KR20240068077A - 라리네팍 및 다른 제제의 조합에 의한 pah의 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 PAH의 치료를 위한 리오시구앗, 트레프로스티닐 또는 일로프로스트와 같은 프로스타노이드 또는 cGMP-증강제와 라리네팍의 조합을 포함한다. 개시된 조합 요법은 효능 개선, 안전성 개선, 라리네팍 및/또는 리오시구앗의 용량 및/또는 빈도 감소, 라리네팍 및/또는 트레프로스티닐의 용량 및/또는 빈도 감소, 및 라리네팍 및/또는 일로프로스트의 용량 및/또는 빈도 감소와 같은 이점을 제공한다. 일부 실시양태에서, 감소된 용량 조합의 임상적 효과는 해당 라리네팍, 리오시구앗, 트레프로스티닐, 및/또는 일로프로스트 단독요법에 의해 제공되는 것에 비해 부가적 또는 상승적이다.
Description
관련 출원 상호 참조
본 출원은 2016년 11월 10일 출원된 미국 가출원 62/420,515호 및 2017년 7월 10일 출원된 미국 가출원 62/530,533호를 우선권으로 주장하며, 이 두 출원의 내용은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명 분야
본 발명은, 폐동맥 고혈압(PAH); 특발성 PAH; 가족성 PAH; 콜라겐 혈관 질환, 선천성 심장병, 문맥압 항진증, HIV 감염, 약물 또는 독소의 섭취, 유전성 출혈성 모세혈관확장증, 비장 적출, 폐정맥 폐색 질환(PVOD) 또는 폐 모세혈관 혈관종증(PCH) 관련 PAH; 정맥 또는 모세혈관 관련성이 큰 PAH(PAH with significant venous or capillary involvement); 혈소판 응집; 관상 동맥 질환; 심근 경색; 일과성 허혈성 발작; 협심증; 졸중; 허혈 재관류 손상; 재협착증; 심방 세동; 개별적인 혈관성형술 또는 관상동맥 바이패스 수술 또는 혈관성형술에서 또는 심방 세동을 앓고 있는 개인에서 혈전 형성; 죽상혈전증; 천식 또는 이의 증상; 말초신경병증, 당뇨병성 신장 질환 또는 당뇨망막병증과 같은 당뇨병 관련 질환; 비정상적인 안내압을 갖는 눈의 녹내장 또는 다른 질환; 고혈압; 염증; 건선; 건선성 관절염; 류마티스 관절염; 크론병; 이식 거부; 다발성 경화증; 전신 홍반 루푸스(SLE); 궤양성 대장염; 죽상동맥경화증; 여드름; 1형 당뇨병; 2형 당뇨병; 패혈증; 및 만성 폐색성 폐질환(COPD)의 치료에 유용한 치료 방법 및 라리네팍(APD811로도 공지됨)과 cAMP-증강제 또는 cGMP-증강제(예컨대, 리오시구앗과 같은 가용성 구아닐산 고리화효소(sGC) 자극제)의 조합, 라리네팍과 프로스타노이드(예컨대, 트레프로스티닐)의 조합, 또는 라리네팍과 프로스타사이클린 수용체 작용제의 조합에 관한 것이다.
폐동맥 고혈압(PAH)은 심부전 및 사망을 초래하는 고증식성 염증성 혈관 재형성 질환이다. PAH의 치료에서 에포프로스테놀 및 그 안정한 모방체의 사용 때문에 프로스타사이클린(에포프로스테놀)의 폐내 약리학은 상당한 관심 영역으로 남아있다. 프로스타노이드 화합물 일로프로스트(정맥주사, 흡인) 및 트레프로스티닐(피하, 정맥주사, 흡인)은 이 질병의 치료에 광범위하게 사용된다. 상기 전달 경로에 의한 합병증을 감안할 때, 이 부류의 화합물에 의해 개선된 효능 및/또는 결과를 가지면서 질환의 진행 과정에서 더 조기에 사용하기 위한 성공적인 경구 요법이 추구된다(McLaughlin et al., 2009; Clapp & Gurung, 2015).
경구 베라프로스트(베라프로스트의 몇가지 이성체를 포함함)는 일본과 한국에서만 승인되어 있고(Vachiery, 2011) 임상적으로 제한된 효능을 갖는 것으로 보인다(Barst et al., 2003). 경구 트레프로스티닐은 최근에서야 FDA 승인을 받았지만, 경구 제제가 피하 또는 정맥내 투여 방법에 의해 나타나는 임상적 효능에 근접하는지 여부는 현재로서는 명백하지 않다(Tapson et al., 2013). 셀렉시팍(NS-304)은 경구 비-프로스타노이드 IP 수용체 작용제이다(Skoro-Sajer & Lang, 2014; Sitbon et al., 2015). 이것은 그 활성 대사산물인 MRE-269(ACT-333679로서도 공지)가 고도로 선택적인 IP 수용체 작용제인 것으로 보고되어 있는 비-프로스타노이드, 디페닐피라진 유도체이다(Kuwano et al., 2007). MRE-269는 인간 IP 수용체에 강력하고 결합하고(Ki = 20 nM), 반면에 셀렉시팍은 이 수용체에서 훨씬 더 낮은 친화력을 가지지만(Ki = 260 nM); 둘다 다른 프로스타노이드 수용체(Ki ≥ 2.6 μM)에 대한 결합 친화도를 거의 갖지 않는다.
정상적인 인간의 폐동맥 평활근 세포(PASMC)에서, IP 수용체는 환식 AMP(cAMP)의 발생을 통해 트레프로스티닐 및 일로프로스트에 대한 항증식 반응의 주요 매개체인 것으로 보인다(Wharton et al., 2000; Clapp et al., 2002; Falcetti et al., 2010). 대조적으로, IPAH 환자로부터 단리된 인간 PASMC에서는, IP 수용체도 cAMP도 적어도 연구된 농도에서 트레프로스티닐 및 일로프로스트의 항증식 효과를 지원하는 주요 매개체인 것으로 보이지 않았다(Falcetti et al., 2010). 따라서, PAH 환자에서와 같이 IP 수용체 발현이 더 낮은 질환에서 IP 수용체에 대해 선택적인 약물이 얼마나 효능이 있는가에 대해서 과학 문헌에 명백한 지시가 없다(Lai et al., 2008; Falcetti et al., 2010).
라리네팍 (APD811로도 공지된, 2-(((1r,4r)-4-(((4-클로로페닐)(페닐)카르바모일옥시)메틸)시클로헥실)메톡시)아세트산)은, 본원에 개시된 바와 같은 여러가지 병태, 예컨대 PAH와 같은 혈관수축성 질환을 치료하기 위한, 경구로 이용가능한 비-프로스타노이드 프로스타사이클린(IP) 수용체 작용제이다. 라리네팍은 모든 목적에서 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있는 미국 특허 공보 2011/0053958호에 개시되어 있다.
라리네팍은 현재 PAH와 같은 병태의 치료를 위한 경구 단일요법으로서 평가되고 있다. 최근의 임상 시험에서, 환자들은 용인가능한 용량을 확립하기 위해 라리네팍의 적정을 거쳤다. 라리네팍의 가능성 있는 투여 방법은 처음에 저용량으로 1일 1회 또는 2회 투약하고, 이어서 최고 용인가능 1일 용량에 도달할 때까지 투약 빈도 및/또는 라리네팍 용량을 단계적으로 증가시킴으로써 일반적으로 수주의 기간에 걸쳐 용량을 높여가는 것을 포함한다.
용량 증가에 대한 필요성은 환자에게 요망되는 최고 용인가능 치료 용량의 전달을 지연시킴으로써 가능성 있는 임상적 이득을 지연시킬 수 있다. 또한, 다회 1일 용량을 투여해야 하는 것은 불편하고 환자의 순응도를 낮출 수 있다. 따라서, 용량 적정이 감소되거나 제거된 및/또는 다회 1일 용량의 필요성이 감소되거나 제거된 라리네팍의 투여 방법을 제공하는 것이 요망된다. 또한, 예컨대 보다 낮은 용량의 하나 이상의 화합물에서 임상적 효능을 달성함으로써 부작용을 최소화하면서 라리네팍 및/또는 동시투여되는 화합물의 치료 효과를 증대시키는 방법을 제공하는 것이 요망된다. 이러한 방법은 환자의 순응도를 향상시킬뿐 아니라 명확한 임상적 이점을 제공할 것이다. 본 개시는 특히 PAH 및 관련 병태의 치료를 위한 라리네팍의 투여 방법 및 개선된 치료를 제공한다.
발명의 요약
그 여러가지 실시양태에서, 본 발명은, 치료 유효량의 라리네팍, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을, 치료 유효량의 하나 이상의 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 프로스타노이드, 또는 프로스타사이클린 수용체 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, (예컨대, 폐동맥 평활근 세포(PASMC)의) 세포 증식 감소가 필요한 환자에서 (예컨대, 폐동맥 평활근 세포(PASMC)의) 세포 증식을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
여러가지 실시양태에서, 하나 이상의 cGMP 또는 cAMP 증강제는 가용성 구아닐산 고리화효소 조절제이다.
여러가지 실시양태에서, 라리네팍은 하나 이상의 cGMP 증강제, 예컨대 본원에 개시된 임의의 cGMP 증강제와의 조합으로 투여된다.
여러가지 실시양태에서, 라리네팍은 하나 이상의 cAMP 증강제, 예컨대 본원에 개시된 임의의 cAMP 증강제와의 조합으로 투여된다.
여러가지 실시양태에서, 라리네팍은 프로스타노이드, 예컨대 본원에 개시된 임의의 프로스타노이드와 조합하여 투여된다.
여러가지 실시양태에서, 라리네팍과 하나 이상의 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 프로스타노이드, 또는 프로스타사이클린 수용체 작용제의 동시투여는 상기 동시투여 방법의 개시시에 예컨대 라리네팍의 적정을 필요로 하지 않는다. 여러가지 실시양태에서, 라리네팍과 하나 이상의 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 프로스타노이드, 또는 프로스타사이클린 수용체 작용제의 동시투여는, 예컨대, 하나 이상의 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 프로스타노이드, 또는 프로스타사이클린 수용체 작용제의 적정을 필요로 하지 않는다. 예컨대, 일부 실시양태에서, 라리네팍과 리오시구앗의 동시투여는 라리네팍의 적정을 요하지 않는다. 일부 실시양태에서, 라리네팍과 리오시구앗의 동시투여는 리오시구앗의 적정을 요하지 않는다.
여러가지 실시양태에서, 라리네팍과 하나 이상의 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 프로스타노이드, 또는 프로스타사이클린 수용체 작용제의 동시투여는 동시투여되는 제제 중 하나 또는 둘다의 표준 적정 스킴(예컨대, 단일 요법을 위해 제품 라벨에 제공되는 적정 스킴)만큼 많은 단계를 필요로 하지 않는다. 여러가지 실시양태에서, 라리네팍과 하나 이상의 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 프로스타노이드, 또는 프로스타사이클린 수용체 작용제의 동시투여는 동시투여되는 제제 중 하나 또는 둘다의 표준 적정 스킴(예컨대, 단일 요법을 위해 제품 라벨에 제공되는 적정 스킴)보다 높은 초기 용량을 허용한다.
여러가지 실시양태에서, cGMP 증강제, cAMP 증강제, 또는 프로스타노이드 중 하나 이상과 조합되는 라리네팍의 1일 용량은, cGMP 증강제, cAMP 증강제, 또는 프로스타노이드 중 하나 이상의 동시투여가 없는 라리네팍의 등가 치료량보다, 적어도 약 0.01 mg, 0.02 mg, 0.03 mg, 0.04 mg, 0.05 mg, 0.06 mg, 0.07 mg, 0.08 mg, 0.09 mg, 0.1 mg, 0.11 mg, 0.12 mg, 0.13 mg, 0.14 mg, 0.15 mg, 0.16 mg, 0.17 mg, 0.18 mg, 0.19 mg, 0.2 mg, 0.21 mg, 0.22 mg, 0.23 mg, 0.24 mg, 0.25 mg, 0.26 mg, 0.27 mg, 0.28 mg, 0.29 mg, 또는 0.3 mg(등가 용량) 더 적다.
여러가지 실시양태에서, 라리네팍과 하나 이상의 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 프로스타노이드, 또는 프로스타사이클린 수용체 작용제의 동시투여는, 등가의 임상적 효과를 제공하는 라리네팍 및/또는 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 프로스타노이드, 또는 프로스타사이클린 수용체 작용제의 1일 용량에 비하여, 라리네팍 및/또는 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 프로스타노이드, 또는 프로스타사이클린 수용체 작용제의 감소된 1일 용량을 제공한다.
여러가지 실시양태에서, 라리네팍은 리오시구앗, 베리시구앗, 아타시구앗, 넬로시구앗, 리피시구앗, IW-1701, IW-1973, IWP-051, IWP-121, IWP-427, IWP-953, BAY-60-2770, A-344905; A-350619, A-778935, BI-684067, BI-703704, BAY-41-2272, 및 BAY-41-8543 중 하나 이상과 동시투여된다.
여러가지 실시양태에서, 라리네팍의 양은 (대략) 0.02, 0.025 0.04, 0.05, 0.06, 0.075, 0.08, 0.1, 0.12, 0.125, 0.14, 0.15, 0.16, 0.175, 0.18, 0.2, 0.22, 0.24, 0.25, 0.26, 0.275, 0.28, 0.3, 0.32, 0.325, 0.34, 0.35, 0.36, 0.375, 0.38, 0.4, 0.42, 0.44, 0.45, 0.46, 0.48, 0.5, 0.52, 0.54, 0.56, 0.58, 0.6. 0.625, 0.65, 0.675, 0.7, 0.725, 0.75, 0.775, 0.8, 0.825, 0.85, 0.875, 0.9, 0.925, 0.95, 0.975, 또는 1.0 mg, 또는 임의의 두 이러한 양의 범위이다. 예컨대, 여러가지 실시양태에서, 라리네팍의 양은 (대략) 0.05∼0.6 mg이다. 여러가지 실시양태에서, 라리네팍의 양은 (대략) 0.05∼0.75 mg이다.
여러가지 실시양태에서, 라리네팍의 양은 (대략) 1일 0.02, 0.025, 0.04, 0.05, 0.06, 0.075, 0.08, 0.1, 0.12, 0.125, 0.14, 0.15, 0.16, 0.175, 0.18, 0.2, 0.22, 0.24, 0.25, 0.26, 0.275, 0.28, 0.3, 0.32, 0.325, 0.34, 0.35, 0.36, 0.375, 0.38, 0.4, 0.42, 0.44, 0.45, 0.46, 0.48, 0.5, 0.52, 0.54, 0.56, 0.58, 0.6. 0.625, 0.65, 0.675, 0.7, 0.725, 0.75, 0.775, 0.8, 0.825, 0.85, 0.875, 0.9, 0.925, 0.95, 0.975, 또는 1.0 mg, 또는 임의의 두 이러한 양의 범위이다. 예컨대, 여러가지 실시양태에서, 라리네팍의 양은 (대략) 1일 0.05∼0.6 mg이다.
여러가지 실시양태에서, 라리네팍의 양은 (대략) 1일 1회(QD) 0.02, 0.025, 0.04, 0.05, 0.06, 0.075, 0.08, 0.1, 0.12, 0.125, 0.14, 0.15, 0.16, 0.175, 0.18, 0.2, 0.22, 0.24, 0.25, 0.26, 0.275, 0.28, 0.3, 0.32, 0.325, 0.34, 0.35, 0.36, 0.375, 0.38, 0.4, 0.42, 0.44, 0.45, 0.46, 0.48, 0.5, 0.52, 0.54, 0.56, 0.58, 0.6 mg, 06.25, 0.65, 0.675, 0.7, 0.725, 0.75, 0.775, 0.8, 0.825, 0.85, 0.875, 0.9, 0.925, 0.95, 0.975, 또는 1.0 mg, 또는 임의의 두 이러한 양의 범위이다. 예컨대, 여러가지 실시양태에서, 라리네팍의 양은 (대략) 0.05∼0.6 mg QD이다.
여러가지 실시양태에서, 라리네팍의 양은 (대략) 1일 2회(BID) 0.01, 0.02, 0.025, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.075, 0.08, 0.09, 0.1, 0.11, 0.12, 0.125, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.175, 0.18, 0.19, 0.2, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 0.25, 0.26, 0.27, 0.275, 0.28, 0.29, 0.3, 0.325, 0.35, 0.375, 0.4, 0.425, 0.45, 0.475, 또는 0.5 mg, 또는 임의의 두 이러한 양의 범위이다. 예컨대, 여러가지 실시양태에서, 라리네팍의 양은 (대략) 0.05∼0.3 mg BID이다.
여러가지 실시양태에서, 라리네팍의 양은 (대략) 격일로 0.01, 0.02, 0.025, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.075, 0.08, 0.09, 또는 0.1 mg이다.
여러가지 실시양태에서, 리오시구앗의 양은 (대략) 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.25, 4.5, 4.75, 또는 5 mg, 또는 임의의 두 이러한 양의 범위이다. 예컨대, 여러가지 실시양태에서, 리오시구앗의 양은 (대략) 0.5∼2.5 mg이다.
여러가지 실시양태에서, 리오시구앗의 양은 (대략) 1일 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.25, 4.5, 4.75, 또는 5 mg, 또는 임의의 두 이러한 양의 범위이다. 예컨대, 여러가지 실시양태에서, 리오시구앗의 양은 (대략) 1일 0.5∼2.5 mg이다.
여러가지 실시양태에서, 리오시구앗의 양은 (대략) 1일 1회(QD) 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.25, 4.5, 4.75, 또는 5 mg, 또는 임의의 두 이러한 양의 범위이다. 예컨대, 여러가지 실시양태에서, 리오시구앗의 양은 (대략) 1일 1회 0.5∼2.5 mg이다. 여러가지 실시양태에서, 리오시구앗은 1일 2회 투여된다. 여러가지 실시양태에서, 리오시구앗은 1일 3회 투여된다.
여러가지 실시양태에서, 리오시구앗의 양은 (대략) 1일 2회(BID) 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 또는 2.5 mg, 또는 임의의 두 이러한 양의 범위이다.
여러가지 실시양태에서, 리오시구앗의 양은 (대략) 1일 3회(TID) 0.5, 1, 1.5, 2, 또는 2.5 mg, 또는 임의의 두 이러한 양의 범위이다.
여러가지 실시양태에서, 리오시구앗의 양은 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.25, 4.5, 4.75, 또는 5 mg 이하이다.
여러가지 실시양태에서, 리오시구앗은 흡인 형태로 존재한다. 여러가지 실시양태에서, 리오시구앗은 정맥주사 형태로 존재한다. 여러가지 실시양태에서, 리오시구앗은 경구 형태로 존재한다.
여러가지 실시양태에서, 트레프로스티닐의 양은 (대략) 0.1, 0.125, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95, 1, 0.25, 0.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.25, 4.5, 4.75, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mg, 또는 임의의 두 이러한 양의 범위이다. 예컨대, 여러가지 실시양태에서, 트레프로스티닐의 양은 (대략) 0.125∼5 mg이다.
여러가지 실시양태에서, 트레프로스티닐의 양은 (대략) 1, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 7.5, 8, 9, 10, 11, 12, 12.5, 13, 14, 15, 16, 17, 17.5, 18, 19, 20, 또는 25 mg/ml, 또는 임의의 두 이러한 양의 범위이다. 여러가지 실시양태에서, 트레프로스티닐의 양은 피하 IV 형태로 1∼10 mg/ml이다.
여러가지 실시양태에서, 트레프로스티닐의 양은 (대략) 0.1, 0.2, 0.25, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.75, 0.8, 0.9, 또는 1 mg/ml, 또는 임의의 두 이러한 양의 범위이다. 여러가지 실시양태에서, 트레프로스티닐의 양은 흡인 형태로 0.6 mg/ml이다.
여러가지 실시양태에서, 트레프로스티닐의 양은 0.1, 0.125, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95, 1, 0.25, 0.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.25, 4.5, 4.75, 또는 5 mg 이하이다. 여러가지 실시양태에서, 트레프로스티닐의 양은 1, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 7.5, 8, 9, 또는 10 mg/ml 이하이다. 여러가지 실시양태에서, 트레프로스티닐의 양은 0.1, 0.2, 0.25, 0.3, 0.4, 0.5, 또는 0.6 mg/ml 이하이다.
여러가지 실시양태에서, 트레프로스티닐은 흡인 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 트레프로스티닐은 주입가능한 형태로 존재한다. 여러가지 실시양태에서, 트레프로스티닐은 정맥주사 형태로 존재한다. 여러가지 실시양태에서, 트레프로스티닐은 피하 IV 형태로 존재한다. 여러가지 실시양태에서, 트레프로스티닐은 경구 형태로 존재한다. 여러가지 실시양태에서, 트레프로스티닐은 경피 형태로 존재한다. 여러가지 실시양태에서, 트레프로스티닐은 경피 패치로 존재한다. 여러가지 실시양태에서, 트레프로스티닐은 1일 1회 투여된다. 여러가지 실시양태에서, 트레프로스티닐은 1일 2회 투여된다. 여러가지 실시양태에서, 트레프로스티닐은 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 라리네팍의 치료 유효량은 출발 용량이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 치료 유효량은 최고 내약 용량이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 치료 유효량은 최대 용량이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 치료 유효량은 최대 내약 용량이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 치료 유효량은 유지 용량이다.
일부 실시양태에서, 출발 용량은 환자에 대한 것이다. 일부 실시양태에서, 출발 용량은 환자 집단에 대한 것이다. 일부 실시양태에서, 최고 내약 용량은 환자에 대한 것이다. 일부 실시양태에서, 최고 내약 용량은 환자 집단에 대한 것이다. 일부 실시양태에서, 최대 용량은 환자에 대한 것이다. 일부 실시양태에서, 최대 용량은 환자 집단에 대한 것이다. 일부 실시양태에서, 최대 내약 용량은 환자에 대한 것이다. 일부 실시양태에서, 최대 내약 용량은 환자 집단에 대한 것이다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 환자에 대한 것이다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 환자 집단에 대한 것이다.
일부 실시양태에서, 라리네팍의 출발 용량은 (대략) 1일 0.01, 0.02, 0.025, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.075, 0.08, 0.09, 또는 0.1 mg에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 출발 용량은 1일 0.01 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 출발 용량은 1일 0.02 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 출발 용량은 1일 0.05 mg이다.
일부 실시양태에서, 라리네팍의 용량은 1일 0.05 mg만큼 1일 0.8 mg 이하의 최고 내약 용량까지 주 간격으로 증가된다.
일부 실시양태에서, 라리네팍의 용량은 주 간격으로 증가된다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 용량은 두달 간격으로 증가된다.
일부 실시양태에서, 라리네팍의 용량은 1일 0.02 mg, 0.05 mg, 및 0.75 mg 및 0.1 mg에서 선택된 양만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 라리네팍의 용량은 1일 0.02 mg, 0.05 mg, 및 0.75 mg, 및 0.1 mg에서 선택되는 양만큼 주 간격으로 증가된다.
일부 실시양태에서, 라리네팍의 최고 내약 용량은 (대략) 1일 0.4 mg, 0.45 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.65 mg, 0.7 mg, 0.75 mg, 0.8 mg, 0.85 mg, 0.9 mg, 0.95 mg, 및 1.0 mg에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최고 내약 용량은 1일 0.6 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최고 내약 용량은 1일 0.75 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최고 내약 용량은 1일 0.8 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최고 내약 용량은 1일 0.4∼1.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최고 내약 용량은 1일 0.6∼1.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최고 내약 용량은 1일 0.6∼0.8 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최고 내약 용량은 1일 0.65∼1.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최고 내약 용량은 1일 0.65∼0.8 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최고 내약 용량은 1일 0.4 mg 초과이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최고 내약 용량은 1일 0.6 mg 초과이다.
일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 용량은 (대략) 1일 0.4 mg, 0.45 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.65 mg, 0.7 mg, 0.75 mg, 0.8 mg, 0.85 mg, 0.9 mg, 0.95 mg, 및 1.0 mg에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 용량은 1일 0.6 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 용량은 1일 0.75 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 용량은 1일 0.8 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 용량은 1일 0.4∼1.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 용량은 1일 0.6∼1.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 용량은 1일 0.6∼0.8 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 용량은 1일 0.65∼1.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 용량은 1일 0.65∼0.8 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 용량은 1일 0.4 mg 초과이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 용량은 1일 0.6 mg 초과이다.
일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 내약 용량은 (대략) 1일 0.4 mg, 0.45 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.65 mg, 0.7 mg, 0.75 mg, 0.8 mg, 0.85 mg, 0.9 mg, 0.95 mg, 및 1.0 mg에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 내약 용량은 1일 0.6 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 내약 용량은 1일 0.75 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 내약 용량은 1일 0.8 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 내약 용량은 1일 0.75 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 내약 용량은 1일 0.8 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 내약 용량은 1일 0.4∼1.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 내약 용량은 1일 0.6∼1.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 내약 용량은 1일 0.6∼0.8 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 내약 용량은 1일 0.65∼1.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 내약 용량은 1일 0.65∼0.8 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 내약 용량은 1일 0.4 mg 초과이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 내약 용량은 1일 0.6 mg 초과이다.
일부 실시양태에서, 제형으로서의 라리네팍의 최대 용량은 (대략) 0.4 mg, 0.45 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.65 mg, 0.7 mg, 0.75 mg, 0.8 mg, 0.85 mg, 0.9 mg, 0.95 mg, 및 1.0 mg에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 제형으로서의 라리네팍의 최대 용량은 0.6 mg이다. 일부 실시양태에서, 제형으로서의 라리네팍의 최대 용량은 0.75 mg이다. 일부 실시양태에서, 제형으로서의 라리네팍의 최대 용량은 0.8 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 용량은 1일 0.4∼1.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 용량은 1일 0.6∼1.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 용량은 1일 0.6∼0.8 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 용량은 1일 0.65∼1.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 용량은 1일 0.65∼0.8 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 용량은 1일 0.4 mg 초과이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 최대 용량은 1일 0.6 mg 초과이다.
일부 실시양태에서, 라리네팍의 유지 용량은 (대략) 1일 0.01 mg, 0.02 mg, 0.025 mg, 0.03 mg, 0.04 mg, 0.05 mg, 0.06 mg, 0.065 mg, 0.07 mg, 0.075 mg, 0.08 mg, 0.09 mg, 0.1 mg, 0.12 mg, 0.15 mg, 0.16 mg, 0.2 mg, 0.25 mg, 0.3 mg, 0.35 mg, 0.4 mg, 0.45 mg, 0.5 mg, 0.55 mg, 0.6 mg, 0.65 mg, 0.7 mg, 0.75 mg, 0.8 mg, 0.85 mg, 0.9 mg, 0.95 mg, 및 1.0 mg에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 유지 용량은 1일 0.4∼1.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 유지 용량은 1일 0.6∼1.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 유지 용량은 1일 0.6∼0.8 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 유지 용량은 1일 0.65∼1.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 유지 용량은 1일 0.65∼0.8 mg이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 유지 용량은 내약성(tolerability)에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 유지 용량은 1일 0.4 mg 초과이다. 일부 실시양태에서, 라리네팍의 유지 용량은 1일 0.6 mg 초과이다.
일부 실시양태에서는, 용인될 수 없는 라리네팍의 용량을 받는 환자에서, 라리네팍의 용량이 이전의 용인 용량까지 감소된다. 일부 실시양태에서, 이전의 용인 용량은 환자의 최대 내약 용량이다.
일부 실시양태에서, 라리네팍의 양은 속방형 및 서방형 사이의 생물학적 등가 차를 고려하여 조절된다. 예컨대, 일부 실시양태에서, 서방 제형으로 0.8 mg의 라리네팍은 2개의 0.3 mg 속방 제형의 라리네팍과 같도록 제공되며, 서방 제형은 속방 제형과 100% 미만의 생물학적 등가를 가진다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량은 1일 1회 투여에 적합하다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 1일 2회 투여에 적합하다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 1일 2회 투여된다.
여러가지 실시양태에서, 라리네팍이 적정된다. 여러가지 실시양태에서, 리오시구앗이 적정된다. 여러가지 실시양태에서, 라리네팍 및 리오시구앗이 모두 적정된다. 일부 실시양태에서, 리오시구앗은 본원에 참고로 포함되어 있는 규제 당국에 의해 승인된 제품 라벨(예컨대 미국 식품의약국, ADEMPAS® 라벨 참조)에 따라 적정된다.
여러가지 실시양태에서, 라리네팍이 적정된다. 여러가지 실시양태에서, 트레프로스티닐이 적정된다. 여러가지 실시양태에서, 라리네팍 및 트레프로스티닐이 모두 적정된다. 일부 실시양태에서, 트레프로스티닐은 본원에 참고로 포함되어 있는 규제 당국에 의해 승인된 제품 라벨(예컨대 미국 식품의약국, UPTRAVI® 라벨 참조)에 따라 적정된다.
여러가지 실시양태에서, 라리네팍은 트레프로스티닐, 일로프로스트, 시사프로스트, 및 에포프로스테놀 중 하나 이상과 동시 투여된다.
여러가지 실시양태에서, 본원에 개시된 공동투여 방법은 PAH, 예컨대 특발성 PAH; 유전성 PAH; 가족성 PAH; 콜라겐 혈관 질환, 선천성 심장병, 복구된 단락을 갖는 선천성 심장병, 문맥압 항진증, 연결 조직 질환, HIV 감염, 약물 또는 독소의 섭취, 유전성 출혈성 모세혈관확장증, 비장 적출, 폐정맥 폐색 질환(PVOD), 또는 폐 모세혈관 혈관종증(PCH) 관련 PAH; 및 정맥 또는 모세혈관 관련성이 큰 PAH의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 공동투여 방법은 증후성 PAH를 갖는 인간 대상체의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 공동투여 방법은 PAH, WHO 기능 분류 I을 갖는 인간 대상체의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 공동투여 방법은 PAH, WHO 기능 분류 II를 갖는 인간 대상체의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 공동투여 방법은 PAH, WHO 기능 분류 III을 갖는 인간 대상체의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 공동투여 방법은 PAH, WHO 기능 분류 IV를 갖는 인간 대상체의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 공동투여 방법은 PAH, WHO 그룹 I을 갖는 인간 대상체의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 공동투여 방법은 WHO 기능 분류 II-III 증상을 갖는 PAH 환자의 치료에 유용하다. 여러가지 실시양태에서, 본원에 개시된 공동투여 방법은 만성 혈전색전성 폐고혈압(CTEPH)의 치료에 유용하다. 여러가지 실시양태에서, 본원에 개시된 공동투여 방법은 외과적 처치 후 지속되는/재발되는 CTEPH(WHO 그룹 4)의 치료에 유용하다. 여러가지 실시양태에서, 본원에 개시된 공동투여 방법은 수술이 불가능한 CTEPH를 치료하여 운동 능력을 개선하고 및/또는 WHO 기능 분류를 개선하는 데 유용하다. 여러가지 실시양태에서, 본원에 개시된 공동투여 방법은 PAH(WHO 그룹 1)를 치료하여 운동 능력을 개선하는 데 유용하다. 여러가지 실시양태에서, 본원에 개시된 공동투여 방법은 WHO 기능 분류를 개선하고 및/또는 임상적 악화를 지연시키는 데 유용하다. 여러가지 실시양태에서, 본원에 개시된 공동투여 방법은 질병의 진행을 지연시키고 PAH로 인한 입원 위험을 감소시키는 데 유용하다.
도 1a-1f는 100 nM의 리오시구앗과 조합된 라리네팍의 항증식 효과를 나타낸 것이다. 성장 정지된 세포를, 100 nM 리오시구앗 및 SMBM 단독(시간 대조군)의 부재 또는 존재하에 9% FBS ± 0.1% DMSO, FBS 플러스 라리네팍 및 DMSO를 함유하는 인간 평활근 기저 배지(SMBM)에서 96 시간 동안 항온처리하였다. 세포 증식을, FBS 및 DMSO 반응 마이너스 시간 대조군(4일에서 100% 성장과 같음)으로서 취한, FBS 및 DMSO에 의해 유도된 성장 반응으로 표준화하였다. 라리네팍 및 용매 ± 리오시구앗의 존재하에 유도된 성장 반응을 FBS 반응 단독에 대한 세포 증식 변화 %로서 나타낸다. GraphPad의 가변 경사 시그모이드-곡선 피팅 루틴을 이용하여 데이터를 피팅시키고 각 피팅의 파라미터를 나타내었다. 데이터는 5개 개별 환자 세포 단리체로부터 수득한 것이다. 라리네팍 단독과 비교할 때 * = P < 0.05; Bonferroni 사후 검정을 포함한 2 WAY-ANOVA.
도 2는 라리네팍이 리오시구앗의 존재하에 PAH 환자로부터의 인간 PASMC에서 혈청-유도된 증식의 더 효과적인 억제제임을 나타낸다. 100 nM 리오시구앗의 부재(A) 및 존재(B)하 라리네팍의 용량 증가의 평균 항증식 효과. 인간 PASMC를 4일 동안 9% 혈청(FBS) 및 0.1% DMSO ± 약물(들)에서 성장시켰다. 세포 증식을, FBS 반응 마이너스 시간 대조군(4일에서 100% 성장과 같음)으로서 취한, FBS 및 DMSO에 의해 유도된 성장 반응으로 표준화하였다. 라리네팍 및 용매 ± 리오시구앗의 존재하에 유도된 성장 반응을 FBS 반응 단독에 대한 세포 증식 변화 %로서 나타낸다. 용매를 함유하는 성장 배지의 존재하에 리오시구앗(100 nM)의 효과를 또한 그래프에 나타낸다 * = P < 0.05, *** = P < 0.001 대조군(FBS 및 DMSO)과 비교할 때; Bonferroni 사후 검정(n = 5)을 포함한 1 WAY-ANOVA.
도 3a-3f는 100 nM의 실데나필과 조합된 라리네팍의 항증식 효과를 나타낸 것이다. 성장 정지된 세포를, 100 nM 실데나필 또는 SMBM 단독(시간 대조군)의 부재 및 존재하에 9% FBS ± 0.1% DMSO, FBS 플러스 라리네팍 및 DMSO를 함유하는 인간 평활근 기저 배지(SMBM)에서 96 시간 동안 항온처리하였다. 세포 증식을, FBS 반응 마이너스 시간 대조군(4일에서 100% 성장과 같음)으로서 취한, FBS 단독에 의해 유도된 성장 반응으로 표준화하였다. 라리네팍 플러스 용매의 존재하에 유도된 성장 반응을 FBS 반응 단독에 대한 세포 증식 변화 %로서 나타낸다. GraphPad의 가변 경사 시그모이드-곡선 피팅 루틴을 이용하여 데이터를 피팅시키고 각 피팅의 파라미터를 나타내었다. 데이터는 5개 개별 환자 세포 단리체로부터 수득한 것이다.
도 4는 PAH 환자로부터의 인간 PASMC에서 라리네팍의 항증식 반응에 대한 실데나필의 효과를 나타낸다. 100 nM 실데나필의 부재(A) 및 존재(B)하 라리네팍의 용량 증가의 평균 항증식 효과. 인간 PASMC를 4일 동안 9% 혈청(FBS) 및 0.1% DMSO ± 약물(들)에서 성장시켰다. 세포 증식을, FBS 반응 마이너스 시간 대조군(4일에서 100% 성장과 같음)으로서 취한, FBS 단독에 의해 유도된 성장 반응으로 표준화하였다. 라리네팍 및 용매 ± 실데나필의 존재하에 유도된 성장 반응을 FBS 반응 단독에 대한 세포 증식 변화 %로서 나타낸다. 용매를 함유하는 성장 배지의 존재하에 실데나필(Sild; 100 nM)의 효과를 그래프에 나타낸다. *= P < 0.05, **= P <0.01, *** = P < 0.001 대조군(FBS 및 DMSO)과 비교할 때; Bonferroni 사후 검정(n = 5)을 포함한 1 WAY-ANOVA.
도 5a-5f는 100 nM 트레프로스티닐과 조합된 라리네팍의 항증식 효과를 나타낸다. 성장 정지된 세포를, 100 nM 트레프로스티닐 또는 SMBM 단독(시간 대조군)의 부재 및 존재하에 9% FBS ± 0.1% DMSO, FBS 플러스 라리네팍 및 DMSO를 함유하는 인간 평활근 기저 배지(SMBM)에서 96 시간 동안 항온처리하였다. 세포 증식을, FBS 반응 마이너스 시간 대조군(4일에서 100% 성장과 같음)으로서 취한, FBS 단독에 의해 유도된 성장 반응으로 표준화하였다. 라리네팍 플러스 용매의 존재하에 유도된 성장 반응을 FBS 반응 단독에 대한 세포 증식 변화 %로서 나타낸다. GraphPad의 가변 경사 시그모이드-곡선 피팅 루틴을 이용하여 데이터를 피팅시키고 각 피팅의 파라미터를 나타내었다. 데이터는 5개 개별 환자 세포 단리체로부터 수득한 것이다.
도 6은 라리네팍이 트레프로스티닐의 존재하에 PAH 환자로부터의 인간 PASMC에서 혈청-유도된 증식의 더 효과적인 억제제임을 나타낸다. 100 nM 트레프로스티닐의 부재(A) 및 존재(B)하 라리네팍의 용량 증가의 평균 항증식 효과. 인간 PASMC를 4일 동안 9% 혈청(FBS) 및 0.1% DMSO ± 약물(들)에서 성장시켰다. 세포 증식을, FBS 반응 마이너스 시간 대조군(4일에서 100% 성장과 같음)으로서 취한, FBS 단독에 의해 유도된 성장 반응으로 표준화하였다. 라리네팍 및 용매 ± 트레프로스티닐의 존재하에 유도된 성장 반응을 FBS 반응 단독에 대한 세포 증식 변화 %로서 나타낸다. 용매를 함유하는 성장 배지의 존재하에 트레프로스티닐(Trep; 100 nM)의 효과를 또한 그래프에 나타낸다 * = P < 0.05, ** = P < 0.01, *** = P < 0.001 대조군(FBS 및 DMSO)과 비교할 때; Bonferroni 사후 검정(n = 5)을 포함한 1 WAY-ANOVA.
도 7a-7f는 100 nM 마시텐탄과 조합된 라리네팍의 항증식 효과를 나타낸다. 성장 정지된 세포를, 100 nM 마시텐탄 또는 SMBM 단독(시간 대조군)의 부재 및 존재하에 9% FBS ± 0.1% DMSO, FBS 플러스 라리네팍 및 DMSO를 함유하는 인간 평활근 기저 배지(SMBM)에서 96 시간 동안 항온처리하였다. 세포 증식을, FBS 반응 마이너스 시간 대조군(4일에서 100% 성장과 같음)으로서 취한, FBS 단독에 의해 유도된 성장 반응으로 표준화하였다. 라리네팍 플러스 용매의 존재하에 유도된 성장 반응을 FBS 반응 단독에 대한 세포 증식 변화 %로서 나타낸다. GraphPad의 가변 경사 시그모이드-곡선 피팅 루틴을 이용하여 데이터를 피팅시키고 각 피팅의 파라미터를 나타내었다. 데이터는 5개 개별 환자 세포 단리체로부터 수득한 것이다.
도 8은 PAH 환자로부터의 인간 PASMC에서 라리네팍의 항증식 반응에 대한 마시텐탄의 효과를 나타낸다. 100 nM 마시텐탄의 부재(A) 및 존재(B)하 라리네팍의 용량 증가의 평균 항증식 효과. 인간 PASMC를 4일 동안 9% 혈청(FBS) 및 0.1% DMSO ± 약물(들)에서 성장시켰다. 세포 증식을, FBS 반응 마이너스 시간 대조군(4일에서 100% 성장과 같음)으로서 취한, FBS 단독에 의해 유도된 성장 반응으로 표준화하였다. 라리네팍 및 용매 ± 마시텐탄의 존재하에 유도된 성장 반응을 FBS 반응 단독에 대한 세포 증식 변화 %로서 나타낸다. 용매를 함유하는 성장 배지의 존재하에 마시텐탄(Maci; 100 nM)의 효과를 그래프에 나타낸다. *= P < 0.05, **= P <0.01, *** = P < 0.001 대조군(FBS 및 DMSO)과 비교할 때; Bonferroni 사후 검정(n = 5)을 포함한 1 WAY-ANOVA.
도 9a-9f는 100 nM 보센탄과 조합된 라리네팍의 항증식 효과를 나타낸다. 성장 정지된 세포를, 100 nM 보센탄 또는 SMBM 단독(시간 대조군)의 부재 및 존재하에 9% FBS ± 0.1% DMSO, FBS 플러스 라리네팍 및 DMSO를 함유하는 인간 평활근 기저 배지(SMBM)에서 96 시간 동안 항온처리하였다. 세포 증식을, FBS 반응 마이너스 시간 대조군(4일에서 100% 성장과 같음)으로서 취한, FBS 단독에 의해 유도된 성장 반응으로 표준화하였다. 라리네팍 플러스 용매의 존재하에 유도된 성장 반응을 FBS 반응 단독에 대한 세포 증식 변화 %로서 나타낸다. GraphPad의 가변 경사 시그모이드-곡선 피팅 루틴을 이용하여 데이터를 피팅시키고 각 피팅의 파라미터를 나타내었다. 데이터는 5개 개별 환자 세포 단리체로부터 수득한 것이다.
도 10은 PAH 환자로부터의 인간 PASMC에서 라리네팍의 항증식 반응에 대한 보센탄의 효과를 나타낸다. 100 nM 보센탄의 부재(A) 및 존재(B)하 라리네팍의 용량 증가의 평균 항증식 효과. 인간 PASMC를 4일 동안 9% 혈청(FBS) 및 0.1% DMSO ± 약물(들)에서 성장시켰다. 세포 증식을, FBS 반응 마이너스 시간 대조군(4일에서 100% 성장과 같음)으로서 취한, FBS 단독에 의해 유도된 성장 반응으로 표준화하였다. 라리네팍 및 용매 ± 보센탄의 존재하에 유도된 성장 반응을 FBS 반응 단독에 대한 세포 증식 변화 %로서 나타낸다. 용매를 함유하는 성장 배지의 존재하에 보센탄(Bos; 100 nM)의 효과를 그래프에 나타낸다. *= P < 0.05, **= P <0.01, *** = P < 0.001 대조군(FBS 및 DMSO)과 비교할 때; Bonferroni 사후 검정(n = 5)을 포함한 1 WAY-ANOVA.
도 11a-11e는 인간 PASMC 세포에서 세포 증식에 대한 라리네팍과 PAH 요법의 조합을 나타낸다. 같은 PAH 환자로부터 유도된 세포에서 비교를 행하고 계대를 4일 동안 9% 혈청(FBS) 및 0.1% DMSO에서 성장시키고 라리네팍 ± 리오시구앗(A), 실데나필(B), 트레프로스티닐(C), 마시텐탄(D), 또는 보센탄(E)으로 처리하였다. FBS 플러스 용매에 의해 유도된 성장 반응으로 세포 증식을 표준화하였다. 데이터를, 나타낸 각각의 피팅의 파라미터를 가지고 GraphPad의 가변 경사 시그모이드-곡선 피팅 루틴을 이용한 피팅에서 평균 ± S.E.M.으로 나타낸다. * = P < 0.05 라리네팍 단독과 비교할 때; Bonferroni 사후 검정(n = 5)을 포함한 1 WAY-ANOVA.
도 12는 PAH 환자로부터의 인간 PASMC에서 세포 증식에 대한 라리네팍과 상이한 PAH 약물 조합의 비교를 나타낸 것이다. 데이터를 평균 ± S.E.M.으로서 나타내고 도 1, 3, 5, 7, 및 9로부터 취하였다. 이 약물을 100 nM의 보센탄, 마시텐탄, 실데나필, 트레프로스티닐 또는 리오시구앗과 조합하였을 때, 혈청-유도된 성장에 대한 라리네팍의 농도 의존적 효과를 비교한다. * = P <0.05, ** = P < 0.01 라리네팍과 비교할 때; Bonferroni 사후 검정을 포함한 2 WAY-ANOVA.
도 2는 라리네팍이 리오시구앗의 존재하에 PAH 환자로부터의 인간 PASMC에서 혈청-유도된 증식의 더 효과적인 억제제임을 나타낸다. 100 nM 리오시구앗의 부재(A) 및 존재(B)하 라리네팍의 용량 증가의 평균 항증식 효과. 인간 PASMC를 4일 동안 9% 혈청(FBS) 및 0.1% DMSO ± 약물(들)에서 성장시켰다. 세포 증식을, FBS 반응 마이너스 시간 대조군(4일에서 100% 성장과 같음)으로서 취한, FBS 및 DMSO에 의해 유도된 성장 반응으로 표준화하였다. 라리네팍 및 용매 ± 리오시구앗의 존재하에 유도된 성장 반응을 FBS 반응 단독에 대한 세포 증식 변화 %로서 나타낸다. 용매를 함유하는 성장 배지의 존재하에 리오시구앗(100 nM)의 효과를 또한 그래프에 나타낸다 * = P < 0.05, *** = P < 0.001 대조군(FBS 및 DMSO)과 비교할 때; Bonferroni 사후 검정(n = 5)을 포함한 1 WAY-ANOVA.
도 3a-3f는 100 nM의 실데나필과 조합된 라리네팍의 항증식 효과를 나타낸 것이다. 성장 정지된 세포를, 100 nM 실데나필 또는 SMBM 단독(시간 대조군)의 부재 및 존재하에 9% FBS ± 0.1% DMSO, FBS 플러스 라리네팍 및 DMSO를 함유하는 인간 평활근 기저 배지(SMBM)에서 96 시간 동안 항온처리하였다. 세포 증식을, FBS 반응 마이너스 시간 대조군(4일에서 100% 성장과 같음)으로서 취한, FBS 단독에 의해 유도된 성장 반응으로 표준화하였다. 라리네팍 플러스 용매의 존재하에 유도된 성장 반응을 FBS 반응 단독에 대한 세포 증식 변화 %로서 나타낸다. GraphPad의 가변 경사 시그모이드-곡선 피팅 루틴을 이용하여 데이터를 피팅시키고 각 피팅의 파라미터를 나타내었다. 데이터는 5개 개별 환자 세포 단리체로부터 수득한 것이다.
도 4는 PAH 환자로부터의 인간 PASMC에서 라리네팍의 항증식 반응에 대한 실데나필의 효과를 나타낸다. 100 nM 실데나필의 부재(A) 및 존재(B)하 라리네팍의 용량 증가의 평균 항증식 효과. 인간 PASMC를 4일 동안 9% 혈청(FBS) 및 0.1% DMSO ± 약물(들)에서 성장시켰다. 세포 증식을, FBS 반응 마이너스 시간 대조군(4일에서 100% 성장과 같음)으로서 취한, FBS 단독에 의해 유도된 성장 반응으로 표준화하였다. 라리네팍 및 용매 ± 실데나필의 존재하에 유도된 성장 반응을 FBS 반응 단독에 대한 세포 증식 변화 %로서 나타낸다. 용매를 함유하는 성장 배지의 존재하에 실데나필(Sild; 100 nM)의 효과를 그래프에 나타낸다. *= P < 0.05, **= P <0.01, *** = P < 0.001 대조군(FBS 및 DMSO)과 비교할 때; Bonferroni 사후 검정(n = 5)을 포함한 1 WAY-ANOVA.
도 5a-5f는 100 nM 트레프로스티닐과 조합된 라리네팍의 항증식 효과를 나타낸다. 성장 정지된 세포를, 100 nM 트레프로스티닐 또는 SMBM 단독(시간 대조군)의 부재 및 존재하에 9% FBS ± 0.1% DMSO, FBS 플러스 라리네팍 및 DMSO를 함유하는 인간 평활근 기저 배지(SMBM)에서 96 시간 동안 항온처리하였다. 세포 증식을, FBS 반응 마이너스 시간 대조군(4일에서 100% 성장과 같음)으로서 취한, FBS 단독에 의해 유도된 성장 반응으로 표준화하였다. 라리네팍 플러스 용매의 존재하에 유도된 성장 반응을 FBS 반응 단독에 대한 세포 증식 변화 %로서 나타낸다. GraphPad의 가변 경사 시그모이드-곡선 피팅 루틴을 이용하여 데이터를 피팅시키고 각 피팅의 파라미터를 나타내었다. 데이터는 5개 개별 환자 세포 단리체로부터 수득한 것이다.
도 6은 라리네팍이 트레프로스티닐의 존재하에 PAH 환자로부터의 인간 PASMC에서 혈청-유도된 증식의 더 효과적인 억제제임을 나타낸다. 100 nM 트레프로스티닐의 부재(A) 및 존재(B)하 라리네팍의 용량 증가의 평균 항증식 효과. 인간 PASMC를 4일 동안 9% 혈청(FBS) 및 0.1% DMSO ± 약물(들)에서 성장시켰다. 세포 증식을, FBS 반응 마이너스 시간 대조군(4일에서 100% 성장과 같음)으로서 취한, FBS 단독에 의해 유도된 성장 반응으로 표준화하였다. 라리네팍 및 용매 ± 트레프로스티닐의 존재하에 유도된 성장 반응을 FBS 반응 단독에 대한 세포 증식 변화 %로서 나타낸다. 용매를 함유하는 성장 배지의 존재하에 트레프로스티닐(Trep; 100 nM)의 효과를 또한 그래프에 나타낸다 * = P < 0.05, ** = P < 0.01, *** = P < 0.001 대조군(FBS 및 DMSO)과 비교할 때; Bonferroni 사후 검정(n = 5)을 포함한 1 WAY-ANOVA.
도 7a-7f는 100 nM 마시텐탄과 조합된 라리네팍의 항증식 효과를 나타낸다. 성장 정지된 세포를, 100 nM 마시텐탄 또는 SMBM 단독(시간 대조군)의 부재 및 존재하에 9% FBS ± 0.1% DMSO, FBS 플러스 라리네팍 및 DMSO를 함유하는 인간 평활근 기저 배지(SMBM)에서 96 시간 동안 항온처리하였다. 세포 증식을, FBS 반응 마이너스 시간 대조군(4일에서 100% 성장과 같음)으로서 취한, FBS 단독에 의해 유도된 성장 반응으로 표준화하였다. 라리네팍 플러스 용매의 존재하에 유도된 성장 반응을 FBS 반응 단독에 대한 세포 증식 변화 %로서 나타낸다. GraphPad의 가변 경사 시그모이드-곡선 피팅 루틴을 이용하여 데이터를 피팅시키고 각 피팅의 파라미터를 나타내었다. 데이터는 5개 개별 환자 세포 단리체로부터 수득한 것이다.
도 8은 PAH 환자로부터의 인간 PASMC에서 라리네팍의 항증식 반응에 대한 마시텐탄의 효과를 나타낸다. 100 nM 마시텐탄의 부재(A) 및 존재(B)하 라리네팍의 용량 증가의 평균 항증식 효과. 인간 PASMC를 4일 동안 9% 혈청(FBS) 및 0.1% DMSO ± 약물(들)에서 성장시켰다. 세포 증식을, FBS 반응 마이너스 시간 대조군(4일에서 100% 성장과 같음)으로서 취한, FBS 단독에 의해 유도된 성장 반응으로 표준화하였다. 라리네팍 및 용매 ± 마시텐탄의 존재하에 유도된 성장 반응을 FBS 반응 단독에 대한 세포 증식 변화 %로서 나타낸다. 용매를 함유하는 성장 배지의 존재하에 마시텐탄(Maci; 100 nM)의 효과를 그래프에 나타낸다. *= P < 0.05, **= P <0.01, *** = P < 0.001 대조군(FBS 및 DMSO)과 비교할 때; Bonferroni 사후 검정(n = 5)을 포함한 1 WAY-ANOVA.
도 9a-9f는 100 nM 보센탄과 조합된 라리네팍의 항증식 효과를 나타낸다. 성장 정지된 세포를, 100 nM 보센탄 또는 SMBM 단독(시간 대조군)의 부재 및 존재하에 9% FBS ± 0.1% DMSO, FBS 플러스 라리네팍 및 DMSO를 함유하는 인간 평활근 기저 배지(SMBM)에서 96 시간 동안 항온처리하였다. 세포 증식을, FBS 반응 마이너스 시간 대조군(4일에서 100% 성장과 같음)으로서 취한, FBS 단독에 의해 유도된 성장 반응으로 표준화하였다. 라리네팍 플러스 용매의 존재하에 유도된 성장 반응을 FBS 반응 단독에 대한 세포 증식 변화 %로서 나타낸다. GraphPad의 가변 경사 시그모이드-곡선 피팅 루틴을 이용하여 데이터를 피팅시키고 각 피팅의 파라미터를 나타내었다. 데이터는 5개 개별 환자 세포 단리체로부터 수득한 것이다.
도 10은 PAH 환자로부터의 인간 PASMC에서 라리네팍의 항증식 반응에 대한 보센탄의 효과를 나타낸다. 100 nM 보센탄의 부재(A) 및 존재(B)하 라리네팍의 용량 증가의 평균 항증식 효과. 인간 PASMC를 4일 동안 9% 혈청(FBS) 및 0.1% DMSO ± 약물(들)에서 성장시켰다. 세포 증식을, FBS 반응 마이너스 시간 대조군(4일에서 100% 성장과 같음)으로서 취한, FBS 단독에 의해 유도된 성장 반응으로 표준화하였다. 라리네팍 및 용매 ± 보센탄의 존재하에 유도된 성장 반응을 FBS 반응 단독에 대한 세포 증식 변화 %로서 나타낸다. 용매를 함유하는 성장 배지의 존재하에 보센탄(Bos; 100 nM)의 효과를 그래프에 나타낸다. *= P < 0.05, **= P <0.01, *** = P < 0.001 대조군(FBS 및 DMSO)과 비교할 때; Bonferroni 사후 검정(n = 5)을 포함한 1 WAY-ANOVA.
도 11a-11e는 인간 PASMC 세포에서 세포 증식에 대한 라리네팍과 PAH 요법의 조합을 나타낸다. 같은 PAH 환자로부터 유도된 세포에서 비교를 행하고 계대를 4일 동안 9% 혈청(FBS) 및 0.1% DMSO에서 성장시키고 라리네팍 ± 리오시구앗(A), 실데나필(B), 트레프로스티닐(C), 마시텐탄(D), 또는 보센탄(E)으로 처리하였다. FBS 플러스 용매에 의해 유도된 성장 반응으로 세포 증식을 표준화하였다. 데이터를, 나타낸 각각의 피팅의 파라미터를 가지고 GraphPad의 가변 경사 시그모이드-곡선 피팅 루틴을 이용한 피팅에서 평균 ± S.E.M.으로 나타낸다. * = P < 0.05 라리네팍 단독과 비교할 때; Bonferroni 사후 검정(n = 5)을 포함한 1 WAY-ANOVA.
도 12는 PAH 환자로부터의 인간 PASMC에서 세포 증식에 대한 라리네팍과 상이한 PAH 약물 조합의 비교를 나타낸 것이다. 데이터를 평균 ± S.E.M.으로서 나타내고 도 1, 3, 5, 7, 및 9로부터 취하였다. 이 약물을 100 nM의 보센탄, 마시텐탄, 실데나필, 트레프로스티닐 또는 리오시구앗과 조합하였을 때, 혈청-유도된 성장에 대한 라리네팍의 농도 의존적 효과를 비교한다. * = P <0.05, ** = P < 0.01 라리네팍과 비교할 때; Bonferroni 사후 검정을 포함한 2 WAY-ANOVA.
발명의 상세한 설명
본 개시는 라리네팍의 투여가 필요한 환자에게 라리네팍을 투여하는 개선된 방법, 예컨대 특발성 PAH; 가족성 PAH; 콜라겐 혈관 질환, 선천성 심장병, 문맥압 항진증, HIV 감염, 약물 또는 독소의 섭취, 유전성 출혈성 모세혈관확장증, 비장 적출, 폐정맥 폐색 질환(PVOD) 또는 폐 모세혈관 혈관종증(PCH) 관련 PAH; 및 정맥 또는 모세혈관 관련성이 큰 PAH와 같은 많은 형태의 PAH를 앓고 있는 환자를 위한 라리네팍의 개선된 투여 방법을 제공한다. 본 개시의 방법은 또한 혈소판 응집; 관상 동맥 질환; 심근 경색; 일과성 허혈성 발작; 협심증; 졸중; 허혈 재관류 손상; 재협착증; 심방 세동; 개별적인 혈관성형술 또는 관상동맥 바이패스 수술 또는 혈관성형술에서 또는 심방 세동을 앓고 있는 개인에서 혈전 형성; 죽상혈전증; 천식 또는 이의 증상; 말초신경병증, 당뇨병성 신장 질환 또는 당뇨망막병증과 같은 당뇨병 관련 질환; 비정상적인 안내압을 갖는 눈의 녹내장 또는 다른 질환; 고혈압; 염증; 건선; 건선성 관절염; 류마티스 관절염; 크론병; 이식 거부; 다발성 경화증; 전신 홍반 루푸스(SLE); 궤양성 대장염; 죽상동맥경화증; 여드름; 1형 당뇨병; 2형 당뇨병; 패혈증; 및 만성 폐색성 폐질환(COPD)과 같은 다른 병태의 치료에도 적합하다.
폐동맥 고혈압(PAH)은 우심실 비대를 유발하는 진행성 폐혈관병증을 특징으로 하는 생명을 위협하는 질환이다. 치료하지 않고 방치하면 심부전이 발생한다. 폐 혈관계에 혈관 확장 및 항증식 효과를 갖는 프로스타사이클린은 정상 대조군에 비해 PAH 환자에서 낮은 것으로 발견되었다. 프로스타사이클린 또는 프로스타사이클린의 유사체, 예컨대, 트레프로스티닐, 일로프로스트, 및 베라프로스트와 같은 프로스타노이트의 외인성 투여가 PAH의 치료에 사용되어 왔다. 그러나, 프로스타사이클린, 트레프로스티닐 및 일로프로스트는 경구 활성이 아니며 정맥내로 투여되어야 한다. 베라프로스트는 경구 활성이지만, 유럽 및 미국에서 승인되지 않았다.
셀렉시팍(2-{4-[(5,6-디페닐피라진-2-일)(프로판-2-일)아미노]부톡시}-N-(메탄술포닐)아세트아미드) 및 그 유리 카르복실산 활성 대사산물, MRE-269도 PAH의 치료를 위해 공지되어 있다. 그러나, 이들 약물은 고가이고 각각 생체내에서 ~8, 3-4, 및 0.5 시간 범위의 비교적 짧은 반감기를 가진다(Kuwano et al., 2007; Clapp & Gurung, 2015). 대조적으로, 용량과 무관하게, 라리네팍은 비교적 긴 혈장 반감기를 가진다. 따라서, 라리네팍은 PAH (및 본원에 개시된 바와 같은 관련 병태)의 치료에 있어서 공지된 치료 제제에 비하여 개선된 치료 효과를 제공할 잠재성이 있다.
라리네팍, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 및 용매화물의 합성, 및 약학 제제의 일반적인 설명 및 치료 방법은 예컨대 미국 출원 12/933,196호(US 2011/0053958호로서 공개; US 8,895,776호로서 발행)에 개시되어 있다. 라리네팍의 적정 방법을 포함하는 치료 방법은 PCT/US 2015/056824호(WO 2016/065103호로서 공개)에 개시되어 있다. 이 후자의 출원은 라리네팍에 의한 치료를 필요로 하는 환자를 위한 여러가지 용량 최적화 방법을 상세히 개시하고 있다. 여러가지 실시양태에서, 라리네팍의 처음 용량은 0.01 mg의 유리산 형태(0.01 mg에 상당하는 용량이라고 함)에 상당하고, 1일 1회(QD) 또는 1일 2회(BID) 투약된다. 이 용량이 용인되면, 투약 빈도를 제2주에 (예컨대, QD로부터 BID 투약으로) 증가시키고 및/또는 라리네팍의 양을 예컨대 처음 등가 용량으로부터 0.01 mg BID로 증가시키는데, 주 단위로 예컨대 0.3 mg 라리네팍의 BID 용량까지 0.01 mg(등가 용량) 증가시킨다.
본원에서 사용될 때, 환자에 대한 그 용량의 투여가 허용불가능한 부작용 또는 부작용의 조합을 발생시키지 않는다면 환자는 라리네팍과 같은 화합물의 용량을 "용인한다"고 한다. 당업자는 용인이 주관적이고 한 환자에 의해 용인가능한 양이 다른 환자에 대해서는 용인불가능할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 일반적으로, 용인은 임의의 부작용에 대한 용량의 임상적 이점 사이의 주관적 균형을 반영한다. 본원에 개시된 바와 같이, "부작용"은 화합물에 의한 치료와 연관된 바람직하지 않거나 원치않는 임상적 증상을 의미한다. 라리네팍과 관련하여, 일반적인 부작용은 두통, 메스꺼움, 구토, 턱 통증, 홍조, 이상 맥박, 이상 QT 간격, 약 160 mmHg를 초과하는 좌위 수축기 혈압, 약 100 mmHg를 초과하는 좌위 확장기 혈압, 약 90 mmHg 미만의 수축기 혈압, 복부 통증, 코피, 근육통, 온기, 두근거림, 현기증, 가려움, 설사, 흉부 압박, 관절통, 따끔거리거나 욱신거리는 피부 감각, 흉통, 흉부 불쾌감, 홍반, 또는 상기 임의의 것의 조합을 포함한다.
"최적화된 용량" 또는 "최적 용량"은 치료 용량, 일반적으로 용인할 수 없는 부작용(예컨대, 이상 반응)을 최소화하면서 환자에게 요망되는 최대 임상 효과를 끌어내는 화합물(또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 등)의 최고 치료 용량을 의미한다. 당업자는 최적 용량은 환자마다 또는 심지어 특정 환자에 대해서 경시적으로 다를 수 있음을 인식할 것이다.
부작용을 최소화하고 최적화된 또는 최적 용량을 확인하기 위하여 라리네팍을 적정해야 하는 것은 시간 소모적일 수 있다. 라리네팍의 최적 용량을 확인하기 위하여, 많은 실시양태에서 예컨대 2주 내지 약 9주의 많은 적정(즉, 용량 및/또는 투약 빈도의 점차적인 증가, 일반적으로 주 단위)이 요구될 수 있다. 이 적정 기간 동안, 환자는 상당한 시간 기간 동안 최적 미만의 용량에서 유지될 수 있는데, 이것은 바람직하지 않다. PAH의 심각도를 감안하여, 가능한 한 신속하게 최적 용량을 달성하는 것이 매우 요망된다. 또한, 환자 순응도를 개선하기 위하여, BID 투약 스케줄보다는 QD 스케줄로 라리네팍을 투여하는 것이 요망된다.
본원에 개시된 바와 같이, 리오시구앗과 같은 cGMP 또는 cAMP 증강제와 라리네팍의 동시 투여, 또는 프로스타사이클린 수용체 작용제와, 또는 트레프로스티닐 또는 일로프로스트와 같은 프로스타노이드와 라리네팍의 동시 투여는 예기치 않은 이점을 제공한다. 구체적으로, 이들 조합은 실질적인 개선을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 개선은 단일 요법에 비하여 우수한 효능을 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, 상기 개선은 라리네팍 및/또는 cAMP 증강제, cGMP 증강제, 프로스타사이클린 수용체 작용제, 또는 프로스타노이드의 투약에 있어서의 감소를 가능하게 한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 이러한 조합은 실질적인 개선을 제공하므로, (각각의 단일요법에 비하여) 더 적은 용량의 라리네팍 및/또는 cAMP 증강제, cGMP 증강제, 프로스타사이클린 수용체 작용제, 또는 프로스타노이드에서 최적의 임상적 결과를 얻을 수 있어, 단일요법 치료의 임상적 이점을 제공하면서 부작용을 감소시킨다. 이와는 다르게, 본 방법의 조합은 임상적 이점 개선 및 부작용 감소 둘다를 제공할 수 있다.
원하는 임상 효과는 환자에서의 측정 개선을 위해 업계에서 사용되거나 적합한 임의의 임상적 계량에 의하여 측정될 수 있다. 예컨대, 임상 효과는, 예컨대, 문헌(Am. J. Respir. Crit.Care Med. Vol. 166, p. 111-117, 2002; DOl: 10.1164/rccm.166/1/111)에 개시된 6분간 보행 시험을 위한 미국 흉부 학회 가이드라인에 따른 "6분간 보행 시험"(6MWT)에 의해 측정된 40 미터 이상의 증가일 수 있다. "등가의" 또는 실질적으로 유사한 임상 효과는, 본원에 개시된 라리네팍 및 하나 이상의 cAMP 증강제, cGMP 증강제, 프로스타사이클린 수용체 작용제, 또는 프로스타노이드의 조합 요법을 비교할 때, 유사한 수준의 이상 반응 또는 부작용을 경험한 동일한 환자(유사한 생리학적 특징, 임상적 양상, 및 라리네팍에 대한 반응)와 비교하여 동일한 또는 같은 환자에서 실질적으로 같은 결과를 제공하는, 종래의 임상적 계량에 의해 측정된, 예컨대 6MWT에 의해 측정될 때의 임상 효과를 의미한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 동시 투여되는 라리네팍 및 하나 이상의 cAMP 증강제, cGMP 증강제, 프로스타사이클린 수용체 작용제, 또는 프로스타노이드는 동일하거나 더 높은 용량의 라리네팍을 사용하는 라리네팍 단일요법에 비하여 개선된 임상 효과를 제공한다. 예컨대, 본원에 개시된 바와 같은 조합 요법은, 라리네팍 단일요법(즉, 동시 투여되는 cAMP 증강제, cGMP 증강제, 프로스타사이클린 수용체 작용제, 또는 프로스타노이드 불포함)을 이용하여 그외에는 동일한 환자에게 투여되는 같은 1일 용량과 비교하여, 6MWT 계량을 이용하여 약 5 m 이상, 약 10 m 이상, 약 15 m 이상, 약 20 m 이상, 약 25 m 이상, 또는 약 30 m 이상의 임상 효과 증가를 나타낼 수 있다.
마찬가지로, 본원에 개시된 바와 같이, 라리네팍과 cAMP 증강제, cGMP 증강제, 프로스타사이클린 수용체 작용제, 또는 프로스타노이드의 동시 투여시, 이러한 cAMP 증강제, cGMP 증강제, 프로스타사이클린 수용체 작용제, 또는 프로스타노이드의 용량은, 단일요법(즉, 라리네팍 불포함)으로서 이러한 cAMP 증강제, cGMP 증강제, 프로스타사이클린, 또는 프로스타노이드를 투여받은, 그 외에는 동일한 환자에서 등가의 치료 효과를 달성하기에 요구되는 양에 비하여 감소될 수 있다. 예컨대, 본원에서 검토된 바와 같이, cAMP 증강제, cGMP 증강제, 프로스타사이클린 수용체 작용제, 또는 프로스타노이드 각각의 용량은, 예컨대 6MWT에 의해 측정될 때 유사한 수준의 임상 효능 및/또는 부작용 수준을 달성하면서, 라리네팍 없이 요구되는 용량에 비하여 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50% 감소될 수 있다. 이와는 다르게, 라리네팍 및 cAMP 증강제, cGMP 증강제, 프로스타사이클린 수용체 작용제, 또는 프로스타노이드의 조합은, 라리네팍 없이 유사한 수준의 cAMP 증강제, cGMP 증강제, 프로스타노이드, 또는 프로스타사이클린 수용체 작용제를 투여받은 환자에 비하여, 예컨대 6MWT에 의해 측정될 때 효능 개선을 제공한다(약 5 m 이상, 약 10 m 이상, 약 15 m 이상, 약 20 m 이상, 약 25 m 이상, 또는 약 30 m 이상).
한 실시양태에서, 라리네팍과 리오시구앗, 프로스타사이클린, 트레프로스티닐, 또는 일로프로스트 (또는 다른 프로스타노이드)의 동시 투여시, 동일한 환자에서 (또는 같은 환자에서) 동일한 또는 실질적으로 유사한 임상적 이점을 달성하기 위해서 조합 요법에서는 라리네팍 단일요법에서 요구되는 양에 비하여 유의적으로 더 낮은 용량의 라리네팍이 투여될 수 있다. 즉, 라리네팍과 리오시구앗, 프로스타사이클린, 트레프로스티닐, 또는 일로프로스트의 조합은 상승적으로 작용하여, 리오시구앗, 프로스타사이클린, 트레프로스티닐, 또는 일로프로스트의 동시 투여에 의해 라리네팍의 임상적 효과가 강화되거나 증대된다. 예컨대, 동일한 환자에서 (또는 같은 환자에서) 등가의 또는 실질적으로 동일한 임상적 이점을 달성하기 위해서 본원에 개시된 조합 요법에서 요구되는 라리네팍의 1일 용량은 단일요법에서 요구되는 1일 라리네팍 용량보다 적어도 약 0.01 mg, 0.02 mg, 0.03 mg, 0.04 mg, 0.05 mg, 0.06 mg, 0.07 mg, 0.08 mg, 0.09 mg, 0.1 mg, 0.15 mg, 0.2 mg, 0.225 mg, 0.25 mg, 또는 0.275 mg, 또는 0.3 mg 더 낮을 수 있다. 1일 용량은 QD 또는 BID 투약 프로토콜하에 제공될 수 있다.
다른 실시양태에서, 라리네팍과 리오시구앗, 프로스타사이클린, 트레프로스티닐, 또는 일로프로스트 (또는 다른 프로스타노이드)의 동시 투여시, 라리네팍 단일요법에서 투여될 수 있는 동일 용량의 라리네팍을 조합 요법에서 투여할 수 있다. 그러나, 조합 요법에서는, 예컨대 6MWT에 의해 측정될 때 실질적으로 개선된 임상 효과(약 5 m 이상, 약 10 m 이상, 약 15 m 이상, 약 20 m 이상, 약 25 m 이상, 또는 약 30 m 이상)와 실질적으로 유사한 부작용 프로파일(즉, 그 외에는 동일한 환자에서 또는 같은 환자에서 단일 요법과 조합 요법을 비교)을 제공한다.
또 다른 실시양태에서는, 유의적으로 더 낮은 용량의 라리네팍 및 감소된 용량의 리오시구앗, 프로스타사이클린, 트레프로스티닐, 또는 일로프로스트 (또는 다른 프로스타노이드)의 조합에 의해 등가의 또는 실질적으로 유사한 임상적 이점이 제공된다. 예컨대, 동일한 환자에서 (또는 같은 환자에서) 동일한 또는 실질적으로 동일한 임상적 이점을 달성하기 위해서 본원에 개시된 조합 요법에서 요구되는 라리네팍의 1일 용량은 단일요법에서 요구되는 라리네팍 용량보다 적어도 약 0.01 mg, 0.02 mg, 0.03 mg, 0.04 mg, 0.05 mg, 0.06 mg, 0.07 mg, 0.08 mg, 0.09 mg, 0.1 mg, 0.15 mg, 0.2 mg, 0.225 mg, 0.25 mg, 또는 0.275 mg, 또는 0.3 mg 더 낮을 수 있다. 동일한 환자에서 (또는 같은 환자에서) 동일한 또는 실질적으로 동일한 임상적 이점을 달성하기 위해서 리오시구앗, 프로스타사이클린, 트레프로스티닐, 또는 일로프로스트 (또는 다른 프로스타노이드)의 1일 용량은 라리네팍을 사용하지 않는 단일요법에서 요구되는 용량에 비하여 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50% 감소될 수 있다. 예컨대, 본원에 개시된 조합 요법에서 요구되는 리오시구앗의 1일 용량은 등가의 임상적 이점 및/또는 부작용 프로파일을 위해 요구되는 리오시구앗 용량보다 적어도 약 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1.0 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 또는 2 mg 더 낮을 수 있다. 1일 용량은 QD 또는 BID 투약 프로토콜하에 제공될 수 있다.
일부 실시양태에서는, 치료 유효량의 라리네팍 및 하나 이상의 cAMP 증강제, cGMP 증강제, 프로스타사이클린 수용체 작용제, 또는 프로스타노이드가 둘다 환자 내에 존재하고 동시에 치료 효과를 발휘하도록, 치료 유효량의 라리네팍을 하나 이상의 cAMP 증강제, cGMP 증강제, 프로스타사이클린 수용체 작용제, 또는 프로스타노이드와 동시에 투여한다. 라리네팍은 cAMP 증강제, cGMP 증강제, 프로스타사이클린 수용체 작용제, 또는 프로스타노이드의 전에, 동시에, 또는 후속하여 투여될 수 있다. 라리네팍 및 cAMP 증강제, cGMP 증강제, 프로스타사이클린 수용체 작용제, 또는 프로스타노이드가 둘다 동시에 투여되는 경우, 이들은 별도로 상이한 제형으로 또는 일부 실시양태에서는 조합 제형으로 투여될 수 있다. 별도의 제형으로 투여되는 경우, 라리네팍은 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여될 수 있고, cAMP 증강제, cGMP 증강제, 프로스타사이클린 수용체 작용제, 또는 프로스타노이드는 (경구 제형이 가능하거나 이용가능한 경우) 경구로 또는 정맥내 또는 피하 제형으로서 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 라리네팍은 또한 주입가능한 또는 IV 제형으로서 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 라리네팍은 리오시구앗과 동시투여된다. 다른 실시양태에서, 라리네팍은 트레프로스티닐과 동시투여된다. 또 다른 실시양태에서, 라리네팍은 일로프로스트과 동시투여된다. 또 다른 실시양태에서, 라리네팍은 프로스타사이클린과 동시투여된다. 다른 실시양태에서, 라리네팍은 리오시구앗 및 트레프로스티닐과 동시투여된다. 다른 실시양태에서, 라리네팍은 리오시구앗 및 일로프로스트과 동시투여된다.
라리네팍은 고도로 선택적인 IP 수용체 작용제이다. 정상적인 인간 폐동맥 평활근 세포(PASMC)에서, IP 수용체는, 환상 AMP의 발생을 통해 트레프로스티닐 및 일로프로스트에 대한 항증식 반응의 주요 매개체인 것으로 보인다(Wharton et al., 2000; Clapp et al., 2002; Falcetti et al., 2010). 반대로, 특발성 폐동맥 고혈압(IPAH) 환자로부터 단리된 인간 PASMC에서는, IP 수용체도 환식 AMP도 적어도 연구된 농도에서 트레프로스티닐 및 일로프로스트의 항증식 효과를 지원하는 주요 매개체인 것으로 나타나지 않았다(Falcetti et al., 2010).
폐동맥 또는 정상 조직의 미세혈관 또는 PAH 환자로부터의 세포에서 라리네팍의 기능적 효과는 이전에 공지된 것이 아니므로, 폐순환에서 이러한 선택적 IP 작용제의 약리학적 거동은 예측할 수 없는 것이다. 따라서, 라리네팍은, cAMP를 활성화시키고 PAH 환자로부터 단리한 PASMC에서의 평활근 증식을 억제하는 능력에 있어서 어떻게 비교되는지 확인하기 위해 (다른 프로스타노이드 수용체(Clapp & Gurung, 2015)를 포함하는, 추가의 표적의 활성화를 통해 다양한 효과를 가질 것으로 예상되는) 다른 프로스타사이클린 약물을 이용하여 평가되었다.
실시예
본원에서는 엔도텔린-1 수용체 길항제(ERA), 포스포디에스테라제 5형(PDE 5) 억제제, 또는 cAMP/cGMP 증강제(예컨대, 가용성 구아닐산 고리화효소 활성화제)와 라리네팍의 조합의 효과를 평가하였다.
고혈압 및 정상 환자로부터의 폐조직 공급원
치료 실패 후 이식을 거쳤거나 사망한 PAH(폐질환과 관련된 PAH) 1군 또는 3군 환자로부터 폐조직 샘플을 얻었다. 대조군 샘플을 위해, 악성 종양이 의심되어 폐 절제술로부터 얻었거나 이식에 부적합하다고 판단된 제공자 폐를 사용하였다(Benyahia et al., 2013).
이전에 개시된 바와 같이 PAH 환자로부터의 원위 PASMC의 일차 세포주를 외식 폐로부터 유도하였다(Falcetti et al., 2010; Bubb et al., 2014). 이들 세포는 배양액 중에서 성장될 때 비정상적인 증식능을 가진다(Zhang et al., 2007; Falcetti et al., 2010). 냉동 세포를 되살리고, 5% CO2의 가습된 분위기에서 37℃에서 9% 태아 소 혈청(FBS)으로 보충된 인간 평활근 기저 배지-2(SMBM; 영국 슬라우 Lonza사)에서 성장시켰다. 컨플루언스에 도달한 후, 세포를 포스페이트-완충 염수(PBS)로 세정하고 추가의 계대를 위해 트립신-EDTA으로 처리하였다. 계대 3 내지 10의 세포만을 실험에 사용하였다.
환식 AMP 분석
PAH 환자로부터의 인간 PASMC를, 9% 태아 소 혈청(FBS), 페니실린(50U/ml)/스트렙토마이신(50μg/ml)을 함유하는 DMEM/F12내 12 웰 플레이트에서 70-80% 컨플루언스까지 성장시켰다. cAMP 증강의 시간-과정을 평가하기 위하여, 변화하는 시간 동안(0.5, 1, 2, 4, 8, 24, 48 시간) 세포를 100 nM 라리네팍으로 자극하였다. 라리네팍의 이 용량은 일차 실험에서 cAMP 발생을 위한 EC50에 가깝다는 것을 기준으로 선택되었다. 다른 실험에서, IP 수용체 작용제는 1 μM의 IP 수용체 길항제, RO-1138452의 부재 및 존재하에 전체 농도 범위(0.1-10,000 nM)에 걸쳐 특정 시간(60분) 동안 첨가되었다. 길항제는 30분 미리 첨가되고 내내 유지된다.
환식 AMP를 추출하기 위하여, 배지를 흡입하고 PASMC 세포를 0.1 M HCl에서 얼음 위에서 20분 동안 항온처리한 다음 4℃에서 10분 동안 1000 g에서 원심분리하였다. 상청액 중의 단백질 농도를 Bradford 단백질 분석법(BCA, Novagen, EmD Chemicals, CA, USA)을 이용하여 측정하였다. 세포간 환식 AMP는 경쟁적 효소 면역분석 96웰 플레이트 키트(ADI-900-163, 영국 엑세터 Enzo Life Sciences사) 및 제조자의 지시에 따라 실행된 분석을 이용하여 측정하였다. 각 샘플을 중복해서 실행하고 데이터를 각 개별 샘플에 대하여 총 단백질 mg당 cAMP pmol로서 표현하였다. 기저 수준을 각 작용제 농도 데이터 포인트로부터 차감하였다. 상이한 환자 샘플에서 얻은 cAMP 발생에 있어 큰 변화(~15배)가 주어지면, 데이터를 각 세포 단리체에서의 피크 환식 AMP 반응으로 표준화하였다(100% 할당).
세포 증식 분석
세포 증식에 대한 IP 수용체 작용제의 비교 농도-의존적 효과를 PAH 환자에서 유래하는 인간 PASMC에서 평가하였다. 세포를 1 x 104 세포/ml의 밀도에서 96-웰 플레이트에 파종하고, 9% FBS 및 페니실린-스트렙토마이신(Pen/Strep; 50 units/ml)을 함유하는 인간 평활근 기저 배지-2(SMBM; Lonza)에서 가습된 CO2 항온 배양기에서 37℃에서 성장시켰다. 24 시간 후, 추가된 혈청을 함유하지 않는 새로운 배지에서 48 시간 동안 항온처리에 의해 세포 성장을 정지시켰다. 이어서 배지를 제거하고, IP 수용체 작용제(라리네팍, 일로프로스트, 트레프로스티닐 또는 MRE-269)의 존재 및 부재하에 0.1% DMSO를 포함 또는 불포함하여 9% 혈청을 함유하는 인간 SMBM으로 대체하고, 농도 범위(10-12-10-5 M)에 걸쳐 4일 동안 IP 수용체 작용제로 세포를 처리하였다. IP 작용제의 추가 30-60분 전에 세포에 첨가되어 실험 동안 내내 유지된, IP 수용체 길항제, RO-1138452(1μM)를 함유하는 세포에서 반응을 직접 비교하였다. 동일한 시간 기간(4일)에 걸쳐 혈청 첨가 없이 항온처리한 세포를 시간 대조군으로 하였다.
MTS 증식 키트(Promega), 세포 미토콘드리아 탈수소효소에 의한 테트라졸륨 염 MTS의 포르마잔에 대한 절단에 기초하는 생존 세포의 수를 측정하기 위한 비색법을 이용하여 세포 증식을 얻었다. 세포수의 증가는 490 nm에서 염료 용액의 흡수를 측정함으로써 정량되는 형성된 포르마잔 염료의 양을 비례적으로 증가시킨다. 각 경우 배경 흡수는 모든 다른 흡수 값으로부터 "무세포" 대조군 웰로부터의 평균 흡수를 공제함으로써 보정되었다.
이어서, 세포 증식을, FBS 반응 마이너스 시간 대조군(4일에 100% 성장과 같음)으로서 취한 FBS 단독에 의해 유도되는 성장 반응으로 표준화하였다. 용매 ± 약물의 존재하에 유도된 성장 반응을, 모든 도면에서 FBS 반응 단독에 대한 세포 증식 변화 %로서 나타낸다.
물질, 시약, 실험
ㆍ 인간 평활근 기저 배지-2 (영국 슬라우 Lonza사; Cat No. CC-3181)
ㆍ DMEM/F12 (영국 페이슬리 Life Technologies사; Cat No 11320-074)
ㆍ 남미 태아 소 혈청 (FBS; Invitrogen, Cat No 10270106)
ㆍ 페니실린-스트렙토마이신 Pen/Strep (5000 units/ml; 영국 페이슬리 Life Technologies사; Cat No 15070-063)
ㆍ 무균 Ca2+/Mg2+ 불포함 포스페이트 완충 염수 (PBS; Life Technologies, Cat No 10010-056)
ㆍ 무균 트립신/ EDTA 용액(0.05%; Life Technologies, Cat No 25300-054)
ㆍ 무균 디메틸 술폭시드(DMSO; Sigma-Aldrich, Cat No, D2650)
ㆍ MRE-269 ([4[(5,6디페닐피라지닐)(1메틸에틸)아미노]부톡시]아세트산(CAY10010412), 일로프로스트 (50:50 R/S 이성체; CAY 18215), 트레프로스티닐 (CAY10162) 및 RO-1138452 (IP 수용체 길항제; CAY 10441), 리오시구앗 (Cat No 2644-5), 실데나필 시트레이트 (Cat No 2872-10), 마시텐탄 (Cat No M009) 및 트레프로스티닐 (CAY10162)을 영국 캠프리지 바이오사이언스(Cayman Chemical Co의 유통 회사)로부터 구입하였다. 보센탄(Cat No 11731)은 Cayman Chemicals Company(USA)로부터 구입하였다.
ㆍ 일로프로스트를, 블로우 오프되고 DMSO로 대체되는 메틸 아세테이트에 용해시켜 10 mM의 스톡 용액을 얻었다. 모든 다른 스톡 용액을 10 mM의 최종 농도까지 DMSO(트레프로스티닐, RO-1138452, 라리네팍, MRE-269) 중에서 형성하였다. 첨가되는 제제의 농도와 무관하게 각 웰의 용매 농도를 0.11%로 일정하게 유지하면서 약물을 성장 배지내에서 연속적으로 희석하였다.
ㆍ 경쟁적 효소 면역분석 96웰 플레이트 cAMP 키트 (ADI-900-163, 영국 엑세터 Enzo Life Sciences사)
ㆍ 세포 증식 분석 키트 (MTS, Promega, UK, Cat No G5421)
ㆍ BCA(비신코닌산) 단백질 분석 키트 (Cat No. 71285-3; 영국 노팅햄 머크 밀리포어 Novagen사)
ㆍ Galaxy R CO2 세포 배양 항온 배양기 (영국 요크 WolfLabs Ltd사)
ㆍ Tecan Genios 마이크로플레이트 리더 (독일 만네도르프 Tecan Group Ltd사)
ㆍ OpsysMRTM 마이크로플레이트 리더 (미국 버지니아주 챈틸리 Dynex Technology사)
데이터 및 통계 분석
모든 데이터는 최소 5회 관찰의 평균 ± 평균 표준 오차(S.E.M)로서 나타낸다. 작용제 로그-농도 곡선을 작성하고 GraphPad Prism 4 또는 6(미국 캘리포니아주 샌디에고)의 비선형 피팅 순서를 이용하여 피팅하였다. 최대 반응(Emax)의 50%를 야기하는 작용제의 농도를 음의 로그 (pEC50)로 표현하고 평균 EC50을 계산하였다. 도면 설명에 나타낸 바와 같이 사후 보정을 갖는 원 또는 투 웨이 ANOVA를 이용하여 통계 분석을 실시하였다. P값 < 0.05가 통계적으로 유의적인 것으로 간주된다.
실시예 1: 환식 GMP 및 환식 AMP 증강제 또는 엔도텔린-1 길항제와 조합된 라리네팍의 항증식 효과
PAH 환자로부터의 인간 폐 평활근 세포(PASMC)에서 라리네팍의 항증식 효과를 다른 프로스타사이클린 모방체와 비교하고, 엔도텔린-1 수용체 길항제(ERA), 포스포디에스테라제 5형(PDE5) 억제제 또는 가용성 구아닐산 고리화효소(sGC) 활성화제와 조합하여 비교하였다.
라리네팍 및 MRE-269는 PAH 환자로부터의 인간 PASMC에서의 세포 증식 분석 및 환식 AMP에서의 선택적 IP 수용체 작용제로서 거동하였는데, 라리네팍은 2배 더 많은 환식 AMP 및 10배 더 많은 항증식 효과를 생성한다. 라리네팍 및 MRE-269 둘다 환식 AMP 및 세포 증식 분석에서 트레프로스티닐보다 약한 최대 효과를 생성하였다. 트레프로스티닐 및 일로프로스트는 IP-독립성 메카니즘을 통해 세포 증식 억제를 나타내었다.
리오시구앗과 조합된 라리네팍의 항증식 효과
4일 동안 9% 혈청 및 0.1% DMSO에서 성장시킨 인간 PASMC에서 100 nM 리오시구앗의 부재 및 존재하의 라리네팍의 농도-의존적 항증식 효과를 도 1에 나타낸다. 5개의 세포 단리체 중 4개에서, 라리네팍 단독에 비하여 리오시구앗과 라리네팍을 조합했을 때 세포 성장이 더 크게 억제되었다. 평균 데이터로부터, 전체적으로, 라리네팍은 전체 농도 범위(0.01-10,000 nM)에 걸쳐 리오시구앗의 존재하에서 더 효과적이고, 10 nM 이상에서 유의적으로 더 효과적이었다(P<0.05, 투 웨이 ANOVA, Bonferroni 사후 검정 포함).
리오시구앗 단독(100 nM)은 FBS 및 DMSO에 비하여 세포 증식의 유의적인 억제(~15%)를 야기하였다. 100 nM에서, 라리네팍은 성장을 28% 억제하였는데(도 2A), 이것은 동일한 용량의 리오시구앗에 의해 유도된 억제의 거의 2배였다(도 2B). 그러나, 100 nM 리오시구앗의 존재하에서는, 100배 더 낮은 라리네팍 용량(0.01 nM)에서 세포 성장의 유의적인 억제가 일어났다. 이것은 제제가 별도의 경로로 리오시구앗은 cGMP를 통해(Lang et al., 2012) 그리고 라리네팍은 IP 수용체 및 cAMP 발생을 통해(본원에 제공된 실험에서는 IP 수용체 길항제 RO1138452에 의해 증식이 완전히 억제되었음) 증식 억제를 증대시키는 작용을 한다고 시사한다. 나노몰 이하의 라리네팍 농도에서 상승작용이 일어났다. 더 높은 농도의 라리네팍에서, 세포 증식의 억제는 부가적 효과로부터 예상되는 것보다 더 큰 것으로 나타났다.
리오시구앗은 환식 GMP 생성 증가 및 가용성 구아닐릴 발현의 상향조절과 연관된 폐동맥 세포의 증식을 억제하고 아폽토시스를 유도하는 것으로 나타났다(Lang et al., 2012). 따라서, 리오시구앗에 의한 라리네팍 효과의 상승작용은, IP 수용체 작용제에 의해 유도되는 cAMP 발생을 조절하는 것으로 공지된 이소폼, PDE3의 환식 GMP-의존적 억제에 대한 반응으로 환식 AMP 레벨을 증가시킬 수 있다(Knebel et al., 2013). 이전의 실험은 리오시구앗이 PAH 환자로부터의 인간 PASMC에서 PDE5 억제제 또는 ERA에 비하여 트레프로스티닐과 가장 효과적인 항증식 조합임을 나타냈다(Patel et al., 2014). 그러나, 조합된 효과는 부가적인 경우에 예상되는 것보다 더 낮았다. 양 제제는 성장 억제 메카니즘에 있어서 약간의 교차를 갖고 별도의 경로로(환식 GMP 및 IP 수용체/cAMP 경로) 작용할 수 있다. 예컨대, 칼슘-의존성 포스파타아제, 칼시뉴린의 억제를 통한 세포 성장의 억제는 두 환식 GMP 및 환식 AMP를 통해 일어날 수 있다(Jabr et al., 2007; Lu et al., 2013).
실데나필과 조합된 라리네팍의 항증식 효과
4일 동안 9% 혈청 및 0.1% DMSO에서 성장시킨 인간 PASMC에서 100 nM 실데나필의 존재 및 부재하의 라리네팍의 농도-의존적 항증식 효과를 도 3에 나타낸다. 5개의 세포 단리체 중 4개에서, 라리네팍 단독에 비하여 실데나필과 라리네팍을 조합했을 때 세포 성장이 더 크게 억제되었다. 개별적인 약물 분석에서의 유의성이 Bonferroni 사후 분석으로는 발견되지 않았지만, 라리네팍은 전체 농도 범위(0.01-10,000 nM)에 걸쳐 실데나필의 존재하에서 유의적으로(P<0.001, 투-웨이 ANOVA) 더 효과적인 것으로 나타났다. 9% 혈청 및 0.1% DMSO 단독에 대한 반응과 비교한 100 nM 실데나필의 존재 및 부재하에서의 라리네팍의 평균 항증식 효과를 도 4에 나타낸다. 리오시구앗과 달리, 실데나필(100 nM)은 혈청에 의해 유도된 성장을 유의적으로 억제하지 않았다. 그러나, 라리네팍과 조합되는 경우, 라리네팍 단독에 비하여 세포 성장이 더 억제되었다. 1 nM 라리네팍에서, 성장은 14% 억제되어 실데나필의 존재하에 27%로 증가하지만, 이들 변화의 크기는 시험된 최고 용량(10μM)에서 더 작았다(50%가 아니라 56% 세포 성장 억제).
실데나필의 상승작용 효과는 리오시구앗으로 관찰되는 것보다 적은 것으로 발견되었다. 이것은 리오시구앗이 구아닐산 고리화효소의 직접적인 활성화제여서 실데나필보다 환식 GMP에서 더 큰 증가를 생성하기 때문일 수 있는데, 이것은 기초 환식 GMP 수준을 증가시킬 것으로 예상된다. 또한, 5개의 세포 단리체 중 3개에서, 약물 조합의 항증식 효과가 라리네팍의 최고 용량에서 점점 줄어들었고, PDE5 억제제 및 IP 수용체 작용제의 다운스트림 메카니즘의 일부 중첩과 일치한다. 실제로, 실데나필은 이들 폐 평활근 세포에서 트레프로스티닐의 항증식 효과를 지원하는 것으로 공지된 메카니즘(Falcetti et al., 2010), PPARγ의 활성화를 통해 부분적으로 세포 증식을 억제한다(Wang et al., 2013). 환자에서 이 약물의 위쪽 혈청 수준이 1500 nM이므로 실데나필에 대해서는 이들 실험에 사용된 용량이 치료 용량 미만일 수 있다(Burgess et al., 2008). 그러나, 1-3 nM인 것으로 보고된, 실데나필에 대해 보고된 PDE5 억제에 대한 Ki보다 훨씬 높다(Ballard et al., 1998). 100 nM에서, 실데나필은 또한 PDE1 및 PDE6 활성을 억제할 수 있어(각각 Ki 40 nM 및 10 nM), 그 활성 모드는 치료적으로 PDE5의 억제와 완전히 관련되지 않을 수 있다(Bischoff, 2004).
트레프로스티닐과 조합된 라리네팍의 항증식 효과
4일 동안 9% 혈청 및 0.1% DMSO에서 성장시킨 인간 PASMC에서 100 nM 트레프로스티닐의 존재 및 부재하에 라리네팍의 항증식 효과를 도 5에 나타낸다. 5개의 세포 단리체 중 4개에서, 라리네팍 단독에 비하여 트레프로스티닐과 라리네팍을 조합했을 때 세포 성장이 더 크게 억제되었다. 평균 데이터로부터, 전체적으로 라리네팍은 전체 농도 범위에 걸쳐 트레프로스티닐의 존재하에서 더 효과적인 것으로 드러났지만(P<0.001, 투-웨이 ANOVA), 라리네팍의 최고 용량(10 μM)만이 사후검정에서 트레프로스티닐에 의해 유의적으로 증대되었다(P<0.05, Bonferroni 보정이 있는 투-웨이 ANOVA).
9% 혈청 및 0.1% DMSO 단독에 대한 반응과 비교한 100 nM 트레프로스티닐의 존재 및 부재하의 라리네팍의 평균 항증식 효과를 도 6에 나타낸다. 트레프로스티닐은 100 nM에서 혈청 및 DMSO 단독에 비하여 성장을 유의적으로 억제하였다. 라리네팍과 조합될 때, 10배 더 낮은 라리네팍 용량(0.1 nM)에서 세포 성장의 유의적인 억제가 일어났다. 시험된 최고 용량(10μM)에서, 라리네팍은 트레프로스티닐이 없을 때의 50%에 대하여 세포 성장을 69% 억제하였다. 이 혈청-유도된 세포 증식의 더 큰 억제는 부분적으로 트레프로스티닐 단독에 의해 유도된 억제의 크기에 의해 설명될 수 있으며, 두 제제가 별도의 경로를 통해 세포 증식을 억제하고 있음을 시사한다.
트레프로스티닐이 라리네팍 반응성을 증대시켰다는 것은, 두 제제가 모두 IP 작용제이고 아마도 동일한 경로를 활성화하여 세포 증식을 억제할 것이라는 점에서 놀라울 수 있다. 트레프로스티닐은 또한 EP2 및 DP1 수용체의 강력한 활성화제인데(Clapp & Gurung, 2015에서 검토됨), 이것은 트레프로스티닐이 존재할 때의 라리네팍에 대한 더 큰 반응을 설명할 수 있다. 본원에 제공된 실험에서, 트레프로스티닐에 대한 항증식 반응은 IP 수용체 길항제에 의해서는 단지 약하게 억제된 반면, 라리네팍에 대한 반응은 완전히 억제된 것이 관찰되었다.
엔도텔린-1 수용체 길항제(ERA)와 조합된 라리네팍의 항증식 효과
4일 동안 9% 혈청 및 0.1% DMSO에서 성장시킨 인간 PASMC에서 100 nM 마시텐탄의 존재 및 부재하에 라리네팍의 항증식 효과를 도 7에 나타낸다. 마시텐탄(100 nM)은 조합될 때 라리네팍에 대한 반응에 단지 약하게 영향을 주었고, 5개의 세포 단리체 중 2개에서, 조사된 라리네팍의 임의의 농도에서 항증식 효과를 증대시키지 않았다. 다른 3개의 세포 단리체에서는, 세포 성장의 억제가 더 큰 경향이 있었는데, 이것은 100 nM의 마시텐탄과 조합될 때 더 낮은 용량의 라리네팍에서 더 분명하였다. 그러나, 전체적으로 평균 데이터로부터, 라리네팍은 라리네팍 단독에 비하여 마시텐탄이 존재할 때 유의적으로 더 효과적이지는 않았다.
9% 혈청 및 0.1% DMSO 단독에 대한 반응과 비교한 100 nM 마시텐탄의 존재 및 부재하의 라리네팍의 평균 항증식 효과를 도 8에 나타낸다. 마시텐탄 단독(100 nM)은 혈청 및 DMSO에 비하여 세포 증식을 유의적으로 억제하였다(~12%). 또한 마시텐탄과 조합될 때, 라리네팍은 라리네팍 단독에 비하여 10배 더 낮은 용량(0.1 nM)에서 세포 증식을 억제하였다. 더 높은 농도의 라리네팍(>10 nM)에서, 효과가 수렴하여, 라리네팍에 대한 반응이 마시텐탄이 있거나 없거나 비슷하였다.
이들 두 약물의 작용 방식은 중첩될 수 있으므로, 조합될 때 실제적으로 추가되는 이점을 제공한다. 마시텐탄은 혼합된 ET-1 길항제이며, 각각 0.5 nM 및 391 nM의 평균 IC50 값을 갖는 ETA 및 ETB에 대한 결합을 억제한다(Iglarz et al., 2014). 따라서 사용되는 농도에서, 마시텐탄은 지배적으로 ETA 수용체, 원위 인간 PASMC의 ET-1 유도된 세포 증식에 공헌하는 것으로 공지된 수용체를 억제한다(Zamora et al., 1993; Davie et al., 2002). 다른 한편, 프로스타사이클린 유사체는 인간 원위 PASMC에서 ET-1의 혈청 또는 형질전환 성장 인자 β(TGF-β) 유도된 방출을 억제하며, 이러한 메카니즘은 부분적으로 정상적인 인간 PASMC에서 프로스타사이클린 유사체의 항증식 효과를 지원하는 것으로 상정된다(Wort et al., 2001; Davie et al., 2002).
4일 동안 9% 혈청 및 0.1% DMSO에서 성장시킨 인간 PASMC에서 100 nM 보센탄의 존재 및 부재하의 라리네팍의 항증식 효과를 도 9에 나타낸다. 다른 PAH 약물과 달리, 보센탄은 5개의 세포 단리체 중 4개에서 라리네팍에 대한 항증식 반응을 증대시키지 않았고, 한 세포 단리체에서, 실제로 그 반응을 감소시켰다. 전체적으로, 평균 데이터로부터, 라리네팍은 전체 농도에 걸쳐 보센탄이 존재할 때 더 효과적이지는 않았다. 9% 혈청 및 0.1% DMSO 단독에 대한 반응과 비교한 100 nM 보센탄의 존재 및 부재하의 라리네팍의 평균 항증식 효과를 도 10에 나타낸다. 마시텐탄과 달리, 보센탄(100 nM)은 혈청 및 DMSO 단독과 비교할 때 세포 증식의 유의적인 억제를 이끌지 않았다. 또한, 라리네팍과 조합되는 경우, 보센탄은 라리네팍 단독에 비하여 세포 증식의 억제를 증대시키지도 않았고, 라리네팍이 모든 다른 제제(리오시구앗, 트레프로스티닐, 및 마시텐탄)와 함께 관찰되었을 때 세포 증식을 유의적으로 억제하기 시작한 농도(1 nM)를 낮추지도 않았다. 따라서, 보센탄은 ETA 수용체 및/또는 차별적 수용체 ET-1 수용체 선택성에서의 그 더 낮은 효능과 관련될 수 있는 세포 증식에 대한 억제 효과가 마시텐탄보다 더 낮은 것으로 보인다. 보센탄은 마시텐탄과 마찬가지로 혼합된 ET-1 수용체 길항제이지만, ETA 및 ETB 수용체에 대한 선택비 및 효능은 그 수용체 카이네틱스와 마찬가지로 다소 상이하다. 보센탄은 ETA 수용체에 대하여 4 nM의 Ki를 가져 마시텐탄보다 10배 더 효능이 낮지만, 마시텐탄의 선택비가 780인 것에 비하여(Iglarz et al., 2014) ETA/ETB의 선택비가 겨우 ~20이다(Davie et al., 2009).
라리네팍과 상이한 PAH 약물 조합의 비교
cGMP 증강제 및 트레프로스티닐은 라리네팍과 조합하여 더 큰 항증식 효과를 제공하는 반면, ETRA는 세포 증식에 대한 라리네팍 효과를 유의적으로 증대시키지 않는 것으로 보인다(도 11). 10 nM 라리네팍에서, 리오시구앗과 조합되는 경우에는 성장이 45% 억제되었고 보센탄의 존재하에서는 겨우 21% 억제되었다(도 12). 그러나, 리오시구앗에 비하여, 그리고 트레프로스티닐과는 더 낮은 정도로, 실데나필과 더 작은 상승작용 효과가 있었다(유의적인 약물 상호작용이 존재할지라도, 사후 검정으로는 유의적인 차이 없음). 도 1, 도 3, 도 5, 도 7, 및 도 9에 포함된 데이터를 사용하여 각각 개별적 피팅에 대해 EC50 및 EMax를 수득한, 상이한 PAH 요법의 존재 및 부재하에서 라리네팍의 항증식 효과의 요약을 평균 ± S.E.M으로서 표 1에 나타낸다. 표 1은 라리네팍은 각각 리오시구앗 및 실데나필의 존재하에서 ~2.5-5배 더 효능이 있음을 보여준다(EC50 = 10 nM 및 5 nM). 전체적으로, 라리네팍은 리오시구앗 또는 트레프로스티닐의 존재하에 유의적으로 더 큰 최대 반응을 생성하지만, 다른 PAH 요법과 조합되는 경우에는 그렇지 않다. 평균 데이터에 대한 피팅으로부터 EC50 및 EMax 값을 수득하는 분석(도 11)을 표 2에 나타낸다. 라리네팍의 EC50은 개별적인 피팅으로부터 수득한 것보다는 다소 높지만(25 nM가 아니라 44 nM), 효능은 리오시구앗 및 실데나필의 존재하에서 여전히 8배 증대되었다. 라리네팍은 리오시구앗 또는 트레프로스티닐의 존재하에서는 여전히 유의적으로 더 큰 최대 반응을 생성했지만 다른 PAH 요법과는 그렇지 않았다.
실시예 2: 임상 시험
9주 이하의 용량 적정 기간을 갖고 22주 무작위 이중맹검 위약 대조 연구를 수행하였다. 61명의 환자를 무작위로 2:1 라리네팍 대 위약으로 분류하였다. 우심장 카테터법(RHC) 측정치를 용량 적정 기간의 연구 1일 전에 그리고 22주에 수득하였다. 이하의 값을 수득하여 기록하였다: 폐동맥압(PAP)(수축기, 이완기 및 평균), 심박수(HR), 우심방압(RAP), 폐모세혈관 쐐기압(PCWP) 우심실압(RVP) 및 심박출량(CO), 폐혈관 저항(PVR), 동맥 및 혼합 정맥 산소 포화도(FiO2)(적용가능한 경우). 체혈관 저항(SVR)은 혈압 측정으로부터 추산했다. 모든 환자는 엔도텔린 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 타입-5-억제제, 또는 가용성 구아닐산 고리화효소 활성화제 단독 또는 조합으로 배경 PAH 치료를 받고 있었다.
연구의 일차 효능 종말점은 치료 22주 후에 PVR 기준선으로부터 변화되었다. 추가의 분석은 치료 22주 후에 6 MWD 기준선 변화, 혈류 역학 및 안전성과 내약성을 포함하였다. 라리네팍은 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 및 0.10 mg 용량 강도로 캡슐로서 투여되었다.
라리네팍의 출발 용량은 1일 2회 0.01 mg이었다. 라리네팍의 용량은 환자 내약성에 따라 적정되었다. 처음 용량(1일 2회 0.01 mg)이 용인되었으면, 이하의 방식으로 1주에 1회 용량을 증가시켰다: 1일 2회 0.02 mg, 1일 2회 0.03 mg, 1일 2회 0.04 mg, 1일 2회 0.06 mg, 1일 2회 0.08 mg, 1일 2회 0.1 mg, 1일 2회 0.2 mg 및 1일 2회 0.3 mg. 내약성을 유지하면서 0.6 mg(1일 2회 0.3 mg)의 가능한 최대 총 1일 용량까지 용량을 임의로 증가시켰다. 용량이 용인되지 않았으면, 라리네팍을 이전의 용량 수준까지 임의로 감소시켰다. 1일 2회 0.01 mg의 처음 용량이 용인되지 않았으면, 1일 1회 0.01 mg까지 투약을 임의로 감소시켰다.
라리네팍은 위약에 비하여 폐혈관 저항(PVR)의 기준선으로부터 통계적으로 유의적인 변화를 갖는 일차 종말점을 달성하였다. 라리네팍은 또한 6분 도보 거리(6MWD)에서 수치적인 개선을 입증하였다. 연구에서 관찰된 부작용은 PAH 관리에 있어 다른 프로스타사이클린 치료와 일치하였다. 라리네팍을 받은 환자의 유지 용량 분포는 다음과 같았다: 0.02 mg (n=1), 0.03 mg (n=1), 0.04 mg (n=0), 0.06 mg (n=3), 0.08 mg (n=3), 0.12 mg (n=5), 0.16 mg (n=4), 0.2 mg (n=6), 0.4 mg (n=12), 및 0.6 mg (n=5).
본원에 인용된 특허 및 비특허 문헌을 포함하는 모든 문헌은 각각 모든 목적에서 그 전문이 참조로 본원에 포함된다.
참고문헌
Claims (52)
- 치료 유효량의 라리네팍, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을, 치료 유효량의 하나 이상의 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 또는 프로스타노이드와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 세포 증식 감소를 필요로 하는 환자에서 세포 증식을 감소시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 하나 이상의 cGMP 또는 cAMP 증강제가 가용성 구아닐산 고리화효소(sGC) 자극제인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 라리네팍을 하나 이상의 cGMP 증강제와 조합하여 투여하는 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 라리네팍을 하나 이상의 cAMP 증강제와 조합하여 투여하는 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항에 있어서, 라리네팍을 프로스타노이드와 조합하여 투여하는 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제5항에 있어서, 라리네팍을 합성 프로스타사이클린 유사체와 조합하여 투여하는 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 라리네팍의 용량은 상기 방법의 개시시 표준 적정을 필요로 하지 않는 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 또는 프로스타노이드와 조합된 라리네팍의 치료 유효량은, 하나 이상의 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 또는 프로스타노이드의 동시투여가 없는 라리네팍의 등가의 치료 유효량보다 적은 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제8항에 있어서, 하나 이상의 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 또는 프로스타노이드와 조합된 라리네팍의 1일 용량은, 하나 이상의 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 또는 프로스타노이드의 동시투여가 없는 라리네팍의 등가의 치료량보다 약 0.01 mg(등가 용량) 이상 적은 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제8항에 있어서, 하나 이상의 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 또는 프로스타노이드와 조합된 라리네팍의 1일 용량은, 하나 이상의 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 또는 프로스타노이드의 동시투여가 없는 라리네팍의 등가의 치료량보다 약 0.05 mg(등가 용량) 이상 적은 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제8항에 있어서, 하나 이상의 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 또는 프로스타노이드와 조합된 라리네팍의 1일 용량은, 하나 이상의 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 또는 프로스타노이드의 동시투여가 없는 라리네팍의 등가의 치료량보다 약 0.1 mg(등가 용량) 이상 적은 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 또는 프로스타노이드의 치료 유효량은, 라리네팍의 동시 투여가 없는 하나 이상의 cGMP 증강제의 등가 치료 유효량보다 적은 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제12항에 있어서, 하나 이상의 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 또는 프로스타노이드의 치료 유효량은, 라리네팍의 동시 투여가 없는 하나 이상의 cGMP 증강제의 등가 치료 유효량보다 약 1% 이상 적은 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제12항에 있어서, 하나 이상의 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 또는 프로스타노이드의 치료 유효량은, 라리네팍의 동시 투여가 없는 하나 이상의 cGMP 증강제의 등가 치료 유효량보다 약 10% 이상 적은 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량의 라리네팍을 하나 이상의 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 또는 프로스타노이드와 조합하여 투여하는 빈도는, 하나 이상의 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 또는 프로스타노이드의 동시 투여 없이 등가 치료 유효량의 라리네팍을 투여하는 빈도보다 적은 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제15항에 있어서, 라리네팍의 치료 유효량을 하나 이상의 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 또는 프로스타노이드와 조합하여 하루 1회 투여하는 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량의 하나 이상의 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 또는 프로스타노이드를 라리네팍과 조합하여 투여하는 빈도는, 라리네팍의 동시 투여 없이 등가 치료 유효량의 하나 이상의 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 또는 프로스타노이드를 투여하는 빈도보다 적은 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제17항에 있어서, 치료 유효량의 하나 이상의 cGMP 증강제, cAMP 증강제, 또는 프로스타노이드를 라리네팍과 조합하여 하루 1회 투여하는 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 cGMP 증강제는 리오시구앗, 베리시구앗, 아타시구앗, 넬로시구앗, 리피시구앗, IW-1701, IW-1973, IWP-051, IWP-121, IWP-427, IWP-953, BAY-60-2770, A-344905, A-350619, A-778935, BI-684067, BI-703704, BAY-41-2272, 및 BAY-41-8543으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항에 있어서, cGMP 증강제가 리오시구앗인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항에 있어서, 하나 이상의 프로스타노이드가 트레프로스티닐인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항에 있어서, 하나 이상의 프로스타노이드가 일로프로스트인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 라리네팍 및 리오시구앗의 동시투여를 포함하는 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제23항에 있어서, 리오시구앗의 양은 0.5, 1, 1.5, 2, 또는 2.5 mg에서 선택되는 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제24항에 있어서, 리오시구앗의 양을 1일 1회 투여하는 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제24항에 있어서, 리오시구앗의 양을 1일 2회 투여하는 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제24항에 있어서, 리오시구앗의 양을 1일 3회 투여하는 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 리오시구앗이 적정되는 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 라리네팍 및 트레프로스티닐의 동시투여를 포함하는 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 라리네팍 및 일로프로스트의 동시투여를 포함하는 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 라리네팍 및 합성 프로스타사이클린 유사체의 동시투여를 포함하는 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 증식 감소를 필요로 하는 환자는, 폐동맥 고혈압(PAH), 특발성 PAH; 가족성 PAH; 콜라겐 혈관 질환, 선천성 심장병, 문맥압 항진증, HIV 감염, 약물 또는 독소의 섭취, 유전성 출혈성 모세혈관확장증, 비장 적출, 폐정맥 폐색 질환(PVOD), 또는 폐 모세혈관 혈관종증(PCH) 관련 PAH; 정맥 또는 모세혈관 관련성이 큰 PAH; 및 만성 혈전색전성 폐고혈압(CTEPH)으로 이루어지는 군에서 선택되는 병태의 치료를 받는 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 증식 감소를 필요로 하는 환자는 PAH 치료를 받는 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 증식 감소 방법은 PAH 치료 방법인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 증식 감소 방법은 CTEPH 치료 방법인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 라리네팍의 양이 0.02, 0.04, 0.06, 0.08, 0.1, 0.12, 0.14, 0.16, 0.18, 0.2, 0.22, 0.24, 0.26, 0.28, 0.3, 0.32, 0.34, 0.36, 0.38, 0.4, 0.42, 0.44, 0.46, 0.48, 0.5, 0.52, 0.54, 0.56, 0.58, 또는 0.6 mg에서 선택되는 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 라리네팍의 양이 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 0.2, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 0.25, 0.26, 0.27, 0.28, 0.29, 또는 0.3 mg에서 선택되는 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 라리네팍의 양이 1일 0.01 mg, 0.02 mg, 0.025 mg, 0.03 mg, 0.04 mg, 0.05 mg, 0.06 mg, 0.065 mg, 0.07 mg, 0.075 mg, 0.08 mg, 0.09 mg, 0.1 mg, 0.12 mg, 0.15 mg, 0.16 mg, 0.2 mg, 0.25 mg, 0.3 mg, 0.35 mg, 0.4 mg, 0.45 mg, 0.5 mg, 0.55 mg, 0.6 mg, 0.65 mg, 0.7 mg, 0.75 mg, 0.8 mg, 0.85 mg, 0.9 mg, 0.95 mg, 및 1.0 mg에서 선택되는 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 라리네팍의 양은 1일 0.01, 0.02, 0.025, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.075, 0.08, 0.09, 및 0.1 mg에서 선택되는 출발 용량인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 라리네팍의 양은 1일 0.4 mg, 0.45 mg, 0.5 mg, 0.55 mg, 0.6 mg, 0.65 mg, 0.7 mg, 0.75 mg, 0.8 mg, 0.85 mg, 0.9 mg, 0.95 mg, 및 1.0 mg에서 선택되는 최고 내약 용량인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 라리네팍의 양은 1일 0.4 mg, 0.45 mg, 0.5 mg, 0.55 mg, 0.6 mg, 0.65 mg, 0.7 mg, 0.75 mg, 0.8 mg, 0.85 mg, 0.9 mg, 0.95 mg, 및 1.0 mg에서 선택되는 최대 용량인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 라리네팍의 양은 1일 0.4 mg, 0.45 mg, 0.5 mg, 0.55 mg, 0.6 mg, 0.65 mg, 0.7 mg, 0.75 mg, 0.8 mg, 0.85 mg, 0.9 mg, 0.95 mg, 및 1.0 mg에서 선택되는 최대 내약 용량인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 라리네팍의 양은 1일 0.01 mg, 0.02 mg, 0.025 mg, 0.03 mg, 0.04 mg, 0.05 mg, 0.06 mg, 0.065 mg, 0.07 mg, 0.075 mg, 0.08 mg, 0.09 mg, 0.1 mg, 0.12 mg, 0.15 mg, 0.16 mg, 0.2 mg, 0.25 mg, 0.3 mg, 0.35 mg, 0.4 mg, 0.45 mg, 0.5 mg, 0.55 mg, 0.6 mg, 0.65 mg, 0.7 mg, 0.75 mg, 0.8 mg, 0.85 mg, 0.9 mg, 0.95 mg, 및 1.0 mg에서 선택되는 유지 용량인 세포 증식 감소 방법.
- 제36항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 라리네팍의 양을 1일 1회 투여하는 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제36항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 라리네팍의 양을 1일 2회 투여하는 것인 세포 증식 감소 방법.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 라리네팍이 적정되는 것인 세포 증식 감소 방법.
- 폐동맥 고혈압의 치료가 필요한 개체에게 라리네팍 및 리오시구앗을 투여하는 것을 포함하는, 폐동맥 고혈압의 치료 방법.
- 제47항에 있어서, 리오시구앗의 양이 약 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.25, 4.5, 4.75, 및 5 mg에서 선택되는 것인 폐동맥 고혈압의 치료 방법.
- 폐동맥 고혈압의 치료가 필요한 개체에게 라리네팍 및 트레프로스티닐을 투여하는 것을 포함하는, 폐동맥 고혈압의 치료 방법.
- 제49항에 있어서, 트레프로스티닐의 양이 0.1, 0.125, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95, 1, 0.25, 0.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.25, 4.5, 4.75, 및 5 mg에서 선택되는 것인 폐동맥 고혈압의 치료 방법.
- 제49항에 있어서, 트레프로스티닐의 양이 0.1, 0.2, 0.25, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.75, 0.8, 0.9, 1, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 7.5, 8, 9, 및 10 mg/ml에서 선택되는 것인 폐동맥 고혈압의 치료 방법.
- 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 라리네팍의 양이 약 0.01 mg, 0.02 mg, 0.025 mg, 0.03 mg, 0.04 mg, 0.05 mg, 0.06 mg, 0.065 mg, 0.07 mg, 0.075 mg, 0.08 mg, 0.09 mg, 0.1 mg, 0.12 mg, 0.15 mg, 0.16 mg, 0.2 mg, 0.25 mg, 0.3 mg, 0.35 mg, 0.4 mg, 0.45 mg, 0.5 mg, 0.55 mg, 0.6 mg, 0.65 mg, 0.7 mg, 0.75 mg, 0.8 mg, 0.85 mg, 0.9 mg, 0.95 mg, 및 1.0 mg에서 선택되는 것인 폐동맥 고혈압의 치료 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/420,515 | 2016-11-10 | ||
| US62/530,533 | 2017-07-10 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237003653A Division KR20230021186A (ko) | 2016-11-10 | 2017-11-10 | 라리네팍 및 다른 제제의 조합에 의한 pah의 치료 방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240068077A true KR20240068077A (ko) | 2024-05-17 |
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