KR20240082371A

KR20240082371A - 이미다조피리다진 il-17 억제제 화합물

Info

Publication number: KR20240082371A
Application number: KR1020247013538A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 디. 골드버그; 딘 골든; 스티븐 에이. 로스콧; 스테판 맥카버; 스티븐 피. 메두나; 브록 티. 샤이먼; 알렉산더 이. 발데스; 동페이 우; 시아오후아 슈에; 루크 이. 한나; 제니퍼 디. 베너블; 더글러스 씨. 비헤나
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔브이
Priority date: 2021-09-27
Filing date: 2022-09-26
Publication date: 2024-06-10
Also published as: TW202329933A; US20230147458A1; WO2023049886A1; AU2022348938A1; CA3233625A1

Abstract

본 출원은 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, IL-17 매개 증후군, 장애, 및/또는 질환을 치료하거나 완화하기 위한 본 명세서에 개시된 화합물의 제조 및 사용 방법을 개시한다: 상기 식에서, R¹, R², R³, 및 R⁴는 본 명세서에 정의된다.

(I)

Description

이미다조피리다진 IL-17 억제제 화합물

본 출원은 2021년 9월 27일자로 출원된 미국 가출원 제63/248563호, 2021년 10월 29일자로 출원된 미국 가출원 제63/273407호, 및 2022년 8월 19일자로 출원된 미국 가출원 제63/371910호의 이익을 주장한다.

전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조

본 출원은 파일명이 "PRD4155WOPCT1_SL"이고, 작성일이 2022년 8월 19일이며, 크기가 3.72 KB인 ST.26 XML 포맷 서열 목록으로서 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함한다. 제출된 서열 목록은 본 명세서의 일부이고, 전체적으로 본원에 참고로 포함된다.

기술분야

인터류킨-17A를 조절하는 이미다조피리다진 화합물 및 이의 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다. 또한, 예를 들어, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화에 있어서의 이러한 화합물의 치료 용도가 본 명세서에 개시된다.

인터류킨-17("IL-17") - 이는 IL-17A 및 CTLA-8로도 알려짐 - 은 CD4+ Th17 세포에 의해, 그리고 또한 다른 면역 세포, 예컨대 CD8+ T 세포, γδ T 세포, NK 세포, NKT 세포, 및 선천성 림프계 세포(ILC)에 의해 주로 생성된다. IL-17A는 동종이량체(A/A)로서 또는 IL-17F와 이종이량체(A/F)로 존재하며, 이량체 수용체 복합체 IL-17RA 및 IL-17RC와의 결합을 통해 신호를 전달한다. IL-17RA는 조혈 세포 유형에 의해 특히 높은 수준으로 보편적으로 발현되는 반면에, IL-17RC는 비-조혈 세포에 의해 우선적으로 발현된다(문헌[Gaffen, S. Structure and signaling in the IL-17 receptor family. Nat. Rev. Immunol. 2009, 9, 556―567]). IL-17A/IL-17R 신호전달은 ACT1-TRAF6―TRAF4를 통해 NF-kB, C/EBP 및 MAPK 경로를 촉발시킴으로써 신생 유전자 전사를 유도한다. 그것은 또한 ACT1―TRAF2―TRAF5 복합체를 통해 표적 mRNA 전사체를 안정화할 수 있다(문헌[Amatya N. et al., Trends in Immunology, 2017, 38, 310-322]). IL-17A는 부상 또는 염증 부위로 림프구를 동원하고 활성화하고 전염증 상태를 유지하는 IL-6, IL-8, G-CSF, TNF-α, 및 IL-1β를 포함한 염증 매개체(inflammatory mediator)의 방출을 자극한다.

하기에 논의되는 바와 같이, 전임상(preclinical) 및 임상 데이터는 다수의 자가면역 질환 및 염증성 질환에서 IL-17A의 유의미한 병리학적 역할을 입증하였다.

건선의 경우: IL-17A mRNA 및/또는 단백질 수준은 건선 환자의 병변 피부 및 혈액에서 상승하고 질환 중증도와 상관관계가 있다. IL-17A는 각질세포에서 다른 사이토카인(예컨대, TNFα, IFNγ 또는 IL-22)과 상승작용으로 직접적으로 작용하여 피부에서 자가 증폭 염증 반응을 촉발하고 건선 플라크의 형성을 유도한다. IL-17A 또는 IL-23에 대한 항체에 의한 IL-17A의 차단은 대부분의 건선 환자에서 분자 및 임상 질환 특징의 완전한 역전을 초래하며, 이는 건선의 면역발병기전에서 IL-17A 및 IL-17 생성 T 세포의 유의미한 역할을 나타낸다. (문헌[Hawkes et al., Psoriasis Pathogenesis and the Development of Novel, Targeted Immune Therapies. J Allergy Clin Immunol. 2017, 140(3):645-653]). 세쿠키누맙, 익세키주맙 및 브로달루맙과 같은 IL-17 단일클론 항체의 개발 및 승인, 및 건선에 대한 이들의 변형 효능(transformational efficacy)은 IL-17A가 건선 치료에 대한 유효한 표적임을 입증하였다. (문헌[Blauvelt A. and Chiricozzi A. The Immunologic Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis Pathogenesis. Clin Rev Allergy Immunol. 2018, 55(3):379-390]).

건선성 관절염(PsA)의 경우: IL-17A는 핵 인자 κB 리간드의 수용체 활성화제(RANKL)를 포함하여 여러 PsA 관련 유전자의 전사를 촉발하는 NFκB 활성화를 통해 PsA와 기전적으로 관련이 있다. RANKL은 파골세포 전구 세포의 활성화된 파골세포로의 분화를 촉발하여, PsA에서의 골 흡수 및 후속적으로 관절 변형을 유발한다(문헌[Adamopoulos I. and Mellins E. Nature reviews Rheumatology 2015; 11:189-94]). PsA 관절은 IL―17+CD8+ T 세포에 대해 풍부화되고, 이 T 세포 하위세트의 수준은 질환 활성과 상관관계가 있다(문헌[Menon B. et al., Arthritis & Rheumatology 2014; 66: 1272-81]). PsA 환자로부터 단리된 활막 섬유아세포는 또한 골관절염 환자와 비교하여 상승된 IL-17R 발현을 포함하고, 증가된 IL-6, CXCL8 및 MMP3을 생체외 분비한다. 세쿠키누맙 및 익세키주맙 둘 모두 PsA에 대한 FDA 승인 약물이다. 매칭-조정된 간접 비교 분석에서, 세쿠키누맙은 항-TNFα 항체보다 활성 PsA를 갖는 환자에서 더 높은 ACR 20/ 50/70 반응률과 관련되었다(문헌[Mease P. et al., Eur. J. Rheumatol. 2019 Jul 1;6(3):113-121]; 문헌[Strand V. et al., J. Comp. Eff. Res. 2019, 8(7):497-510]; 문헌[Nash P. et al., Rheumatol. Ther. 2018, 5(1):99-122]). 최근의 직접 비교 연구(head-to-head study)에서, 통상적인 합성 질환-조절성 항류마티스 약물에 대해 불충분한 반응을 갖는 PsA를 가진 환자에서 관절 및 피부 질환(ACR50 및 PASI100)의 동시 개선을 달성함에 있어서 익세키주맙은 아달리무맙보다 우월하였다(문헌[Mease, P. et al. Ann Rheum Diss 2020; 79:123-131]). 동일한 표적을 겨냥시, IL-17A 소분자 억제제 화합물은 소분자가 일반적으로 더 양호한 조직 침투를 갖는다는 점을 고려할 때 생물학적 제제와 유사하거나 더 양호한 효능을 발휘할 수 있다.

류마티스 관절염(RA)의 경우: IL-17A는 류마티스 관절염의 진행에 중요한 것으로 인식되어 왔다. 문헌["The recognition of IL-17 as a pro-inflammatory T cell derived cytokine, and its abundance within rheumatoid joints, provides the strongest candidate mechanism to date through which T cells can capture and localize macrophage effector functions in rheumatoid arthritis" Stamp, L. et al., Immunol. Cell Biol. 2004, 82(1): 1-9]. 더욱이, 류마티스 관절염에서, IL-17A는 활액막염(synovitis) 및 관절 파괴에 기여하는 활막세포(synoviocyte) 및 조골세포(osteoblast)에서 국소적으로 작용한다. Robert 및 Miossec은 IL-17A 억제에 반응할 환자를 정확하게 식별하기 위해 활액막 생검 및/또는 바이오마커의 사용을 제안하였다. 이들의 연구는 이제 RA의 정밀 의학 개발에서 IL-17 억제제가 고려되어야 한다는 결론을 내렸다. (문헌[Robert M. and Miossec P., Front. Med., 2019, 5:364]).

강직성 척추염(AS)의 경우: 다양한 연구는 AS 혈액 샘플에서 상승된 IL-17A 및 Th17과, IL-17을 생성하는 다른 세포를 보고해 왔다(문헌[Wendling D. et al., Joint Bone Spine. 2007;74:304―305]; 문헌[Shen H. et al., Arthritis Rheum. 2009;60(6):1647―56]; 문헌[Zhang L. et al., PLoS One. 2012;7(4):e31000]; 문헌[Jansen D. et al., Rheumatology (Oxford). 2015 Apr; 54(4) : 728―735]). AS 척추의 원위치(in situ) 분석은 후관절(관절돌기간 관절)의 뼈에서의 증가된 IL-17A-생성 세포를 규명하였다(문헌[Appel H. et al., Arthritis Res. Ther. 2011;13(3):R95]). AS에 대하여 FDA에서 승인한 2개의 상급 IL-17A 중화 항체인, 세쿠키누맙 및 익세키주맙은 심지어 항-TNF 부적합 반응자에서도 위약에 비해 효능이 입증되었다. 반면에, 항-IL-23 p40 및 p19 생물제제는 유익한 효과를 입증하지 못했으며(문헌[Deodhar A. et al., Arthritis Rheumatol. 2019, 71(2):258-270]; 문헌[Baeten D. et al., Ann. Rheum. Dis. 2018,77(9):1295-1302]), 이는 AS에서 IL-23/IL-17 경로를 따라 차별적인 기저 기전(differential underling mechanism)을 나타내고, IL-17A 억제제의 계속적인 개발을 지지하는 강력한 증거를 제공한다.

화농성 한선염(HS)의 경우: HS 환자의 피부 병변에서 증가된 IL-17 및 IL-17-생성 T 헬퍼 세포가 보고되었으며, 분자 단백질체학 및 유전자 발현 데이터는 HS 병변에서 IL-23/Th17 경로가 상향조절됨을 나타낸다 (문헌[Schlapbach C. et al., J. Am. Acad. Dermatol. 2011;65(4):790]; 문헌[Kelly G. et al., British J. Dermatol. 2015 Dec;173(6):1431-9]; 문헌[Moran B. et al., J. Invest. Dermatol. 2017;137(11):2389]; 문헌[Thomi R. et al., JAMA Dermatol. 2018;154(5):592]). 세쿠키누맙을 이용한 개방-표지 파일롯-시험에서 중등도-내지-중증 HS를 갖는 9명의 환자 중 7명(78%)이 HiSCR를 달성하였고(문헌[Prussick L. et al., British J. Dermatol. 2019 Sep;181(3):609-611]), HS에서의 항-IL-17 mAb를 이용한 추가의 임상 시험이 진행 중이다.

수포성 유천포창(BP)의 경우: BP 환자의 수포액 및 병변 주변 피부에서 IL-17이 상승된다. (문헌[Le Jan S. et al., J. Invest. Dermatol. 2014;134 (12):2908-2917.]; 문헌[Chakievska L. J Autoimmun. 2019, 96:104-112]). BP 환자의 엑솜 서열분석(exome sequencing)은 환자의 1/3에서 12개의 IL-17-관련 유전자 내의 돌연변이를 규명하였으며, 이는 IL-17 경로와 BP 사이의 유전학적 관련성을 제공한다(문헌[Chakievska L. J Autoimmun. 2019, 96:104-112]). 실험 뮤린 BP에서, IL-17A-/- 마우스는 보호되었고, 항-IL-17A 치료는 야생형에서 피부 병변을 유의하게 감소시켰다(문헌[Chakievska L. J Autoimmun. 2019, 96:104-112]). 치료 미경험(treatment naive) 및 불응성(refractory) BP 환자의 익세키주맙 2상은 계속 진행 중이다(NCT03099538).

아토피성 피부염(AD)의 경우: IL-17은 AD 환자에서의 말초 혈액 및 병변에서 상승되는 것으로 밝혀졌고, Th17 세포는 만성 병변보다 급성 병변에서 더 현저하게 침윤되었으며, 이는 AD의 급성기에서의 그의 역할을 시사한다(문헌[Koga C. et al., J. Invest. Dermatol. 2008, 128, 2625―2630]). 우스테키누맙 II상으로부터의 분자 프로파일 분석은 AD에서의 IL-23/Th17/IL-17 경로의 기여 가능성을 시사한다(문헌[Khattri S. et al., Exp. Dermatol. 2017 Jan;26(1):28-35]).

백반증의 경우: 백반증 환자에서의 많은 연구는 순환 및 병변 둘 모두에서 Th17 세포의 증가된 빈도 및 IL-17의 더 높은 수준을 입증해 왔으며, 이는 질환 지속기간, 정도, 및 활성과 양의 상관관계가 있다(문헌[Singh R. et al., Autoimmun. Rev 2016, Apr;15(4):397-404]). 마우스 연구는 더 큰 IL-17 발현/분비와 탈색소(depigmentation)가 상관관계가 있으며, 이는 백반증 발생을 조절한다는 것을 입증하였다(문헌[Eby J. et al., Pigment Cell & Melanoma Res. 2014, Nov;27(6):1075-85]).

다발성 경화증 (MS)의 경우: IL-17 발현은 MS 환자로부터의 PBMC, 뇌척수액(CSF)뿐만 아니라 뇌 병변 및 세포에서 증가된다(문헌[Lock, C. et al., Nat. Med. 2002, 8: 500―508]; 문헌[Matusevicius, D. et al., Mult. Scler. 1999, 5: 101―104]; 문헌[Tzartos, J. et al., Am. J. Pathol. 2008, 172: 146―155]). 활성 MS 병변에는 IL-17―생성 T 세포가 풍부하다(문헌[Tzartos, J. et al., Am. J. Pathol. 2008, 172: 146―155]; 문헌[Willing A. et al., J. Immunol. 2018, 200(3):974-982]). IL-17A 수준은 재발-관해성 MS(RRMS) 환자의 CSF에서 상승되었으며, IL-6과 조합된 IL-17A가 BBB 세포주에서 밀착 결합(tight junction)-관련 유전자의 발현을 감소시키고 단층 완전성을 파괴하였다는 시험관내 데이터와 함께, 혈액-뇌 장벽(BBB) 기능이상의 척도인 CSF/혈청 알부민 지수와 상관되었는데, 이는 RRMS에서 BBB 완전성을 보존함에 있어서 IL-17A 표적화의 잠재적인 중요성을 강조한다(문헌[Setiadi AF et al., J Neuroimmunol. 2019, 332:147-154]). 세쿠키누맙은 MS 환자에서의 개념 증명 연구에서 유망한 최초 결과를 산출하였다(문헌[

, E. et al., J. Neurol. 2016, 263: 1287―1295]).

천식의 경우: IL-17 발현이 천식을 갖는 환자에서 폐, 가래, 기관지폐포 세척액, 및 혈청에서 증가되며, 기도 과민성의 증증도는 IL-17 발현 수준과 양의 상관관계가 있다. (문헌[Chakir J. et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2003,111(6):1293-8]). IL-17은 천식 기도에서 증가되고 사이토카인을 생성하도록 인간 기관지 섬유아세포를 유도하는 것으로 보고되었다(문헌[Molet S. et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108(3):430-8]). 항-IL-17 항체는 만성 마우스 천식 모델에서 기도 반응성, 염증, 조직 재형성, 및 산화 스트레스를 조절한다(문헌[Camargo LdN. et al., Front Immunol. 2018; 8:1835]; 문헌[dos Santos T. et al., Front. Physiol. 2018, 9:1183]).

만성 폐색성 폐 질병(COPD)의 경우: Th17 세포에서의 증가가 COPD를 갖지 않는 현재의 흡연자 및 건강한 대상체와 비교하여 COPD를 가진 환자에서 관찰되었으며, Th17 세포와 폐 기능 사이에 역상관이 밝혀졌다(문헌[Vargas-Rojas M. et al., Respir. Med. 2011 Nov; 105(11):1648-54]). 3개의 최근의 인간 COPD 연구에서, 기관지 상피에서의 유전자 발현 프로파일은 더 높은 IL-17 시그니처 발현이 흡입된 코르티코스테로이드에 대한 반응의 결여와 관련된다는 것을 보여주었는데, 이는 IL-17 억제제 요법으로부터 이익을 얻을 수 있는 COPD 하위군이 있음을 시사한다(문헌[Christenson S. et al., J. Clin. Invest. 2019;129(1):169―181]).

포도막염의 경우: IL-17은 망막 색소 상피 세포주로부터의 염증 매개체의 방출을 촉진하여, 망막 색소 상피 장벽 기능을 파괴한다(문헌[Chen Y. et al., PLoS One. 2011;6:e18139]). IL-17 수준이 포도막염 환자의 혈청 또는 방수(aqueous humor)에서 상승되었다(문헌[El-Asrar A. et al., Clin. Immunol. 2011; 139(2):177-84]; 문헌[Jawad S. et al., Ocul. Immunol. Inflamm. 2013; 21(6):434-9]; 문헌[Kuiper J. et al., Am. J. Ophthalmol. 2011;152(2):177-182]). 항-IL-17 항체는 래트에서 안구 염증의 발병을 지연시키고, 실험적인 자가면역 포도막염의 발생을 현저하게 억제하였다(문헌[Zhang R. et al., Curr. Eye Res. 2009 Apr;34(4):297-303]). 포도막염에서의 피하(sc) 세쿠키누맙 3상 시험으로부터의 2차 효능 데이터의 분석은 동시 면역억제 투약물의 사용을 감소시키는 데 있어서 세쿠키누맙의 유익한 효과를 시사하였다(문헌[Dick A. et al., Ophthalmology 2013; 120(4):777-87]). 포도막염에서의 정맥내 세쿠키누맙의 나중의 연구는 sc 투여보다 더 큰 효능을 입증하였는데, 이는 효능을 위하여 최적의 노출을 필요로 한다는 것을 시사하고, IL-17A 억제의 치료적 잠재성을 확인시켜 준다(문헌[Letko E. et al., Ophthalmology 2015, 122(5), 939-948]). IL-23/IL-17 경로를 차단하는 우스테키누맙은 또한 중증 수반성 건선 및 PsA를 갖고 통상적인 면역 억제제에 반응하는 데 실패한 비감염성 포도막염 환자를 성공적으로 치료하는 것으로 보고되었다(문헌[Mugheddu C. et al., Dermatol. Ther. 2017 Sep;30(5);e12527]).

다발성 골수종(MM)의 경우: IL-17A 혈청 수준은 건강한 대상체와 비교하여 MM 환자에서 그리고 또한 진행 병기를 갖는 환자에서 유의하게 더 높았다(문헌[Lemancewicz D. et al., Med. Sci. Monit. 2012; 18(1): BR54―BR59]). 인간 골수종의 SCIDhu 모델에서, 마우스에서의 종양의 최초의 검출 후 4주 동안 매주 세쿠키누맙의 투여는 종양 성장의 유의한 억제로 이어졌고 동종형(isotype) 대조군 마우스에 비하여 골 손상을 감소시켰다(문헌[Prabhala R. et al., Leukemia. 2016 February; 30(2): 379―389]).

전신 홍반성 루푸스(SLE)의 경우: IL-17의 증가된 혈청 또는 혈장 수준, 말초 혈액 중의 IL-17-생성 T 세포의 증폭, 및 신장과 같은 표적 기관에서의 Th17 세포의 침윤이 SLE 환자에서 관찰되었다(문헌[Wong C. et al., Lupus. 2000;9(8):589―593]; 문헌[Wong C. et al., Clinical Immunology. 2008;127(3):385―393]; 문헌[Zhao X-F. et al., Mol. Biol. Rep. 2010 Jan;37(1):81-5]; 문헌[Chen X. et al., J. Clin. Immunol. 2010 Mar;30(2):221-5]; 문헌[Xing Q. et al., Rheumatol. Int. 2012 Apr; 32(4):949-58]). Th17 세포와 조절성 T(Treg) 세포 사이의 불균형이 정지 병기를 포함한 SLE 환자에서 관찰되었다(문헌[Ma J. et al., Clin. Rheumatol. 2010;29(11):1251―1258]; 문헌[Dolff S. et al., Clin. Immunol. 2011, 141(2):197-204]). 아데노바이러스를 사용하는 IL-17A의 과발현은 루푸스 신염의 중증도를 높인 반면에, 중화 항체를 사용하는 IL-17A의 차단은 루푸스 신염의 감소된 중증도를 유발했다(문헌[Wen, Z. et al., PLoS One. 2013, 8: e58161]). 2상 연구에서, IL-23/IL-17 경로를 차단하는 항-IL-12/23 p40 단일클론 항체인 우스테키누맙은 SLE 환자에서 효능을 입증해 왔다(문헌[van Vollenhoven R. et al., Lancet 2018; 392: 1330―39]). 인간 발현 연구, 동물 모델, 및 임상 시험은 IL-17 차단이 SLE에 대한 유망한 치료적 전략이 될 수 있음을 나타낸다(문헌[Koga T. et al., Expert Rev. Clin. Immunol. 2019, 15 (6) 629-637]).

요약하면, 동물 및 인간 연구는 IL-17A가 상기 논의된 다수의 질환 및/또는 병태의 병인에 있어서 중요한 역할을 한다는 것을 나타냈다. IL-17A 표적화의 유의성은 환자에서 주사가능한 IL-17A 중화 항체의 변형 효능에 의해 입증되었다.

주사가능한 IL-17A 길항제 항체로 달성된 진보에도 불구하고, 생물제제에 대한 접근 없이 많은 환자에 대한 치료 옵션을 넓힐 수 있으므로 경구 소분자 IL-17A 억제제의 개발에 대한 오랜 필요성이 존재한다. 또한, 안전하고 효과적인 소분자 IL-17A 억제제는 주사가능한 IL-17A 중화 항체에 비해 편리한 투여 계획 및 비용 절감과 같은 유의한 이익을 환자에게 제공할 수 있으며, 이는 결국 효과적인 장기 질환 관리를 제공할 수 있다.

그러나, 경구 소분자 치료제의 개발은 난제로서 남아 있다. 예를 들어, 어떠한 경구 소분자 IL-17A 억제제도 아직 후기 임상 시험으로 진행되지 않았으며, 2021년 9월 28일 현재, 단지 2개의 경구 소분자 IL-17A 억제제가 I상 임상 시험으로 진행되었다(NCT04586920 및 NCT04883333). 또한, 2021년 12월 현재, 이러한 임상 시험 중 하나(NCT04586920)는 안전성 검토로 인해 유보되었다. 따라서, 새로운 소분자 IL-17A 조절제(예를 들어, 억제제)에 대한 요구가 존재한다.

본 출원은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 개시한다:

[화학식 I]

상기 식에서 R¹, R², R³, 및 R⁴는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

본 출원은 또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다.

본 출원은 또한, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환을 치료하고/하거나 완화하기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐쇄성 폐질환, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된다.

정의

다양한 간행물, 논문, 및 특허가 배경기술에 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되어 있거나 기재되어 있으며; 이들 참고문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 명세서에 포함된 문헌, 행동, 재료, 장치, 물품 등에 대한 논의는 본 발명에 대한 상황을 제공하는 것을 목적으로 한다. 그러한 논의는 이들 대상 중 임의의 것 또는 모든 것이 개시되거나 청구된 임의의 발명에 대하여 종래 기술의 일부를 형성하는 것을 인정하는 것은 아니다.

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 그렇지 않으면, 본 명세서에 사용되는 소정의 용어는 본 명세서에 제시된 바와 같은 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 간행물은 마치 본 명세서에 완전히 기재되어 있는 것처럼 참고로 포함된다.

본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태(부정 관사 및 정관사)는, 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않으면, 복수의 지시 대상을 포함한다는 것에 유의해야 한다.

본 출원의 독자를 돕기 위한 시도로, 다양한 단락 또는 섹션에서 설명이 분리되어 있거나 본 출원의 다양한 실시형태로 설명되고 있다. 이들 분리는 단락 또는 섹션 또는 실시형태의 요지를 다른 단락 또는 섹션 또는 실시형태의 요지로부터 분리하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 반대로, 당업자는 발명의 상세한 설명이 넓은 응용을 가지며, 고려될 수 있는 다양한 섹션, 단락, 및 문장의 모든 조합을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 임의의 실시예의 논의는 단지 예시적인 것으로 의도되며, 청구범위를 포함하는 본 개시 내용의 범주가 이들 실시예로 제한됨을 시사하고자 의도되지 않는다.

본 발명의 방법과 관련하여 용어 "투여하는"은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 조성물, 또는 이의 약제를 사용함으로써, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 증후군, 장애 또는 질병을 치료적으로 또는 예방적으로, 예방, 치료 또는 개선하기 위한 방법을 의미한다. 그러한 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량, 이의 조성물, 또는 이의 약제를 요법 과정 동안 상이한 시간에 또는 병용 요법으로서 동시에 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다.

용어 "대상체"는 본 출원의 일 실시 형태에 따른 방법에 의해 치료될 것이거나 치료된 적이 있는 환자를 지칭하며, 이때 환자는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간일 수 있다. 포유동물의 예에는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니 피그, 비인간 영장류 (NHP), 예컨대 원숭이 또는 유인원, 인간 등, 더 바람직하게는 인간이 포함되지만 이로 제한되지 않는다.

용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 모색되고 있는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서, 치료되는 증후군, 장애 또는 질병의 증상의 예방, 치료 또는 경감을 포함하여, 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제학적 작용제(pharmaceutical agent)의 양을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "IL-17" 또는 "IL-17A"는 인터류킨 17A를 지칭한다. 이는 IL17, CTLA8, CTLA-8로도 명명된다. 인터류킨 17A는 전염증성 사이토카인이다. 이러한 사이토카인은 이들의 자극에 대한 반응으로 면역 세포 집단에 의해 생성된다. 인간 IL-17의 예시적인 아미노산 서열이 GenBank 수탁 번호 NP_002181.1로 제시되어 있으며, 이는 핵산 서열, 예컨대 GenBank 수탁 번호 NM_002190.3과 같은 핵산 서열에 의해 암호화될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조절제"는 소분자 화합물을 포함하여, IL-17에 결합할 수 있는 임의의 제제 또는 분자를 지칭한다.

"활성 모이어티"는 생리학적 또는 약리학적 작용을 담당하는 분자 또는 이온을 지칭한다. 실시예에 예시되고 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 활성 모이어티이다.

본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 질환, 병태, 증후군, 또는 장애와 관련하여, 용어 "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는, 일 실시 형태에서, 질환, 병태, 증후군, 또는 장애를 완화하는(즉, 질환의 발생 또는 이의 임상 증상 중 하나 이상을 둔화 또는 정지 또는 감소시키는) 것을 지칭한다. 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 환자에 의해 인식가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는, 질환, 병태, 증후군, 또는 장애와 관련되거나 이들의 원인이 되는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 경감하거나 완화하는 것을 지칭한다. 추가의 실시형태에서, "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 질환, 병태, 증후군, 또는 장애를 신체적으로(예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리적으로(예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화) 조절하는 것, 또는 둘 모두를 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 질환, 병태, 증후군, 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행을 예방하거나 지연시키는 것을 지칭한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "QD"는 1일 1회를 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "BID"는 1일 2회를 의미한다.

용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소이다. 예를 들어, 알킬기는 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, (C₁-C₁₂)알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, (C₁-C₆)알킬)를 가질 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸(Me, -CH₃), 에틸(Et, -CH₂CH₃), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH₂CH₂CH₃), 아이소프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH₃)₂), 1-부틸(n-bu, n-부틸, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-부틸(s-bu, s-부틸, -CH(CH₃)CH₂CH₃), tert-부틸(t-bu, t-부틸, -CH(CH₃)₃), 1-펜틸(n-펜틸, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-펜틸(-CH(CH₃) CH₂CH₂CH₃), 네오펜틸(-CH₂C(CH₃)₃), 1-헥실(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-헥실(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 헵틸(-(CH₂)₆CH₃), 옥틸(-(CH₂)₇CH₃), 2,2,4-트라이메틸펜틸(-CH₂C(CH₃)₂CH₂CH(CH₃)₂), 노닐(-(CH₂)₈CH₃), 데실(-(CH₂)₉CH₃), 운데실(-(CH₂)₁₀CH₃), 및 도데실(-(CH₂)₁₁CH₃)을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 알킬기는 비치환 또는 치환될 수 있다.

용어 "C₍ _a-b ₎" (여기서, a 및 b는 탄소 원자의 지정된 수를 말하는 정수임)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 사이클로알킬 라디칼, 또는 알킬이 a 내지 b개의 탄소 원자를 포함하는 접두사 어근으로 나타나는 라디칼의 알킬 부분을 말한다. 예를 들어, C_(1-4)는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 포함하는 라디칼을 나타낸다.

용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자(즉, C_(3-8)사이클로알킬) 및 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자(즉, C_(3-6)사이클로알킬)를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모든 탄소 고리 시스템을 지칭하며, 사이클로알킬 고리 시스템은 단일 고리, 또는 스피로환식 또는 이환식 형태의 다중 고리를 갖는다. 전형적인 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 사이클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 일부 사이클로알킬기는 스피로사이클로알킬로서 존재할 수 있으며, 2개의 사이클로알킬 고리는 단일 탄소 원자를 통해 융합되고; 예를 들어 그리고 제한 없이, 스피로펜틸기의 예는 이고; 예를 들어 그리고 제한 없이, 스피로헥실기의 예는 , , 및 를 포함하고; 예를 들어 그리고 제한 없이 사이클로헵틸기의 예는 , 및 를 포함하고; 예를 들어 그리고 제한 없이 사이클로옥틸기의 예는 , 및 를 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 스피로사이클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 바이사이클릭 사이클로알킬 고리 시스템은 또한 또는 를 포함한다.

용어 "헤테로아릴"은 고리에서 탄소 이외의 적어도 하나의 원자를 갖는 단일 방향족 고리를 지칭하며, 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 6개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 예시적인 헤테로아릴 고리 시스템은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이속사졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴 또는 푸릴을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는 브로모(-Br), 클로로(-Cl), 플루오로(-F), 또는 요오도(-I)를 지칭한다.

본 명세서에 개시된 화합물이 적어도 하나의 입체중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

"부분입체 이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체이다.

"거울상 이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체 이성질체이다. "라세미" 혼합물은 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물이다. 거울상 이성질체의 "스칼레믹(scalemic)" 혼합물은 1:1 이외의 비율의 거울상 이성질체의 혼합물이다.

본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 의해 입체 이성질체의 혼합물이 생성되는 경우, 이들 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태, 스칼레믹 혼합물로 제조될 수 있거나, 또는 거울상 이성질체 특이적(enantiospecific) 합성에 의해 또는 분할(resolution)에 의해 개별 거울상 이성질체가 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분별 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성질체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 또한, 부분입체 이성질체 에스테르 또는 아미드의 생성 후, 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 키랄 컬럼 바이알 HPLC 또는 SFC를 사용하여 분할될 수 있다. 일부 경우에, ¹H NMR에 의해 관측될 수 있는 화합물의 회전 이성질체가 존재할 수 있으며, 이는 ¹H NMR 스펙트럼에서 복합 다중선 및 피크 적분을 가져온다.

절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 체계에 따라 특정된다. 절대 배치가 알려진 키랄 중심은 접두어 R 및 S로 표지되며, 이는 표준 순위 결정-규칙 절차에 의해 할당되고 필요한 경우 적절한 위치 표시자가 앞에 온다(문헌[Pure & Appl. Chem. 45, 1976, 11―30]). 소정의 예는 (R*) 또는 (S*)로서 묘사되거나 표지되는 화학 구조를 함유한다. 화합물의 명칭에서 또는 화합물의 화학적 표현에서 (R*) 또는 (S*)가 사용되는 경우, 화합물은 그러한 입체중심에서 순수한 단일 이성질체이지만, 그러한 입체중심의 절대 배치는 확립되어 있지 않음을 전달하고자 한다. 따라서, (R*)로 지정되는 화합물은 그러한 입체중심에서 (R) 또는 (S) 중 어느 하나의 절대 배치를 갖는 순수한 단일 이성질체인 화합물을 지칭하고, (S*)로 지정되는 화합물은 그러한 입체중심에서 (R) 또는 (S) 중 어느 하나의 절대 배치를 갖는 순수한 단일 이성질체인 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 4-사이클로프로필-N-((1S)-(7-(((3aR*)-5,5-다이플루오로-2-옥소헥사하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-1(2H)-일) 메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드:

는

또는 인 화합물을 지칭한다.

슈도비대칭 입체 중심은 키랄 중심과 동일한 방식으로 처리되지만, 소문자 기호, r 또는 s로 주어진다(문헌[Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982, 21, 567―583]).

본 명세서에 개시된 화합물의 임의의 제조 방법 동안, 임의의 대상 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 것과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.

더욱이, 본 발명의 범주 내에서, 임의의 원소는, 특히 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 관련하여 언급될 때, 천연 존재비 또는 동위원소적으로 풍부화된 형태로 천연 발생 또는 합성적으로 생성된 상기 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함할 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 그의 범위 내에 ¹H, ²H(즉, 중수소 또는 D), 및 ³H(즉, 삼중수소 또는 T)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 ²H(즉, 중수소) 동위원소를 포함한다. 예로서, -C_(1-6)알킬로 나타낸 기는 -CH₃뿐만 아니라 -CD₃; -CH₂CH₃뿐만 아니라 -CD₂CD₃ 등을 포함한다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 언급은 각각 ¹²C, ¹³C 및 ¹⁴C 및 ¹⁵O 및 ¹⁶O 및 ¹⁷O 및 ¹⁸O를 이들의 범주 내에 포함한다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다. 본 발명의 방사성 표지 화합물은 ³H, ¹¹C, ¹⁸F, ³⁵S, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, 및 ⁸²Br을 포함하는 군으로부터 선택된 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 ³H, ¹¹C 및 ¹⁸F의 군으로부터 선택된다.

본 발명의 화합물

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹은

이고;

R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -C_(1-3)알킬 또는 -C_(3-5) 사이클로알킬이고, 여기서 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개의 -CN 기로 치환되거나, 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자 또는 원자들과 함께 스피로사이클릭 또는 융합된 C_(3-7)사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C_(3-7)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R²는 H, -C_(1-3)알킬, -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(1-3)알킬, -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 및 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬 기는 비치환되거나 1 내지 6개의 R^2a 기로 치환되고;

R^2a는 독립적으로 각각의 경우에 불소 또는 -CN이고;

R³은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬, 또는 -C_(3-8)사이클로알킬이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 내지 6개의 불소 원자로 치환되고;

R⁴는 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4a 기로 치환된 5-원 헤테로아릴 또는 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4b 기로 치환된 -C_(3-5) 사이클로알킬이고;

R^4a는 할로, -C_(1-6)알킬, -O-C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, 또는 -C_(0-2)알킬-C_(3-6)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(1-6)알킬, -O-C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, 및 -C_(0-2)알킬-C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 불소, -CH₃, -CD₃, -CD₂CD₃, -CH₂F, -CHF₂, 및 -CF₃으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환체로 치환되고;

R^4b는 비치환되거나 1 내지 6개의 불소 원자로 치환된 -C_(1-6)알킬이되;

단,

m이 1이고 R^1a가 -CF₃인 경우, R³은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, 또는 -C_(1-6)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 내지 6개의 불소 원자로 치환되거나;

m이 1이고 R^1a가 -CF₃인 경우, R²는 -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(2-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(2-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 및 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬 기는 비치환되거나 1 내지 6개의 R^2a 기로 치환된다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서

R¹은

이고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R^2a는 독립적으로 각각의 경우에 불소 또는 -CN이고;

R³은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, 또는 -C_(1-6)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 내지 6개의 불소 원자로 치환되고;

R^4b는 비치환되거나 1 내지 6개의 불소 원자로 치환된 -C_(1-6)알킬이다.

R¹은

이고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R²는 -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(2-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(2-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 및 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬 기는 비치환되거나 1 내지 6개의 R^2a 기로 치환되고;

R^2a는 독립적으로 각각의 경우에 불소 또는 -CN이고;

단,

R¹은

이고;

R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -C_(1-3)알킬이고, 여기서 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되거나, 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자 또는 원자들과 함께 스피로사이클릭 또는 융합된 C_(3-7)사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C_(3-7)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R^2a는 독립적으로 각각의 경우에 불소이고;

R⁴는 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4a 기로 치환된 5-원 헤테로아릴이고;

R^4a는 할로, -C_(1-6)알킬, -O-C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, 또는 -C_(0-2)알킬-C_(3-6)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(1-6)알킬, -O-C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, 및 -C_(0-2)알킬-C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 불소, -CH₃, -CD₃, -CD₂CD₃, -CH₂F, -CHF₂, 및 -CF₃으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환체로 치환되되;

단, m이 1이고 R^1a가 -CF₃인 경우, R³은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, 또는 -C_(1-6)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 내지 6개의 불소 원자로 치환된다.

R¹은

이고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R^2a는 독립적으로 각각의 경우에 불소이고;

R^4a는 할로, -C_(1-6)알킬, -O-C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, 또는 -C_(0-2)알킬-C_(3-6)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(1-6)알킬, -O-C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, 및 -C_(0-2)알킬-C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 불소, -CH₃, -CD₃, -CD₂CD₃, -CH₂F, -CHF₂, 및 -CF₃으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환체로 치환된다.

R¹은

이고;

R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -C_(1-3)알킬이거나 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자 또는 원자들과 함께 스피로사이클릭 또는 융합된 C_(3-7)사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C_(3-7)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R^2a는 독립적으로 각각의 경우에 불소이고;

R¹은

이고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R²는 H, -C_(1-3)알킬, -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개의 -CN 기로 치환되고;

단,

m이 1이고 R^1a가 -CF₃인 경우, R²는 -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(2-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개의 -CN 기로 치환된다.

R¹은

이고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R¹은

이고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R²는 -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(2-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개의 -CN 기로 치환되고;

R¹은

이고;

R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -C_(1-3)알킬이고, 여기서 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되거나, 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 C_(3-7)사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C_(3-7)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R²는 H, -C_(1-3)알킬, -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고;

R¹은

이고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R¹은

이고;

R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -C_(1-3)알킬이거나 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 C_(3-7)사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C_(3-7)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R¹은

이고;

R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -C_(1-3)알킬 또는 -C_(3-5) 사이클로알킬이고, 여기서 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개의 -CN 기로 치환되거나, 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자 또는 원자들과 함께 스피로사이클릭 또는 융합된 C_(3-5)사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R²는 H, -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개의 -CN 기로 치환되고;

R³은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬, 또는 사이클로헥실이고, 이들 각각은 1 내지 6개의 불소 원자로 치환되거나 비치환되고;

R^4a는 -C_(1-4)알킬, -O-C_(1-4)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, 또는 -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(1-4)알킬, -O-C_(1-4)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, 및 -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬은 비치환되거나 불소, -CH₃, -CD₃, -CD₂CD₃, -CH₂F, -CHF₂, 및 -CF₃으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환체로 치환되고;

R^4b는 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 -C_(1-3)알킬이되;

단,

m이 1이고 R^1a가 -CF₃인 경우, R³은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 이들 각각은 1 내지 6개의 불소 원자로 치환되거나 비치환되거나;

R¹은

이고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R³은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 이들 각각은 1 내지 6개의 불소 원자로 치환되거나 비치환되고;

R^4b는 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 -C_(1-3)알킬이다.

R¹은

이고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R¹은

이고;

R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -C_(1-3)알킬이고, 여기서 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되거나, 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 C_(3-5)사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R²는 H, -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고;

R^4a는 -C_(1-4)알킬, -O-C_(1-4)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, 또는 -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(1-4)알킬, -O-C_(1-4)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, 및 -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬은 비치환되거나 불소, -CH₃, -CD₃, -CD₂CD₃, -CH₂F, -CHF₂, 및 -CF₃으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환체로 치환되되;

단, m이 1이고 R^1a가 -CF₃인 경우, R³은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 이들 각각은 1 내지 6개의 불소 원자로 치환되거나 비치환된다.

R¹은

이고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R^4a는 -C_(1-4)알킬, -O-C_(1-4)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, 또는 -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(1-4)알킬, -O-C_(1-4)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, 및 -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬은 비치환되거나 불소, -CH₃, -CD₃, -CD₂CD₃, -CH₂F, -CHF₂, 및 -CF₃으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환체로 치환된다.

R¹은

이고;

R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -C_(1-3)알킬이거나 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 C_(3-5)사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R¹은

이고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R³은 1개의 -CF₃으로 치환된 -C_(1-5)알킬, , 또는 이고;

R^3a, R^3b, R^3c, 및 R^3d는 각각 독립적으로 H 또는 -CH₃이고;

R⁴는 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4a 기로 치환된 5-원 헤테로아릴 또는 비치환되거나 1개의 -CF₃ 기로 치환된 -C_(3-5) 사이클로알킬이고;

단,

m이 1이고 R^1a가 -CF₃인 경우, R³은 1개의 -CF₃으로 치환된 -C_(1-5)알킬 또는 이거나;

m이 1이고 R^1a가 -CF₃인 경우, R²는 -C_(3-5)사이클로알킬 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개의 -CN 기로 치환된다.

R¹은

이고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R³은 1개의 -CF₃으로 치환된 -C_(1-5)알킬 또는 이고;

R^3a, R^3b, R^3c, 및 R^3d는 각각 독립적으로 H 또는 -CH₃이고;

R¹은

이고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R²는 -C_(3-5)사이클로알킬 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개의 -CN 기로 치환되고;

R³은 1개의 -CF₃으로 치환된 -C_(1-5)알킬, , 또는 이고;

R^3a, R^3b, R^3c, 및 R^3d는 각각 독립적으로 H 또는 -CH₃이고;

R¹은

이고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R³은 1개의 -CF₃으로 치환된 -C_(1-5)알킬, , 또는 이고;

R^3a, R^3b, R^3c, 및 R^3d는 각각 독립적으로 H 또는 -CH₃이고;

단, m이 1이고 R^1a가 -CF₃인 경우, R³은 1개의 -CF₃으로 치환된 -C_(1-5)알킬 또는 이다.

R¹은

이고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R³은 1개의 -CF₃으로 치환된 -C_(1-5)알킬 또는 이고;

R^3a, R^3b, R^3c, 및 R^3d는 각각 독립적으로 H 또는 -CH₃이고;

R¹은

이고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R³은 1개의 -CF₃으로 치환된 -C_(1-5)알킬, , 또는 이고;

R^3a, R^3b, R^3c, 및 R^3d는 각각 독립적으로 H 또는 -CH₃이고;

R¹은

이고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R³은

또는 이며;

R^3a, R^3b, R^3c, 및 R^3d는 각각 독립적으로 H 또는 -CH₃이고;

단, m이 1이고 R^1a가 -CF₃인 경우, R³은

이다.

R¹은

이고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R³은

이고;

R^3a, R^3b, R^3c, 및 R^3d는 각각 독립적으로 H 또는 -CH₃이고;

R¹은

이고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R³은

또는 이며;

R^3a, R^3b, R^3c, 및 R^3d는 각각 독립적으로 H 또는 -CH₃이고;

R¹은

이고;

m은 1 또는 2이고;

R²는 H, -C_(1-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고;

R³은 1개의 -CF₃으로 치환된 -C_(1-5)알킬, , 또는 이고;

R^3a, R^3b, R^3c, 및 R^3d는 각각 독립적으로 H 또는 -CH₃이고;

단,

m이 1이고 R^1a가 -CF₃인 경우, R²는 -C_(2-3)알킬-O-C_(1-3)알킬 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이다.

R¹은

이고;

m은 1 또는 2이고;

R³은 1개의 -CF₃으로 치환된 -C_(1-5)알킬 또는 이고;

R^3a, R^3b, R^3c, 및 R^3d는 각각 독립적으로 H 또는 -CH₃이고;

R¹은

이고;

m은 1 또는 2이고;

R²는 -C_(2-3)알킬-O-C_(1-3)알킬 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고;

R³은 1개의 -CF₃으로 치환된 -C_(1-5)알킬, , 또는 이고;

R^3a, R^3b, R^3c, 및 R^3d는 각각 독립적으로 H 또는 -CH₃이고;

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -C_(1-3)알킬 또는 -C_(3-5) 사이클로알킬이고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개의 -CN 기로 치환되거나, 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자 또는 원자들과 함께 스피로사이클릭 또는 융합된 C_(3-5)사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환된다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -C_(1-3)알킬이거나 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 C_(3-7)사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C_(3-7)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환된다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -C_(1-3)알킬이고, 여기서 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되거나, 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 C_(3-5)사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환된다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -C_(1-3)알킬이거나 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 C_(3-5)사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환된다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -CH₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH(CH₃)₂, -CH₂CF₃, 사이클로프로필, 시아노사이클로프로필이거나 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자 또는 원자들과 함께 스피로사이클릭 또는 융합된 C_(3-5)사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환된다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -CH₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃이거나 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 C_(3-5)사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환된다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -CH₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃이거나 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 C₍₅₎사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C₍₅₎사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환된다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -CH₃, -CH(CH₃)₂, 사이클로프로필, 시아노사이클로프로필이거나 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자 또는 원자들과 함께 스피로사이클릭 또는 융합된 C_(3-5)사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환된다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -CH₃이거나 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 C₍₅₎사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C₍₅₎사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환된다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환된 -C_(1-3)알킬이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -C_(1-3)알킬이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -CH₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH(CH₃)₂, 또는 -CH₂CF₃이다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^1a는 -CF₃이 아니다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 비치환되거나 1개의 -CN 기로 치환된 -C_(3-5) 사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 사이클로프로필 또는 시아노사이클로프로필이다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 2개의 R^1a 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 비치환되거나1 내지 5개의 불소 원자로 치환된 스피로사이클릭 C_(3-7)사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 2개의 R^1a 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환된 스피로사이클릭 C_(3-5)사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 2개의 R^1a 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 비치환되거나 1 또는 2개의 불소 원자로 치환된 스피로사이클릭 C_(3-4)사이클로알킬을 형성한다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 2개의 R^1a 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환된 융합된 C_(3-7)사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 2개의 R^1a 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환된 융합된 C_(3-5)사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 2개의 R^1a 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 비치환되거나 1 또는 2개의 불소 원자로 치환된 융합된 C₍₅₎사이클로알킬을 형성한다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 m은 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 m은 1 또는 2이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 m은 0이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 m은 1이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 m은 2이다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R¹은:

, 또는 이다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R²는 -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(2-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(2-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 및 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬 기는 비치환되거나 1 내지 6개의 R^2a 기로 치환된다 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R²는 -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(2-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개의 -CN 기로 치환된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R²는 -C_(3-5)사이클로알킬 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개의 -CN 기로 치환된다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R²는 H, -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개의 -CN 기로 치환된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R²는 H, -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R²는 H, -C_(3-5)사이클로알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(1-3)알킬이다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R²는:

, 또는 이다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R²는 H, -C_(3-4)사이클로알킬, 또는 -CH₂OCH₃이다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R²는 H, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, 또는 -CH₂O-사이클로프로필이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R²는 H 또는 -CH₂OCH₃이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R²는 H이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R²는 -CH₂OCH₃이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R²는 -CH₂CH₂OCH₃이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R²는 -CH₂O-사이클로프로필이다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 이는 화학식 Ia의 화합물이다:

[화학식 Ia]

.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R³은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, 또는 -C_(1-6)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 내지 6개의 불소 원자로 치환된다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R³은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬, 또는 사이클로헥실이고, 이들 각각은 1 내지 6개의 불소 원자로 치환되거나 비치환된다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R³은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-5)알킬-CF₃, 또는 사이클로헥실이고, 여기서 -C_(1-6)알킬은 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고, 여기서 사이클로헥실은 2개의 불소 원자로 치환된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R³은 -C_(1-6)알킬 또는 -C_(1-6)알킬-O-C_(1-5)알킬-CF₃이고, 여기서 -C_(1-6)알킬은 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R³은 -C_(1-5)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-5)알킬-CF₃, 또는 사이클로헥실이고, 여기서 -C_(1-5)알킬은 1개의 -CF₃으로 치환되고, 여기서 사이클로헥실은 2개의 불소 원자로 치환된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R³은 -C_(1-5)알킬 또는 -C_(1-6)알킬-O-C_(1-5)알킬-CF₃이고, 여기서 -C_(1-5)알킬은 1개의 -CF₃으로 치환된다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R³은 -C_(1-6)알킬-O-C_(1-5)알킬-CF₃ 또는 사이클로헥실이고, 여기서 사이클로헥실은 2개의 불소 원자로 치환된다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R³은 1개의 -CF₃으로 치환된 -C_(1-5)알킬, , 또는 이고;

R^3a, R^3b, R^3c, 및 R^3d는 각각 독립적으로 H 또는 -CH₃이다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R³은 1개의 -CF₃으로 치환된 -C_(1-5)알킬 또는 이고;

R^3a, R^3b, R^3c, 및 R^3d는 각각 독립적으로 H 또는 -CH₃이다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R³은 또는 이고;

R^3a, R^3b, R^3c, 및 R^3d는 각각 독립적으로 H 또는 -CH₃이다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R³은 1개의 -CF₃으로 치환된 -C_(1-5)알킬이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R³은 1개의 -CF₃으로 치환된 -C_(3-5)알킬이다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R³은 이다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R³은:

이고;

R^3a, R^3b, R^3c, 및 R^3d는 각각 독립적으로 H 또는 -CH₃이다.

, 또는 이다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 화학식 Ib의 화합물인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시된다:

[화학식 Ib]

.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 화학식 Ib-1의 화합물인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시된다:

[화학식 Ib-1]

.

일부 실시 형태에서, 화학식 Ic의 화합물인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

[화학식 Ic]

,

상기 식에서, R^3a, R^3b, R^3c, 및 R^3d는 각각 독립적으로 H 또는 -CH₃이다.

일부 실시 형태에서, 화학식 Ic-1의 화합물인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

[화학식 Ic-1]

,

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 화학식 Ic-2의 화합물인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시된다:

[화학식 Ic-2]

,

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 화학식 Id의 화합물인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시된다:

[화학식 Id]

.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 화학식 Id-1의 화합물인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시된다:

[화학식 Id-1]

.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 화학식 Id-2의 화합물인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시된다:

[화학식 Id-2]

.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 화학식 Ie의 화합물인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시된다:

[화학식 Ie]

.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 화학식 Ie-1의 화합물인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시된다:

[화학식 Ie-1]

.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 화학식 Ie-2의 화합물인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시된다:

[화학식 Ie-2]

.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 화학식 If의 화합물인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시된다:

[화학식 If]

.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 화학식 If-1의 화합물인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시된다:

[화학식 If-1]

.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 화학식 If-2의 화합물인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시된다:

[화학식 If-2]

.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R⁴는 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4a 기로 치환된 5-원 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R⁴는 1 또는 2개의 R^4a 기로 치환된 5-원 헤테로아릴이다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R⁴는 O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 5-원 헤테로아릴은 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4a 기로 치환된다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R⁴는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 또는 옥사다이아졸릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4a 기로 치환된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R⁴는 피라졸릴, 트라이아졸릴, 아이속사졸릴, 또는 옥사다이아졸릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4a 기로 치환된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R⁴는 피라졸릴, 트라이아졸릴, 또는 옥사다이아졸릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4a 기로 치환된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R⁴는 피라졸릴 또는 옥사다이아졸릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4a 기로 치환된다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R⁴는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이자올릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 또는 1,3,4-옥사다이아졸릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4a 기로 치환된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R⁴는 피라졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 아이속사졸릴, 또는 1,2,5-옥사다이아졸릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4a 기로 치환된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R⁴는 피라졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 또는 1,2,5-옥사다이아졸릴이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R⁴는 피라졸릴 또는 1,2,5-옥사다이아졸릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4a 기로 치환된다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R⁴는:

, 또는 이다.

또는 이다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^4a는 -C_(1-4)알킬, -O-C_(1-4)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, 또는 -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(1-4)알킬, -O-C_(1-4)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, 및 -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬은 비치환되거나 불소, -CH₃, -CD₃, -CD₂CD₃, -CH₂F, -CHF₂, 및 -CF₃으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환체로 치환된다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^4a는 -C_(1-6)알킬 또는 -C_(0-2)알킬-C_(3-6)사이클로알킬이고, 이들 각각은 비치환되거나 불소, -CH₃, -CD₃, -CD₂CD₃, -CH₂F, -CHF₂, 및 -CF₃으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환체로 치환된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^4a는 -C_(1-4)알킬 또는 -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬이고, 이들 각각은 비치환되거나 불소, -CH₃, -CD₃, -CD₂CD₃, -CH₂F, CHF₂, 및 -CF₃으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환체로 치환된다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^4a는 -C_(1-6)알킬, -O-C_(1-6)알킬, 또는 -C_(0-2)알킬-C_(3-6)사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^4a는 -C_(1-4)알킬, -O-C_(1-4)알킬, 또는 -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬이다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^4a는 -C_(1-6)알킬 또는 -C_(0-2)알킬-C_(3-6)사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^4a는 -C_(1-4)알킬 또는 -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬이다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^4a는 메틸, 아이소프로필, -CD₂CD₃, -CH₂CH₂CF₃, 메톡시, -OCH₂CHF₂, -CH₂OCHF₂, 사이클로프로필, 또는 -CH₂-사이클로프로필이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^4a는 메틸, 아이소프로필, -CD₂CD₃, -CH₂CH₂CF₃, -OCH₂CHF₂, -CH₂OCHF₂, 사이클로프로필, 또는 -CH₂-사이클로프로필이다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^4a는 메틸, -CD₂CD₃, 아이소프로필, 메톡시, 또는 사이클로프로필이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^4a는 메틸, -CD₂CD₃, 아이소프로필, 또는 사이클로프로필이다.

, 또는 이다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R⁴는 이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R⁴는 이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R⁴는 이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R⁴는 이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R⁴는 이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R⁴는 이다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R⁴는 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4b 기로 치환된 -C_(3-5) 사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R⁴는 1 또는 2개의 R^4b 기로 치환된 -C_(3-5) 사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R⁴는 1 또는 2개의 R^4b 기로 치환된 사이클로프로필이다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R⁴는 비치환되거나 1개의 -CF₃ 기로 치환된 -C_(3-5) 사이클로알킬이다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^4b는 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 -C_(1-3)알킬이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^4b는 CH₃, CH₂F, CHF₂, 또는 CF₃이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R^4b는 CF₃이다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 여기서 R⁴는: 이다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 1 내지 30개의 중수소 원자를 포함하는 중수소화 동위원소인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 1 내지 15개의 중수소 원자를 포함하는 중수소화 동위원소인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 1 내지 7개의 중수소 원자를 포함하는 중수소화 동위원소인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시된다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 표 1A, 1B, 1C, 또는 1D에 나타낸 바와 같은 구조를 갖는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시된다.

[표 1A]

[표 1B]

[표 1C]

[표 1D]

일부 실시 형태에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

, 및 .

및 .

, 및 .

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 하기 구조를 갖는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시된다:

.

,

.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 표 2A, 2B, 및 2C에 나타낸 바와 같은 구조를 갖는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시된다.

[표 2A]

[표 2B]

[표 2C]

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용(예를 들어, 정제 또는 캡슐)으로 제형화된다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조되는 약제학적 조성물이 개시된다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법이 개시된다.

III. 치료 용도

본 출원은 또한, IL-17 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환을 치료하고/하거나 완화하기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 조성물, 또는 이의 의약의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 완화를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 완화하기 위한 방법이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환을 치료하고/하거나 완화하기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐쇄성 폐질환, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법이 개시된다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환을 치료하고/하거나 완화하기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 건선인 방법이 개시된다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환을 치료하고/하거나 완화하기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 건선성 관절염인 방법이 개시된다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환을 치료하고/하거나 완화하기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 류마티스 관절염인 방법이 개시된다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환을 치료하고/하거나 완화하기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 강직성 척추염인 방법이 개시된다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환을 치료하고/하거나 완화하기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 화농성 한선염인 방법이 개시된다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환을 치료하고/하거나 완화하기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 수포성 유천포창인 방법이 개시된다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환을 치료하고/하거나 완화하기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 아토피성 피부염인 방법이 개시된다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환을 치료하고/하거나 완화하기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 백반증인 방법이 개시된다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환을 치료하고/하거나 완화하기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 다발성 경화증인 방법이 개시된다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환을 치료하고/하거나 완화하기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 전신 홍반성 루푸스인 방법이 개시된다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 천식이다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환을 치료하고/하거나 완화하기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 포도막염인 방법이 개시된다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환을 치료하고/하거나 완화하기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 만성 폐쇄성 폐질환인 방법이 개시된다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환을 치료하고/하거나 완화하기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 다발성 골수종인 방법이 개시된다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료하고/하거나 완화하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐쇄성 폐질환, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구(예를 들어, 정제 또는 캡슐로서) 투여되는 방법이 개시된다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환을 치료하고/하거나 완화하기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐쇄성 폐질환, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 치료적 유효량은 약 10 mg 내지 300 mg QD의 용량인 방법이 개시된다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량의 용량은 약 20 mg 내지 200 mg QD이다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량의 용량은 약 50 mg 내지 100 mg QD이다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환을 치료하고/하거나 완화하기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐쇄성 폐질환, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 치료적 유효량은 약 10 mg 내지 300 mg BID의 용량인 방법이 개시된다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량은 약 20 mg 내지 200 mg BID의 용량이다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량은 약 50 mg 내지 100 mg BID의 용량이다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐쇄성 폐질환, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환을 치료하고/하거나 완화하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량의 용도가 개시된다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐쇄성 폐질환, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환을 치료하고/하거나 완화하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 개시된다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, IL-17 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환을 치료하고/하거나 완화하기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 조성물, 또는 이의 의약의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 개시된다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, IL-17 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환을 치료하고/하거나 완화하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 조성물, 또는 이의 의약의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 증후군, 장애, 또는 질환은 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 알레르기 천식, 스테로이드 내성 천식, 호중구성 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 포도막염, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법이 개시된다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 완화를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 조성물, 또는 이의 약제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 완화하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 증후군, 장애 또는 질환은 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량의 투여에 의해 포유동물에서 IL-17 활성을 조절하는 방법이 본 명세서에 개시된다.

인터류킨-17의 생성을 억제하는 방법이 본 명세서에 또한 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

IV. 병용요법

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 조성물, 또는 이의 의약은 또한 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 항염증제, 면역조절제 및 면역억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는, 항-TNF알파 제제, 예컨대 인플릭시맙(Remicade®), 아달리무맙(Humira®), 세르톨리주맙 페골(Cimzia®), 골리무맙(Simponi®), 에타네르셉트(Enbrel®), 탈리도미드(Immunoprin®), 레날리도미드(Revlimid®), 및 포말리도미드(Pomalyst®/Imnovid®); 항-p40 항체 작용제, 예컨대 우스테키누맙(Stelara®); 및 항-p19 항체 제제, 예컨대 구셀쿠맙(Tremfya®), 틸드라키주맙(Ilumya™/Ilumetri), 리산키주맙(Skyrizi™), 및 미리키주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, IL-17 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환의 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상체에서 IL-17 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환을 치료하고/하거나 완화하는 방법으로서, 항염증제, 면역조절제, 또는 면역억제제와 같은 하나 이상의 추가의 치료제와의 병용 요법으로 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 조성물, 또는 이의 의약의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 증후군, 장애, 또는 질환은 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 알레르기 천식, 스테로이드 내성 천식, 호중구성 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 포도막염, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법이 개시된다.

일부 실시 형태에서 본 명세서에는, IL-17 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환의 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상체에서 IL-17 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환을 치료하고/하거나 완화하는 방법으로서, 항염증제 또는 면역억제제와 같은 하나 이상의 추가의 제료제와의 병용 요법으로 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 조성물, 또는 이의 의약의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 증후군, 장애, 또는 질환은 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염인 방법이 개시된다. 일부 실시 형태에서, IL-17-매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 건선이다. 일부 실시 형태에서, IL-17-매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 건선성 관절염이다. 일부 실시 형태에서, IL-17-매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 강직성 척추염이다.

투여 계획

IL-17A 조절제로서 사용되는 경우, 본 명세서에 개시된 화합물은 1일 1회 용량 또는 1일 분할 용량으로, 약 0.5 mg 내지 약 1 g, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 500 mg의 용량 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 5 mg 내지 400 mg이다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 10 mg 내지 300 mg이다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100 mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 또는 200 mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 또는 300 mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 300, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 또는 400 mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 또는 500 mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 10 mg 내지 300 mg QD의 투여량 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 20 mg 내지 200 mg QD의 투여량 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 50 mg 내지 100 mg QD의 투여량 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 10 mg 내지 300 mg BID의 투여량 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 20 mg 내지 200 mg BID의 투여량 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 50 mg 내지 100 mg BID의 투여량 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다.

투여되는 용량은 투여 경로, 수용자의 건강, 체중 및 연령, 치료 빈도, 및 병용 및 비관련 치료의 여부와 같은 인자들에 의해 영향을 받을 것이다.

또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물에 대한 치료적 유효 용량이 원하는 효과에 따라 달라질 것이라는 것은 당업자에게 명백하다. 따라서, 투여하고자 하는 최적 투여량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 강도, 및 질병 상태의 진행도에 따라 변동될 것이다. 게다가, 대상체, 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함한, 치료되는 특정 대상체와 관련된 인자에 따라, 적절한 치료 수준으로 용량을 조정해야 할 것이다. 따라서, 상기 투여량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 투여량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내에 있다.

약제학적으로 허용가능한 염

약제학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염에는, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아사닐레이트, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트라이에디오다이드가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 유기 또는 무기 산은 또한 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 인산, 프로피온산, 글리콜산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 옥살산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 사카린산 또는 트라이플루오로아세트산을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

약제학적으로 허용되는 염기성/양이온성 염에는 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-다이올(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 트로메탄 또는 "트리스(TRIS)"로도 알려져 있음), 암모니아, 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘, 칼슘 글루코네이트, 수산화칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 콜린 바이카르보네이트, 콜린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 리튬, LiOMe, L-라이신, 마그네슘, 메글루민, NH₃, NH₄OH, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 칼륨, 칼륨-t-부톡사이드, 수산화칼륨(수성), 프로카인, 퀴닌, 나트륨, 탄산나트륨, 나트륨-2-에틸헥사노에이트, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민 또는 아연이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

약제학적 조성물

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 임의의 공지의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 예시적인 담체는 임의의 적절한 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균제 및 항진균제, 및 등장제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한 제형의 성분일 수 있는 예시적 부형제는 충전제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다.

화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성되는 통상적인 비독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 그러한 산 부가 염의 예에는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 시트레이트, 캄포레이트, 도데실설페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 설페이트 및 타르트레이트가 포함된다. 염기 염은 암모늄 염, 소듐 및 포타슘 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 다이사이클로헥실아미노 염과 같은 유기 염기와의 염 및 아르기닌과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는, 예를 들어 알킬 할라이드로 4차화될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 그들의 의도한 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예에는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복막내, 경피, 국소, 협측 또는 안구 경로에 의한 투여가 포함된다. 대안적으로 또는 동시에, 경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적절한 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액, 예를 들어, 수용성 염, 산성 용액, 알칼리성 용액, 덱스트로오스-물 용액, 등장성 탄수화물 용액 및 사이클로덱스트린 포접 복합체를 포함한다.

또한 본 명세서에는, 약제학적 조성물의 제조 방법으로서, 임의의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 방법이 개시된다. 게다가, 본 출원은 임의의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하여 제조되는 약제학적 조성물을 포함한다.

실시예

약칭

하기 약어가 본 명세서 및 본 출원서에 사용될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 데 유용한 본 명세서에 개시된 방법 및 중간체가 본 명세서에 제공된다.

반응식 1

화학식 I의 화합물은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 알데히드 A-I은 다이아민 C-Ia를 이용한 환원성 아민화를 받을 수 있다. 아세트산과 같은 첨가제의 존재 하에 메탄올과 같은 용매 중에 에틸렌 다이아민과 같은 다이아민 C-Ia 및 NaCNBH₃과 같은 환원제로 알데히드 A-I을 처리할 수 있다. 생성되는 부가물(구조는 나타내지 않음)을 DCM 또는 THF와 같은 용매 중에 트라이포스겐 또는 CDI와 같은 시약으로 처리하여 상응하는 사이클릭 우레아 A-II를 제공한다. 대안적으로, Boc 보호된 다이아민 C-Ib, 예컨대 tert-부틸 (S)-(1-아미노프로판-2-일)카르바메이트는, 상기 열거된 조건을 사용하는 환원성 아민화를 받을 수 있다. 제2 단계에서, 생성되는 환원성 아민화 부가물(구조는 나타내지 않음)을 tert-아밀 알코올과 같은 용매 중에 포타슘 tert-펜톡사이드와 같은 시약을 사용하여 우레아로 고리화하는 단계는 상응하는 우레아 A-II를 제공한다. 화합물 A-II를 DCM과 같은 용매 중에 TFA와 같은 산으로 처리하여 화합물 A-III을 제공할 수 있다. 이들 조건은 본 명세서에서 "Boc 탈보호 조건"으로 알려져 있다. HATU 또는 EDCI와 같은 커플링제의 사용을 통해, DIPEA와 같은 염기의 존재 하에, DMF, MeCN, 또는 DCM과 같은 용매 중에, HOBt 및 DIPEA와 같은 첨가제의 존재 또는 부재 하에, 아민 A-III과 카르복실산(R⁴CO₂H) 사이의 아미드 결합 형성을 달성하여 화합물 I을 수득할 수 있다. 대안적으로, DCM 또는 THF와 같은 용매 중에 DIPEA 또는 DMAP와 같은 첨가제의 존재 하에 카르복실산 클로라이드(R⁴CO₂Cl)와 같은 시약을 이용한 아민 A-III의 처리에 의해 아미드 결합 형성을 달성하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 아세토니트릴과 같은 용매 중에 DIPEA와 같은 시약의 존재 하에 N-하이드록시석시네이트 에스테르로 아민 A-III을 처리하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 조건은 본 명세서에서 "아미드 결합 형성 조건"으로 알려져 있다.

반응식 2

화합물 Ia는 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 4 Å 분자체의 존재 하에 DMA와 같은 용매 중의 요오도케톤 C-II와 아미노피리다진 B-I의 사이클로축합은 화합물 B-II를 제공한다. 이어서, 에탄올 중의 수소 기체 및 암모늄 하이드록사이드의 존재 하에, 또는 THF와 같은 용매 중의 수소 기체 및 아세트산의 존재 하에, 팔라듐 촉매를 사용하는 수소화는 화합물 B-III을 수득한다. "Boc 탈보호 조건"을 사용하는 화합물 B-III의 탈보호 및 아미드 결합 형성 조건을 사용하는 후속적인 아미드 결합 형성은 화합물 Ia를 수득한다.

반응식 3

화합물 D-VII은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. Pd(dtbpf)Cl₂와 같은 촉매의 존재 하에, 포타슘 트라이플루오로(비닐)보레이트와 같이 비닐 기를 이전할 수 있는 시약 혼합물을 이용한 초기 처리를 이용한 2-단계 방법에 의해 화합물 D-I을 화합물 D-II로 전환할 수 있다. 이러한 방법의 제2 단계는 수성 1,4-다이옥산과 같은 용매 중에 포타슘 오스메이트와 같은 촉매의 존재 하에 소듐 퍼요오데이트와 같은 시약을 사용하는 비닐 치환기의 산화성 절단이다. 화합물 D-II와 (S)-(―)-2-메틸-2-프로판설핀아미드의 후속적인 축합은 상응하는 설핀이미드를 제공하며, 이는 알킬 마그네슘 할라이드, 알킬 리튬, 또는 금속화 알킬 니트릴과 같은 친핵성 탄소-함유 시약의 첨가시에, 설핀아미드 D-III을 수득한다. 화합물 D-III의 D-IV로의 전환은 수성 염산과 같은 산을 이용한 처리에 의해 수행될 수 있다. DIPEA 또는 TEA와 같은 염기의 존재 하에 ACN, DCM, 또는 THF와 같은 용매 중에 D-VIII과 같은 화합물을 이용한 처리에 의해 화합물 D-IV는 화합물 D-V로 전환된다. 대안적으로, CbzNH(C)(R^1a)_mCHO와 같은 알데히드를 갖는 MeOH와 같은 용매 중에, NaCNBH₃과 같은 환원제와 함께 테트라에톡시티타늄과 같은 촉매를 사용하는 환원성 아민화에 의해 화합물 D-IV는 화합물 D-V로 전환될 수 있다. 메탄올과 같은 용매 중에 Pd/C와 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에 H₂로 처리함으로써 화합물 D-V는 화합물 D-VI으로 전환된다. DCM 또는 THF와 같은 용매 중에 트라이포스겐 또는 CDI와 같은 시약으로 처리함으로써 화합물 D-VI은 화합물 D-VII로 전환될 수 있다. 화합물 B-III의 화합물 Ia로의 전환을 기재하는 것들과 유사한 방법을 사용하여 반응식 2에 나타낸 바와 같이 화합물 D-VII은 화합물 Ia로 전환될 수 있다.

반응식 4

화합물 D-VIa는 반응식 4에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 수성 1,4-다이옥산과 같은 용매 중에, K₃PO₄와 같은 첨가제와 함께 RuPhos Pd G3과 같은 촉매의 존재 하에, D-XI을 이용한 처리에 의해 화합물 D-Ia는 화합물 D-IX로 전환될 수 있다. 수성 1,4-다이옥산과 같은 용매 중에, 포타슘 오스메이트 및 소듐 퍼요오데이트를 이용한 처리에 의해 화합물 D-IX는 화합물 D-X으로 전환될 수 있다. 다이아민 C-Ia를 이용한 티타늄 아이소프로폭사이드-매개 이민 형성에 이어서 아세트산과 같은 첨가제의 존재 하에 메틴올과 같은 용매 중에 NaCNBH₃과 같은 환원제를 이용한 환원에 의해 화합물 D-X의 화합물 D-VIa로의 전환이 수행될 수 있다. 화합물 D-VIa는 반응식 3에 나타낸 바와 같이 D-VII과 같은 화합물로 전환될 수 있다.

반응식 5

화합물 B-III은 또한 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 2,2-다이메틸프로판아미드와 같은 보호기를 이용한 아미노클로로피리다진 E-I 내의 아민의 보호에 이어서 금속화, 포르밀화, 및 (S)-(―)-2-메틸-2-프로판설핀아미드를 이용한 생성되는 알데히드(구조는 나타내지 않음)의 처리는 화합물 E-II를 제공한다. 화합물 E-II는 상기 나타낸 바와 같은 4-단계 절차에 의해 화합물 E-III으로 전환될 수 있다. EtOAc와 같은 용매 중의 HCl과 같은 시약을 사용하는 설폭사민 탈보호, 상기 나타낸 바와 같은 프탈이미드 형성, 및 1,4-다이옥산 또는 MeOH와 같은 용매 중에 황산과 같은 시약을 사용하는 아민 탈보호에 의해 화합물 E-III은 화합물 E-IV로 전환될 수 있다. NMP와 같은 용매 중에 Na₂HPO₄와 같은 염기를 사용하는 화합물 C-II를 이용한 화합물 E-IV의 처리에 이어서 EtOH와 같은 용매 중에 하이드라진과 같은 시약을 사용하는 프탈이미드 제거는 이미다조피리다진 E-V를 제공한다. 화합물 E-V는 상기 나타낸 3-단계 방법에 의해 화합물 B-III으로 전환된다. DIPEA와 같은 염기를 갖는 ACN과 같은 용매 중에 화합물 D-VIII을 이용한 화합물 E-V의 초기 처리는 중간체(구조는 나타내지 않음)를 제공한다. 이어서, 에탄올과 같은 용매 중에 Pd/C와 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에 암모늄 포르메이트 및 TFE와 같은 시약을 이용한 이러한 중간체의 염소 수소화분해에 이어서 트라이포스겐 또는 CDI와 같은 시약을 사용하는 고리화는 화합물 B-III을 제공한다.

반응식 6

화합물 F-V는 반응식 6에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. DCM과 같은 용매 중에 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드를 이용한 아미노 알코올 F-I의 처리는 화합물 F-II를 제공한다. THF와 같은 용매 중에 DIPEA와 같은 염기를 이용한 화합물 F-II의 처리는 아지리딘 F-III을 제공한다. 아지리딘 F-III과 아민 D-IVa의 반응은 화합물 F-IV를 제공한다. ACN과 같은 용매 중에 K₂CO₃과 같은 염기를 갖는 티오페놀과 같은 시약을 이용한 처리에 의해 보호 / 활성화 기의 탈보호를 수행함으로써, 다이아민 F-V를 제공할 수 있다.

반응식 7

화합물 G-IV는 반응식 7에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. MeOH와 같은 용매 중에 소듐 보로하이드라이드와 같은 환원제를 이용한 알데히드 A-I의 처리는 상응하는 알코올 G-I을 제공한다. "Boc 탈보호 조건"을 사용하는 화합물 G-I의 탈보호 및 R⁴CO₂H 또는 R⁴CO₂Cl을 이용한 "아미드 결합 형성" 조건을 사용하는 후속적인 아미드 결합 형성을 포함하는 2-단계 방법에 의해 화합물 G-I은 화합물 G-II로 전환될 수 있다. 1H-이미다졸과 같은 첨가제를 갖는 DCM과 같은 용매 중에 사브롬화탄소과 같은 시약을 이용한 알코올 G-II의 처리는 화합물 G-III을 제공한다. ACN 또는 DCM과 같은 용매 중에 탄산 다이세슘과 같은 시약을 사용하는 화합물 G-III과 다이아민 C-Ib의 반응은 화합물 G-IV를 제공한다. 이어서, 상기 반응식에 기재된 바와 같이 화합물 G-IV는 화학식 Ia의 화합물로 정밀 제조될 수 있다.

반응식 8

화합물 B-I은 또한 반응식 8에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 아미노피리다진 H-I은 2,2-다이메틸프로판아미드으로서 아민 E-IV의 보호에 의해 제조될 수 있다. EtOH와 같은 용매 중에 하이드라진과 같은 시약을 이용한 아미노피리다진 H-I의 처리는 아민 H-II를 제공한다. ACN과 같은 용매 중에 DIPEA 또는 TEA와 같은 염기를 사용하는 화합물 H-II와 옥사티아졸리딘 다이옥사이드 H-VI의 반응은 다이아민 H-III을 제공한다. 이어서, 화합물 H-III은 "Boc 탈보호 조건"을 사용하는 탈보호에 이어서 DCM 또는 THF와 같은 용매 중에 트라이포스겐 또는 CDI와 같은 시약을 사용하는 고리화를 받아 사이클릭 우레아 H-V를 제공할 수 있다. 1,4-다이옥산 및 물과 같은 용매 중에 황산과 같은 시약을 이용한 화합물 H-V의 처리는 아미노피리다진 B-I을 제공한다.

반응식 9

화합물 E-IIIa는 반응식 9에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 2,2-다이메틸프로판아미드와 같은 보호기를 이용한 아미노클로로피리다진 E-I 내의 아민의 보호에 이어서 THF와 같은 용매 중에 TMPMgClㆍLiCl과 같은 시약을 이용한 금속화 및 비닐 설피닐 시약 E-VI을 이용한 처리는 화합물 E-IIIa를 제공한다.

중간체 1

(S)-1-((2-(아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)이미다졸리딘-2-온

단계 A: tert-부틸 (S)-((7-(((2-아미노에틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-포르밀이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트(350 mg, 0.89 mmol), 에틸렌 다이아민(161 mg, 2.66 mmol), 및 트라이에틸아민(0.271 mL, 1.95 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 2 시간 후에, 아세트산(0.305 mL, 5.32 mmol) 및 MeOH(1.5 mL)를 첨가하였다. 실온에서 추가로 45 분 후에, 소듐 시아노보로하이드라이드(195 mg, 3.10 mmol)를 첨가하고 불균질한 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(40 mL) 및 포화 수성 소듐 바이카르보네이트(60 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(3 × 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 검으로 농축하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되었다.

단계 B: tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트. tert-부틸 (S)-((7-(((2-아미노에틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(0.89 mmol, 단계 A)를 THF(10 mL)로 희석하고, CDI(432 mg, 2.66 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30 분 후에, 반응 혼합물을 1 시간 동안 60℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 수성 3 M 소듐 하이드록사이드(2 mL)로 처리하였다. 실온에서 30 분 후에, 반응 혼합물을 반포화 염수(100 mL) 및 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 검으로 농축하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되었다.

단계 C: (S)-1-((2-(아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)이미다졸리딘-2-온. DCM(5.0 mL) 중의 tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트(0.89 mmol, 단계 B)의 냉각된(0℃) 용액에 TFA(3.7 mL, 65 mmol)를 첨가하였다. 1.5 시간 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, EtOAc(20 mL), 염수(30 mL), 수성 3 M 소듐 하이드록사이드(5 mL), 및 포화 수성 소듐 바이카르보네이트(35 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출액을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 황색 필름(3개 단계에 걸쳐 60.7%)으로서 얻었으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

중간체 2

(S)-1-((2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)-4-메틸이미다졸리딘-2-온

단계 A: tert-부틸 ((S)-(7-((((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)아미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. 에틸렌 다이아민 대신에 tert-부틸 (S)-(1-아미노프로판-2-일)카르바메이트를 사용하여 중간체 1 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.

단계 B: tert-부틸 ((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-(((S)-4-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트. tert-부틸 ((S)-(7-((((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)아미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(0.76 mmol, 단계 A)를 THF(12 mL)로 희석하고, 포타슘 tert-펜톡사이드(0.57 mL, tert-아밀 알코올 중의 2 M)로 처리하고, 60℃로 가온하였다. 2.5 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(30 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 0.1 M HCl(3 × 15 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 오일을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.

단계 C: (S)-1-((2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)-4-메틸이미다졸리딘-2-온. tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트 대신에 상기 생성된(단계 B) tert-부틸 ((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-(((S)-4-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트를 사용하여 중간체 1 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 표제 화합물(3개 단계에 걸쳐 53.9% 수율)을 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 3

(R)-1-((2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)-4-메틸이미다졸리딘-2-온

단계 A에서 tert-부틸 (S)-(1-아미노프로판-2-일)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-(1-아미노프로판-2-일)카르바메이트를 사용하여 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한 3개 단계 순서에 의해 표제 화합물(44.7% 수율)을 제조하였다.

중간체 4

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온

단계 A: tert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-((S)-2-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 (S)-1-((S)-1-(6-아미노-3-클로로피리다진-4-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(450 mg, 1.33 mmol), tert-부틸 (S)-(4-요오도-3-옥소-1-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)부탄-2-일)카르바메이트(808 mg, 1.84 mmol), 4 Å MS, 및 DMA(14 mL)를 투입하고, 반응 혼합물을 21 시간 동안 50℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5% 수성 LiCl(약 30 mL)로 희석하고 EtOAc(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(65.2% 수율)로서 제공하였다.

단계 B: tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트. 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 ert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-((S)-2-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(35 mg, 0.055 mmol, 단계 A), 팔라듐(11.8 mg, 0.096 mmol, 활성탄 상의 10 중량%), 에탄올(5.5 mL), 및 NH₄OH(7 M, 0.150 mL, 1.15 mmol)를 투입하였다. 이어서, 플라스크를 4회 배기시키고 수소로 재충전한 후에 실온에서 54 시간 동안 교반되게 하였다. 일단 LCMS 분석이 시재료의 완전한 소모를 나타냈으면, 규조토(예를 들어, Celite^®)의 패드를 통해 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 표제 화합물을 미색 고체(99% 수율)로서 수득하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 C: (S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온. 건조 DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(40.7 mg, 0.068 mmol, 단계 B)의 용액을 질소 분위기 하에 얼음조에서 0℃로 냉각시킨 후에 TFA(6 mL, 78.4 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후에 냉각조를 제거하고 반응물을 3 시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 일단 LCMS 분석이 시재료의 완전한 소모를 나타냈으면, 반응물을 농축하여 대부분의 TFA를 제거하고 생성되는 잔류물을 DCM에 용해시키고 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체(99% 수율)로서 수득하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

중간체 5

2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트

단계 A: 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐 클로라이드. 플라스크에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(200 mg, 1.30 mmol) 및 DCM(2.6 mL)을 투입하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 후에 옥살릴 클로라이드(0.224 mL, 2.60 mmol)에 이어서 1 방울의 DMF를 적가하였다. 혼합물을 그것이 실온으로 가온됨에 따라 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 감압 하에 황색 오일로 농축하고 DCM에 용해시켜 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐 클로라이드의 2 M 용액을 생성하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 B: 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트. 플라스크에 N-하이드록시석신이미드(231 mg, 1.95 mmol), DCM(3.25 mL), 및 DIPEA(0.336 mL, 1.95 mmol)를 투입하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐 클로라이드(DCM 중의 2 M, 0.649 mL, 1.30 mmol, 단계 A)를 적가하였다. 반응 혼합물을 그것이 실온으로 가온됨에 따라 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 재료를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 에틸 아세테이트(10% MeOH를 가짐): 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일(39% 수율)로서 제공하였다.

중간체 6

(S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-아미노-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온

단계 A: tert-부틸 ((S)-1-(6-클로로-7-((S)-2-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)카르바메이트. 오븐 건조된 N₂ 플러싱된 바이알에 오븐 건조된 4 Å 분자체(2.5 g), (S)-1-((S)-1-(6-아미노-3-클로로피리다진-4-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(407 mg, 1.2 mmol), tert-부틸 (S)-(6,6,6-트라이플루오로-1-요오도-5,5-다이메틸-2-옥소헥산-3-일)카르바메이트(703 mg, 1.66 mmol), 및 다이메틸 아세트아미드(12.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 36 시간 동안 45℃에서 가열하였고, 이 시간에 추가분의 tert-부틸 (S)-(6,6,6-트라이플루오로-1-요오도-5,5-다이메틸-2-옥소헥산-3-일)카르바메이트(649 mg, 1.59 mmol)를 첨가하고 추가로 72 시간 동안 45℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 규조토(예를 들어, Celite^®)의 패드 상에서 여과하고, 고체를 EtOAc 및 DCM으로 세척하였다. 여액을 5% 수성 LiCl로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(3 x)로 추출하고, 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc(10% MeOH를 가짐) / 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(22% 수율)을 제공하였다.

단계 B: tert-부틸 ((S)-4,4,4-트라이플루오로-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-3,3-다이메틸부틸)카르바메이트. EtOH(26 mL) 중의 암모늄 포르메이트(241 mg, 3.82 mmol) 및 10% Pd/C(156 mg, 건조)의 현탁액에 tert-부틸 ((S)-1-(6-클로로-7-((S)-2-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)카르바메이트(157 mg, 0.25 mmol, 단계 A)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 규조토(예를 들어, Celite^®)의 패드 상에서 여과하고, 패드를 EtOH로 세척하였다. 합한 여액을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(10% MeOH / DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(92.4% 수율)을 제공하였다.

단계 C: (S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-아미노-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온. tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-4,4,4-트라이플루오로-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-3,3-다이메틸부틸)카르바메이트(단계 B)를 사용하여, 중간체 1 단계 C의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다(100% 수율을 가정함).

중간체 7

2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트

단계 A. 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드. 둥근 바닥 플라스크에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산(1 g, 6.5 mmol), DCM(13 mL)을 투입하고, 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 옥살릴 클로라이드(1.1 mL, 13.0 mmol)에 이어서 DMF(0.05 mL, 0.65 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하였다. 일단 기체 발생이 중지되었으면, 반응 혼합물을 황색 오일로 농축하였으며, 이어서 이를 12 mL의 건조 DCM에 용해시키고 2 M 용액으로서 저장하였다.

단계 B. 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트. 둥근 바닥 플라스크에 N-하이드록시석신이미드(1.1 g, 9.7 mmol), DCM(25 mL), 및 DIPEA(16 mL, 6.5 mmol)를 투입하고, 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드(13 mL, 6.5 mmol, DCM 중의 2 M, 단계 A)의 용액을 첨가하였다. 생성되는 용액을 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 용액을 물에 이어서 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 재료를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc(10% MeOH를 가짐) / 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미색 고체로서 제공하였다.

중간체 8

(R,E)-N-(5-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드

단계 A: N-(6-클로로피리다진-3-일)피발아미드. DCM(5000 mL) 중의 6-클로로피리다진-3-아민(350 g, 2.70 mol) 및 피리딘(427 g, 5.40 mol)의 교반되는 용액에 2,2-다이메틸프로파노일 클로라이드(814 g, 6.75 mol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성되는 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 포화 수성 NaHCO₃ 용액을 사용하여 혼합물의 pH를 pH 7 내지 8로 조정하고, 생성되는 혼합물을 DCM(3 × 3 L)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 × 2 L) 및 물(1 × 2 L)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압 하에 농축하고 석유 에테르(2 L)를 이용한 분쇄에 의해 잔류물을 정제하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 87% 수율로 제공하였다.

단계 B: N-(6-클로로-5-요오도피리다진-3-일)피발아미드. TMPMgClㆍLiCl(6.8 L, 6.8 mol, THF 중의 1 M)의 교반되는 용액에 THF(5.0 L) 중의 N-(6-클로로피리다진-3-일)피발아미드(560 g, 2.62 mol, 단계 A)를 -60℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성되는 혼합물을 2.5 시간 동안 -55℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시키고 THF(3.0 L) 중의 요오드(998 g, 3.93 mol)를 -60℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물의 온도를 -55℃로 조정하고 반응 혼합물을 추가로 1 시간 동안 -55℃에서 교반한 후에 -40℃에서 포화 수성 NH₄Cl(2 L)의 첨가에 의해 반응을 켄칭(quenching)하였다. 생성되는 혼합물을 EtOAc(3 × 3 L)로 추출하고, 합한 유기층을 포화 수성 Na₂S₂O₃(1 × 2 L) 및 염수(1 × 2 L)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(33% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 69% 수율로 제공하였다.

단계 C: N-(6-클로로-5-포르밀피리다진-3-일)피발아미드. THF(6.0 L) 중의 N-(6-클로로-5-요오도피리다진-3-일)피발아미드(607 g, 1.79 mol, 단계 B)의 교반되는 용액에 광유 중의 NaH의 60% 분산액(93.0 g, 2.32 mol)을 0℃에서 질소 분위기 하에 나누어 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 30 분 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하고 아이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물(1.99 L, 2.59 mol, THF 중의 1.3 M)을 -60℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 추가로 1.5 시간 동안 -55℃에서 교반한 후에 THF(700 mL) 중의 다이메틸포름아미드(653 g, 8.94 mol)를 -60℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 추가로 1 시간 동안 실온에서 교반한 후에 0℃에서 포화 수성 NH₄Cl(2 L)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성되는 혼합물을 EtOAc(3 × 3 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 × 2 L) 및 물(1 × 2 L)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 D: (R,E)-N-(5-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드. DCM(2.20 L) 중의 N-(6-클로로-5-포르밀피리다진-3-일)피발아미드(372 g, 1.54 mol, 단계 C) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(243 g, 2.00 mol)의 교반되는 용액에 포타슘 바이설페이트(272 g, 2.00 mol)를 실온에서 나누어 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후에 실온에서 물(2 L)로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(3 × 1.5 L)으로 추출하고, 합한 유기층을 물(1 × 1 L)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(25% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 2개 단계에 걸쳐(단계 C 및 D) 60% 수율로 제공하였다.

중간체 9

N-(5-((S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-메톡시에틸)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드

THF(360 mL) 중의 마그네슘 (47.4 g, 1.95 mol)의 교반되는 용액에 다이브로모에탄(13.7 g, 74.0 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성되는 혼합물을 30 분 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하고 추가의 다이브로모에탄(60.0 g, 222 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 염화제2수은(4.72 g, 17.4 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 20 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 톨루엔(30 mL) 중의 MOMBr(22.1 g, 177 mmol)을 실온에서 적가하고 추가로 20 min 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -15℃로 냉각시킨 후에 톨루엔(270 mL) 중의 추가의 MOMBr(200 g, 1.60 mol)을 적가하고, 생성되는 혼합물을 40 분 동안 -15℃에서 교반하였다. 혼합물에 LiCl(74.0 g, 1.74 mol)을 나누어 첨가하고, 생성되는 혼합물을 30 분 동안 -15℃에서 교반하였다. 혼합물에 THF(360 mL) 중의 (R,E)-N-(5-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드(60.0 g, 174 mmol, 중간체 8)를 -20℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 추가로 30 분 동안 -10℃에서 교반하였다. 0℃에서 포화 수성 NH₄Cl(5 L)의 첨가에 의해 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(3 × 2 L)로 추출하고, 합한 유기층을 물(1 × 2 L)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(50% EtOAc / 석유 에테르), 역상 크로마토그래피(40% MeCN / (물(0.1% NH₄HCO₃))), 및 키랄 SFC(CHIRAL ART Cellulose-SC, 5 μm, 5 × 25 cm, 30% MeOH / CO₂)에 의해 순차적으로 정제하여 표제 화합물을 제2 용리 이성질체로서 21% 수율로 제공하였다.

중간체 10

tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트

단계 A: (S)-N-(5-(1-아미노-2-메톡시에틸)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드. EtOAc(102 mL) 중의 N-(5-((S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-메톡시에틸)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드(8.00 g, 20.5 mmol, 중간체 9)의 교반되는 용액에 1,4-다이옥산 중의 HCl의 용액(4 M, 20.5 mL, 81.9 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 5 시간 후에, 반응 혼합물을 헥산(150 mL) 및 물(200 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 수성 HCl(0.05 M, 2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 수성층을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 수성 3 M NaOH로 용액의 pH를 pH 11로 조정하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(4 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 고체(99% 초과의 수율, 미량의 EtOAc가 존재하였음)로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 B: (S)-N-(6-클로로-5-(1-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-2-메톡시에틸)피리다진-3-일)피발아미드. 톨루엔(25 mL) 중의 (S)-N-(5-(1-아미노-2-메톡시에틸)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드(1.17 g, 4.07 mmol, 단계 A) 및 아이소벤조푸란-1,3-다이온(0.81 g, 5.48 mmol)의 교반되는 용액에 DIPEA(1.1 mL, 6.3 mmol)를 첨가하고, 생성되는 용액을 100℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 잔류물까지 농축한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(89.5% 수율)을 제공하였다.

단계 C: (S)-2-(1-(6-아미노-3-클로로피리다진-4-일)-2-메톡시에틸)아이소인돌린-1,3-다이온. 배 형상의 플라스크(pear shaped flask)에 (S)-N-(6-클로로-5-(1-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-2-메톡시에틸)피리다진-3-일)피발아미드(1.2 g, 2.9 mmol, 단계 B), 1,4-다이옥산(7.2 mL), 및 6 M H₂SO₄(4.8 mL, 28.8 mmol)를 투입하고, 생성되는 황색 용액을 60℃에서 11 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 용액을 0℃로 냉각시키고 58.7 mL의 포화 수성 소듐 바이카르보네이트의 저속 첨가에 의해 pH를 pH 8로 조정하였다. 이 혼합물의 수성 부분을 EtOAc(3 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 갈색 오일을 제공하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 포말(74.1% 수율)로서 제공하였다.

단계 D: tert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-((S)-1-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트. (S)-1-((S)-1-(6-아미노-3-클로로피리다진-4-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-2-(1-(6-아미노-3-클로로피리다진-4-일)-2-메톡시에틸)아이소인돌린-1,3-다이온(단계 C)을 사용하여 중간체 4 단계 A의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물(32.8% 수율)을 갈색 오일로서 제공하였다.

단계 E: tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트. EtOH(5 mL) 중의 tert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-((S)-1-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(473 mg, 0.756 mmol, 단계 D)에 하이드라진 1수화물(565 μL, 7.56 mmol)을 첨가하고, 생성되는 적갈색 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 잔류물까지 농축한 후에 그것을 H₂O(5 mL)로 희석하고 EtOAc(3 × 5 mL)로 추출하였다. 수성층 및 유기층의 분리를 용이하게 하기 위해 이 혼합물에 NaCl(고체)을 첨가하였다. 유기층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 5% (MeOH 중의 2 M NH₃) / DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(95% 수율)을 갈색 오일로서 제공하였다.

중간체 11

벤질 (S*)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트-5,5-d ₂ 2,2-다이옥사이드

단계 A: 메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3,3,3-트라이플루오로프로파노에이트. 둥근-바닥 플라스크에 NaHCO₃(55 g, 650 mmol) 및 물(100 mL)을 투입하고 0℃로 냉각시켰다. 이어서, THF(200 mL)를 첨가한 후에 메틸 2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로파노에이트 하이드로클로라이드(25 g, 130 mmol)를 나누어 첨가하였다. 5 분 후에, 벤질 클로로포르메이트(36.5 mL, 259 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 1 시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 2상 용액을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 무색 고체를 제공하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 40% 수율로 백색 고체로서 제공하였다.

단계 B: 벤질 (S*)-(1,1,1-트라이플루오로-3-하이드록시프로판-2-일-3,3-d ₂ )카르바메이트. 둥근-바닥 플라스크에 메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3,3,3-트라이플루오로프로파노에이트(2.3 g, 7.8 mmol, 단계 A) 및 MeOH(30 mL)를 투입하고 0℃로 냉각시켰다. NaBD₄(1.0 g, 24 mmol)를 나누어 첨가하고, 플라스크의 측면을 MeOH(5 mL)로 헹구었다. 0℃에서 1.5 시간 후에, 반응 혼합물을 소량의 물로 켄칭한 후에 염수에 부었다. 이 용액을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 무색 오일을 생성하였으며, 이는 시간 경과에 따라 고형화되었다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50%, EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물을 90% 수율로 제공하였다. 라세미 혼합물을 하기 조건을 사용하는 SFC에 의해 분리하였다: 고정상: Lux Cellulose 2, 5 μm, 250 × 21 mm, 이동상: 15% 메탄올: 아이소프로판올(1:1), 85% CO₂, 유속 96 mL/min. 표제 화합물의 체류 시간은 1.66 분이었으며, 그것은 제1 용리 피크이다.

단계 C: 벤질 (4S*)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트-5,5-d ₂ 2-옥사이드. 교반 막대, CH₃CN(39 mL), 및 SOCl₂(2.0 mL, 27 mmol)를 질소 하에 건조 둥근-바닥 플라스크에 첨가하고, 생성되는 용액을 -48℃로 냉각시켰다. 이어서, 벤질 (S*)-(1,1,1-트라이플루오로-3-하이드록시프로판-2-일-3,3-d ₂ )카르바메이트(2.8 g, 11 mmol, 단계 B) 및 CH₃CN(17 mL)의 용액을 10 분에 걸쳐 반응 용기에 적가한 후, 피리딘(4.5 mL, 56 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 15 분 동안 -45℃에서 교반하고 추가로 2 시간 동안 -35℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 쇄빙(100 g) 상에 붓고 CH₂Cl₂(50 mL)로 희석하였다. 수성층을 고체 NaCl로 포화시키고, 층을 분리하고, 유기층을 잔류물까지 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(30 mL)에 재용해시키고, 0.1 N 수성 HCl로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 생성물을 99% 수율로 무색 오일로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 D: 벤질 (S*)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트-5,5-d ₂ 2,2-다이옥사이드. 둥근-바닥 플라스크에 벤질 (4S*)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트-5,5-d ₂ 2-옥사이드(1.25 g, 4.0 mmol, 단계 C), MeCN(4.3 mL), CCl₄(4.3 mL), 및 H₂O(8.7 mL)를 투입하고 0℃로 냉각시켰다. 이어서, NaIO₄(1.1 g, 5.2 mmol) 및 RuCl₃ㆍ3H₂O(15.8 mg, 0.060 mmol)를 순차적으로 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. LCMS 분석에 의해 벤질 (4S*)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트-5,5-d ₂ 2-옥사이드의 완전 소모가 관찰된 후에, 반응 혼합물을 추가의 물(10 mL)로 희석하였다. 2상 용액을 분리하고, 수성층을 EtOAc(3 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 81% 수율로 백색 고체로서 제공하였다.

중간체 12

(S*)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온-5,5-d ₂

단계 A: tert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-((5S*,8S)-3-옥소-1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-2,10-다이옥사-4,7-다이아자운데칸-8-일-6,6-d ₂ )이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트. CH₃CN(4.1 mL) 중의 tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(227 mg, 0.412 mmol, 중간체 10) 및 벤질 (S*)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트-5,5-d ₂ 2,2-다이옥사이드(202 mg, 0.618 mmol, 중간체 11)의 용액에 DIPEA(106 μL, 0.618 mmol)를 첨가하고, 생성되는 갈색 용액을 35℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/DCM)에 의해 초기에 정제한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 5% (MeOH 중의 2 M NH₃) / DCM)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일(55.5% 수율)로서 제공하였다.

단계 B: tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필-1,1-d ₂ )아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-((5S*,8S)-3-옥소-1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-2,10-다이옥사-4,7-다이아자운데칸-8-일-6,6-d ₂ )이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(155 mg, 0.209 mmol, 단계 A), MeOH(7.5 mL), 및 10% Pd/C(89 mg, 0.83 mmol)를 수소화 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 기압의 H₂ 하에 2 시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 규조토(예를 들어 Celite^®)를 통해 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물을 갈색 계열 포말(대략 80% 순도, 93% 수율)로서 제공하였다.

단계 C: tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S*)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일-5,5-d ₂ )에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필-1,1-d ₂ )아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(120 mg, 0.209 mmol, 단계 B)를 DCM(2 mL)에 용해시켰다. DIPEA(108 μL, 0.627 mmol)를 첨가하고, 생성되는 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, DCM(2 mL) 중의 트라이포스겐(21 mg, 0.069 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 후, 물(5 mL)로 켄칭하였다. 수성 부분을 DCM(3 × 5 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일(80% 순도, 76% 수율)로서 제공하였다.

단계 D: (S*)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온-5,5-d ₂ . tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S*)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일-5,5-d ₂ )에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(144 mg, 80% 순도, 0.192 mmol, 단계 C)를 DCM(1.6 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이어서, TFA(1.6 mL)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후에 1.5 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 잔류물까지 농축하고, MeOH 중의 2 N NH₃(2 mL, 4 mmol)을 첨가하여 용액의 pH를 pH 8로 조정하였다. 역상 염기성 HPLC(X-Bridge Prep C18 5 μm 컬럼 50 × 250 mm, 5 내지 100% 아세토니트릴 / 물(20 mM NH₄OH를 가짐))에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 필름(50% 수율)으로서 제공하였다.

중간체 13

벤질 (R)-4-사이클로프로필-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-다이옥사이드

단계 A에서 메틸 2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로파노에이트 하이드로클로라이드 대신에 (R)-2-아미노-2-사이클로프로필에탄올 하이드로클로라이드를 사용하여, 중간체 11 단계 A, C, 및 D의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 단계 A에서는, 1 시간 동안 0℃ 대신에 16 시간 동안 30℃에서 혼합물을 가열하였고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 잔류물을 정제하였다. 단계 D에서는, CCl₄를 첨가하지 않았고 혼합물을 추가로 4 시간 동안 실온에서 교반하였다.

중간체 14

벤질 (R)-4-아이소프로필-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-다이옥사이드

단계 A에서 메틸 2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로파노에이트 하이드로클로라이드 대신에 (R)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올을 사용하여, 중간체 11 단계 A, C, 및 D의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 단계 A에서는, 1 시간 동안 0℃ 대신에 16 시간 동안 30℃에서 혼합물을 가열하였다. 단계 D에서는, CCl₄를 첨가하지 않았고 혼합물을 추가로 4 시간 동안 실온에서 교반하였다.

중간체 15

벤질 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-다이옥사이드

단계 A에서 메틸 2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로파노에이트 하이드로클로라이드 대신에 2-아미노-4,4,4-트라이플루오로부탄-1-올을 사용하여, 중간체 11 단계 A, C, 및 D에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 단계 A에서는, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 잔류물을 정제하였다. 단계 C에서는, 2 시간 동안 -35℃ 대신에 3 시간 동안 -30℃에서 혼합물을 교반하였고, 옥사티아졸리딘 옥사이드 입체이성질체는 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 분리되었다. 단계 D에서는, 벤질 (2R*)-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2-옥사이드 이성질체를 이용하였고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 13% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.

중간체 16

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((R*)-2-아미노-4,4,4-트라이플루오로부틸)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

중간체 17

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((S*)-2-아미노-4,4,4-트라이플루오로부틸)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

단계 A: 벤질 (1-(((R)-(2-((S)-((tert-부톡시카르보닐)아미노)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)아미노)-4,4,4-트라이플루오로부탄-2-일)카르바메이트. ACN(4 mL) 중의 tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(200 mg, 0.46 mmol), 벤질 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-다이옥사이드(234 mg, 0.69 mmol, 중간체 15), 및 소듐 카르보네이트(146 mg, 1.38 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH / DCM)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체(81% 수율)로서 제공하였다.

단계 B: tert-부틸 ((1S)-(7-((1R)-((2-아미노-4,4,4-트라이플루오로부틸)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-((5S*,8S)-3-옥소-1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-2,10-다이옥사-4,7-다이아자운데칸-8-일-6,6-d ₂ )이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 벤질 (1-(((R)-(2-((S)-((tert-부톡시카르보닐)아미노)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)아미노)-4,4,4-트라이플루오로부탄-2-일)카르바메이트(단계 A)를 사용하고 10% Pd/C 대신에 10% 습윤 Pd/C를 사용하여, 중간체 12 단계 B의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 15% MeOH / DCM)에 의해 잔류물을 정제하여 라세미 표제 화합물을 백색 고체(56% 수율)로서 제공하였다.

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((R,S)-2-아미노-4,4,4-트라이플루오로부틸)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(단계 B)의 (R) 및 (S) 부분입체 이성질체를 SFC(DAICEL CHIRALPAK AD 컬럼, 10 μm, 250 × 30 mm, 40% IPA(0.1% NH₄OH를 가짐) / CO₂)에 의해 분리하였다. 제1 용리 부분입체 이성질체는 R*(중간체 16)로 지정되었으며, 백색 고체(40% 수율)로서 단리되었다. 제2 용리 부분입체 이성질체는 S*(중간체 17)로 지정되었으며, 백색 고체(39% 수율)로서 단리되었다.

중간체 18

벤질 (1-포르밀사이클로프로필)카르바메이트

DCM(10 mL) 중의 벤질 (1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)카르바메이트(500 mg, 2.26 mmol) 및 피리디늄 클로로크로메이트(0.97 g, 4.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(80% 수율)로서 제공하였다.

중간체 19

1-((S)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)사이클로부탄-1-카르보니트릴

단계 A: tert-부틸 ((S)-(7-((S)-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)(1-시아노사이클로부틸)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. 0℃로 냉각된 THF(140 mL) 중의 사이클로부탄카르보니트릴(4.65 mL, 48.2 mmol)의 용액에 LiHMDS(49.8 mL, 49.8 mmol, THF 중의 1 M)를 첨가하고, 생성되는 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하여 반응 혼합물을 제조하였다. 이어서, THF(40 mL) 중의 tert-부틸 ((S)-(7-((E)-(((R)-tert-부틸설피닐)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(8.00 g, 16.1 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 생성되는 용액을 실온으로 가온하면서 3 시간 동안 교반한 후에 포화 수성 NH₄Cl(20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 이어서, 이 혼합물을 반-포화 염수(200 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 분별 깔때기에 이전하고, 여기서 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 60% 아세톤 / 헥산(0.1% TEA를 가짐))에 의해 초기에 정제한 후에 SFC(Chiralpak IC3, 3 μm, 100 × 4.6 mm, 이동상: 20% 메탄올, 80% CO₂)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(37% 수율)을 제공하였다.

단계 B: tert-부틸 ((S)-(7-((S)-아미노(1-시아노사이클로부틸)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. N-(5-((S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-메톡시에틸)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S)-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)(1-시아노사이클로부틸)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(단계 A)를 사용하여, 중간체 10 단계 A의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물(96% 수율)을 제조하였다.

단계 C: tert-부틸 ((S)-(7-((S)-(((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3,3,3-트라이플루오로프로필)아미노)(1-시아노사이클로부틸)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. ACN(4.3 mL) 중의 tert-부틸 ((S)-(7-((S)-아미노(1-시아노사이클로부틸)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(410 mg, 0.865 mmol, 단계 B) 및 DIPEA(0.17 mL, 0.95 mmol)의 혼합물에 벤질 (S)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-다이옥사이드(510 mg, 1.33 mmol, 중간체 SAL7)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(15 내지 65% EtOAc(10% MeOH를 가짐) / 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(52% 수율)을 제공하였다.

단계 D: tert-부틸 ((S)-(7-((S)-(((S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필)아미노)(1-시아노사이클로부틸)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. EtOH(92.0 mL) 중의 tert-부틸 ((S)-(7-((S)-(((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3,3,3-트라이플루오로프로필)아미노)(1-시아노사이클로부틸)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(324 mg, 0.45 mmol, 단계 C)의 용액을 Parr 진탕기에 이전하였다. 이어서, 10% Pd/C(479 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 40 바의 H₂ 하에 90 분 동안 두었다. 이어서, 혼합물을 규조토(예를 들어 Celite^®)를 통해 여과하고 여액을 농축 건조시켜 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 E: tert-부틸 ((S)-(7-((S)-(1-시아노사이클로부틸)((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. tert-부틸 (S)-((7-(((2-아미노에틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S)-(((S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필)아미노)(1-시아노사이클로부틸)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(단계 D)를 사용하여, 중간체 2 단계 B의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물(단계 D 및 E에 걸쳐 47% 수율)을 제조하였다.

단계 F: 1-((S)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)사이클로부탄-1-카르보니트릴. tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S)-(1-시아노사이클로부틸)((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(단계 E)를 사용하여, 중간체 1 단계 C의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물(99% 수율)을 제조하였다.

중간체 20

(4S)-1-(1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-메틸-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온

단계 A: tert-부틸 (R)-(1-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트. 오븐 건조된 둥근-바닥 플라스크에 5-클로로피리다진-3-아민(4.45 g, 34.3 mmol), tert-부틸 (S)-(4-(다이메틸(옥소)-l ⁶-설판일리덴)-3-옥소-1-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)부탄-2-일)카르바메이트(12.7 g, 32.6 mmol), 클로로사이클로펜타다이에닐비스(트라이페닐포스핀)루테늄 (II)(630 mg, 0.868 mmol), 소듐 트라이플루오로메탄설포네이트(313 mg, 1.82 mmol), 및 4 Å 분자체(8.9 g)를 투입하였다. 무수 톨루엔(110 mL)을 N₂의 분위기 하에 첨가한 후에 반응 혼합물을 90℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후에 규조토(예를 들어, Celite^®)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척한 후에 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 40% EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 28% 수율로 제공하였다.

단계 B: tert-부틸 (R)-(1-(7-(3-메톡시프로프-1-엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트. 1,4-다이옥산(12 mL) 중의 tert-부틸 (R)-(1-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(600 mg, 1.42 mmol, 단계 A) 및 2-(3-메톡시프로프-1-엔-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(562 mg, 2.84 mmol)의 용액에 H₂O(3 mL) 중의 K₃PO₄(932 mg, 4.26 mmol)의 용액을 첨가한 후, 생성되는 혼합물을 N₂ 스파징에 의해 탈기시켰다. 5 분 후에, RuPhos Pd G3(30 mg, 0.036 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 5 분 동안 N₂로 스파징하였다. 용기를 밀봉하고, 반응물을 100℃에서 마이크로파 조사 하에 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 C: tert-부틸 (R)-(1-(7-(2-메톡시아세틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트. 1,4-다이옥산(11 mL) 중의 tert-부틸 (R)-(1-(7-(3-메톡시프로프-1-엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(600 mg, 1.31 mmol, 단계 B)의 용액에 포타슘 오스메이트 2수화물(24 mg, 0.065 mmol)을 첨가하였다. 이어서, H₂O(12 mL) 중의 소듐 퍼요오데이트(1.12 g, 5.24 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후에 H₂O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 소듐 티오설페이트 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(5 내지 40% 아세톤 / 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 66% 수율로 제공하였다.

단계 D: tert-부틸 ((1R)-1-(7-(1-(((S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로필)아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트. DCE(8 mL) 중의 tert-부틸 (R)-(1-(7-(2-메톡시아세틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(0.35 g, 0.76 mmol, 단계 C) 및 (S)-3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로판-1,2-다이아민 다이하이드로클로라이드(0.20 g, 0.91 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민(0.32 mL, 2.3 mmol) 및 Ti(OiPr)₄(0.45 mL, 1.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 24 시간 동안 가열하였다. MeOH(0.85 mL)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 30 분 동안 교반한 후에, AcOH(0.22 mL, 3.8 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(0.14 g, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 30 분 동안 가열한 후에 또 하나의 부분의 소듐 시아노보로하이드라이드(0.14 g, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 추가분의 소듐 시아노보로하이드라이드(0.14 g, 2.3 mmol) 및 AcOH(0.22 mL, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 50℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각되도록 하고, 포화 수성 NaHCO₃ 및 EtOAc로 희석하고, 규조토(예를 들어 Celite^®)를 통해 여과하였다. 층을 분리한 후에 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 E: tert-부틸 ((1R)-1-(7-(2-메톡시-1-((S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트. CH₂Cl₂(30 mL) 중의 tert-부틸 ((1R)-1-(7-(1-(((S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로필)아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(0.44 g, 0.75 mmol, 단계 D) 및 DIPEA(0.28 mL, 1.7 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 트라이포스겐(89 mg, 0.30 mmol)을 CH₂Cl₂(8 mL) 중의 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 추가분의 DIPEA(0.13 mL, 0.83 mmol) 및 트라이포스겐(89 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 0℃에서 교반한 후, H₂O로 반응을 켄칭하고, 실온으로 가온되게 하였다. 혼합물을 농축 건조시킨 후에 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 100% (10% MeOH / EtOAc) / (0.1% TEA / 헥산))에 의해 정제하여 표제 화합물을 59% 수율로 제공하였다.

단계 F: (4S)-1-(1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-메틸-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온. CH₂Cl₂(0.3 mL) 중의 tert-부틸 ((1R)-1-(7-(2-메톡시-1-((S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(270 mg, 0.441 mmol, 단계 E)의 용액을 TFA(0.675 mL, 8.82 mmol)로 처리하고 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, H₂O 중의 NaOH(441 mg, 11.0 mmol)로 켄칭한 후, 포화 수성 NaHCO₃으로 희석하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출한 후, 합한 유기물을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 21

(S)-1-((2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온

단계 A: (S)-N-(5-(((2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필)아미노)메틸)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드. DCM(31 mL) 중의 N-(6-클로로-5-포르밀피리다진-3-일)피발아미드(1.00 g, 3.43 mmol, 중간체 8 단계 C), (2S)-3,3,3-트라이플루오로프로판-1,2-다이아민 다이하이드로클로라이드(778 mg, 3.77 mmol), 및 DIPEA(2.08 mL, 12.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2 시간 후에, 아세트산(0.882 mL, 15.4 mmol), MeOH(5.6 mL), 및 소듐 시아노보로하이드라이드(754 mg, 12.0 mmol)를 첨가하였다. 불균질한 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 포화 수성 소듐 바이카르보네이트(25 mL)를 첨가하고, 혼합물을 DCM(3 × 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc / DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(99% 수율)을 제공하였다.

단계 B: (S)-N-(6-클로로-5-((2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)피리다진-3-일)피발아미드. DIPEA(1.75 mL, 10.2 mmol) 중의 (S)-N-(5-(((2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필)아미노)메틸)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드(1.20 g, 3.39 mmol, 단계 A)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 DCM(30 mL) 중의 트라이포스겐(403 mg, 1.36 mmol)의 용액으로 한번에 처리하고, 생성되는 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O(45 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고 DCM(3 × 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(19% 수율)을 제공하였다.

단계 C: (S)-1-((6-아미노-3-클로로피리다진-4-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온. i-PrOH(2.6 mL) 중의 (S)-N-(6-클로로-5-((2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)피리다진-3-일)피발아미드(245 mg 0.645 mmol, 단계 B)의 혼합물에 i-PrOH 중의 5 N HCl(2.6 mL, 13 mmol)을 첨가하고, 생성되는 황색 혼합물을 85℃에서 가열하였다. 1.5 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc(5 mL)로 희석한 후, 수성 1.0 M NaOH(5.2 mL)의 첨가에 의해 용액의 pH를 pH 7로 조정하였다. 층을 분리한 후, 수성층을 EtOAc(2 × 5 mL) 및 4:1 DCM:IPA(2 × 5 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물(100% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 D: tert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-(((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트. DMA(6.7 mL) 중의 (S)-1-((6-아미노-3-클로로피리다진-4-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(209 mg, 0.643 mmol, 단계 C)의 용액에 tert-부틸 (S)-(4-요오도-3-옥소-1-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)부탄-2-일)카르바메이트(645 mg, 1.35 mmol) 및 분자체(4 Å, 오븐-건조, 0.63 g)를 첨가하였다. 이어서, 생성되는 혼합물을 4 일 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 EtOAc로 헹구었다. 유기층을 5% 수성 LiCl(15 mL)로 세척하고, 수성 부분을 EtOAc(2 × 15 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 2회의 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 50% EtOAc / 헥산)에 이어서 (50 내지 100% EtOAc / DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(16% 수율)을 제공하였다.

단계 E: tert-부틸 ((R)-1-(7-(((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트. Parr 병 내에서 MeOH(2.9 mL) 중의 tert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-(((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(43 mg, 0.073 mmol, 단계 D)의 용액에 10% Pd/C(31 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 기압의 H₂ 하에 2 시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 규조토(예를 들어 Celite^®)를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 헹구고, 여액을 농축 건조시켜 표제 화합물(91% 수율)을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 F: (S)-1-((2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온. 0℃로 냉각된 DCM(1.0 mL) 중의 tert-부틸 ((R)-1-(7-(((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(41 mg, 0.074 mmol, 단계 E)의 용액에 TFA(1.0 mL)를 첨가하고, 생성되는 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 30 분에 걸쳐 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 농축하고, MeOH 중의 2 M NH₃(1.0 mL)의 첨가에 의해 pH를 pH 8로 조정하였다. 이어서, 재료를 분취용 HPLC(10 내지 100% CH₃CN / (H₂O 중의 20 mM NH₄OH))에 의해 정제하여 표제 화합물(36% 수율)을 갈색 필름으로서 제공하였다.

중간체 22

tert-부틸 ((S)-(7-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

단계 A: tert-부틸 ((S)-(7-((S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. 오븐-건조된, N₂ 플러싱된 플라스크에 트라이부틸(메톡시메틸)스타난(1.41 g, 4.22 mmol) 및 THF(20.1 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 n-부틸리튬(1.76 mL, 4.22 mmol, 헥산 중의 2.4 M)을 점적 방식으로 첨가하였다. -78℃에서 추가로 15 분 후에, THF(5 mL) 중의 tert-부틸 ((S)-(7-((E)-(((R)-tert-부틸설피닐)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(1.00 g, 2.01 mmol)의 용액으로 반응 혼합물을 점적 방식으로 처리하였다. -78℃에서 추가로 2 시간 동안 교반시에, 반응 혼합물을 EtOH(0.35 mL)로 켄칭하고, 실온으로 가온되게 하고, 포화 수성 NaHCO₃ 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(40 내지 100% 아세톤 / 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(39% 수율)을 제2 용리 이성질체로서 제공하였다. tert-부틸 ((S)-(7-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트의 모쉐 분석(Mosher analysis)을 통해 절대 입체화학을 확인하였다. 소량의 부분입체 이성질체, tert-부틸 ((S)-(7-((R)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트가 또한 반응에서 형성되었지만 사용되지는 않았다.

단계 B: tert-부틸 ((S)-(7-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. N-(5-((S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-메톡시에틸)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(단계 A)를 사용하여, 중간체 10 단계 A의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물(100% 수율)을 제조하였다.

중간체 23

벤질 (R)-4-(1-시아노사이클로프로필)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-다이옥사이드

단계 A: (R)-N-((R)-2-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-1-(1-시아노사이클로프로필)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드. 사이클로프로판카르보니트릴(670 mg, 10.0 mmol)을 THF(18 mL)에 용해시키고, 용액을 -40℃로 냉각시켰다. LiTMP(17 mL, 17 mmol)의 1 M THF 용액을 5 분에 걸쳐 적가하고, 생성되는 혼합물을 3 시간 동안 -40℃에서 교반하였다. THF(2.0 mL) 중의 (R,E)-N-(2-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 5.0 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 점진적으로 실온으로 가온되게 하고, 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(30 mL) 및 포화 수성 NH₄Cl(10 mL)에 붓고 EtOAc(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 42% 수율로 제공하였다.

단계 B: (R)-1-(1-아미노-2-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)에틸)사이클로프로판-1-카르보니트릴. (R)-N-((R)-2-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-1-(1-시아노사이클로프로필)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.00 g, 2.13 mmol, 단계 A)를 THF(50 mL) 및 물(10 mL)에 용해시켰다. 이어서, I₂(271 mg, 1.07 mmol)를 첨가하고, 용액을 60℃에서 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수(50 mL)에 붓고, EtOAc(50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이어서, 이 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 64% 수율로 제공하였다.

단계 C: 벤질 (R)-(2-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-1-(1-시아노사이클로프로필)에틸)카르바메이트. (R)-1-(1-아미노-2-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)에틸)사이클로프로판-1-카르보니트릴(500. mg, 1.37 mmol, 단계 B)을 CHCl₃(5.0 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(319 mg, 2.47 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트(0.235 mL, 1.65 mmol)를 순차적으로 적가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반하면서 점진적으로 실온으로 가온되게 하였다. 이어서, 반응물을 물(10 mL)에 붓고 EtOAc(10 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이어서, 생성된 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 73% 수율로 제공하였다.

단계 D: 벤질 (R)-(1-(1-시아노사이클로프로필)-2-하이드록시에틸)카르바메이트. 벤질 (R)-(2-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-1-(1-시아노사이클로프로필)에틸)카르바메이트(2.00 g, 4.01 mmol, 단계 C)를 MeCN(10 mL)에 용해시킨 후에 CsF(30.5 g, 201 mmol) 및 물(0.2 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 16 시간 동안 가열하였으며, 이 시간 후에, 반응물을 물(20 mL)에 부었다. 용액을 EtOAc(20 mL × 3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 20% 수율로 제공하였다.

단계 E: 벤질 (4R)-4-(1-시아노사이클로프로필)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2-옥사이드. 벤질 (S*)-(1,1,1-트라이플루오로-3-하이드록시프로판-2-일-3,3-d ₂ )카르바메이트 대신에 벤질 (R)-(1-(1-시아노사이클로프로필)-2-하이드록시에틸)카르바메이트(단계 D)를 사용하여, 중간체 11 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물(100% 수율)을 합성하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 F: 벤질 (R)-4-(1-시아노사이클로프로필)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-다이옥사이드. 벤질 (4S*)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트-5,5-d ₂ 2-옥사이드 대신에 벤질 (4R)-4-(1-시아노사이클로프로필)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2-옥사이드(단계 E)를 사용하여, 중간체 11 단계 D와 유사한 방식으로 표제 화합물(80% 수율)을 합성하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 24

(S)-(7-((S)-1-((R)-4-(1-시아노사이클로프로필)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메탄아미늄 2,2,2-트라이플루오로아세테이트

단계 A: tert-부틸 ((S)-(7-((5R,8S)-5-(1-시아노사이클로프로필)-3-옥소-1-페닐-2,10-다이옥사-4,7-다이아자운데칸-8-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 22)를 사용하고, 벤질 (S*)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트-5,5-d ₂ 2,2-다이옥사이드 대신에 벤질 (R)-4-(1-시아노사이클로프로필)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-다이옥사이드(중간체 23)를 사용하여, 중간체 12 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 20% MeOH / DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 70% 수율로 제공하였다.

단계 B: tert-부틸 ((S)-(7-((S)-1-(((R)-2-아미노-2-(1-시아노사이클로프로필)에틸)아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-((5S*,8S)-3-옥소-1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-2,10-다이옥사-4,7-다이아자운데칸-8-일-6,6-d ₂ )이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((5R,8S)-5-(1-시아노사이클로프로필)-3-옥소-1-페닐-2,10-다이옥사-4,7-다이아자운데칸-8-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(단계 A)를 사용하여, 중간체 12 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물(100% 수율)을 합성하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 C: tert-부틸 ((S)-(7-((S)-1-((R)-4-(1-시아노사이클로프로필)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필-1,1-d ₂ )아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S)-1-(((R)-2-아미노-2-(1-시아노사이클로프로필)에틸)아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(단계 B)를 사용하여, 중간체 12 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 아세톤 / 헥산(0.1% TEA))에 의해 정제하여 표제 화합물을 39% 수율로 제공하였다.

단계 D: (S)-(7-((S)-1-((R)-4-(1-시아노사이클로프로필)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메탄아미늄 2,2,2-트라이플루오로아세테이트. tert-부틸 ((S)-(7-((S)-1-((R)-4-(1-시아노사이클로프로필)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(78.5 mg, 0.137 mmol, 단계 C)를 DCM(4.4 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, TFA(4.4 mL)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 40 분 동안 교반되게 하였다. 용액을 농축 건조시키고, 추가의 정제 없이 사용하였다(100% 수율).

중간체 25

벤질 (S)-4-(다이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-다이옥사이드

단계 A: 벤질 (S)-(1,1-다이플루오로-3-하이드록시프로판-2-일)카르바메이트. 메틸 2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로파노에이트 하이드로클로라이드 대신에 (S)-2-아미노-3,3-다이플루오로프로판-1-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 중간체 11 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 18% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 46% 수율로 제공하였다.

단계 B: 벤질 (4S)-4-(다이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2-옥사이드. 벤질 (S*)-(1,1,1-트라이플루오로-3-하이드록시프로판-2-일-3,3-d ₂ )카르바메이트 대신에 벤질 (S)-(1,1-다이플루오로-3-하이드록시프로판-2-일)카르바메이트(단계 A)를 사용하여, 중간체 11 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 22% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 85% 수율로 제공하였다.

단계 C: 벤질 (S)-4-(다이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-다이옥사이드. 벤질 (4S*)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트-5,5-d ₂ 2-옥사이드 대신에 벤질 (4S)-4-(다이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2-옥사이드(단계 B)를 사용하여, 중간체 11 단계 D와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 17% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 44% 수율로 제공하였다.

중간체 26

(S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((S)-1-((S)-4-(다이플루오로메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메탄아미늄 클로라이드

단계 A: tert-부틸 ((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((5S,8S)-5-(다이플루오로메틸)-3-옥소-1-페닐-2,10-다이옥사-4,7-다이아자운데칸-8-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 22)를 사용하고, 벤질 (S*)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트-5,5-d ₂ 2,2-다이옥사이드 대신에 벤질 (S)-4-(다이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-다이옥사이드(중간체 25)를 사용하여, 중간체 12 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 20% MeOH / DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 79% 수율로 제공하였다.

단계 B: tert-부틸 ((S)-(7-((S)-1-(((S)-2-아미노-3,3-다이플루오로프로필)아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-((5S*,8S)-3-옥소-1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-2,10-다이옥사-4,7-다이아자운데칸-8-일-6,6-d ₂ )이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((5S,8S)-5-(다이플루오로메틸)-3-옥소-1-페닐-2,10-다이옥사-4,7-다이아자운데칸-8-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트(단계 A)를 사용하여, 중간체 12 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물(100% 수율)을 합성하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 C: tert-부틸 ((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((S)-1-((S)-4-(다이플루오로메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필-1,1-d ₂ )아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S)-1-(((S)-2-아미노-3,3-다이플루오로프로필)아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(단계 B)를 사용하여, 중간체 12 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 아세톤 / 헥산(0.1% TEA))에 의해 정제하여 표제 화합물을 6% 수율로 제공하였다.

단계 D: (S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((S)-1-((S)-4-(다이플루오로메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메탄아미늄 클로라이드. tert-부틸 ((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((S)-1-((S)-4-(다이플루오로메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트(14.5 mg, 26.0 mmol, 단계 C)를 DCM(0.26 mL)에 용해시킨 후에 1,4-다이옥산 중의 HCl의 4 M 용액(64.9 mL, 0.26 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반되게 한 후, 농축 건조시키고, 추가의 정제 없이 사용하였다(92% 수율).

중간체 27

tert-부틸 ((3S,4R)-1-요오도-2-옥소-4-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)펜탄-3-일)카르바메이트

단계 A: (R)-2-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)프로파노산. 소듐 하이드라이드(3.5 g, 88 mmol, 광유 중의 60% 분산액)를 DMF(70 mL) 중의 (R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올(5.0 g, 44 mmol)의 용액에 0℃에서 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한 후에 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시켰다. DMF(5 mL) 중의 (S)-2-브로모프로파노산(6.0 g, 40 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 생성되는 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 12 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물(100 mL)에 붓고 MTBE(25 mL)로 추출하였다. 2 N 수성 HCl(15 mL)의 첨가에 의해 수성층의 pH를 pH 5 내지 6으로 조정하였다. 이어서, 수성 층을 MTBE(80 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 황색 오일(93% 수율)로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 B: (R)-N-메톡시-N-메틸-2-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)프로판아미드. 플라스크에 (R)-2-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)프로파노산(7.6 g, 41 mmol, 단계 A), DMF(70 mL), HATU(20 g, 53 mmol), 및 DIPEA(18 mL, 102 mmol)를 투입하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 후에 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(6.0 g, 61 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 용액을 12 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 반응물을 물(30 mL)로 켄칭하고 MTBE(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 MTBE(80 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(9 내지 17% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(58% 수율)로서 제공하였다.

단계 C: (R)-2-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)프로판알. 플라스크에 (R)-N-메톡시-N-메틸-2-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)프로판아미드(5.4 g, 24 mmol, 단계 B) 및 THF(300 mL)를 투입하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 후에 LAH(4.5 g, 120 mmol)를 나누어 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 약 1 시간 동안 -78℃에서 교반하고, 후속적으로 -78℃에서 물(20 mL)을 점적하여 켄칭하였다. 소듐 포타슘 타르트레이트의 포화 수용액(120 mL)을 첨가하고, 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, MTBE(120 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물(100% 수율)을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 D: (S)-2-메틸-N-((R,E)-2-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)프로필리덴)프로판-2-설핀아미드. 플라스크에 (R)-2-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)프로판알(7.4 g, 44 mmol, 단계 C), THF(250 mL), CuSO₄(28 g, 174 mmol), (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(7.9 g, 65 mmol), 및 PPTS(2.2 g, 8.7 mmol)를 투입하고, 생성되는 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 규조토(예를 들어, Celite^®)를 통해 현탁액을 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(73% 수율)로서 제공하였다.

단계 E: (S)-N-((1R,2R)-1-시아노-2-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드. DCM(100 mL) 중의 (S)-2-메틸-N-((R,E)-2-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)프로필리덴)프로판-2-설핀아미드(8.7 g, 32 mmol, 단계 D), TMSCN(5.5 mL, 44 mmol), Sc(OTf)₃(3.1 g, 6.4 mmol), 및 4 Å 분자체(5 g)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 60% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 79% 수율로 제공하였다.

단계 F: O-((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-L-트레오닌 하이드로클로라이드. (S)-N-((1R,2R)-1-시아노-2-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(7.6 g, 25 mmol, 단계 E)를 1,4-다이옥산(120 mL) 및 물(20 mL) 중의 4 M HCl에 용해시켰다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다(100% 수율). 표제 화합물의 절대 입체화학은 모쉐 분석에 의해 확인되었다.

단계 G: N-(tert-부톡시카르보닐)-O-((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-L-트레오닌. 플라스크에 O-((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-L-트레오닌 하이드로클로라이드(7.3 g, 25 mmol, 단계 F), THF(100 mL), 및 1 M 수성 NaOH(101 mL)를 투입하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반되게 하였다. 이어서, Boc₂O(5.5 g, 25 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응물을 16 시간 동안 실온에서 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 2상 혼합물을 EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 이어서, 시트르산의 첨가에 의해 수성층의 pH를 pH 3 내지 4로 조정하였다. 이어서, 산성 수성층을 EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 88% 수율로 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 H: tert-부틸 ((3S,4R)-1-(다이메틸(옥소)-λ⁶-설판일리덴)-2-옥소-4-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)펜탄-3-일)카르바메이트. THF(250 mL) 중의 트라이메틸설폭소늄 요오다이드(15.5 g, 49.2 mmol)의 현탁액에 포타슘 tert-부톡사이드의 1 M THF 용액(73.7 mL, 73.7 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에서 THF(250 mL) 중의 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-L-트레오닌(15.5 g, 49.2 mmol, 단계 G)의 용액을 0℃로 냉각시키고, CDI(9.57 g, 59.0 mmol)를 한번에 투입하고, 2 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, CDI 용액을 트라이메틸설폭소늄 요오다이드 용액에 적가하고, 생성되는 혼합물을 2 시간 동안 25℃에서 교반되게 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(200 mL)에 붓고 EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 초기에 정제한 후, 키랄 SFC(DAICEL CHIRALPAK AD, 10 μm, 50 × 250 mm, 20% EtOH(0.1%의 25% 수성 NH₃을 가짐) / CO₂)에 의해 후속적으로 정제하여 제1 용리 분획으로서 표제 화합물을 21% 수율로 제공하였다.

단계 I: tert-부틸 ((3S,4R)-1-클로로-2-옥소-4-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)펜탄-3-일)카르바메이트. 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 무수 리튬 클로라이드(120 mg, 2.85 mmol) 및 tert-부틸 ((3S,4R)-1-(다이메틸(옥소)-λ⁶-설판일리덴)-2-옥소-4-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)펜탄-3-일)카르바메이트(400 mg, 1.03 mmol, 단계 H)를 N₂ 분위기 하에 투입하였다. 무수 THF(7.2 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 메탄설폰산(71.5 μL, 1.01 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 유지한 후에 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H₂O로 희석하고, 1:1 EtOAc:헥산으로 추출하였다. 합한 유기 추출액을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 J: tert-부틸 ((3S,4R)-1-요오도-2-옥소-4-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)펜탄-3-일)카르바메이트. 아세톤 중의 tert-부틸 ((3S,4R)-1-클로로-2-옥소-4-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)펜탄-3-일)카르바메이트(354 mg, 1.02 mmol, 단계 I) 및 NaI(1.53 g, 10.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에 EtOAc로 희석하고 여과하였다. 여액을 포화 수성 소듐 티오설페이트로 세척한 후에 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

중간체 28

벤질 (S)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-다이옥사이드

단계 A: 벤질 (S)-(1,1,1-트라이플루오로-3-하이드록시프로판-2-일)카르바메이트. 메틸 2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로파노에이트 하이드로클로라이드 대신에 (S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로판-1-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 중간체 11 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(40 내지 50% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 85% 수율로 제공하였다.

단계 B: 벤질 (4S)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2-옥사이드. 벤질 (S*)-(1,1,1-트라이플루오로-3-하이드록시프로판-2-일-3,3-d ₂ )카르바메이트 대신에 벤질 (S)-(1,1,1-트라이플루오로-3-하이드록시프로판-2-일)카르바메이트(단계 A)를 사용하여, 중간체 11 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 C: 벤질 (S)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-다이옥사이드. 벤질 (4S*)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트-5,5-d ₂ 2-옥사이드 대신에 벤질 (4S)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2-옥사이드(단계 B)를 사용하여, 중간체 11 단계 D와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(20 내지 30% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 42% 수율로 제공하였다.

중간체 29

(1R,2R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)프로판-1-아미늄 2,2,2-트라이플루오로아세테이트

단계 A: tert-부틸 ((1R,2R)-1-(6-클로로-7-((S)-1-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)프로필)카르바메이트. (S)-2-(1-(6-아미노-3-클로로피리다진-4-일)-2-메톡시에틸)아이소인돌린-1,3-다이온(150 mg, 0.451 mmol, 중간체 10 단계 C), tert-부틸 ((3S,4R)-1-요오도-2-옥소-4-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)펜탄-3-일)카르바메이트(297 mg, 0.676 mmol, 중간체 27), 및 2염기성 소듐 포스페이트(83.5 mg, 0.588 mmol)를 NMP(0.33 mL)에 용해시키고, 생성되는 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 추가의 tert-부틸 ((3S,4R)-1-요오도-2-옥소-4-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)펜탄-3-일)카르바메이트(297 mg, 중간체 27)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 20 시간 동안 40℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(10 mL) 및 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 2상 혼합물을 EtOAc(3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 아세톤 / 헥산(0.1% TEA))에 의해 정제하여 표제 화합물을 53% 수율로 제공하였다.

단계 B: tert-부틸 ((1R,2R)-1-(7-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)프로필)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-((S)-1-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((1R,2R)-1-(6-클로로-7-((S)-1-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)프로필)카르바메이트(단계 A)를 사용하여, 중간체 10 단계 E와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 C: tert-부틸 ((1R,2R)-1-(6-클로로-7-((5S,8S)-3-옥소-1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-2,10-다이옥사-4,7-다이아자운데칸-8-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)프로필)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((1R,2R)-1-(7-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)프로필)카르바메이트(단계 B)를 사용하고, 벤질 (S*)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트-5,5-d ₂ 2,2-다이옥사이드 대신에 벤질 (S)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-다이옥사이드(중간체 28)를 사용하여, 중간체 12 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물(단계 B 및 C에 걸쳐 90% 수율)을 합성하였다.

단계 D: tert-부틸 ((1R,2R)-1-(7-((S)-1-(((S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필)아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)프로필)카르바메이트. tert-부틸 ((1R,2R)-1-(6-클로로-7-((5S,8S)-3-옥소-1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-2,10-다이옥사-4,7-다이아자운데칸-8-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)프로필)카르바메이트(161 mg, 0.217 mmol, 단계 C)를 EtOH(17 mL)에 용해시킨 후에 TFE(8 mL), 암모늄 포르메이트(205 mg, 3.25 mmol), 및 10 중량%wt Pd/C(132 mg)를 순차적으로 첨가하였다. 생성되는 불균질한 용액을 85℃에서 1 시간 동안 N₂분위기 하에 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토(예를 들어, Celite^®)를 통해 여과하고, 농축 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 아세톤 / 헥산(0.1% TEA))에 의해 정제하여 표제 화합물을 46% 수율로 제공하였다.

단계 E: tert-부틸 ((1R,2R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)프로필)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필-1,1-d ₂ )아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((1R,2R)-1-(7-((S)-1-(((S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필)아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)프로필)카르바메이트(단계 D)를 사용하여, 중간체 12 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 아세톤 / 헥산(0.1% TEA))에 의해 정제하여 표제 화합물을 50% 수율로 제공하였다.

단계 F: (1R,2R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)프로판-1-아미늄 2,2,2-트라이플루오로아세테이트. tert-부틸 ((S)-(7-((S)-1-((R)-4-(1-시아노사이클로프로필)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((1R,2R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)프로필)카르바메이트(단계 E)를 사용하여, 중간체 24 단계 D와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 30

(S)-2-메틸-1-((4-니트로페닐)설포닐)-2-(트라이플루오로메틸)아지리딘

단계 A: 에틸 (4S)-4-페닐-2-(트라이플루오로메틸)옥사졸리딘-2-카르복실레이트. 톨루엔(176 mL)에 용해된 에틸 3,3,3-트라이플루오로-2-옥소프로파노에이트(3.0 g, 17.6 mmol)에 (S)-2-아미노-2-페닐에탄-1-올(2.42 g, 17.6 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(1.11g, 4.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 112℃에서 18 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시킨 후에 빙수조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 40% EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(38% 수율)을 제공하였다.

단계 B: ((4S)-4-페닐-2-(트라이플루오로메틸)옥사졸리딘-2-일)메탄올. N₂ 분위기 하의 플라스크에 에틸 (4S)-4-페닐-2-(트라이플루오로메틸)옥사졸리딘-2-카르복실레이트(11.7 g, 40.6 mmol, 단계 A) 및 MeOH(162 mL)를 첨가하였다. 빙수조를 사용하여 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후에 소듐 보로하이드라이드(1.55 g, 40.6 mmol)를 나누어 첨가하였다. 빙수조를 실온으로 천천히 가온하면서 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH₄Cl(25 mL)로 켄칭하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고 수용액에 EtOAc(30 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 백색 고체를 제공하였다. 고체를 펜탄으로 세척하고 여과하여 표제 화합물을 백색 고체(56% 수율)로서 제공하였다.

단계 C: (S)-3,3,3-트라이플루오로-2-(((S)-2-하이드록시-1-페닐에틸)아미노)-2-메틸프로판-1-올. 오븐 건조된 플라스크에 THF(200 mL) 중의 ((4S)-4-페닐-2-(트라이플루오로메틸)옥사졸리딘-2-일)메탄올(5.14 g, 20.8 mmol, 단계 B)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 후에 메틸리튬(36.9 mL, 114 mmol)을 천천히 첨가하였다. -78℃에서 10 분 후에, 아세톤-드라이 아이스 조를 제거하고, 반응물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액(150 mL)으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(3 × 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 60% EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 (S)-3,3,3-트라이플루오로-2-(((S)-2-하이드록시-1-페닐에틸)아미노)-2-메틸프로판-1-올 대 (R)-3,3,3-트라이플루오로-2-(((S)-2-하이드록시-1-페닐에틸)아미노)-2-메틸프로판-1-올의 2.5 대 1 혼합물을 제공하였다. 이 혼합물을 분리 및 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 D: (S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로판-1-올 하이드로클로라이드. MeOH(23 mL)를 함유하는 Parr 진탕기에 (S)-3,3,3-트라이플루오로-2-(((S)-2-하이드록시-1-페닐에틸)아미노)-2-메틸프로판-1-올(4.0 g, 15.2 mmol, 단계 C), 탄소 상의 팔라듐 하이드록사이드(1.07 g, 7.60 mmol), 및 물 중의 HCl(2 M, 11.4 mL, 22.8 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 이어서 용기를 50 psi의 H₂로 가압하고 약 18 시간 동안 진탕하였다. 이 시간 후에, 반응 용기를 감압하고, 반응 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 수성 2 M HCl에 용해시키고, 수성층을 MTBE(2 × 20 mL)로 세척하였다. 수성층을 농축 건조시켜 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다(100% 수율).

단계 E: (S)-3,3,3-트라이플루오로-2-메틸-2-((4-니트로페닐)설폰아미도)프로필 4-니트로벤젠설포네이트. DCM(35 mL) 중의 (S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로판-1-올 하이드로클로라이드(1.0 g, 6.99 mmol, 단계 D)를 0℃로 냉각시킨 후에 DIPEA(3.61 mL, 21.0 mmol) 및 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드(3.43 g, 15.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 한고 18 시간 동안 교반하였다. 수성 2 M HCl로 반응을 켄칭하고, 수성층을 DCM(2 × 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 5% 수성 NaCO₃으로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(50% 수율)을 제공하였다.

단계 F: (S)-2-메틸-1-((4-니트로페닐)설포닐)-2-(트라이플루오로메틸)아지리딘. THF(3.6 mL) 중의 (S)-3,3,3-트라이플루오로-2-메틸-2-((4-니트로페닐)설폰아미도)프로필 4-니트로벤젠설포네이트(93.0 mg, 0.184 mmol, 단계 E)의 혼합물에 DIPEA(37.5 μL, 0.217 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 물(1 mL)로 반응을 켄칭하고 EtOAc(3 × 4 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(82% 수율)을 제공하였다.

중간체 31

tert-부틸 ((S)-(7-((((S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로필)아미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

DCE(6.34 mL)에 용해된 tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-포르밀이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트(250 mg, 0.634 mmol)에 (S)-3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로판-1,2-다이아민 다이하이드로클로라이드(164 mg, 0.761 mmol), Et₃N (0.264 mL, 1.90 mmol), 및 테트라아이소프로폭시티타늄(0.371 mL, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, AcOH(0.181 mL, 3.17 mmol), MeOH(0.71 mL), 및 소듐 시아노보로하이드라이드(119 mg, 1.90 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 30 분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 및 EtOAc로 희석하고, 규조토(예를 들어, Celite^®)를 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 MeOH를 제거하였다. 수용액에 EtOAc(15 mL)를 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(3 × 15 mL)로 추가로 추출하고, 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다(94% 수율).

중간체 32

(S)-1-((2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)-4-메틸-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온

단계 A: tert-부틸 ((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-(((S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필-1,1-d ₂ )아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((((S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로필)아미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 31)를 사용하여, 중간체 12 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물(68% 수율)을 합성하였다.

단계 B: (S)-1-((2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)-4-메틸-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온. tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S*)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일-5,5-d ₂ )에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-(((S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트(단계 A)를 사용하여, 중간체 12 단계 D와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 33

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-메틸-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온

단계 A: tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-(((S)-3,3,3-트라이플루오로-2-메틸-2-((4-니트로페닐)설폰아미도)프로필)아미노)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(110 mg, 0.24 mmol, 중간체 36 단계 B), (S)-2-메틸-1-((4-니트로페닐)설포닐)-2-(트라이플루오로메틸)아지리딘(88.7 mg, 0.29 mmol, 중간체 30), 및 MeCN(5 mL)의 혼합물을 85℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 추가의 (S)-2-메틸-1-((4-니트로페닐)설포닐)-2-(트라이플루오로메틸)아지리딘(40 mg, 0.13 mmol, 중간체 30)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 이어서, 물(5 mL)로 반응을 켄칭하고, 수성층을 EtOAc(3 × 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 60% EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 58% 수율로 제공하였다.

단계 B: tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-(((S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로필)아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트. MeCN(0.5 mL) 중의 티오페놀(15.7 μL, 0.15 mmol)을 빙수조에서 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 포타슘 카르보네이트(28.7 mg, 0.207 mmol)를 천천히 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후에, 빙수조를 제거하고 혼합물에 MeCN(1mL) 중의 tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-(((S)-3,3,3-트라이플루오로-2-메틸-2-((4-니트로페닐)설폰아미도)프로필)아미노)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(107 mg, 0.14 mmol, 단계 A)를 적가하였다. 반응물을 50℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 이어서, 추가의 티오페놀(5.7 μL, 0.055 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 또 하나의 분취량의 티오페놀(7.1 μL, 0.069 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(9.6 mg, 0.069 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석하고, DCM(3 × 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 분취용 HPLC(X-Bridge Prep C18 5 μm 컬럼 50 × 250 mm, 5 내지 100% 아세토니트릴 / 물(20 mM NH₄OH를 가짐))에 의해 정제하여 표제 화합물(74% 수율)을 제공하였다.

단계 C: tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필-1,1-d ₂ )아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-(((S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로필)아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(단계 B)를 사용하여, 중간체 12 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 또한, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 100% EtOAc / 헥산)에 의해 정제하고, 추가의 정제 없이 사용하여 표제 화합물을 100% 수율로 제공하였다.

단계 D: (S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-메틸-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온. tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(69 mg, 0.113 mmol, 단계 C) 및 1,4-다이옥산 중의 HCl(4 M, 0.42 mL, 1.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM(0.25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 1,4-다이옥산 중의 HCl(4 M, 0.42 mL, 1.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물(73% 수율)을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

중간체 34

tert-부틸 ((S)-1-(7-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜틸)카르바메이트

단계 A: tert-부틸 ((S)-1-(6-클로로-7-((S)-1-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜틸)카르바메이트. (S)-2-(1-(6-아미노-3-클로로피리다진-4-일)-2-메톡시에틸)아이소인돌린-1,3-다이온(970 mg, 2.91 mmol, 중간체 10 단계 C), tert-부틸 (S)-(7,7,7-트라이플루오로-1-요오도-6,6-다이메틸-2-옥소헵탄-3-일)카르바메이트(850 mg, 1.94 mmol, 중간체 45), 및 2염기성 소듐 포스페이트(360 mg, 2.53 mmol)를 1-메틸피롤리딘-2-온(1.5 mL)과 조합하고, 생성되는 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 아세톤 / 헥산(0.1% TEA))에 의해 정제하여 표제 화합물(48% 수율)을 제공하였다.

단계 B: tert-부틸 ((S)-1-(7-((S)-1-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-((S)-1-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-1-(6-클로로-7-((S)-1-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜틸)카르바메이트(단계 A)를 사용하여, 중간체 36 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 아세톤 / 헥산(0.1% TEA))에 의해 정제하여 표제 화합물(91% 수율)을 제공하였다.

단계 C: tert-부틸 ((S)-1-(7-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜틸)카르바메이트. EtOH(3 mL) 중의 tert-부틸 ((S)-1-(7-((S)-1-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜틸)카르바메이트(506 mg, 0.86 mmol, 단계 B)에 하이드라진 1수화물(0.13 mL, 2.58 mmol)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 40℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 규조토(예를 들어, Celite^®)의 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 아세톤 / 헥산(0.1% TEA))에 의해 정제하여 표제 화합물(76% 수율)을 제공하였다.

중간체 35

(S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-아미노-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-메틸-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온

tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-1-(7-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜틸)카르바메이트(중간체 34)를 사용하여, 중간체 33과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.

중간체 36

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온-4,5,5-d ₃

단계 A: tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트. 플라스크에 tert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-((S)-1-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(260 mg, 0.415 mmol, 중간체 10 단계 D), 2-메틸-2-부탄올(20 mL), 2,2,2-트라이플루오로에탄올(10 mL), Pd/C(254 mg, 2.10 mmol, 10 중량% Pd), 및 암모늄 포르메이트(916 mg, 14.5 mmol)를 투입하였다. 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토(예를 들어, Celite^®)의 패드를 통해 여과하고, 고체를 에탄올로 세척하였다. 합한 유기층을 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 100% 수율로 제공하였다.

단계 B: tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-((S)-1-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(단계 A)를 사용하여, 중간체 10 단계 E와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% (EtOAc 중의 10% MeOH) / (헥산 중의 0.5% Et₃N))에 의해 정제하여 표제 화합물을 78% 수율로 제공하였다.

단계 C: tert-부틸 ((R)-1-(7-((5S,8S)-3-옥소-1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-2,10-다이옥사-4,7-다이아자운데칸-8-일-5,6,6-d ₃)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트. 바이알에 tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(159 mg, 0.345 mmol, 단계 B), 벤질 (S)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트-4,5,5-d ₃ 2,2-다이옥사이드(147 mg, 0.448 mmol, 중간체 37), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.090 mL, 0.517 mmol), 및 아세토니트릴(2.5 mL)을 투입하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반되게 하였다. 혼합물을 농축 건조시킨 후에 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% (EtOAc 중의 10% MeOH) / (헥산 중의 0.5% Et₃N))에 의해 정제하여 표제 화합물을 98% 수율로 제공하였다.

단계 D: tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-(((S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필-1,1,2-d ₃)아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트. Parr 플라스크에 tert-부틸 ((R)-1-(7-((5S,8S)-3-옥소-1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-2,10-다이옥사-4,7-다이아자운데칸-8-일-5,6,6-d ₃)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(130 mg, 183 mmol, 단계 C), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.150 mL, 0.874 mmol), Pd/C(92.1 mg, 0.886 mmol, 10 중량% Pd), 및 메탄올(6.28 mL, 0.176 mmol)을 투입한 후, H₂ 분위기(40 atm) 하에 1 시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 규조토(예를 들어, Celite^®)의 패드를 통해 여과하고, 고체를 에탄올로 세척하였다. 합한 유기층을 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 E: tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일-4,5,5-d ₃)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트. 바이알에 tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-(((S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필-1,1,2-d ₃)아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(200 mg, 0.347 mmol, 단계 D), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.180 mL, 1.04 mmol), 및 DCM(3.1 mL)을 투입하였다. N₂ 분위기 하에 바이알을 0℃로 냉각시키고, 10 분 동안 교반한 후, 트라이포스겐(33 mg, 0.112 mmol)을 DCM(1.1 mL) 중의 용액으로서 적가하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 F: (S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온-4,5,5-d ₃. 바이알에 tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일-4,5,5-d ₃)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(200 mg, 0.332 mmol, 단계 E) 및 DCM(2 mL)을 투입하였다. 이어서, TFA(2 mL, 26.1 mmol)를 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 카르보네이트 필터를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 37

벤질 (S)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트-4,5,5-d ₃ 2,2-다이옥사이드

단계 A: 벤질 (S)-(1,1,1-트라이플루오로-3-하이드록시프로판-2-일-2,3,3-d ₃)카르바메이트. DCM(500 mL) 중의 (S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로판-1,1,2-d ₃-1-올 하이드로클로라이드(48 g, 285 mmol, 중간체 38) 및 DIPEA(110.4 g, 854 mmol)의 교반되는 용액에 벤질 클로로포르메이트(72.9 g, 427 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 실온에서 물/얼음(2 L)의 첨가에 의해 반응을 켄칭하였다. 생성되는 혼합물을 CH₂Cl₂(3 × 1 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 × 1 L) 및 물(1 × 1 L)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(5/1 석유 에테르 / EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미색 고체로서 82% 수율로 제공하였다.

단계 B: 벤질 (4S)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트-4,5,5-d ₃ 2-옥사이드. -40℃로 냉각된 아세토니트릴(800 mL) 중의 티오닐 클로라이드(68.5 g, 576 mmol)의 교반되는 용액에 아세토니트릴(400 mL) 중의 벤질 (S)-(1,1,1-트라이플루오로-3-하이드록시프로판-2-일-2,3,3-d ₃)카르바메이트(59 g, 221 mmol, 단계 A)의 용액을 40 분에 걸쳐 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성되는 혼합물을 30 분 동안 -40℃에서 교반하였다. 이어서, 피리딘(92.9 g, 1200 mmol)을 -40℃에서 적가하고, 생성되는 혼합물을 2 시간 동안 -30℃에서 교반하였다. 실온에서 물/얼음(3 L)의 첨가에 의해 반응을 켄칭하였다. 생성되는 혼합물을 CH₂Cl₂(3 × 2 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 HCl(0.1 N, 1 L) 및 물(1 L)로 순차적으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물(73% 수율)을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 C: 벤질 (S)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트-4,5,5-d ₃ 2,2-다이옥사이드. 벤질 (4S)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트-4,5,5-d ₃ 2-옥사이드(65 g, 단계 B), CCl₄(200 mL), 물(400 mL), 및 아세토니트릴(200 mL)의 교반되는 용액에 0℃에서 소듐 퍼요오데이트(57.9 g, 271 mmol) 및 RuCl₃ㆍ3H₂O(0.81 g, 3.12 mmol)를 나누어 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 실온에서 물/얼음(1 L)으로 반응을 켄칭하였다. 생성되는 혼합물을 EtOAc(3 × 1 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 × 1 L) 및 물(1 × 1 L)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(5:1 석유 에테르 / EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 71% 수율로 제공하였다.

중간체 38

(S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로판-1,1,2-d ₃ -1-올 하이드로클로라이드

단계 A: (S)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-페닐에탄-1-아민. CH₂Cl₂(3500 mL) 중의 (S)-2-아미노-2-페닐에탄-1-올(500 g, 3.64 mol), DMAP(89.1 g, 729 mmol), 및 TEA(1.01 L, 7.29 mol)의 혼합물에 CH₂Cl₂(1500 mL) 중의 tert-부틸클로로다이메틸실란(447 mL, 3.64 mol)의 용액을 0℃에서 첨가한 후, 혼합물을 20℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 물(2 L)을 첨가하고, 혼합물을 CH₂Cl₂(1 L × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1000 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 80.3% 수율로 제공하였다.

단계 B: 에틸 (S,Z)-3,3,3-트라이플루오로-2-((2-하이드록시-1-페닐에틸)이미노)프로파노에이트. 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 부착하여, 톨루엔(4000 mL) 중의 (S)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-페닐에탄-1-아민(640 g, 2.55 mol, 단계 A), 에틸 3,3,3-트라이플루오로-2-옥소프로파노에이트(423 mL, 3.20 mol), 및 PPTS(96 g, 382 mmol)의 혼합물을 130℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 20℃에서 MTBE(200 mL)로 분쇄하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 갈색 오일을 제공하였다. 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 적색 오일로서 35.7% 수율로 제공하였다.

단계 C: (S)-3,3,3-트라이플루오로-2-(((S)-2-하이드록시-1-페닐에틸)아미노)프로판-1,1,2-d ₃ -1-올. THF(500 mL) 중의 에틸 (S,Z)-3,3,3-트라이플루오로-2-((2-하이드록시-1-페닐에틸)이미노)프로파노에이트(300 g, 1.04 mol, 단계 B)의 혼합물에 0℃에서 LiAlD₄(59.1 g, 1.6 mol)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(60 mL), 15% 수성 NaOH(60 mL), 및 H₂O(180 mL)를 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(1000 mL × 3)로 세척하였다. 여액을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 37.1% 수율로 제공하였다.

단계 D: (S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로판-1,1,2-d ₃ -1-올 하이드로클로라이드. MeOH(1000 mL) 중의 (S)-3,3,3-트라이플루오로-2-(((S)-2-하이드록시-1-페닐에틸)아미노)프로판-1,1,2-d ₃ -1-올(89.0 g, 353 mmol, 단계 C) 및 펄만 촉매(14.8 g, 21.2 mmol)의 혼합물을 50℃에서 H₂(40 psi) 하에 12 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물에 MeOH 중의 4 M HCl(400 mL)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 20℃에서 EtOAc(200 mL) 중에 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 84.1% 수율로 제공하였다.

중간체 39

N-(5-((R*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-3-메톡시프로필)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드

THF(24.5 mL) 중의 N-(6-클로로피리다진-3-일)피발아미드(2.43 g, 11.36 mol, 중간체 8 단계 A)의 교반되는 용액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물(25 mL, THF / 톨루엔 중의 1 M, 25 mmol)을 -78℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성되는 용액을 -40℃로 가온하고, 이 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 순수 (S,E/Z)-1-(tert-부틸설피닐)-4-메톡시부트-1-엔(2.65 g, 13.83 mmol)을 첨가하고, 용액을 저온조로부터 제거하고, 실온으로 가온되게 하고, 18 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH₄Cl의 첨가에 의해 반응을 켄칭하고 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na₂SO₄로 건조시켜, 여과하였다. 여액을 농축 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(20 내지 50% 아세톤 / 헥산) 및 키랄 SFC(Chiralpak IF, 5 μm, 250 × 21 cm, 15% MeOH : 0.2% 아이소프로필아민을 갖는 아이소프로판올 / 85% CO₂)에 의해 순차적으로 정제하여 표제 화합물을 제1 용리 이성질체로서 8% 수율로 제공하였다.

중간체 40

(S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-아미노-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-사이클로프로폭시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온

단계 A: tert-부틸 ((S)-1-(6-클로로-7-((S)-2-사이클로프로폭시-1-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)카르바메이트. tert-부틸 (S)-(4-요오도-3-옥소-1-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)부탄-2-일)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (S)-(6,6,6-트라이플루오로-1-요오도-5,5-다이메틸-2-옥소헥산-3-일)카르바메이트를 사용하고, tert-부틸 (S)-(4-요오도-3-옥소-1-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)부탄-2-일)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (S)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-다이옥사이드(중간체 48)를 사용하여, 중간체 47 단계 F와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 에틸 아세테이트(10% MeOH를 가짐) / 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(84% 수율)을 제공하였다.

단계 B: tert-부틸 ((S)-1-(7-((S)-1-아미노-2-사이클로프로폭시에틸)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)카르바메이트. (S)-N-(5-(1-아미노-2-사이클로프로폭시에틸)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드 대신에 tert-부틸 ((S)-1-(6-클로로-7-((S)-2-사이클로프로폭시-1-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)카르바메이트(단계 A)를 사용하여, 중간체 47 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.

단계 C: tert-부틸 ((S)-1-(7-((S)-1-(((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3,3,3-트라이플루오로프로필)아미노)-2-사이클로프로폭시에틸)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)카르바메이트. tert-부틸 ((S)-(7-((S)-아미노(1-시아노사이클로부틸)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-1-(7-((S)-1-아미노-2-사이클로프로폭시에틸)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)카르바메이트(단계 B)를 사용하여, 중간체 19 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 재료를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% (MeOH 중의 2 M NH₃) / DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 포말(95% 수율)로서 제공하였다.

단계 D: tert-부틸 ((S)-1-(7-((S)-1-(((S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필)아미노)-2-사이클로프로폭시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-2-사이클로프로폭시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-1-(7-((S)-1-(((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3,3,3-트라이플루오로프로필)아미노)-2-사이클로프로폭시에틸)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)카르바메이트(단계 C)를 사용하고, MeOH 대신에 EtOH를 사용하여, 중간체 DAG 단계 G와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% (MeOH 중의 2 M NH₃) / DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(92% 수율)을 제공하였다.

단계 E: tert-부틸 ((S)-1-(7-((S)-2-사이클로프로폭시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필-1,1-d ₂ )아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-1-(7-((S)-1-(((S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필)아미노)-2-사이클로프로폭시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)카르바메이트(단계 D)를 사용하고, 추가의 0.68 당량의 트라이포스겐을 첨가하여, 중간체 12 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc(10% MeOH를 가짐) / 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(49% 수율)을 제공하였다.

단계 F: (S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-아미노-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-사이클로프로폭시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온. tert-부틸 ((1R)-1-(7-(2-메톡시-1-((S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-1-(7-((S)-2-사이클로프로폭시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)카르바메이트(단계 E)를 사용하여, 중간체 20 단계 F와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 41

(S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-아미노-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-사이클로프로폭시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온

단계 A: tert-부틸 ((S)-1-(6-클로로-7-((S)-2-사이클로프로폭시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜틸)카르바메이트. tert-부틸 (S)-(4-요오도-3-옥소-1-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)부탄-2-일)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (S)-(7,7,7-트라이플루오로-1-요오도-6,6-다이메틸-2-옥소헵탄-3-일)카르바메이트(중간체 45)를 사용하여, 중간체 47 단계 F와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc(10% MeOH를 가짐) / 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(39% 수율)을 제공하였다.

단계 B: tert-부틸 ((S)-1-(7-((S)-2-사이클로프로폭시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-2-사이클로프로폭시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-1-(6-클로로-7-((S)-2-사이클로프로폭시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜틸)카르바메이트(단계 A)를 사용하고, MeOH 대신에 EtOH를 사용하여, 중간체 47 단계 G와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% (MeOH 중의 2 M NH₃) / DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 포말(93% 수율)로서 제공하였다.

단계 C: (S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-아미노-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-사이클로프로폭시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온. tert-부틸 ((1R)-1-(7-(2-메톡시-1-((S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-1-(7-((S)-2-사이클로프로폭시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜틸)카르바메이트(단계 B)를 사용하여, 중간체 20 단계 F와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 42

(S)-1-((R*)-1-(6-아미노-3-클로로피리다진-4-일)-3-메톡시프로필)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온

단계 A: (R*)-N-(5-(1-아미노-3-메톡시프로필)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드. N-(5-((S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-메톡시에틸)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드 대신에 N-(5-((R*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-3-메톡시프로필)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드(중간체 39)를 사용하여, 중간체 10 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 B: tert-부틸 ((S)-3-(((R*)-1-(3-클로로-6-피발아미도피리다진-4-일)-3-메톡시프로필)아미노)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)카르바메이트. (S)-N-(5-(1-아미노-2-사이클로프로폭시에틸)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드 대신에 (R*)-N-(5-(1-아미노-3-메톡시프로필)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드(단계 A)를 사용하여, 중간체 47 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 재료를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc(10% MeOH를 가짐) / 헥산)에 의해 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 C: N-(5-((R*)-1-(((S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필)아미노)-3-메톡시프로필)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드. 1,4-다이옥산(6.7 mL) 중의 tert-부틸 ((S)-3-(((R*)-1-(3-클로로-6-피발아미도피리다진-4-일)-3-메톡시프로필)아미노)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)카르바메이트(685 mg, 1.34 mmol, 단계 B)의 용액을 1,4-다이옥산 중의 HCl의 4 M 용액(6.7 mL, 26.76 mmol)으로 처리하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고 포화 수성 NaHCO₃(pH >10)으로 켄칭하였다. 수성층을 제거하고 CH₂Cl₂로 추가로 추출한 후, 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% (MeOH 중의 2 M NH₃) / DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(60% 수율)을 제공하였다.

단계 D: N-(6-클로로-5-((R*)-3-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)프로필)피리다진-3-일)피발아미드. N-(5-((S)-1-(((S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필)아미노)-2-사이클로프로폭시에틸)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드 대신에 N-(5-((R*)-1-(((S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필)아미노)-3-메톡시프로필)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드(단계 C)를 사용하여, 중간체 47 단계 D와 유사한 방식으로 표제 화합물(59% 수율)을 합성하였다.

단계 E: (S)-1-((R*)-1-(6-아미노-3-클로로피리다진-4-일)-3-메톡시프로필)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온. MeOH(3.6 mL) 중의 N-(6-클로로-5-((R*)-3-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)프로필)피리다진-3-일)피발아미드(210 mg, 0.48 mmol, 단계 D)의 교반되는 용액에 수성 H₂SO₄(3 M, 3.6 mL, 10.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 혼합물의 pH가 12 초과의 pH가 될 때까지 수성 3 M NaOH로 처리하였다. 수성층을 EtOAc로 3회, DCM으로 2회 추출하고, 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

중간체 43

(S)-1-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-3-메톡시프로필)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온

단계 A: tert-부틸 ((S)-(6-클로로-7-((R*)-3-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. (S)-1-((S)-1-(6-아미노-3-클로로피리다진-4-일)-2-사이클로프로폭시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-1-((R*)-1-(6-아미노-3-클로로피리다진-4-일)-3-메톡시프로필)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(중간체 42)을 사용하고, tert-부틸 (S)-(4-요오도-3-옥소-1-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)부탄-2-일)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (S)-(1-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-3-요오도-2-옥소프로필)카르바메이트를 사용하여, 중간체 47 단계 F와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc(10% MeOH를 가짐) / 헥산)에 의해 정제한 후에 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH / DCM)에 의해 후속 정제하여 표제 화합물(61% 수율)을 제공하였다.

단계 B: tert-부틸 ((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((R*)-3-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-2-사이클로프로폭시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(6-클로로-7-((R*)-3-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(단계 A)를 사용하고, MeOH 대신에 EtOH를 사용하여, 중간체 47 단계 G와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH / DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 포말(93% 수율)로서 제공하였다.

단계 C: (S)-1-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-3-메톡시프로필)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온. tert-부틸 ((1R)-1-(7-(2-메톡시-1-((S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((R*)-3-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트(단계 B)를 사용하여, 중간체 20 단계 F와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 44

tert-부틸 (S)-(1-(다이메틸(옥소)- λ⁶-설판일리덴)-7,7,7-트라이플루오로-6,6-다이메틸-2-옥소헵탄-3-일)카르바메이트

단계 A: 1,1,1-트라이플루오로-4-요오도-2,2-다이메틸부탄. DCM(125 mL) 중의 4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부탄-1-올(9.75 g, 62.5 mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀(24.6 g, 93.7 mmol) 및 이미다졸(5.53 g, 81.2 mmol)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 요오드(23.8 g, 93.7 mmol)를 나누어 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 24 시간 동안 교반하였으며, 이 시간에 그것을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, 15 분 동안 교반하였다. 유기층을 제거하고, 반-포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물까지 농축하였다. 잔류물에 냉각된 헥산(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 격렬하게 교반하였으며, 이 시간 동안 백색 침전이 형성되었다. 실리카의 패드를 통한 여과에 의해 백색 고체를 제거하고, 고체를 제2 부분의 냉각된 헥산으로 세척하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물을 무색 투명한 오일(66% 수율)로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 B: (2R, 5S)-2-아이소프로필-3,6-다이메톡시-5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)-2,5-다이하이드로피라진. THF(7 mL) 중의 (R)-2-아이소프로필-3,6-다이메톡시-2,5-다이하이드로피라진(0.66 g, 3.59 mmol)의 교반되는 용액에 -78℃에서 t-BuLi(2.33 mL, 3.95 mmol, 펜탄 중의 1.7 M)를 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 교반되게 하였다. 1 시간 후에, THF(6 mL) 중의 1,1,1-트라이플루오로-4-요오도-2,2-다이메틸부탄(1.05 g, 3.95 mmol, 단계 A)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 포스페이트 완충액(50 mL, 0.1 M, pH 7)의 첨가에 의해 반응을 켄칭하고, 다이에틸 에테르로 희석하였다. 유기층을 제거하고, 수성층을 다이에틸 에테르(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오일을 제공하였다. 이 오일의 LC/MS는 대략 1.5:1 비의 부분입체 이성질체의 혼합물을 규명하였다. 이 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc / 헥산)에 의해 분리하여 제1-용리 이성질체(50% 수율)를 황색 오일로서 제공하였으며, 이는 R,S 부분입체 이성질체, (2R, 5S)-2-아이소프로필-3,6-다이메톡시-5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)-2,5-다이하이드로피라진으로 지정되었다. R,R 부분입체 이성질체, (2R,5R)-2-아이소프로필-3,6-다이메톡시-5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)-2,5-다이하이드로피라진으로 지정된 제2-용리 이성질체는 28% 수율로 단리되었다.

단계 C: 메틸 (S)-2-아미노-6,6,6-트라이플루오로-5,5-다이메틸헥사노에이트. ACN(14.3 mL) 중의 (2R, 5S)-2-아이소프로필-3,6-다이메톡시-5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)-2,5-다이하이드로피라진(1.15 g, 3.57 mmol, 단계 B)의 교반되는 용액에 실온에서 수성 HCl(14.3 mL, 1 M)을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO₃에 붓고, 이어서 EtOAc(3 × 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오일을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 D: 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6,6,6-트라이플루오로-5,5-다이메틸헥사노에이트. DCM(15.1 mL) 중의 메틸 (S)-2-아미노-6,6,6-트라이플루오로-5,5-다이메틸헥사노에이트(810.6 mg, 3.57 mmol, 단계 C)의 교반되는 용액에 Boc₂O(1.56 g, 7.14 mmol)를 첨가하였다. 24 시간 후에, 수성 HCl(10 mL, 1 M)로 반응을 켄칭하고, 층을 분리하였다. 유기층을 수성 HCl(10 mL, 1 M), 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오일을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.

단계 E: (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6,6,6-트라이플루오로-5,5-다이메틸헥사노산. THF(22.4 mL) 중의 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6,6,6-트라이플루오로-5,5-다이메틸헥사노에이트(925 mg, 2.83 mmol, 단계 D)의 교반되는 용액에 0℃에서 수성 LiOH(8.50 mL, 1 M)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 수성 HCl(1 M)을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 pH 2로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(3 × 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 투명한 오일을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.

단계 F: tert-부틸 (S)-(1-(다이메틸(옥소)- λ⁶-설판일리덴)-7,7,7-트라이플루오로-6,6-다이메틸-2-옥소헵탄-3-일)카르바메이트. THF(7 mL) 중의 트라이메틸설폭소늄 클로라이드(0.581 g, 4.52 mmol)의 현탁액에 t-BuOK의 용액(4.24 mL, 4.24 mmol, THF 중의 1 M)을 첨가하고, 생성되는 용액을 2 시간 동안 교반되게 하였다. 별도로, THF(7 mL) 중의 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6,6,6-트라이플루오로-5,5-다이메틸헥사노산(885 mg, 2.83 mmol, 단계 E)을 0℃로 냉각시키고, CDI(550 mg, 3.39 mmol)를 후속적으로 첨가하고, 생성되는 혼합물을 2 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 캐뉼라를 통해 트라이메틸설폭소늄 유래 현탁액에 첨가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2 시간 후에, 반응 혼합물을 규조토(예를 들어, Celite^®)를 통해 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc / 헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물(56% 수율)을 백색 포말로서 제공하였다. 표제 화합물의 절대 배치는 표제 화합물로부터 제조된 유도체의 모쉐 분석에 의해 확인되었다.

중간체 45

tert-부틸 (S)-(7,7,7-트라이플루오로-1-요오도-6,6-다이메틸-2-옥소헵탄-3-일)카르바메이트

단계 A: tert-부틸 (S)-(1-클로로-7,7,7-트라이플루오로-6,6-다이메틸-2-옥소헵탄-3-일)카르바메이트. 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 무수 리튬 클로라이드(296 mg, 6.98 mmol) 및 tert-부틸 (S)-(1-(다이메틸(옥소)- λ⁶-설판일리덴)-7,7,7-트라이플루오로-6,6-다이메틸-2-옥소헵탄-3-일)카르바메이트(중간체 44)를 N₂ 분위기 하에 투입하였다. 무수 THF(17.0 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 메탄설폰산(164 μL, 2.53 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 유지한 후에 60℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H₂O로 희석하고, 1:1 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출액을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 B: tert-부틸 (S)-(7,7,7-트라이플루오로-1-요오도-6,6-다이메틸-2-옥소헵탄-3-일)카르바메이트. 아세톤(11.5 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(1-클로로-7,7,7-트라이플루오로-6,6-다이메틸-2-옥소헵탄-3-일)카르바메이트(779 mg, 2.25 mmol, 단계 A) 및 NaI(3.38 g, 22.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후에 EtOAc로 희석하고 여과하였다. 여액을 포화 수성 소듐 티오설페이트로 세척한 후에 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

중간체 46

(S)-N-(6-클로로-5-(2-사이클로프로폭시-1-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)에틸)피리다진-3-일)피발아미드

단계 A: N-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)피발아미드. 6-클로로-5-메틸피리다진-3-아민(25.0 g, 174 mmol), 피리딘(28 mL), 및 NMP(115 mL)를 온도계가 장착된 오븐-건조되고 질소-퍼징된 3-구 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 빙수조에서 0℃로 냉각시키고, 생성되는 혼합물을 온도가 10℃를 초과하지 않도록 하는 속도에서(20 분) 피발로일 클로라이드(27.8 mL, 226 mmol)로 처리하였다. 이 첨가 후에, 반응 용기를 얼음조로부터 제거하고, 30 분의 경로에 걸쳐 점진적으로 실온으로 가온되게 하였으며, 이 시간 후에 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 용기를 얼음조에 넣고, 10 분에 걸쳐 물(100 mL)로 나누어 처리하고, 일부 고체를 분리해 내었다. 현탁액을 30 분 동안 0℃에서 교반한 후에 여과하고, 필터 케이크를 물(100 mL)로 세척하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 83% 수율로 제공하였다.

단계 B: (E)-N-(6-클로로-5-(2-(다이메틸아미노)비닐)피리다진-3-일)피발아미드. 환류 냉각기가 설치된 오븐-건조되고 질소-퍼징된 둥근-바닥 플라스크에 N-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)피발아미드(29.9 g, 131 mmol, 단계 A), 1,1-다이에톡시-N,N-다이메틸메탄아민(98.6 mL, 591 mmol), 및 DMF(10.2 mL)를 첨가하고, 이어서 이를 3회 배기시키고 N₂로 재충전하고, 생성되는 혼합물을 120℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 실온으로 냉각되게 하였다. 그 시간 동안, 일부 고체가 침전된 후에 여과에 의해 제거되었고, 필터 케이크를 헥산(150 mL)으로 세척하였다. 합한 여액을 농축 건조시켜 표제 화합물을 42% 수율로 제공하였다.

단계 C: N-(6-클로로-5-포르밀피리다진-3-일)피발아미드. (E)-N-(6-클로로-5-(2-(다이메틸아미노)비닐)피리다진-3-일)피발아미드(15.8 g, 55.7 mmol, 단계 B), THF(150 mL), 및 물(150 mL)을 둥근-바닥 플라스크에 첨가하고, 생성되는 혼합물을 NaIO₄(41.7 g, 195 mmol)로 한번에 처리하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(100 mL × 2)로 세척하였다. 여액층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(100 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출액을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 D: N-(6-클로로-5-(2-사이클로프로폭시-1-하이드록시에틸)피리다진-3-일)피발아미드. 온도계가 설치된 오븐-건조되고 질소-퍼징된 3-구 둥근-바닥 플라스크에 트라이부틸(사이클로프로폭시메틸)스타난(12.0 g, 33.1 mmol, 중간체 49) 및 THF(50 mL)를 첨가하고, 이어서 이를 -65℃로 냉각시켰다. 이어서, n-BuLi(13.2 mL, 33.1 mmol, 헥산 중의 2.5 M)를 30 분에 걸쳐 적가하고, 생성되는 혼합물을 1 시간 동안 -65℃에서 교반하였다. 이어서, THF(10 mL) 중의 N-(6-클로로-5-포르밀피리다진-3-일)피발아미드(2.0 g, 8.3 mmol, 단계 C)의 용액을 80 분에 걸쳐 혼합물에 적가하였다. 생성되는 혼합물을 1 시간 동안 -65℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl 용액(50 mL)으로 처리하고, EtOAc(100 mL × 3)로 추출하고, 합한 유기 추출액을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 재료를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% 메탄올 / DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 82% 수율로 제공하였다.

단계 E: (S)-N-(6-클로로-5-(2-사이클로프로폭시-1-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)에틸)피리다진-3-일)피발아미드. 온도계가 있는 오븐-건조되고 질소-퍼징된 3-구 둥근-바닥 플라스크에 N-(6-클로로-5-(2-사이클로프로폭시-1-하이드록시에틸)피리다진-3-일)피발아미드(3.80 g, 12.1 mmol, 단계 D), 프탈이미드(3.56 g, 24.2 mmol), Ph₃P(15.9 g, 60.6 mmol), 및 THF(160 mL)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후에 0℃에서 15 분에 걸쳐 DEAD(9.54 mL, 60.6 mmol)로 주사기를 통해 점적하여 처리하였다. 생성되는 혼합물을 실온으로 가온되게 한 후, 30℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(150 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 황색 오일을 제공하였다. 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 초기에 정제한 후, SFC(DAICEL CHIRALPAK IG 10 mm, 250 × 50 mm, 등용매 용리: 35% (IPA 중의 0.1% NH₃H₂O) / 65% CO₂)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 제1 용리 이성질체로서 41% 수율로 제공하였다. 표제 화합물의 절대 배치는 표제 화합물로부터 제조된 유도체의 모쉐 분석에 의해 확인되었다.

중간체 47

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-사이클로프로폭시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온

단계 A: (S)-N-(5-(1-아미노-2-사이클로프로폭시에틸)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드. EtOH(12 mL) 중의 (S)-N-(6-클로로-5-(2-사이클로프로폭시-1-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)에틸)피리다진-3-일)피발아미드(425 mg, 0.960 mmol, 중간체 46)의 용액에 하이드라진 1수화물(0.460 mL, 9.56 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반되게 한 후, 반응 혼합물을 물 및 염수로 희석하고, 이 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 B: tert-부틸 ((S)-3-(((S)-1-(3-클로로-6-피발아미도피리다진-4-일)-2-사이클로프로폭시에틸)아미노)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)카르바메이트. CH₃CN(4.8 mL) 중의 (S)-N-(5-(1-아미노-2-사이클로프로폭시에틸)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드(300 mg, 0.959 mmol, 단계 A)의 용액에 DIPEA(0.496 mL, 2.88 mmol) 및 tert-부틸 (S)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-다이옥사이드(335 mg, 1.15 mmol, 중간체 48)를 순차적으로 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 65℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 물로 희석하고 EtOAc(x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% (MeOH 중의 2 M NH₃) / DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 66% 수율로 제공하였다.

단계 C: N-(5-((S)-1-(((S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필)아미노)-2-사이클로프로폭시에틸)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드. DCM(3 mL) 중의 tert-부틸 ((S)-3-(((S)-1-(3-클로로-6-피발아미도피리다진-4-일)-2-사이클로프로폭시에틸)아미노)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)카르바메이트(332 mg, 0.634 mmol, 단계 B)의 용액에 TFA(3.00 mL, 39.2 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반되게 한 후에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% (MeOH 중의 2 M NH₃) / DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 53% 수율로 제공하였다.

단계 D: N-(6-클로로-5-((S)-2-사이클로프로폭시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)피리다진-3-일)피발아미드. THF(2.3 mL) 중의 N-(5-((S)-1-(((S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필)아미노)-2-사이클로프로폭시에틸)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드(193 mg, 0.455 mmol, 단계 C)의 교반되는 용액에 CDI(148 mg, 0.911 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 65℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc(x 4)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 황색 오일을 제공하였다. 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% (MeOH 중의 2 M NH₃) / DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 64% 수율로 제공하였다.

단계 E: (S)-1-((S)-1-(6-아미노-3-클로로피리다진-4-일)-2-사이클로프로폭시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온. 1,4-다이옥산(4 mL) 중의 N-(6-클로로-5-((S)-2-사이클로프로폭시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)피리다진-3-일)피발아미드(618 mg, 1.03 mmol, 단계 D)의 교반되는 용액에 수성 H₂SO₄(3 M, 3.4 mL, 10.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(80 mL) 및 물(80 mL)로 희석한 후, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 교반하면서 나누어 첨가하는 방식으로 NaHCO₃(40 g)으로 처리하였다. (기체 발생이 관찰되었음.) 생성되는 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃(100 mL)으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(4 × 100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 F: tert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-((S)-2-사이클로프로폭시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트. (S)-1-((S)-1-(6-아미노-3-클로로피리다진-4-일)-2-사이클로프로폭시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(167 mg, 0.457 mmol, 단계 E), tert-부틸 (S)-(4-요오도-3-옥소-1-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)부탄-2-일)카르바메이트(290 mg, 0.66 mmol), NMP(0.334 mL, 3.47 mmol), 및 2염기성 소듐 포스페이트(84.6 mg, 0.596 mmol)의 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc, 물, 및 포화 수성 NaS₂O₃으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc(x 3)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 추출액을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 아세톤 / 헥산(0.1% TEA))에 의해 정제하여 표제 화합물을 70% 수율로 제공하였다.

단계 G: tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-2-사이클로프로폭시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트. 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-((S)-2-사이클로프로폭시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(274 mg, 0.416 mmol, 단계 F), MeOH(5 mL), TEA(0.185 mL, 1.33 mmol), 및 팔라듐(221 mg, 0.208 mmol, 활성탄 상의 10 중량%)을 투입하였다. 이어서, 플라스크를 4회 배기시키고 수소로 재충전한 후에 실온에서 1.5 시간 동안 교반되게 하였다. 규조토(예를 들어, Celite^®)의 패드를 통해 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축 건조시켜 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 H: (S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-사이클로프로폭시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온. 1,4-다이옥산(2.2 mL) 중의 tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-2-사이클로프로폭시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(274 mg, 0.439 mmol, 단계 G)의 용액에 HCl(1,4-다이옥산 중의 4 M, 2.2 mL, 0.774 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반되게 한 후, 혼합물을 농축 건조시키고, 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 48

tert-부틸 (S)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-다이옥사이드

단계 A: tert-부틸 (S)-(1,1,1-트라이플루오로-3-하이드록시프로판-2-일)카르바메이트. THF(10 mL) 중의 (S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로판-1-올 하이드로클로라이드(500 mg, 3.02 mmol) 및 Et₃N(0.92 mL, 6.7 mmol)의 용액에 0℃에서 Boc₂O(801 mg, 3.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 EtOAc(50 mL)에 용해시킨 후, 물(2 × 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 B: tert-부틸 (4S)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2-옥사이드. 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크를 냉각시키고 N₂로 재충전한 후, CH₃CN(15 mL) 중의 SOCl₂(0.56 mL, 7.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 -45℃로 냉각시킨 후, CH₃CN(4 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(1,1,1-트라이플루오로-3-하이드록시프로판-2-일)카르바메이트(681 mg, 2.97 mmol, 단계 A)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 피리딘(1.30 mL, 15.7 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가하고, 생성되는 혼합물을 -35℃로 가온한 후, -35℃ 내지 -25℃의 온도에서 2 시간 동안 유지하였다. 이어서, 쇄빙(20 g)의 첨가에 의해 반응을 켄칭하였다. 이어서, DCM(50 mL)을 첨가한 후에 염수를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 농축 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 EtOAc(30 mL)에 용해시키고, 0.1 N 수성 HCl(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축 건조시켜 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 C: tert-부틸 (S)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-다이옥사이드. CH₃CN(4.7 mL), CCl₄(4.7 mL), 및 물(9.5 mL) 중의 tert-부틸 (4S)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2-옥사이드(1.2 g, 4.36 mmol, 단계 B)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. NaIO₄(1.35 g, 6.3 mmol) 및 RuCl₃ㆍ4H₂O(11.4 mg, 0.04 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 생성되는 갈색 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 갈색 반응 혼합물을 EtOAc(4 × 20 mL)로 추출하였다. 염수를 분별 깔때기에 첨가하여 형성된 임의의 에멀젼을 붕괴시켰다. 밝은 녹색 유기층을 제거한 후, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, parafilm으로 덮고, 이어서 하룻밤 정치되게 하였으며, 이 시간 동안 침전이 형성되었다. 고체를 여과해 내고, 여액을 농축 건조시켜 표제 화합물을 3개 단계(A 내지 C)에 걸쳐 75% 수율로 제공하였다.

중간체 49

트라이부틸(사이클로프로폭시메틸)스타난

NaH(0.500 g, 12.5 mmol, 광유 중의 60%)를 함유하는 반응 바이알에 N₂ 하에 DMF(40 mL)를 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 0℃로 냉각시킨 후에 사이클로프로판올(0.789 mL, 12.5 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 후에 트라이부틸(요오도메틸)스타난(3.32 mL, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 H₂O로 켄칭하고, 수성 5% LiCl로 희석하였다. 생성되는 혼합물을 CH₂Cl₂(3 × 25 mL)로 추출한 후, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 100% 수율로 제공하였다.

중간체 50

tert-부틸 ((S)-(7-((S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-사이클로프로폭시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

THF(10 mL) 중의 트라이부틸(사이클로프로폭시메틸)스타난(800 mg, 2.22 mmol, 중간체 49)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 후에 n-부틸리튬(1.4 mL, 헥산 중의 1.6 M, 2.2 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 20 분 동안 교반한 후에 THF(5 mL) 중의 tert-부틸 ((S)-(7-((E)-(((R)-tert-부틸설피닐)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(525 mg, 1.06 mmol)의 용액을 10 분의 기간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후에 EtOH(0.19 mL)로 켄칭하고 실온으로 가온되게 하였다. 생성되는 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 60% 아세톤 / 헥산(0.1% TEA))에 의해 정제하여 표제 화합물을 48% 수율로 제공하였다.

중간체 51

tert-부틸 ((S)-(7-((S)-1-아미노-2-사이클로프로폭시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

EtOAc(3.5 mL) 중의 tert-부틸 ((S)-(7-((S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-사이클로프로폭시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(300 mg, 0.527 mmol, 중간체 50)의 용액에 HCl(0.33 mL, 1.3 mmol, 1,4-다이옥산 중의 4 M)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에 H₂O로 희석하였다. 생성되는 용액을 헥산으로 2회 세척하고 이들 추출액은 폐기하였다. 3 M 수성 NaOH(0.7 mL)의 첨가에 의해 수성 혼합물의 pH를 조정한 후에 혼합물을 EtOAc(x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. 아미노입체중심에서의 입체화학은 모쉐 분석에 의해 배정되었다.

중간체 52

(S)-1-((S)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-사이클로프로폭시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온

단계 A: 벤질 ((S)-3-(((S)-1-(2-((S)-((tert-부톡시카르보닐)아미노)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-사이클로프로폭시에틸)아미노)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S)-1-아미노-2-사이클로프로폭시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 51)를 사용하고, (S*)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트-5,5-d ₂ 2,2-다이옥사이드 대신에 벤질 (S)-4-(트라이플루오로메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-다이옥사이드(중간체 28)를 사용하여, 중간체 12 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물(85% 수율)을 합성하였다.

단계 B: tert-부틸 ((S)-(7-((S)-1-(((S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필)아미노)-2-사이클로프로폭시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-((5S*,8S)-3-옥소-1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-2,10-다이옥사-4,7-다이아자운데칸-8-일-6,6-d ₂ )이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 벤질 ((S)-3-(((S)-1-(2-((S)-((tert-부톡시카르보닐)아미노)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-사이클로프로폭시에틸)아미노)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)카르바메이트(단계 A)를 사용하여, 중간체 12 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물(95% 수율)을 합성하였다.

단계 C: tert-부틸 ((S)-(7-((S)-2-사이클로프로폭시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필-1,1-d ₂ )아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S)-1-(((S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필)아미노)-2-사이클로프로폭시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(단계 B)를 사용하여, 중간체 12 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물(12% 수율)을 합성하였다.

단계 D: (S)-1-((S)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-사이클로프로폭시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온. tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-(((S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필-1,1-d ₂ )아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S)-2-사이클로프로폭시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(단계 C)를 사용하여, 중간체 12 단계 D와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 53

단계 A: 1,1,1-트라이플루오로-4-요오도-2,2-다이메틸부탄. DCM(125 mL) 중의 4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부탄-1-올(9.75 g, 62.5 mmol)의 교반되는 용액에 트라이페닐포스핀(24.6 g, 93.7 mmol) 및 이미다졸(5.53 g, 81.2 mmol)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 요오드(23.8 g, 93.7 mmol)를 나누어 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 실온으로 가온하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고 15 분 동안 교반하였다. 유기층을 제거하고, 반-포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물까지 농축하였다. 잔류물에 냉각된 헥산(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 격렬하게 교반하였으며, 이 시간에 백색 침전이 형성되었다. 실리카의 패드를 통한 여과에 의해 백색 고체를 제거하고, 고체를 제2 부분의 냉각된 헥산으로 세척하였다. 여액을 농축 건조시켜 표제 화합물을 무색 투명한 오일(66% 수율)로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 B: (2R, 5S)-2-아이소프로필-3,6-다이메톡시-5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)-2,5-다이하이드로피라진. THF(7 mL) 중의 (R)-2-아이소프로필-3,6-다이메톡시-2,5-다이하이드로피라진(0.66 g, 3.59 mmol)의 교반되는 용액에 -78℃에서 t-BuLi(2.33 mL, 3.95 mmol, 펜탄 중의 1.7 M)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 교반되게 하였다. 1 시간 후에, THF(6 mL) 중의 1,1,1-트라이플루오로-4-요오도-2,2-다이메틸부탄(1.05 g, 3.95 mmol, 단계 A)의 용액을 적가하고, 생성되는 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 포스페이트 완충액(50 mL, 0.1 M, pH 7)의 첨가에 의해 반응을 켄칭한 후에 다이에틸 에테르로 희석하였다. 유기층을 제거하고, 수성층을 다이에틸 에테르(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오일을 제공하였다. 이 오일의 LC/MS는 약 1.5:1 비의 부분입체 이성질체의 혼합물을 규명하였다. 이 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc / 헥산)에 의해 분리하여 제1-용리 이성질체(50% 수율)를 황색 오일로서 제공하였으며, 이는 (2R, 5S)-2-아이소프로필-3,6-다이메톡시-5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)-2,5-다이하이드로피라진, R,S 부분입체 이성질체로 지정되었다. R,R 부분입체 이성질체, (2R,5R)-2-아이소프로필-3,6-다이메톡시-5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)-2,5-다이하이드로피라진으로 지정된 제2-용리 이성질체는 28% 수율로 단리되었다.

단계 C: 메틸 (S)-2-아미노-6,6,6-트라이플루오로-5,5-다이메틸헥사노에이트. ACN(14.3 mL) 중의 (2R, 5S)-2-아이소프로필-3,6-다이메톡시-5-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)-2,5-다이하이드로피라진(1.15 g, 3.57 mmol, 단계 B, 제1-용리 이성질체)의 교반되는 용액에 실온에서 수성 HCl(14.3 mL, 1 M)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO₃에 붓고, 이어서 혼합물을 EtOAc(3 × 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 오일을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 D: 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6,6,6-트라이플루오로-5,5-다이메틸헥사노에이트. DCM(15.1 mL) 중의 메틸 (S)-2-아미노-6,6,6-트라이플루오로-5,5-다이메틸헥사노에이트(811 mg, 3.57 mmol, 단계 C)의 용액에 Boc₂O(1.56 g, 7.14 mmol)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl(10 mL, 1 M)로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 유기층을 수성 HCl(10 mL, 1 M), 물, 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 오일을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 E: (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6,6,6-트라이플루오로-5,5-다이메틸헥사노산. THF(22.4 mL) 중의 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6,6,6-트라이플루오로-5,5-다이메틸헥사노에이트(925 mg, 2.83 mmol, 단계 D)의 용액에 0℃에서 수성 LiOH(8.50 mL, 1 M)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 수성 HCl(1 M)의 첨가에 의해 반응 혼합물의 pH를 pH 2로 조정하였다. 이 혼합물을 EtOAc(3 × 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 투명한 오일을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 F: tert-부틸 (S)-(1-(다이메틸(옥소)- λ⁶-설판일리덴)-7,7,7-트라이플루오로-6,6-다이메틸-2-옥소헵탄-3-일)카르바메이트. THF(7 mL) 중의 트라이메틸설폭소늄 클로라이드(0.581 g, 4.52 mmol)의 현탁액에 t-BuOK의 용액(4.24 mL, 4.24 mmol, THF 중의 1 M)을 첨가하고, 생성되는 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반되게 하여 혼합물 A를 제조하였다. 별도로, THF(7 mL) 중의 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6,6,6-트라이플루오로-5,5-다이메틸헥사노산(885 mg, 2.83 mmol, 단계 E)의 용액을 0℃로 냉각시키고, CDI(550 mg, 3.39 mmol)를 첨가하고, 생성되는 이 혼합물을 2 시간 동안 0℃에서 교반하여 혼합물 B를 제조하였다. 이어서, 혼합물 B를 캐뉼라를 통해 혼합물 A에 첨가하여 혼합물 C를 제조하였다. 혼합물 C를 실온에서 교반하였다. 2 시간 후에, 혼합물 C를 규조토(예를 들어, Celite^®)를 통해 여과하고, 필터 케이크를 THF로 헹구고, 여액을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc / 헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물(56% 수율)을 백색 포말로서 제공하였다.

중간체 54

tert-부틸 (S)-(5,5,5-트라이플루오로-1-(7-포르밀이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4-다이메틸펜틸)카르바메이트

단계 A: tert-부틸 (S)-(1-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜틸)카르바메이트. 5-클로로피리다진-3-아민(1.00 g, 7.72 mmol) 및 tert-부틸 (S)-(1-(다이메틸(옥소)- λ⁶-설판일리덴)-7,7,7-트라이플루오로-6,6-다이메틸-2-옥소헵탄-3-일)카르바메이트(3.29 g, 8.49 mmol, 중간체 53)를 톨루엔(21 mL)에 용해시켰다. 이어서, 4 Å 분자체(2.00 g), NaOTf(66.4 mg, 0.386 mmol), 및 클로로(사이클로펜타다이에닐)비스(트라이페닐포스핀)루테늄(II)(141 mg, 0.193 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 생성되는 혼합물을 85℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토(예를 들어, Celite^®) 상에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 30% 수율로 제공하였다.

단계 B: tert-부틸 (S)-(5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸-1-(7-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)펜틸)카르바메이트. 1,4-다이옥산 및 물의 혼합물(24 mL, 5:1 v/v, 사용 전에 N₂로 스파징됨)을 함유하는 반응기에 tert-부틸 (S)-(1-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜틸)카르바메이트(0.960 mg, 2.28 mmol, 단계 A), 포타슘 트라이플루오로(비닐)보레이트(0.460 g, 3.43 mmol), 및 K₃PO₄(1.46 g, 6.90 mmol)를 질소 기체의 양압 하에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 가열한 후, RuPhos Pd G3(49.7 mg, 60.0 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후에 농축하여 대부분의 1,4-다이옥산을 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 갈색 포말로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 C: tert-부틸 (S)-(5,5,5-트라이플루오로-1-(7-포르밀이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4-다이메틸펜틸)카르바메이트. 물(55 mL) 중의 NaIO₄(2.43 g, 11.4 mmol)의 용액을 1,4-다이옥산(55 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸-1-(7-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)펜틸)카르바메이트(8.81 g, 22.5 mmol, 단계 B)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 생성되는 용액을 얼음조로 약 12℃까지 냉각시키고, K₂OsO₄ㆍ2H₂O(42.0 mg, 0.114 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음조로부터 제거하고 1 시간 동안 교반하였다. 생성되는 진한 현탁액을 물로 희석하고, 용액을 EtOAc(4 x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 규조토 상에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% 아세톤 / 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 64% 수율로 제공하였다.

중간체 55

(S)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸-1-(7-(((S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)펜탄-1-아미늄 2,2,2-트라이플루오로아세테이트

단계 A: tert-부틸 ((S)-1-(7-((((S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로필)아미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜틸)카르바메이트. tert-부틸 (S)-(5,5,5-트라이플루오로-1-(7-포르밀이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4-다이메틸펜틸)카르바메이트(125 mg, 0.302 mmol, 중간체 54)를 DCE(3 mL)에 용해시킨 후에 (2S)-3,3,3-트라이플루오로-2-메틸-1,2-프로판다이아민 하이드로클로라이드(77.8 mg, 0.362 mmol), TEA(0.126 mL, 0.905 mmol), 및 Ti(i-PrO)₄(0.177 mL, 0.603 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 AcOH(86.3 μL, 1.5 mmol), MeOH(0.339 mL), 및 NaCNBH₃(56.9 mg, 0.905 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO₃ 및 EtOAc로 희석하고 규조토를 통해 여과하였다. 이어서, 여액을 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 B: tert-부틸 ((S)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸-1-(7-(((S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)펜틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필-1,1-d ₂ )아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-1-(7-((((S)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로필)아미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜틸)카르바메이트(단계 A)를 사용하여, 중간체 12 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 아세톤 / 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 33% 수율로 제공하였다.

단계 C: (S)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸-1-(7-(((S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)펜탄-1-아미늄 2,2,2-트라이플루오로아세테이트. tert-부틸 ((S)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸-1-(7-(((S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)펜틸)카르바메이트(68 mg, 0.12 mmol, 단계 B)를 DCM(0.6 mL)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. TFA(0.6 mL)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 반응물을 실온으로 가온하고 농축 건조시켜 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

중간체 56

(S)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸-1-(7-(((R)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)펜탄-1-아미늄 2,2,2-트라이플루오로아세테이트

단계 A: tert-부틸 ((S)-1-(7-((((R)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로필)아미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜틸)카르바메이트. (2S)-3,3,3-트라이플루오로-2-메틸-1,2-프로판다이아민 하이드로클로라이드 대신에 (2R)-3,3,3-트라이플루오로-2-메틸-1,2-프로판다이아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 중간체 55 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 B: tert-부틸 ((S)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸-1-(7-(((R)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)펜틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필-1,1-d ₂ )아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-1-(7-((((R)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로필)아미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜틸)카르바메이트(단계 A)를 사용하여, 중간체 12 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 아세톤 / 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 20% 수율로 제공하였다.

단계 C: (S)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸-1-(7-(((R)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)펜탄-1-아미늄 2,2,2-트라이플루오로아세테이트. tert-부틸 ((S)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸-1-(7-(((S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)펜틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸-1-(7-(((R)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)펜틸)카르바메이트(단계 B)를 사용하여, 중간체 55 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.

실시예 1

(S)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

EtOAc(1.0 mL) 중의 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(52.7 mg, 0.412 mmol) 및 1-프로판포스폰산 무수물(0.221 mL, 0.370 mmol, EtOAc 중의 50%)의 교반되는 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.141 mL, 0.823 mmol)을 첨가하였다. 5 분 후에, DCM(2 mL) 중의 (S)-1-((2-(아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)이미다졸리딘-2-온(75 mg, 0.206 mmol, 중간체 1)을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 후에, 반응물을 수성 HCl(15 mL, 0.05 M)로 희석하고, 수성층을 EtOAc(3 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 수성 NaHCO₃(10 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 반응 혼합물을 DMSO에 용해시키고, 분취용 HPLC(C18, 5 μm, 50 × 250 mm, 10 내지 100% MeCN / 물(20 mM NH₄OH))에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(23.3% 수율)로서 제공하였다. ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.41 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.39 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.9 ㎐, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.17 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.90 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.61 (d, J = 13.0 ㎐, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 475.1.

실시예 2

(S)-4-사이클로프로필-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 표제 화합물을 백색 고체(15.4% 수율)로서 제공하였다. ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.48 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.9 ㎐, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.19 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 2H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.89 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.62 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 1H), 1.15 - 1.08 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 501.1.

실시예 3

(S)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드

4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 표제 화합물을 백색 고체(31.3% 수율)로서 제공하였다. ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 0.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.37 (spt, J = 6.6 ㎐, 1H), 5.15 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.29 (dd, J = 3.6, 6.3 ㎐, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.87 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.62 (d, J = 13.0 ㎐, 1H), 1.42 - 1.37 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.5 ㎐, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 1.30 - 1.20 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 501.2.

실시예 4

4-사이클로프로필-N-((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-(((S)-4-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

(S)-1-((2-(아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-1-((2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(중간체 2)을 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 표제 화합물을 백색 고체(19.7% 수율)로서 제공하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.48 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.19 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.43 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.83 (dd, J = 6.5, 8.6 ㎐, 1H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.69 (m, 3H), 1.62 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 1H), 1.14 - 1.10 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.1 ㎐, 3H), 0.99 - 0.92 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 514.8.

실시예 5

N-((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-(((S)-4-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드

(S)-1-((2-(아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-1-((2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(중간체 2)을 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 표제 화합물을 백색 고체(14.8% 수율)로서 제공하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.72 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.48 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.37 (spt, J = 6.6 ㎐, 1H), 5.15 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.42 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.82 (dd, J = 6.5, 8.6 ㎐, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.68 (m, 3H), 1.61 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 1.33 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.1 ㎐, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 514.9.

실시예 6

4-사이클로프로필-N-((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-(((R)-4-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

(S)-1-((2-(아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (R)-1-((2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(중간체 3)을 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 표제 화합물을 백색 고체(25.7% 수율)로서 제공하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.48 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 0.8, 1.9 ㎐, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.19 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.43 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.83 (dd, J = 6.5, 8.6 ㎐, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.89 (d, J = 13.0 ㎐, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.62 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.14 - 1.11 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.1 ㎐, 3H), 0.98 - 0.92 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 514.8.

실시예 7

4-사이클로프로필-N-((S)-(7-(((3aR*,6aS*)-5,5-다이플루오로-2-옥소헥사하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-1(2H)-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

실시예 8

4-사이클로프로필-N-((S)-(7-(((3aS*,6aR*)-5,5-다이플루오로-2-옥소헥사하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-1(2H)-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

단계 A: tert-부틸 ((1S)-(7-(((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4,4-다이플루오로사이클로펜틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. 반응 바이알에 tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-포르밀이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트(106 mg, 0.269 mmol), rac-tert-부틸 N-[(1R,2S)-2-아미노-4,4-다이플루오로사이클로펜틸]카르바메이트(63.9 mg, 0.271 mmol), TEA(0.11 mL, 0.81 mmol), 및 무수 DCM(2.15 mL)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 2 시간 동안 25℃에서 교반한 후, NaBH₃CN(59 mg, 0.94 mmol), 메탄올(0.25 mL), 및 AcOH(0.077 mL)로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 추가로 2 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃에 붓고, 3 M 수성 NaOH의 첨가에 의해 반응 혼합물의 pH를 pH 11로 조정한 후, 생성되는 용액을 DCM(40 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출액을 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 표제 화합물을 황색 포말로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 B: tert-부틸 ((1S)-(7-((5,5-다이플루오로-2-옥소헥사하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-1(2H)-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. 반응 바이알에 tert-부틸 (1S)-(7-(((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4,4-다이플루오로사이클로펜틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(138.3 mg, 0.225 mmol, 단계 A) 및 THF(1.5 mL)를 첨가하였다. 이어서, 바이알에 포타슘 tert-펜톡사이드(0.51 mL, 1.01 mmol, THF 중의 2 M)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃에 붓고, EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 0.1 M 수성 HCl 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 황색 오일을 제공하였다. 이 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc(10% MeOH를 가짐))에 의해 정제하여 표제 화합물(2개 단계에 걸쳐 37% 수율)을 황색 포말로서 제공하였다.

단계 C: 1-((2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)-5,5-다이플루오로헥사하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-2(1H)-온. tert-부틸 ((1S)-(7-((5,5-다이플루오로-2-옥소헥사하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-1(2H)-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(44.9 mg, 0.083 mmol, 단계 B)를 함유하는 바이알에 TFA(0.5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반되게 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 임의의 잔류 TFA를 제거한 후, 포화 수성 NaHCO₃으로 희석하고, 5 분 동안 교반되게 하였다. 이어서, 수성층을 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(87% 수율)을 황색 포말로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 D: 4-사이클로프로필-N-((1S)-(7-((5,5-다이플루오로-2-옥소헥사하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-1(2H)-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드. 반응 바이알에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(22.3 mg, 0.145 mmol), EtOAc(0.36 mL), T₃P(0.078 mL, 0.13 mmol, EtOAc 중의 50% w/v 용액), 및 DIPEA(0.05 mL, 0.29 mmol)를 투입하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반되게 하였다. 이어서, DCM(2 mL) 중의 1-((2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)-5,5-다이플루오로헥사하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-2(1H)-온(31.9 mg, 0.073 mmol, 단계 C)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반되게 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고, 최소의 MeOH에 용해시키고, 산성 역상 HPLC 정제(Waters XSelect CSH C18, 5 μm, 19 × 100 mm; MeCN(0.16% TFA를 가짐) 중의 25 내지 60% H₂O(0.16% TFA를 가짐))에 직접 적용하여 동결건조 후에 표제 화합물(25% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다.

단계 E: 4-사이클로프로필-N-((S)-(7-(((3aR*,6aS*)-5,5-다이플루오로-2-옥소헥사하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-1(2H)-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드. 4-사이클로프로필-N-((1S)-(7-((5,5-다이플루오로-2-옥소헥사하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-1(2H)-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드(10.6 mg, 단계 D)를 키랄 SFC(Chiralpak IC3 5 μm, 250 × 21 mm, 이동상: 25% 메탄올, 75% CO₂)에 의해 정제하여 2개의 부분입체 이성질체를 제공하였다. 제1 용리 부분입체 이성질체는 4-사이클로프로필-N-((S)-(7-(((3aR*,6aS*)-5,5-다이플루오로-2-옥소헥사하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-1(2H)-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드(실시예 7, 17% 수율)였으며, 이는 동결건조 후에 백색 고체로서 단리되었다. 제2 용리 부분입체 이성질체는 4-사이클로프로필-N-((S)-(7-(((3aS*,6aR*)-5,5-다이플루오로-2-옥소헥사하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-1(2H)-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드(실시예 8, 18% 수율)였으며, 이는 동결건조 후에 백색 고체로서 단리되었다. 실시예 7에 대한 데이터: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.48 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 3H), 2.23 - 1.94 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 2H), 1.11 (m, 2H), 0.96 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 577.3.

실시예 8에 대한 데이터: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.48 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 4.53 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 3H), 2.31 - 2.24 (m, 3H), 2.23 - 1.94 (m, 4H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.66 -1.58 (m, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 2H), 1.14 - 1.08 (m, 2H), 0.98 - 0.93 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 577.3.

실시예 9

N-((R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(34 mg, 0.068 mmol, 중간체 4)을 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(22 mg, 0.174 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.05 mL, 4.2 mmol)과 함께 DCM(1.5 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반한 후에 1-프로판포스폰산 무수물(에틸 아세테이트 중의 50%, 0.05 mL, 0.168 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후에 농축하고, 생성되는 오일을 역상 염기성 분취용 HPLC(0 내지 100% 아세토니트릴 / (20 mM NH₄OH))에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 포말(35% 수율)로서 제공하였다. ¹H NMR (600 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 8.38 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.12 (t, J = 0.7 ㎐, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 5.56 ― 5.52 (m, 1H), 5.24 ― 5.18 (m, 1H), 4.83 (s, 4H), 4.39 ― 4.32 (m, 1H), 4.12 ― 4.08 (m, 1H), 4.07 ― 3.98 (m, 2H), 3.99 ― 3.89 (m, 2H), 3.52 ― 3.48 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.41 ― 1.34 (m, 6H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 609.2.

실시예 10

4-사이클로프로필-N-((R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(28 mg, 0.056 mmol, 중간체 4)을 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.014 mL, 0.084 mmol) 및 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트(15.5 mg, 0.062 mmol, 중간체 5)와 함께 아세토니트릴(0.5 mL)에 용해시켰다. 반응물을 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, DMF로 희석하고, 역상 염기성 분취용 HPLC(0 내지 100% 아세토니트릴 / (20 mM NH₄OH))에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 포말(4.2% 수율)로서 제공하였다. ¹H NMR (600 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 8.38 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 7.88 ― 7.87 (m, 1H), 5.58 ― 5.54 (m, 1H), 5.23 ― 5.19 (m, 1H), 4.39 ― 4.32 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 4.07 ― 3.98 (m, 2H), 3.97 ― 3.91 (m, 2H), 3.52 ― 3.48 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.48 ―2.42 (m, 1H), 1.39 (d, J = 4.8 ㎐, 6H), 1.18 ― 1.14 (m, 2H), 1.07 ― 1.04 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 635.3.

실시예 11

1-아이소프로필-N-((R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(28 mg, 0.056 mmol, 중간체 4)을 1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실산(9.5 mg, 0.062 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.050 mL, 0.287 mmol)과 함께 DMF(0.5 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후에 HATU(24 mg, 0.062 mmol)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 이 시간에, 반응 혼합물을 DMF로 희석하고, 역상 염기성 분취용 HPLC(0 내지 100% 아세토니트릴 / (20 mM NH₄OH))에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 포말(49% 수율)로서 제공하였다. ¹H NMR (600 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 8.40 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.57 ― 5.49 (m, 1H), 5.47 ― 5.39 (m, 1H), 5.25 ― 5.21 (m, 1H), 4.42 ― 4.33 (m, 1H), 4.14 ― 4.09 (m, 1H), 4.05 ― 3.99 (m, 2H), 3.99 ― 3.92 (m, 2H), 3.54 ― 3.50 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.48 (t, J = 6.6 ㎐, 6H), 1.42 ― 1.39 (s, 6H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 635.3.

실시예 12

1-(에틸-d ₅ )-N-((R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(28 mg, 0.056 mmol, 중간체 4)을 1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복실산(9.1 mg, 0.63 mmol), 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.050 mL, 0.287 mmol)과 함께 DMF(0.5 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후에 HATU(24 mg, 0.062 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 반응물을 DMF로 희석하고, 역상 염기성 분취용 HPLC(0 내지 100% 아세토니트릴 / (20 mM 수성 NH₄OH))에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 포말(34% 수율)로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 8.38 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.88 ― 7.85 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.54 ― 5.49 (m, 1H), 5.24 ― 5.18 (m, 1H), 4.41 ― 429 (m, 1H), 4.16 ― 4.06 (m, 1H), 4.05 ― 3.89 (m, 4H), 3.53 ― 3.47 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.40 ― 1.36 (s, 6H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 626.3.

실시예 13

4-사이클로프로필-N-((S)-4,4,4-트라이플루오로-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-3,3-다이메틸부틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드.

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-아미노-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(중간체 6)을 사용하여, 실시예 10의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc(10% MeOH를 가짐) / 헥산)에 의해 정제한 후에 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 아세톤 / 헥산)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 포말(56% 수율)로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.74 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 ― 7.88 (m, 1H), 7.72 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 5.52 ― 5.42 (m, 1H), 5.17 ― 5.07 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.96 ― 3.73 (m, 3H), 3.48 ― 3.39 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.43 ― 2.32 (m, 2H), 2.32 ― 2.22 (m, 1H), 1.20 (d, J = 7.5 ㎐, 6H), 1.17 ― 1.10 (m, 2H), 1.05 ― 0.90 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 619.2.

실시예 14

4-메틸-N-((S)-4,4,4-트라이플루오로-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-3,3-다이메틸부틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드.

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-아미노-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(중간체 6)을 사용하고, 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트 대신에 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 10의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc(10% MeOH를 가짐) / 헥산)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 포말(68% 수율)로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.70 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.97 ― 7.89 (m, 1H), 7.71 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 5.51 ― 5.38 (m, 1H), 5.18 ― 5.07 (m, 1H), 4.54 ― 4.41 (m, 1H), 3.99 ― 3.72 (m, 3H), 3.49 ― 3.40 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.44 ― 2.23 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 593.3.

실시예 15

1-아이소프로필-N-((S)-4,4,4-트라이플루오로-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-3,3-다이메틸부틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드.

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-아미노-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(중간체 6)을 사용하고, 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트 대신에 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트(중간체 7)를 사용하여, 실시예 10의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 표제 화합물을 백색 포말(78% 수율)로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.94 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 5.52 - 5.38 (m, 2H), 5.16 - 5.08 (m, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.40 - 2.17 (m, 2H), 1.38-1.35 (m, 6H), 1.19 (s, 3H), 1.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 619.3.

실시예 16

4-사이클로프로필-N-((R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S*)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일-5,5-d ₂ )에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S*)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온-5,5-d ₂ (중간체 12)를 사용하여 실시예 10의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc(10% MeOH를 가짐) / 헥산)에 의해 정제한 후에 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% (MeOH 중의 2 M NH₃) / DCM)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 무색 겔(75% 수율)로서 제공하였다. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 8.40 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.25 ― 8.07 (m, 1H), 8.03 ― 7.80 (m, 1H), 5.61 ― 5.53 (m, 1H), 5.25 ― 5.18 (m, 1H), 4.41 ― 4.29 (m, 1H), 4.14 ― 4.08 (m, 1H), 4.08 ― 3.97 (m, 2H), 3.97 ― 3.89 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.52 ― 2.40 (m, 1H), 1.44 ― 1.34 (m, 6H), 1.19 ― 1.11 (m, 2H), 1.09 ― 1.02 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 637.2.

실시예 17

N-[(S)-[7-[(R)-사이클로프로필-[(4R)-4-사이클로프로필-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

단계 A: 벤질 ((R)-2-(((R)-(2-((S)-((tert-부톡시카르보닐)아미노)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)아미노)-1-사이클로프로필에틸)카르바메이트. ACN(5 mL) 및 THF(5 mL) 중의 tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(500 mg, 1.15 mmol), 벤질 (R)-4-사이클로프로필-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-다이옥사이드(683 mg, 2.3 mmol, 중간체 13), 및 Cs₂CO₃(1.12 g, 3.44 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(2 × 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(Welch Xtimate C18 5 μm, 150 × 30 mm, 42 내지 72% ACN / 물(0.225% 포름산을 가짐))에 의해 정제하여 동결건조 후에 표제 화합물을 백색 고체(27% 수율)로서 제공하였다.

단계 B: tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((R)-2-아미노-2-사이클로프로필에틸)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-((5S*,8S)-3-옥소-1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-2,10-다이옥사-4,7-다이아자운데칸-8-일-6,6-d ₂ )이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 벤질 ((R)-2-(((R)-(2-((S)-((tert-부톡시카르보닐)아미노)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)아미노)-1-사이클로프로필에틸)카르바메이트(단계 A)를 사용하여, 중간체 12 단계 B의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물(94% 수율)을 제조하였다.

단계 C: tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R)-4-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필-1,1-d ₂ )아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((R)-2-아미노-2-사이클로프로필에틸)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(단계 B)를 사용하여, 중간체 12 단계 C의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물(76% 수율)을 제조하였다.

단계 D: (R)-1-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4-사이클로프로필이미다졸리딘-2-온 다이하이드로클로라이드. HCl(10 mL, 40 mmol, MeOH 중의 4 M) 중의 tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R)-4-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(120 mg, 0.22 mmol, 단계 C)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 E: N-[(S)-[7-[(R)-사이클로프로필-[(4R)-4-사이클로프로필-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드. DCM(10 mL) 중의 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(50 mg, 0.39 mmol), DIPEA(0.34 mL, 1.9 mmol), 및 T₃P(369 mg, 0.58 mmol, EtOAc 중의 50% w/v 용액)의 혼합물을 30℃에서 30 분 동안 가열하였다. 이어서, (R)-1-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4-사이클로프로필이미다졸리딘-2-온 다이하이드로클로라이드(100 mg, 0.19 mmol, 단계 D)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 초기에 정제한 후에 SFC(DAICEL CHIRALPAK AD 컬럼, 10 μm, 250 × 30 mm, 25% EtOH(0.1%의 25% 수성 NH₃을 가짐) / CO₂)에 의해 추가로 정제하여 동결건조 후에 표제 화합물을 백색 고체(57% 수율)로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.43 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.26 - 5.08 (m, 1H), 4.09 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 3.70 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.89 (m, 3H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.56 - 1.18 (m, 4H), 0.90 - 0.79 (m, 1H), 0.77 - 0.67 (m, 1H), 0.67 - 0.56 (m, 1H), 0.51 - 0.41 (m, 1H), 0.40 - 0.30 (m, 2H), 0.23 - 0.11 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 555.4.

실시예 18

N-[(S)-[7-[(R)-사이클로프로필-[(4R)-4-아이소프로필-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

단계 A: 벤질 ((R)-1-(((R)-(2-((S)-((tert-부톡시카르보닐)아미노)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)아미노)-3-메틸부탄-2-일)카르바메이트. 벤질 (R)-4-사이클로프로필-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-다이옥사이드 대신에 벤질 (R)-4-아이소프로필-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-다이옥사이드(중간체 14)를 사용하고, 30℃에서 16 시간 동안 가열하여, 실시예 17 단계 A의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물(31% 수율)을 제조하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH / DCM)에 의해 초기에 정제한 후에 분취용 HPLC((Welch Xtimate C18 5 μm, 150 × 30 mm, 40 내지 70% ACN / 물(0.225% 포름산을 가짐))에 의해 후속적으로 추가로 정제하였다.

단계 B: tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((R)-2-아미노-3-메틸부틸)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-((5S*,8S)-3-옥소-1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-2,10-다이옥사-4,7-다이아자운데칸-8-일-6,6-d ₂ )이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 벤질 ((R)-1-(((R)-(2-((S)-((tert-부톡시카르보닐)아미노)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)아미노)-3-메틸부탄-2-일)카르바메이트(단계 A)를 사용하고, 10% Pd/C 대신에 10% 습윤 Pd/C를 사용하여, 중간체 12 단계 B의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물(88% 수율)을 제조하였다.

단계 C: tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R)-4-아이소프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필-1,1-d ₂ )아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((R)-2-아미노-3-메틸부틸)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(단계 B)를 사용하여, 중간체 12 단계 C의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH / DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 64% 수율로 제공하였다.

단계 D: (R)-1-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4-아이소프로필이미다졸리딘-2-온 하이드로클로라이드. tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R)-4-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R)-4-아이소프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(단계 C)를 사용하고, MeOH 중의 4 M HCl 대신에 1,4-다이옥산 중의 4 M HCl을 사용하여, 실시예 17 단계 D의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물(100% 수율)을 제조하였다.

단계 E: N-[(S)-[7-[(R)-사이클로프로필-[(4R)-4-아이소프로필-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드. ACN(3 mL) 중의 (R)-1-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4-아이소프로필이미다졸리딘-2-온 하이드로클로라이드(80 mg, 0.16 mmol, 단계 D), 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(42 mg, 0.33 mmol), DIPEA(0.11 mL, 0.66 mmol), HOBt(45 mg, 0.33 mmol), 및 EDCI(63 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 EtOAc(25 mL)와 포화 수성 NH₄Cl(15 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 포화 수성 NaHCO₃(15 mL)에 이어서 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(Boston Prime C18, 5 μm, 150 × 30 mm, 50 내지 80% ACN / (NH₄OH 및 NH₄HCO₃을 갖는 물))에 의해 정제하여 동결건조 후에 표제 화합물을 백색 고체(12% 수율)로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.53 - 9.36 (m, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 6.90 - 6.72 (m, 1H), 5.25 - 5.07 (m, 1H), 4.17 - 3.96 (m, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 0.79 - 0.71 (m, 7H), 0.67 - 0.59 (m, 1H), 0.49 - 0.32 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 557.3.

실시예 19

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R*)-2-옥소-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

단계 A: tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R*)-2-옥소-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필-1,1-d ₂ )아미노)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((R*)-2-아미노-4,4,4-트라이플루오로부틸)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 16)를 사용하여, 중간체 12 단계 C의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 15% MeOH / DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(92% 수율)로서 제공하였다.

단계 B: (R*)-1-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다졸리딘-2-온. tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R)-4-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R*)-2-옥소-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(단계 A)를 사용하여, 실시예 17 단계 D의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물(80% 수율)을 제조하였다.

단계 C: N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R*)-2-옥소-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드. DCM(1.5 mL) 중의 (R*)-1-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다졸리딘-2-온(76 mg, 0.16 mmol, 단계 B), 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(30 mg, 0.23 mmol), DIPEA(0.082 mL, 0.47 mmol), 및 T₃P(129 mg, 0.2 mmol, EtOAc 중의 50% w/v 용액)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(47% 수율)로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.43 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.19 - 5.15 (m, 1H), 4.11 - 4.08 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.20 - 2.17 (m, 1H), 2.09 - 1.88 (m, 3H), 1.87 - 1.69 (m, 2H), 1.63 - 1.61 (m, 1H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 1.41 - 1.35 (m, 1H), 1.35 - 1.21 (m, 2H), 0.75 - 0.68 (m, 1H), 0.67 - 0.60 (m, 1H), 0.53 - 0.47 (m, 1H), 0.42 - 0.37 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 597.3.

실시예 20

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((S*)-2-옥소-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

단계 A: tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필((S*)-2-옥소-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((R*)-2-아미노-4,4,4-트라이플루오로부틸)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((S*)-2-아미노-4,4,4-트라이플루오로부틸)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 17)를 사용하여, 실시예 19 단계의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물(92% 수율)을 제조하였다.

단계 B: (S*)-1-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다졸리딘-2-온. tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R)-4-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필((S*)-2-옥소-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(단계 A)를 사용하여, 실시예 17 단계 D의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물(82% 수율)을 제조하였다.

단계 C: N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((S*)-2-옥소-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드. (R*)-1-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S*)-1-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다졸리딘-2-온(단계 B)을 사용하여, 실시예 19 단계 C의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물(71% 수율)을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.38 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.44 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.20 - 5.15 (m, 1H), 4.10 - 4.08 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.08 - 3.04 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.20 - 2.18 (m, 1H), 2.09 - 1.89 (m, 3H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.65 - 1.61 (m, 1H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 2H), 0.72 - 0.69 (m, 1H), 0.66 - 0.63 (m, 1H), 0.48 - 0.36 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 597.3.

실시예 21

N-[(S)-[7-[(R)-사이클로프로필-(6-옥소-5,7-다이아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

단계 A: tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((1-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)사이클로프로필)메틸)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. MeOH(10 mL) 중의 tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(0.71 g, 1.63 mmol), 벤질 (1-포르밀사이클로프로필)카르바메이트(0.43 g, 1.96 mmol, 중간체 18), 및 테트라에톡시티타늄(0.69 mL, 3.27 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로하이드라이드(154 mg, 2.45 mmol)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켜 황색 고체를 제공하였다. 고체를 분취용 HPLC(Welch Xtimate C18 컬럼, 5 μm, 150 × 30 mm, 38 내지 68% ACN / 물(0.225% 포름산을 가짐))에 의해 정제하여 표제 화합물을 41% 수율로 제공하였다.

단계 B: tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((1-아미노사이클로프로필)메틸)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. tert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-((5S*,8S)-3-옥소-1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-2,10-다이옥사-4,7-다이아자운데칸-8-일-6,6-d ₂ )이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((1-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)사이클로프로필)메틸)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(단계 A)를 사용하여, 중간체 12 단계 B의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Welch Xtimate C18 컬럼, 5 μm, 150 × 30 mm, 38 내지 68% ACN / 물(0.225% 포름산을 가짐))에 의해 정제하여 표제 화합물을 26% 수율로 제공하였다.

단계 C: tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(5-옥소-4,6-다이아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트. 무수 THF(2 mL) 중의 tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((1-아미노사이클로프로필)메틸)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(80 mg, 0.16 mmol, 단계 B) 및 CDI(77 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 65℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(2 × 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물(2 × 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(Welch Xtimate C18 컬럼, 5 μm, 150 × 30 mm, 50 내지 80% ACN / 물(NH₄OH 및 NH₄HCO₃을 가짐))에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(38% 수율)로서 제공하였다.

단계 D: 6-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,6-다이아자스피로[2.4]헵탄-5-온 하이드로클로라이드. tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R)-4-사이클로프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(5-옥소-4,6-다이아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(단계 C)를 사용하고, MeOH 중의 4 M HCl 대신에 1,4-다이옥산 중의 4 M HCl을 사용하여, 실시예 17 단계 D의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 실온에서 60 분 대신 90 분 동안 교반하여 표제 화합물을 74% 수율로 제공하였다.

단계 E: N-[(S)-[7-[(R)-사이클로프로필-(6-옥소-5,7-다이아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드. 무수 DCM(2 mL) 중의 6-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,6-다이아자스피로[2.4]헵탄-5-온 하이드로클로라이드(34 mg, 0.079 mmol, 단계 D), 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트(39 mg, 0.17 mmol), 및 TEA(0.055 mL, 0.39 mmol)의 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(2 × 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물(2 × 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 90% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 잔류물을 정제하여 동결건조 후에 표제 화합물을 백색 고체(17% 수율)로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.49 - 9.35 (m, 1H), 8.45 - 8.35 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.22 - 5.08 (m, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 1.31 - 1.24 (m, 1H), 0.78 - 0.56 (m, 6H), 0.53 - 0.35 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 541.3.

실시예 22

N-((S)-(7-((S)-(1-시아노사이클로부틸)((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

(S)-1-((2-(아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 1-((S)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)사이클로부탄-1-카르보니트릴(중간체 19)을 사용하여, 실시예 1의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물(38% 수율)을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.44 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 5.46 - 5.44 (m, 1H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 3.88 (t, J = 10.0 ㎐, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.10 - 1.89 (m, 4H), 1.87 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 622.3.

실시예 23

N-((1R)-1-(7-(2-메톡시-1-((S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (4S)-1-(1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-메틸-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(중간체 20)을 사용하고, 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트 대신에 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 10의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물(6% 수율)을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.42 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.45 - 5.33 (m, 1H), 5.16 - 5.08 (m, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 3H), 3.55 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 3.43 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.36 - 1.33 (m, 6H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 623.3.

실시예 24

4-사이클로프로필-N-((R)-1-(7-(((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-1-((2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(중간체 21)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물(45% 수율)을 합성하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 8.37 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 ― 7.77 (m, 1H), 5.55 (t, J = 5.9 ㎐, 1H), 4.62 ― 4.50 (m, 2H), 4.49 ― 4.27 (m, 2H), 4.18 ― 3.98 (m, 2H), 3.74 (t, J = 10.0 ㎐, 1H), 3.59 ― 3.46 (m, 1H), 2.54 ― 2.36 (m, 1H), 1.45 ― 1.34 (m, 6H), 1.23 ― 1.12 (m, 1H), 1.09 ― 0.93 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 591.2.

실시예 25

N-((S)-(7-((S)-1-((R)-4-(1-시아노사이클로프로필)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-(7-((S)-1-((R)-4-(1-시아노사이클로프로필)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메탄아미늄 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(중간체 24)를 사용하고, 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트 대신에 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18, 5 μm, 50 × 250 mm, 10 내지 100% MeCN / 물(20 mM NH₄OH))에 의해 정제하여 표제 화합물을 44% 수율로 제공하였다. ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.33 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 ― 7.86 (m, 1H), 7.23 ― 7.12 (m, 1H), 5.10 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 5.07 ― 5.01 (m, 1H), 3.85 ― 3.74 (m, 2H), 3.69 ― 3.62 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.21 ― 3.17 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.19 ― 2.06 (m, 1H), 2.03 ― 1.86 (m, 2H), 1.86 ― 1.78 (m, 1H), 1.77 ― 1.63 (m, 2H), 1.57 ― 1.48 (m, 1H), 1.36 ― 1.26 (m, 1H), 1.26 ― 1.17 (m, 1H), 1.17 ― 1.11 (m, 1H), 1.11 ― 1.05 (m, 1H), 0.98 ― 0.89 (m, 1H), 0.89 ― 0.83 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 584.3.

실시예 26

N-((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((S)-1-((S)-4-(다이플루오로메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((S)-1-((S)-4-(다이플루오로메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메탄아미늄 클로라이드(중간체 26)를 사용하고, 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트 대신에 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18, 5 μm, 50 × 250 mm, 10 내지 100% MeCN / 물(20 mM NH₄OH))에 의해 정제하여 표제 화합물을 48% 수율로 제공하였다. ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.85 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.78 ― 8.72 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40 ― 8.33 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.41 (td, J = 55.9, 4.1 ㎐, 1H), 5.81 ― 5.75 (m, 1H), 5.69 ― 5.64 (m, 1H), 4.56 ― 4.43 (m, 3H), 4.29 (t, J = 9.6 ㎐, 1H), 3.92 (dd, J = 9.7, 4.7 ㎐, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.78 ― 2.67 (m, 1H), 2.54 ― 2.52 (m, 1H), 2.33 ― 2.15 (m, 3H), 2.05 ― 1.91 (m, 1H), 1.90 ― 1.79 (m, 1H), 1.79 ― 1.68 (m, 1H), 0.61 ― 0.54 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 569.2.

실시예 27

N-((1R,2R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)프로필)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (1R,2R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)프로판-1-아미늄 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(중간체 29)를 사용하고, 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트 대신에 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18, 5 μm, 50 × 250 mm, 10 내지 100% MeCN / 물(20 mM NH₄OH))에 의해 정제하여 표제 화합물을 47% 수율로 제공하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.34 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.91 ― 7.85 (m, 1H), 7.75 ― 7.66 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 9.2, 6.8 ㎐, 1H), 5.19 ― 5.07 (m, 1H), 4.52 ― 4.40 (m, 1H), 4.38 ― 4.18 (m, 2H), 3.98 ― 3.73 (m, 3H), 3.50 ― 3.44 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.06 (d, J = 6.4 ㎐, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 609.3.

실시예 28

N-((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-(((S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-1-((2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)-4-메틸-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(중간체 32)을 사용하고, 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트 대신에 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물(60% 수율)을 합성하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.43 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.23 - 5.12 (m, 1H), 4.51 - 4.27 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.33 (br s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.61 (br dd, J = 1.3, 12.8 ㎐, 1H), 1.44 - 1.21 (m, 5H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 557.2.

실시예 29

4-사이클로프로필-N-((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-(((S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-1-((2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)-4-메틸-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(중간체 32)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물(84% 수율)을 합성하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.56 - 9.42 (m, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 5.23 - 5.16 (m, 1H), 4.47 - 4.27 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.44 - 1.21 (m, 6H), 1.16 - 1.06 (m, 2H), 1.01 - 0.91 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 583.3.

실시예 30

N-((R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-메틸-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(중간체 KS3)을 사용하고, 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트 대신에 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. N-((R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((R,S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드가 초기에 얻어졌다. 키랄 SFC(고정상: Chiralpak IE 5 μm, 250 × 21 mm, 이동상: 30% MeOH, 70% CO₂)를 통해 N-((R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((R,S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드의 (R) 및 (S) 부분입체 이성질체를 분리하고 정제하였다. 제2 용리 부분입체 이성질체는 N-((R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드로 지정되었고, 29% 수율로 얻어졌다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.42 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.39 (dt, J = 5.1, 8.3 ㎐, 1H), 5.16 - 5.09 (m, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 3.98 - 3.83 (m, 3H), 3.55 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.49 - 2.49 (m, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.34 (d, J = 4.3 ㎐, 6H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 623.3.

실시예 31

4-메틸-N-((S)-5,5,5-트라이플루오로-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4-다이메틸펜틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-아미노-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-메틸-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(중간체 35)을 사용하고, 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트 대신에 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 4-메틸-N-((S)-5,5,5-트라이플루오로-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((R,S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4-다이메틸펜틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드가 초기에 얻어졌다. 키랄 SFC(고정상: Whelk O1 SS 5 μm, 250 × 21 mm, 이동상: 30% MeOH : IPA(1:1), 70% CO₂)를 통해 4-메틸-N-((S)-5,5,5-트라이플루오로-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((R,S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4-다이메틸펜틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드의 (R) 및 (S) 부분입체 이성질체를 분리하고 정제하였다. 제1 용리 부분입체 이성질체는 4-메틸-N-((S)-5,5,5-트라이플루오로-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4-다이메틸펜틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드로 지정되었고, 37% 수율로 얻어졌다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.54 - 9.48 (m, 1H), 8.39 - 8.36 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 5.25 - 5.17 (m, 1H), 5.15 - 5.08 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.56 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 3.43 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.49 - 2.49 (m, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.09 (s, 6H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 621.2.

실시예 32

(1R*,2R*)-N-((R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드

실시예 33

(1S*,2S*)-N-((R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드

1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산을 사용하여, 실시예 11의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 2개의 부분입체 이성질체를 제공하였으며, SFC((고정상: Whelk-01 SS 5 μm, 250 × 21 mm, 이동상: 15% 메탄올, 85% CO₂)를 통해 이를 분리하였다. 제1 용리 이성질체는 (1R*,2R*) 이성질체, 실시예 32(15.2% 수율)로 지정되었고, 제2 용리 이성질체는 (1S*,2S*) 이성질체, 실시예 33(16% 수율)으로 지정되었다. 실시예 32에 대한 데이터: ¹H NMR (600 ㎒, CD₃OD) δ 8.41 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.91 ― 7.87 (m, 1H), 5.39 ― 5.34 (m, 1H), 5.27 ― 5.22 (m, 1H), 4.44 ― 4.35 (m, 1H), 4.07 ― 4.01 (m, 2H), 4.01 ― 3.94 (m, 3H), 3.53 (dd, J = 10.4, 3.8 ㎐, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.28 ― 2.22 (m, 1H), 2.19 ― 2.09 (m, 1H), 1.39 (d, J = 1.7 ㎐, 6H), 1.37 ― 1.31 (m, 1H), 1.28 ― 1.21 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 635.4. 실시예 33에 대한 데이터: ¹H NMR (600 ㎒, CD₃OD) δ 8.41 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.08 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.91 ― 7.88 (m, 1H), 5.38 ― 5.32 (m, 1H), 5.27 ― 5.22 (m, 1H), 4.43 ― 4.35 (m, 1H), 4.07 ― 3.94 (m, 5H), 3.53 (dd, J = 10.4, 3.8 ㎐, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.28 ― 2.20 (m, 1H), 2.20 ― 2.12 (m, 1H), 1.38 (d, J = 1.0 ㎐, 6H), 1.36 ― 1.30 (m, 1H), 1.29 ― 1.23 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 635.4.

실시예 34

4-사이클로프로필-N-((R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((R)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일-4,5,5-d ₃)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온-4,5,5-d ₃(중간체 36)을 사용하여, 실시예 10의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물(43% 수율)을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.41 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 ― 7.88 (m, 1H), 5.62 ― 5.56 (m, 1H), 5.27 ― 5.21 (m, 1H), 4.59 (s, 0.5H), 4.18 ― 4.11 (m, 1H), 4.11 ― 4.00 (m, 2H), 3.99 ― 3.93 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.34 (p, J = 1.6 ㎐, 1H), 2.52 ― 2.43 (m, 1H), 1.42 (d, J = 3.8 ㎐, 6H), 1.23 ― 1.14 (m, 2H), 1.11 ― 1.02 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 638.3.

실시예 35

N-((R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((R)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일-4,5,5-d ₃)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온-4,5,5-d ₃(중간체 36)을 사용하고, 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트 대신에 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 10의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물(53% 수율)을 제조하였다. ¹H NMR (600 ㎒, CD₃OD) δ 8.44 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.18 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.94 ― 7.90 (m, 1H), 5.62 ― 5.57 (m, 1H), 5.30 ― 5.22 (m, 1H), 4.19 ― 4.13 (m, 1H), 4.13 ― 4.03 (m, 2H), 4.01 ― 3.97 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.44 (d, J = 5.4 ㎐, 6H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 612.2.

실시예 36

1-아이소프로필-N-((R)-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드

1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 리튬-1-아이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 11의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물(37.3% 수율)을 제조하였다. ¹H NMR (600 ㎒, CD₃OD) δ 8.41 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 0.6 ㎐, 1H), 7.92 ― 7.88 (m, 1H), 5.75 ― 5.68 (m, 1H), 5.56 ― 5.51 (m, 1H), 5.27 ― 5.22 (m, 1H), 4.42 ― 4.35 (m, 1H), 4.16 ― 4.07 (m, 2H), 4.07 ― 4.01 (m, 1H), 4.00 ― 3.94 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 10.4, 3.8 ㎐, 1H), 3.47 (s, 3H), 1.52 (dd, J = 6.7, 5.4 ㎐, 6H), 1.40 (d, J = 8.3 ㎐, 6H), 1.32 (s, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 636.4.

실시예 37

N-((S)-1-(7-((S)-2-사이클로프로폭시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-아미노-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-사이클로프로폭시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(중간체 40)을 사용하고, 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트 대신에 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 10의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물(64% 수율)을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.71 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 5.51 - 5.39 (m, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 2H) 2.48 (s, 3H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.36 - 2.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 5.4 ㎐, 6H), 0.62 - 0.37 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 619.2.

실시예 38

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-아미노-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-사이클로프로폭시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(중간체 41)을 사용하고, 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트 대신에 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 10의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 재료에 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% (MeOH 중의 2 M NH₃) / DCM)에 의한 추가의 정제를 또한 적용하여 표제 화합물을 백색 포말(58% 수율)로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.52 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.27 - 5.17 (m, 1H), 5.14 - 5.06 (m, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.09 (d, J = 1.6 ㎐, 6H), 0.58 - 0.42 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 633.3.

실시예 39

N-((S)-1-(7-((S)-2-사이클로프로폭시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜틸)-4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-아미노-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-사이클로프로폭시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(중간체 41)을 사용하여, 실시예 10의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물(66% 수율)을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.56 (d, J =8.5 ㎐, 1H), 8.40 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.30 - 5.19 (m, 1H), 5.14 - 5.06 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.61 - 1.48 (m, 1H), 1.19 - 1.05 (m, 7H), 1.03 - 0.94 (m, 2H), 0.60 - 0.38 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 659.2.

실시예 40

N-((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((R*)-3-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-1-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-3-메톡시프로필)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(중간체 43)을 사용하고, 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트 대신에 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 10의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 재료에 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% (MeOH 중의 2 M NH₃) / DCM)에 의한 추가의 정제를 또한 적용하여 표제 화합물을 백색 포말(75% 수율)로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.41 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.22 - 5.13 (m, 1H), 5.06 - 4.96 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.36 - 2.13 (m, 3H), 2.13 - 1.67 (m, 5H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.46 - 1.22 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 601.2.

실시예 41

4-사이클로프로필-N-((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((R)-3-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-1-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-3-메톡시프로필)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(중간체 43)을 사용하여, 실시예 10의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물(67% 수율)을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.48 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.25 - 5.16 (m, 1H), 5.06 - 4.97 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 2.33 - 2.14 (m, 4H), 2.14 - 1.69 (m, 5H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.47 - 1.22 (m, 2H), 1.17 - 1.07 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 627.2.

실시예 42

N-((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((R*)-3-메톡시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-4-메톡시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

(S)-1-((2-(아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-1-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-3-메톡시프로필)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(중간체 43)을 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 4-메톡시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 재료에 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% (MeOH 중의 2 M NH₃) / DCM)에 의한 추가의 정제를 적용하여 표제 화합물을 백색 포말(75% 수율)로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.39 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.21 - 5.13 (m, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 2.32 - 2.10 (m, 3H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.67 (m, 3H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.45 - 1.14 (m, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 617.2.

실시예 43

N-((S)-(7-((S)-2-사이클로프로폭시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드

실시예 44

N-((S)-(7-((R)-2-사이클로프로폭시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-1-((S)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-사이클로프로폭시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(중간체 52)을 사용하고, 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트 대신에 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트(중간체 7)를 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. SFC(고정상: Whelk O1 SS 5 μm, 250 × 21 mm, 이동상: 20% 메탄올, 80% CO₂)를 통해 부분입체 이성질체를 분리하여 제1 용리 이성질체(실시예 43)를 33% 수율로 제공하고, 제2 용리 이성질체(실시예 44)를 5% 수율로 제공하였다. 실시예 43에 대한 데이터: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.75 - 8.72 (m, 1H), 8.40 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.88 - 7.86 (m, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 5.19 - 5.14 (m, 1H), 5.12 - 5.08 (m, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.78 (t, J = 10.1 ㎐, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.43 - 1.39 (m, 1H), 1.38 - 1.32 (m, 6H), 0.56 - 0.43 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 639.0. 실시예 44에 대한 데이터: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.72 - 8.70 (m, 1H), 8.44 - 8.42 (m, 1H), 8.23 - 8.22 (m, 1H), 8.00 - 7.98 (m, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.49 - 7.48 (m, 1H), 6.91 - 6.89 (m, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 5.19 - 5.13 (m, 1H), 5.13 - 5.08 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.61 - 3.56 (m, 1H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.43 - 1.38 (m, 1H), 1.37 - 1.35 (m, 3H), 1.34 - 1.32 (m, 3H), 1.27 - 1.23 (m, 1H), 0.49 - 0.44 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 639.0.

실시예 45

N-((R)-1-(7-((S)-2-사이클로프로폭시-1-((S)-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-사이클로프로폭시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(중간체 47)을 사용하고, 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트 대신에 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 10과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 분취용 HPLC(X-Bridge Prep C18 5 μm 컬럼, 50 × 250 mm, 5 내지 100% 아세토니트릴 / 물(20 mM NH₄OH를 가짐))에 의해 정제하여 표제 화합물을 31% 수율로 제공하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.43 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.40 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 ― 7.89 (m, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.43 ― 5.35 (m, 1H), 5.13 ― 5.07 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.05 ― 3.91 (m, 4H), 3.77 (t, J = 10.1 ㎐, 1H), 3.44 ― 3.37 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.34 (d, J = 4.2 ㎐, 6H), 0.56 ― 0.47 (m, 2H), 0.47 ― 0.43 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 635.5.

실시예 46

(S)-N-((7-((2,2-다이플루오로-6-옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드

단계 A: tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트. MeOH(7 mL) 중의 tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-포르밀이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트(800 mg, 2.03 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후에 소듐 보로하이드라이드(194 mg, 5.07 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온으로 가온하면서, 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(8 mL)로 켄칭하고, 수성층을 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 황백색 분말을 제공하였다. 고체를 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 100% EtOAc(10% MeOH) / 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(81% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다.

단계 B: (S)-(2-(아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메탄올. DCM(11 mL) 중의 tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트(450 mg, 1.14 mmol, 단계 A)의 용액을 0℃로 냉각시키고, TFA를 적가하였다. 얼음조를 실온으로 가온하면서, 생성되는 혼합물을 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨 후에 포화 수성 NaHCO₃에 용해시켰다. 소듐 카르보네이트의 첨가에 의해 혼합물의 pH를 pH 11로 조정한 후에 그것을 DCM:IPA(4:1, 5 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 분취용 HPLC(X-Bridge Prep C18 5 μm, 50 × 250 mm, 5 내지 100% 아세토니트릴 / 물(20 mM NH₄OH를 가짐))에 의해 정제하여 표제 화합물(86% 수율)을 제공하였다.

단계 C: (S)-(2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트. MeCN(4 mL) 중의 (S)-(2-(아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메탄올(232 mg, 0.78 mmol, 단계 B)의 용액에 DIPEA(0.337 mL, 1.96 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후에 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트(236 mg, 0.94 mmol, 중간체 7)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하고, 농축 건조시키고, 표제 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 D: (S)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드. (S)-(2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트(454 mg, 0.80 mmol, 단계 C)에 NaOH(128 mg, 3.19 mmol), THF(2 mL), 및 물(1 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 45℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 추가의 NaOH(64 mg, 1.60 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 45℃에서 가열하였다. 그 시간 후에, 추가의 물(3 mL) 및 THF(1.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 2 M 수성 HCl(1.5 mL)의 첨가에 의해 반응을 켄칭한 후에 유기 용매를 진공 중에 제거하였다. 잔류하는 수성층을 DCM:IPA(4:1, 5 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 100% (EtOAc 중의 10% MeOH) / 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(54% 수율)을 제공하였다.

단계 E: (S)-N-((7-(브로모메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드. DCM(9 mL) 중의 (S)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드(202 mg, 0.47 mmol, 단계 D)의 용액에 중합체-결합 트라이페닐포스핀(311 mg, 0.93 mmol) 및 1H-이미다졸(38.6 mg, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 사브롬화탄소(186 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 얼음조를 실온으로 가온되게 하면서, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 추가의 중합체-결합 트라이페닐포스핀(156 mg, 0.47 mmol), 1H-이미다졸(32.1 mg, 0.47 mmol), 및 사브롬화탄소(155 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 얼음조를 실온으로 가온되게 하면서, 생성되는 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 DCM으로 헹구고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(21% 수율)을 제공하였다.

단계 F: tert-부틸 (S)-(1-((((2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)아미노)메틸)-3,3-다이플루오로사이클로부틸)카르바메이트. DCM(2 mL) 중의 (S)-N-((7-(브로모메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드(48 mg, 0.10 mmol, 단계 E)의 용액에 탄산 다이세슘(63.1 mg, 0.194 mmol) 및 tert-부틸 (1-(아미노메틸)-3,3-다이플루오로사이클로부틸)카르바메이트(27.5 mg, 0.116 mmol)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 DIPEA(0.05 mL, 0.291 mmol)를 첨가한 후에 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeCN(2 mL)에 용해시키고, 수 방울의 DMF를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배하고, 유기층을 포화 수성 NH₄Cl로 세척하였다. 수성층을 DCM(3 × 25 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc(10% MeOH) / 헥산)에 의해 초기에 정제한 후에 실리카 겔 크로마토그래피(40 내지 100% EtOAc(10% MeOH) / 헥산)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(84% 수율)을 제공하였다.

단계 G: (S)-N-((7-((((1-아미노-3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드. DCM(0.5 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(1-((((2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)아미노)메틸)-3,3-다이플루오로사이클로부틸)카르바메이트(53 mg, 0.081 mmol, 단계 F)의 용액에 1,4-다이옥산 중의 4 M HCl(0.102 mL, 0.41 mmol) 및 2 방울의 MeOH를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, DCM:IPA(4:1)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO₃ (5 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 추가의 정제 없이 사용하였다(62% 수율).

단계 H: (S)-N-((7-((2,2-다이플루오로-6-옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드. DCM(0.5 mL) 중의 (S)-N-((7-((((1-아미노-3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드(28 mg, 0.051 mmol, 단계 G)의 용액에 DIPEA(0.027 mL, 0.155 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N₂의 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. 혼합물에 DCM(0.5 mL) 중의 트라이포스겐(6.03 mg, 0.02 mmol)의 용액을 적가하고, 생성되는 혼합물을 0℃에서 35 분 동안 교반하였다. MeOH(2 mL)의 첨가에 의해 반응을 켄칭하고, 혼합물을 농축 건조시켰다. 분취용 HPLC(X-Bridge Prep C18 5 μm, 50 × 250 mm, 5 내지 100% 아세토니트릴 / 물(20 mM NH₄OH를 가짐))에 의해 정제하여 표제 화합물(44% 수율)을 제공하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.73 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 - 7.87 (m, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 6.93 - 6.91 (m, 1H), 5.37 (quin, J = 6.6 ㎐, 1H), 5.20 - 5.13 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.85 - 2.79 (m, 3H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.38 - 1.36 (m, 3H), 1.35 - 1.32 (m, 3H), 1.27 - 1.22 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 577.3.

실시예 47

4-메톡시-N-((S)-5,5,5-트라이플루오로-1-(7-((S)-2-메톡시-1-((S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4-다이메틸펜틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

(S)-1-((2-(아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-아미노-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-메틸-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온(중간체 35)을 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 4-메톡시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 표제 화합물을 백색 고체(48% 수율)로서 제공하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.38 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 5.15 - 5.11 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.58 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 3.44 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.63 (dt, J = 4.4, 13.2 ㎐, 1H), 1.51 (dt, J = 4.6, 13.0 ㎐, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.09 (s, 6H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 637.3.

실시예 48

4-메틸-N-((S)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸-1-(7-(((S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)펜틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸-1-(7-(((S)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)펜탄-1-아미늄 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(중간체 55)를 사용하고, 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트 대신에 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 10의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(XBridge Prep C18, 5 μm, 50 × 150 mm; 10 내지 100% MeCN / 물(20 mM NH₄OH))에 의해 정제하여 표제 화합물을 13% 수율로 제공하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.21 ― 8.16 (m, 1H), 7.88 ― 7.83 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.25 ― 5.13 (m, 1H), 4.48 ― 4.41 (m, 1H), 4.37 ― 4.24 (m, 1H), 3.53 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 3.34 ― 3.31 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.18 ― 2.03 (m, 1H), 2.03 ― 1.93 (m, 1H), 1.70 ― 1.59 (m, 1H), 1.58 ― 1.47 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.12 ― 1.01 (m, 6H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 577.3.

실시예 49

4-메틸-N-((S)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸-1-(7-(((R)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)펜틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 대신에 (S)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸-1-(7-(((R)-4-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)펜탄-1-아미늄 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(중간체 56)를 사용하고, 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트 대신에 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 10의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(XBridge Prep C18, 5 μm, 50 × 150 mm; 10 내지 100% MeCN / 물(20 mM NH₄OH))에 의해 정제하여 표제 화합물을 45% 수율로 제공하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 2.0, 0.9 ㎐, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.21 (td, J = 8.8, 5.1 ㎐, 1H), 4.44 (dd, J = 15.8, 1.0 ㎐, 1H), 4.32 (dd, J = 15.7, 1.0 ㎐, 1H), 3.54 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 3.34 ― 3.32 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.16 ― 2.06 (m, 1H), 2.05 ― 1.94 (m, 1H), 1.65 (td, J = 13.1, 4.5 ㎐, 1H), 1.53 (td, J = 13.0, 4.5 ㎐, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.13 ― 1.06 (m, 6H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 577.3.

시험관 내에서의 생물학적 데이터

IL-17A(FLAG-태깅됨):IL-17RA(His-태깅됨) 결합 파괴 Eu-HTRF 검정

IL-17A의 FLAG 태그(서열 번호 1)를 겨냥한 항체를 HTRF 공여체 발색단(Europium-cryptate)으로 표지한다. IL-17A는 루프-스패닝 분자내 이황화 가교의 형성으로 인해 이러한 4차 구조로 "고정된" 이량체로서 존재한다. 검정에 사용된 IL-17RA의 작제물은 수용체의 외측 막 부분을 배제하고, C-말단 10xHis 태그(서열번호 2)에 융합된다. IL-17RA 키메라의 His 태그를 겨냥한 항체를 HTRF 수용체 발색단("D2")으로 표지한다. 형광-공명 에너지 전달(FRET)은 수용체에 대한 공여체 발색단의 근접도에 의존하고, IL-17A와 IL-17RA 사이의 결합의 방해는 FRET의 감소/손실을 야기한다. 따라서, 이 검정은 수용체에 대한 공여체의 형광 강도를 모니터링함으로써 결합한 IL-17A 및 IL-17RA에 대한 화합물 효과를 평가할 수 있다. 하기 기재된 프로토콜 1 또는 프로토콜 2를 사용하여 검정을 실행하였다.

프로토콜 1: 총 22개의 희석 지점에 대한 40 nL의 2-배 연속 희석된 화합물 용액을 1536-웰 백색 저-부피 비-결합 플레이트(Greiner #782904)의 각각의 웰에 첨가한 후, PBS+ 0.01% Triton-X100의 용액 중의 2x 최종 농도(2.5 nM)의 FLAG 태깅된 IL-17A 2 μL를 각각의 웰에 첨가한다. 검정 플레이트를 간단하게 원심분리한 다음, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다. PBS 중 2x 5 nM 10HISxIL-17RA, 2x 2.5 nM Eu-항-FLAG(CISBIO), 2x 5nM D2-항-HIS(CISBIO) + 0.01% Triton-X100 + 200 mM 불화칼륨(Sigma 60238)을 함유하는 혼합된 용액을 제조하고, 2 μl의 믹스를 검정 플레이트의 각각의 웰에 첨가한다. 검정 플레이트를 간단하게 원심분리한 다음, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 공여체(620 nm) 및 수용체(665 nm)의 파장에서 HTRF 강도를 BMG Pherastar를 사용하여 측정한다. 두 파장에서의 강도 사이의 비를 계산하고 화합물 농도에 대해 도식화하고, 데이터를 1-부위 경쟁 모델에 피팅하여 화합물의 IC₅₀를 산출한다.

프로토콜 2. 총 22개의 희석 지점에 대한 40 nl의 2-배 연속 희석된 화합물 용액을 1536-웰 백색 저-부피 비-결합 플레이트(Greiner #782904)의 각각의 웰에 첨가한 후, PBS+ 0.01% Triton-X100의 용액 중의 2x 최종 농도(1 nM)의 FLAG 태깅된 IL-17A 2 μL를 각각의 웰에 첨가한다. 검정 플레이트를 간단하게 원심분리한 다음, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다. PBS 중 2x 5 nM 10HISxIL-17RA, 2x 2.5 nM Eu-항-FLAG(CISBIO), 2x 5nM D2-항-HIS(CISBIO) + 0.01% Triton-X100 + 200 mM 불화칼륨(Sigma 60238)을 함유하는 혼합된 용액을 제조하고, 2 μl의 믹스를 검정 플레이트의 각각의 웰에 첨가한다. 검정 플레이트를 간단하게 원심분리한 다음, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한다. BMG Pherastar를 사용하여 공여체(615 nm) 및 수용체(665 nm)의 파장에서 HTRF 강도를 측정한다. 두 파장에서의 강도 사이의 비를 계산하고 화합물 농도에 대해 도식화하고, 데이터를 1-부위 경쟁 모델에 피팅하여 화합물의 IC₅₀를 산출한다.

IL-17A는 이량체 수용체 IL-17RA/RC에 결합하여 각질세포에 직접 작용하고, 건선 병변 조직에서 상승되는 것으로 알려진 다수의 염증 매개체의 생성을 유도한다. IL-17R과 상호작용하는 IL-17A를 차단하는 IL-17A 소분자 억제제는 각질세포와 같은 이의 표적화된 세포에서 IL-17A 신호전달을 저해할 것이다. 정상 인간 각질세포(NHK)에서의 IL-17A-유도 G-CSF 생성에 미치는 영향에 대한 화합물 기능성 활성이 평가된다.

NHK 검정

성인 정상 인간 각질세포를 약 90% 컨플루언스에 도달할 때까지 플라스크에서 각질 세포 성장 배지(Lonza) 중에 배양하고, 이어서 세포를 3000-4000개의 세포/웰의 밀도로 384-웰 플레이트로 옮긴다. 재조합 인간 IL-17A(Gibco PHC9174)를 실온에서 1시간 동안 적정된 화합물 또는 DMSO와 함께 사전-인큐베이션한 다음, 세포 배양 플레이트에 첨가한다. IL-17A의 최종 농도는 5 ng/mL이고, DMSO는 5% FBS를 함유하는 배양물에서 0.2% 이다. 세포를 37℃에서 24시간 동안 배양/처리한다. 상청액을 수집하고, G-CSF 생산을 인간 G-CSF 키트(CisBio)를 사용하여 HTRF 기술을 통해 측정한다. G-CSF 농도를 표준 곡선으로부터 추정하고, IC₅₀를 GraphPad Prism을 사용하여 결정하였다. 세포 생존율을 또한 CellTiter-Glo 키트(Promega)를 사용하여 평가하고, 세포 생존율에 대한 화합물의 효과를 DMSO 대조군과 비교한다.

화합물이 1회 초과로 테스트되는 경우, 도시된 IC₅₀ 값은 측정된 값의 단순 평균이다.

A: IC₅₀<4 μm; B: 4 μm ≤IC₅₀≤ 10 μm; C: IC₅₀ > 10 μm

- 해당 없음

[표 3]

상술한 명세서는 예시를 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시하지만, 본 발명의 실시는 하기 청구범위 및 그 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상의 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

본 명세서에 인용된 모든 문헌은 참고로 포함된다.

서열 번호 1

명칭: IL-17A-플래그

MATGSRTSLLLAFGLLCLPWLQEGSAGSDYKDDDDKGSGSGSLEVLFQGPGITIPRNPGCPNSEDKNFPRTVMVNLNIHNRNTNTNPKRSSDYYNRSTSPWNLHRNEDPERYPSVIWEAQCRHLGCINADGNVDYHMNSVPIQQEILVLRREPPHCPNSFRLEKILVSVGCTCVTPIVHHVQ

서열 번호 2

명칭: IL-17RA

MKFLVNVALVFMVVYISYIYALRLLDHRALVCSQPGLNCTVKNSTCLDDSWIHPRNLTPSSPKDLQIQLHFAHTQQGDLFPVAHIEWTLQTDASILYLEGAELSVLQLNTNERLCVRFEFLSKLRHHHRRWRFTFSHFVVDPDQEYEVTVHHLPKPIPDGDPNHQSKNFLVPDCEHARMKVTTPCMSSGSLWDPNITVETLEAHQLRVSFTLWNESTHYQILLTSFPHMENHSCFEHMHHIPAPRPEEFHQRSNVTLTLRNLKGCCRHQVQIQPFFSSCLNDCLRHSATVSCPEMPDTPEPIPDYMPLWGSGGHHHHHHHHHH^*

서열목록 전자파일 첨부

Claims

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

(I)
상기 식에서,
R¹은
이고;
R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -C_(1-3)알킬 또는 -C_(3-5) 사이클로알킬이고, 여기서 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개의 -CN 기로 치환되거나, 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자 또는 원자들과 함께 스피로사이클릭 또는 융합된 C_(3-7)사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C_(3-7)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R²는 H, -C_(1-3)알킬, -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(1-3)알킬, -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 및 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬 기는 비치환되거나 1 내지 6개의 R^2a 기로 치환되고;
R^2a는 독립적으로 각각의 경우에 불소 또는 -CN이고;
R³은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬, 또는 -C_(3-8)사이클로알킬이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 내지 6개의 불소 원자로 치환되고;
R⁴는 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4a 기로 치환된 5-원 헤테로아릴 또는 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4b 기로 치환된 -C_(3-5) 사이클로알킬이고;
R^4a는 할로, -C_(1-6)알킬, -O-C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, 또는 -C_(0-2)알킬-C_(3-6)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(1-6)알킬, -O-C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, 및 -C_(0-2)알킬-C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 불소, -CH₃, -CD₃, -CD₂CD₃, -CH₂F, -CHF₂, 및 -CF₃으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환체로 치환되고;
R^4b는 비치환되거나 1 내지 6개의 불소 원자로 치환된 -C_(1-6)알킬이되;
단,
m이 1이고 R^1a가 -CF₃인 경우, R³은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, 또는 -C_(1-6)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 내지 6개의 불소 원자로 치환되거나;
m이 1이고 R^1a가 -CF₃인 경우, R²는 -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(2-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(2-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 및 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬 기는 비치환되거나 1 내지 6개의 R^2a 기로 치환된다.
제1항에 있어서,
R¹은
이고;
R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -C_(1-3)알킬 또는 -C_(3-5) 사이클로알킬이고, 여기서 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개의 -CN 기로 치환되거나, 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자 또는 원자들과 함께 스피로사이클릭 또는 융합된 C_(3-7)사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C_(3-7)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R²는 H, -C_(1-3)알킬, -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개의 -CN 기로 치환되고;
R³은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬, 또는 -C_(3-8)사이클로알킬이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 내지 6개의 불소 원자로 치환되고;
R⁴는 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4a 기로 치환된 5-원 헤테로아릴 또는 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4b 기로 치환된 -C_(3-5) 사이클로알킬이고;
R^4a는 할로, -C_(1-6)알킬, -O-C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, 또는 -C_(0-2)알킬-C_(3-6)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(1-6)알킬, -O-C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, 및 -C_(0-2)알킬-C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 불소, -CH₃, -CD₃, -CD₂CD₃, -CH₂F, -CHF₂, 및 -CF₃으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환체로 치환되고;
R^4b는 비치환되거나 1 내지 6개의 불소 원자로 치환된 -C_(1-6)알킬이되;
단,
m이 1이고 R^1a가 -CF₃인 경우, R³은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, 또는 -C_(1-6)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 내지 6개의 불소 원자로 치환되거나;
m이 1이고 R^1a가 -CF₃인 경우, R²는 -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(2-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개의 -CN 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R¹은
이고;
R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -C_(1-3)알킬 또는 -C_(3-5) 사이클로알킬이고, 여기서 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개의 -CN 기로 치환되거나, 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자 또는 원자들과 함께 스피로사이클릭 또는 융합된 C_(3-5)사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R²는 H, -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개의 -CN 기로 치환되고;
R³은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬, 또는 사이클로헥실이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 내지 6개의 불소 원자로 치환되고;
R⁴는 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4a 기로 치환된 5-원 헤테로아릴 또는 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4b 기로 치환된 -C_(3-5) 사이클로알킬이고;
R^4a는 -C_(1-4)알킬, -O-C_(1-4)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, 또는 -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(1-4)알킬, -O-C_(1-4)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, 및 -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬은 비치환되거나 불소, -CH₃, -CD₃, -CD₂CD₃, -CH₂F, -CHF₂, 및 -CF₃으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환체로 치환되고;
R^4b는 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 -C_(1-3)알킬이되;
단,
m이 1이고 R^1a가 -CF₃인 경우, R³은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 이들 각각은 1 내지 6개의 불소 원자로 치환되거나 비치환되거나;
m이 1이고 R^1a가 -CF₃인 경우, R²는 -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(2-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개의 -CN 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은
이고;
R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -C_(1-3)알킬 또는 -C_(3-5) 사이클로알킬이고, 여기서 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개의 -CN 기로 치환되거나, 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자 또는 원자들과 함께 스피로사이클릭 또는 융합된 C_(3-5)사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R²는 H, -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개의 -CN 기로 치환되고;
R³은 1개의 -CF₃으로 치환된 -C_(1-5)알킬, , 또는 이고;
R^3a, R^3b, R^3c, 및 R^3d는 각각 독립적으로 H 또는 -CH₃이고;
R⁴는 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4a 기로 치환된 5-원 헤테로아릴 또는 비치환되거나 1개의 -CF₃ 기로 치환된 -C_(3-5) 사이클로알킬이고;
R^4a는 -C_(1-4)알킬, -O-C_(1-4)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, 또는 -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(1-4)알킬, -O-C_(1-4)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, 및 -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬은 비치환되거나 불소, -CH₃, -CD₃, -CD₂CD₃, -CH₂F, -CHF₂, 및 -CF₃으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환체로 치환되되;
단,
m이 1이고 R^1a가 -CF₃인 경우, R³은 1개의 -CF₃으로 치환된 -C_(1-5)알킬 또는 이거나;
m이 1이고 R^1a가 -CF₃인 경우, R²는 -C_(3-5)사이클로알킬 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개의 -CN 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

(I)
상기 식에서,
R¹은
이고;
R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -C_(1-3)알킬이고, 여기서 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되거나, 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자 또는 원자들과 함께 스피로사이클릭 또는 융합된 C_(3-7)사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C_(3-7)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R²는 H, -C_(1-3)알킬, -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(1-3)알킬, -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 및 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬 기는 비치환되거나 1 내지 6개의 R^2a 기로 치환되고;
R^2a는 독립적으로 각각의 경우에 불소이고;
R³은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬, 또는 -C_(3-8)사이클로알킬이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 내지 6개의 불소 원자로 치환되고;
R⁴는 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4a 기로 치환된 5-원 헤테로아릴이고;
R^4a는 할로, -C_(1-6)알킬, -O-C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, 또는 -C_(0-2)알킬-C_(3-6)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(1-6)알킬, -O-C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, 및 -C_(0-2)알킬-C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 불소, -CH₃, -CD₃, -CD₂CD₃, -CH₂F, -CHF₂, 및 -CF₃으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환체로 치환되되;
단, m이 1이고 R^1a가 -CF₃인 경우, R³은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, 또는 -C_(1-6)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 내지 6개의 불소 원자로 치환된다.
제1항, 제2항, 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은
이고;
R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -C_(1-3)알킬이고, 여기서 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되거나, 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 C_(3-7)사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C_(3-7)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R²는 H, -C_(1-3)알킬, -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고;
R³은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬, 또는 -C_(3-8)사이클로알킬이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 내지 6개의 불소 원자로 치환되고;
R⁴는 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4a 기로 치환된 5-원 헤테로아릴이고;
R^4a는 할로, -C_(1-6)알킬, -O-C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, 또는 -C_(0-2)알킬-C_(3-6)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(1-6)알킬, -O-C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, 및 -C_(0-2)알킬-C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 불소, -CH₃, -CD₃, -CD₂CD₃, -CH₂F, -CHF₂, 및 -CF₃으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환체로 치환되되;
단, m이 1이고 R^1a가 -CF₃인 경우, R³은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, 또는 -C_(1-6)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 내지 6개의 불소 원자로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제3항, 제5항, 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은
이고;
R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -C_(1-3)알킬이고, 여기서 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되거나, 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 C_(3-5)사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R²는 H, -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고;
R³은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬, 또는 사이클로헥실이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 내지 6개의 불소 원자로 치환되고;
R⁴는 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4a 기로 치환된 5-원 헤테로아릴이고;
R^4a는 -C_(1-4)알킬, -O-C_(1-4)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, 또는 -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(1-4)알킬, -O-C_(1-4)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, 및 -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬은 비치환되거나 불소, -CH₃, -CD₃, -CD₂CD₃, -CH₂F, -CHF₂, 및 -CF₃으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환체로 치환되되;
단, m이 1이고 R^1a가 -CF₃인 경우, R³은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 내지 6개의 불소 원자로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은
이고;
R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -C_(1-3)알킬이고, 여기서 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되거나, 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 C_(3-5)사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R²는 H, -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고;
R³은
또는 이며;
R^3a, R^3b, R^3c, 및 R^3d는 각각 독립적으로 H 또는 -CH₃이고;
R⁴는 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4a 기로 치환된 5-원 헤테로아릴이고;
R^4a는 -C_(1-4)알킬, -O-C_(1-4)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, 또는 -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(1-4)알킬, -O-C_(1-4)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, 및 -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬은 비치환되거나 불소, -CH₃, -CD₃, -CD₂CD₃, -CH₂F, -CHF₂, 및 -CF₃으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환체로 치환되되;
단, m이 1이고 R^1a가 -CF₃인 경우, R³은
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -C_(1-3)알킬 또는 -C_(3-5) 사이클로알킬이고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개의 -CN 기로 치환되거나, 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자 또는 원자들과 함께 스피로사이클릭 또는 융합된 C_(3-5)사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항, 제2항, 제5항, 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -C_(1-3)알킬이거나 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 C_(3-7)사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C_(3-7)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R^1a는 독립적으로 각각의 경우에 -C_(1-3)알킬이거나 2개의 R^1a 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 C_(3-5)사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은

, 또는 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제8항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은:

, 또는 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제8항, 제12항, 또는 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은:
, 또는 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제8항 또는 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은:
, 또는 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은:
, 또는 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제4항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은:

, 또는 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항, 제2항, 또는 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 H, -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개의 -CN 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항, 제2항, 또는 제9항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 -C_(3-5)사이클로알킬 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개의 -CN 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항, 제2항, 제5항, 제6항, 또는 제9항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 H, -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬-O-C_(1-3)알킬, 또는 -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제4항 또는 제9항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R²는:
, 또는 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제4항 또는 제9항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R²는:
, 또는 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제18항, 제20항, 또는 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 H 또는 -CH₂OCH₃인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제18항, 제20항, 제21항, 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 -CH₂OCH₃인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 Ia]
.
제1항, 제2항, 제5항, 제6항, 또는 제9항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-6)알킬, 또는 -C_(1-6)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 내지 6개의 불소 원자로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항, 제2항, 제5항, 제6항, 또는 제9항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, -C_(1-3)알킬-O-C_(3-5)사이클로알킬, 또는 사이클로헥실이고, 이들 각각은 1 내지 6개의 불소 원자로 치환되거나 비치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항, 제2항, 제5항, 제6항, 또는 제9항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-6)알킬-O-C_(1-5)알킬-CF₃, 또는 사이클로헥실이고, 여기서 -C_(1-6)알킬은 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고, 여기서 사이클로헥실은 2개의 불소 원자로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항, 제2항, 제5항, 제6항, 제9항 내지 제25항, 또는 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 -C_(1-6)알킬-O-C_(1-5)알킬-CF₃ 또는 사이클로헥실이고, 여기서 사이클로헥실은 2개의 불소 원자로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제7항, 제9항 내지 제25항, 제27항, 또는 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 1개의 -CF₃으로 치환된 -C_(1-5)알킬, , 또는 이고;
R^3a, R^3b, R^3c, 및 R^3d는 각각 독립적으로 H 또는 -CH₃인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제25항, 또는 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R³은:
또는 이고;
R^3a, R^3b, R^3c, 및 R^3d는 각각 독립적으로 H 또는 -CH₃인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ic-1의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 Ic-1]
,
상기 식에서, R^3a, R^3b, R^3c, 및 R^3d는 각각 독립적으로 H 또는 -CH₃이다.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R³은:
, 또는 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R³은
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제25항 또는 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Id-1의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 Id-1]
.
제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제28항, 또는 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 1개의 -CF₃으로 치환된 -C_(3-5)알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제28항, 제30항, 또는 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R³은:
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제28항, 제30항, 또는 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R³은:
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 5-원 헤테로아릴은 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4a 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이자올릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 또는 1,3,4-옥사다이아졸릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4a 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 피라졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 또는 1,2,5-옥사다이아졸릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4a 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 피라졸릴 또는 1,2,5-옥사다이아졸릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4a 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는:
, 또는 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는:
또는 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항, 제2항, 제5항, 제6항, 또는 제9항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R^4a는 -C_(1-4)알킬, -O-C_(1-4)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, 또는 -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬이고, 여기서 -C_(1-4)알킬, -O-C_(1-4)알킬, -C_(1-4)알킬-O-C_(1-4)알킬, 및 -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬은 비치환되거나 불소, -CH₃, -CD₃, -CD₂CD₃, -CH₂F, -CHF₂, 및 -CF₃으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R^4a는 메틸, -CD₂CD₃, 아이소프로필, 메톡시, 또는 사이클로프로필인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R^4a는 메틸, -CD₂CD₃, 아이소프로필, 또는 사이클로프로필인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제41항, 제43항, 제45항, 또는 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는:
, 또는 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는:
, 또는 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항, 제2항, 또는 제9항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는 비치환되거나 1 또는 2개의 R^4b 기로 치환된 -C_(3-5) 사이클로알킬이고;
R^4b는 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 -C_(1-3)알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항, 제2항, 제9항 내지 제38항, 또는 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 비치환되거나 1개의 -CF₃ 기로 치환된 -C_(3-5) 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항, 제2항, 제9항 내지 제38항, 제50항, 또는 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는:
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, 표 1A, 표 1B, 표 1C, 및 표 1D의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항, 제5항, 또는 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 표 1A 및 표 1B의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제53항 또는 제54항에 있어서,

, 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제53항 또는 제54항에 있어서,

, 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
, 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제53항에 있어서,

, 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제56항 또는 제57항에 있어서, 하기 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
제56항 또는 제57항에 있어서, 하기 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
제56항 또는 제57항에 있어서, 하기 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
제56항 또는 제57항에 있어서, 하기 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
제56항 또는 제57항에 있어서, 하기 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
제56항에 있어서, 하기 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
제56항에 있어서, 하기 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
제58항에 있어서, 하기 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
제58항에 있어서, 하기 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
제58항에 있어서, 하기 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
제58항에 있어서, 하기 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
제58항에 있어서, 하기 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
제58항에 있어서, 하기 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
제58항에 있어서, 하기 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
제58항에 있어서, 하기 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 약제학적으로 허용가능한 담체를 조합함으로써 제조되는, 약제학적 조성물.
제74항 또는 제75항에 있어서, 경구 투여되는, 약제학적 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제76항에 있어서, 정제 또는 캡슐로서 투여되는, 약제학적 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
약제학적 조성물의 제조 방법으로서, 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 약제학적으로 허용가능한 담체를 조합하는 단계를 포함하는, 방법.
IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환을 치료하고/하거나 완화하기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제79항에 있어서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐쇄성 폐질환, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제80항에 있어서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 건선인, 방법.
제80항에 있어서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 건선성 관절염인, 방법.
제80항에 있어서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 류마티스 관절염인, 방법.
제80항에 있어서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 강직성 척추염인, 방법.
제80항에 있어서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 화농성 한선염인, 방법.
제80항에 있어서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 수포성 유천포창인, 방법.
제80항에 있어서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 아토피성 피부염인, 방법.
제80항에 있어서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 백반증인, 방법.
제80항에 있어서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 다발성 경화증인, 방법.
제80항에 있어서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 전신 홍반성 루프스인, 방법.
제80항에 있어서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 천식인, 방법.
제80항에 있어서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 포도막염인, 방법.
제80항에 있어서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 만성 폐쇄성 폐질환인, 방법.
제80항에 있어서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질환은 다발성 골수종인, 방법.
제79항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구 투여되는, 방법.
제79항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 정제 또는 캡슐로서 투여되는, 방법.
본 명세서에 기재된 바와 같은, 화합물.
본 명세서에 기재된 바와 같은, 방법.