 2.28 (q, J = 8.5, 5.7 Hz, 2H), 1.91 - 1.67 (m, 10H), 1.63 - 1.52 (m, 2H).
실시예 #114: (1s,4s)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-N4,N4-다이메틸사이클로헥산-1,4-다이아민; HPLC-MS A; 3.013; 407.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) DELTA = 8.20 (s, 1H), 7.54 (tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 4.44 (p, J = 3.5 Hz, 1H), 3.16 (td, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 6H).
실시예 #115: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS B; 3.81; 396.2;
실시예 #116: (1R,3R)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)사이클로펜탄-1,3-다이아민; HPLC-MS C; 3.07; 365.2;
실시예 #117: N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)사이클로펜탄-1,3-다이아민; HPLC-MS C; 3.09; 365.2;
실시예 #118: (1r,4r)-N1-(2-(2,6-다이플루오로페닐)-8-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)사이클로헥산-1,4-다이아민; HPLC-MS B; 2.84; 413.2;
실시예 #119: (1R,3R)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-N3,N3-다이메틸사이클로펜탄-1,3-다이아민; HPLC-MS C; 3.16; 393.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) DELTA = 8.14 (s, 1H), 7.52 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 4.74 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.42 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 6H), 2.32 (dddd, J = 22.0, 14.8, 7.4, 2.6 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H, AcOH), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.70 (tt, J = 11.5, 9.2 Hz, 1H).
실시예 #120: (1r,4r)-N1-(2-(2,6- 다이플루오로페닐)-8-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-N4,N4-다이메틸사이클로헥산-1,4-다이아민; HPLC-MS B; 2.9; 441.2;
실시예 #124: (1r,4r)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-N4-(2-메톡시에틸)사이클로헥산-1,4-다이아민; HPLC-MS B; 2.69; 437.2;
실시예 #125: (1S,3R)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)사이클로펜탄-1,3-다이아민; HPLC-MS B; 2.52; 365.2;
실시예 #126: (1r,4r)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-N4-(2-플루오로에틸)사이클로헥산-1,4-다이아민; HPLC-MS B; 2.63; 425.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) DELTA = 8.14 (s, 1H), 7.53 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 4.76 - 4.70 (m, 1H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 4.19 (ddd, J = 11.8, 7.9, 4.0 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 36.1, 5.4 Hz, 1H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 3.15 - 3.11 (m, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 1H), 2.20 (t, J = 10.9 Hz, 4H), 1.74 - 1.40 (m, 4H).
실시예 #127: 2-(((1r,4r)-4-((8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)사이클로헥실)아미노)에탄-1-올; HPLC-MS B; 2.58; 423.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) DELTA = 8.14 (s, 1H), 7.53 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 4.20 (ddt, J = 11.7, 8.0, 3.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.18 - 3.02 (m, 3H), 2.23 (d, J = 10.5 Hz, 4H), 1.75 - 1.47 (m, 4H).
실시예 #128: (1r,4r)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-N4-(3-플루오로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민; HPLC-MS B; 2.7; 439.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) DELTA = 8.14 (s, 1H), 7.53 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 4.64 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.20 (ddt, J = 11.7, 7.7, 3.7 Hz, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 4H), 2.25 (d, J = 10.1 Hz, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.77 - 1.49 (m, 4H).
실시예 #129: (1r,3r)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)사이클로부탄-1,3-다이아민; HPLC-MS A; 2.87; 351.2;
실시예 #130: (1r,3r)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-N3,N3-다이메틸사이클로부탄-1,3-다이아민; HPLC-MS B; 2.49; 379.2;
실시예 #131: (1r,4r)-N1-(8-클로로-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-N4,N4-다이메틸사이클로헥산-1,4-다이아민; HPLC-MS B; 2.76; 425.2;
실시예 #132: (1r,4r)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로-4-메틸페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-N4,N4-다이메틸사이클로헥산-1,4-다이아민; HPLC-MS B; 2.84; 421.2;
실시예 #133: 2-(((1r,4r)-4-((8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)사이클로헥실)(메틸)아미노)에탄-1-올; HPLC-MS B; 2.56; 437.2;
실시예 #134: 3-({4-[8-클로로-2-(2,6-다이플루오로-페닐)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일아미노]-사이클로헥실}-메틸-아미노)-프로판-1-올; HPLC-MS B; 2.64; 451.2;
실시예 #135: (1r,4r)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-N4-(3-플루오로프로필)-N4-메틸사이클로헥산-1,4-다이아민; HPLC-MS B; 2.75; 453.2;
실시예 #138: 8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((1r,4r)-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS B; 2.69; 433.20; 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) DELTA 8.14 (s, 1H), 7.53 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.19 (tt, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 4H), 2.98 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.25 (td, J = 11.2, 5.8 Hz, 4H), 2.08 - 1.96 (m, 4H), 1.73 - 1.53 (m, 4H).
실시예 #139: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-8-에티닐-N-((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-C; 3.52; 439.2; 1H NMR (800 MHz, 메탄올-d4) DELTA 8.20 (s, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 2H), 4.19 (brs, 1H), 3.88 (brs, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.26 - 2.92 (m, 2H), 2.25 (dd, J = 40.5, 11.4 Hz, 4H), 1.67 (dt, J = 23.5, 12.6 Hz, 4H), 1.36 - 1.25 (m, 2H).
실시예 #140: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-8-아이오도-N-((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-C; 3.84; 541.2; 1H NMR (800 MHz, 메탄올-d4) DELTA 8.12 (s, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.5, 6.3, 2.2 Hz, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.70 (t, J = 4.7 Hz, 3H), 2.62 (t, J = 4.7 Hz, 3H), 2.34 (s, 1H), 2.17 (dd, J = 12.9, 4.0 Hz, 2H), 2.04 (dd, J = 12.9, 4.0 Hz, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 2H).
실시예 #141: 8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS B; 2.45; 379.20; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) DELTA 8.14 (s, 1H), 7.52 (tt, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 4.24 (ddd, J = 15.6, 11.2, 4.3 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.45 (m, 5H, CH3+2CH), 2.14 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 2H).
실시예 #142: N-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)퀴누클리딘-4-아민; HPLC-MS B; 2.59; 391.20;
실시예 #143: 8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((1s,4s)-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS B; 2.359; 462.2; 1H NMR (600 MHz, cd3od) DELTA 8.15 (s, 1H), 7.52 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 4.32 (tt, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 5.3 Hz, 5H), 2.40 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.85 (dt, J = 12.4, 8.9 Hz, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 4H).
실시예 #144: 8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((1r,4r)-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS B; 2.3; 463.2; 1H NMR (600 MHz, cd3od) DELTA 8.13 (s, 1H), 7.52 (tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 4.14 (tt, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 29.0 Hz, 8H), 2.56 (tq, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 2.04 (dt, J = 12.5, 3.3 Hz, 2H), 1.61 (qd, J = 12.8, 3.2 Hz, 2H), 1.49 (qd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H).
실시예 #145: 8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS B; 2.66; 401.00; 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) DELTA 8.37 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.52 (tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (d, J = 0.7 Hz, 3H).
실시예 #146: 8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; HPLC-MS B; 2.80; 373.00; 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) DELTA 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.9, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 4.86 (s, 2H).
생물학적 데이터
억제 활성 측정을 위한 분석 프로토콜
테스트 화합물은 최고 농도로5microM부터 시작하여 1:3 희석 계열의 12가지 농도로 평가되었다.
흰색 384 마이크로플레이트(Greiner bio-one, 오스트리아 #784904,)에 1X 키나제 완충액에 최종 농도(f.c.) 6 nM, 3배 농축된 2 microL 의 CDK9/CyclinT1(ProQinase/Reaction Biology, USA #0371-0345-1, LOT.: 012), 2 microL의 화합물(f.c. 1.66% DMSO/H2O에 3배 농축됨)을 첨가하고 실온(RT)에서 10분 동안 배양했다. 그런 다음 2 microL 의 기질/ATP-혼합물(3 x PDKtide f.c. 40 microM, SignalChem Biotech, Canada via Biozol, Eching, 독일 # P10-58, LOT.: L2230-7 및 3 x UltraPure ATP f.c. 10 microM (ADP Glo Kinase assay, Promega GmbH, 독일 # V9102))을 첨가하고 혼합한 후 실온에서 120분 동안 배양했다.
배양 시간 후, 5 microL의 ADP Glo 시약(즉시 사용 가능, ADP Glo Kinase 분석, Promega GmbH, 독일 # V9102)을 첨가하고, 혼합하고 실온에서 40분 동안 배양했다.
마지막 단계에서, 10 microL의 ADP Glo 검출 시약(즉시 사용 가능, ADP Glo Kinase 분석, Promega GmbH, 독일 # V9102)을 첨가하고, 혼합하고 실온에서 30분 동안 배양했다. 판독에는 GloMax Discover GM3000 Reader(Promega GmbH, Germany 9700000249)가 사용되었다.
가변 기울기를 갖느 S 자형 용량 반응 곡선에 맞추기 위해 XLFit 5.5(IDBS, Guildford)를 사용하여 IC50을 결정하기 위해 발광성에 대해 억제제 농도를 플롯팅했다.
상기 실시예의 화합물들의 CDK9/T1 ADPGlo 활성
CDK2 억제 활성
본 발명의 화합물의 CDK2 억제 활성은 다양한 사이토카인 및 분석 시스템과 함께 측정되었다. CDK2 데이터 포인트의 키나제 억제 활성에 대한 SelectScreen™ 평가는 이중으로 수행되었으며 평균 데이터는 여기에 보고된다. SelectScreen™ 키나제 억제제 분석 서비스(Invitrogen Ltd., Paisley, UK)는 half-logarithmic 단계에서 10 마이크로몰에서 0.5 nM까지 10개의 억제제 농도를 사용하여 용량 의존 방식으로 CDK2를 억제하는 본 발명의 화합물들의 능력을 조사하기 위해 사용되었다. 가변 기울기를 갖는 S자형 용량 반응 곡선에 맞추기 위해 XLFit 5.5(IDBS, Guildford)를 사용하여 IC50을 결정하기 위해 억제 또는 치환 백분율에 대해 억제제 농도를 플롯팅했다.
상기 실시예의 화합물들의 CDK2/사이클린 A1 LanthaScreen 활성:
IC50 < 200nM: #108, #126, #128, #110.
IC50 < 1000nM: #89, #124, #109.
상기 실시예의 화합물들의 CDK2/사이클린 A Z'-LYTE 활성:
IC50 < 200nM: #108, #126.
IC50 < 1000nM: #128, #110, #89, #124, #109.
상기 실시예의 화합물들의 CDK2/사이클린 E1 LanthaScreen 활성:
IC50 < 200nM: #108, #126, #128, #110, #124, #89, #109.
상기 실시예의 화합물들의 CDK2/사이클린 A1 LanthaScreen 활성:
IC50 < 20nM: #108.
IC50 < 200nM: #128, #110, #126, #89, #124, #109.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00035

    상기 식에서
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬 그룹이고; 이들 그룹 모두는 선택적으로 치환될 수 있고;

    R2는 하기 그룹
    Figure pct00036

    으로부터 선택되고,
    X는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬 그룹의 탄소 원자이고;
    X1은 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬 또는 헤테로알킬사이클로알킬 그룹의 탄소 원자이고;
    Y는 할로겐 원자, CN, OH, NH2, N3이거나; 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴 또는 아랄킬 그룹의 탄소 원자이거나; 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹의 탄소 또는 질소 원자이고; 또는 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 또는 헤테로아랄킬 그룹의 탄소, 질소 산소 또는 황 원자이고;
    Y1은 산소 원자, 황 원자, NH이거나; 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 알킬사이클로알킬 그룹의 탄소 원자이거나; 또는 선택적으로 치환된 헤테로알킬 또는 헤테로알킬사이클로알킬 그룹의 탄소 또는 질소 원자이고;
    Z 및 Z2는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴 또는 아랄킬 그룹의 탄소 원자이거나; 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹의 탄소 또는 질소 원자이거나; 또는 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 헤테로알킬시클로알킬 또는 헤테로아랄킬 그룹의 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자이고; 그리고
    Z1은 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 알킬사이클로알킬 그룹의 탄소 원자이거나; 또는 선택적으로 치환된 헤테로알킬 또는 헤테로알킬사이클로알킬 그룹의 탄소 또는 질소 원자이거나; 또는
    X와 Z, 또는 X와 Z1, 또는 X와 Z2, 또는 X1과 Z, 또는 X1과 Z1은 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹의 고리의 일부이거나, 또는 X와 Z, 또는 X1과 Z1은 함께 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 고리의 일부이고; 여기서 X는 탄소 원자이고, X1은 탄소 원자이고, Z는 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자이고, Z1은 탄소 또는 질소 원자이며 Z2는 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자임;

    R3은 수소 원자, 할로겐 원자, CN 그룹 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬 그룹이고; 이들 그룹 모두는 선택적으로 치환될 수 있고;

    R4는 수소 원자, 할로겐 원자, CN 그룹 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬 그룹이고; 이들 그룹 모두는 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는

    R3 및 R4는 함께 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고; 이들 그룹 모두는 선택적으로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 하기 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00037

    여기서
    X와 Z, 또는 X와 Z1, 또는 X와 Z2, 또는 X1과 Z, 또는 X1과 Z1은 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹의 고리의 일부이거나, 또는 X와 Z, 또는 X1과 Z1은 함께 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 고리의 일부이고; 여기서 X는 탄소 원자이고, X1은 탄소 원자이고, Z는 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자이고, Z1은 탄소 또는 질소 원자이고, Z2는 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자이다.
  3. 제1항에 있어서,
    R2가 하기 그룹인 화합물:
    Figure pct00038

    여기서 X 및 Z는 함께 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 고리의 일부이고; 여기서 X는 탄소 원자이고 Z는 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자이다.
  4. 제1항에 있어서,
    R2가 하기 그룹인 화합물:
    Figure pct00039

    여기서 X1및 Z1은 함께 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 고리의 일부이고; 여기서 X1은 탄소 원자이고 Z1은 탄소 또는 질소 원자이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 할로겐 원자이고; 바람직하게는, Y는 F 또는 Cl인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R2는 오르토(ortho) 위치에 하나의 치환기를 갖고 선택적으로 추가 치환된 페닐 그룹; 또는 오르토 위치에 하나의 치환기를 갖고 선택적으로 추가 치환된 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴 그룹인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    R2가 오르토 위치에 하나의 치환기를 갖고 선택적으로 추가로 치환되는 페닐 그룹인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    R2는 오르토 위치에 하나의 치환기를 갖고 선택적으로 1 또는 2개의 치환기에 의해 추가로 치환되는 페닐 그룹이고; 상기 치환기는 F, Cl, Br 및 Me로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    R2가 2번 및 6번 위치에서 치환된 페닐 그룹이고; 여기서 치환기는 바람직하게는 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    R2가 하기 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00040
  11. 제1항에 있어서,
    R2가 2,6-다이플루오로페닐 그룹인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4 알킬 그룹 또는 C3-5 사이클로알킬 그룹인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소, 메틸 그룹 또는 사이클로프로필 그룹인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소 원자, 할로겐 원자, CN, C1-4 알킬 그룹, C1-4 헤테로알킬 그룹 또는 선택적으로 치환된 페닐 그룹인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소, Cl, Br, CF3, CN, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 이소프로필 그룹 또는 페닐 그룹인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 Cl이고 R4가 수소인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4는 함께 화학식 -(CH2)n-의 그룹이고, 여기서 n은 3 또는 4이고; 특히 n은 3인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 선택적으로 치환된 C3-7사이클로알킬 그룹, C, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 그룹, 선택적으로 치환된 페닐 그룹, 선택적으로 치환된 벤질 그룹, C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 그룹, 또는 1 내지 12개의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로알킬 그룹인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 하기 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00041

    여기서
    R5는 -NH2기, C1-6헤테로알킬 그룹 또는 C, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬 그룹이고;
    R6a는 수소, 할로겐 또는 C1-4 헤테로알킬 그룹(특히 -O- C1-4 알킬 그룹)이고; R6b는 수소, 할로겐 또는 C1-4 헤테로알킬 그룹(특히 -O- C1-4 알킬 그룹)이고 R6은 C1-6 알킬 그룹, C1-6 헤테로알킬 그룹, 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 그룹 또는 C, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 그룹; 그리고
    R7a는 수소, 할로겐, CN 또는 -O-C1-4 알킬 그룹이고; R7b는 수소, 할로겐, CN 또는 -O-C1-4 알킬 그룹이고 R7은 C1-6 헤테로알킬 그룹, C, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 C, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 4 내지 12개의 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로알킬사이클로알킬 그룹인, 화합물.
  21. 제20항에 있어서,
    R5가 다음 그룹:
    -NH2, -NMe2, 선택적으로 치환된 피롤리디닐, 선택적으로 치환된 피페리디닐, 선택적으로 치환된 피페라지닐, 선택적으로 치환된 모르폴리닐, -NH(CH2)2F, -NH(CH2)3F, -NH(CH2)2OH, -NH(CH2)3OH, -NH(CH2)2OMe, -NH(CH2)3OMe, -N(Me)(CH2)2F, -N(Me)(CH2)3F, -N(Me)(CH2)2OH, -N(Me)(CH2)3OH, -N(Me)(CH2)2OMe, 및 -N(Me)(CH2)3OMe, 으로부터 선택되거나; 또는
    R6a가 수소, Cl 또는 OMe이고/이거나, R6b가 수소이고/이거나 R6가 메틸 그룹, 화학식 -C(CH3)2CN의 그룹, 선택적으로 치환된 사이클로헥실 그룹, 선택적으로 치환된 피페라지닐 그룹, 선택적으로 치환된 피페리디닐 그룹 또는 선택적으로 치환된 테트라히드로피라닐 그룹이거나; 또는
    R7b가 수소 또는 메톡시 그룹이고/이거나 R7a가 수소, 플루오린, CN 또는 -O-C1-4 알킬 그룹이고/이거나 R7이 선택적으로 치환된 피페라지닐 그룹, 선택적으로 치환된 피페리디닐 그룹, 선택적으로 치환된 모르폴리닐 그룹 또는 선택적으로 치환된 테트라히드로피리디닐 그룹인, 화합물.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    R6이 화학식 -Cy-L-R6c의 그룹이고, 여기서 Cy는 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬렌 그룹 또는 C, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬렌 그룹이며; L은 결합 또는 CH2 그룹이고, R6c가 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 그룹 또는 C, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 그룹이고; 또는
    R7이 화학식 -Cy'-L'-R7c의 그룹이고, 여기서 Cy'는 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬렌 그룹 또는 C, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬렌 그룹이고; L'은 결합 또는 CH2 그룹이고, R7c가 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 그룹 또는 C, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 그룹인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물이 제외되는, 화합물:
    Figure pct00042
  24. 하기 화합물 중에서 선택되는, 화합물:
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(3-에톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(3-에톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(3-에톡시-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(3-에톡시-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(3,3-다이메틸-2,3-다이히드로벤조푸란-6-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(3-에톡시-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a] [1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(3-에톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(3-에톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(3,3-다이메틸-2,3-다이히드로벤조푸란-6-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(3-에톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(3,3-다이메틸-2,3-다이히드로벤조푸란-6-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    4-((2-(2-클로로-6-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드;
    N-(tert-부틸)-4-((2-(2-클로로-6-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)벤즈아미드;
    4-((2-(2-클로로-6-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)-N-에틸벤즈아미드;
    4-((2-(2-클로로-6-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)-N-(테트라히드로-2H-피란-4- 일)벤즈아미드;
    4-((2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드;
    N-(tert-부틸)-4-((2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)벤즈아미드;
    4-((2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)-N-에틸벤즈아미드;
    4-((2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(4-(1-사이클로프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-에톡시페닐)-2-(2,6-다이클로로페닐)피라졸로[1,5-a][1, 3,5]트리아진-4-아민;
    N-(4-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-3-에톡시페닐)-2-(2,6-다이클로로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(3-에톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(4-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-3-에톡시페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(4-(1-사이클로프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-에톡시페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(4-((2-(2-클로로-6-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)페닐)-2-메틸프로판니트릴;
    2-(4-((2-(2-클로로-6-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판니트릴;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    1-(4-(4-((2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)페닐)피페라진-1-일) 에탄-1-온;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    5-((2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)-2-모르폴리노벤조니트릴;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(3-이소프로폭시-4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    N-(4-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)페닐)-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4- 아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸모르폴리노)-3-에톡시페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(3-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1, 3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2-플루오로페닐)-N-(4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2-플루오로페닐)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    1-(4-(4-((2-(2-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온;
    N-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-2-(2-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    N-(4-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2-플루오로페닐)-N-(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    5-((2-(2-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)-2-모르폴리노벤조니트릴;
    2-(2-플루오로페닐)-N-(4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2-플루오로페닐)-N-(3-이소프로폭시-4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2-플루오로페닐)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2-플루오로페닐)-N-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3, 5]트리아진-4-아민;
    2-(2-플루오로페닐)-N-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3, 5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-브로모-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(3,4-다이메톡시페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(1'-메틸-[1,4'-바이피페리딘]-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-7-사이클로프로필-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    7-사이클로프로필-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    N-(5-클로로-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4- 아민;
    N-(3-클로로-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-8-메틸-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-8,9-다이히드로-7H-사이클로펜타[3,4]피라졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-7-메틸-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    N-(1-(1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    메틸-4-(4-((2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)-1H-피라졸-1-일) 피페리딘-1-카르복실레이트;
    N-(1-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    N-(1-(1-(2,2-다이플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    N-(1-(1-(부트-3-엔-1-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5- a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-((1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-8-카르보니트릴;
    8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-8-페닐-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)-8-페닐피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)아미노)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-8-카르보니트릴;
    8-브로모-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    8-브로모-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(1'-메틸-[1,4'-바이피페리딘]-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    N-(4-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)페닐)-8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    (4-((8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)페닐)(모르폴리노)메타논;
    8-클로로-N-(1-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    8-클로로-N-(1-(1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    8-클로로-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    8-클로로-2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-((4-((8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)펜틸)(에틸)아미노)에탄-1-올;
    (1r,4r)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (1r,4r)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-N4,N4-다이메틸사이클로헥산-1,4-다이아민;
    8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((1r,4r)-4-(피페리딘-1-일)사이클로헥실)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)-8-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    (1s,4s)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((1s,4s)-4-(피페리딘-1-일)사이클로헥실)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    (1s,4s)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-N4,N4-다이메틸사이클로헥산-1,4-다이아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    (1R,3R)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)사이클로펜탄-1,3-다이아민;
    N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)사이클로펜탄-1,3-다이아민;
    (1r,4r)-N1-(2-(2,6-다이플루오로페닐)-8-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (1R,3R)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-N3,N3-디메틸사이클로펜탄-1,3-다이아민;
    (1r,4r)-N1-(2-(2,6-다이플루오로페닐)-8-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-N4,N4-다이메틸사이클로헥산-1,4-다이아민;
    1r,4r)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-N4-(2-메톡시에틸) )사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (1S,3R)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)사이클로펜탄-1,3-다이아민;
    (1r,4r)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-N4-(2-플루오로에틸) )사이클로헥산-1,4-다이아민;
    2-(((1r,4r)-4-((8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)사이클로헥실)아미노)에탄-1-올;
    (1r,4r)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-N4-(3-플루오로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (1r,3r)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)사이클로부탄-1,3-디아민;
    (1r,3r)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-N3,N3-다이메틸사이클로부탄-1,3-다이아민;
    (1r,4r)-N1-(8-클로로-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-N4,N4-다이메틸사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (1r,4r)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로-4-메틸페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-N4,N4-다이메틸사이클로헥산-1,4-다이아민;
    2-(((1r,4r)-4-((8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)사이클로헥실)(메틸)아미노)에탄-1-올;
    3-({4-[8-클로로-2-(2,6-다이플루오로-페닐)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일아미노]-사이클로헥실}-메틸-아미노)-프로판-1-올;
    (1r,4r)-N1-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-N4-(3-플루오로프로필)-N4-메틸사이클로헥산-1,4-다이아민;
    8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((1r,4r)-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-8-에티닐-N-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    2-(2,6-다이플루오로페닐)-8-아이오도-N-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    N-(8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)퀴누클리딘-4-아민;
    8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((1s,4s)-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((1r,4r)-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민;
    8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민; 및
    8-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민.
  25. 제24항에 따른 화합물의 염.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염, 및 선택적으로 하나 이상의 담체 물질 및/또는 하나 이상의 보조제를 포함하는 약제학적 조성물.
  27. 광범위한 사이토카인 유발 염증성 질환 및 자가면역 질환, 국소 또는 전신 바이러스 감염 질환, 눈의 바이러스 감염, 바이러스성 호흡기 감염 또는 DNA 및/또는 RNA 바이러스로 인한 중추 및/또는 말초신경계의 바이러스 감염 및 다양한 비고형 및 고형 악성 종양, 암 또는 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 재발성 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 이형형 백혈병, 공격성 MYC 유발 B세포 림프종, 원발성 복막암종, 카포시 육종, 진행성 유방암, 비소세포폐암, 대장암 또는 간세포암종과 같은 간암, 자궁경부 상피내 종양, 전립선암, 흑색종, 신경교종, 교모세포종, 신경모세포종, 성상세포종, 역형성 성상세포종 또는 진행성 및/또는 전이성 혈액학적/고형 악성종양(특히, MYC- 또는 MCL-1의 비정상적인 발현으로 인한 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양의 치료에 사용하기 위해)을 포함한 교모세포종과 같은 과다증식성 질환을 포함하여 비정상적인 CDK, 특히 CDK9 및/또는 CDK2 조절이 관찰되는 질환의 치료에 사용하기 위한; 또는 면역 반응의 조절제로서 그리고 외상 후 골관절염(PTOA)과 같은 기계적/손상 유발 염증, 위장관 또는 요로 염증성 질환 및 쇼그렌병 및 녹내장과 같은 눈의 염증성 질환을 포함하는 전신 및 국소 사이토카인 유발 염증성 질환, 치은염, 치주염과 같은 박테리아 유발 염증성 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 그리고 심장 비대증, 확장성 심근병증, 죽상경화증과 같은 심혈관 질환, 비만 및 당뇨병과 같은 심장 대사 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염 또는 제26항에 따른 약제학적 조성물.
  28. 광범위한 사이토카인 유발 염증성 질환 및 자가면역 질환, 국소 또는 전신 바이러스 감염 질환, 눈의 바이러스 감염, 바이러스성 호흡기 감염 또는 DNA 및/또는 RNA 바이러스로 인한 중추 및/또는 말초신경계의 바이러스 감염 및 다양한 비고형 및 고형 악성 종양, 암 또는 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 재발성 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 이형형 백혈병, 공격성 MYC 유발 B세포 림프종, 원발성 복막암종, 카포시 육종, 진행성 유방암, 비소세포폐암, 대장암 또는 간세포암종과 같은 간암, 자궁경부 상피내 종양, 전립선암, 흑색종, 신경교종, 교모세포종, 신경모세포종, 성상세포종, 역형성 성상세포종 또는 진행성 및/또는 전이성 혈액학적/고형 악성종양(특히, MYC- 또는 MCL-1의 비정상적인 발현으로 인한 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양의 치료에 사용하기 위해)을 포함한 교모세포종과 같은 과다증식성 질환을 포함하여 비정상적인 CDK, 특히 CDK9 및/또는 CDK2 조절(regulation)이 관찰되는 질환의 치료에 사용하기 위한; 또는 면역 반응의 조절제(modulator)로서 그리고 외상 후 골관절염(PTOA)과 같은 기계적/손상 유발 염증, 위장관 또는 요로 염증성 질환 및 쇼그렌병 및 녹내장과 같은 눈의 염증성 질환을 포함하는 전신 및 국소 사이토카인 유발 염증성 질환, 치은염, 치주염과 같은 박테리아 유발 염증성 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 그리고 심장 비대증, 확장성 심근병증, 죽상경화증과 같은 심혈관 질환, 비만 및 당뇨병과 같은 심장 대사 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염 또는 제26항에 따른 약제학적 조성물 용도.
  29. 비정상적인 CDK, 특히 CDK9 및/또는 CDK2 조절이 관찰되는 질환을 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염 또는 제26항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 질환은 광범위한 사이토카인 유발 염증성 질환 및 자가면역 질환, 국소 또는 전신 바이러스 감염 질환, 눈의 바이러스 감염, 바이러스성 호흡기 감염 또는 DNA 및/또는 RNA 바이러스로 인한 중추 및/또는 말초신경계의 바이러스 감염 및 다양한 비고형 및 고형 악성 종양, 암 또는 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 재발성 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 이형형 백혈병, 공격성 MYC 유발 B세포 림프종, 원발성 복막암종, 카포시 육종, 진행성 유방암, 비소세포폐암, 대장암 또는 간세포암종과 같은 간암, 자궁경부 상피내 종양, 전립선암, 흑색종, 신경교종, 교모세포종, 신경모세포종, 성상세포종, 역형성 성상세포종 또는 진행성 및/또는 전이성 혈액학적/고형 악성종양(특히, MYC- 또는 MCL-1의 비정상적인 발현으로 인한 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양)을 포함한 교모세포종과 같은 과다증식성 질환; 또는 외상 후 골관절염(PTOA)과 같은 기계적/손상 유발 염증, 위장관 또는 요로 염증성 질환 및 쇼그렌병 및 녹내장과 같은 눈의 염증성 질환을 포함하는 전신 및 국소 사이토카인 유발 염증성 질환, 치은염, 치주염과 같은 박테리아 유발 염증성 질환, 및 심장 비대증, 확장성 심근병증, 죽상경화증과 같은 심혈관 질환, 비만 및 당뇨병과 같은 심장 대사 질환으로부터 선택되는, 방법.
  31. 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염 또는 제26항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 면역 반응의 조절 방법.
  32. 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물:
    Figure pct00043

    상기 식에서 R2, R3 및 R4는 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  33. 제32항에 따른 화학식 화학식 (II)의 화합물의 합성을 위한 방법으로서,
    R2, R3 및 R4가 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 화학식 (III)의 화합물을 화학식 H3C-S-C=N의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 방법.
    Figure pct00044

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