KR20240108453A - 중추성 저환기와 관련된 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
(i) 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI) 및 (ii) 탄산 탈수효소 억제제(CAI)를 포함하는 약학적 조성물 및 중추성 저환기와 관련된 병태를 치료하는 방법이 본원에 기재된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
[0001]
본 출원은 2021년 11월 11일에 출원된 미국 가출원 번호 63/278,324호 및 2022년 2월 1일에 출원된 미국 가출원 번호 63/305,305호에 대한 우선권 및 이익을 주장하며, 이들 전체 내용은 각각은 본원에 참조로서 포함된다.
기술분야
[0002]
본 발명은 (i) 노르에피네프린 재흡수 억제제(norepinephrine reuptake inhibitor; NRI) 및 (ii) 탄산 탈수효소 억제제를 포함하는 약학적 조성물, 및 중추성 저환기(central hypoventilation)와 관련된 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
[0003]
비만 저환기 증후군(Obesity hypoventilation syndrome; OHS)은 환자가 충분히 빠르거나 충분히 깊게 호흡하지 못하여 낮은 산소 수준 및 높은 혈액 CO2 수준을 초래하는 비만과 관련된 병태이다. 치료되지 않은 OHS는 상당한 이환율과 관련이 있다.
[0004]
본 발명의 한 양태는 중추성 저환기와 관련된 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 (i) 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI) 및 (ii) 탄산 탈수효소 억제제(carbonic anhydrase inhibitor; CAI)를 투여하는 것을 포함한다.
[0005]
본 발명의 이러한 양태의 구현예는 하기 선택적 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, NRI는 노르에피네프린 선택적 재흡수 억제제(norepinephrine selective reuptake inhibitor; NSRI)이다. 일부 구현예에서, NSRI는 아메달린(amedalin), 아토목세틴(atomoxetine), CP-39,332, 달레달린(daledalin), 에디복세틴(edivoxetine), 에스레복세틴(esreboxetine), 로르탈라민(lortalamine), 니속세틴(nisoxetine), 레복세틴(reboxetine), 탈로프람(talopram), 탈수프람(talsupram), 탄다민(tandamine), 및 빌록사진(viloxazine), 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, NRI는 아미트립틸린(amitriptiline), 아목사핀(amoxapine), 부프로피온(bupropion), 시클라진돌(ciclazindol), 데시프라민(desipramine), 데스벤라팍신(desvenlafaxine), 덱스메틸페니데이트(dexmethilphenidate), 디에틸프로피온(diethylpropion), 독세핀(doxepin), 둘록세틴(duloxetine), 이미프라민(imipramine), 레보밀나시프란(levomilnacipran), 마니팍신(manifaxine), 마프로틸린(maprotiline), 메틸페니데이트(methylphenidate), 밀나시프란(milnacipran), 네파조돈(nefazodone), 노르트립틸린(nortriptyline), 펜디메트라진(phendimetrazine), 펜메트라진(phenmetrazine), 프로트립틸린(protryptyline), 라다팍신(radafaxine), 타펜타돌(tapentadol), 테닐록사진(teniloxazine), 및 벤라팍신(venlafaxine), 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된 노레피네프린 비-선택적 재흡수 억제제(NNRI)이다. 일부 구현예에서, NRI는 레복세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 구현예에서, NRI는 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 구현예에서, CAI는 아세타졸아미드(acetazolamide), 디클로로페나미드(dichlorophenamide), 도르졸아미드(dorzolamide), 브린졸아미드(brinzolamide), 메타졸아미드(methazolamide), 조니사미드(zonisamide), 에톡졸아미드(ethoxzolamide), 토피라메이트(topiramate), 설티암(sultiame), 및 이들의 약학적으로 허용되는 염 포함하는, 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, CAI는 아세타졸아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 구현예에서, NRT, 예컨대 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 20 내지 약 200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, NRI, 예컨대 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 25 내지 약 100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, CAI, 예컨대 아세타졸아미드는 약 150 mg 내지 약 750 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 탄산 탈수효소 억제제, 예컨대, 아세타졸아미드는 약 500 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 탄산 탈수효소 억제제, 예컨대, 아세타졸아미드는 약 250 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1일 용량, 즉, 1일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1일 2회 용량, 즉, 1일 2회 투여(예를 들어, 아침에 1회 및 취침 전에 1회)로 투여된다. 일부 구현예에서, NRI 및 CAI는 개별 조성물로서 투여된다. 일부 구현예에서, NRI 및 CAI는 단일 조성물로 투여된다. 일부 구현예에서, 개별 조성물 또는 단일 조성물은 경구 투여 형태이다. 일부 구현예에서, 경구 투여 형태는 시럽, 알약, 정제, 트로키, 캡슐, 또는 패치이다. 일부 구현예에서, 중추성 저환기와 관련된 병태는 비만 저환기 증후군(OHS) 또는 비만-관련 수면 저환기(obesity-related sleep hypoventilation; ORSH)이다. 일부 구현예에서, 중추성 저환기와 관련된 병태는 비만 저환기 증후군(OHS)이다. 일부 구현예에서, 중추성 저환기와 관련된 병태는 비만-관련 수면 저환기(ORSH)이다.
[0006]
본 발명의 또 다른 양태는 (i) 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI) 및 (ii) 탄산 탈수효소 억제제(CAI), 및 (iii) 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
[0007]
본 발명의 이러한 양태의 구현예는 하기 선택적 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, NRI는 노르에피네프린 선택적 재흡수 억제제(NSRI)이다. 일부 구현예에서, NSRI는 아메달린, 아토목세틴, CP-39,332, 달레달린, 에디복세틴, 에스레복세틴, 로르탈라민, 니속세틴, 레복세틴, 탈로프람, 탈수프람, 탄다민, 및 빌록사진, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, NRI는 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시클라진돌, 데시프라민, 데스벤라팍신, 덱스메틸페니데이트, 디에틸프로피온, 독세핀, 둘록세틴, 이미프라민, 레보밀나시프란, 마니팍신, 마프로틸린, 메틸페니데이트, 밀나시프란, 네파조돈, 노르트립틸린, 펜디메트라진, 펜메트라진, 프로트립틸린, 라다팍신, 타펜타돌, 테닐록사진, 및 벤라팍신, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된 노레피네프린 비-선택적 재흡수 억제제(NNRI)이다. 일부 구현예에서, NRI는 레복세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 구현예에서, NRI는 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 구현예에서, CAI는 아세타졸아미드, 디클로로페나미드, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 메타졸아미드, 조니사미드, 에톡졸아미드, 토피라메이트, 설티암, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, CAI는 아세타졸아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 구현예에서, NRT, 예컨대 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 20 내지 약 200 mg의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, NRT, 예컨대 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 25 내지 약 100 mg의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, CAI, 예컨대, 아세타졸아미드는 약 150 mg 내지 약 750 mg의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 탄산 탈수효소 억제제, 예컨대, 아세타졸아미드는 약 500 mg의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 탄산 탈수효소 억제제, 예컨대, 아세타졸아미드는 약 250 mg의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, NRI 및 CAI는 개별 조성물로서 제형화된다. 일부 구현예에서, NRI 및 CAI는 단일 조성물로 제형화된다. 일부 구현예에서, 개별 조성물 또는 단일 조성물은 경구 투여 형태이다. 일부 구현예에서, 경구 투여 형태는 시럽, 알약, 정제, 트로키, 캡슐, 또는 패치이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 중추성 저환기와 관련된 병태를 갖는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 중추성 저환기와 관련된 병태는 비만 저환기 증후군(OHS) 또는 비만-관련 수면 저환기(ORSH)이다. 일부 구현예에서, 중추성 저환기와 관련된 병태는 비만 저환기 증후군(OHS)이다. 일부 구현예에서, 중추성 저환기와 관련된 병태는 비만-관련 수면 저환기(ORSH)이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 1일 2회 투여된다.
[0008]
또한, 중추성 저환기와 관련된 병태를 갖는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI) 및 탄산 탈수효소 억제제(CAI)가 본원에 제공된다.
[0009]
본원은 중추성 저환기와 관련된 병태를 갖는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 (i) 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI) 및 (ii) 탄산 탈수효소 억제제(CAI)의 치료적 조합물을 추가로 제공한다.
[0010]
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 방법 및 물질은 본 발명에서 사용하기 위해 본원에 기재되어 있으며; 당 분야에 공지된 다른 적합한 방법 및 물질이 또한 사용될 수 있다. 물질, 방법, 및 실시예는 단지 예시적인 것이며 제한하려는 것이 아니다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 항목, 및 다른 참고문헌은 그 전체가 참조로서 포함된다. 상충하는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다.
[0011]
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
[0012]
비만 대상체는 호흡근이 약간 약화되고, 호흡 순응성이 감소되는 것 외에, 인공호흡기 수요가 증가하고 호흡 부담이 상승한다. 비만인 개인은 일반적으로 증가된 환기 요구량을 보상하기 위해 정상 체중 환자에 비해 중추성 호흡 욕구가 증가한다. 그럼에도 불구하고, 수면 클리닉에서 평가된 비만 대상체(BMI > 30 kg/㎡)의 20%에서, OSA는 비만-호흡저하 증후군(OHS)을 정의하는 주간 고탄산혈증(diurnal hypercapnia)(PaCO2 > 45 mm Hg)과 관련이 있다(1).
[0013]
고립된 OSA와 비교하여, OHS는 전신 염증, 내피 기능장애 및 인슐린 내성과 관련된 심혈관 및 대사 질환으로 인한 증가된 이환율 및 사망률을 특징으로 하며, 진단은 종종 급성 호흡 부전 후에 이루어진다(2). 그러나, OHS는 환자가 급성 대상부전(acute decompensation)을 위해 중환자실 입원을 필요로 할 때까지 대부분 진단되지 않고 치료되지 않은 채로 있다(2, 3).
[0014]
가스 변화에 대한 환기 반응성(ventilatory responsiveness)의 부족 및 상기도 폐쇄에 대한 보상 능력 불충분은 OHS의 병태생리학적 영향이다. 비만과 관련된 호흡 횟수와 가스 변화에 대한 환기 반응성 사이의 균형은 낮에는 유지될 수 있지만, 수면 중에는 균형이 상실되어 처음에는 고립된 야간 저환기가 나타날 수 있다. 따라서, 저환기는 수면-관련 생리학적 적응의 결과로서 수면 중에 가장 그리고 주로 두드러지며, 이는 또한 수면 무호흡증(sleep apnea)과 관련되거나 관련되지 않을 수 있다. 실제로, 최근에는, 깨어있는 동안 고탄산혈증이 없는 고립된 수면 저환기(경피 이산화탄소 압력, PtcCO2 >55 mmHg, 또는 PtcCO2가 깨어 있는 앙와위 값(supine value)과 비교하여 10분 초과의 수면 동안 10 mmHg 초과로 증가하면 >50 mmHg로 정의됨)가 OHS에 선행하는 것으로 언급되었는데, 이는 신경근 및 흉벽 질환에서 관찰되는 것과 유사하다(4). 이러한 상태를 비만-관련 수면 저환기(ORSH)라고 하며, 이는 현재 비만 환자에서 저환기의 초기 단계로 간주된다(5, 6). 최근 증거는 III 등급 비만 환자의 약 20%가 ORSH를 나타내며(7,8), 따라서 이 질병이 엄청나게 과소평가되었음을 뒷받침한다.
[0015]
OHS에 대해 현재까지 이용 가능한 유일한 치료 옵션은 양압(PAP)에 의한 상기도 폐쇄와 같은 근본적인 병태생리학적 상태를 해결하는 것이다. 그러나, 치료를 준수하는 것이 낮은 내성으로 매우 어려운 경우가 많고, 그 결과 PAP 순응도가 감소하여 OHS에 대한 치료가 충분하지 않은 경우가 많다.
[0016]
아세타졸아미드는 탄산 탈수효소를 억제하고, HCO3 배설을 증가시키고, 대사성 산증을 유발하여 환기를 자극하는 이뇨제이다. 식물 섭취를 다루는 아세타졸아마이드는 가벼운 환기 자극제로서 작용하고 호흡을 안정시켜, ORSH 환자에게 전형적인 얕은 호흡에 이은 과호흡을 줄여준다. 아세타졸아미드는 OHS 환자에서 폐포 환기를 개선시키는 것으로 나타났다(9, 10). 그러나, 아세타졸아미드 단독은 비만 저환기에 대한 모든 병원성 기여자에 영향을 미치지 않는다.
[0017]
OHS 또는 ORSH의 약리학적 치료는 현재까지 승인되지 않았다.
[0018]
치료 방법
[0019]
본원에 기재된 방법은 중추성 저환기와 관련된 병태의 치료를 위한 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 병태는 비만 저환기 증후군(OHS) 또는 비만-관련 수면 저환기(ORSH)이다.
[0020]
일반적으로, 방법은 유효량의 (i) 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI) 및 (ii) 탄산 탈수효소 억제제를 이러한 치료를 필요로 하거나, 또는 필요로 하는 것으로 결정된 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 방법은 유효량의 (i) 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 (ii) 아세타졸아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하거나, 또는 필요로 하는 것으로 결정된 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
[0021]
일부 구현예에서, 방법은 치료적 유효량의 (iii) 수면제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 방법은 유효량의 (i) 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (ii) 아세타졸아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (iii) 트라조돈 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하거나, 또는 필요로 하는 것으로 결정된 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
[0022]
일부 구현예에서, 방법은 치료적 유효량의 (iii) 항무스카린제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 방법은 유효량의 (i) 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (ii) 아세타졸아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (iii) 옥시부티닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하거나, 또는 필요로 하는 것으로 결정된 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 방법은 유효량의 (i) 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (ii) 아세타졸아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (iii) (R)-옥시부티닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하거나, 또는 필요로 하는 것으로 결정된 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
[0023]
이러한 맥락에서 사용되는 "치료하다"는 중추성 저환기와 관련된 장애의 적어도 하나의 증상을 개선하는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 중추성 저환기와 관련된 장애는 비만 저환기 증후군(OHS)이다. 종종, OHS는 낮 동안 졸음, 에너지 부족, 숨가쁨, 두통, 및 우울증을 초래한다. 밤시간에, OHS는 수면 및/또는 호흡 정지 동안 크고 빈번한 코골이를 초래한다. OHS 환자는 또한 하지 부종을 동반한 우심부전을 가질 수 있다. 따라서, 치료는 코골이, 무호흡, 호흡 정지, 숨가쁨, 두통, 및 OHS와 관련된 그 밖의 증상을 감소시킬 수 있다.
[0024]
일부 구현예에서, 중추성 저환기와 관련된 장애는 비만-관련 수면 저환기(ORSH)이다. ORSH는 ORSH에 선행하는, 깨어있는 동안 고탄산혈증이 없는 고립된 수면 저환기(경피 이산화탄소 압력, PtcCO2 >55 mmHg, 또는 PtcCO2가 깨어 있는 앙와위 값과 비교하여 10분 초과의 수면 동안 10 mmHg 초과로 증가하면 >50 mmHg로 정의됨)를 갖는 상태로서 기재될 수 있으며, 이는 신경근 및 흉벽 질환에서 관찰되는 것과 유사하다.
[0025]
일반적으로, 화합물의 "유효량"은 요망되는 생물학적 반응을 유도하기에, 예를 들어, 중추성 호흡저하와 관련된 병태를 치료하기에, 예를 들어, 비만 저환기 증후군(OHS) 또는 비만-관련 수면 저환기(ORSH)를 치료하기에 충분한 양을 지칭한다.
[0026]
"저환기 증후군"을 갖는 환자는 일반적으로 깨어 있을 때 경증의 고탄산혈증 또는 상승된 혈청 중탄산염 수준을 가지며, 이는 때때로 수면 중에 악화된다. 저환기 증후군은 비만 저환기 증후군(OHS)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0027]
"저환기"는 동맥 이산화탄소(pCO2)의 상승된 수준, 예를 들어, 정상의 상한보다 적어도 10 mm Hg 만큼 상승된 것으로 정의된다. 저환기 증후군의 치료는 일반적으로 각성 pCO2를 교정하거나 개선하는 것을 목표로 한다.
[0028]
유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있다. 조성물은 격일로 1회를 포함하여 일당 1회 이상 내지 주당 1회 이상 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 매일 투여된다. 당업자는 질병 또는 장애의 중증도, 이전 치료, 대상체의 전반적인 건강 및/또는 연령, 및 존재하는 다른 질병을 포함하나 이에 제한되지 않는, 특정 요인이 대상체를 효과적으로 치료하는데 필요한 투여량 및 타이밍에 영향을 미칠 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본원에 기재된 치료적 유효량의 치료 화합물로 대상체를 치료하는 것은 단일 치료 또는 일련의 치료를 포함할 수 있다.
[0029]
본원에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "치료적 유효량"은 질병, 장애 또는 병태의 치료에서 치료적 이점을 제공하거나, 또는 질병, 장애 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료적 유효량은 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 치료적 이점을 제공하는, 단독으로 또는 다른 요법과 함께 사용되는, 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료적 유효량"은 전체 요법을 개선하거나, 질병 또는 병태의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피하거나, 또 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량은 각성 pCO2 수준을 정상화하거나 개선시키는 양을 포함한다.
[0030]
본원에서 사용되는 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용된다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 동물(예를 들어, 닭, 메추라기 또는 칠면조와 같은 새, 또는 포유동물), 특히 비-영장류(예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 토끼, 기니피그, 래트, 고양이, 개, 및 마우스) 및 영장류(예를 들어, 원숭이, 침팬지 및 인간)를 포함하는 "포유동물", 및 보다 특히 인간을 지칭한다. 한 구현예에서, 대상체는 농장 동물(예를 들어, 말, 소, 돼지 또는 양), 또는 애완동물(예를 들어, 개, 고양이, 기니피그 또는 토끼)과 같은 비인간 동물이다. 바람직한 구현예에서, 대상체는 인간이다.
[0031]
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용되는"은 미국 이외의 국가에서 연방 또는 주 정부의 규제 기관 또는 상응하는 기관에 의해 승인되거나 승인 가능하거나, 또는 동물 사용, 특히 인간 사용에 대해 미국 약전 또는 그 밖의 일반적으로 인정된 약전에 나열되어 있는 것을 의미한다.
[0032]
"약학적으로 허용되는 염"은 "약학적으로 허용되는 산 부가염" 및 "약학적으로 허용되는 염기 부가염"을 포함한다. "약학적으로 허용되는 산 부가염"은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 등, 뿐만 아니라 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 함께 형성되는, 유리 염기의 생물학적 유효성을 유지하고 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 지칭한다.
[0033]
"약학적으로 허용되는 염기 부가염"은 무기 염기, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등으로부터 유래된 것들을 포함한다. 예시적인 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이다. 약학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유래된 염은 1차, 2차, 및 3차 아민의 염, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린, 및 카페인이다. [참조예: S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19, 이는 본원에 참조문헌으로 포함됨.]
[0034]
본원에서 사용되는 용어 "단위 투여 형태"는 화합물이 대상체에게 투여되는 형태를 지칭하는 것으로 정의된다. 구체적으로, 단위 투여 형태는, 예를 들어, 알약, 캡슐, 또는 정제일 수 있다. 일부 구현예에서, 단위 투여 형태는 캡슐이다.
[0035]
본원에서 사용되는 "고체 투여 형태"는 고체 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 분말, 사쉐, 재구성 가능한 분말, 건조 분말 흡입기 및 츄어블(chewable)의 약학적 용량(들)을 의미한다.
[0036]
본원에 개시된 화합물의 경우, 단일 입체화학적 이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 시스/트랜스 입체형태 이성질체, 및 회전 이성질체, 및 이들의 라세미 및 비-라세미 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다.
[0037]
아토목세틴은 화학명이 (-)-N-메틸-3-페닐-3-(o-톨릴옥시)-프로필아민인 약학적 물질, 및 이의 약학적 염의 총칭이다. 아토목세틴은 x-선 회절에 의해 결정된 R(-)-이성질체이다. 일부 구현예에서, 아토목세틴은 아토목세틴 하이드로클로라이드일 수 있다.
[0038]
아세타졸아미드는 화학명이 N-(5-설파모일-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드인 약학적 물질, 및 이의 약학적 염의 총칭이다. 아세타졸아미드는 상표명 Diamox, Dacarb 등으로 판매될 뿐만 아니라 제네릭 약물(generic medication)로서 이용 가능하다.
[0039]
일부 구현예에서, 방법은 약 20 mg 내지 약 200 mg의 용량의 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(또는 다른 NRI의 용량 등가물)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용량은 약 25 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 구현예에서, 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용량은 약 40 mg 내지 약 80 mg이다. 일부 구현예에서, 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용량은 약 20 mg 내지 약 50 mg이다. 일부 구현예에서, 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용량은 약 50 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 구현예에서, 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용량은 약 25 mg이다. 일부 구현예에서, 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용량은 약 40 mg이다. 일부 구현예에서, 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용량은 약 50 mg이다. 일부 구현예에서, 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용량은 약 80 mg이다. 일부 구현예에서, 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용량은 약 100 mg이다. 일부 구현예에서, 용량은 1일 용량이며, 즉, 1일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1일 2회 용량이며, 즉, 1일 2회의 개별 투여로, 예를 들어, 아침에 1회 및 취침시에 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용량은 약 25 mg의 1일 용량이다. 일부 구현예에서, 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용량은 약 50 mg의 1일 용량이다. 일부 구현예에서, 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용량은 약 100 mg의 1일 용량이다. 일부 구현예에서, 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용량은 2회의 개별 투여로 투여되는, 25 mg의 총 1일 용량이다. 일부 구현예에서, 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용량은 2회의 개별 투여로 투여되는, 약 50 mg의 총 1일 용량이다. 일부 구현예에서, 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용량은 2회의 개별 투여로 투여되는, 약 100 mg의 총 1일 용량이다. 일부 구현예에서, 2회의 개별 투여는 아침 투여 및 취침시 투여이다. 일부 구현예에서, 2회의 개별 투여는 아침 투여 및 저녁 투여이다.
[0040]
일부 구현예에서, 방법은 약 50 mg 내지 약 1000 mg의 아세타졸아미드(또는 다른 CAI의 이의 등가 용량), 약 100 mg 내지 약 800 mg의 아세타졸아미드, 약 150 mg 내지 약 750 mg의 아세타졸아미드, 약 250 mg 내지 약 750 mg의 아세타졸아미드, 약 500 mg 내지 약 750 mg의 아세타졸아미드, 또는 약 450 mg 내지 약 650 mg의 아세타졸아미드의 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 아세타졸아미드의 용량은 약 250 mg이다. 일부 구현예에서, 아세타졸아미드의 용량은 약 500 mg이다. 일부 구현예에서, 용량은 1일 용량이며, 즉, 1일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1일 2회 용량이며, 즉, 1일 2회의 개별 투여로, 예를 들어, 아침에 1회 및 취침시에 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 아세타졸아미드의 용량은 약 250 mg의 1일 용량이다. 일부 구현예에서, 아세타졸아미드의 용량은 약 500 mg의 1일 용량이다. 일부 구현예에서, 아세타졸아미드의 용량은 약 250 mg의 총 1일 용량이며, 2회의 개별 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, 아세타졸아미드의 용량은 2회의 개별 투여로 투여되는, 약 500 mg의 총 1일 용량이다. 일부 구현예에서, 2회의 개별 투여는 아침 투여 및 취침시 투여이다. 일부 구현예에서, 2회의 개별 투여는 아침 투여 및 저녁 투여이다.
[0041]
일부 구현예에서, NRI 및 CAI는 항무스카린 요법의 부재 하에 투여된다. 일부 구현예에서, NRI 및 CAI는 다른 활성제의 부재 하에 투여된다.
[0042]
약학적 조성물
[0043]
또한, 활성 성분으로서, (i) 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI) 및 (ii) 탄산 탈수효소 억제제(CAI)를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 활성 성분은 단일 조성물 또는 개별 조성물일 수 있다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 활성 성분으로서, (i) 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 (ii) 아세타졸아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 항무스카린제를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, NRI 및 CAI는 약학적 조성물에서 유일한 활성 성분이다.
[0044]
예시적인 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI)는 선택적 NRI, 예를 들어, 아메달린(UK-3540-1), 아토목세틴(Strattera), CP-39,332, 데일달린(UK-3557-15), 에디복세틴(LY-2216684), 에스레복세틴, 로르탈라민(LM-1404), 니속세틴(LY-94,939), 레복세틴(Edronax, Vestra), 탈로프람(Lu 3-010), 탈수프람(Lu 5-005), 탄다민(AY-23,946), 빌록사진(Vivalan); 및 비-선택적 NRI, 예를 들어, 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시클라진돌, 데시프라민, 데스벤라팍신, 덱스메틸페니데이트, 디에틸프로피온, 독세핀, 둘록세틴, 이미프라민, 레보밀나시프란, 마니팍신(GW-320,659), 마프로틸린, 메틸페니데이트, 밀라시프란, 네파조돈, 노르트립틸린, 펜디메트라진, 펜메트라진, 프로트립틸린, 라다팍신(GW-353,162), 타펜타돌(Nucynta), 테닐록사진(Lucelan, Metatone) 및 벤라팍신; 및 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
[0045]
일부 구현예에서, NRI는 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 구현예에서, NRI는 레복세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
[0046]
예시적인 탄산 탈수효소 억제제(CAI)는 아세타졸아미드, 디클로로페나미드, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 메타졸아미드, 조니사미드, 에톡졸아미드, 토피라메이트, 설티암, 및 이들의 임의의 조합(이들의 약학적으로 허용되는 염 포함)을 포함한다.
[0047]
일부 구현예에서, 탄산 탈수효소 억제제는 아세타졸아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
[0048]
약학적 조성물은 전형적으로 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 약학적 투여와 양립 가능한 염수, 용매, 분산 매질, 희석제, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다.
[0049]
또한, 보충 활성 화합물, 예를 들어, 무스카린 수용체 길항제(MRA), 예를 들어, 옥시부티닌, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 수면제가 조성물에 혼입될 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 무스카린 수용체 길항제(MRA)를 추가로 포함한다. 예시적인 무스카린 수용체 길항제(MRA)는 M2 수용체에 대한 활성을 갖는, 아트로핀(atropine), 프로판텔린(propantheline), 베테인콜(bethanechol), 솔리페나신(solifenacin), 다리페나신(darifenacin), 톨테로딘(tolterodine), 페소테로딘(fesoterodine), 트로스피움(trospium), 및 옥시부티닌(oxybutynin), 및 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 다른 예시적인 항무스카린제는 아니소트로핀(anisotropine), 벤즈트로핀(benztropine), 비페리덴( biperiden), 클리디늄(clidinium), 시크리민(cycrimine), 디사이클로민(dicyclomine), 디페마닐(diphemanil), 디페니돌(diphenidol), 에토프로파진(ethopropazine), 글리코피롤레이트(glycopyrrolate), 헥소시클륨(hexocyclium), 이소프로파미드(isopropamide), 메펜졸레이트(mepenzolate), 메틱센(methixene), 메트스코폴아민(methscopolamine), 옥시펜시클리민(oxyphencyclimine), 옥시페노늄(oxyphenonium), 프로시클리딘(procyclidine), 스코폴아민(scopolamine), 트리디헥세틸(tridihexethyl), 및 트리헥시페니딜(trihexyphenidyl), 및 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
[0050]
일부 구현예에서, 무스카린 수용체 길항제는 옥시부티닌 또는 (R)-옥시부티닌, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이다. 본원에서 사용되는 (R)-옥시부티닌은 옥시부티닌의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 (R)-옥시부티닌 입체이성질체를 지칭한다.
[0051]
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 수면제를 추가로 포함한다. 예시적인 수면제는 졸피뎀(zolpidem), 조피클론(zopiclone), 에스조피클론(eszopiclone), 트라조돈(trazodone), 잘레플론(zaleplon), 벤조디아제핀(benzodiazepine), 가바펜틴(gabapentin), 티아가빈(tiagabine), 및 자이렘(xyrem) 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 수면제는 트라조돈 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
[0052]
약학적 조성물은 전형적으로 이의 의도된 투여 경로와 양립가능하도록 제형화된다. 투여 경로의 예는 전신 경구, 경피 투여, 및 비경구 투여를 포함한다.
[0053]
약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 적합한 약학적 조성물을 제형화하는 방법은 당 분야에 공지되어 있다[참조예: Remington: Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2005; 및 the books in the series Drugs and the Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and Monographs (Dekker, NY)]. 예를 들어, 경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 경구 치료 투여의 목적을 위해, 활성 화합물(들)은 부형제와 함께 혼입되고 알약, 정제, 트로키, 또는 캡슐, 예를 들어, 젤라틴 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 단위 투여 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 고체 투여 형태, 예를 들어, 정제 또는 캡슐일 수 있다.
[0054]
약학적으로 적합한 결합제, 및/또는 애쥬번트 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 알약, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분 중 어느 하나 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대, 미정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향.
[0055]
본원에 기재된 바와 같은 화합물의 전신 투여는 또한, 예를 들어, 패치, 겔, 또는 로션을 사용하여 피부에 적용되는 경피 수단에 의해 이루어질 수 있다. 경피 투여를 위해, 표피 장벽의 투과에 적합한 침투제가 제형에 사용될 수 있다. 이러한 침투제는 일반적으로 당 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 당 분야에 일반적으로 공지된 바와 같이 연고, 고약, 겔 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 겔 및/또는 로션은 개별 사쉐로, 또는 매일 적용되는 계량-용량 펌프를 통해 제공될 수 있다[참조예: Cohn et al., Ther Adv Urol. 2016년 4월; 8(2): 83-90].
[0056]
한 구현예에서, 치료적 화합물은 임플란트 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 방출 조절 제형과 같은, 신체로부터의 빠른 제거에 대해 치료적 화합물을 보호할 담체와 함께 제조된다. 생분해성, 생체적합성 폴리머, 예를 들어, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형은 표준 기술을 사용하여 제조되거나, 예를 들어, Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc.로부터 상업적으로 수득될 수 있다. 또한, 리포솜 현탁액이 약학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
[0057]
약학적 조성물은 본원에 기재된 방법에서의 투여 또는 사용을 위한 설명서와 함께 용기, 팩, 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
[0058]
약학적 조성물은 본원에 기재된 방법에서의 투여 또는 사용을 위한 설명서와 함께 용기, 팩, 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
[0059]
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 중추성 저환기와 관련된 병태를 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 병태는 비만 저환기 증후군(OHS)이다. 일부 구현예에서, 중추성 저환기와 관련된 병태는 비만-관련 수면 저환기(ORSH)이다. 일부 구현예에서, 병태는 비만-관련 수면 저환기(ORSH)이다.
[0060]
조합물
[0061]
또한, 중추성 저환기와 관련된 병태를 갖는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI) 및 탄산 탈수효소 억제제(CAI)가 본원에 제공된다. 본원은 중추성 저환기와 관련된 병태를 갖는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 (i) 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI) 및 (ii) 탄산 탈수효소 억제제(CAI)의 치료적 조합물을 추가로 제공한다. 일부 구현예에서, 병태는 비만 저환기 증후군(OHS)이다. 일부 구현예에서, 중추성 저환기와 관련된 병태는 비만-관련 수면 저환기(ORSH)이다.
실시예
[0062]
본 발명은 하기 실시예에 추가로 기술되며, 이는 청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
[0063]
실시예 1. 비만 저호흡 증후군에 대한 약리학적 요법
[0064]
서론
[0065]
비만 대상체는 호흡근이 약간 약화되고, 호흡 순응도(respiratory compliance)가 감소되는 것 외에, 인공호흡기 수요 및 호흡 부담이 증가한다. 따라서, 체질량 지수(BMI)에 비례하여 증가하는 폐쇄성 수면 무호흡증(OSA)의 증가된 유병률 외에도, 비만인 개인은 일반적으로 증가된 환기 요구량을 보상하기 위해 정상 체중 환자와 비교하여 중추성 호흡 욕구가 증가한다. 그럼에도 불구하고, 수면 클리닉에서 평가된 비만 대상체(BMI > 30 kg/㎡)의 20%에서, OSA는 비만-호흡저하 증후군(OHS)을 정의하는 주간 고탄산혈증(PaCO2 > 45 mm Hg)과 관련이 있다(1).
[0066]
고립된 OSA와 비교하여, OHS는 전신 염증, 내피 기능장애 및 인슐린 내성과 관련된 심혈관 및 대사 질환으로 인한 증가된 이환율 및 사망률을 특징으로 하며, 진단은 종종 급성 호흡 부전 후에 이루어진다(2). 그러나, OHS는 환자가 급성 대상부전을 위해 중환자실 입원을 필요로 할 때까지 대부분 진단되지 않고 치료되지 않은 채로 있다(2, 3). 따라서, 초기 OHS 단계의 시기 적절한 식별 및 관리는 환자의 예후를 개선할 수 있다.
[0067]
가스 변화에 대한 환기 반응성의 부족 및 상기도 폐쇄에 대한 보상 능력 불충분은 OHS의 병태생리학적 영향이다. 비만과 관련된 호흡 횟수와 가스 변화에 대한 환기 반응성 사이의 균형은 낮에는 유지될 수 있지만, 수면 중에는 균형이 상실되어 처음에는 고립된 야간 저환기가 나타날 수 있다. 따라서, 저환기는 수면-관련 생리학적 적응의 결과로서 수면 중에 가장 그리고 주로 두드러지며, 이는 또한 수면 무호흡증과 관련되거나 관련되지 않을 수 있다. 실제로, 최근에는, 깨어있는 동안 고탄산혈증이 없는 고립된 수면 저환기(경피 이산화탄소 압력, PtcCO2 >55 mmHg, 또는 PtcCO2가 깨어 있는 앙와위 값과 비교하여 10분 초과의 수면 동안 10 mmHg 초과로 증가하면 >50 mmHg로 정의됨)가 OHS에 선행하는 것으로 언급되었는데, 이는 신경근 및 흉벽 질환에서 관찰되는 것과 유사하다(4). 이러한 상태를 비만-관련 수면 저환기(ORSH)라고 하며, 이는 현재 비만 환자에서 저환기의 초기 단계로 간주된다(5, 6). 최근 증거는 III 등급 비만 환자의 약 20%가 ORSH를 나타내며(7, 8), 따라서 이 질병이 엄청나게 과소평가되었음을 뒷받침한다.
[0068]
OHS에 대해 현재까지 이용 가능한 유일한 치료 옵션은 양압(PAP)에 의한 상기도 폐쇄와 같은 근본적인 병태생리학적 상태를 해결하는 것이다. 그러나, 치료를 준수하는 것이 낮은 내성으로 매우 어려운 경우가 많고, 그 결과 PAP 순응도가 감소하여 OHS에 대한 치료가 충분하지 않은 경우가 많다.
[0069]
아세타졸아미드는 탄산 탈수효소를 억제하고, HCO3 배설을 증가시키고, 대사성 산증을 유발하여 환기를 자극하는 이뇨제이다. 식물 섭취를 다루는 아세타졸아마이드는 가벼운 환기 자극제로서 작용하고 호흡을 안정시켜, ORSH 환자에게 전형적인 얕은 호흡에 이은 과호흡을 줄여준다. 이전에, 아세타졸아미드는 OHS 환자에서 폐포 환기를 개선시키는 것으로 나타났다(9, 10). 그러나, 아세타졸아미드 단독은 비만 저환기에 대한 모든 병원성 기여자에 영향을 미치지 않는다. 본 발명자들은 아세타졸아미드와 함께 아토목세틴을 탐구하기로 결정하였다. 아토목세틴은 수면 중에 상기도 근육을 재활성화시켜 붕괴성을 감소시키는 노르아드레날린성 약물이다(11).
[0070]
본 발명자들의 목표는 비만 저환기를 갖는 성인에서 아토목세틴과 아세타졸아미드의 조합물의 효능을 검사하는 것이다.
[0071]
연구 설계
[0072]
이는 ORSH를 갖는 성인에서 아토목세틴과 아세타졸아미드의 조합물의 무작위, 이중 맹검, 위약-대조, 교차, 단일 센터 효능 연구일 것이다.
[0073]
12명의 참가자는 아토목세틴 80 mg 및 아세타졸아미드 500 mg의 조합물 또는 상응하는 위약을 투여받도록 동등하게 무작위로 배정될 것이다. 연구 치료제의 투여는 취침 직전에 이루어질 것이다.
[0074]
ORSH(OHS의 초기 단계)를 갖는 12명의 대상체 중에서, 본 발명자들은 이들 중 적어도 2명이 또한 주간 고탄산혈증(진행성 OHS)을 나타낼 것으로 추정한다.
[0075]
연구 참가자는 PtcCO2 모니터링과 함께 1박 입원 환자 PSG 검사를 포함할 수 있는 적격성 스크리닝을 받을 것이다. 혈액 가스 분석도 아침에 수행될 것이다.
[0076]
1주일 후, 투여 마지막 밤에, 참가자들은 입원환자 PSG를 위해 연구 장소로 돌아갈 것이다. 참가자는 7 내지 10일의 휴약 기간을 갖고 연구의 다른 아암(arm)으로 전환될 것이다. 5일 후, 투약 마지막 밤에, 참가자들은 입원환자 PSG를 위해 연구 장소로 돌아갈 것이다.
[0077]
일차 효능 종말점은 스크리닝/기준선으로부터 연구 치료에 의한 치료의 마지막 밤까지의 평균 야간 PtCO2이다.
[0078]
2차 결과에는 무호흡/저호흡 지수(AHI)와 야간 포화도(저산소 부담 및 평균 SpO2)가 포함된다.
포함 기준
[0079]
18세 내지 70세의 남성 또는 여성 참가자.
[0080]
PSG 전 방문 시 BMI > 35 kg/㎡ (경계값 포함).
[0081]
PtcCO2 >55 mmHg 또는 >50 mmHg(PtcCO2가 깨어 있는 앙와위 값과 비교하여 10분 초과의 수면 동안 10 mmHg 초과 증가하는 경우)로 정의되는 야간 저환기.
[0082]
등록 전 ≥ 1년인 경우 OSA에 대한 이전 외과적 치료는 허용된다.
배제 기준
[0083]
기면증의 병력.
[0084]
임상적으로 유의한 두개안면 기형.
[0085]
관리에 3개 초과의 약물을 필요로 하는, 임상적으로 유의한 심장 또는 폐 질환(심부전, COPD, ILD) 질환 또는 고혈압.
[0086]
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-V(DSM-V) 또는 International Classification of Disease 10판 기준에 따른 정신분열증, 분열정동 장애 또는 양극성 장애의 병력.
[0087]
스크리닝 전 1년 이내에 자살 시도 또는 자살 생각, 또는 현재 자살 생각의 이력.
[0088]
스크리닝 방문 전 12개월 이내에 DSM-V에 정의된 바와 같은 약물 남용 또는 물질 사용 장애에 대한 양성 반응.
[0089]
지난 30일 동안 의학적 치료가 필요한 심각한 질병 또는 감염.
[0090]
임상적으로 유의한 인지 기능 장애.
[0091]
치료되지 않은 협각 녹내장.
[0092]
임신 중이거나 수유 중인 여성.
[0093]
산소 요법의 이력.
[0094]
치료 시작 후 14일 이내에, 또는 치료와 동시에 강한 사이토크롬 P450 3A4(CYP3A4) 억제제, 또는 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI) 또는 리네졸리드에 의한 치료.
[0095]
중추성 무호흡 지수 > 5/시간.
[0096]
해결책
[0097]
하기와 같이 2개의 치료 군이 있을 것이다:
[0098]
참고문헌
[00110]
실시예 2. 비만 저호흡 증후군에서 아토목세틴 및 아세타졸아미드의 고정 용량 조합물 대 위약의 교차, 이중 맹검, 2상 연구
[00111]
이는 PtcCO2 모니터링과 함께 PSG에 의해 문서화된 OHS를 갖는 성인에서 아토목세틴 100 mg + 아세타졸아미드 500 mg(Ato/Actz)의 조합물에 대한 무작위, 이중 맹검, 위약-대조, 교차 연구이다. 투여량은 점진적으로 증가될 것이다: 7일 동안 아토목세틴 50 mg 및 아세타졸아미드 500 mg의 투여는 더 나은 치료 내성을 허용하기 위해 다른 7일 동안 아토목세틴 100 mg + 아세타졸아미드 500 mg의 투여가 뒤따를 것이다. 약 15명의 참가자가 Ato/Actz의 조합물 또는 매칭되는 위약을 수용하도록 무작위로 배정될 것이다. 14일의 치료 및 3 내지 14일의 휴약 기간 후, 환자는 14일 동안 대체 치료를 받을 것이다. 대안적으로, 참가자는 30일 이상의 치료 기간을 겪을 수 있다.
[00112]
연구 참가자는 등록 적격성을 확인하기 위해 임의의 연구-특정 절차를 수행하기 전에 스크리닝 방문을 거칠 것이다. 달리 모든 등록 기준을 충족시키는 참가자는 PtcCO2 모니터링과 함께 1박 입원 환자 PSG 검사를 받게 될 것이다. 동맥혈 가스 검사는 지난 6개월 동안 검사를 받지 않은 경우 수행될 것이다. 자격이 있고 연구에 등록한 참가자의 경우, 스크리닝 PSG 밤(screening PSG night)은 PtcCO2 및 다른 PSG 효능 및 안전성 종말점에 대한 기준선 척도로 작용할 것이다. 참가자는 또한 PSG 밤 사이에 모든 밤 동안 집에서 매일 밤 착용할 맥박 산소측정기를 받을 것이다. 연구 제품 투여의 마지막 밤에, 참가자는 PSG 다음 날 아침에 PtcCO2와 혈액 가스 검사를 병행하는 2차 입원 PSG(1차 방문)를 위해 다시 방문할 것이다. 휴약 기간 후, 이들은 연구의 다른 아암으로 교차(2차 방문)될 것이고, 매일 밤 집에서 맥박 산소측정기를 계속 착용할 것이다. 치료 14일(또는 대안적으로 30일 이상) 후, 이들은 PSG 다음 날 아침 PtcCO2 및 동맥혈 가스 검사와 함께 입원환자 PSG(3차 방문)을 받을 것이다.
[00113]
일차 결과는 동맥 PaCO2이다.
[00114]
해결책
[00115]
하기와 같이 2개의 치료 군이 있을 것이다:
[00116]
전체 기간은 하기와 같이 최대 9주일 것이다: 스크리닝 및 기준선 PSG를 수행하기 위해 최대 28일; 무작위 재택 연구 치료 14일; PtcCO2 모니터링을 통한 실험실 내 PSG 밤; 휴약 3 내지 16일(일정을 위해, 필요한 경우 최대 16일); 다른 치료 아암으로 교차 14일; 및 PtcCO2 모니터링을 통한 최종 실험실 내 PSG 밤. 대안적으로, 14일의 치료 기간 대신에 30일(또는 그 초과)의 치료 기간이 사용될 수 있다.
[00117]
포함 기준
1.
참가자는 연구의 성격을 이해할 수 있어야 하고 임의의 질문에 답할 기회가 있어야 한다. 참가자는 임의의 스크리닝 방문 절차를 수행하기 전에 이 연구에 참여하는 데 자발적으로 동의하고 윤리 위원회(Ethic Committee)-승인된 사전 동의에 서명한다.
2.
18세 내지 75세의 남성 또는 여성 참가자.
3.
PSG 전 방문 시 BMI > 35 kg/㎡ (경계값 포함).
4.
평균 PtcCO2 >55 mmHg 또는 >50 mmHg(PtcCO2가 깨어 있는 앙와위 값과 비교하여 10분 초과의 수면 동안 10 mmHg 초과 증가하는 경우)로 정의되는 야간 저환기의 존재.
5.
등록 전 ≥ 1년인 경우 OSA에 대한 이전 외과적 치료가 허용된다.
6.
OHS가 있는 것으로 알려져 있고 치료를 받고 있는 참가자는 CPAP 또는 하악골 전진 디바이스 또는 위치 치료 불내성이나 낮은 순응도(순응도는 밤의 70%에 대해 밤 4시간 동안 CPAP 또는 다른 치료를 사용하는 것으로 정의됨; 참가자 자체 보고에 따름)를 보고하는 경우 스크리닝/기준 PSG를 받을 자격이 있으며; 이 연구의 참가자 중 적어도 밤의 70%에 대해 매일밤 적어도 4시간 CPAP를 사용한 참가자는 이 연구의 스크리닝/기준 PSG를 실시하기 전 2주 동안 CPAP 또는 다른 치료를 사용하지 않은 경우에만 추가 스크리닝 및 기준 PSG를 받을 자격이 있다.
[00118]
배제 기준
1.
기면증의 병력.
2.
임상적으로 유의한 두개안면 기형.
3.
관리에 3개 초과의 약물을 필요로 하는, 임상적으로 유의한 호흡기(COPD, ILD) 또는 심장(심부전, 심방세동, 확립된 중증 말초 동맥 질환) 질환 또는 고혈압.
4.
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-V(DSM-V) 또는 International Classification of Disease 10판 기준에 따른 정신분열증, 분열정동 장애 또는 양극성 장애의 병력.
5.
스크리닝 전 1년 이내에 자살 시도 또는 자살 생각, 또는 현재 자살 생각의 이력.
6.
스크리닝 방문 전 12개월 이내에 DSM-V에 정의된 바와 같은 약물 남용 또는 물질 사용 장애에 대한 양성 반응.
7.
지난 30일 동안 의학적 치료가 필요한 심각한 질병 또는 감염.
8.
간질/경련을 포함하는 임상적으로 유의한 인지 기능 장애 또는 심각한 신경 장애.
9.
치료되지 않은 협각 녹내장.
10.
임신 중이거나 수유 중인 여성.
11.
산소 요법의 이력.
12.
치료 시작 후 14일 이내에, 또는 치료와 동시에 강한 사이토크롬 P450 3A4(CYP3A4) 억제제, 또는 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI) 또는 리네졸리드에 의한 치료.
13.
갈색세포종의 병력.
14.
지난 15일 동안 불안정한 혈당 조절을 갖는 당뇨병의 병력.
15.
아세타졸아미드와 매우 높은 용량의 아스피린(살리실레이트 약물인 아세틸살리실산)의 상호작용의 가능성으로 인한, 500 mg/일 초과의 아스피린의 만성 사용.
16.
설폰아미드, 예를 들어, 하이드로클로로티아지드, 푸로세미드, 설파살라진, 셀레콕시브, 수마트립탄, 및 조니사미드에 대한 알레르기 질환.
17.
부신피질 기능부전의 병력.
18.
지난 1년 동안 혈액 검사에서 나트륨 또는 칼륨 수치가 낮았던 적이 있거나 나트륨 또는 칼륨 수치가 낮다는 증거가 있는 경우(가능한 경우).
19.
고염소산증의 병력.
20.
조사자의 의견으로 참가자에게 불합리한 위험을 제시하거나, 연구 참여를 방해하거나 연구 해석을 혼란스럽게 할 임의의 상태.
21.
연구자가 어떤 이유로든 Ato/Acz 치료를 받기에 부적합한 후보로 간주하거나, 투약 일정 또는 연구 평가를 이해하거나 준수할 수 없거나 그럴 가능성이 낮다고 간주하는 참가자.
22.
연구 시작 전 적어도 2주 동안 연구에 참여하는 동안 디바이스가 사용되지 않는 한 OSA의 치료를 위해 경구 또는 비강 디바이스를 사용한 이력이 등록될 수 있음.
23.
예를 들어, 앙와위 수면 자세를 억제하기 위해, OSA의 치료를 위한 참가자 수면 자세에 영향을 미치기 위해 디바이스를 사용한 이력은 연구에 참여하는 동안 디바이스가 사용되지 않는 한 등록할 수 있음.
24.
투여 전 30일 또는 반감기의 5배(둘 중 더 긴 기간) 이내에 다른 조사제의 사용.
25.
하기에 제시된 허용되지 않는 동시 약물의 목록으로부터의 약물의 사용.
[00119]
아토목세틴 금기사항
[00120]
아토목세틴은 협각 녹내장, MAOI를 동시에 투여받는 환자 및 아토목세틴 또는 이의 임의의 부형제에 과민한 환자에서 사용이 금지된다. 아토목세틴은 또한 혈압(15 내지 20 mmHg) 또는 심박수(20 bpm)의 임상적으로 중요한 증가로 상태가 악화될 것으로 예상되는 중증 심장 또는 혈관 장애, 갈색세포종을 현재 또는 과거에 앓은 적이 있는 환자에게 금기이다.
[00121]
아세타졸아미드 금기사항
[00122]
아세타졸아미드는 현저한 간 질환 또는 기능 부전; 감소된 나트륨 및/또는 칼륨 수준; 부신피질 부전; 간경변; 고염소산증; 중증 신장 질환 또는 기능 장애이 있는 환자에게 금기이다.
[00123]
병용 요법
[00124]
다음 약물과의 병용 요법은 허용되지 않는다:
●
모노아민 농도에 영향을 미치는 MAOI 또는 다른 약물(예를 들어, 라사길린) [MAOI는 레복세틴과 함께 사용이 금지됨]
●
세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(예를 들어, 둘록세틴, 벤라팍신, 미르타자핀)
●
노르에피네프린 재흡수 억제제(예를 들어, 레복세틴)
●
리튬
●
트리사이클릭 항우울제(예를 들어, 데시프라민, 이미프라민)
●
강력한 CYP2D6억제제(예를 들어, 플루옥세틴, 파록세틴, 퀴니딘, 테르비나핀) 및 다른 강력한 억제제 사이토크롬 P450(케토코나졸)
●
전해질 변화를 결정하는 약물(티아지드 이뇨제)
●
벤조디아제핀
●
아편유사제
●
임상적으로 유의한 심장 QT-간격 연장 효과를 갖는 약물(목시플록사신, 메타돈, 메플로퀸
●
발작 역치를 낮추는 것으로 알려진 약물(예를 들어, 클로로퀸, 페노티아진, 부티로페논, 메플로퀸, 부프로피온, 트라마돌,
●
암페타민
●
항간질제
●
모다피닐 또는 아르모다피닐
●
3회/주 초과로 사용되는 경우 베타2 작용제(예를 들어, 알부테롤)
●
항정신병약
●
슈도에페드린, 페닐에프린, 옥시메타졸린
●
파킨슨병, 알츠하이머병(메만틴), 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증에 대한 대부분의 약물, 또는 다른 신경퇴행성 질환에 대한 약물
●
아세타졸아미드와 매우 높은 용량의 아스피린(아세틸살리실산, 살리실레이트 약물)의 상호작용의 가능성으로 인한, 500 mg/일 초과의 아스피린 또는 살리실레이트의 만성 사용
●
인산나트륨: 이뇨제는 인산나트륨의 신독성 효과를 향상시킬 수 있다. 특히, 급성 인산염 신병증의 위험이 증가할 수 있다.
[00125]
등록 전 3개월 동안과 연구 기간 동안 용량 및 빈도가 안정적인 경우, 중추신경계(CNS), 호흡 또는 근육 활동에 실질적인 영향을 미치지 않는 약물은 일반적으로 연구자의 의견에 따라 허용되며, 여기에는 하기 약물 및 약물 부류가 포함되지만 반드시 이에 제한되는 것은 아니다:
●
항고혈압제(안지오텐신-전환-효소/안지오텐신 II 수용체 차단제 억제제, 칼슘 채널 차단제, 스피로노락톤, 하이드로클로로티아지드 등)
●
스타틴
●
알파-1 길항제(예를 들어, 탐술로신)
●
비벤조디아제핀 "Z-약물"(졸피뎀, 잘레플론, 에스조피클론) 이외의 진정제의 만성 사용
●
근육 이완제
●
항구토제
●
양성자 펌프 억제제 및 히스타민 h2 수용체 차단제
●
일반의약품(OTC) 제산제
●
졸리지 않은 항히스타민제(예를 들어, 세티리진, 로라타딘)
●
에스조피클론, 졸피뎀 또는 잘레플론의 만성 사용
●
멜라토닌
●
비스테로이드 항염증 약물 및 아세트아미노펜
●
완하제
●
발기부전 치료제
●
흡입 코르티코스테로이드(예를 들어, 플루티카손)
●
항당뇨병제
●
안과용 저혈압제 및 다른 안과제(예를 들어, 티몰롤)
●
호르몬 요법(예를 들어, 에스트로겐 대체 또는 항-에스트로겐) 및 호르몬 피임제
●
갑상선 약물
●
항응고제
●
OTC 국소제제(예를 들어, 국소 통증 완화제)
●
골다공증 약물
[00126]
결과
[00127]
하기 결과가 연구될 것이다.
[00128]
1차 결과: Ato/Actz 대 위약에 대한 평균 야간 경피 CO2 압력(PtcCO2)의 변화
[00129]
이차 결과
●
Ato/Actz 대 위약에 대한 야간 저환기가 없는 참가자의 비율
●
Ato/Actz 대 위약에 대한 AHI의 변화
[00130]
탐색적 결과
●
산소포화도(SaO2)< 90%에서의 총 시간의 변화
●
평균 SaO2의 변화
●
최소 SaO2의 변화
●
AHI4% 및 저산소 부담(hypoxic burden)의 변화
●
동맥혈 가스 분석에서 각성 중 PaCO2의 변화.
●
ESS 및 SAQLI의 변화
●
PSG 동안 심전도(EKG)에 의해 평가된 심박수 변동성의 변화
●
OSA 중증도에 대한 환자의 전반적인 인상의 변화(PGI-S)
●
정신운동 각성 검사(PVT)의 변화
[00131]
결과 측정
[00132]
중증도에 대한 참가자의 전반적인 인상(PGIS)은 특정 병태의 중증도(즉, 단일-상태 척도임)를 평가하는데 사용될 수 있는 전반적인 지수이다(즉, 단일-상태 척도임). 척도는 질병 중증도에 대한 참가자의 인상을 평가하기 위해 설계된 1개 항목 설문지로 구성된다. 척도는 참가자가 자신의 건강 상태에서 가장 중요하다고 판단하는 요인에 기초하여 반응할 수 있게 하기 때문에 참가자에 대해 임상적 관련성이 있는 것으로 간주된다.
[00133]
정신운동 각성 검사(Psychomotor Vigilance Test, PVT)는 대상체가 시각적 자극에 반응하는 속도를 측정하는 지속적인 주의, 반응 시간이 요구되는 작업이다.
그 밖의 구현예
[00134]
본 발명은 상세한 설명과 함께 기술되었지만, 전술한 설명은 첨부된 청구범위의 범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라 예시하기 위한 것으로 이해되어야 한다. 다른 양태, 이점, 및 변형은 하기 청구항의 범위 내에 있다.
Claims (46)
- 중추성 저환기(central hypoventilation)와 관련된 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 (i) 노르에피네프린 재흡수 억제제(norepinephrine reuptake inhibitor; NRI) 및 (ii) 탄산 탈수효소 억제제(carbonic anhydrase inhibitor; CAI)를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, NRI가 노르에피네프린 선택적 재흡수 억제제(norepinephrine selective reuptake inhibitor; NSRI)인, 방법.
- 제2항에 있어서, NSRI가 아메달린(amedalin), 아토목세틴(atomoxetine), CP-39,332, 달레달린(daledalin), 에디복세틴(edivoxetine), 에스레복세틴(esreboxetine), 로르탈라민(lortalamine), 니속세틴(nisoxetine), 레복세틴(reboxetine), 탈로프람(talopram), 탈수프람(talsupram), 탄다민(tandamine), 및 빌록사진(viloxazine), 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항에 있어서, NRI가 아미트립틸린(amitriptiline), 아목사핀(amoxapine), 부프로피온(bupropion), 시클라진돌(ciclazindol), 데시프라민(desipramine), 데스벤라팍신(desvenlafaxine), 덱스메틸페니데이트(dexmethilphenidate), 디에틸프로피온(diethylpropion), 독세핀(doxepin), 둘록세틴(duloxetine), 이미프라민(imipramine), 레보밀나시프란(levomilnacipran), 마니팍신(manifaxine), 마프로틸린(maprotiline), 메틸페니데이트(methylphenidate), 밀나시프란(milnacipran), 네파조돈(nefazodone), 노르트립틸린(nortriptyline), 펜디메트라진(phendimetrazine), 펜메트라진(phenmetrazine), 프로트립틸린(protryptyline), 라다팍신(radafaxine), 타펜타돌(tapentadol), 테닐록사진(teniloxazine), 및 벤라팍신(venlafaxine), 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된 노레피네프린 비-선택적 재흡수 억제제(NNRI)인, 방법.
- 제1항에 있어서, NRI가 레복세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
- 제1항에 있어서, NRI가 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, CAI가 아세타졸아미드(acetazolamide), 디클로로페나미드(dichlorophenamide), 도르졸아미드(dorzolamide), 브린졸아미드(brinzolamide), 메타졸아미드(methazolamide), 조니사미드(zonisamide), 에톡졸아미드(ethoxzolamide), 토피라메이트(topiramate), 설티암(sultiame), 및 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제7항에 있어서, CAI가 아세타졸아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, NRI, 예컨대, 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 20 내지 약 200 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
- 제9항에 있어서, NRI, 예컨대, 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 25 내지 약 100 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, CAI, 예컨대, 아세타졸아미드가 약 150 mg 내지 약 750 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
- 제11항에 있어서, 탄산 탈수효소 억제제, 예컨대, 아세타졸아미드가 약 500 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여량이 1일 2회의 개별 투여로 투여되는, 방법.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 아세타졸아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여량이 1일 2회의 개별 투여로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, NRI가 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 25 내지 100 mg의 투여량으로 투여되며, 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여량은 1일 2회의 개별 투여로 투여되고; CAI는 아세타졸아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 250 내지 750 mg의 투여량으로 투여되며, 아세타졸아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여량은 1일 2회의 개별 투여로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, NRI 및 CAI가 개별 조성물로서 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, NRI 및 CAI가 단일 조성물로 투여되는, 방법.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 개별 조성물 또는 단일 조성물이 경구 투여 형태인, 방법.
- 제18항에 있어서, 경구 투여 형태가 시럽, 알약, 정제, 트로키, 캡슐, 또는 패치인, 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 중추성 저환기와 관련된 병태가 비만 저환기 증후군(obesity hypoventilation syndrome; OHS) 또는 비만-관련 수면 저환기(obesity-related sleep hypoventilation; ORSH)인, 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 중추성 저환기와 관련된 병태가 비만 저환기 증후군(OHS)인, 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 중추성 저환기와 관련된 병태가 비만-관련 수면 저환기(ORSH)인, 방법.
- 중추성 저환기와 관련된 병태를 갖는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한, (i) 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI) 및 (ii) 탄산 탈수효소 억제제(CAI), 및 (iii) 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제23항에 있어서, NRI가 노르에피네프린 선택적 재흡수 억제제(NSRI)인, 약학적 조성물.
- 제24항에 있어서, NSRI가 아메달린, 아토목세틴, CP-39,332, 달레달린, 에디복세틴, 에스레복세틴, 로르탈라민, 니속세틴, 레복세틴, 탈로프람, 탈수프람, 탄다민, 및 빌록사진, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
- 제23항에 있어서, NRI가 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시클라진돌, 데시프라민, 데스벤라팍신, 덱스메틸페니데이트, 디에틸프로피온, 독세핀, 둘록세틴, 이미프라민, 레보밀나시프란, 마니팍신, 마프로틸린, 메틸페니데이트, 밀나시프란, 네파조돈, 노르트립틸린, 펜디메트라진, 펜메트라진, 프로트립틸린, 라다팍신, 타펜타돌, 테닐록사진, 및 벤라팍신, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된 노레피네프린 비-선택적 재흡수 억제제(NNRI)인, 약학적 조성물.
- 제23항에 있어서, NRI가 레복세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 약학적 조성물.
- 제23항에 있어서, NRI가 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 약학적 조성물.
- 제23항에 있어서, CAI가 아세타졸아미드, 디클로로펜아미드, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 메타졸아미드, 조니사미드, 에톡졸아미드, 토피라메이트, 설티암, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
- 제29항에 있어서, CAI가 아세타졸아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 약학적 조성물.
- 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, NRI, 예컨대, 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 20 내지 약 200 mg의 양으로 존재하는, 약학적 조성물.
- 제31항에 있어서, NRI, 예컨대, 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 25 내지 약 100 mg의 양으로 존재하는, 약학적 조성물.
- 제23항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, CAI, 예컨대, 아세타졸아미드가 약 150 mg 내지 약 750 mg의 양으로 존재하는, 약학적 조성물.
- 제33항에 있어서, CAI, 예컨대, 아세타졸아미드가 약 500 mg의 양으로 존재하는, 약학적 조성물.
- 제33항에 있어서, CAI, 예컨대, 아세타졸아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 250 mg의 투여량으로 투여되는, 약학적 조성물.
- 제23항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, NRI 및 CAI가 개별 조성물로 제형화되는, 약학적 조성물.
- 제23항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, NRI 및 CAI가 단일 조성물로 제형화되는, 약학적 조성물.
- 제36항 또는 제37항에 있어서, 개별 조성물 또는 단일 조성물이 경구 투여 형태인, 약학적 조성물.
- 제38항에 있어서, 경구 투여 형태가 시럽, 알약, 정제, 트로키, 캡슐, 또는 패치인, 약학적 조성물.
- 제23항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 중추성 저환기와 관련된 병태가 비만 저환기 증후군(OHS) 또는 비만-관련 수면 저환기(ORSH)인, 약학적 조성물.
- 제40항에 있어서, 중추성 저환기와 관련된 병태가 비만 저환기 증후군(OHS)인, 약학적 조성물.
- 제40항에 있어서, 중추성 저환기와 관련된 병태가 비만-관련 수면 저환기(ORSH)인, 약학적 조성물.
- 제23항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 매일 투여되는, 약학적 조성물.
- 제43항에 있어서, 약학적 조성물이 1일 2회 투여되는, 약학적 조성물.
- 중추성 저환기와 관련된 병태를 갖는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한, 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI) 및 탄산 탈수효소 억제제(CAI).
- 중추성 저환기와 관련된 병태를 갖는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한, (i) 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI) 및 (ii) 탄산 탈수효소 억제제(CAI)의 치료적 조합물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63/278,324 | 2021-11-11 | ||
| US63/305,305 | 2022-02-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| KR20240108453A true KR20240108453A (ko) | 2024-07-09 |
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