KR20240099432A - 이중특이성 bcma/cd3 항체를 포함하는 안정한 제형 - Google Patents
이중특이성 bcma/cd3 항체를 포함하는 안정한 제형 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240099432A KR20240099432A KR1020247018754A KR20247018754A KR20240099432A KR 20240099432 A KR20240099432 A KR 20240099432A KR 1020247018754 A KR1020247018754 A KR 1020247018754A KR 20247018754 A KR20247018754 A KR 20247018754A KR 20240099432 A KR20240099432 A KR 20240099432A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- aqueous pharmaceutical
- stable aqueous
- seq
- amino acid
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 144
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 title claims abstract description 123
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 title claims abstract description 123
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 85
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 122
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 72
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 39
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 39
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 29
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 14
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 109
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 62
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 58
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 58
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 55
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 45
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 229940121623 teclistamab Drugs 0.000 claims description 40
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 38
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 38
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 38
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 35
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 35
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 35
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 239000013628 high molecular weight specie Substances 0.000 claims description 19
- 239000013627 low molecular weight specie Substances 0.000 claims description 19
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 17
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 13
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 13
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 claims description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 260
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 150
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 148
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 238000013456 study Methods 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 25
- 238000000533 capillary isoelectric focusing Methods 0.000 description 23
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 18
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 18
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 17
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 17
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 14
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 13
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 10
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 8
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 8
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 8
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 7
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 101000801255 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Proteins 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000013060 ultrafiltration and diafiltration Methods 0.000 description 5
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 206010020631 Hypergammaglobulinaemia benign monoclonal Diseases 0.000 description 4
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 4
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000008691 Precursor B-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 4
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 4
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 4
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 3
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical group O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 3
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 3
- 102100029234 Histone-lysine N-methyltransferase NSD2 Human genes 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- 102100033726 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Human genes 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 3
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 102000046935 human TNFRSF17 Human genes 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N ixazomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 3
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023761 AL amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 2
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102000003670 Carboxypeptidase B Human genes 0.000 description 2
- 108090000087 Carboxypeptidase B Proteins 0.000 description 2
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000634048 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase NSD2 Proteins 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 2
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004346 Smoldering Multiple Myeloma Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 238000011166 aliquoting Methods 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 2
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000013400 design of experiment Methods 0.000 description 2
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 2
- -1 elotozumab Chemical compound 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 2
- 239000005350 fused silica glass Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 description 2
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000012538 light obscuration Methods 0.000 description 2
- 238000007422 luminescence assay Methods 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012510 peptide mapping method Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229950010613 selinexor Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000012496 stress study Methods 0.000 description 2
- 239000012906 subvisible particle Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- LXAHHHIGZXPRKQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(F)C=N1 LXAHHHIGZXPRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008805 Chromosomal abnormalities Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000004961 Furin Human genes 0.000 description 1
- 108090001126 Furin Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- 101710196680 Histone-lysine N-methyltransferase NSD2 Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 102000007307 Maf Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010033714 Maf Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-succinimide Natural products CCN1C(=O)CCC1=O GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000021161 Plasma cell disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108091005956 Type II transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013096 assay test Methods 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 238000012769 bulk production Methods 0.000 description 1
- 239000012482 calibration solution Substances 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000008711 chromosomal rearrangement Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 1
- 229940094732 darzalex Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000010889 donnan-equilibrium Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 229940021013 electrolyte solution Drugs 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000009144 enzymatic modification Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003052 fractional factorial design Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940000764 kyprolis Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910001092 metal group alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000004898 n-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940030115 ninlaro Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003720 plasmablast Anatomy 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229940008606 pomalyst Drugs 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000003906 pulsed field gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013643 reference control Substances 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000013458 shaking study Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- AGDSCTQQXMDDCV-UHFFFAOYSA-M sodium;2-iodoacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CI AGDSCTQQXMDDCV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 238000010950 spiking study Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940034915 thalomid Drugs 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229940124663 xpovio Drugs 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 명세서에는 이중특이성 BCMA/CD3 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 제형을 포함하는 안정한 수성 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법이 제공된다. 또한 본 명세서에는 본 명세서에 개시된 바와 같은 안정한 수성 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계에 의해 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 추가로 본 명세서에는 본 명세서에 개시된 바와 같은 안정한 수성 약제학적 조성물을 포함하는 키트 및 제조품이 제공된다.
Description
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는, 2021년 11월 10일자로 출원된 미국 가출원 제63/277,885호의 이익을 주장한다.
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원은 XML 서식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 2022년 11월 8일자로 생성된 상기 XML 사본은 파일명이 "258199.061002_PRD4191WOPCT1_SL.xml"이며, 크기가 22.6 킬로바이트이다.
기술분야
이중특이성 BCMA/CD3 항체를 포함하는 안정한 약제학적 조성물을 제형화하기 위한 및 방법 및 조성물이 개시된다.
CD269 및 종양 괴사 인자(TNF) 수용체 슈퍼패밀리 구성원 17로도 알려져 있는 B 세포 성숙화 항원(BCMA)은 B 림프구(B 세포) 성숙화 및 형질세포로의 후속적인 분화에 중요한 역할을 하는 수용체이다. BCMA는 2개의 리간드, 즉 증식-유도 리간드(APRIL; CD256) 및 BAFF에 결합한다. APRIL 및 BAFF는 푸린(Furin)에 의해 용이하게 개열되고 다수의 세포(B 세포[자가분비], 단핵구, 수지상 세포, T세포, 파골세포 등)에 의해 가용성 삼량체로서 분비되는 II형 막관통 단백질이며, BCMA 수용체에 결합할 수 있다. 기타 표면 마커와 상이한 BCMA는 B-계통 세포에서 배타적으로 발현되고, 형질세포 분화 동안 선택적으로 유도된다.
인간 BCMA 수용체는 N-말단 54개 아미노산 세포 외 도메인 내에 분비 신호 서열 또는 어떠한 특정 프로테아제 개열 부위를 갖지 않는 184개 아미노산의 단백질이다. 그러나, N-말단 단편은 막관통 도메인에서 BCMA 단백질을 개열하는 감마 세크레타아제 활성(gamma secretase activity)의 결과로서 혈청 내 가용성 단백질로서 관찰된다. 감마 세크레타아제 치료의 억제는 인간 1차 B 세포에서 BCMA 표면 단백질의 유의한 증가를 초래한다. 높은 수준의 가용성 BCMA(sBCMA)를 다발성 골수종 환자의 혈청 샘플(데이터 나타내지 않음)에서 측정하였으며, 이는 형질 세포 개수와 상관관계가 있었다.
BCMA mRNA 및 단백질은 본 출원인에 의해 MM 세포주 및 다발성 골수종 환자의 모든 악성 형질세포(데이터 나타내지 않음) 등에서 광범위하게 검출되었다. 유사하게, 다발성 골수종 세포주 및 환자 샘플에서, BCMA는 정상 섬유아세포 및 상피 세포 상에서 또한 발현되는 핵심 형질세포 마커(CD138)와 비교하여 더 안정하게 발현된다. BCMA 발현은 B 세포 계통에 대해 선택적이고, 면역 조직 화학(IHC) 방법에 의해 결정된 바와 같이 침윤성 형질세포를 제외한 임의의 주요 조직에서는 검출되지 않았다. 종합하면, B 세포 계통에서 BCMA의 선택적 발현은 다발성 골수종과 같은 형질세포 장애를 치료하기 위한 T세포 매개 요법에 대한 매력적인 표적이 된다.
T세포-재유도 사멸은 많은 치료 분야에서 바람직한 작용 방식이다. 일반적으로, T세포-재유도용 분자는 적어도 2개의 항원 결합 부위를 갖도록 조작되며, 이때 하나의 부위는 표적 세포 상의 표면 항원과 결합하고 다른 하나의 부위는 T세포 표면 항원과 결합한다. T세포 표면 항원들 중, TCR 단백질 복합체로부터의 인간 CD3 엡실론 하위단위는 T세포 사멸을 재유도하도록 가장 많이 표적화되었다. 다양한 이중특이성 항체 형태가 전임상 및 임상 조사 모두에서 T세포 재유도를 매개하는 것으로 나타났다.
암에서의 BCMA 및 CD3 둘 모두의 개별적인 역할은 잘 확립되어 있으며, 이는 이들 표적을 병용 요법에 매력적이게 한다. 림프종 및 다발성 골수종의 치료를 위한 항-BCMA 항체의 사용은 WO2002066516 및 WO2010104949에 언급되어 있다. BCMA에 대한 항체는 예를 들어 문헌[Gras M-P. et al. Int Immunol. 1997;7:1093-1106], WO200124811호, 및 WO200124812호에 기재되어 있다. BCMA 및 CD3에 대한 이중특이성 항체는, 예를 들어 WO2017/031104호에 기재되어 있다.
이중특이성 항-BCMA/CD3 항체가 유망한 결과를 나타냈지만, 냉장(2 내지 8℃) 및 주위 온도에서 장기간 동안 안정한 그러한 항체를 포함하는 약제학적 조성물에 대한 필요성이 당업계에 남아 있다.
본 명세서에는 이중특이성 B 세포 성숙 항원(BCMA)/분화 3 클러스터(CD3) 항체의 특이적 제형을 포함하는 안정한 수성 약제학적 조성물이 개시된다.
일 양태에서, 본 명세서에는 안정한 수성 약제학적 조성물이 제공되며, 안정한 수성 약제학적 조성물은,
(a) 하기를 포함하는, 약 7.5 mg/mL 내지 약 12.5 mg/mL의 농도의 이중특이성 B 세포 성숙 항원(BCMA)/분화 클러스터 3(CD3) 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
(1) 제1 중쇄(HC1) 가변 영역 1(VH1)을 포함하는 제1 중쇄(HC1)로서,
VH1은 각각 서열 번호 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제1 중쇄;
(2) 제1 경쇄(LC1) 가변 영역 1(VL1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)로서,
VL1은 각각 서열 번호 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제1 경쇄;
(3) 제2 중쇄(HC2) 가변 영역 2(VH2)를 포함하는 제2 중쇄(HC2)로서,
VH2는 각각 서열 번호 11, 12 및 13의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제2 중쇄; 및
(4) 제2 경쇄(LC2) 가변 영역 2(VL2)를 포함하는 제2 경쇄(LC2)로서,
VL2는 각각 서열 번호 14, 15 및 16의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제2 경쇄;
(b) 아세테이트 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 아세테이트 염 약 10 mM 내지 약 20 mM;
(c) 수크로스 약 6%(w/v) 내지 약 10%(w/v);
(d) 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA) 약 16 μg/mL 내지 약 24 μg/mL;
(e) 폴리소르베이트 20 약 0.01% 내지 약 0.07%; 및
(f) 약 4.7 내지 약 5.7의 pH를 포함한다.
일 양태에서, 본 명세서에는 안정한 수성 약제학적 조성물이 제공되며, 안정한 수성 약제학적 조성물은,
(a) 하기를 포함하는, 약 76.5 mg/mL 내지 약 103.5 mg/mL의 농도의 이중특이성 B 세포 성숙 항원(BCMA)/분화 클러스터 3(CD3) 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
(1) 제1 중쇄(HC1) 가변 영역 1(VH1)을 포함하는 제1 중쇄(HC1)로서,
VH1은 각각 서열 번호 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제1 중쇄;
(2) 제1 경쇄(LC1) 가변 영역 1(VL1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)로서,
VL1은 각각 서열 번호 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제1 경쇄;
(3) 제2 중쇄(HC2) 가변 영역 2(VH2)를 포함하는 제2 중쇄(HC2)로서,
VH2는 각각 서열 번호 11, 12 및 13의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제2 중쇄; 및
(4) 제2 경쇄(LC2) 가변 영역 2(VL2)를 포함하는 제2 경쇄(LC2)로서,
VL2는 각각 서열 번호 14, 15 및 16의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제2 경쇄;
(b) 아세테이트 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 아세테이트 염 약 10 mM 내지 약 20 mM;
(c) 수크로스 약 6%(w/v) 내지 약 10%(w/v);
(d) 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA) 약 16 μg/mL 내지 약 24 μg/mL;
(e) 폴리소르베이트 20 약 0.01% 내지 약 0.07%; 및
(f) 약 4.7 내지 약 5.7의 pH를 포함한다.
본 명세서에는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 또한 제공된다. 본 방법은 본 명세서에 개시된 바와 같은 안정한 수성 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 이중특이성 B 세포 성숙 항원(BCMA)/분화 클러스터 3(CD3) 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 안정한 수성 조성물을 제조하기 위한 방법이 제공된다. 이중특이성 BCMA/CD3 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 예를 들어, 하기를 포함할 수 있다:
(1) 제1 중쇄(HC1) 가변 영역 1(VH1)을 포함하는 제1 중쇄(HC1)로서,
VH1은 각각 서열 번호 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제1 중쇄;
(2) 제1 경쇄(LC1) 가변 영역 1(VL1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)로서,
VL1은 각각 서열 번호 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제1 경쇄;
(3) 제2 중쇄(HC2) 가변 영역 2(VH2)를 포함하는 제2 중쇄(HC2)로서,
VH2는 각각 서열 번호 11, 12 및 13의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제2 중쇄; 및
(4) 제2 경쇄(LC2) 가변 영역 2(VL2)를 포함하는 제2 경쇄(LC2)로서,
VL2은 각각 서열 번호 14, 15 및 16의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제2 경쇄를 포함한다.
이 방법은 예를 들어, 약 10 mg/mL 또는 약 90 mg/mL의 이중특이성 BCMA/CD3 항체, 약 15 mM의 아세테이트 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 아세테이트 염, 약 8%(w/v)의 수크로스, 약 20 mg/mL의 EDTA, 및 약 0.04%의 폴리소르베이트(PS) 20을 포함하는 조성물을 조합하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 안정한 수성 약제학적 조성물은 약 5.2의 pH를 갖는다.
또한 본 명세서에는, 본 명세서에 개시된 바와 같은 안정한 수성 약제학적 조성물 및 이의 사용 설명서를 포함하는 키트가 제공된다.
추가로 본 명세서에 개시된 바와 같은 안정한 수성 약제학적 조성물을 보유하는 용기를 포함하는 제조품이 제공된다.
전술한 개요뿐만 아니라, 본 출원의 바람직한 실시 형태의 하기의 상세한 설명도 첨부 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 그러나, 본 출원은 도면에 나타낸 정확한 실시 형태로 제한되지 않음이 이해되어야 한다.
도 1은 테클리스타맙(teclistamab) 아세테이트 및 히스티딘 완충액 제형에 대한 SE-HPLC에 의한 순도를 나타내는 그래프를 나타낸다.
도 1은 테클리스타맙(teclistamab) 아세테이트 및 히스티딘 완충액 제형에 대한 SE-HPLC에 의한 순도를 나타내는 그래프를 나타낸다.
개시된 조성물 및 방법은 본 개시내용의 일부를 형성하는 첨부 도면과 관련하여 취해지는 하기 상세한 설명을 참조하여 더욱 용이하게 이해될 수 있다. 개시된 조성물 및 방법은 본 명세서에 기재되고/되거나 나타낸 특이적 조성물 및 방법으로 제한되지 않으며, 본 명세서에 사용된 용어는 특정 실시 형태를 단지 예로서 기재하는 목적을 위한 것이고 청구된 조성물 및 방법을 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 가능한 작용 기전 또는 방식 또는 개선 이유에 대한 임의의 설명은 단지 예시적인 것으로 의도되며, 개시된 조성물 및 방법은 임의의 그러한 제시된 작용 기전 또는 방식 또는 개선 이유의 정확함 또는 부정확함에 의해 구속되어서는 안 된다.
본 명세서에서 수치 값의 범위가 언급되거나 확립되어 있는 경우, 그러한 범위는 그의 종점 및 그러한 범위 내의 모든 개별적인 정수 및 분수를 포함하며, 또한 그러한 종점 및 내부 정수 및 분수의 모든 가능한 다양한 조합에 의해 형성된 그 안의 더 좁은 범위 각각을 포함하여, 마치 그러한 더 좁은 범위 각각이 명시적으로 언급된 것처럼 그와 동일한 정도로 언급된 범위 이내의 값의 더 큰 군의 하위군을 형성한다. 수치 값의 범위가 언급된 값보다 더 큰 것으로 본 명세서에 언급되는 경우, 그럼에도 불구하고 그 범위는 유한하며, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 맥락 내에서 사용가능한 값에 의해 그의 상한치가 제한된다. 수치 값의 범위가 언급된 값 미만인 것으로 본 명세서에 언급되는 경우, 그럼에도 불구하고 그 범위는 0이 아닌 값에 의해 그의 하한치가 제한된다. 범위를 정의할 때 언급된 특정 값으로 본 발명의 범주를 제한하고자 하지 않는다. 모든 범위는 포괄적이며 조합가능하다.
값이 선행사 "약"의 사용에 의해 근사치로서 표현될 때, 특정 값은 다른 실시 형태를 형성한다는 것이 이해될 것이다. 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 특정 수치 값에 대한 언급은 적어도 그러한 특정 값을 포함한다.
명확함을 위해, 별도의 실시 형태와 관련하여 본 명세서에 기재된, 개시된 조성물 및 방법의 소정의 특징이 단일 실시 형태에서 조합되어 제공될 수도 있음이 이해되어야 한다. 역으로, 간결함을 위해, 단일 실시 형태와 관련하여 기재된, 개시된 조성물 및 방법의 다양한 특징이 별도로 또는 임의의 하위 조합으로 또한 제공될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 단수 형태("일", "하나" 및 "그")는 복수 형태를 포함한다.
상세한 설명의 태양과 관련된 다양한 용어가 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용된다. 이러한 용어는 달리 지시되지 않으면 본 기술 분야에서의 그의 통상적인 의미로 주어져야 한다. 다른 구체적으로 정의된 용어는 본 명세서에 제공된 정의와 일치하는 방식으로 해석된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 수치 범위, 컷오프(cutoff), 또는 특이적 값과 관련하여 사용되는 경우에 "약"은 언급된 값이 열거된 값으로부터 최대 10%까지 변동될 수 있음을 나타내기 위해 사용된다. 본 명세서에 사용된 수치 값 중 다수가 실험적으로 결정되므로, 그러한 결정은 상이한 실험들 중에서 변동될 수 있고 종종 변동될 것이라는 것이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 이러한 고유 변동으로 인해 본 명세서에 사용되는 값은 과도하게 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 따라서, 용어 "약"은 특정된 값으로부터 ± 10% 이하의 변동, ± 5% 이하의 변동, ± 1% 이하의 변동, ± 0.5% 이하의 변동 또는 ± 0.1% 이하의 변동을 포함하기 위해 사용된다.
용어 "포함하는"은 용어 "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진"에 의해 망라되는 예를 포함하는 것으로 의도되며; 유사하게, "~으로 본질적으로 이루어진"이란 용어는 "~으로 이루어진"이란 용어에 의해 망라되는 예를 포함하는 것으로 의도된다. 문맥상 명확하게 달리 요구하 않는 한, 상세한 설명 및 청구범위 전체에 걸쳐 "포함하다", "포함하는" 등의 단어는 배타적 또는 총망라한 의미와는 대조적으로 포괄적인 의미로 이해되며; 즉, "~을 포함하지만 이로 제한되지 않는"의 의미로 해석되어야 한다.
용어 "항체" 및 유사한 용어는 넓은 의미로 사용되며, 단클론성 항체(예컨대 쥐과, 인간, 인간-적응화(human-adapted), 인간화, 및 키메라 단클론성 항체), 항체 단편, 이중특이성 또는 다중특이성 항체, 이량체성, 사량체성, 또는 다량체성 항체, 및 단일쇄 항체를 포함하는, 면역글로불린 분자 또는 이들의 단편을 포함한다.
면역글로불린은 중쇄 불변 도메인 아미노산 서열에 따라, 5개의 주요 분류, 즉 IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM으로 배정될 수 있다. IgA 및 IgG는 동종형(isotype) IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4로 추가로 하위-분류된다. 임의의 척추동물 종의 항체 경쇄는 이들의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 명확하게 구별되는 2개의 유형, 즉 카파(κ) 및 람다(λ) 중 하나로 지정될 수 있다.
"항체 단편"은 모 전장 항체의 항원 결합 특성을 보유하는 면역글로불린 분자의 일부를 지칭한다. 예시적인 항체 단편은 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, 2, 및 3, 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, 2, 및 3, 중쇄 가변 영역(VH), 또는 경쇄 가변 영역(VL)이다. 항체 단편은, VL, VH, 불변 경쇄(CL) 및 불변 중쇄 1(CH1) 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; 힌지(hinge) 영역에서 이황화 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; 및 VH 도메인으로 이루어진 도메인 항체(dAb) 단편(문헌[Ward et al., Nature 341:544- 546, 1989])을 포함한다. VH 및 VL 도메인은 조작되고 합성 링커를 통해 연결되어 다양한 유형의 단일쇄 항체 설계를 형성할 수 있으며, 여기서 1가 항원 결합 부위, 예컨대 단일쇄 Fv(scFv) 또는 이중항체(diabody)를 형성하기 위해, VH/VL 도메인이 분자내에 쌍을 이루거나, VH 및 VL 도메인이 별도의 단일쇄 항체 작제물에 의해 발현되는 경우에는 분자간에 쌍을 이룰 수 있고; 이는 예를 들어 국제 특허 출원 공개 WO1998/44001호, WO1988/01649호, WO1994/13804호, 및 WO1992/01047호에 기재되어 있다. 이들 항체 단편은 당업자에게 잘 알려진 기술을 사용하여 얻어지며, 전장 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 단편을 스크리닝한다.
항체 가변 영역은 3개의 "항원 결합 부위"가 개재된 "프레임워크" 영역으로 이루어진다. 항원 결합 부위는 다양한 용어를 사용하여 정의된다: (i) 상보성 결정 영역(CDR), VH 내에 3개(HCDR1, HCDR2, HCDR3), 및 VL 내에 3개(LCDR1, LCDR2, LCDR3)는 서열 가변성에 기초하고(문헌[Wu and Kabat J Exp Med 132:211-50, 1970]; 문헌[Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991]); 및 (ii) "초가변 영역"("HVR" 또는 "HV"), VH 내에 3개(H1, H2, H3) 및 VL 내에 3개(L1, L2, L3)는 초티아(Chothia) 및 레스크(Lesk)에 의해 정의된 바와 같이 구조 내에서 초가변성인 항체 가변 도메인의 영역을 지칭한다(문헌[Chothia and Lesk Mol Biol 196:901-17, 1987]). 다른 용어는 "IMGT-CDR"(문헌[Lefranc et al., Dev Comparat Immunol 27:55-77, 2003]) 및 "특이성 결정 잔기 용법"(SDRU: Specificity Determining Residue Usage)(문헌[Almagro Mol Recognit 17:132-43, 2004])을 포함한다. IMGT(International ImMunoGeneTics) 데이터베이스(www_imgt_org)는 항원-결합 부위의 표준화된 넘버링 및 정의를 제공한다. CDR, HV 및 IMGT 도해 사이의 관련성이 문헌[Lefranc et al., Dev Comparat Immunol 27:55-77, 2003]에 기재되어 있다.
"단클론성 항체"는 단일 분자 조성의 항체 분자의 조제물을 지칭한다. 단클론성 항체 조성물은 특정 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타내거나, 또는 이중특이성 단클론성 항체의 경우에는, 2개의 별개의 에피토프에 대해 이중 결합 특이성을 나타낸다. 따라서, 단클론성 항체는, 항체 중쇄로부터의 C-말단 라이신의 제거와 같은 가능한 잘 알려진 변경을 제외하고는, 각각의 중쇄 및 각각의 경쇄 내에 단일 아미노산 조성을 갖는 항체 집단을 지칭한다. 단클론성 항체는 항체 집단 내에 불균질한 글리코실화를 가질 수 있다. 단클론성 항체는 단일특이성 또는 다중특이성, 또는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이중특이성 항체가 용어 단클론성 항체 내에 포함된다.
"이중특이성"은 2개의 별개의 항원 또는 동일한 항원 내의 2개의 별개의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 이중특이성 항체는 기타 관련 항원, 예를 들어 기타 종(상동체), 예를 들어 인간 또는 원숭이, 예를 들어 마카카 사이노몰거스(Macaca cynomolgus)(사이노몰거스, cyno), 또는 판 트로글로디테스(Pan troglodytes)에서 유래한 동일한 항원에 대한 교차-반응성을 가질 수 있거나, 2개 이상의 별개의 항원들 사이에서 공유되는 에피토프에 결합할 수 있다.
"인간 항체"는 인간 대상체에게 투여될 때 최소한의 면역 반응을 갖도록 최적화된 항체를 지칭한다. 인간 항체의 가변 영역은 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 인간 항체가 불변 영역 또는 불변 영역의 일부분을 함유하는 경우, 불변 영역은 또한 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 인간 항체는, 인간 항체의 가변 영역이 인간 생식세포계열(germline) 면역글로불린 또는 재배열된 면역글로불린 유전자를 사용하는 시스템으로부터 얻어지는 경우, 인간 기원의 서열"로부터 유래되는" 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 그러한 예시적인 시스템은 파지 상에 디스플레이된 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리, 및 유전자도입 비인간 동물, 예컨대 인간 면역글로불린 유전자좌를 보유하는 마우스 또는 래트이다. "인간 항체"는 전형적으로, 인간 항체 및 인간 면역글로불린 유전자좌를 얻는 데 사용되는 시스템간의 차이, 체세포 돌연변이의 도입 또는 프레임워크 또는 CDR 내로의 치환의 의도적인 도입, 또는 둘 모두로 인해 인간에서 발현된 면역글로불린과 비교하여 아미노산 차이를 함유한다. 전형적으로, "인간 항체"는 인간 생식세포계열 면역글로불린 또는 재배열된 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩된 아미노산 서열과 아미노산 서열이 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하다. 일부 경우, "인간 항체"는 예를 들어 문헌[Knappik et al., (2,000) J Mol Biol 296:57-86]에 기재된 바와 같이 인간 골격 서열 분석으로부터 유래하는 컨센서스(consensus) 골격 서열, 또는 예를 들어 문헌[Shi et al., (2010) J Mol Biol 397:385-96] 및 국제공개 제WO2009/085462호에 기재된 바와 같이 파지 상에 표시된 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리 내로 혼입된 합성 HCDR3을 함유할 수 있다. 적어도 하나의 CDR이 비인간 종으로부터 유래되는 항체는 "인간 항체"의 정의에 포함되지 않는다.
"인간화 항체"는, 하나 이상의 CDR이 비인간 종으로부터 유래되고, 적어도 하나의 프레임워크가 인간 면역글로불린 서열로부터 유래되는 항체를 지칭한다. 인간화 항체는 프레임워크가 발현된 인간 면역글로불린 또는 인간 면역글로불린 생식계열 유전자 서열의 정확한 사본일 수 없도록 프레임워크 내에 치환을 포함할 수 있다.
"단리된"은 분자가 생성되는 시스템, 예컨대 재조합 세포의 다른 성분으로부터 실질적으로 분리되고/되거나 정제된 분자(예컨대 합성 폴리뉴클레오티드 또는 단백질, 예컨대 항체)의 상동 집단뿐만 아니라 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계를 거친 단백질을 지칭한다. "단리된 항체"는 기타 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없는 항체를 지칭하며, 보다 높은 순도, 예를 들어 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 순도까지 단리된 항체를 포함한다.
"BCMA/CD3 이중특이성 항체"는 BCMA 및 CD3에 특이적으로 결합하는 이중특이성 항체를 지칭한다. BCMA/CD3 이중특이성 항체는 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제10,072,088호에 기재되어 있다.
"BCMA"는 CD269 또는 TNFRSF17(UniProt Q02223)로도 알려져 있는 인간 B 세포 성숙 항원을 지칭한다. BCMA의 세포 외 도메인은 Q02223의 1번 내지 54번 잔기를 포함한다. 인간 BCMA는 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함한다.
MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVTNSVKGTNAILWTCLGLSLIISLAVFVLMFLLRKINSEPLKDEFKNTGSGLLGMANIDLEKSRTGDEIILPRGLEYTVEECTCEDCIKSKPKVDSDHCFPLPAMEEGATILVTTKTNDYCKSLPAALSATEIEKSISAR (서열 번호 21)
"CD3"은, 다분자성 T세포 수용체(TCR) 복합체의 일부로서 T세포 상에서 발현되고, 하기의 2개 또는 4개의 수용체 사슬, 즉 CD3 엡실론, CD3 델타, CD3 제타 및 CD3 감마의 회합으로부터 형성되는 동종이량체 또는 이종이량체로 이루어져 있는 인간 항원을 지칭한다: 인간 CD3 엡실론은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함한다. 서열 번호 23은 CD3 엡실론의 세포 외 도메인을 보여준다.
MQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRI (서열 번호 22)
DGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMD (서열 번호 23)
"에피토프"는 항체가 특이적으로 결합하는 항원의 부분을 지칭한다. 에피토프는 통상 아미노산 또는 다당류 측쇄와 같은 모이어티(moiety)의 화학적으로 활성(예컨대, 극성, 비극성, 또는 소수성)인 표면 그룹화(grouping)로 이루어지며, 특이적인 3 차원 구조 특징뿐만 아니라 특이적인 전하 특징을 가질 수 있다. 에피토프는 입체구조 공간 단위(conformational spatial unit)를 형성하는 연속 및/또는 불연속 아미노산으로 구성될 수 있다. 불연속 에피토프의 경우, 항원의 선형 서열의 상이한 부분으로부터의 아미노산이 단백질 분자의 접힘을 통해 3차원 공간에서 아주 근접하게 된다.
"변이체"는 하나 이상의 변형(modification), 예를 들어 치환, 삽입, 또는 결실에 의해 참조 폴리펩티드 또는 참조 폴리뉴클레오티드와 상이한 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다.
"~와 조합하여"는 2개 이상의 치료제가 대상에게 혼합물 상태로 함께 투여되거나, 단제(single agent)로서 동시에 투여되거나, 단제로서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있음을 의미한다.
"치료하다", "치료", 및 유사한 용어는 치료적 치료 및 예방적 또는 예방성 조치 둘 모두를 지칭하며, 증상의 중증도 및/또는 빈도를 감소시키는 것, 증상 및/또는 증상의 기저 원인을 제거하는 것, 증상 및/또는 이들의 기저 원인의 빈도 또는 가능성을 감소시키는 것, 악성 종양에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 야기되는 손상을 개선하거나 교정하는 것을 포함한다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 대상의 예상되는 생존에 비교하여 생존을 연장하는 것을 포함한다. 치료할 대상체는 병태 또는 장애를 갖는 사람뿐만 아니라 병태 또는 장애를 갖기 쉬운 사람, 또는 병태 또는 장애가 예방되어야 하는 사람을 포함한다.
"치료적 유효량"은 필요한 투여량으로, 그리고 필요한 기간 동안 원하는 치료를 달성하기에 치료적으로 효과적인 개시된 조성물의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 대상의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중, 및 조합 요법이 대상에서 원하는 반응을 유도하는 능력과 같은 인자들에 따라 변동될 수 있다. 치료적 유효량의 예시적인 지표는, 예를 들어 환자의 개선된 웰빙(well-being), 종양 부하(tumor burden)의 감소, 정지되거나 지연된 종양 성장, 및/또는 체내의 다른 위치로의 암 세포의 전이의 부재를 포함한다.
"약제학적 조성물"은 활성 성분 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 지칭한다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "부형제"는, 활성 성분 이외의, 대상체에게 비독성인 약제학적 조성물 내의 성분을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "암"은 비정상 세포의 신속하고 제어되지 않는 성장을 특징으로 하는 질환으로 정의된다. 암 세포는 국소적으로 또는 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 확산될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 암은 혈액성 악성 종양 또는 고형 종양이다. 일부 실시 형태에서, 혈액성 악성 종양은 다발성 골수종, 무증상 다발성 골수종, 의미불명 단클론성 감마병증(MGUS), 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 미만성 대형 B 세포 림프종(DLBCL), 버킷 림프종(BL), 여포성 림프종(FL), 외투-세포 림프종(MCL), 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 형질 세포 백혈병, 경쇄 아밀로이드증(AL), 전구 B 세포 림프아구성 백혈병, 전구 B 세포 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS), 만성 림프구성 백혈병(CLL), B 세포 악성 종양, 만성 골수성 백혈병(CML), 모발상 세포 백혈병(HCL), 아구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 변연부 B 세포 림프종(MZL), 점막-연관 림프 조직 림프종(MALT), 형질 세포 백혈병, 역형성 대형 세포 림프종(ALCL), 백혈병 또는 림프종이다.
"종양 세포" 또는 "암 세포"는 생체내(in vivo), 생체외(ex vivo), 또는 조직 배양에서의 암성, 전암성, 또는 형질전환 세포를 지칭하며, 이는 자발적이거나 유도된 표현형 변화를 갖는다. 이러한 변화가 반드시 새로운 유전 물질의 흡수를 수반하지는 않는다. 형질전환이 형질전환 바이러스에 의한 감염 및 새로운 게놈성 핵산의 혼입, 또는 외생성 핵산의 흡수로부터 일어날 수 있지만, 이는 또한 자발적으로 일어나거나, 발암물질에 대한 노출 이후에 일어날 수 있어서, 내인성 유전자를 돌연변이시킬 수 있다. 형질전환/암은 시험관내에서, 생체내에서, 그리고 생체외에서 누드 마우스 등과 같은 적합한 동물 숙주에서의 형태학적 변화, 세포의 불멸화, 비정상 성장 제어, 병소 형성, 증식, 악성종양, 종양 특이적 마커 수준의 조절, 침습성, 종양 성장에 의해 예시된다.
"T세포 재유도용 치료제"는 2개 이상의 결합 영역을 함유하는 분자를 지칭하며, 여기서 결합 영역 중 하나는 표적 세포 또는 조직 상의 세포 표면 항원과 특이적으로 결합하고, 상기 분자의 제2 결합 영역은 T세포 항원과 특이적으로 결합한다. 세포 표면 항원의 예로는 종양 연관 항원, 예를 들어 BCMA를 들 수 있다. T세포 항원의 예로는, 예를 들어 CD3을 들 수 있다. 이러한 이중/다중-표적 결합 능력은 T세포를 표적 세포 또는 조직에 동원하여 표적 세포 또는 조직의 근절로 이어진다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 포유동물 및 비포유동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다. 용어 "대상체"와 "환자"는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용될 수 있다.
설명
달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본 명세서 전체에 걸쳐 항체 불변 영역 내의 아미노산 잔기의 넘버링은 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)]에 기재된 바와 같이 EU 인덱스에 따른다. 항체 불변 사슬의 넘버링은, 예를 들어 ImMunoGeneTics 웹사이트에서, IMGT 웹 자원에서, IMGT Scientific 차트에서 확인될 수 있다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 통상적인 1-문자 및 3-문자 아미노산 코드가 본 명세서에서 사용된다.
[표 1]
BCMAxCD3 이중특이성 항체 및 이의 용도
본 발명은, 적어도 부분적으로는 이중특이성 BCMA/CD3 항체인 치료제 테클리스타맙이 이전 항암 치료제를 이용한 치료에 대해 재발성 또는 불응성인 개체에서 다발성 골수종을 치료하는데 사용될 수 있다는 발견에 기초한 것이다.
B 세포 성숙 항원(BCMA)은 B 세포의 형질 세포로의 분화에 관여하는 세포막 결합 종양 괴사 인자 수용체 패밀리의 구성원이다. BCMA의 발현은 B 세포 계통으로 제한되며, 여기서 이는 배중심을 갖는 여포 간 영역에서, 그리고 분화된 형질 세포 및 형질아세포 상에서 주로 발현된다. BCMA는 사실상 미감작 및 기억 B 세포 상에는 없다(문헌[Tai and Anderson, Immunotherapy 7: 1187-99, 2015]).
따라서, 본 명세서에는 이중특이성 BCMA/CD3 항체를 포함하는 안정한 수성 약제학적 조성물이 개시된다.
일 양태에서, 본 명세서에는 안정한 수성 약제학적 조성물이 제공되며, 안정한 수성 약제학적 조성물은,
(a) 하기를 포함하는, 약 7.5 mg/mL 내지 약 12.5 mg/mL의 농도의 이중특이성 B 세포 성숙 항원(BCMA)/분화 클러스터 3(CD3) 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
(1) 제1 중쇄(HC1) 가변 영역 1(VH1)을 포함하는 제1 중쇄(HC1)로서,
VH1은 각각 서열 번호 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제1 중쇄;
(2) 제1 경쇄(LC1) 가변 영역 1(VL1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)로서,
VL1은 각각 서열 번호 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제1 경쇄;
(3) 제2 중쇄(HC2) 가변 영역 2(VH2)를 포함하는 제2 중쇄(HC2)로서,
VH2는 각각 서열 번호 11, 12 및 13의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제2 중쇄; 및
(4) 제2 경쇄(LC2) 가변 영역 2(VL2)를 포함하는 제2 경쇄(LC2)로서,
VL2는 각각 서열 번호 14, 15 및 16의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제2 경쇄;
(b) 아세테이트 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 아세테이트 염 약 10 mM 내지 약 20 mM;
(c) 수크로스 약 6%(w/v) 내지 약 10%(w/v);
(d) 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA) 약 16 μg/mL 내지 약 24 μg/mL;
(e) 폴리소르베이트 20 약 0.01% 내지 약 0.07%; 및
(f) 약 4.7 내지 약 5.7의 pH를 포함한다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 명세서에는 안정한 수성 약제학적 조성물이 제공되며, 안정한 수성 약제학적 조성물은,
(a) 하기를 포함하는, 약 76.5 mg/mL 내지 약 103.5 mg/mL의 농도의 이중특이성 B 세포 성숙 항원(BCMA)/분화 클러스터 3(CD3) 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
(1) 제1 중쇄(HC1) 가변 영역 1(VH1)을 포함하는 제1 중쇄(HC1)로서,
VH1은 각각 서열 번호 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제1 중쇄;
(2) 제1 경쇄(LC1) 가변 영역 1(VL1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)로서,
VL1은 각각 서열 번호 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제1 경쇄;
(3) 제2 중쇄(HC2) 가변 영역 2(VH2)를 포함하는 제2 중쇄(HC2)로서,
VH2는 각각 서열 번호 11, 12 및 13의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제2 중쇄; 및
(4) 제2 경쇄(LC2) 가변 영역 2(VL2)를 포함하는 제2 경쇄(LC2)로서,
VL2는 각각 서열 번호 14, 15 및 16의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제2 경쇄;
(b) 아세테이트 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 아세테이트 염 약 10 mM 내지 약 20 mM;
(c) 수크로스 약 6%(w/v) 내지 약 10%(w/v);
(d) 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA) 약 16 μg/mL 내지 약 24 μg/mL;
(e) 폴리소르베이트 20 약 0.01% 내지 약 0.07%; 및
(f) 약 4.7 내지 약 5.7의 pH를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 VH1 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 VL1을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 이중특이성 항체 BCMA/CD3는 서열 번호 9의 아미노산 서열을 갖는 HC1, 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 LC1을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 서열 번호 17의 아미노산 서열을 갖는 VH2 및 서열 번호 18의 아미노산 서열을 갖는 VL2를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 서열 번호 19의 아미노산 서열을 갖는 HC2 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 LC2를 포함한다. 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 예를 들어, 테클리스타맙일 수 있다.
특정 실시 형태에서, 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 약 7 mg/mL 내지 약 13 mg/mL, 약 7.5 mg/mL 내지 약 12.5 mg/mL, 약 8 mg/mL 내지 약 12 mg/mL, 또는 약 9 mg/mL 내지 약 11 mg/mL의 농도를 갖는다. 이중특이성 BCMA/CD3 항체는, 예를 들어, 약 7 mg/mL, 약 7.5 mg/mL, 약 8 mg/mL, 약 9 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 11 mg/mL, 약 12 mg/mL, 약 12.5 mg/mL, 또는 약 13 mg/mL, 또는 그 사이의 임의의 값의 농도를 가질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 약 10 mg/mL의 농도를 갖는다.
특정 실시 형태에서, 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 약 76.5 mg/mL 내지 약 103.5 mg/mL, 약 81 mg/mL 내지 약 99 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 95 mg/mL, 또는 약 87 mg/mL 내지 약 93 mg/mL의 농도를 갖는다. 이중특이성 BCMA/CD3 항체는, 예를 들어, 약 76.5 mg/mL, 약 77 mg/mL, 약 78 mg/mL, 약 79 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 81 mg/mL, 약 82 mg/mL, 약 83 mg/mL, 약 84 mg/mL, 약 85 mg/mL, 약 86 mg/mL, 약 87 mg/mL, 약 88 mg/mL, 약 89 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 91 mg/mL, 약 92 mg/mL, 약 93 mg/mL, 약 94 mg/mL, 약 95 mg/mL, 약 96 mg/mL, 약 97 mg/mL, 약 98 mg/mL, 약 99 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 101 mg/mL, 약 102 mg/mL, 약 103 mg/mL, 또는 약 103.5 mg/mL 또는 그 사이의 임의의 값의 농도를 가질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 약 90 mg/mL의 농도를 갖는다.
특정 실시 형태에서, 조성물은 약 10 mM 내지 약 20 mM, 약 12 mM 내지 약 18 mM, 또는 약 14 mM 내지 약 16 mM의 아세테이트 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 아세테이트 염을 포함한다. 조성물은, 예를 들어, 약 10 mM, 약 11 mM, 약 12 mM, 약 13 mM, 약 14 mM, 약 15 mM, 약 16 mM, 약 17 mM, 약 18 mM, 약 19 mM, 또는 약 20 mM, 또는 그 사이의 임의의 값의 아세테이트 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 아세테이트 염을 포함할 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 약 15 mM의 아세테이트 또는 약제학적으로 허용 가능한 아세테이트 염을 포함한다.
특정 실시 형태에서, 조성물은 약 6%(w/v) 내지 약 10%(w/v) 또는 약 7%(w/v) 내지 약 9%(w/v)의 수크로스를 포함한다. 조성물은, 예를 들어 약 6%(w/v), 약 7%(w/v), 약 8%(w/v), 약 9%(w/v), 또는 약 10%(w/v), 또는 그 사이의 임의의 값이 수크로스를 포함할 수 있다.
특정 실시 형태에서, 조성물은 약 16 mg/mL 내지 약 24 mg/mL 또는 약 18 mg/mL 내지 약 22 mg/mL의 EDTA를 포함한다. 조성물은, 예를 들어, 약 16 mg/mL, 약 17 mg/mL, 약 18 mg/mL, 약 19 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 21 mg/mL, 약 22 mg/mL, 약 23 mg/mL, 또는 약 24 mg/mL, 또는 그 사이의 임의의 값의 EDTA를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 약 20 mg/mL의 EDTA를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 조성물은 약 0.01% 내지 약 0.07%, 약 0.02% 내지 약 0.06%, 또는 약 0.03% 내지 약 0.05%의 폴리소르베이트 20(PS 20)을 포함한다. 조성물은, 예를 들어, 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 또는 약 0.07%, 또는 그 사이의 임의의 값의 PS 20을 포함할 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 약 0.04%의 PS 20을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 조성물의 pH는 약 4.7 내지 약 5.7, 약 4.8 내지 약 5.6, 약 4.9 내지 약 5.5이다. 조성물의 pH는, 예를 들어, 약 4.7, 약 4.8, 약 4.9, 약 5.0, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 또는 약 5.7, 또는 그 사이의 임의의 값일 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 조성물의 pH는 약 5.2이다.
의약품(DP)으로도 지칭되는 현재 개시된 수성 약제학적 조성물의 안정성은, BCMAxCD3 항체 및 본 명세서에 제공된 바와 같은 DP의 다른 구성성분(예컨대, 비제한적으로, 아세테이트 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 아세테이트 염, 수크로스, PS20, 및 EDTA)의 특이적 양 또는 비율뿐만 아니라, 다양한 인자의 평가에 기초하여 결정된다. 이러한 인자는 용액의 색상, pH, 탁도, 순도 백분율, 현미경 가시성(subvisible) 입자의 수, 새로운 피크(들)의 백분율, 주요 성분의 백분율, 고분자량 종(HMWS)의 백분율, 저분자량 종(LMWS)의 백분율, 산성 피크의 합계의 백분율, 염기성 피크의 합계의 백분율, 단백질 농도, T세포 활성화의 백분율, 및/또는 PS20의 백분율을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 안정한 DP는 본 명세서에 열거된 모든 인자들을 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 그보다는 이러한 인자들 중 1개 이상, 2개 이상, 또는 3개 이상을 필요로 한다. 일부 실시 형태에서, 안정한 개시된 DP는 본 명세서에 하기 상세하게 열거된 인자들 중 1개 이상, 2개 이상, 또는 3개 이상에 대해 하기 결과를 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 안정한 DP는 본 명세서에 하기 상세하게 열거된 인자 대부분에 대해 하기 결과를 나타낸다. 대부분의 바람직한 실시 형태에서, 안정한 DP는 본 명세서에 하기 상세하게 열거된 모든 인자들에 대해 하기 결과를 나타낸다.
용액의 색상
DP 용액의 색상을 모니터링하고 평가하여 용액의 외관이 방출시 및 저장 수명에 걸쳐 이전의 배치와 일치한다는 것을 검증할 수 있다. DP 용액의 색상은 안정성을 반영할 수 있다. 일 실시 형태에서, DP의 안정성은 문헌[European Pharmacopoeia 2.2.2, Degree of Coloration of Liquids European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) 10th Edition monograph number 20202, July 2019]에 기재된 바와 같이 무색으로부터 약 BY2 이하로, 약 BY4 이하로, 약 B2 이하로, 약 B4 이하로, 약 Y2 이하로, 또는 약 Y4 이하로 이어지는 용액의 색상을 갖는 때로 정의된다.
일 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 무색 내지 약 BY2 이하, 약 B2 이하, 약 Y2 이하의 용액의 색상을 갖는 것으로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 무색 내지 약 BY4 이하, 약 B4 이하, 약 Y4 이하의 용액의 색상을 갖는 것으로 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 무색 내지 약 BY5 이하, 약 B5 이하, 약 Y5 이하의 용액의 색상을 갖는 것으로 정의된다.
pH
DP 용액의 pH를 측정하는 단계는 그것이 방출시 및 저장 수명에 걸쳐 이전의 DP 배치와 일치한다는 확인을 가능하게 한다. 일 실시 형태에서, DP의 안정성은 그의 pH가 약 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 또는 7.0인 때로 정의된다. 일 실시 형태에서, DP의 pH는 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 5.2이다. 일 실시 형태에서, pH는 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 4.7 내지 약 5.7의 범위이다. 바람직한 실시 형태에서, DP의 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 그의 pH가 약 4.8 내지 약 5.6의 범위인 때로 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, DP의 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 그의 pH가 약 4.9 내지 약 5.5의 범위인 때로 정의된다.
탁도
탁도는 방출시 및 저장 수명에 걸쳐 이전의 DP 배치와의 일치 및 적용가능한 공정서 지침을 보장하기 위해 DP 용액 내의 입자의 존재를 측정하는 것을 가능하게 한다. 일 실시 형태에서, DP의 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 그의 탁도 값이 약 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 비탁계 탁도 단위(NTU)인 때로 정의된다. 일 실시 형태에서, DP의 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 그의 탁도 값이 약 18 NTU 이하인 때로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, DP의 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 그의 탁도 값이 약 13 NTU 이하인 때로 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, DP의 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 그의 탁도 값이 약 8 NTU 이하인 때로 정의된다.
입자 분석
DP의 안정성은 현미경 가시성(현미경 가시성) 입자의 평균 수에 기초하여 입자 오염의 특이적 역치로 설정된다. 일 실시 형태에서, 시험된 DP 단위 내에 존재하는 입자의 평균 수는 10 μm 이상의 입자 크기에 대해 용기당 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 또는 6000을 초과하지 않아야 한다. 일 실시 형태에서, 시험된 DP 단위 내에 존재하는 입자의 평균 수는 10 μm 이상의 입자 크기에 대해 용기당 6000을 초과하지 않아야 한다. 일 실시 형태에서, 시험된 DP 단위 내에 존재하는 입자의 평균 수는 25 μm 이상의 입자 크기에 대해 용기당 100, 200, 300, 400, 500, 또는 600을 초과하지 않아야 한다. 일 실시 형태에서, 시험된 DP 단위 내에 존재하는 입자의 평균 수는 25 μm 이상의 입자 크기에 대해 용기당 600을 초과하지 않아야 한다.
cSDS 조건
모세관 SDS-PAGE(cSDS)는, 겔-기반 SDS-PAGE와 같이, 분자량에 기초하여 변성 단백질을 분리하기 위한 방법이다. 이러한 방법은 방출시 및 저장 수명에 걸쳐 DP 순도를 정량화하고 그의 안정성을 모니터링하는 것을 가능하게 한다.
일 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 cSDS 변수(예를 들어 퍼센트 순도 또는 새로운 피크의 존재)의 다양한 결과에 기초하여 정의되며, 여기서 cSDS는 환원 또는 비환원 조건 하에 수행되었다.
일 실시 형태에서, DP 안정성은 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 약 100% 또는 그와 동일하거나 그 사이의 임의의 범위의 퍼센트 순도를 갖는 것으로 정의된다.
일 실시 형태에서, DP 안정성은 처리하지 않은 참조 물질과 비교할 경우에 0.5%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9% 초과, 또는 2% 초과의 새로운 피크를 cSDS 결과 내에 나타내지 않는 것으로 정의된다.
일 실시 형태에서, DP 안정성은 약 90% 이상의 퍼센트 순도 및 참조 물질과 비교하여 1.5% 초과의 새로운 피크를 갖지 않는 것으로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, DP 안정성은 약 95% 이상의 퍼센트 순도 및 참조 물질과 비교하여 1.2% 초과의 새로운 피크를 갖지 않는 것으로 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, DP 안정성은 약 97% 이상의 퍼센트 순도를 가지며, 참조 물질과 비교하여 1.0% 초과의 새로운 피크를 갖지 않는 것으로 정의된다.
안정성과 일치하는 크기-배제 HPLC(SE-HPLC) 결과
SE-HPLC 절차는 방출시 및 저장 수명에 걸쳐 DP의 순도를 평가하고 비-변성 조건 하에 그의 안정성을 모니터링하는 것을 가능하게 한다.
일 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 DP의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 SE-HPLC 변수, 예컨대 주성분(MC), 고분자량 종(HMWS), 또는 저분자량 종(LMWS)의 다양한 결과에 기초하여 정의된다.
일 실시 형태에서, DP 안정성은 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 100%와 동일하거나 그 사이의 임의의 범위의 MC를 갖는 것으로 정의된다. 일 실시 형태에서, DP 안정성은 약 90% 이상의 MC를 갖는 것으로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, DP 안정성은 약 95% 이상의 MC를 갖는 것으로 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, DP 안정성은 약 97% 이상의 MC를 갖는 것으로 정의된다.
일 실시 형태에서, DP 안정성은 약 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 또는 그 사이의 임의의 범위의 HMWS를 갖는 것으로 정의된다. 일 실시 형태에서, DP 안정성은 약 10% 이하의 HMWS를 갖는 것으로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, DP 안정성은 약 5% 이하의 HMWS를 갖는 것으로 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, DP 안정성은 약 3% 이하의 HMWS를 갖는 것으로 정의된다.
일 실시 형태에서, DP 안정성은 약 0.1%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 또는 10%의 LMWS를 갖는 것으로 정의된다. 일 실시 형태에서, DP 안정성은 약 5% 이하의 LMWS를 갖는 것으로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, DP 안정성은 약 2% 이하의 LMWS를 갖는 것으로 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, DP 안정성은 약 1% 이하의 LMWS를 갖는 것으로 정의된다.
모세관 등전점 집속(cIEF)
cIEF는, 등전점 겔 전기영동(IEF) 방법과 같이, 전체 전하 또는 등전점(pI)에 기초하여 단백질을 분리한다. 이러한 절차는 방출시 및 저장 수명에 걸쳐 의약품의 전하-기반 동형의 분포를 모니터링하는 것을 가능하게 한다. 일 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 cIEF 변수, 예컨대 주 피크(MP), 산성 피크의 합계, 또는 염기성 피크의 합계의 다양한 결과에 기초하여 정의된다.
일 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%, 또는 그 사이의 임의의 범위의 MP를 갖는 cIEF를 갖는 것으로 정의된다. 일 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 60% 이상의 MP를 갖는 cIEF를 갖는 것으로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 65% 이상의 MP를 갖는 cIEF를 갖는 것으로 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 70% 이상의 MP를 갖는 cIEF를 갖는 것으로 정의된다.
일 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40% 또는 그 사이의 임의의 범위로 합산되는 산성 피크의 합계를 갖는 cIEF를 갖는 것으로 정의된다. 일 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 40% 이하의 산성 피크의 합계를 갖는 cIEF를 갖는 것으로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 30% 이하로 합산되는 산성 피크의 합계를 갖는 cIEF를 갖는 것으로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 25 이하%로 합산되는 산성 피크의 합계를 갖는 cIEF를 갖는 것으로 정의된다.
일 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 또는 20%, 또는 그 사이의 임의의 범위로 합산되는 염기성 피크의 합계를 갖는 cIEF를 갖는 것으로 정의된다. 일 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 15% 이하로 합산되는 염기성 피크의 합계를 갖는 cIEF를 갖는 것으로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 10% 이하로 합산되는 염기성 피크의 합계를 갖는 cIEF를 갖는 것으로 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 8% 이하로 합산되는 염기성 피크의 합계를 갖는 cIEF를 갖는 것으로 정의된다.
단백질 농도
DP의 단백질 농도는 그것이 방출시 및 저장 수명에 걸쳐 이전의 DP 배치와 일치한다는 검증을 가능하게 한다. 단백질 농도의 정량화는 280 nm에서 의약품 용액의 UV 광 흡광도(A280)를 측정하는 단계에 의해 달성될 수 있다.
10 mg/mL DP 제형
일 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 5 mg/mL, 6 mg/mL, 7 mg/mL, 8 mg/mL, 9 mg/mL, 10 mg/mL, 11 mg/mL, 12 mg/mL, 13 mg/mL, 14 mg/mL, 15 mg/mL, 또는 그 사이의 임의의 값의 단백질 농도를 갖는 것으로 정의된다. 일 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 7 mg/mL 내지 약 13 mg/mL의 단백질 농도를 갖는 것으로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 8 mg/mL 내지 약 12 mg/mL의 단백질 농도를 갖는 것으로 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 9 mg/mL 내지 11 mg/mL의 단백질 농도를 갖는 것으로 정의된다.
90 mg/mL DP 제형
일 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 75 mg/mL, 76 mg/mL, 77 mg/mL, 78 mg/mL, 79 mg/mL, 80 mg/mL, 81 mg/mL, 82 mg/mL, 83 mg/mL, 84 mg/mL, 85 mg/mL, 86 mg/mL, 87 mg/mL, 88 mg/mL, 89 mg/mL, 90 mg/mL, 91 mg/mL, 92 mg/mL, 93 mg/mL, 94 mg/mL, 95 mg/mL, 96 mg/mL, 97 mg/mL, 98 mg/mL, 99 mg/mL, 100 mg/mL, 101 mg/mL, 102 mg/mL, 103 mg/mL, 104 mg/mL, 또는 105 mg/mL mg/mL 또는 그 사이의 임의의 값의 단백질 농도를 갖는 것으로 정의된다. 일 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 81 mg/mL 내지 약 99 mg/mL의 단백질 농도를 갖는 것으로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 85 mg/mL 내지 약 95 mg/mL의 단백질 농도를 갖는 것으로 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 87 mg/mL 내지 93 mg/mL의 단백질 농도를 갖는 것으로 정의된다.
펩티드 맵핑
번역-후 변형(PTM), 예컨대 산화, 탈아미드화, 및 이성질화는 항체의 구조 내에서 검출될 수 있는 효소적 변형이다. 일부 실시 형태에서, PD 안정성은 항체 내의 PTM의 수준에 기초하여 평가된다. 시험품을 효소적으로 분해하여 펩티드 세그먼트를 수득한다. 이어서 이러한 펩티드를, 예를 들어, 질량 분석법(MS), 탠덤 질량 분석법(MS-MS), 또는 초고성능 액체 크로마토그래피 질량 분석법(UPLC-MS)에 의해 평가한다. 각각의 분석된 펩티드 서열을 전체 항체 구조 내의 그의 알려진 위치에 대해 식별한다. 번역-후 변형은 식별된 펩티드 서열의 측정 질량을 그의 예상 질량과 비교함으로써 결정된다.
의약품 효능
시험관내 T세포 활성화 검정은 DP 안정성 수준을 평가할 수 있다. 이러한 활성화는 비제한적으로 활성화된 T세포-반응 요소의 핵 인자(Nuclear factor of activated T cells-Response Element: NFAT-RE) 매개 발광 검정을 사용하여 평가할 수 있다.
BCMAxCD3 T세포 활성화 활성
일 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 참조에 비해 약 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 또는 160%, 또는 그 사이의 임의의 범위의 BMCAxCD3 매개 T세포 활성화 활성을 갖는 것으로 정의된다. 일 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 참조에 비해 약 50% 내지 약 150% 범위의 BMCAxCD3 매개 T세포 활성화 활성을 갖는 것으로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 참조에 비해 약 60% 내지 약 140% 범위의 BMCAxCD3 매개 T세포 활성화 활성을 갖는 것으로 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 참조에 비해 약 80% 내지 약 120% 범위의 BMCAxCD3 매개 T세포 활성화 활성을 갖는 것으로 정의된다.
폴리소르베이트 20(PS20)
일 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.10%, 또는 그 사이의 임의의 범위의 중량 대 부피 백분율 단위의 PS20 농도에 의해 정의된다. 일 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 0.02% 내지 약 0.1%의 PS20 농도에 의해 정의된다. 일 실시 형태에서, DP 안정성은 약 0.01% 내지 약 0.07%의 PS20 농도에 의해 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 0.02% 내지 약 0.06%의 PS20 농도에 의해 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, DP 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 DP 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 0.03% 내지 약 0.05%의 PS20 농도로 정의된다.
안정한 수성 약제학적 조성물의 총 부피
10 mg/mL 제형
일 실시 형태에서, 안정한 수성 약제학적 조성물(또는 DP)의 총 부피는 약 5 mL 내지 약 10 mL의 범위이다. 일 실시 형태에서, 안정한 수성 약제학적 조성물(또는 DP)의 총 부피는 약 0.5 mL 내지 약 20 mL, 약 1 mL 내지 약 15 mL, 약 5 mL 내지 약 10 mL, 또는 약 6 mL 내지 약 8 mL의 범위이다. 일 실시 형태에서, 안정한 수성 약제학적 조성물의 총 부피는 약 0.5 mL, 0.6 mL, 0.7 mL, 0.8 mL, 0.9 mL, 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL, 5 mL, 6 mL, 8 mL, 9 mL, 10 mL, 11 mL, 12 mL, 13 mL, 14 mL, 15 mL, 16 mL, 18 mL, 19 mL, 20 mL, 25 mL, 또는 30 mL, 또는 그 사이의 임의의 범위이다. 일 실시 형태에서, 안정한 수성 약제학적 조성물의 총 부피는 2 mL이다.
90 mg/mL 제형
일 실시 형태에서, 안정한 수성 약제학적 조성물(또는 DP)의 총 부피는 약 5 mL 내지 약 10 mL의 범위이다. 일 실시 형태에서, 안정한 수성 약제학적 조성물(또는 DP)의 총 부피는 약 0.5 mL 내지 약 20 mL, 약 1 mL 내지 약 15 mL, 약 5 mL 내지 약 10 mL, 또는 약 6 mL 내지 약 8 mL의 범위이다. 일 실시 형태에서, 안정한 수성 약제학적 조성물의 총 부피는 약 0.5 mL, 0.6 mL, 0.7 mL, 0.8 mL, 0.9 mL, 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL, 5 mL, 6 mL, 8 mL, 9 mL, 10 mL, 11 mL, 12 mL, 13 mL, 14 mL, 15 mL, 16 mL, 18 mL, 19 mL, 20 mL, 25 mL, 또는 30 mL, 또는 그 사이의 임의의 범위이다. 일 실시 형태에서, 안정한 수성 약제학적 조성물의 총 부피는 3.5 mL이다.
방법
본 명세서에는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 본 방법은 본 명세서에 개시된 바와 같은 안정한 수성 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 투여는 피하 투여이다.
암
일부 실시 형태에서, 암은 혈액성 악성 종양 또는 고형 종양이다.
일부 실시 형태에서, 혈액성 악성 종양은 다발성 골수종, 무증상 다발성 골수종, 의미불명 단클론성 감마병증(MGUS), 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 미만성 대형 B 세포 림프종(DLBCL), 버킷 림프종(BL), 여포성 림프종(FL), 외투-세포 림프종(MCL), 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 형질 세포 백혈병, 경쇄 아밀로이드증(AL), 전구 B 세포 림프아구성 백혈병, 전구 B 세포 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS), 만성 림프구성 백혈병(CLL), B 세포 악성 종양, 만성 골수성 백혈병(CML), 모발상 세포 백혈병(HCL), 아구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 변연부 B 세포 림프종(MZL), 점막-연관 림프 조직 림프종(MALT), 형질 세포 백혈병, 역형성 대형 세포 림프종(ALCL), 백혈병 또는 림프종이다.
바람직한 실시 형태에서, 혈액성 악성 종양은 다발성 골수종이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 새로 진단된 다발성 골수종을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 이전 항암 치료제, 예를 들어 다발성 골수종 또는 다른 혈액성 악성 종양을 치료하는 데 사용되는 치료제를 이용한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
일부 실시 형태에서, 개체는 THALOMID®(탈리도미드(thalidomide)), REVLIMID®(레날리도미드(lenalidomide)), POMALYST®(포말리도미드(pomalidomide)), VELCADE®(보르테조밉(bortezomib)), NINLARO(익사조밉(ixazomib)), KYPROLIS®(카르필조밉(carfilzomib)), FARADYK®(파노비노스타트(panobinostat)), AREDIA®(파미드로네이트(pamidronate)), ZOMETA®(졸레드론산(zoledronic acid)), DARZALEX®(다라투무맙(daratumumab)), 엘로토주맙(elotozumab) 또는 멜팔란(melphalan), Xpovio®(셀리넥서), Venclexta®(베네토클락스(Venetoclax)), GSK 916, CAR-T 요법, 기타 BCMA-유도 요법과 같은 하나 이상의 치료 또는 요법을 이용한 치료에 대해 불응성 또는 재발성이다.
이 질환의 재발 또는 불응성 성질을 결정하기 위하여 다양한 정성적 및/또는 정량적 방법이 사용될 수 있다. 연관될 수 있는 증상은, 예를 들어 환자의 웰빙의 감소 또는 정체, 또는 고형 종양과 연관된 다양한 증상의 재확립 또는 악화, 및/또는 체내에서 한 위치로부터 다른 기관, 조직 또는 세포로의 암성 세포의 확산이다.
일부 실시 형태에서, 다발성 골수종은 항-CD38 항체, 셀리넥서, 베네토클락스, 레날리도미드, 보르테조밉, 포말리도미드, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란 또는 탈리도미드, 또는 이들의 임의의 조합을 이용한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
일부 실시 형태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 고위험 다발성 골수종을 갖는 대상체는 조기에 재발하고 예후 및 결과가 나쁜 것으로 알려져 있다. 대상체는 그들이 하기 세포유전학적 비정상(cytogenetic abnormality) 중 하나 이상을 갖는 경우에 고위험 다발성 골수종을 갖는 것으로 분류될 수 있다: t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23), del17p, 1qAmp, t(4;14)(p16;q32) 및 t(14;16)(q32;q23), t(4;14)(p16;q32) 및 del17p, t(14;16)(q32;q23) 및 del17p, 또는 t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23), 및 del17p. 일부 실시 형태에서, 고위험 다발성 골수종을 갖는 대상체는 하기를 포함하는 하나 이상의 염색체 비정상(chromosomal abnormality)을 갖는다: t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23), del17p, 1qAmp, t(4;14)(p16;q32) 및 t(14;16)(q32;q23), t(4;14)(p16;q32) 및 del17p, t(14;16)(q32;q23) 및 del17p; 또는 t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) 및 del17p, 또는 이들의 임의의 조합.
세포유전학적 비정상은, 예를 들어 형광 동소 혼성화(fluorescent in situ hybridization, FISH)에 의해 검출될 수 있다. 염색체 전좌에서, 발암유전자는 염색체 14q32 상의 IgH 영역에 전좌되어, 이들 유전자의 조절 이상을 유발한다. t(4;14)(p16;q32)는 섬유아세포 성장 인자 수용체 3(FGFR3) 및 다발성 골수종 SET 도메인 함유 단백질(MMSET)(WHSC1/NSD2로도 지치됨)을 수반하고, t(14;16)(q32;q23)은 MAF 전사 인자 C-MAF의 전좌를 수반한다. 17p의 결실(del17p)은 p53 유전자좌의 손실을 수반한다.
염색체 재배열은 잘 알려져 있는 방법, 예를 들어 형광 동소 혼성화, 핵형 분석(karyotyping), 펄스 필드 겔 전기영동 또는 서열분석을 사용하여 확인될 수 있다.
또한, 본 명세서에는 이중특이성 B 세포 성숙 항원(BCMA)/분화 클러스터 3(CD3) 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 안정한 수성 약제학적 조성물의 제조 방법이 제공되며, 이중특이성 BCMA/CD3 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 제1 중쇄(HC1) 가변 영역 1(VH1)을 포함하는 제1 중쇄(HC1)로서, VH1은 각각 서열 번호 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제1 중쇄; 제1 경쇄(LC1) 가변 영역(VL1)를 포함하는 제1 경쇄(LC1)로서, VL2는 각각 서열 번호 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제1 경쇄; 제2 중쇄(HC2) 가변 영역 2(VH2)를 포함하는 제2 중쇄(HC2)로서, VH2는 각각 서열 번호 11, 12 및 13의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제2 중쇄; 및
제2 경쇄(LC2) 가변 영역 2(VL2)를 포함하는 제2 경쇄(LC2)로서, VL2는 각각 서열 번호 14, 15 및 16의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제2 경쇄를 포함하고; 이 방법은 약 10 mg/mL 또는 약 90 mg/mL의 이중특이성 BCMA/CD3 항체, 약 15 mM의 아세테이트 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 아세테이트 염, 약 8%(w/v)의 수크로스, 약 20 mg/mL의 EDTA, 및 약 0.04%의 폴리소르베이트(PS) 20을 포함하는 조성물을 조합하는 단계를 포함하며, 안정한 수성 약제학적 조성물은 약 5.2의 pH를 갖는다.
특정 실시 형태에서, 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 VH1 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 VL1을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 이중특이성 항체 BCMA/CD3는 서열 번호 9의 아미노산 서열을 갖는 HC1, 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 LC1을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 서열 번호 17의 아미노산 서열을 갖는 VH2 및 서열 번호 18의 아미노산 서열을 갖는 VL2를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 서열 번호 19의 아미노산 서열을 갖는 HC2 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 LC2를 포함한다. 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 예를 들어, 테클리스타맙일 수 있다.
본 명세서에 개시된 안정한 수성 약제학적 조성물은 키트, 용기, 팩, 분배기, 또는 바이알 내에 포장될 수 있다.
본 명세서에는 개시된 안정한 수성 약제학적 및 이의 사용 설명서를 포함하는 키트가 제공된다.
본 명세서에는 또한, 개시된 안정한 수성 약제학적 조성물을 담는 용기를 포함하는 제조품이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 용기는 주사기에 의해 관통가능한 마개를 갖는 바이알이다.
실시 형태
개시된 기술의 예시적인 실시 형태가 여기에 제공된다. 이들 실시 형태는 단지 예시적이며 본 발명의 범주 또는 본 발명에 첨부된 청구범위를 제한하지 않는다.
실시 형태 1은 안정한 수성 약제학적 조성물로서,
(a) 하기를 포함하는, 약 7.5 mg/mL 내지 약 12.5 mg/mL의 농도의 이중특이성 B 세포 성숙 항원(BCMA)/분화 클러스터 3(CD3) 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
(1) 제1 중쇄(HC1) 가변 영역 1(VH1)을 포함하는 제1 중쇄(HC1)로서,
VH1은 각각 서열 번호 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제1 중쇄;
(2) 제1 경쇄(LC1) 가변 영역 1(VL1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)로서,
VL1은 각각 서열 번호 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제1 경쇄;
(3) 제2 중쇄(HC2) 가변 영역 2(VH2)를 포함하는 제2 중쇄(HC2)로서,
VH2는 각각 서열 번호 11, 12 및 13의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제2 중쇄; 및
(4) 제2 경쇄(LC2) 가변 영역 2(VL2)를 포함하는 제2 경쇄(LC2)로서,
VL2는 각각 서열 번호 14, 15 및 16의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제2 경쇄;
b) 아세테이트 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 아세테이트 염 약 10 mM 내지 약 20 mM;
c) 수크로스 약 6%(w/v) 내지 약 10%(w/v);
d) 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA) 약 16 μg/mL 내지 약 24 μg/mL;
e) 폴리소르베이트 20 약 0.01% 내지 약 0.07%; 및
f) 약 4.7 내지 약 5.7의 pH를 포함하는, 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 1a는 안정한 수성 약제학적 조성물로서,
(a) 하기를 포함하는, 약 76.5 mg/mL 내지 약 103.5 mg/mL의 농도의 이중특이성 B 세포 성숙 항원(BCMA)/분화 클러스터 3(CD3) 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
(1) 제1 중쇄(HC1) 가변 영역 1(VH1)을 포함하는 제1 중쇄(HC1)로서,
VH1은 각각 서열 번호 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제1 중쇄;
(2) 제1 경쇄(LC1) 가변 영역 1(VL1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)로서,
VL1은 각각 서열 번호 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제1 경쇄;
(3) 제2 중쇄(HC2) 가변 영역 2(VH2)를 포함하는 제2 중쇄(HC2)로서,
VH2는 각각 서열 번호 11, 12 및 13의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제2 중쇄; 및
(4) 제2 경쇄(LC2) 가변 영역 2(VL2)를 포함하는 제2 경쇄(LC2)로서,
VL2는 각각 서열 번호 14, 15 및 16의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제2 경쇄;
b) 아세테이트 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 아세테이트 염 약 10 mM 내지 약 20 mM;
c) 수크로스 약 6%(w/v) 내지 약 10%(w/v);
d) 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA) 약 16 μg/mL 내지 약 24 μg/mL;
e) 폴리소르베이트 20 약 0.01% 내지 약 0.07%; 및
f) 약 4.7 내지 약 5.7의 pH를 포함하는, 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 2는 이중특이성 BCMA/CD3 항체가 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 VH1 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 VL1을 포함하는, 실시형태 1 또는 1a의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 3은 이중특이성 BCMA/CD3 항체가 서열 번호 9의 아미노산 서열을 갖는 HC 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 LC1을 포함하는, 실시 형태 1 또는 1a의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 4는 이중특이성 BCMA/CD3 항체가 서열 번호 17의 아미노산 서열을 갖는 VH2 및 서열 번호 18의 아미노산 서열을 갖는 VL2를 포함하는, 실시 형태 1 또는 1a의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 5는 이중특이성 BCMA/CD3 항체가 서열 번호 19의 아미노산 서열을 갖는 HC2 가변 영역 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 LC2 가변 영역을 포함하는, 실시 형태 1 또는 1a의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 6은 이중특이성 BCMA/CD3 항체가 테클리스타맙인, 실시 형태 1 또는 1a의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 7은 이중특이성 BCMA/CD3 항체가 8 mg/mL 내지 약 12 mg/mL의 농도를 갖는, 실시 형태 1 또는 1a의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 8은 이중특이성 BCMA/CD3 항체가 약 9 mg/mL 내지 약 11 mg/mL의 농도를 갖는, 실시 형태 7의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 9는 이중특이성 BCMA/CD3 항체가 약 10 mg/mL의 농도를 갖는, 실시 형태 8의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 10은 이중특이성 BCMA/CD3 항체가 85 mg/mL 내지 약 95 mg/mL의 농도를 갖는, 실시 형태 1 또는 1a의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 11은 이중특이성 BCMA/CD3 항체가 약 87 mg/mL 내지 약 93 mg/mL의 농도를 갖는, 실시 형태 10의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 12는 이중특이성 BCMA/CD3 항체가 약 90 mg/mL의 농도를 갖는, 실시 형태 11의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 13은 조성물이 약 12 mM 내지 약 18 mM의 아세테이트 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 아세테이트 염을 포함하는, 실시 형태 1 또는 1a의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 14는 조성물은 약 14 mM 내지 약 16 mM의 아세테이트 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 아세테이트 염을 포함하는, 실시 형태 1 또는 1a의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 15는 조성물이 약 15 mM의 아세테이트 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 아세테이트 염을 포함하는, 실시 형태 1 또는 1a의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 16은 조성물이 약 7%(w/v) 내지 약 9%(w/v)의 수크로스를 포함하는, 실시 형태 1 또는 1a의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 17은 조성물은 약 8%(w/v)의 수크로스를 포함하는, 실시 형태 16의 약제학적 조성물이다.
실시 형태 18은 조성물이 약 18 μg/mL 내지 약 22 μg/mL의 EDTA를 포함하는, 실시 형태 1 또는 1a의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 19는 조성물이 약 20 μg/mL의 EDTA를 포함하는, 실시 형태 1 또는 1a의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 20은 조성물이 약 0.02% 내지 약 0.06%의 PS-20을 포함하는, 실시 형태 1 또는 1a의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 21은 약 0.03 내지 약 0.05%의 PS-20을 포함하는, 실시 형태 20의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 22는 조성물이 약 0.04%의 PS-20을 포함하는, 실시 형태 21의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 23은 pH가 약 4.8 내지 약 5.6인, 실시 형태 1 또는 1a의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 24는 pH가 약 4.9 내지 약 5.5인, 실시 형태 23의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 25는 pH가 약 5.2인, 실시 형태 24의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 26은 조성물이 10 mg/mL의 이중특이성 BCMA/CD3 항체, 15 mM의 아세테이트 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 아세테이트 염, 8%(w/v)의 수크로스, 20 μg/mL의 EDTA, 0.04% PS 20 및 5.2의 pH를 포함하는, 실시 형태 1 또는 1a의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 27은 안정한 수성 약제학적 조성물은 약 2 내지 8℃의 온도에서 적어도 2년 동안 안정한, 실시 형태 1 또는 1a의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 28은 안정성이 용액의 색상, pH, 탁도, 순도 백분율, 새로운 피크의 백분율, 주성분의 백분율, 고분자량 종(HMWS)의 백분율, 저분자량 종(LMWS)의 백분율, 산성 피크의 합계의 백분율, 염기성 피크의 합계의 백분율, 단백질 농도, T세포 활성화의 백분율, PS 20의 백분율(w/v) 또는 이들의 임의의 조합에 기초하여 정의되는, 실시 형태 1 또는 1a의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 29는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 실시 형태 1 또는 1a의 안정한 수성 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이다.
실시 형태 30은, 투여가 피하 투여인, 실시 형태 29의 방법이다.
실시 형태 31은 이중특이성 B 세포 성숙 항원(BCMA)/분화 클러스터 3(CD3) 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 안정한 수성 약제학적 조성물의 제조 방법이며, 이중특이성 BCMA/CD3 항체 또는 이의 항원-결합 단편은,
(1) 제1 중쇄(HC1) 가변 영역 1(VH1)을 포함하는 제1 중쇄(HC1)로서,
VH1은 각각 서열 번호 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제1 중쇄;
(2) 제1 경쇄(LC1) 가변 영역 1(VL1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)로서,
VL1은 각각 서열 번호 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제1 경쇄;
(3) 제2 중쇄(HC2) 가변 영역 2(VH2)를 포함하는 제2 중쇄(HC2)로서,
VH2는 각각 서열 번호 11, 12 및 13의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제2 중쇄; 및
(4) 제2 경쇄(LC2) 가변 영역 2(VL2)를 포함하는 제2 경쇄(LC2)로서,
VL2는 각각 서열 번호 14, 15 및 16의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제2 경쇄를 포함하고;
방법은 약 10 mg/mL의 이중특이성 BCMA/CD3 항체, 약 15 mM의 아세테이트 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 아세테이트 염, 약 8%(w/v)의 수크로스, 약 20 mg/mL의 EDTA, 및 약 0.04%의 폴리소르베이트(PS) 20을 포함하는 조성물을 조합하는 단계를 포함하며, 안정한 수성 약제학적 조성물은 약 5.2의 pH를 갖는다.
실시 형태 31a는 이중특이성 B 세포 성숙 항원(BCMA)/분화 클러스터 3(CD3) 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 안정한 수성 약제학적 조성물의 제조 방법이며, 이중특이성 BCMA/CD3 항체 또는 이의 항원-결합 단편은,
(1) 제1 중쇄(HC1) 가변 영역 1(VH1)을 포함하는 제1 중쇄(HC1)로서,
VH1은 각각 서열 번호 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제1 중쇄;
(2) 제1 경쇄(LC1) 가변 영역 1(VL1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)로서,
VL1은 각각 서열 번호 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제1 경쇄;
(3) 제2 중쇄(HC2) 가변 영역 2(VH2)를 포함하는 제2 중쇄(HC2)로서,
VH2는 각각 서열 번호 11, 12 및 13의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제2 중쇄; 및
(4) 제2 경쇄(LC2) 가변 영역 2(VL2)를 포함하는 제2 경쇄(LC2)로서,
VL2는 각각 서열 번호 14, 15 및 16의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제2 경쇄를 포함하고;
방법은 약 90 mg/mL의 이중특이성 BCMA/CD3 항체, 약 15 mM의 아세테이트 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 아세테이트 염, 약 8%(w/v)의 수크로스, 약 20 mg/mL의 EDTA, 및 약 0.04%의 폴리소르베이트(PS) 20을 포함하는 조성물을 조합하는 단계를 포함하며, 안정한 수성 약제학적 조성물은 약 5.2의 pH를 갖는다.
실시 형태 32는 이중특이성 BCMA/CD3 항체가 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 VH1 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 VL1을 포함하는, 실시 형태 31 또는 31a의 방법이다.
실시 형태 33은 이중특이성 BCMA/CD3 항체가 서열 번호 9의 아미노산 서열을 갖는 HC 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 LC1을 포함하는, 실시 형태 31 또는 31a의 방법이다.
실시 형태 34는 이중특이성 BCMA/CD3 항체가 서열 번호 17의 아미노산 서열을 갖는 VH2 및 서열 번호 18의 아미노산 서열을 갖는 VL2를 포함하는, 실시 형태 31 또는 31a의 방법이다.
실시 형태 35는 이중특이성 BCMA/CD3 항체가 서열 번호 19의 아미노산 서열을 갖는 HC2 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 LC2를 포함하는, 실시 형태 31 또는 31a의 방법이다.
실시 형태 36은 이중특이성 BCMA/CD3 항체가 테클리스타맙인, 실시 형태 31 또는 31a의 방법이다.
실시 형태 37은 실시 형태 1의 안정한 수성 약제학적 조성물 및 사용 설명서를 포함하는 키트이다.
실시 형태 38은 실시 형태 1 또는 1a의 수성 약제학적 조성물을 보유하는 용기를 포함하는 제조품이다.
실시 형태 39는 용기가 주사기에 의해 관통 가능한 마개를 갖는 바이알인, 실시 형태 38의 제조품이다.
실시 형태 40은 암의 치료에 사용하기 위한, 실시 형태 1 또는 1a의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 41은 암의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 실시 형태 1 또는 1a의 안정한 수성 약제학적 조성물이다.
실시 형태 42는 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료를 위한 실시 형태 1 또는 1a의 안정한 수성 약제학적 조성물의 용도로서, 용도는 안정한 수성 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
실시 형태 43은, 투여는 피하 투여인, 실시 형태 42의 용도이다.
실시예
하기 실시예는 본 명세서에 개시된 실시 형태 중 일부를 추가로 설명하기 위해 제공된다. 실시예는 개시된 실시 형태를 예시하고자 하는 것으로서, 이를 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 분석 시험의 설명
분석 시험
- 일반적인 특성화
용액의 색상
외관을 평가하고 그것이 방출시 및 저장 수명에 걸쳐 이전의 배치와 일치한다는 것을 보장하기 위해, 의약품에 대해 용액의 색상을 모니터링할 수 있다. 용액의 색상은 제품 안정성의 지표일 수 있다. 용액의 색상을 결정하기 위해, 시험 샘플을 정의된 참조 용액 세트에 시각적으로 비교한다.
정의된 부피의 액체 내용물을 참조 용액과 동일한 치수의 사전-표시된 앰플 내로 이전한다. 이어서, 앰플의 내용물을 유럽 약전 색상 참조 용액에 시각적으로 비교한다. 백색 배경에 대해 관찰하여, 확산 주광 중에 색도를 결정한다.
용액 물질의 색상 및 방법
재료 및 방법은 문헌[European Pharmacopoeia 2.2.2, Degree of Coloration of Liquids European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) 10th Edition monograph number 20202, July 2019]에 기재된 바와 같다. 간략하게는, 시험품을 B(갈색), BY(갈색계열-황색), 및 Y(황색) 색상 참조 용액 세트에 대해 비교한다.
안정성과 일치하는 용액의 색상 결과. 일 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 무색 내지 약 BY2 이하, 약 B2 이하, 약 Y2 이하의 용액의 색상을 갖는 것으로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 무색 내지 약 BY4 이하, 약 B4 이하, 약 Y4 이하의 용액의 색상을 갖는 것으로 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 무색 내지 약 BY5 이하, 약 B5 이하, 약 Y5 이하의 용액의 색상을 갖는 것으로 정의된다.
pH
pH 재료 및 방법 - 표준화된 pH 전극을 갖는 매일 보정되는 전자 pH 측정기를 사용하여 시험 용품의 pH를 측정한다. 모든 보정 용액, 참조 완충제, 및 시험품은 시험 전 및 시험 중에 25℃로 평형화되고 유지된다.
안정성과 일치하는 pH 결과. 일 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 4.7 내지 약 5.7의 pH 범위를 갖는 것으로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 4.8 내지 약 5.6의 pH 범위로 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 4.9 내지 약 5.5의 pH 범위를 갖는 것으로 정의된다.
탁도
탁도 재료 및 방법 - 재료 및 방법은 문헌[European Pharmacopoeia 2.2.1, Clarity and Degree of Opalescence of Liquids]에 기초한다.
안정성과 일치하는 탁도 결과. 시험 결과는 비탁계 탁도 단위(NTU)로 보고된다. 일 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 18 NTU 이하의 탁도 값을 갖는 것으로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 13 NTU 이하의 탁도 값을 갖는 것으로 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 8 NTU 이하의 탁도 값을 갖는 것으로 정의된다.
분석 시험
- 미립자물
미립자물(눈에 보이지 않는) 물질 및 방법- 모든 물질 및 방법은 문헌[United States Pharmacopeia <788> Particulate Matter]에 부합한다. 공정서 부피 샘플러 구성(compendial volume sampler set-up)이 장착된 공정서에 부합하는(compendial compliant) 액체 입자 카운터 기기가 사용되었다. 시험 전에, 시험 입자는 60분 이상이지만 10시간 이하 동안 실온으로 평형화된다. 시험 입자 바이알은 문헌[United States Pharmacopeia <788> Particulate Matter]과 부합하는 방식으로 풀링된다. 문헌[United States Pharmacopeia <788> Particulate Matter]에 의해 지시된 바와 같이, 각각 적절한 부피의 4개의 부분의 풀링된 시험품을 수거하고 부분당 10 μm 및 25 μm 이상인 입자의 수를 카운팅한다. 제1 부분에 대해 얻어진 결과는 무시하고 나머지 3개의 결과를 사용하여 조사된 제제에 대한 입자의 평균 수를 계산한다.
입자 분석(sub-vis) 공정서 부합 결과- 시험 결과는 문헌[United States Pharmacopoeia <788> Particulate Matter], 문헌[European Pharmacopoeia 2.9.19], 및 문헌[Japanese Pharmacopoeia XVII / 6.07 Particulate Contamination: Sub-visible particles]과 부합해야 한다. 이와 같이, 시험된 단위 내에 존재하는 입자의 평균 수는 10 μm 이상의 입자 크기에 대해 용기당 6000 입자를 초과하지 않아야 하고 25 μm 이상의 입자 크기에 대해 용기당 600 입자를 초과하지 않아야 한다.
분석 시험
- 순도
모세관 전기영동 소듐 도데실 설페이트(cSDS)-환원
cSDS 환원 물질 및 방법- 분석은 온도-제어 카트리지 내에 노출 용융 실리카(bare fused silica) 모세관(50 μm i.d. × 30.2 cm 길이)을 갖는 상업적 모세관 전기영동 시스템을 사용하며; 모세관에는 자외광에 대해 투명한 검출 윈도우가 장착된다. 각각의 주입 전에 모세관을 동전기적으로 헹군다. 각각의 샘플 분석 전에 모세관에 교착 중합체 용액으로 이루어진 분급 매트릭스를 로딩한다. 본 방법은 SDS-MW 겔 이동 완충제 및 대략 10 내지 148 kDa의 범위에 걸친 인증된 단백질 분자량 표준품을 이용한다. 기기의 자외선 흡수 분광광도계 검출기는 220 nm의 파장으로 설정되고 모세관 온도는 25℃로 설정된다. 환원성 샘플 처리 조건의 경우, 시험품을 (이중실험으로) SDS 및 2-메르캅토에탄올과 혼합한 후에 정의된 시간 및 온도로 가열하여 단백질을 완전히 변성시키고 환원시킨다. 모세관에 걸쳐 대략 20초 동안 5 kV의 전압을 인가함으로써 환원된 샘플을 동전기적으로 주입한 후, 대략 35분 동안 더 큰 전기장의 인가에 의해 분석하였다. 스펙트럼의 원자외선 영역인 220 nm에서의 흡광도에 의해 검출이 달성된다. 경쇄, 중쇄, 및 아글리코실화 중쇄(AG HC)에 대해 총 신호 데이터의 퍼센트를 수집한다.
안정성과 일치하는 cSDS 환원 결과. 일 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 테클리스타맙 참조 물질의 검증된 스톡과 비교하여 90.0% 이상의 퍼센트 순도를 갖고 1.5% 초과의 새로운 피크를 갖지 않는 것으로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 참조 물질과 비교하여 약 95.0% 이상의 퍼센트 순도를 갖고 1.2% 초과의 새로운 피크를 갖지 않는 것으로 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 참조 물질과 비교하여 약 97.0% 이상의 퍼센트 순도를 갖고 1.0% 초과의 새로운 피크를 갖지 않는 것으로 정의된다.
모세관 전기영동 소듐 도데실 설페이트(cSDS)-비환원
cSDS 비환원 물질 및 방법- 분석은 온도-제어 카트리지 내에 노출 용융 실리카 모세관(50 μm i.d. × 30.2 cm 길이)을 갖는 상업적 모세관 전기영동 시스템을 사용하며; 모세관에는 자외광에 대해 투명한 검출 윈도우가 장착된다. 각각의 주입 전에 모세관을 동전기적으로 헹군다. 각각의 샘플 분석 전에 모세관에 교착 중합체 용액으로 이루어진 분급 매트릭스를 로딩한다. 본 방법은 SDS-MW 겔 이동 완충액, 대략 10 내지 148 kDa의 범위에 걸친 인증된 단백질 분자량 표준품, 및 검증된 테클리스타맙 참조 물질 샘플을 이용한다. 기기의 자외선 흡수 분광광도계 검출기는 220 nm의 파장으로 설정되고 모세관 온도는 25℃로 설정된다. 비환원 샘플 처리 조건의 경우, 시험품을 (이중실험으로) SDS 및 알킬화 시약(N-에틸말레이미드, 다이설파이드 결합 셔플링 또는 재형성을 방지하기 위함)과 혼합한다. 이어서 그것을 정의된 시간 및 온도로 가열하여 단백질을 완전히 변성시키고 단편 및 아티팩트 밴드의 형성을 최소화한다. 모세관에 걸쳐 대략 20초 동안 5 kV의 전압을 인가함으로써 비환원된 샘플을 동전기적으로 주입한 후, 대략 35분 동안 더 큰 전기장의 인가에 의해 분석하였다. 스펙트럼의 원자외선 영역인 220 nm에서의 흡광도에 의해 검출이 달성된다. 총 신호 데이터의 퍼센트를 수집한다. 테클리스타맙 참조 물질에 대비하여 새로운 피크의 존재에 대해 데이터를 또한 분석한다. 퍼센트 순도는 퍼센트 중쇄 + 퍼센트 경쇄로 정의된다.
안정성과 일치하는 cSDS 비환원 결과. 일 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 참조 물질과 비교하여 약 90.0% 이상의 퍼센트 순도를 갖고 1.5% 초과의 새로운 피크를 갖지 않는 것으로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 95.0% 이상의 퍼센트 순도를 가지며, 참조 물질과 비교하여 1.2% 초과의 새로운 피크를 갖지 않는 것으로 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 참조 물질과 비교하여 약 97.0% 이상의 퍼센트 순도를 가지고 1.0% 초과의 새로운 피크를 갖지 않는 것으로 정의된다.
크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피(SE-HPLC)
SE-HPLC 물질 및 방법- 참조 물질 및 시험품을 표적 단백질 농도로 희석한다. 10 내지 500 kDa의 분획화 범위를 갖는, 5 μm 입자 크기 실리카 기반의 7.8 mm × 30 cm 크기 배제 컬럼 상에 20 μl 부피의 분석물을 주입한다. 수성 포스페이트 완충제를 0.7 mL/분의 유량에서 이동상으로 사용하고 용리액의 흡광도를 280 nm에서 연속적으로 모니터링한다. 단량체(주성분 또는 주 피크), 응집체(고분자량 종, 또는 HMWS), 및 단편(저분자량 종, 또는 LMWS)이 컬럼 상에서 분리되고 상이한 체류 시간에서 용리된다. 이러한 종의 양은 280 nm에서 피크 흡광도를 모니터링함으로써 측정된다.
안정성과 일치하는 SE-HPLC 결과
주성분- 일 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 90.0% 이상의 주성분을 갖는 것으로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 95.0% 이상의 주성분을 갖는 것으로 정의된다 가장 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 97.0%의 주성분을 갖는 것으로 정의된다.
고분자량 종(HMWS)- 일 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 10.0% 이하의 HMWS를 갖는 것으로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 5.0% 이하의 HMWS를 갖는 것으로 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 3.0% 이하의 HMWS를 갖는 것으로 정의된다.
저분자량 종(LMWS)- 일 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 5.0% 이하의 LMWS를 갖는 것으로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 2.0% 이하의 LMWS를 갖는 것으로 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 1.0% 이하의 LMWS를 갖는 것으로 정의된다.
모세관 등전점 집속(cIEF)
cIEF 물질 및 방법- 분석 절차는 오토 샘플러가 장착된 구매가능한 영상화 cIEF 분석기 상에서 수행된다. 분석은 외벽 폴리이미드 코팅을 갖는 100-μm 내벽-코팅된 실리카 모세관을 사용한다. 또한, 묽은 인산 및 메틸셀룰로스의 분석물 용액, 소듐 하이드록사이드 및 메틸셀룰로스의 캐소드 전해질 용액, 및 정의된 유형 및 양의 양쪽성 전해질이 사용된다. 시험품을 카르복시펩티다제 B(CPB)로 처리하여 C-말단 리신을 제거하고 각각의 하전된 종에 대한 다중 C-말단 변이체의 존재에 의해 도입되는 모호성을 제거한다. 기기의 오토샘플러는 예비-집속 및 집속 둘 모두에 대해 4℃로 설정된다. 예비-집속 전압 및 시간은 각각 1500 V 및 1분이다. 집속 전압 및 시간은 각각 3000 V 및 7분이다.
안정성과 일치하는 cIEF 결과
주 피크 - 일 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 60% 이하의 주 피크를 갖는 것으로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 65% 이하의 주 피크를 갖는 것으로 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 70 이하%의 주 피크를 갖는 것으로 정의된다.
산성 피크의 합계 - 일 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 40% 이하로 합산되는 산성 피크의 합계를 갖는 것으로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 30 이하로%로 합산되는 산성 피크의 합계를 갖는 것으로 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 25% 이하로 합산되는 산성 피크의 합계를 갖는 것으로 정의된다.
염기성 피크의 합계 - 일 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 15% 이하로 합산되는 염기성 피크의 합계를 갖는 것으로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 10% 이하로 합산되는 염기성 피크의 합계를 갖는 것으로 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 약 8% 이하로 합산되는 염기성 피크의 합계를 갖는 것으로 정의된다.
분석 시험
- 양
A280에 의한 단백질 농도
의약품의 단백질 농도는 280 nm에서의 흡광도(A280)의 정량화에 의해 결정된다.
A280에 의한 단백질 농도 물질 및 방법
단백질 농도의 측정은 인증되고 보정된 이중선 UV-Vis 분광광도계를 사용하여 수행한다. 0.9%(w/v) NaCl을 사용하여 시험품을 1:125 희석한다. 1 cm 경로 길이 및 흑색 또는 반투명 측면을 갖는 석영 반-미세 큐벳(1.4 ml)을 사용하여 샘플을 측정한다. 분광광도계는 280 nm의 파장, 1 nm의 슬릿 너비, 및 일(1) 초의 반응으로 설정된다. 0.9%(w/v) NaCl을 블랭크 대조군으로 사용한다. 단백질 농도(mg/mL)는 시험 용품 흡광도와 희석 인자의 곱을 항체의 흡광 계수(Absorptivity Constant)와 기기의 경로 길이(예를 들어, 비제한적으로, 1.58(mg/mL) -1 cm -1 의 테클리스타맙의 흡광 계수 및 1 cm의 기기의 경로 길이)의 곱으로 나눔으로써 계산한다.
안정성과 일치하는 10 mg/mL 단백질 농도 결과
일 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 7.5 내지 12.5 mg/mL의 단백질 농도를 갖는 것으로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 8 내지 12 mg/mL의 단백질 농도를 갖는 것으로 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 9 mg/mL 내지 11 mg/mL의 단백질 농도를 갖는 것으로 정의된다.
안정성과 일치하는 90 mg/mL 단백질 농도 결과
일 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 76.5 내지 103.5 mg/mL의 단백질 농도를 갖는 것으로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 85 내지 95 mg/mL의 단백질 농도를 갖는 것으로 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 87 mg/mL 내지 93 mg/mL의 단백질 농도를 갖는 것으로 정의된다.
분석 시험
- 효능
효능(BCMAxCD3 T세포 활성)
BCMAxCD3에 의한 시험관내 T세포 활성화는 활성화된 T세포-반응 요소의 핵인자(NFAT-RE) 매개 발광 검정을 사용하여 입증한다
이러한 리포터 검정은 CD3 발현 조작 이펙터 세포에서 NFAT(활성화된 T세포의 핵 인자) 경로의 활성화에 의해 유도된 발광을 표적 세포/이펙터 세포 공동 결합에 대한 판독값으로 사용하며 표적 세포 사멸의 대리 측정이다. 세포 표면에 BCMA를 발현하는 Daudi B 림프모구 세포를 표적 세포로 사용한다. 항-BCMA Fab 영역과 BCMA 발현 표적 세포 및 항-CD3 Fab 영역과 유전자 조작 CD3+ T세포의 결합은 T세포 활성화 및 후속 NFAT-RE 매개 발광에 필요하다.
BCMAxCD3 T세포 활성화 물질 및 방법. 적격 테클리스타맙을 참조 물질 및 대조군으로 사용한다. 배양 배지(RPMI 중의 4% Heat-Inactivated Fetal Bovine Serum) 중의 1.0 × 106 생존 세포/mL의 Jurkat TCR/CD3 이펙터 세포 용액 및 세포 배양 배지 중의 4 × 105 생존 세포/mL의 Daudi B 림프모구 표적 세포 용액을 준비한다. 동일한 부피의 이펙터 세포와과 표적 세포를 96웰 세포 배양 플레이트의 개별 웰에 분취한다. 그런 다음 플레이트를 37℃(± 2℃)에서 5%(± 2%) CO2로 16 내지 24 시간 동안 인큐베이션시킨다. 인큐베이션 후 Bio-GloTM Luciferase 기질을 각 웰에 첨가하고 플레이트 진탕기에서 적어도 5분 동안 적당히 교반한다. 기질을 첨가한 지 30분 이내에, 발광성(상대 광 단위(RLU) 값)을 미세역가 발광 플레이트 판독기를 사용하여 측정한다. 데이터는 참조 물질에 대한 퍼센트 생체활성으로 보고된다.
안정성과 일치하는 BCMAxCD3 T세포 활성화 결과. 일 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 참조 물질에 대해 50% 내지 150% 생체활성으로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 참조 물질에 대해 60% 내지 140% 생체활성으로 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 참조 물질에 대해 약 80% 내지 120% 범위의 생체활성으로 정의된다.
분석 시험-
계면활성제
폴리소르베이트-20 정량화
폴리소르베이트 20은 혼합-모드 이온-교환/소수성 HPLC에 의해 정량적으로 결정된다.
PS 20 물질 및 방법. 30 μm 수-습윤성, 혼합-모드 중합체성 구형 흡착제 입자를 함유하는 2.1 × 20 mm 온-라인 컬럼, ELSD, 및 30℃의 온도-제어 컬럼 구획이 장착된 구배 HPLC로 분석을 수행한다. 유량은 1 mL/분으로 설정하고 ELSD 증발기 온도는 50℃로 설정한다. 이동상 A는 물 중의 2% v/v 포름산이고 이동상 B는 이소프로필 알코올 중의 2% v/v 포름산이다. 미희석(neat) 폴리소르베이트 20을 사용하여 보정 및 검사 표준을 생성한다. 시험품 샘플은 미희석 상태로 주입된다.
안정성과 일치하는 폴리소르베이트 20 결과. 일 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 0.01 내지 0.07%의 PS20 농도로 정의된다. 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 0.02 내지 0.06%의 PS 20 농도로 정의된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, 안정성은 약 12개월 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에, 약 12개월 이상 동안 약 25℃의 온도에서의 저장 후에, 및/또는 약 2년 이상 동안 약 5℃의 온도에서의 저장 후에 0.03 내지 0.05%의 PS 20 농도로 정의된다.
분석 시험
- 일상적인 특성화
펩티드 맵
본 시험의 목적은 항체 구조 내에 존재할 수 있는 번역-후 변형, 예컨대 산화, 탈아미드화, 및 이성질체화의 수준을 측정하는 것이다. 시험품을 효소적으로 분해하여 펩티드 세그먼트를 수득한다. 이어서 이러한 펩티드를 초고성능 액체 크로마토그래피 질량 분석법(UPLC-MS)에 의해 평가한다. 각각의 분석된 펩티드 서열을 전체 항체 구조 내의 그의 알려진 위치에 대해 식별한다. 번역-후 변형은 식별된 펩티드 서열의 측정 질량을 그의 예상 질량과 비교함으로써 결정된다.
펩티드 맵핑 물질 및 방법. 6 M 구아니딘, 50 mM 트리스 pH 8.0, 5 mM EDTA로 샘플을 변성시키고 30 kDa 원심분리 필터 장치를 사용하여 여과한다(통과액은 폐기함). 변성된 샘플을 1 M 다이티오트레이톨(DTT)로 환원시킨 후, 1 M 소듐 요오도아세테이트로 알킬화하고, DTT로 추가로 처리하여 반응을 켄칭(quenching)한다. Sephadex G-25 컬럼을 통해 반응 혼합물을 분해 완충액(1 mM CaCl2를 갖는 50 mM 트리스 pH 7.0)으로 교환하며, 블랭크, 참조 물질, 및 시험 용품에 대해 별도의 컬럼을 사용한다. 1 mg/mL 트립신 스톡 용액의 분취액을 분해 완충제 중의 샘플에 첨가하여 20 μL/mL 트립신 농도를 수득한다. 용액을 37℃에서 2시간 ± 30분 동안 인큐베이션한다. 트립신 처리된 용액을 실온으로 냉각시키고 트라이플루오로아세트산으로 효소를 비활성화한다. 처리된 샘플을 Waters Acquity BEH(에틸렌 가교형 혼성체(Ethylene Bridged Hybrid)) C18, 2.1 × 100 mm, 1.7 μm, 130 Å 컬럼 및 부착된 오토 샘플러가 장착된 초고성능 액체 크로마토그래피 질량 분석법(UPLC-MS)에 의해 평가한다. 이동상 A는 물 중의 0.1% 포름산이고 이동상 B는 아세토니트릴 중의 0.1% FA(이동상 B)이다. 오토샘플러는 2 내지 8℃로 설정되고, 컬럼은 40℃로 설정되고, 유량은 500 μL/분으로 설정된다. 용리된 펩티드에 전기분무 이온화를 적용하고 보정된 온-라인 질량 분석법을 사용하여 검출하였다.
실시예 1: 초기 제형 스크리닝 연구
pH, 완충액 유형, 계면활성제 및 안정제가 테클리스타맙용액의 화학적, 물리적 및 생물학적 안정성에 미치는 영향을 평가하기 위해서 초기 제형 스크리닝 연구를 설계하였다. 개발 작업은 pH 4.5 내지 5.4 범위 내의 아세테이트 완충액 및 pH 5.4 내지 6.4 범위의 히스티딘 완충액을 포함하는 제형을 위한 더 넓은 설계 공간을 식별하였다. 제형은 후속 확증적 안정성 연구에서 충분한 완충 능력을 갖기 위해 아세테이트 완충액에서 pH 5.2 및 히스티딘 완충액에서 pH 6.0을 목표로 하였다. 납 BCMAxCD3 항체의 초기 개발 가능성 평가 동안, 과도한 수준의 철에 대한 노출은 SEC에 의해 측정된 응집 증가와 상관관계가 있다는 것이 주목되었다. 따라서 EDTA를 제형에 첨가하였다.
제형 스크리닝 연구에 기초하여, 하기에 기재된 바와 같은 2개의 제형에 대해 저장 안정성을 평가하였다.
1. 10 mM 아세테이트, 8%(w/v) 수크로스, 20 mg/mL EDTA, 0.04%(w/v) PS 20, pH 5.2 중의 10 mg/mL 테클리스타맙
2. 10 mM 히스티딘, 8%(w/v) 수크로스, 20 mg/mL EDTA, 0.04%(w/v) PS 20, pH 6.0 중의 10 mg/mL 테클리스타맙
이들 2개의 제형에 대해 2 내지 8℃, 25℃ 및 37℃에서 저장 안정성 연구를 실시하였다. 연구 결과는, cSDS(환원 및 비환원)뿐만 아니라 cIEF(데이터 나타내지 않음)에 의해서 제형에 대한 안정성에 의미 있는 변화가 없는 것으로 나타났다. 크기 배제 크로마토그래피(SE-HPLC) 결과는 두 제형 중 어느 것도 2 내지 8℃에서 6개월 동안 저장 후 주성분 함량의 손실이 없음을 나타내었다. 그러나, 높은 저장 온도, 특히 3개월 동안 37℃, 6개월 동안 25℃에서 차이가 관찰되었다. 히스티딘 완충액 제형은 아세테이트 완충액 제형에 비해 25℃ 및 37℃에서 주성분의 손실이 더 큰 것으로 나타났다(도 1). 이러한 결과는 테클리스타맙이 pH 5.2에서 아세테이트 완충액 제형에서 더 안정적임을 나타내었다.
더 높은 테클리스타맙 농도를 갖는 제형의 안정성을 조사하기 위해서, 각각 30 mg/mL 및 90 mg/mL의 테클리스타맙을 함유하는 2종의 제형을 최대 2년 동안 2 내지 8℃ 및 25℃에서 안정하게 두었다. 목표 조성은 30 및 90 mg/mL 제형 모두에 대해 pH 5.2에서 10 mM 아세테이트, 8%(w/v) 수크로스, 20 μg/mL EDTA 다이소듐, 0.04%(w/v) PS 20이었다. 데이터를 동일한 목표 조성을 갖는 10 mg/mL 제형과 비교하였다. 제형을 SE-HPLC에 의한 주성분, 응집체 및 단편 함량, cSDS(환원 및 비환원)에 의한 순도, cIEF에 의한 전하 이질성, 광 은폐(light obscuration: LO)에 의한 눈에 보이지 않는 미립자물에 대해 분석하였다.
cIEF 및 cSDS(환원 및 비환원) 데이터뿐만 아니라 눈에 보이지 않는 입자 계수치(데이터 나타내지 않음)에 대해서는 실질적인 변화가 관찰되지 않았다.
SE-HPLC 데이터(표 2)는 단백질 농도 증가 및 주성분 감소의 약간이지만 존재하는 상관관계를 나타낸다. 그러나, 감소의 크기는 좁은 범위에 걸쳐 발생하였고, 모든 단백질 농도는 가장 바람직한 실시 형태와 일치하는 주성분 값을 나타낸다.
[표 2]
초기 제형 스크리닝 연구의 결론에서, 아세테이트 농도를 10 mM에서 15 mM로 변경하였다.
실시예 2: 폴리소르베이트 농도 범위 진탕
아세테이트 제형에서 폴리소르베이트 20(PS 20) 수준을 확인하기 위해 두 가지 진탕 스트레스 연구를 수행하였다. 제1 파일럿 연구는 기계적 스트레스에 대해 0, 0.01, 0.02, 0.04 또는 0.06%(w/v) PS20을 보충한 pH 5.2에서 10 mM 아세테이트, 8%(w/v) 수크로스, 20 μg/mL EDTA 중의 1 mg/mL 테클리스타맙을 평가하였다. 시험 제형을 주위 온도 하에서 120시간 동안 250 rpm에서 진탕하는 오비탈 플랫폼 진탕기에 배치하였다. 진탕한 샘플에 대한 SEC 분석은 PS20이 없는 샘플이 30% 미만의 단량체와 70% 초과의 응집체를 나타내는 것으로 나타났다. 이는 사용된 연구 시험 조건이 DP 안정성의 치명적인 손실을 유도하기에 충분한 기계적 스트레스를 생성했음을 입증한다. PS20의 첨가는 단량체를 급격히 증가시키고 응집체 형성을 감소시켰으며, 0.02%(w/v) PS20은 DP 안정성의 바람직한 실시 형태와 일치하는 단량체 및 응집체 수준을 나타낸다.
동일한 진탕 연구 설계를 72시간의 추가 시점, 진탕 없이 120시간 동안 주변 조건에서 유지된 0.04%(w/v) PS20의 대조군 샘플, 더 넓은 직교 분석 검정 배터리로 보강된 제2 연구에 사용하였다. 제2 연구는, 0.02, 0.04 또는 0.06%(w/v) PS20이 보충된 pH 5.2에서 15 mM 아세테이트, 8%(w/v) 수크로스, 20 μg/mL EDTA 중의 10 mg/mL 및 90 mg/mL 테클리스타맙을 평가하였다. 10 mg/mL 제형을 3.5 mL 충전 부피에서 6 mL 타입 1 유리 바이알에 분취하였고, 90 mg/mL 제형을 2 mL 충전 부피에서 2 mL 타입 1 유리 바이알에 분취하였다.
결과를 표 3 및 표 4에 나타낸다. 진탕 후 IE-HPLC, cSDS 환원 및 비환원 및 샘플은 10 mg/mL 및 90 mg/mL 제형 모두에 대해 T=0 값 대비 값에 근본적인 변화가 없었다. 유사하게, 단백질 농도, 용액 색상, pH 및 탁도도 변하지 않았다. Sub-Vis 결과는, 해당 공정서 허용 기준 값과 전체 방법론의 규모 측면에서 볼 때 T=0 대비 주어진 시점 내에서 본질적으로 동일한 것으로 간주될 수 있다. 진탕 후 SEC 결과는 가장 낮은(0.02% w/v) PS20 농도 샘플에서 응집이 약간 증가하는 경향을 나타내었다. 그러나, 이들 값은 DP 안정성의 바람직한 실시 형태와 일치한다.
[표 3]
[표 4]
종합하면, 이러한 연구는 0.02 내지 0.08%(w/v) PS20이 기계적 스트레스로 인한 불안정성으로부터 테클리스타맙을 보호한다는 것을 입증한다.
실시예 3: 동결 해동 스트레스 연구
반복적인 동결-해동 주기에 의해 유도된 물리화학적 스트레스에 대한 제형의 견고성을 입증하기 위해서 연구를 수행하였다.
본 연구에서는, 10 mg/mL 및 90 mg/mL 제형(15 mM 아세테이트, 8%(w/v) 수크로스, 20 μg/mL EDTA, 0.04%(w/v) PS20, pH 5.2)를 5 mL 폴리카보네이트 용기에 분취하고, -70℃ 냉동고에 수직으로 세워두었다. 동결이 완료된 후, 바이알을 냉동실에서 꺼내 해동을 위해 주위 온도에 두었다. 완전히 해동되면, 용기를 부드럽게 소용돌이쳐 용액 균질성을 확보한 다음 총 5회의 주기가 완료될 때까지 추가 동결 해동(F/T) 주기을 반복하였다. 대조군 샘플은 동결-해동 주기를 거치지 않았다. 대조군 및 F/T 샘플 둘 다를 분석하였다.
표 5에 제시된 바와 같이, 5회의 F/T 주기를 겪은 샘플의 품질 속성은 2 내지 8℃에서 저장되고 동결-해동 조건을 거치지 않은 대조군 샘플과 거의 동일하였다. 또한 단백질 농도, 용액의 색상, pH 또는 탁도에서 큰 변화가 관찰되지 않았다.
[표 5]
본 연구의 결과는 동결-해동 유도 스트레스에 대한 10 mg/mL 및 90 mg/mL에서 제형의 견고성을 입증한다.
실시예 4: 금속 스파이킹 연구
제조 공정 중에 의약품에 잠재적으로 존재하거나 도입된 금속 이온의 영향을 평가하기 위한 연구를 수행하였다.
시험 제형은 철(Fe3+), 크롬(Cr3+), 구리(Cu2+), 니켈(Ni2+) 및 몰리브덴(Mo5+)을 첨가하거나 첨가하지 않으면서, pH 5.2에서 10 mg/mL 또는 90 mg/mL 테클리스타맙, 15 mM 아세테이트, 8% 수크로스, 20 μg/mL EDTA 및 0.04% PS 20으로 구성되었다. 금속의 선택은 제조 공정에 잠재적으로 존재하는 금속 합금 성분의 조성에 기초한다. 견고성을 입증하기 위해서, 상업용 GMP 의약품 제조 공정에서 인지되는 가장 높은 값보다 2 내지 4배 더 높은 금속 농도를 사용하여 과장된 스트레스 조건을 만들었다.
10 mg/mL 시험 제형을 3.5 mL 충전 부피의 6R 바이알에 분취하였고, 90 mg/mL 시험 제형을 2.0 mL 충전 부피의 2mL 바이알에 분주하였다. 바이알에 마개를 하고, 캡핑하고, 클림프 밀봉하였다. 권장(5℃) 및 가속(25℃) 조건에서 최대 6개월 동안 바이알을 안정성에 배치하였다. 지정된 시점에, 샘플을 인출하고 검정하였다.
표 6에 나타난 바와 같이, 2 내지 8℃에서 6개월 저장 후 금속 이온으로 스트레스 받은 10 mg/mL 및 90 mg/mL 제형에 대한 품질 속성은 각각의 대조군 제형과 거의 동일하였다. 또한, 2 내지 8℃에서 저장된 모든 시험 제형에 대한 T=0 값과 비교하여 T = 6개월에서 품질 속성 값에는 거의 또는 전혀 변화가 없었다. 단백질 농도, 용액의 색상, pH 또는 탁도에서 의미 있는 변화는 저장 시간 동안 시험된 모든 제형에 대해 관찰되지 않았다. 마지막으로, 6개월 동안 2 내지 8℃에서 저장된 모든 금속 스파이킹된 제형의 품질 속성 값은 안정성의 가장 바람직한 실시 형태와 일치하였다.
표 7에 나타난 바와 같이, 25℃에서 6개월 저장 후 금속 이온으로 스트레스 받은 10 mg/mL 및 90 mg/mL 제형에 대한 품질 속성은 각각의 대조군 제형과 거의 동일하였다. 일부 품질 속성 값의 약간 내지 최소한의 변화가 모든 시험 제형에 대한 T=0 값과 비교하여 T = 6개월에서 관찰되었다. 변화의 정도는 25℃에서 6개월 동안 저장한 경우 이러한 단클론성 항체 품질 속성의 예상되는 저하와 일치하였다. 단백질 농도, 용액의 색상, pH 또는 탁도에서 의미 있는 변화는 저장 시간 동안 시험된 모든 제형에 대해 관찰되지 않았다. 마지막으로, 6개월 동안 25℃에서 저장된 모든 금속 스파이킹된 제형의 품질 속성 값은 안정성의 바람직한 실시 형태와 일치하였다.
종합하면, 이러한 데이터는 10 mg/mL 및 90 mg/mL에서 정상 및/또는 과장된 의약품 제조 공정 및 저장 조건에서 경험하는 잠재적인 산화 스트레스에 대한 제형의 견고성을 입증한다.
[표 6]
[표 7]
실시예 5: 제형 견고성 개발
연구 설계
안정성 단클론성 항체 제형은 제형의 성분들 간의 복잡한 상호작용의 순 효과의 결과이다. 이러한 상호 작용을 평가하기 위해서, 실험 설계(DOE) 방법론을 사용하여 제형 성분의 매개변수를 동시에 변화시키는 통계적으로 결정된 수의 실험 시험 제형을 생성하는 다중 인자 안정성 연구를 생성하였다. 연구 결과의 통계 분석은 제형 매개변수가 어떻게 상호 작용하여 안정성 속성에 영향을 미치는지에 대한 정량적 이해를 제공하고 결과적으로 제형의 견고성을 입증한다. BCMA x CD3 의약품의 실험 시험 제형을 각각 최대 12개월 및 6개월 동안 권장 조건(5℃) 및 가속 조건(25℃)에서 유지하였다. 평가된 제형 성분은 단백질 농도, 아세테이트 농도, 수크로스 농도, 폴리소르베이트 20 농도, EDTA 농도, 및 pH였다. 시험된 인자 농도의 범위를 표 8에 열거한다(맥락 제공을 위해 표에 목표 제형 값이 포함됨). 본 연구는 10 mg/mL 및 90 mg/mL DP 제형 모두를 포함하였다. 평가를 위한 일반적인 단백질 농도 범위는 목표값의 +/- 12%이다. 따라서 본 연구를 위해 선택된 단백질 농도 값은 88%의 10 mg/mL 및 111%의 90 mg/mL 제형을 나타낸다.
[표 8]
이러한 기준에 기초하여, JMP® 통계 소프트웨어를 사용하여 부분 요인 설계(Fractional Factorial Design)를 생성하였다(표 9).
[표 9]
16종의 제형을 최악의 경우 헤드스페이스를 반영하기 위해 바이알당 2 mL 충전 부피(10 및 90 mg/mL DP 프레젠테이션 중 가장 높은 바이알 크기 및 가장 낮은 충전 부피)로 6R 바이알에 충전하였다. 표 10은 시험된 제형 매개변수의 전체 범위를 나타낸다. 샘플 제조 동안 UF/DF 후 측정된 아세테이트 농도는 Gibbs-Donnan 효과 제한으로 인해 UF/DF 전의 공칭 수준보다 높았다.
[표 10]
바이알에 마개를 하고, 캡핑하고, 클램프 밀봉하였다. 권장(5℃) 및 가속(25℃) 조건에서 바이알을 안정성에 배치하였다. 지정된 시점에, 샘플을 인출하고 검정하였다.
연구 결과
연구 개시 시(시간 0), 가속 온도(25℃)에서 6개월 후 및 권장 저장 조건(5℃)에서 6개월 및 12개월 후 16종의 제형의 각각의 속성에 대한 시험 결과를 표 11에 제시한다. 데이터는 각각의 속성에 대해 8개 제형의 범위, 평균, 및 표준 편차로 보고되어 있다.
6개월 및 12개월 동안 5℃에서 유지된 모든 제형에 대한 시험 결과는 검정 시험 값에 변화가 거의 없음을 입증하였으며, 이는 안정성을 나타낸다. 부형제 농도에 다변량 범위를 갖는 모든 제형이 하나의 검정(탁도)을 제외한 모든 검정에 대해 좁은 범위의 검정 시험 결과 값을 산출하는 능력은 시험된 저장 조건 및 경계 내의 제형의 견고성을 입증한다. 또한, 본 연구에서 하나의 검정을 제외한 모든 검정에서 관찰된 모든 범위의 값은 2 내지 8℃에서 유지했을 때와 일치하였다.
탁도와 관련하여, 5℃(6.4 NTU)에서 12개월 동안 유지된 모든 제형에 대해 계산된 평균 탁도 값은 본 명세서에 제공된 바와 같은 안정한 수성 약제학적 조성물의 정의와 일치하였다. 그러나 관찰된 검정 값의 범위와 계산된 표준 편차는 다른 검정에서 관찰된 것보다 상대적으로 컸다. 데이터에 대한 추가 분석에 따르면 16종의 시험 제형 중 3개는 모든 시점 및 온도에서 15 NTU 초과 내지 20 NTU 이하의 탁도 값을 일관되게 보고하였다. 이러한 제형은 높은 pH 값(5.8) 및 높은 단백질 농도(100 mg/mL)로 제형화된 연구의 4종의 시험 제형 중 3종이었다. 4개의 높은 pH 값(5.8) 및 높은 단백질 농도(100 mg/mL) 시험 제형에 대한 탁도 값을 생략한 경우, 5℃에서 12개월 동안 유지된 나머지 12개 제형에 대한 탁도 검정값의 계산된 평균, 표준 편차 및 범위는 각각 3.5 NTU, 1.6 NTU 및 1.4 내지 6.3 NTU였으며, 안정성의 가장 바람직한 실시 형태와 일치한다.
6개월 동안 가속(25℃) 저장 조건에서 유지된 모든 제형에 대한 분석 결과는 결과 값 범위의 크기 증가에 의해서 입증되는 바와 같이 연장된 가속 저장 조건에 노출된 이중특이성 BCMAxCD3 항체의 안정성 프로파일과 일치하는 분해 효과를 나타내었다. 그러나, 9개의 검정 결과 중 7개에 대해 계산된 평균값은 가속(25℃) 저장 조건에서 6개월 동안 유지되었을 때 가장 바람직한 안정성의 실시 형태와 일치하였다.
[표 11]
연구 결과의 통계 분석
일반 선형 모형을 사용하여 12개월 2 내지 8℃ 데이터를 통계적으로 분석하여 주어진 반응에 통계적으로 유의한 영향을 미치는 인자를 확인하였다. 분석은 UF/DF 처리 후 각각의 시험 제형의 각각의 인자에 대한 실제 측정값으로 수행되었다. 표 12는 주어진 반응에 대한 각각의 인자에 대해 계산된 p-값 및 모델에 의해 생성된 상응하는 수정 R-제곱 값을 열거한다. 0.05보다 작은 p-값은 통계적으로 유의한 것으로 간주된다.
[표 12]
API 농도
API 농도는 단량체 %와 통계적으로 유의한 음의 상관관계를 나타내었고 응집체 %와도 상응하는 통계적으로 유의한 양의 상관관계를 나타내었다. 이러한 경향은 API 농도 증가가 SEC로 측정한 안정성 감소와 상관관계가 있음을 나타낸다. 그러나, 본 연구에서 평가된 농도 범위(8 내지 100 mg/mL) 내에서, 관찰된 단량체 % 및 응집체 % 검정 결과의 범위는 본 명세서에 제공된 바와 같은 안정한 수성 약제학적 조성물의 정의와 일치하였다.
API 농도는 또한 산 피크 %와 통계적으로 유의한 음의 상관관계를 나타내었고 염기성 피크 %와도 통계적으로 유의한 양의 상관관계를 나타내었다. 그러나, 표 12에 나타난 바와 같이, 산 피크 % 및 염기성 피크 %에 대한 결과값의 범위는 이들 두 속성에 대해 극히 좁은 것으로 간주된다. 따라서 통계적으로 유의한 것으로 계산되지만 8 내지 100 mg/mL의 API 농도는 산 피크 % 및 염기성 피크 %에 실질적인 영향을 미치는 것으로 간주되지 않는다.
제형 pH
제형 pH는 단량체 %와 통계적으로 유의한 음의 상관관계를 나타내었고 응집체 %와도 상응하는 통계적으로 유의한 양의 상관관계를 나타내었다. 이러한 경향은 제형 pH 증가가 SEC로 측정한 안정성 감소와 상관관계가 있음을 나타낸다. 그러나, 본 연구에서 평가된 pH 범위 내에서, 관찰된 단량체 % 및 응집체 % 검정 결과의 범위는 안정성의 가장 바람직한 실시 형태와 일치하였다.
제형 pH는 탁도와 통계적으로 유의한 양의 상관관계를 나타내었는데, 이는 pH 증가가 탁도에 의해 측정된 안정성 감소의 상관관계가 있음을 나타낸다. 그러나 선형 모델에 대한 r-제곱(adj) 값은 상대적으로 낮았다(54.28%). 이는 높은 pH 값(5.8) 및 높은 단백질 농도(100 mg/mL)로 제형화된 3개의 시험 제형에서 15 NTU 초과의 탁도 값이 일관되게 관찰된 상기 관찰과 관련이 있을 수 있다. 3개의 탁도 결과 값은 결국 이러한 분석에 사용된 선형 모형을 왜곡할 수 있다. 그러나, 본 연구에서 평가된 pH 범위(4.6 내지 5.8) 내에서, 관찰된 낮은 단백질 농도 시험 제형에 대한 탁도 결과의 범위는 안정성의 가장 바람직한 실시 형태와 일치하였다.
pH는 또한 주 피크 % 및 cSDS-환원에 의한 순도 %와 통계적으로 유의한 음의 상관관계를 나타내었고 염기성 피크 %와도 통계적으로 유의한 양의 상관관계를 나타내었다. 그러나, API 농도와 유사하고, 표 12에 나타난 바와 같이, cSDS-환원에 의한 산 피크 %, 주 피크 % 및 순도 %에 대한 결과값의 범위는 이들 3가지 속성에 대해 극히 좁은 것으로 간주된다. 따라서 통계적으로 유의한 것으로 계산되지만 4.6 내지 5.8의 pH는 cSDS-환원에 의한 산 피크 %, 염기성 피크 % 및 순도 %에 실질적인 영향을 미치는 것으로 간주되지 않는다.
아세테이트 농도
아세테이트 제형은 단량체 %와 통계적으로 유의한 음의 상관관계를 나타내었고 응집체 %와도 상응하는 통계적으로 유의한 양의 상관관계를 나타내었다. 이러한 경향은 아세테이트 농도 증가가 SEC로 측정한 안정성 감소와 상관관계가 있음을 나타낸다. 그러나, 본 연구에서 평가된 아세테이트 농도 범위 내에서, 관찰된 단량체 % 및 응집체 % 검정 결과의 범위는 안정성의 가장 바람직한 실시 형태와 일치하였다.
실시예 6: 제형화된 약물 벌크 생산
공정 설명
가공 용액
[표 13]
한외여과/정용여과(UF/DF)
한외여과/정용여과(UF/DF)를 수행하여 테클리스타맙 Planova 여과액 중간 제조 용액을 90 mg/mL 테클리스타맙, 10 mM 아세테이트, 8%(w/v) 수크로스, pH 4.9로 이루어진 예비-제형화된 벌크(pFB) 용액으로 재-제형화하였다.
테클리스타맙 제형화된 벌크(FB)의 제조
폴리소르베이트 20(4.0% w/v) 및 EDTA(2 mg/mL) 스톡 용액을 pFB에 1:100 희석으로 첨가하여 0.04%(w/v) 폴리소르베이트 20, 및 20 μg/mL EDTA의 최종 농도를 얻어서 15 mM 아세테이트, 8%(w/v) 수크로스, 0.04% 폴리소르베이트 20, 20 μg/mL EDTA, pH 5.2 중의 90 mg/mL 테클리스타맙으로 이루어진 제형화된 벌크(FB)를 얻었다. 이어서 FB 용액을 균일하게 혼합하였다. 멸균 0.45/0.22 μm 필터 직후에 후속의 인-라인 0.22 μm 필터를 사용하여 제형화된 벌크의 최종 여과를 달성하였다.
최종 벌크 충전
최종 여과 후에, FB를 폴리카르보네이트 Biotainer(들) 내에 충전하였다. 충전 부피는 biotainer의 언급된 부피의 20% 내지 90%이다.
최종 벌크 저장 및 운송
의약품 생산 전의 제형화된 벌크의 저장 및 운송 조건은, FB가 약 1주 이하 동안 저장되는 경우에 광으로부터 보호하여 5℃ ±3℃이거나 FB가 1주 초과 동안 저장되는 경우에 광으로부터 보호하여 -40℃ ±10℃였다.
실시예 7: 90 mg/mL 의약품 제형: 1차 포장의 조성 및 성분
본 명세서에는 표 14에 90 mg/mL 테클리스타맙 의약품 제형의 조성의 표 요약이 제공된다.
[표 14]
테클리스타맙 90 mg/mL 의약품(DP) 1차 포장은 유리 바이알, 중합체 바이알 마개, 및 알루미늄 밀봉으로 이루어진다. 표 15는 90 mg/mL DP 프레젠테이션의 기본 포장 재료에 대한 특정 성분을 제공한다.
[표 15]
실시예 8: 10 mg/mL DP 용액 생산
테클리스타맙 제형화된 벌크(FB)의 희석
희석을 수행하여 10 mg/mL 테클리스타맙, 15 mM 아세테이트, 8%(w/v) 수크로스, 20 μg/mL, EDTA, pH 5.2로 이루어진 의약품 용액에 대한 테클리스타맙 제형화된 벌크 중간 제조 용액을 다시 제형화하였다.
희석 완충액
본 명세서에는 표 16에 테클리스타맙 의약품의 조성의 표 요약이 제공된다. 희석 완충액의 최종 여과는 멸균 0.22 μm 필터를 사용하여 달성하였다.
[표 16]
테클리스타맙 10 mg/mL 의약품 용액 준비
희석 완충액을 90 mg/mL FB에 첨가하여 15 mM 아세테이트, 8%(w/v) 수크로스, 0.04% 폴리소르베이트 20, 20 μg/mL EDTA, pH 5.2 중의 10 mg/mL 테클리스타맙으로 이루어진 10 mg/mL 의약품 용액을 생성하였다.
실시예 9: 10 mg/mL 의약품 제형: 1차 포장의 조성 및 성분
본 명세서에는 표 17에 10 mg/mL 테클리스타맙 의약품 제형의 조성의 표 요약이 제공된다.
[표 17]
테클리스타맙 10 mg/mL 의약품(DP) 1차 포장은 유리 바이알, 중합체 바이알 마개, 및 알루미늄 밀봉으로 이루어진다. 표 18은 30 mg DP 프레젠테이션의 1차 포장재에 대한 특정 성분을 열거한다.
[표 18]
실시예 10: 90 mg/mL 안정성 연구의 설명
본 연구는 다양한 환경 조건 및 시간의 길이 하에 안정성에 배치된 테클리스타맙 90 mg/mL 의약품 속성을 모니터링하기 위해 수행되었다. 제형화된 벌크를 2 mL 바이알 내에 2.0 mL의 충전 부피로 분취함으로써 연구 시험품을 제조하였다. 바이알에 마개를 하고, 캡핑하고, 클램프 밀봉하였다.
모든 연구는 역 배향의 바이알로 수행되어야 했다.
[표 19]
안정성 연구 결과
권장, 가속, 및 스트레스 조건 하에 유지된 테클리스타맙 DP에 대한 안정성 결과는 하기 열거된다. 권장 저장 조건에서 저장된 DP에 대한 모든 시점에서, 분석 연구별로 관찰된 모든 테스트 매개변수 결과 값은 약 5℃의 온도에서 약 2년 이상 저장 후, 및/또는 약 5℃의 온도에서 약 12개월 이상 저장 후 유지되는 경우 안정성의 가장 바람직한 실시 형태와 일치하는 기준을 능가했다. 유사하게, 펩티드 맵 결과는 번역 후 변형의 측정 퍼센트에서 시간 경과에 따라 중대한 변화를 거의 나타내지 않았다.
가속(25±2℃/60% RH에서 12개월) 및 스트레스(40±2℃/75% RH에서 6개월) 조건에서 유지된 테클리스타맙 DP에 대한 결과는 연장된 가속 및 스트레스 저장 조건에 노출된 의약품에 대해 예상된 분해 속도를 나타냈다. 특히, 12개월 동안 가속 조건(25℃)에서 유지된 DP에 대한 검정 연구당 관찰된 시험 매개변수 결과 값의 대다수는 안정성의 가장 바람직한 실시 형태와 일치하거나 이를 초과하는 결과를 나타내었으며, 나머지 결과 중 하나를 제외한 모든 결과가 바람직하거나 설명된 실시 형태와 일치하였다.
5℃ 데이터
[표 20]
25℃ 데이터
[표 21]
40℃ 데이터
[표 22]
실시예 11: 안정성 연구의 설명
본 연구는 다양한 환경 조건 및 시간의 길이 하에 안정성에 배치된 테클리스타맙 의약품 속성을 모니터링하기 위해 수행되었다. 제형화된 벌크를 6R 바이알 내에 3.5 mL의 충전 부피로 분취함으로써 연구 시험품을 제조하였다. 바이알에 마개를 하고, 캡핑하고, 클램프 밀봉하였다.
모든 연구는 역 배향의 바이알로 수행되어야 했다.
[표 23]
안정성 연구 결과
권장, 가속, 및 스트레스 조건 하에 유지된 테클리스타맙 DP에 대한 안정성 결과는 하기 열거된다. 권장 저장 조건에서 저장된 DP에 대한 모든 시점에서, 분석 연구별로 관찰된 모든 테스트 매개변수 결과 값은 약 5℃의 온도에서 약 2년 이상 저장 후, 및/또는 약 5℃의 온도에서 약 12개월 이상 저장 후 유지되는 경우 안정성의 가장 바람직한 실시 형태와 일치하는 기준을 능가했다. 유사하게, 펩티드 맵 결과는 번역 후 변형의 측정 퍼센트에서 시간 경과에 따라 중대한 변화를 거의 나타내지 않았다.
가속(25±2℃/60% RH) 및 스트레스 조건(40±2℃/75% RH)에서 유지된 데클리스타맙 DP에 대한 결과는 연장된 가속 및 스트레스 저장 조건에 노출된 의약품에 대해 예상된 분해 속도를 나타냈다. 특히, 12개월 동안 가속 조건(25℃)에서 유지된 DP에 대한 검정 연구당 관찰된 시험 매개변수 결과 값의 대다수는 안정성의 가장 바람직한 실시 형태와 일치하거나 이를 초과하는 결과를 나타내었으며, 나머지 결과 중 하나를 제외한 모든 결과가 바람직하거나 설명된 실시 형태와 일치하였다.
5℃ 데이터
[표 24]
25℃ 데이터
[표 25]
40℃ 데이터
[표 26]
서열목록 전자파일 첨부
Claims (45)
- 하기를 포함하는, 안정한 수성 약제학적 조성물:
a) 하기를 포함하는, 약 7.5 mg/mL 내지 약 12.5 mg/mL의 농도의 이중특이성 B 세포 성숙 항원(BCMA)/분화 클러스터 3(CD3) 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
(1) 제1 중쇄(HC1) 가변 영역 1(VH1)을 포함하는 제1 중쇄(HC1)로서,
상기 VH1은 각각 서열 번호 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제1 중쇄;
(2) 제1 경쇄(LC1) 가변 영역 1(VL1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)로서,
상기 VL1은 각각 서열 번호 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제1 경쇄;
(3) 제2 중쇄(HC2) 가변 영역 2(VH2)를 포함하는 제2 중쇄(HC2)로서,
상기 VH2는 각각 서열 번호 11, 12 및 13의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제2 중쇄; 및
(4) 제2 경쇄(LC2) 가변 영역 2(VL2)를 포함하는 제2 경쇄(LC2)로서,
상기 VL2는 각각 서열 번호 14, 15 및 16의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제2 경쇄;
b) 약 10 mM 내지 약 20 mM의 아세테이트 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 아세테이트 염;
c) 약 6%(w/v) 내지 약 10%(w/v)의 수크로스;
d) 약 16 μg/mL 내지 약 24 μg/mL의 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA);
e) 약 0.01% 내지 약 0.07% 폴리소르베이트 20; 및
f) 약 4.7 내지 약 5.7의 pH. - 하기를 포함하는, 안정한 수성 약제학적 조성물:
a) 하기를 포함하는, 약 76.5 mg/mL 내지 약 103.5 mg/mL의 농도의 이중특이성 B 세포 성숙 항원(BCMA)/분화 클러스터 3(CD3) 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
(1) 제1 중쇄(HC1) 가변 영역 1(VH1)을 포함하는 제1 중쇄(HC1)로서,
상기 VH1은 각각 서열 번호 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제1 중쇄;
(2) 제1 경쇄(LC1) 가변 영역 1(VL1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)로서,
상기 VL1은 각각 서열 번호 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제1 경쇄;
(3) 제2 중쇄(HC2) 가변 영역 2(VH2)를 포함하는 제2 중쇄(HC2)로서,
상기 VH2는 각각 서열 번호 11, 12 및 13의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제2 중쇄; 및
(4) 제2 경쇄(LC2) 가변 영역 2(VL2)를 포함하는 제2 경쇄(LC2)로서,
상기 VL2는 각각 서열 번호 14, 15 및 16의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제2 경쇄;
b) 약 10 mM 내지 약 20 mM의 아세테이트 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 아세테이트 염;
c) 약 6%(w/v) 내지 약 10%(w/v)의 수크로스;
f) 약 16 μg/mL 내지 약 24 μg/mL의 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA);
e) 약 0.01% 내지 약 0.07% 폴리소르베이트 20; 및
f) 약 4.7 내지 약 5.7의 pH. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 VH1 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 VL1을 포함하는, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 서열 번호 9의 아미노산 서열을 갖는 HC 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 LC1을 포함하는, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 서열 번호 17의 아미노산 서열을 갖는 VH2 및 서열 번호 18의 아미노산 서열을 갖는 VL2를 포함하는, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 서열 번호 19의 아미노산 서열을 갖는 HC2 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 LC2를 포함하는, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 테클리스타맙(teclistamab)인, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 약 8 mg/mL 내지 약 12 mg/mL의 농도를 갖는, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 약 9 mg/mL 내지 약 11 mg/mL의 농도를 갖는, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제9항에 있어서, 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 약 10 mg/mL의 농도를 갖는, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 약 85 mg/mL 내지 약 95 mg/mL의 농도를 갖는, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 약 87 mg/mL 약 93 mg/mL의 농도를 갖는, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 약 90 mg/mL의 농도를 갖는, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물은 약 12 mM 내지 약 18 mM의 아세테이트 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 아세테이트 염을 포함하는, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물은 약 14 mM 내지 약 16 mM의 아세테이트 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 아세테이트 염을 포함하는, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물은 약 15 mM의 아세테이트 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 아세테이트 염을 포함하는, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물은 약 7%(w/v) 내지 약 9%(w/v)의 수크로스를 포함하는, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 조성물은 약 8%(w/v)의 수크로스를 포함하는, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물은 약 18 μg/mL 내지 약 22 μg/mL의 EDTA를 포함하는, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물은 약 20 μg/mL의 EDTA를 포함하는, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물은 약 0.02% 내지 약 0.06%의 PS-20을 포함하는, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제21항에 있어서, 조성물은 약 0.03 내지 약 0.05%의 PS-20을 포함하는, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제22항에 있어서, 조성물은 약 0.04%의 PS-20을 포함하는, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, pH는 약 4.8 내지 약 5.6인, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제23항에 있어서, pH는 약 4.9 내지 약 5.5인, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제25항에 있어서, pH는 약 5.2인, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 조성물은 10 mg/mL의 이중특이성 BCMA/CD3 항체, 15 mM의 아세테이트 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 아세테이트 염, 8%(w/v) 수크로스, 20 μg/mL의 EDTA, 0.04% PS 20 및 5.2의 pH를 포함하는, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 안정한 수성 약제학적 조성물은 약 2 내지 8℃의 온도에서 적어도 2년 동안 안정한 것인, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 안정성은 용액의 색상, pH, 탁도, 순도 백분율, 새로운 피크의 백분율, 주성분의 백분율, 고분자량 종(HMWS)의 백분율, 저분자량 종(LMWS)의 백분율, 산성 피크의 합계의 백분율, 염기성 피크의 합계의 백분율, 단백질 농도, T세포 활성화의 백분율, PS 20의 백분율(w/v) 또는 이들의 임의의 조합에 기초하여 정의되는, 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 또는 제2항의 안정한 수성 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제30항에 있어서, 투여는 피하 투여인, 방법.
- 이중특이성 B 세포 성숙 항원(BCMA)/분화 클러스터 3(CD3) 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 안정한 수성 약제학적 조성물의 제조 방법으로서, 상기 이중특이성 BCMA/CD3 항체 또는 이의 항원-결합 단편은,
(1) 제1 중쇄(HC1) 가변 영역 1(VH1)을 포함하는 제1 중쇄(HC1)로서,
상기 VH1은 각각 서열 번호 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제1 중쇄;
(2) 제1 경쇄(LC1) 가변 영역 1(VL1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)로서,
상기 VL1은 각각 서열 번호 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제1 경쇄;
(3) 제2 중쇄(HC2) 가변 영역 2(VH2)를 포함하는 제2 중쇄(HC2)로서,
상기 VH2는 각각 서열 번호 11, 12 및 13의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제2 중쇄; 및
(4) 제2 경쇄(LC2) 가변 영역 2(VL2)를 포함하는 제2 경쇄(LC2)로서,
상기 VL2는 각각 서열 번호 14, 15 및 16의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제2 경쇄를 포함하고;
상기 방법은 약 10 mg/mL의 이중특이성 BCMA/CD3 항체, 약 15 mM의 아세테이트 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 아세테이트 염, 약 8%(w/v) 수크로스, 약 20 mg/mL의 EDTA, 및 약 0.04% 폴리소르베이트(PS) 20을 포함하는 조성물을 조합하는 단계를 포함하며, 상기 안정한 수성 약제학적 조성물은 약 5.2의 pH를 갖는, 방법. - 이중특이성 B 세포 성숙 항원(BCMA)/분화 클러스터 3(CD3) 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 안정한 수성 약제학적 조성물의 제조 방법으로서, 상기 이중특이성 BCMA/CD3 항체 또는 이의 항원-결합 단편은,
(1) 제1 중쇄(HC1) 가변 영역 1(VH1)을 포함하는 제1 중쇄(HC1)로서,
VH1은 각각 서열 번호 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제1 중쇄;
(2) 제1 경쇄(LC1) 가변 영역 1(VL1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)로서,
상기 VL1은 각각 서열 번호 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제1 경쇄;
(3) 제2 중쇄(HC2) 가변 영역 2(VH2)를 포함하는 제2 중쇄(HC2)로서,
상기 VH2는 각각 서열 번호 11, 12 및 13의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3을 포함하는, 제2 중쇄; 및
(4) 제2 경쇄(LC2) 가변 영역 2(VL2)를 포함하는 제2 경쇄(LC2)로서,
상기 VL2는 각각 서열 번호 14, 15 및 16의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 제2 경쇄를 포함하고;
상기 방법은 약 90 mg/mL의 이중특이성 BCMA/CD3 항체, 약 15 mM의 아세테이트 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 아세테이트 염, 약 8%(w/v) 수크로스, 약 20 mg/mL의 EDTA, 및 약 0.04% 폴리소르베이트(PS) 20을 포함하는 조성물을 조합하는 단계를 포함하며, 상기 안정한 수성 약제학적 조성물은 약 5.2의 pH를 갖는, 방법. - 제32항 또는 제33항에 있어서, 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 VH1 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 VL1을 포함하는, 방법.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 서열 번호 9의 아미노산 서열을 갖는 HC 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 LC1을 포함하는, 방법.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 서열 번호 17의 아미노산 서열을 갖는 VH2 및 서열 번호 18의 아미노산 서열을 갖는 VL2를 포함하는, 방법.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 서열 번호 19의 아미노산 서열을 갖는 HC2 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 LC2를 포함하는, 방법.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 이중특이성 BCMA/CD3 항체는 테클리스타맙인, 방법.
- 제1항 또는 제2항의 안정한 수성 약제학적 조성물 및 사용 설명서를 포함하는 키트.
- 제1항 또는 제2항의 안정한 수성 약제학적 조성물을 보유하는 용기를 포함하는 제조품.
- 제40항에 있어서, 용기는 주사기에 의해 관통 가능한 마개를 갖는 바이알인, 제조품.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 암의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 안정한 수성 약제학적 조성물.
- 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료를 위한 제1항 또는 제2항의 안정한 수성 약제학적 조성물의 용도로서, 상기 용도는 안정한 수성 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 용도.
- 제44항에 있어서, 투여는 피하 투여인, 용도.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202163277885P | 2021-11-10 | 2021-11-10 | |
| US63/277,885 | 2021-11-10 | ||
| PCT/US2022/079535 WO2023086817A1 (en) | 2021-11-10 | 2022-11-09 | Stable formulations comprising a bispecific bcma/cd3 antibody |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240099432A true KR20240099432A (ko) | 2024-06-28 |
Family
ID=86336796
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020247018754A KR20240099432A (ko) | 2021-11-10 | 2022-11-09 | 이중특이성 bcma/cd3 항체를 포함하는 안정한 제형 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230279136A1 (ko) |
| EP (1) | EP4430082A1 (ko) |
| KR (1) | KR20240099432A (ko) |
| CN (1) | CN118251417A (ko) |
| AU (1) | AU2022383848A1 (ko) |
| CA (1) | CA3238152A1 (ko) |
| IL (1) | IL312700A (ko) |
| MX (1) | MX2024005727A (ko) |
| TW (1) | TW202328209A (ko) |
| WO (1) | WO2023086817A1 (ko) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023081705A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating cancers and enhancing efficacy of bcmaxcd3 bispecific antibodies |
| WO2024044548A1 (en) * | 2022-08-23 | 2024-02-29 | Janssen Biotech, Inc. | Teclistamab for the treatment of multiple myeloma |
| US20240076376A1 (en) * | 2022-08-23 | 2024-03-07 | Janssen Biotech, Inc. | Approved products for the treatment of multiple myeloma |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0999853T3 (da) * | 1997-06-13 | 2003-04-22 | Genentech Inc | Stabiliseret antostofformulering |
| MA53750A (fr) * | 2015-08-17 | 2021-09-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anticorps anti-bcma, molécules de liaison d'antigène bispécifiques qui se lient au bcma et cd3 et leurs utilisations |
-
2022
- 2022-11-09 CN CN202280074899.4A patent/CN118251417A/zh active Pending
- 2022-11-09 KR KR1020247018754A patent/KR20240099432A/ko unknown
- 2022-11-09 CA CA3238152A patent/CA3238152A1/en active Pending
- 2022-11-09 WO PCT/US2022/079535 patent/WO2023086817A1/en active Application Filing
- 2022-11-09 IL IL312700A patent/IL312700A/en unknown
- 2022-11-09 EP EP22893801.5A patent/EP4430082A1/en active Pending
- 2022-11-09 MX MX2024005727A patent/MX2024005727A/es unknown
- 2022-11-09 US US18/053,904 patent/US20230279136A1/en active Pending
- 2022-11-09 TW TW111142782A patent/TW202328209A/zh unknown
- 2022-11-09 AU AU2022383848A patent/AU2022383848A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2022383848A1 (en) | 2024-06-27 |
| TW202328209A (zh) | 2023-07-16 |
| IL312700A (en) | 2024-07-01 |
| CN118251417A (zh) | 2024-06-25 |
| MX2024005727A (es) | 2024-05-27 |
| CA3238152A1 (en) | 2023-05-19 |
| WO2023086817A1 (en) | 2023-05-19 |
| US20230279136A1 (en) | 2023-09-07 |
| EP4430082A1 (en) | 2024-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20240099432A (ko) | 이중특이성 bcma/cd3 항체를 포함하는 안정한 제형 | |
| CN110536903B (zh) | 抗ox40抗体及其用途 | |
| KR20200015602A (ko) | Btn1a1에 면역특이적으로 결합하는 항체 및 분자 및 이의 치료적 용도 | |
| JP7503056B2 (ja) | 抗ｌａｇ３抗体および抗ｐｄ－１抗体の共－製剤 | |
| CN109415437B (zh) | 与btn1a1免疫特异性结合的抗体和分子及其治疗用途 | |
| JP2023103231A (ja) | Ｂｔｎ１ａ１に免疫特異的に結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法 | |
| KR20210120008A (ko) | Pd-l1 및 lag-3와 동시에 결합하는 신규 이중특이성 항체 분자 및 이중특이성 항체 | |
| JP2020531411A (ja) | 宿主細胞ガレクチンおよび他の夾雑物からグリコシル化タンパク質を精製する方法 | |
| JP2023554087A (ja) | タンパク質製剤及びその使用 | |
| US20220395573A1 (en) | High Concentration Bispecific Antibody Formulations | |
| CN113874035A (zh) | 降低大颗粒淋巴细胞和自然杀伤细胞水平的方法 | |
| KR20230057400A (ko) | 이중특이성 egfr/c-met 항체를 포함하는 안정한 제형 | |
| KR20210029789A (ko) | 고농도 액체 항체 제형 | |
| WO2024180469A1 (en) | Compositions comprising a bispecific gprc5d/cd3 antibody | |
| CN114344460A (zh) | 含有抗pcsk9抗体的稳定制剂及其制备方法和用途 | |
| RU2822192C2 (ru) | Совместные составы анти-lag3 антитела и анти-pd-1 антитела | |
| US20240034813A1 (en) | High Concentration Bispecific Antibody Formulations | |
| AU2023210844A1 (en) | Activatable bispecific anti-cd47 and anti-pd-l1 proteins and uses thereof | |
| WO2023056361A1 (en) | Anti-hsp70 antibodies and therapeutic uses thereof |