KR20240093851A

KR20240093851A - 액상 약학적 제제

Info

Publication number: KR20240093851A
Application number: KR1020247016914A
Authority: KR
Inventors: 안드레아스 슈츠; 헬뮤트 울프
Original assignee: 프로젝트 파마슈틱스 게엠베하
Priority date: 2021-10-22
Filing date: 2022-10-21
Publication date: 2024-06-24

Abstract

본 발명은 a) 벤다무스틴, 멜팔란, 멜플루펜, 클로람부실 및 우라무스틴으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 활성 약학적 성분; b) 적어도 하나의 결정화 억제제; c) 화학식 (I)에 따른 용매 및 d) 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속을 포함하고, 물이 본질적으로 없는 액상 약학적 제제에 관한 것이다.

Description

액상 약학적 제제

본 발명은 a) 벤다무스틴(Bendamustine), 멜팔란(Melphalan), 멜플루펜(Melflufen), 클로람부실(Chlorambucil) 및 우라무스틴(Uramustine) 으로 이루어지는 군에서 선택되는, 적어도 하나의 활성 약학적 성분; b) 하나 이상의 결정화 억제제(들); c) 화학식 (I)에 따른 용매 및 d) 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속을 포함하고, 본질적으로 물이 없는 액상 약학적 제제에 관한 것이다.

특정 약학적 성분은 가수분해와 같이, 분해될 수 있다. 분해 가능한 약학적 성분의 예시적인 그룹은 다양한 암 치료에 사용되는 알킬화제이다. 이 그룹 중 한 물질은 예를 들어, 벤다무스틴이다. 벤다무스틴은 염화물 기의 치환에 의해 해당 모노- 및 디-하이드록시 화합물로 빠르게 가수분해되는, 알킬화 - N((CH₂)₂Cl)₂ 기를 포함한다. 물에서 벤다무스틴의 가수분해는 몇시간 내에 일어나므로 벤다무스틴 용액은 장기간 보관에 적합하지 않다. 벤다무스틴은 Treanda^TM 라는 동결건조 형태의 분말로 시판되고 있고, 동결건조된 형태는 우수한 화학적 안정성을 나타낼 수 있다. 이에, 벤다무스틴을 장기간 보관할 수 있는 액상 약학적 제제로 안정화시키기 위한 노력이 이루어져 왔다.

이와 관련하여, WO2011/094565에는 벤다무스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 폴리에틸렌 글리콜 PEG, 프로필렌 글리콜(PG) 및 안정화 량의 티오글리세롤과 같은 항산화제를 포함하는 약학적으로 허용되는 유체를 포함하는 장기 보관용 제제가 개시되어 있다. 또 다른 제제에는 벤다무스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 프로필렌 글리콜(PG), 에탄올, 벤질 알코올 및 글리코푸롤 및 염화나트륨, 염화콜린 및 아미노산의 염산염과 같은 염화물염을 포함하는 약학적으로 허용되는 유체를 포함한다.

WO 2013/112762 A1은 안정성이 향상된 수성 벤다무스틴 제제를 다루고 있다. 이는 비수성 용매 시스템과 수상 함유-수성 염화물의 혼합물을 포함한다. 비수성 용매는 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 및 임의로는 항산화제 및 티오글리세롤과 같은 보존제를 포함할 수 있다.

WO 2019/185859에는 약학적 제제는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속 염을 포함하지 않은 샘플과 비교하여 쉽게 분해 가능한 활성 약학적 성분을 안정화하는데 적합하다는 것이 개시되어 있다. 알칼리 토금속 염이 CaCl₂ 인 실시 양태는 쉽게 분해 가능한 활성 약학적 성분을 안정화하는 데 특히 효과적인 것으로 입증되었다. 또한, 여기에 개시된 약학적 제제는 해당 기술분야에 공지된, 분해 가능한 활성 약학적 성분을 안정화하려는 동일한 목적으로 다른 약학적 제제와 특히 비교하여, 저장 중 분해를 나타내는 색상 변화를 감소 또는 방지한다. 유기 보존제 및 항산화제와 다르게 칼슘이나 마그네시아의 알칼리 토금속 염을 여기에 설명된 양으로 첨가하는 것은 생리학적으로 안전한 것으로 간주되며 다른 검증이 필요하지 않다. 예를 들어, WO2011/094565에 개시된 제제와 대비되게, 약학적 제제는 항산화제로 독성 티오글리세롤의 존재를 필요로 하지 않는다.

폴리에틸렌 글리콜, 특히 PEG400은 알칼리 토금속 염을 안정제로서 사용하는 WO 2019/185859의 약학적 제제에서 유용한 용매로 발견되었고 이는 높은 용해도, 벤다무스틴의 알코올 분해를 일으키는 하이드록실기의 낮은 양, 및 낮은 독성을 가지기 때문이다. 그러나, 시판되는 벤다무스틴은 초기에는 적용된 양만큼 폴리에틸렌글리콜에 매우 잘 용해되었으나, 제제를 일정 기간 보관한 후에는 약학적 제제로서는 바람직하지 않은 미지의 화합물이 침전/결정화되는 현상이 관찰되었다. 따라서, 보관 중에 관찰되는 침전/결정화를 방지하기 위해 용매로서 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 WO 2019/185859의 제제를 더욱 안정화할 필요가 있다.

본 발명은 하기를 포함하고, 본질적으로 물이 없는 액상 약학적 제제에 관한 것이다:

a) 벤다무스틴, 멜팔란, 멜플루펜, 클로람부실 및 우라무스틴으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 활성 약학적 성분;

b) (2-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린 및 DMSO 로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 결정화 억제제;

c) 화학식 (I)에 따른 폴리에틸렌 글리콜 용매:

(I)

여기서 n 은 350 내지 500임;

d) 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속.

또한, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 약학적 제제 뿐만 아니라 암 치료에 사용하기 위한 약학적 제제에 관한 것이다.

상업적으로 이용 가능한 벤다무스틴 염산염은 본질적으로 항상 일수화물의 형태이다. 이러한 일수화물은 적용된 양만큼 폴리에틸렌글리콜에 잘 용해된다. 현재 상업적으로 이용 가능한 벤다무스틴은 시간이 지남에 따라 용액에서 이 결정수를 잃어가고 있는 것으로 확인되었다. 결정수가 포함되지 않은 벤다무스틴은 결정수가 포함된 벤다무스틴보다 폴리에틸렌글리콜에 대한 용해도가 확실히 낮으며, 결과적으로 침전/결정화된다. 이러한 문제는 (2-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린 및 DMSO 로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 결정화 억제제를 첨가함으로써 극복할 수 있는 것으로 확인되었다.

도 1은 PEG400 용액에서 형성된 벤다무스틴 결정을 나타낸다.
도 2는 도 1에 나타낸 결정화된 결정의 회절도이다. 벤다무스틴 염산염 일수화물의 회절도와 비교하면 이들이 동일하지 않으며 실제로 결정화된 결정은 벤다무스틴 염산염 일수화물이 아님을 나타낸다.
도 3은 벤다무스틴 HCl 결정형 I의 패키지 분석 및 계산된 회절도(3A)를 나타낸다.
도 4는 벤다무스틴 HCl 일수화물 결정형 II의 패키지 분석 및 계산된 회절도(4A)를 나타낸다.
도 5는 40℃에서 6개월 후 HPBCD가 없는 제형의 벤다무스틴 결정(WP14 제형 #1)을 나타낸다.

본 발명의 해결 방안은 첨부된 실시예에서 예시되고, 도면으로 표시되고, 청구범위에 반영되어 설명된다.

본 발명은 하기를 포함하고, 물이 본질적으로 없는 액상 약학적 제제를 제공한다:

b) (2-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린 및 DMSO 로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 결정화 억제제;

c) 화학식 (I) 에 따른 폴리에틸렌 글리콜 용매:

(I)

여기서 n 은 350 내지 500 임,

및

d) 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속.

본 발명의 맥락에서, “본질적으로 물이 없는”은 물의 함량이 5 % (w/w) 미만, 바람직하게는 2 % (w/w) 미만, 더 바람직하게는 1 % (w/w) 미만, 가장 바람직하게는 0.5 % (w/w) 미만을 의미한다.

적어도 하나의 활성 약학적 성분은 벤다무스틴, 멜팔란, 멜플루펜, 클로람부실 및 우라무스틴으로 이루어지는 군에서 선택되고, 바람직하게는, 적어도 하나의 활성 약학적 성분은 벤다무스틴이다.

"활성 약학적 성분" 이라는 용어에는 상기 나열된 활성 약학적 성분이 이의 약학적으로 허용가능한 염 형태로 존재하는 것도 포함된다.

"약학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 유리산 및 염기의 생물학적 유효성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 의미하도록 의도된다. 본 발명의 화합물은 충분히 산성이거나 충분히 염기성이거나 두 작용기를 모두 가질 수 있으며, 이에 따라 다수의 무기 또는 유기 염기, 무기 및 유기 산과 반응하여 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 예시적인 약학적으로 허용가능한 염에는 본 발명의 화합물과 무기산 또는 유기산 또는 무기 염기, 예를 들어, 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델레이트를 포함하는 염과 같은 무기 염기 의 반응에 의해 제조된 염이 포함된다.

바람직하게는, 활성 약학적 성분은 염산염 및/또는 수화물의 형태로 존재하고, 더 바람직하게는 염산염 및/또는 일수화물의 형태로 존재한다.

일 실시 양태에서, 활성 약학적 성분은 벤다무스틴 염산염 일수화물이다.

일 실시 양태에서 제제의 제조는 벤다무스틴 염산염 일수화물을 용매 c)에 용해하는 단계를 포함한다. 이는 벤다무스틴 염산염 일수화물이 일정 시간이 지난후 벤다무스틴 무수물 또는 벤다무스틴 염산염 무수물과 같은 벤다무스틴의 다른 형태로 변형될 가능성을 배제하지 않는다.

본 발명의 맥락에서 가수분해는 적어도 하나의 물 또는 알코올(HO-R) 분자를 첨가하거나 물 분자에서 유래된 수산기로 작용기를 대체함으로써 하나 이상의 결합을 끊는 것을 의미한다. 가수분해는 부착된 물 또는 알코올 분자에서 유래된 양성자로 형성된 작은 분자의 형성을 포함할 수 있으며, 방출되는 그룹은 예를 들어 HCl 또는 HBr이다.

질소 머스타드(3원 2,2'-디클로로알킬아민)의 분해는 모노 및 디히드록실 생성물(예: 가수분해 또는 알코올분해)을 향한 반응성 3원 사이클릭 중간체의 형성을 통해 일어나는 것으로 추정된다. 이 반응을 시작하려면 질소 원자에서 자유 전자 쌍이 접근할 수 있어야 한다. 양전하를 띤 칼슘(또는 다른 알칼리 토금속) 이온의 존재는 칼슘 이온과 자유 전자쌍 사이의 전하 상호작용에 의해 질소 원자에서 부분적으로 음전하를 띤 전자쌍의 접근성을 감소시킨다. 칼슘 이온으로 질소 원자에서 전자쌍을 가리면 고리화 반응이 느려지거나 완전히 차단되어 하기와 같은 질소-머스타드 화합물에 대한 입증할 수 있는 안정화 효과가 나타난다.

안정화 효과는 질소 원자에서 전자 쌍과 전하 상호 작용을 겪는 알칼리 토금속 이온의 능력에 따라 달라진다. 따라서, 유기 용매 내 알칼리 토금속 염의 해리 정도와 용해도, 양이온 그 자체(칼슘, 마그네슘 등) 및 반대 이온(클로라이드, 브로마이드, 아세테이트 등)이 안정화의 정도에 영향을 미친다: 예를 들어, 클로라이드에 비해 브로마이드의 원자 반경이 더 크기 때문에 CaBr₂는 CaCl₂에 비해 덜 효과적인 안정화를 나타낸다. 알칼리 토금속 양이온(예: 염화콜린: (2-히드록시에틸)-트리메틸암모늄)이 없는 클로라이드 자체의 안정화 효과는 무시할 수 있는 것으로 나타났다.

바람직하게는, 제제 내에서 적어도 하나의 분해 가능한 활성 약학적 성분의 농도는 제제의 전체 중량을 기준으로 1 내지 200 mg/g, 더 바람직하게는 5 내지 150 mg/g, 보다 더 바람직하게는 10 내지 100 mg/g, 가장 바람직하게는 20 내지 40 mg/g이다.

바람직하게는, 제제 내에서 적어도 하나의 분해 가능한 활성 약학적 성분은 액상 약학적 제제의 전체 함량을 기준으로 1 내지 3.5 % (w/w), 바람직하게는 1.5 내지 3 % (w/w), 더 바람직하게는 2.16 내지 2.59 % (w/w), 가장 바람직하게는 2 내지 2.5 % (w/w)의 중량으로 존재한다.

적어도 하나의 결정화 억제제는 (2-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린 및 DMSO (디메틸 설폭사이드) 로 이루어지는 군에서 선택되고, 바람직하게는 액상 약학적 제제 내에 (2-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린이 존재한다. (2-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린 및 DMSO (디메틸 설폭사이드) 는 병용하여 적용될 수 있다.

일 실시 양태에서, 적어도 하나의 결정화 억제제는 액상 약학적 제제 내에서 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 0.5 내지 5 % (w/w), 바람직하게는 0.7 내지 4.3 % (w/w), 더 바람직하게는 1 내지 4 % (w/w)의 함량 또는 적어도 이러한 함량으로 존재한다.

일 실시 양태에서, 적어도 하나의 결정화 억제제는 액상 약학적 제제 내에서 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 0.8 내지 3 % (w/w), 바람직하게는 0.85 내지 2 % (w/w), 더 바람직하게는 1 % (w/w)의 함량 또는 적어도 이러한 함량으로 존재한다.

일 실시 양태에서, 적어도 하나의 결정화 억제제는 액상 약학적 제제 내에서 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 1.5 내지 3.5 % (w/w), 바람직하게는 1.8 내지 2.5 % (w/w), 더 바람직하게는 2 % (w/w)의 함량 또는 적어도 이러한 함량으로 존재한다.

일 실시 양태에서, 적어도 하나의 결정화 억제제는 액상 약학적 제제 내에서 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 2.5 내지 4.5 % (w/w), 바람직하게는 2.8 내지 3.5 % (w/w), 더 바람직하게는 3 % (w/w)의 함량 또는 적어도 이러한 함량으로 존재한다.

일 실시 양태에서, 적어도 하나의 결정화 억제제는 액상 약학적 제제 내에서 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 3.5 내지 5 % (w/w), 바람직하게는 3.8 내지 4.5 % (w/w), 더 바람직하게는 4 % (w/w) 의 함량 또는 적어도 이러한 함량으로 존재한다.

일 실시 양태에서, 적어도 하나의 결정화 억제제는 액상 약학적 제제 내에서 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 5 내지 15 % (w/w), 바람직하게는 7 내지 12 % (w/w), 더 바람직하게는 10 % (w/w) 의 함량 또는 적어도 이러한 함량으로 존재한다.

용매는 화학식 (I)에 따른 폴리에틸렌 글리콜 용매이다.

(I)

여기서 n 은 350 내지 500, 바람직하게는 390 내지 430, 더 바람직하게는 400이다. 폴리에틸렌 글리콜 용매는 바람직하게는 주변 온도(ambient temperature)에서 액체이어야 한다. 여기서 주변 온도는 18 내지 28 °C이다.

바람직하게는 용매는 PEG400 이다.

바람직하게는 용매는 약학적으로 허용되는 것이다.

바람직하게는, 화학식 (I)에 따른 용매는 액상 약학적 제제 내에서 모든 용매의 전체 중량을 기준으로 적어도 90 % (w/w), 더 바람직하게는 적어도 95 % (w/w), 가장 바람직하게는 적어도 98 % (w/w), 가장 바람직하게는 적어도 100 % (w/w) 을 나타낸다.

적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속 염은 당업자에게 공지된 임의의 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속일 수 있다. 본 발명의 맥락에서, "알칼리 토금속 염"은 알칼리 토금속의 배위 착물 및 킬레이트 착물을 포함하는 임의의 이온 화합물을 의미한다.

바람직하게는 적어도 하나의 알칼리 토금속 염은 칼슘 또는 마그네슘 염이고, 더 바람직하게는 칼슘 염이다. 바람직하게는 적어도 하나의 알칼리 토금속 염의 음이온은 글루코네이트, 클로라이드, 브로마이드, 아세테이트, 오로테이트 또는 락테이트이고, 더 바람직하게는 클로라이드, 아세테이트 또는 락테이트이며, 가장 바람직하게는 클로라이드이다.

가장 바람직하게는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속 염은 칼슘 클로라이드 또는 마그네슘 클로라이드이고, 특별히 바람직하게는 칼슘 클로라이드이다.

상기 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속 염은 액상 약학적 제제의 전체 부피를 기준으로 바람직하게는 0.1 내지 3 mol/L, 더 바람직하게는 0.1 내지 1.5 mol/L, 보다 더 바람직하게는 0.3 내지 1.5 mol/L, 특별히 바람직하게는 0.7 내지 1.1 mol/L, 더 특별히 바람직하게는 0.1 내지 1.0 mol/L, 가장 특별히 바람직하게는 0.8 내지 1.0 mol/L, 특히 바람직하게는 0.1 내지 0.5 mol/L의 농도로 존재한다.

추가 실시 양태에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속 염은 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 바람직하게는 1 내지 4 % (w/w), 바람직하게는 2 내지 3 % (w/w), 더 바람직하게는 2.5 % (w/w)의 중량으로 존재한다.

상기 농도의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속 염은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 유기 용매에 완전히 용해되어 투명한 약학적 용액을 생성한다.

액상 약학적 제제는 추가로 당업자에게 공지된 추가 성분을 포함할 수 있다. 이는 예를 들어 완충제, 세정제, 항산화제, 및 기타 등을 포함할 수 있다.

액상 약학적 제제는 항산화제를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는 항산화제는 티오글리세롤, 부틸히드록시톨루엔, 티오글리콜산, 아스코르빈산, 아스코르빌 팔미테이트, 소듐 설파이트, 부틸화 히드록시아니솔, 갈산 프로필, 토코페롤로 이루어지는 군에서 선택되고, 더 바람직하게는 항산화제는 부틸히드록시톨루엔이다.

바람직하게는, 항산화제의 함량은 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 0.1 % (w/w), 더 바람직하게는 0.03 내지 0.07 % (w/w), 가장 바람직하게는 0.05 % (w/w) 이다.

일 실시 양태에서, 액상 약학적 제제는 덱스트란을 포함하지 않는다.

일 실시 양태에서, 액상 약학적 제제 중에서

a) 적어도 하나의 활성 약학적 성분은 액상 약학적 제제의 전체 함량을 기준으로 1 내지 3.5 % (w/w), 바람직하게는 1.5 내지 3 % (w/w), 가장 바람직하게는 2 내지 2.5 % (w/w) 의 중량으로 존재하고;

b) 결정화 억제제는 하기 중량으로 존재하며:

i) 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 0.8 내지 3 % (w/w), 바람직하게는 0.85 내지 2 % (w/w), 더 바람직하게는 1 % (w/w); 또는

ii) 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 1.5 내지 3.5 % (w/w), 바람직하게는 1.8 내지 2.5 % (w/w), 더 바람직하게는 2 % (w/w); 또는

iii) 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 2.5 내지 4.5 % (w/w), 바람직하게는 2.8 내지 3.5 % (w/w), 더 바람직하게는 3 % (w/w); 또는

iv) 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 3.5 내지 5 % (w/w), 바람직하게는 3.8 내지 4.5 % (w/w), 더 바람직하게는 4 % (w/w); 및

d) 칼슘 및 마그네슘 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속 염, 바람직하게 칼슘 염은 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 1 내지 4 % (w/w), 바람직하게는 2 내지 3 % (w/w), 더 바람직하게는 2.5 % (w/w) 의 중량으로 존재하며;

e) 임의로는 항산화제는 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 0.1 % (w/w), 바람직하게는 0.03 내지 0.07 % (w/w), 더 바람직하게는 0.05 % (w/w)의 함량으로 존재하고;

c) 전체 액상 약학적 제제에 존재하는 용매의 양은 100%(w/w)에서 a), b), d) 및 e)의 함량의 합 또는 a), b), d), e), 및 상기 정의된 전체 액상 약학적 제제에 존재하는 임의의 추가 성분의 함량의 합을 뺀 값에 해당한다.

액상 약학적 제제는 추가 희석 없이 또는 사전 희석하여 적용될 수 있다. 약학적 제제는 투여 전에 투여에 사용되는 물, 식염수 또는 완충액으로 희석될 수 있다. 바람직하게는, 약학적 제제는 투여 전 8시간 이하, 바람직하게는 4시간 이하, 및 가장 바람직하게는 2시간 이하에서 투여에 사용되는 물, 식염수 또는 완충액으로 희석된다.

액상 약학적 제제는 당업자에게 공지된 임의의 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 액상 약학적 제제는 비경구적으로 투여되며, 더 바람직하게는 주사로, 가장 바람직하게는 정맥 내 주사 또는 정맥 내 볼루스(bolus) 주사로 투여된다.

더욱이, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 액상 약학적 제제의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 액상 약학적 제제는 환자에게 적용하기 전에 생리학적으로 허용되는 수용액과 조합될 수 있다. 예를 들어, 액상 약학적 제제는 적당한 양의 등장성 염화나트륨 용액과 조합될 수 있다. 바람직하게는 등장성 염화나트륨 용액의 농도는 9 mg/L 염화나트륨을 포함하고, 바람직하게는 4.5 내지 7.0의 pH 값을 나타낸다.

본 발명은 a) 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 액체 약제학적 제제 및 b) 생리학적으로 허용되는 수용액을 포함하는 제제, 뿐만 아니라 의약에서의 용도를 추가로 포함한다.

또한, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한, 임의로 물의 존재 하에서, 상기 기재된 바와 같은 액상 약학적 제제의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 맥락에서 용어 "안정화"는 쉽게 분해 가능한 활성 약학적 성분의 분해를 예방하거나 감소시키는 것을 의미한다. 바람직하게는 약학적 제제의 정의된 유효 기간(shelf life)이 끝날 때, 안정화되지 않은 샘플과 특히 비교하여, 적합한 분석 방법에 의해 결정된 순도를 적어도 85%, 더 바람직하게는 적어도 90%, 가장 바람직하게는 적어도 95%로 유지하는 것을 의미한다. 예를 들어, 순도는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 특히 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)에 의해 결정될 수 있다. 더욱이 안정화란 안정화되지 않은 샘플과 특히 비교하여, 제품 유효 기간 동안 분해로 인한 제제의 눈에 띄는 색상 변화가 예방되거나 감소됨을 의미한다.

실시예

실시예 1: 1.0 본 발명의 제제의 안정성

벤다무스틴 염산염에 대한 15개 제제의 안정성은 4주 및 8주에 거쳐 가속 안정성 연구로 테스트되었다. 주용매(PG, PEG300, 및 PEG400), 용매 첨가제(DMSO, TBA, NMP, 아세톤, 솔케탈, 글리코푸롤, 글리세롤, 폴리소르베이트 20/Tween 20, (2-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린(HPBCD)), 안정제(CaCl₂) 및 항산화제 BHT의 안정화 효과가 평가되었다.

다음의 제제를 테스트하였다(바이알당 조성):

표 1: 안정성 테스트를 위해 선택된 제제 변형군

	성분 [%(w/w)]
변형군	벤다무스틴 ·HCl·H2O	P300	PG	PEG400	CaCl₂	BHT	첨가제
1	2.50	97.45	-	-	-	0.05	-
2	2.50	-	95.00	-	2.50	-	-
3	2.50	-	97.45	-	-	0.05	-
4	2.50	-	94.95	-	2.50	0.05	-
5	2.50	-	-	90.20	2.50	0.05	DMSO 4.75
6	2.50	-	-	90.20	2.50	0.05	TBA 4.75
7	2.50	-	-	90.20	2.50	0.05	NMP 4.75
8	2.50	-	-	90.20	2.50	0.05	아세톤 4.75
9	2.50	-	-	90.20	2.50	0.05	솔케탈 4.75
10	2.50	-	-	90.20	2.50	0.05	글리코푸롤 4.75
11	2.50	-	-	90.20	2.50	0.05	글리세롤 4.75
12	2.50	-	-	94.95	2.50	0.05	-
13	2.50	-	-	92.45	2.50	0.05	아세톤 2.50
14	2.50	-	-	92.45	2.50	0.05	솔케탈 2.50
15	2.50	-	-	92.45	2.50	0.05	글리코푸롤 2.50
16	2.50	-	-	89.95	2.50	0.05	HPBCD 5.00
17	2.50	-	-	94.90	2.50	0.05	Tween 20 0.05

1.1 재료 및 방법

물질 및 재료

표 2: 물질 및 재료

물질	로트 번호 (Lot-no.:)	제조사/공급사 (Manuf. / Suppl.)	주문번호: (Order-no.:)
정제수 (≤ 0.2 μmS/cm, < 10 ppb TOC)	-	PJP	-
벤다무스틴 염산염 일수화물	N1700362
폴리에틸렌 글리콜 400, ROTIPURAN® Ph. Eur.	120294684	Carl Roth GmbH	0144
부틸하이드록시톨루엔,≥99.8 %, for synthesis	058267347	Carl Roth GmbH	3559
염화칼슘 무수물, Ph. Eur.	K48950378	Merck Chemicals	102378
순수 에탄올	508278646	Carl Roth GmbH	5054.4
글리세롤	230296310	Carl Roth GmbH	6967.1
폴리에틸렌 글리콜 300, Emprove exp., Ph. Eur.	K47544702	Merck Chemicals	817002
디메틸 설폭사이드, ROTIPURAN ≥98　%, p.a.	188270141	Carl Roth GmbH	4720.3
아세토니트릴, Chromosolv gradient grade	STBG5627V	Honeywell	34851
트리플루오로아세트산,≥99.9 %, for peptide synthesis	188270869	Carl Roth GmbH	P088.1
N-메틸-2-피롤리돈 ≥99.8 %	472193375	Carl Roth GmbH	4306
아세톤, ROTIPURAN® ≥99.8 %	111168806	Carl Roth GmbH	9372
1,2-프로판디올, EMPROVE® exp Ph Eur, BP, USP	K51362178920	Merck Chemicals	107478
테트라글리콜	BCCC2236	Sigma-Aldrich	T3396
DL-1,2-이소프로필리덴글리세롤, 98%	STBD0082V	Sigma-Aldrich	122696
폴리소르베이트 20, Ph. Eur., BP, USP-NF	0001588857	AppliChem	142312.1611
(2-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린	BCBL4188V	Sigma-Aldrich	778966

재료	로트 번호 (Lot-no.:)	제조사/공급사 (Manuf. / Suppl.)	주문번호: (Order-no.:)
Kinetex C18, 100　x　4.6 mm, 2.6 μm	S/N　: H18-281423 B/N　: 5569-0243	Phenomenex	00D-4462-E0
글래스 바이알 6R	2150359/1	Thringer Pharmaglas	05000613120
Lyo stopper, Westar® RS, 1346 4023/50 GREY B2-TR	1172035601	West	7002-5042

1.2 재료 및 장비

HPLC 장비

제조사: Agilent Technologies (Santa Clara, California USA)

유형: 1290 Series

크로마토그래피 분석 소프트웨어: Thermo Scientific, Chromeleon 7.2.9

추가 실험실 장비:

회전 증발기: Buchi, Rotavapor®R-100

멀티스텝 피펫 및 피펫 팁: Brand, Handystep

정제수 공급기: Ultra Clean UV UF TM

세포증식억제 안전 작업대: Berner, C-MaxPro 190

분석 저울: Eppendorf, DE120K10A

자기적 교반기: 2mag, MIXdrive6

부피 측정 피펫: Gillson/Eppendorf

1.3 재료 및 방법

1차 패킹 재료 준비

재료 및 장치:

표 3: 1차 패킹 재료

재료	로트(Lot.)	제조사/공급사 (Manuf. / Suppl.)	주문번호 (Order No.)
6R 클래스 1 글래스 바이알, Fiolax clear	2170615	Th ringer Pharmaglas	41101085.1003
20 mm 고무 마개, 실리콘 없음, 1343 4023/50/Grey B2-40 Westar®RS FluroTec	1162055767	West Pharmaceutical Services	7001-8022
Alu 크림프 캡, 분리형 20mm, 금색	--	Adelpi	COTW20

추가 실험실 장비:

실험실용 식기세척기: Miele, G7783

오토클레이브: Systec, DX65

건조 오븐(발열물질 제거): Memmert, UFP500

사용된 모든 장비는 유효한 검증 및 유지 관리 계획에 따라 정기적인 교정 및 검증을 거친다.

절차:

바이알: 바이알을 실험실용 식기세척기에서 정제수로 세척하고 300°C에서 2시간 동안 발열원을 제거하였다.

마개: 마개를 105℃에서 8시간 동안 건조시켰다.

1.4 혼합

절차:

먼저, 용매(PG, PEG300, PEG400)에 CaCl₂/BHT가 포함된 원액을 준비하였다. 그런 다음, 용매 변형군(solvent variants)에 첨가제를 첨가하여 표 1에 따른 용매 제조를 완료하였다. 용매를 0.22 μm 필터 장치를 통해 여과하여 용해되지 않은 입자를 제거하였다. 벤다무스틴 모노염산염 일수화물을 6R 바이알에 넣고 해당 용매를 목표 중량까지 채웠다. 완전히 용해된 후, 변형군의 부피는 비활성 헤드공간(headspace) 기체로 질소를 사용하여 4g씩 6R 바이알로 분할하였다.

모든 변형군 #01 내지 #10 및 #11 내지 #15가 병렬적으로 혼합되었다. 혼합하는 동안 대기 산소와의 접촉은 최대한 피하였다. 혼합 용기는 단단히 닫혀 유지되었으며 헤드 공간을 줄이기 위해 가능한 한 작은 것으로 선택되었다.

전용 배치 크기는 바이알당 4.0g이 충전된 각 변형군의 2개의 바이알이었다.

1.5 역상 크로마토그래피 (RP-HPLC)

재료 및 장치:

표 4: RP-HPLC 분석에 사용된 재료

물질	로트번호 (Lot-no.:)	제조사/공급사 (Manuf. / Suppl.)	주문번호: (Order-no.:)
정제수 (≤ 0.2 μmS/cm, < 10 ppb TOC)	-	PJP	-
벤다무스틴 염산염 일수화물
디메틸 설폭사이드, ROTIPURAN ≥98　%, p.a.	188270141	Carl Roth GmbH	4720.3
아세토니트릴, Chromosolv gradient grade	STBG5627V	Honeywell	34851
트리플루오로아세트산,≥99.9 %, for peptide synthesis	188270869	Carl Roth GmbH	P088.1

재료	로트번호 (Lot-no.:)	제조사/공급사 (Manuf. / Suppl.)	주문번호: (Order-no.:)
Kinetex C18, 100　x　4.6 mm, 2.6 μm	S/N　: H18-281423 B/N　: 5569-0243	Phenomenex	00D-4462-E0

HPLC 장비

제조사: Agilent Technologies (Santa Clara, California USA)

유형: 1290 Series

추가 실험실 장비:

회전 증발기: Buchi, Rotavapor®R-100

멀티스텝 피펫 및 피펫 팁: Brand, Handystep

정제수 공급기: Ultra Clean UV UF TM

세포증식억제 안전 작업대: Berner, C-MaxPro 190

분석 저울: Eppendorf, DE120K10A

자기적 교반기: 2mag, MIXdrive6

부피 측정 피펫: Gillson/Eppendorf

절차:

벤다무스틴 염산염의 순도는 클라이언트가 제공한 RP-HPLC 방법에 따라 측정하였다. DMSO는 샘플을 희석하는데 사용되었다. DMSO의 결정화를 방지하기 위해 자동 샘플러 온도를 25°C로 설정하였다(융점 18°C).

컬럼 유형: Kinetex C18, 100　x　4.6 mm, 2.6 ㎛ (Phenomenex)

이동상: A: 물/ACN/TFA = 950/50/1 v/v/v

B: 물/ACN/TFA = 50/950/1 v/v/v

컬럼 온도: 25　°C

자동샘플러 온도: 25　°C (5　°C 원래 값)

유속: 1.2 mL/min

검출 파장: 234 nm

슬릿: 4 nm

기준 파장: 550 nm

기준 슬릿: 100 nm

감지 범위: 0-30 min

표 5는 기울기(gradient)의 차트를 보여준다.

표 5: HPLC 기울기

시간	용리액 A	용리액 B
[min]
0	95%	5%
5	95%	5%
9	80%	20%
25	55%	45%
28	20%	80%
30	20%	80%
30.01	95%	5%
35	95%	5%

1.5.1 버퍼 제조

용액	조성	혼합 절차
이동상 A	물에 5%(v/v) 아세토니트릴 및 0.1%(v/v) 트리플루오로아세트산	950mL의 물을 50mL의 아세토니트릴 및 1mL의 트리플루오로아세트산과 혼합하였다
이동상 B	물에 95%(v/v) 아세토니트릴 및 0.1% 트리플루오로아세트산	50 mL의 물을 950 mL의 아세토니트릴 및 1 mL의 트리플루오로아세트산과 혼합하였다

1.5.2 시료 준비

각 바이알 1g을 50mL 샘플 튜브로 옮기고 19mL DMSO로 희석하였다. 그런 다음 용액을 1:10으로 희석하고 HPLC 샘플 바이알로 옮겼다.

1.6. 결과 및 토론

표 1에 나열된 제제 중 벤다무스틴-HCl의 안정성을 평가하였다. 용액을 실온에서 혼합하고 FluroTec 코팅된 혈청 마개(serum stoppers)로 ISO 6R 투명 유리 바이알에 채웠다. 샘플을 각각 4주(T4w), 8주(T8w) 및 12주(T12w) 동안 40°C에서 보관하였다. RP-HPLC를 통해 시각적 외관(색상 및 결정화 상태)과 순도를 측정하였다. 표 6에 결과를 요약하였다.

표 6: 분석 결과 요약

* T12w 에서

안정성 연구 종료 시 가장 유망한 제형인 T6m은 제제 #5 및 #16(무색, 무결정 용액, 40℃에서 6개월 후 ≤5% 순도 감소)이다.

실시예 2: 결정화/침전된 결정의 동일성 확인

조사의 목적은 세포독성 활성 성분인 벤다무스틴-HCl의 침전된 결정의 고체 형태(상 분석)를 측정하는 것이다(도 1 참조).

바이알 내 용액의 초기 조성은 다음과 같다: 벤다- H₂O-HCl 2.50% w/w CaCl₂ 2.50% w/w BHT 0.05% w/w 아세톤 2.50% w/w PEG400 92.45% w/w. PXRD 측정을 위해 모액이 있는 상태에서 결정을 소위 린데만(Lindemann) 모세관(Ø 1mm)에 채우고 4시간 측정을 수행하였다. PXRD를 사용하면 결정의 결정화도(비정질/결정질)뿐 아니라 고체 형태도 확인할 수 있다. 특허문헌 US8445524B2의 벤다무스틴-HCl(4개 결정형)의 회절도와 단결정 데이터로부터 계산한 결과를 참고자료로 사용할 수 있다. 단결정 데이터로부터 계산된 만니톨에 대한 적절한 참고자료도 이용할 수 있다.

모액이 있는 상태에서 결정을 소위 린데만 모세관(Ø 1mm)에 채우고 8시간 측정을 수행하였다.

수득된 결정의 회절도(pjpBEN003)는 벤다무스틴 염산염 일수화물의 회절도와 비교하여 일치하지 않음을 보여준다. 따라서 석출된 고체는 일수화물이 아니라고 결론 내릴 수 있다(도 2).

확장된 검색 결과, 결정화된 고체(pjpBEN003)가 벤다무스틴 염산염의 결정형 I인 것으로 밝혀졌다(도 3 참조). 융합열 법칙에 따르면, 결정형 I은 벤다무스틴 염산염 (US8445524B2)의 열역학적으로 가장 안정한 형태이다.

실시예 3: 결정화 억제 테스트

4가지 서로 다른 물이 없는 벤다무스틴 제제를 혼합하여 25°C와 40°C에서 안정성 연구를 실시하였다.

다음의 제제를 테스트하였다:

표 7: 안정성 테스트를 위해 선택된 제제 변형군

	성분 [mg/vial]
변형군	벤다무스틴·HCl·H2O	CaCl₂	BHT	HPBCD	PEG400
#01	115	125	2	50	to 5 g
#02	115	125	2	100	to 5 g
#03	115	125	2	150	to 5 g
#04	115	125	2	200	to 5 g
	성분 [%(w/w)]
변형군	벤다무스틴·HCl·H2O	CaCl₂	BHT	HPBCD	PEG400
#01	2.3	2.5	0.05	1.0	94.15
#02	2.3	2.5	0.05	2.0	93.15
#03	2.3	2.5	0.05	3.0	92.15
#04	2.3	2.5	0.05	4.0	91.15

제제는 하이드록시프로필 베타덱스(Betadex)(HPBCD) 농도 함량(1 - 4% HPBCD)이 다르다.

이전 연구 패키지(WP14)에서는 HPBCD가 없는 제제의 결정화 시작 시점을 평가하였다(제제: 벤다무스틴- HCl-H₂O 2.3　%, CaCl₂ 2.5　%, BHT 0.05　%, PEG400　95.15　%). 40°C결정에서 약 4주 동안 보관한 후 바이알 바닥에서 결정이 육안으로 관찰되었다. 이후 샘플링 시점(6개월 보관)의 대표적인 이미지를 도 5에 나타내었다.

실시예 2에 보고된 바와 같이, 결정을 분리하고 XRPD로 분석하였다. 상기 결정은 결정수가 없는 순수한 벤다무스틴 염산염으로 구성되어 있음이 입증되었다. 따라서, 벤다무스틴* HCl*H₂O 의 물 분자는 보관 중에 분리되고, 벤다무스틴*HCl*H₂O 에 비해 PEG400에서 벤다무스틴*HCl(물 없음)의 용해도가 낮아 결정화가 일어난다고 결론을 내릴 수 있다.

본 연구의 목적은 HPBCD를 첨가하면 이러한 유형의 벤다무스틴 결정화를 방지할 수 있는지 평가하고 결정화를 방지하기 위한 임계/최소 하이드록시프로필 베타덱스(HPBCD) 농도를 측정하는 것이다.

3.1 재료 및 방법

물질	로트번호 (Lot-no.:)	제조사/공급사 (Manuf. / Suppl.)	주문번호: (Order-no.:)
정제수 (≤0.2 μmS/cm, < 10 ppb TOC)	-	PJP	-
벤다무스틴 염산염 일수화물	N1700362
폴리에틸렌 글리콜 400, ROTIPURAN® Ph. Eur.	120294684	Carl Roth GmbH	0144
부틸하이드록시톨루엔, ≥99.8 %, (합성을 위해)	058267347	Carl Roth GmbH	3559
염화칼슘 무수물, Ph. Eur.	K48950378	Merck Chemicals	102378
(2-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린	BCBL4188V	Sigma-Aldrich	778966

재료	로트번호 (Lot-no.:)	제조사/공급사 (Manuf. / Suppl.)	주문번호: (Order-no.:)
Glass vial 6R	2150359/1	Thringer Pharmaglas	05000613120
Lyo stopper, Westar® RS, 1346 4023/50 GREY B2-TR	1172035601	West	7002-5042
Sartopure GF+ MidiCap	648002503	Sartorius	5555305P7―HH

카메라 장비

제조사: Canon (Tokio, Japan)

본체: EOS 600D

렌즈: DGMacro 105mm 1:2.8

추가 실험실 장비:

회전 증발기: B

chi, Rotavapor® R-100

멀티스텝 피펫 및 피펫 팁: Brand, Handystep

정제수 공급기: Ultra Clean UV UF TM

세포증식억제 안전 작업대: Berner, C-MaxPro 190

분석 저울: Eppendorf, DE120K10A

자기적 교반기: 2mag, MIXdrive6

부피 측정 피펫: Gillson/Eppendorf

실험실용 식기세척기: Miele, G7783

오토클레이브: Systec, DX65

건조 오븐(발열물질 제거): Memmert, UFP500

1차 포장재 준비

마개: 마개를 오토클레이브하고(121°C, 2 bar, 20분) 80°C에서 8시간 동안 건조하였다.

3.2 혼합

3.2.1 절차:

먼저, PEG400에 CaCl₂/BHT 가 포함된 원액을 준비하였다. 그 후, 첨가제(HPBCD 및 추가 PEG400)를 용매 변형군에 첨가하여 표 1에 따른 용매 제조를 완료하였다. 용매를 0.65 μm 섬유유리 필터 장치(Sartopure GF+)를 통해 여과하여 용해되지 않은 입자를 제거하였다. 벤다무스틴 모노염산염 일수화물을 6R 바이알에 넣고 해당 용매를 목표 중량까지 채웠다. 벌크 용액을 350rpm에서 대략 1시간 동안 교반하였다. 완전히 용해된 후, 변형군의 부피는 비활성 헤드공간 기체로 질소를 사용하여 5g씩 6R 바이알로 분할되었다.

모든 변형군 #01 내지 #04은 병렬적으로 혼합되었다. 혼합하는 동안 대기 산소와의 접촉은 가능한 한 피하였다. 혼합 용기는 단단히 닫혀 유지되었으며 헤드 공간을 줄이기 위해 가능한 한 작은 것으로 선택되었다.

전용 배치 크기는 바이알당 5.0g이 충전된 각 변형 당 바이알 2개였다.

3.3 (가속) 안정성 연구

변형군 당 하나의 바이알은 25℃에 보관하고, 다른 바이알은 40℃에 보관하였다.

3.4 벤다무스틴 결정화 확인

T0 및 마지막 분석 시점 이후 2주의 등거리 기간에 모든 바이알을 육안으로 평가하였다. 바이알을 외부 광원 아래에 놓고 다양한 관점에서 눈으로 평가하였다.

3.5 결과 및 논의

결정화를 특히 고려하여, 표 1에 나열된 제제 중 벤다무스틴-HCl의 안정성을 평가하였다. 용액을 실온에서 혼합하였고, FluroTec 코팅된 혈청 마개를 포함하는 ISO 6R 투명 유리 바이알에 채웠다.

샘플을 25°C와 40°C에서 보관하였다.

3.6 결정화

표 8은 벤다무스틴 결정에 대한 육안 평가 결과를 나열한 것이다.

표 8: 벤다무스틴 결정화에 대한 육안 검사

아마도, 일수화물 결정의 결정수는 평가된 두 온도 모두에서 분리될 가능성이 높다. 그러나, 벤다무스틴 무수화물의 용해도는 25°C에 비해 40°C에서 더 높았다(고체 성분의 경우 일반적임). 따라서, 결정화는 25°C에서 더 일찍 관찰된다.

3.7 요약

HPBCD 함량(1, 2, 3 및 4%)을 다르게 하여 4개의 무수 PEG400/CaCl₂/BHT 벤다무스틴 제제를 제조하였다. 바이알을 25°C와 40°C에 보관하여 결정화가 일어나기 시작하는 시점을 관찰하였다.

현재 상태(T10w): 25℃에서 보관한 후 1%(w/w) HPBCD 제제에서 매우 적은 양의 결정만이 검출될 수 있었다. 제제 내 HPBCD 함량이 2%(w/w) 이상이어야 벤다무스틴의 결정화를 안전하게 예방할 수 있다.

Claims

하기를 포함하고, 본질적으로 물이 없는 액상 약학적 제제:
a) 벤다무스틴(Bendamustine), 멜팔란(Melphalan), 멜플루펜(Melflufen), 클로람부실(Chlorambucil) 및 우라무스틴(Uramustine)으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 활성 약학적 성분;
b) (2-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린 및 DMSO 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 결정화 억제제(들);
c) 화학식 (I)에 따른 용매

(I)
여기서 n 은 350 내지 500임
d) 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속.
제 1 항에 있어서, 제제의 모든 성분이 완전히 용해되어 투명한 용액이 되는 액상 약학적 제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 약학적 제제는 칼슘 및 마그네슘 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속 염, 바람직하게는 칼슘 염을 포함하는 액상 약학적 제제.
제 3 항에 있어서, 적어도 하나의 알칼리 토금속 염의 음이온은 글루코네이트, 클로라이드, 브로마이드, 아세테이트 또는 락테이트이고, 바람직하게는 클로라이드인 액상 약학적 제제.
제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속 염은
i) 액상 약학적 제제의 전체 부피를 기준으로 0.1 내지 3 mol/L, 바람직하게는 0.1 내지 1.5 mol/L, 더 바람직하게는 0.3 내지 1.5 mol/L, 특별히 바람직하게는 0.7 내지 1.1 mol/L, 더 특별히 바람직하게는 0.1 내지 1.0 mol/L, 가장 특별히 바람직하게는 0.8 내지 1.0 mol/L, 특히 바람직하게는 0.1 내지 0.5 mol/L 의 농도로 존재하거나
ii) 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 1 내지 4 % (w/w), 바람직하게는 2 내지 3 % (w/w), 더 바람직하게는 2.5 % (w/w)의 중량으로 존재하는 액상 약학적 제제.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 활성 약학적 성분은
i) 제제의 전체 중량을 기준으로 1 내지 200 mg/g, 바람직하게는 5 내지 150 mg/g, 더 바람직하게는 10 내지 100 mg/g, 가장 바람직하게는 20 내지 40 mg/g의 농도로 존재하거나
ii) 액상 약학적 제제의 전체 함량을 기준으로 1 내지 3.5 % (w/w), 바람직하게는 1.5 내지 3 % (w/w), 더 바람직하게는 2.16 내지 2.59 % (w/w), 가장 바람직하게는 2 내지 2.5 % (w/w)의 중량으로 존재하는 액상 약학적 제제.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
a) 적어도 하나의 활성 약학적 성분은 벤다무스틴이고/이거나
b) n 은 380 내지 450, 바람직하게는 390 내지 430, 더 바람직하게는 400인 액상 약학적 제제.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서
I) 결정화 억제제는 (2-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린이고/이거나
II) 적어도 하나의 결정화 억제제는 액상 약학적 제제 내에서 하기 함량 또는 적어도 하기 함량으로 존재하는 액상 약학적 제제:
i) 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 0.5 내지 5 % (w/w), 바람직하게는 0.7 내지 4.3 % (w/w), 더 바람직하게는 1 내지 4 % (w/w); 또는
ii) 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 0.8 내지 3 % (w/w), 바람직하게는 0.85 내지 2 % (w/w), 더 바람직하게는 1 % (w/w); 또는
iii) 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 1.5 내지 3.5 % (w/w), 바람직하게는 1.8 내지 2.5 % (w/w), 더 바람직하게는 2 % (w/w); 또는
iv) 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 2.5 내지 4.5 % (w/w), 바람직하게는 2.8 내지 3.5 % (w/w), 더 바람직하게는 3 % (w/w); 또는
v) 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 3.5 내지 5 % (w/w), 바람직하게는 3.8 내지 4.5 % (w/w), 더 바람직하게는 4 % (w/w); 또는
vi) 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 5 내지 15 % (w/w), 바람직하게는 7 내지 12 % (w/w), 더 바람직하게는 10 % (w/w).
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 항산화제를 포함하고,
바람직하게는 항산화제는 티오글리세롤, 부틸히드록시톨루엔, 티오글리콜산, 아스코르빈산, 아스코르빌 팔미테이트, 소듐 설파이트, 부틸 히드록시아니솔, 갈산 프로필, 토코페롤로 이루어지는 군에서 선택되고, 더 바람직하게는 항산화제는 부틸히드록시톨루엔인 액상 약학적 제제.
제 9 항에 있어서, 항산화제의 함량은 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 0.1 % (w/w), 바람직하게는 0.03 내지 0.07 % (w/w), 더 바람직하게는 0.05 % (w/w) 인 액상 약학적 제제.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 액상 약학적 제제는 덱스트란을 포함하지 않는 액상 약학적 제제.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
ii) 화학식 (I)에 따른 용매는 액상 약학적 제제 내에 존재하는 용매의 전체 중량을 기준으로 용매의 적어도 90 % (w/w), 더 바람직하게는 적어도 95 % (w/w), 가장 바람직하게는 적어도 98 % (w/w), 가장 바람직하게는 적어도 100 % (w/w) 를 나타내거나; 또는
iii) a) 적어도 하나의 활성 약학적 성분은 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 1 내지 3.5 % (w/w), 바람직하게는 1.5 내지 3 % (w/w), 가장 바람직하게는 2 내지 2.5 % (w/w) 의 중량으로 존재하고;
b) 결정화 억제제는 하기의 중량으로 존재하며:
i) 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 0.8 내지 3 % (w/w), 바람직하게는 0.85 내지 2 % (w/w), 더 바람직하게는 1 % (w/w); 또는
ii) 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 1.5 내지 3.5 % (w/w), 바람직하게는 1.8 내지 2.5 % (w/w), 더 바람직하게는 2 % (w/w); 또는
iii) 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 2.5 내지 4.5 % (w/w), 바람직하게는 2.8 내지 3.5 % (w/w), 더 바람직하게는 3 % (w/w); 또는
iv) 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 3.5 내지 5 % (w/w), 바람직하게는 3.8 내지 4.5 % (w/w), 더 바람직하게는 4 % (w/w); 또는
v) 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 5 내지 15 % (w/w), 바람직하게는 7 내지 12 % (w/w), 더 바람직하게는 10 % (w/w); 및
d) 칼슘 및 마그네슘 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속염, 바람직하게는 칼슘 염은 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 1 내지 4 % (w/w), 바람직하게는 2 내지 3 % (w/w), 더 바람직하게는 2.5 % (w/w)의 중량으로 존재하고;
e) 임의로는 항산화제는 액상 약학적 제제의 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 0.1 % (w/w), 바람직하게는 0.03 내지 0.07 % (w/w), 더 바람직하게는 0.05 % (w/w) 의 양으로 존재하며;
c) 전체 액상 약학적 제제에 존재하는 용매의 양은 100%(w/w)에서 a), b), d) 및 e)의 함량의 합 또는 a), b), d), e), 및 상기 정의된 전체 액상 약학적 제제에 존재하는 임의의 추가 성분의 함량의 합을 뺀 값에 해당하는, 액상 약학적 제제.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 액상 약학적 제제는 의약으로 사용되는 액상 약학적 제제.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 액상 약학적 제제는 암의 치료에 사용되는 액상 약학적 제제.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제의 제조는 벤다무스틴 염산염 일수화물을 용매 c)에 용해하는 단계를 포함하는 액상 약학적 제제.