KR20240064584A - 중수소화 아라키돈산을 사용한 신경퇴행성 질환의 치료에 대한 환자의 반응을 평가하는 방법 - Google Patents

중수소화 아라키돈산을 사용한 신경퇴행성 질환의 치료에 대한 환자의 반응을 평가하는 방법 Download PDF

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Abstract

신경퇴행성 질환을 가진 환자의 치료 동안 병든 뉴런에서 치료학적 농도의 중수소화 다중불포화 지방산의 존재 또는 부재를 평가하기 위한 진단 방법이 개시되어 있다.

Description

중수소화 아라키돈산을 사용한 신경퇴행성 질환의 치료에 대한 환자의 반응을 평가하는 방법
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2021년 2월 5일에 출원된 미국 특허 출원 제17/169,271호; 2021년 8월 2일에 출원된 미국 특허 출원 제17/391,909호; 및 2021년 4월 21일에 출원된 미국 기특허 출원 제63/177,794호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
발명의 분야
신경퇴행성 질환(neurodegenerative disease)을 가진 환자의 치료 동안 병든 뉴런에서 치료학적 농도의 중수소화 다중불포화 지방산의 존재 또는 부재를 평가하기 위한 진단 방법이 개시되어 있다.
뉴런에서 다중불포화 지방산(PUFA)의 지질 자동-산화는 수많은 신경퇴행성 질환의 병리와 관련이 있다. 이러한 산화 경로의 핵심은 뉴런에서 발견되는 지배적인 PUFA인 아라키돈산에서 발견되는 불안정한 비스-알릴 수소 원자의 존재이다.
세포막에는, 아라키돈산이 함께 쌓이고 활성 산소 종(ROS)을 포함하는 산화 과정이 비스-알릴 수소의 추출 및 PUFA에서 산화 반응 종의 형성에 의해 이러한 PUFA의 자동 산화를 위한 개시제로서 작용한다. 그후 첫 번째 비스-알릴 부위에서의 초기 산화는 세포 또는 미토콘드리아의 막에서 추가 PUFA의 연속 산화를 야기한다. 산화 공정은 첫 번째 PUFA 상의 비스-알릴 부위에서 수소 추출로 시작하여 다음 PUFA로 연속적으로 진행되고 그 다음 PUFA 등으로 진행된다. 어느 시점에서 산화 과정은 뉴런의 생존 능력을 손상시키거나 파괴하여 과도한 양의 ROS 생성의 원인이 되는 질환 상태를 촉진한다.
지금까지, 당업계는 신경퇴행성 질환의 진행이 뉴런에서 발견되는 아라키돈산의 비스-알릴 부위 중 하나 이상에서의 중수소화에 의해 약화될 수 있다고 개시하였다. 이러한 산화 과정에 대한 중수소-탄소 결합의 안정성은 수소-탄소 결합의 안정성보다 훨씬 더 강하다(더 안정적이다). 이것은 비스-알릴 부위에서의 산화 종의 생성이 탄소 중수소 결합(carbondeuterium bond)에 의해 약화되어 자동-산화 경로가 억제된다는 것을 의미한다. 결국, 이 경로의 종료는 뉴런의 생존을 향상시키고, 따라서 질환의 진행을 약화시킨다.
현재까지의 임상 연구에서는 타우병증(tauopathy), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 영아 신경축삭 이영양증(Infantile Neuroaxonal Dystrophy, INAD) 및 프리드라이히 운동실조증(Friedreich Ataxia, FA)을 포함한 특정 신경퇴행성 질환이 이러한 요법에 반응하는 것으로 나타났다. 또한, 전임상 연구에서는 몇 가지만 예로 들자면 ROS, 알츠하이머병(Alzheimer's Disease), 헌팅턴병(Huntington's Disease), 파킨슨병(Parkinson's Disease), 조현병(schizophrenia) 및 양극성 장애(bipolar disorder)를 수반하는 미토콘드리아 결핍을 포함한 특정 다른 신경퇴행성 질환이 이러한 요법에 유사하게 반응한다는 것을 입증하였다.
중수소화 PUFA를 사용한 이러한 신경퇴행성 질환의 치료는 전형적으로 활성 중수소화 PUFA 또는 이의 전구약물(prodrug)의 투여에 의해 수행된다. 예를 들어, 신경퇴행성 질환에서, 활성 중수소화 PUFA는 중수소화 아라키돈산(deuterated arachidonic acid)이다. 그러나, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물을 투여하여 이 질환을 치료할 수 있다. 한 경우에, 전구약물은 중수소화 아라키돈산의 C1-C5 알킬 에스테르이다. 또 다른 경우에, 전구약물은 중수소화 리놀레산 또는 이의 C1-C5 알킬 에스테르이다. 이들 PUFA 중 어느 하나의 에스테르의 경우, 이들은 유리 산 또는 이의 염을 제공하기 위해 위에서 발견되는 조건에 의해 용이하게 제거된다. 중수소화 리놀레산의 경우, 이 화합물의 일부는 효소에 의해 중수소화 아라키돈산으로 전환되어 환자에게 중수소화 아라키돈산의 공급원을 제공한다.
이 요법은 임상 연구에서 뿐만 아니라 동물 모델에서도 성공적인 것으로 나타났지만, 소정의 환자가 자신의 뉴런에서 중수소화 아라키돈산의 치료 농도를 달성하거나 유지하고 있는지 여부를 결정할 필요가 있다. 이러한 우려는 통제하기 어려운 다양한 합병증으로부터 발생한다. 이들은 다음을 포함한다:
· 아라키돈산을 포함한, 세포막에 혼입된 PUFA는 회전율(turnover rate) - 프로스타글란딘, 프로스타사이클린(PGI2), 트롬복산 A2(TxA2) 또는 일련의 하이드록시에이코사테트라엔산(HETE), 에폭시에이코사트리엔산(EET), 및 디하이드록시에이코사트리엔산(DiHETE) 뿐만 아니라 다수의 다른 이화 생성물(catabolic product)로의 생물전환(bioconversion)의 일부로서 세포막으로부터 아라키돈산 분자를 추출하는 속도와 결부된 손상된 PUFA가 제거되고 새로운 PUFA로 대체되는 속도 - 에 의해 결정되는 반감기를 갖는다;
· 사람이 흡수하는 PUFA(중수소화 PUFA 포함)의 양은 PUFA의 총 소비량에 따라 좌우된다. 전형적으로, 사람의 신진대사는 소비된 PUFA를 모두 흡수할 수는 없으며 소비된 PUFA의 양이 증가함에 따라 흡수된 PUFA의 백분율은 감소한다. 중수소화 PUFA는 소비된 PUFA의 총량에 포함되기 때문에, 흡수되지 않은 PUFA의 백분율은 흡수되지 않은 중수소화 PUFA의 동일한 백분율을 포함할 것이다. 따라서, 소비된 총 PUFA의 80%만 흡수되면 중수소화된 PUFA의 80%만 흡수된다. 더 나아가, 흡수되는 양은 물론 개인마다 변하는 변수이다;
· 흡수된 PUFA의 양은 또한 이러한 흡수가 클로스트리디움 디피실(C. difficile)과 관련된 설사와 같은 소화 문제를 방해하는지 여부에 따라 좌우된다. 이러한 경우, 소비된 PUFA를 포함한 많은 영양소가 체내에 흡수되지 않고 단순히 "씻겨 나간다(washed out)";
· 소정의 개인에서도, 이들의 식이는 정체되어 있지 않다. 따라서, 시간이 지남에 따라, 소비되는 PUFA의 양은 흡수된 비율과 마찬가지로 변할 수 있다;
· 마지막으로, 환자가 중수소화 PUFA의 투여량을 준수하는지의 문제는 흡수된 중수소화 PUFA의 양과 관련된 관련 요소이다.
이러한 모든 우려는 중수소화 PUFA 요법을 받는 환자를 평가하여 이들의 뉴런에서 치료 농도를 달성 및/또는 유지하는지 여부를 결정해야 함을 나타낸다.
뉴런에서 중수소화 아라키돈산 농도의 평가는 뉴런에 접근할 수 없고 임상의가 그 안에 함유된 중수소화 아라키돈산의 농도를 평가하기 위해 이러한 뉴런의 샘플을 단순히 추출할 수 없기 때문에 더욱 복잡하다. 투여된 중수소화 아라키돈산은 모든 세포에 전신적으로 혼입되지만, 현재까지의 데이터는 신체가 중수소화 아라키돈산의 더 많은 부분을 신체의 다른 부분과 비교하여 뉴런 및 척수액으로 우회(shunt)시킨다는 것을 시사한다. 따라서, 피부 세포, 적혈구 등과 같은 대리 또는 리포터 세포에서의 중수소화 아라키돈산의 농도가 반드시 뉴런 또는 뇌척수액에서의 중수소화 아라키돈산의 농도를 나타내는 것은 아니다. 또한, 뇌척수액을 추출하기 위한 척수 천자(spinal tap)는 상당한 시간(예를 들어 30분 정도)을 수반하며 며칠 또는 몇 주 동안 지속되는 두통 및 요통을 포함하여 환자에게 상당한 불편함을 유발할 수 있기 때문에 실행 가능하지 않다.
따라서, 중수소화 PUFA로 치료할 수 있는 신경퇴행성 질환을 가진 환자가 자신의 뉴런에서 중수소화 아라키돈산의 치료 또는 준치료 농도를 갖는지 여부를 결정할 수 있는 안전하고 효과적인 진단 검사에 대한 지속적인 요구가 있다. 또한, 이것은 환자의 신진대사가 중수소화 아라키돈산의 적절한 흡수를 입증하는지 여부를 평가하는 데 도움이 된다.
본원에는 환자의 뉴런 또는 뇌척수액에 접근할 필요 없이 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물로 치료할 수 있는 신경퇴행성 질환을 치료받고 있는 환자의 뉴런에 치료 농도의 중수소화 아라키돈산이 존재하는지 여부에 접근하기 위한 진단 검사가 제공된다. 이 검사는, 부분적으로, 동일한 중수소화 아라키돈산, 이의 에스테르 또는 전구약물을 사용하는 다양한 치료 가능한 신경퇴행성 질환을 치료하는 다양한 임상 연구로부터 재현 가능한 상관관계를 정의하는 데 기반을 두고 있다.
세포에 혼입된 중수소화 아라키돈산의 양은 시간이 지남에 따라 점진적으로 증가한다. 이와 같이, 중수소화 아라키돈산의 치료 농도는 즉시 달성되지 않는다. 오히려, 요법의 시작과 치료 결과의 개시 사이에는 환자마다 다를 수 있는 지연 시간이 있다. 신경퇴행성 질환에 대한 요법 시작 후 어느 시점에서, 치료 결과가 달성되는 시기 및 치료 결과가 유지되고 있는지 여부를 결정하기 위해 상기 요법에 대한 환자의 신체적 반응에 대한 하나 이상의 평가가 요구된다. 한 실시양태에서, 이러한 신체적 평가는 환자의 리포터 세포의 샘플을 수득하는 것과 결부되며, 그후 상기 샘플은 상기 세포에서 중수소화 아라키돈산의 농도를 결정하는데 사용된다. 대안적으로, 환자의 리포터 세포의 샘플은 정의된 간격으로 수득된다. 환자의 치료 결과가 처음 확인될 때, 임상의 또는 통계학자는 그 당시 리포터 세포에서의 중수소화 아라키돈산의 농도를 최소 요구 치료 농도(therapeutic required minimum concentration)로서 상관시킬 수 있다.
상이한 신경퇴행성 질환에 대한 임상 연구로부터의 치료 농도를 평가했을 때, 데이터는 이러한 각 질환에 대한 치료 결과를 제공하는 중수소화 아라키돈산의 등가 치료 농도(equivalent therapeutic concentration)가 있다는 결론을 뒷받침하였다. 이들 질환 각각은 상이한 병인을 포함하기 때문에, 중수소화 아라키돈산의 등가 치료 농도가 치료적인 것으로 밝혀졌다는 사실은 놀라운 것이었다.
따라서, 한 실시양태에서, 상기 환자의 뉴런 또는 뇌척수액에 접근하지 않고 중수소화 아라키돈산으로 치료할 수 있는 상이한 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 환자의 뉴런에서 중수소화 아라키돈산의 최소 치료 농도를 결정하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 다음을 포함한다:
a) 각각 동일한 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물로 치료할 수 있는 대표적인 수의 신경퇴행성 질환에 대한 인간 임상 연구로부터의 데이터를 수득하는 단계로서, 여기서 상기 데이터는 요법 시작 후 하나 이상의 시간에서 접근 가능한 리포터 세포의 집단에서의 중수소화 아라키돈산의 농도를 포함하는 단계;
b) 환자가 치료 결과의 개시를 입증하는 시기를 평가하는 단계;
c) 각 신경퇴행성 질환에 대한 요법의 시작부터 치료 결과의 개시까지의 평균 시간 및 이러한 개시 시간에서 리포터 세포에서의 중수소화 아라키돈산의 평균 농도를 확인하는 단계;
d) 상기 뉴런이 해당 질환에 대해 중수소화 아라키돈산의 최소 요구 치료 농도를 갖는다는 것을 입증하는 것으로, 각 신경퇴행성 질환에 대한 상기 리포터 세포의 집단에서의 중수소화 아라키돈산의 평균 농도를 최소 요구 치료 결과의 개시를 위한 평균 시간에 상관시키는 단계;
e) 각 신경퇴행성 질환에 대한 상기 중수소화 아라키돈산의 최소 요구 치료 농도 및 상기 치료 결과의 개시를 위한 평균 시간이 다른 신경퇴행성 질환과 동등한지를 확인하는 단계; 및
f) 상기 동등성(equivalence)에 기반하여 상기 평균 최소 요구 치료 농도 및 상기 치료 결과의 개시를 위한 상기 평균 시간을 다른 신경퇴행성 질환에 부여하는 단계.
일부 실시양태에서, 상기 중수소화 아라키돈산으로 치료할 수 있는 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 환자 집단에서 치료 효과의 개시와 상관관계가 있는 환자 집단의 리포터 세포에서의 중수소화 아라키돈산의 농도를 결정하기 위한 비침습적 방법(non-invasive method)이 제공되며, 상기 방법은 다음을 포함한다:
a) 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물을 사용한 치료 섭생(treatment regimen) 동안 제1 신경퇴행성 질환(first neurodegenerative disease)을 갖는 환자의 집단(population)으로부터 데이터를 수득하는 단계로서, 여기서 상기 데이터는 요법 시작 후 하나 이상의 시간에서 환자의 리포터 세포의 집단에서의 중수소화 아라키돈산의 농도를 포함한다);
b) 환자가 치료 결과를 입증하는 시기를 평가하는 단계;
c) 각 신경퇴행성 질환에 대한 요법의 시작부터 치료 결과의 개시까지의 평균 시간 및 이러한 개시 시간에서 각 환자의 리포터 세포에서의 중수소화 아라키돈산의 평균 농도를 확인하는 단계;
d) 환자 뉴런이 해당 질환에 대해 중수소화 아라키돈산의 최소 요구 치료 농도를 갖는다는 것을 입증하는 것으로, 상기 신경퇴행성 질환에 대한 상기 환자의 리포터 세포의 집단에서의 중수소화 아라키돈산의 평균 농도를 최소 요구 치료 결과의 개시를 위한 평균 시간에 상관시키는 단계;
e) 하나 이상의 추가 신경퇴행성 질환에 대해 단계 a)-d)를 반복하는 단계;
f) 상기 하나 이상의 추가 신경퇴행성 질환 각각에 대한 중수소화 아라키돈산의 최소 요구 치료 농도 및 치료 결과의 개시를 위한 평균 시간을 평가하는 단계; 및
f) 신경퇴행성 질환의 세트에 대한 평균 최소 요구 치료 농도 및 상기 치료 결과의 개시를 위한 평균 시간을 수득하는 단계.
일부 실시양태에서, 치료 가능한 신경퇴행성 질환에 대한 치료 동안 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물을 포함하는 조성물의 투여에 대한 환자의 반응을 결정하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 다음을 포함한다:
신경퇴행성 질환을 앓고 있는 상기 환자로부터 치료 결과가 해당 질환에 대해 명백해야하는 시점으로 미리 결정된 요법 시작 후의 설정 시점에서 적혈구의 집단을 수득하는 단계;
그 당시의 상기 적혈구에서의 상기 중수소화 아라키돈산의 농도를 평가하는 단계로서 상기 농도는 중수소화 아라키돈산을 포함하여, 존재하는 아라키돈산의 양을 기준으로 하는 단계;
치료 결과가 명백할 때에 대해 상기 평가된 농도를 상기 미리 결정된 농도와 비교하는 단계;
상기 평가된 농도가 치료 가능한 신경퇴행성 질환에 대해 치료적인지 또는 준치료적인지 여부를 결정하는 단계; 및
임의로 상기 결정에 기반하여 상기 환자에 대한 상기 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 용량을 변경하는 단계.
한 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물로 치료할 수 있는 신경퇴행성 질환에 대한 치료를 받고 있는 환자가 요법의 개시를 달성하였는지 또는 환자의 뉴런에서 상기 중수소화 아라키돈산의 치료 농도를 유지하고 있는지 여부를 결정하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 다음을 포함한다:
신경퇴행성 질환을 앓고 있는 상기 환자로부터 치료 결과가 해당 질환에 대해 명백해야하는 시점으로 미리 결정된 요법 시작 후의 설정 시점에서 리포터 세포의 집단을 수득하는 단계;
그 당시의 상기 리포터 세포에서 상기 중수소화 아라키돈산의 농도를 평가하는 단계;
치료 결과가 명백할 때에 대해 상기 평가된 농도를 상기 미리 결정된 농도와 비교하는 단계;
상기 평가된 농도가 치료 가능한 신경퇴행성 질환에 대해 치료적인지 또는 준치료적인지 여부를 결정하는 단계; 및
임의로 상기 결정에 기반하여 상기 환자에 대한 상기 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 용량을 변경하는 단계.
한 실시양태에서, 상기 방법은 환자가 치료 농도를 달성하거나 유지하고 있는지 여부를 평가하기 위해 추후에 반복된다.
한 실시양태에서, 리포터 세포의 샘플은 치료를 개시한지 약 1개월 후인 설정된 기간에 수득된다. 임의의 후속 샘플은 그후 1개월, 그후 3개월, 반기별 또는 매년과 같은 간격으로 수득될 수 있다.
한 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산은 D2-아라키돈산, D4-아라키돈산 또는 D6-아라키돈산이다. D2-아라키돈산의 비제한적인 예는 7,7-D2-아라키돈산, 10,10-D2-아라키돈산 및 13,13-D2-아라키돈산을 포함한다. D4-아라키돈산의 비제한적인 예는 7,7,10,10-아라키돈산, 7,7,13,13-D4 아라키돈산, 10,10,13,13-D4-아라키돈산을 포함한다. D6-아라키돈산(본원에 정의된 바와 같음)은 7,7,10,10,13,13-D6-아라키돈산을 포함한다. 바람직하게는, 중수소화 아라키돈산은 D2-아라키돈산 또는 D6-아라키돈산이다. 일부 실시양태에서, D6-아라키돈산은 7,7,10,10,13,13-D6-아라키돈산 뿐만 아니라 7,7,10,10,13,13 위치에서의 수소 원자의 적어도 90%가 중수소로 대체되고, 이의 자연 존재비(natural abundance)보다 높은 중수소 치환 수준을 갖는 적어도 하나의 비-비스-알릴(non-bis-allylic) 위치를 갖는 중수소화 아라키돈산을 포함하는 조성물 둘 다를 포함한다. 한 실시양태에서, 비-비스-알릴 위치는 임의로 나머지 수소 원자의 최대 약 35%, 바람직하게는, 약 1 내지 35% 및 보다 바람직하게는 약 1 내지 10%가 중수소로 대체된다.
한 실시양태에서, 리포터 세포는 체내에서 임의의 접근 가능한 세포이며, 바람직하게는, 환자에게 과도한 통증 또는 불편을 유발하지 않으면서 용이하게 접근 가능하다. 적합한 리포터 세포는 단지 예를 들자면 적혈구, 피부 세포, 지방 세포, 생검 세포(biopsied cell), 소변에서 발견되는 것을 포함한 상피 세포 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 리포터 세포는 바람직하게는 적혈구이다.
한 실시양태에서, 치료 가능한 신경퇴행성 질환의 치료 동안 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물을 포함하는 조성물의 투여에 대한 환자의 반응을 결정하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 다음을 포함한다:
신경퇴행성 질환을 앓고 있는 상기 환자로부터 치료 결과가 해당 질환에 대해 명백해야하는 시점으로 미리 결정된 요법 시작 후의 설정 시점에서 적혈구의 집단을 수득하는 단계;
그 당시의 상기 적혈구에서 상기 중수소화 아라키돈산의 농도를 평가하는 단계;
치료 결과가 명백한 때에 대해 상기 평가된 농도를 상기 미리 결정된 농도와 비교하는 단계;
상기 평가된 농도가 치료 가능한 신경퇴행성 질환에 대해 치료적인지 또는 준치료적인지 여부를 결정하는 단계; 및
임의로 상기 결정에 기반하여 상기 환자에 대한 상기 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 용량을 변경하는 단계.
한 실시양태에서, 치료 가능한 신경퇴행성 질환의 개별적인 임상 연구는 리포터 세포로서 작용하는 적혈구에서 중수소화 아라키돈산을 포함하는 아라키돈산의 총량에 대해 약 3% 이상의 중수소화 13,13-D2-아라키돈산의 농도가 이러한 신경퇴행성 질환에서 치료 결과를 달성하는데 필요한 최소 농도와 상관관계가 있다는 것을 입증한다. 이와 같이, 이 농도는 13,13-D2-아라키돈산으로 치료할 수 있는 신경퇴행성 질환에서 치료 결과를 달성하기 위한 기준선을 확립하고, 병든 뉴런에서의 13,13-D2-아라키돈산 농도가 치료된 질환에 대한 요법을 제공하기에 충분하다는 증거를 확립한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료 가능한 신경퇴행성 질환을 갖는 환자에서 중수소화 13,13-D2-아라키돈산의 농도가 환자의 뉴런 또는 뇌척수액에 접근하지 않고도 치료적인지 또는 준치료적인지 여부를 결정하기 위한 진단 검사를 제공하며, 상기 검사는 다음을 포함한다:
13,13-D2-아라키돈산 또는 이의 에스테르로 신경퇴행성 질환을 치료받고 있는 환자로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계;
적혈구(RBC)에서 13,13-D2-아라키돈산의 농도를 결정하는 단계; 및
상기 농도를 상기 RBC에서 중수소화 아라키돈산을 포함하는 아라키돈산의 총량을 기준으로 적어도 3%의 13,13-D2-아라키돈산의 최소 치료 농도와 비교하여 환자가 뉴런에서 D2-아라키돈산의 치료 농도 또는 준치료 농도를 갖는지 여부를 결정하는 단계.
한 실시양태에서, 13,13-D2-아라키돈산의 더 높은 농도는 향상된 치료 결과를 제공하는 것으로 고려되며, 담당 임상의는 이러한 더 높은 농도가 특정 환자 또는 환자 그룹을 위한 치료 결과에 대한 목표 농도여야 한다고 결론지을 수 있다. 예를 들어, 13,13-D2-아라키돈산의 농도는 13,13-D2-아라키돈산의 농도가 최소 요구 치료 결과에 대한 기준선이라는 것을 인식하고 있는 소정의 환자에 대한 특정 치료 목표(therapeutic target)로서 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 심지어 10%로 설정될 수 있다. 담당 임상의에 의한 목표 농도 증가는 환자의 연령 및 체중, 환자의 상태, 질환의 진행 뿐만 아니라 임상의에게 잘 알려진 다른 인자와 같은 인자에 기반할 수 있다.
상기 제공된 D2-아라키돈산의 최소 요구 치료 농도는 D4-아라키돈산 또는 D6-아라키돈산의 최소 치료 농도를 상관시키는데 사용될 수 있으며, 나머지 비스-알릴 부위 중 하나 또는 둘 다에서의 중수소화가 지질 자동산화에 대한 아라키돈산의 안정성을 증가시킨다는 것을 인식한다.
한 실시양태에서, 치료 가능한 신경퇴행성 질환을 갖는 환자에서 중수소화 D4-아라키돈산의 농도가 환자의 뉴런 또는 뇌척수액에 접근하지 않고도 치료적인지 또는 준치료적인지 여부를 결정하기 위한 진단 검사가 제공되며, 상기 검사는 다음을 포함한다:
D4-아라키돈산 또는 이의 에스테르로 신경퇴행성 질환을 치료받고 있는 환자로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계;
적혈구(RBC)에서 D4-아라키돈산의 농도를 결정하는 단계; 및
상기 농도를 상기 RBC에서 중수소화 아라키돈산을 포함하는 아라키돈산의 총량을 기준으로 D4-아라키돈산의 최소 1%의 최소 치료 농도와 비교하여 환자가 뉴런에서 D4-아라키돈산의 치료 농도 또는 준치료 농도를 갖는지 여부를 결정하는 단계.
한 실시양태에서, 치료 가능한 신경퇴행성 질환을 갖는 환자에서 중수소화 D6-아라키돈산의 농도가 환자의 뉴런 또는 뇌척수액에 접근하지 않고도 치료적인지 또는 준치료적인지 여부를 결정하기 위한 진단 검사가 제공되며, 상기 검사는 다음을 포함한다:
D4-아라키돈산 또는 이의 에스테르로 신경퇴행성 질환을 치료받고 있는 환자로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계;
적혈구(RBC)에서 D6-아라키돈산의 농도를 결정하는 단계; 및
상기 농도를 상기 RBC에서 중수소화 아라키돈산을 포함하는 아라키돈산의 총량을 기준으로 적어도 0.5%의 D6-아라키돈산의 최소 치료 농도와 비교하여 환자가 뉴런에서 D6-아라키돈산의 치료 농도 또는 준치료 농도를 갖는지 여부를 결정하는 단계.
한 실시양태에서, D4- 또는 D6-아라키돈산의 더 높은 농도는 향상된 치료 결과를 제공하며, 담당 임상의는 향상된 결과가 목표 농도로서 설정되는 경우 이들 농도가 치료 결과에 대한 최소 요구 목표 농도라고 결론지을 수 있다. 예를 들어, D4- 및 D6-아라키돈산의 농도는 하기 표 1에서 설정될 수 있으며, 여기서 농도는 상기와 같이 결정된다:
표 1
* 적혈구에서
한 실시양태에서, 상기 방법을 수행하기 위한 진단 물질 뿐만 아니라 적혈구 중의 중수소화 아라키돈산의 농도를 인간의 뇌척수액 중의 농도와 상관시키는 상관표(correlation table)를 포함하는 부품 키트가 제공된다. 상관표 외에, 이러한 진단 물질은 이러한 검사가 수행되어야 하는 시기, 이러한 검사의 지연을 제안하는 요인 등에 대한 하나 이상의 지침을 포함할 수 있다.
도 1은 성인 환자에서 11,11-D2-리놀레산으로 요법 시작 후 지시된 시점에서 적혈구(RBC) 및 척수액(SF)에서의 13,13-D2-아라키돈산의 퍼센트를 보여주는 그래프이다.
도 2는 소아 환자에서 11,11-D2-리놀레산으로 요법 시작 후 지시된 시점에서 적혈구(RBC) 및 척수액(SF)에서의 13,13-D2-아라키돈산의 퍼센트를 보여주는 그래프이다.
환자가 치료 가능한 신경퇴행성 질환에 대해 치료받고 있는 환자의 뉴런에서 중수소화 아라키돈산의 최소 치료 농도를 나타내는지 여부를 결정하기 위한 진단 방법 또는 검사가 제공된다. 또한 치료 가능한 신경퇴행성 질환에 대해 치료받고 있는 환자가 중수소화 아라키돈산의 치료 농도를 달성했거나 유지하고 있는지 여부를 결정하기 위한 방법 또는 검사가 제공된다.
본 발명을 보다 상세히 논의하기에 앞서, 다음의 용어들이 먼저 정의될 것이다. 정의되지 않은 용어는 문맥에 이들의 정의가 제공되거나 의학적으로 허용되는 정의가 제공된다.
본원에 사용된 용어는 단지 특정 실시양태를 설명하기 위한 목적이며, 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 복수 형태 또한 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생할 수 없으며 설명이 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약"은 수 명칭, 예를 들어 범위를 포함한 온도, 시간, 양, 농도 등의 앞에 사용될 때 플러스(+) 또는 마이너스(-) 10%, 5%, 1%, 또는 그 사이의 임의의 하위범위 또는 하위값만큼 변할 수 있는 근사치를 나타낸다. 바람직하게는, 용어 "약"은 최소 치료 농도와 관련하여 사용될 때 용량이 +/- 10%만큼 변할 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "포함하는" 또는 "포함하다는"는 조성물 및 방법이 인용된 요소를 포함하지만 다른 요소를 배제하지 않는다는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "본질적으로 구성된"은 조성물 및 방법을 정의하기 위해 사용될 때 명시된 목적을 위한 조합에 본질적으로 중요한 다른 요소를 배제하는 것을 의미한다. 따라서, 본원에 정의된 바와 같은 요소들로 본질적으로 구성된 조성물은 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 물질 또는 단계를 배제하지 않을 것이다.
본원에 사용된 용어 "구성된"은 다른 성분 및 실질적인 방법 단계의 미량 원소 이상을 배제하는 것을 의미한다. 이들 전이 용어들 각각에 의해 정의된 실시양태들은 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에 사용된 용어 "리놀레산"은 아래에 제공된 화학식을 갖고 각각의 수소 원자에 자연 존재비의 중수소를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다:
리놀레산의 에스테르는 -OH 그룹을 -OR로 대체하여 형성된다. 이러한 에스테르는 아래에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같이, 문맥상 달리 지시하지 않는 한, 용어 "중수소화 리놀레산 또는 이의 에스테르"는 이의 11 위치에 1 또는 2개의 중수소 원자를 포함하고 임의로 위치 8을 포함하는 분자 내의 다른 위치에 추가의 중수소 원자를 포함하는 리놀레산 또는 에스테르 화합물을 지칭한다. 이 정의에 의해 포함되는 특정 화합물은 예를 들자면 11-D1-리놀레산, 11,11-D2-리놀레산, 8,11-D2-리놀레산, 8,11,11-D3-리놀레산 및 8,8,11,11-D4-리놀레산 뿐만 아니라 이들 화합물 중 어느 하나의 에스테르를 포함한다. 비스-알릴 위치의 추가의 안정화는, 중동위 원소(heavy isotope)를 갖는 결합의 안정화를 초래하는 동위원소 효과(IE)는 오랫동안 확립된 기본 화학 원리에 따라 부가적이기 때문에, 단독으로 또는 중수소화(또는 삼중수소화)와 함께 중동위 원소로의 하나 이상의 비스-알릴 탄소 원자의 대체를 또한 포함한다(Westheimer, Chem. Rev. (1961), 61:265-273; Shchepinov, Rejuvenation Res., (2007), 10:47-59; Hill et al., Free Radic. Biol. Med., (2012), 53:893-906; Andreyev et al., Free Radic. Biol. Med., (2015), 82:63-72. Bigeleisen, J. The validity of the use of tracers to follow chemical reactions. Science, (1949), 110:14-16).
본원에 사용된 바와 같이, 아라키돈산은 아래 기재된 바와 같은 넘버링 시스템을 갖는다:
여기서 위치 7, 10 및 13 각각은 구조 내의 비스-알릴 위치이다.
본원에 사용된 바와 같이, 문맥상 달리 지시하지 않는 한, 용어 "중수소화 아라키돈산 또는 이의 에스테르"는 비스-알릴 위치에 적어도 하나의 중수소 원자를 갖고, 임의로 분자 내의 다른 위치에 추가의 중수소 원자를 갖는 아라키돈산 또는 에스테르 화합물을 지칭한다. 이러한 중수소화 아라키돈산은 7, 10 또는 13 위치에 중수소 원자를 갖는 모노-비스-알릴 중수소화 아라키돈산을 포함할 뿐만 아니라 비스-알릴 부위에서 디-, 트리-, 테트라-, 펜타-, 헥사-중수소화되고 임의로 중수소의 자연 존재비보다 더 큰 수준으로 비스-알릴 부위 이외의 부위에서 중수소화를 포함한다.
용어 중수소화 아라키돈산은 7,7-D2-아라키돈산, 10,10-D2-아라키돈산, 및 13,13-D2-아라키돈산을 포함한다. 용어 D4-아라키돈산은 7,7,10,10-D4-아라키돈산, 7,7,13,13-D4-아라키돈산, 10,10,13,13-D4-아라키돈산을 포함한다. 용어 D6-아라키돈산은 7,7,10,10,13,13-D6-아라키돈산 뿐만 아니라 7,7,10,10,13,13 위치에서 수소 원자의 적어도 90%가 중수소로 대체하고 임의로 비-비스-알릴 부위에서 나머지 수소 원자의 최대 35%가 중수소로 대체된 중수소화 아라키돈산을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "에스테르"는 C1-C6 알킬 에스테르, 글리세롤(모노글리세리드, 디글리세리드 및 트리글리세리드 포함), 수크로스 에스테르, 포스페이트 에스테르 등과 같지만 이에 제한되지 않는, 중수소화 리놀레산 또는 중수소화 아라키돈산의 임의의 약제학적으로 허용되는 에스테르를 의미한다. 사용된 특정 에스테르는 에스테르가 약제학적으로 허용되는(무독성 및 생체적합성) 한 중요하지 않다.
본원에 사용된 용어 "중수소화 아라키돈산의 전구약물"은 중수소화 아라키돈산의 에스테르, 예를 들어 C1-C5 알킬 에스테르, 중수소화 리놀레산, 및 중수소화 리놀레산의 에스테르, 예를 들어 C1-C5 알킬 에스테르를 지칭한다. 중수소화 아라키돈산 및 중수소화 리놀레산 둘 다의 에스테르는 투여 후 위장관에서 이들의 상응하는 산/염 형태로 쉽게 전환된다. 투여된 중수소화 리놀레산의 일부는 효소에 의해 중수소화 아라키돈산으로 전환되고, 따라서 이러한 중수소화 아라키돈산에 대한 전구약물로서 작용한다. 한 실시양태에서, 11,11-D2-리놀레산은 13,13-D2-아라키돈산으로 전환된다. 한 실시양태에서, 8,8,11,11-D4-리놀레산은 10,10,13,13-D4-아라키돈산으로 전환된다.
용어 "치료 가능한 신경퇴행성 질환" 또는 "중수소화 아라키돈산으로 치료 가능한 신경퇴행성 질환"은 중수소화 아라키돈산으로 치료할 수 없는 신경퇴행성 질환과 비교하여 특정 신경퇴행성 질환이 중수소화 아라키돈산으로 치료할 수 있는 것으로 인식되는 것을 의미한다. 중수소화 아라키돈산으로 치료 가능한 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병(Alzheimer's Disease), 경도 인지 장애(mild cognitive impairment), 전측두엽 치매(frontotemporal dementia), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 프리드라이히 운동실조증(Friedreich's ataxia), 파킨슨병(Parkinson's disease), 타우병증(tauopathy)(PSP 포함) 및 헌팅턴병(Huntington's disease)을 포함한다. 다른 한편으로, 현재까지의 데이터는 테이삭스병(Tay-Sach's Disease), GPX-4 결핍(GPX-4 deficiency) 및 뉴로세르피노증(neuroserpinosis)을 포함한 질환들은 중수소화 아라키돈산 및/또는 다른 중수소화 다중불포화 지방산으로 치료할 수 없음을 시사한다.
본원에 사용된 바와 같이, 질환의 "병인(etiology)"이라는 용어는 상기 질환의 원인을 지칭한다. 용어 "발병(pathogenesis)" 또는 "병리(pathology)"는 상기 질환과 관련된 발달, 구조적/기능적 변화 및 자연사를 지칭한다. 용어 "자연사(natural history)"는 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물을 사용한 치료의 부재 또는 치료의 부재하에서 질환의 진행을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "질환 진행의 감소 속도"는 질환 진행 속도가 환자의 자연사와 비교하여 치료 개시 후 약화되는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, ALS에서 질환 진행의 감소 속도는 자연사(natural history) 동안 질환 진행 속도를 결정하기 위해 ALSFRS-R 점수를 사용하고, 다시, 요법으로 시작하여 그 후 설정된 기간(예를 들어, 6개월)에서 끝나는 간격 동안 ALSFRS-R 점수를 측정함으로써 측정된다. 그후 두 속도 모두를 연간으로 환산하며 질환 진행의 감소 속도는 전후의 ALSFRS-R 점수 간의 적어도 30%의 백분율 변화를 초래한다.
PSP의 경우, 질환 진행 속도는 진행성 핵상 마비 평가 척도(Progressive Supranuclear Palsy Rating Scale) 또는 통합 파킨슨병 평가 척도(Unified Parkinson's Disease Rating Scale)를 사용하여 자연사 동안의 질환 진행 속도를 결정하고, 다시, 치료 시작 간격 동안 두 점수 중 하나를 측정하고 그후 일정 기간 후에 다시 측정한다(예를 들어, 1개월에 및 그후 3개월마다). 그후 두 속도 모두를 연간으로 환산하며 감소된 질환 진행 속도는 이전 점수와 비교하여 이후 점수에서 적어도 30%의 백분율 변화를 초래한다.
마찬가지로, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 프리드라이히 운동실조증(Friedreich's ataxia) 등에서 질환 진행 속도를 측정하기 위한 유사한 표준화된 척도가 존재한다.
본원에 사용된 용어 "최소 요구 치료 결과"는 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물로 치료받고 있는 환자가 자연사 동안 결정된 질환 진행 속도와 비교하여 적어도 약 30%의 질환 진행의 감소 속도를 입증할 때를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 인간 환자 또는 인간 환자의 코호트(cohort)를 지칭한다. 1명보다 많은 환자를 평가할 때, 이들의 질환 진행의 평균이 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 본원에 개시된 화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 본 발명의 범위 내에 있고, 원하는 약리학적 활성을 보유하고, 생물학적으로 바람직한(예를 들어, 염이 과도하게 독성, 알레르기성 또는 자극적이지 않고, 생체 이용가능함) 산 또는 염기 부가염을 포함한다. 본 발명의 화합물이, 예를 들면, 아미노 그룹과 같은 염기성 그룹을 갖는 경우, 약제학적으로 허용되는 염은 무기산(예를 들어 염산, 붕산, 질산, 황산, 및 인산 등), 유기산(예를 들어 알기네이트, 포름산, 아세트산, 벤조산, 글루콘산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌 설폰산, 및 p-톨루엔설폰산) 또는 산성 아미노산(예를 들어 아스파라긴산 및 글루탐산)을 사용하여 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물이, 예를 들면, 카복실산 그룹과 같은 산성 그룹을 갖는 경우, 이것은 금속, 예를 들어 알칼리 및 토알칼리 금속 (예를 들어 Na+, Li+, K+, Ca2 +, Mg2 +, Zn2 +), 암모니아 또는 유기 아민 (예를 들어 디사이클로헥실아민, 트리메틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민) 또는 염기성 아미노산(예를 들어 아르기닌, 리신 및 오르니틴)을 사용하여 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 화합물의 단리 및 정제 동안 동일 반응계 내에서 제조될 수 있거나, 이의 유리 염기 또는 유리 산 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 산 또는 염기와 개별적으로 반응시키고, 이렇게 하여 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다.
화합물
환자에게 투여된 중수소화 리놀레산 또는 이의 에스테르의 일부는 생체내에서 탈에스테르화된 산 또는 이의 염으로서 중수소화 아라키돈산으로 전환되고, 이렇게 전환된 중수소화 리놀레산의 일부는 중수소화 아라키돈산의 전구약물로서 작용한다. 상업적으로 이용 가능하거나 당업계에 공지되어 있는 수많은 중수소화 리놀레산 화합물이 있다. 이들은 단지 예로서, 11-D1-리놀레산, 11,11-D2-리놀레산, 8,8,11,11-D4 리놀레산(효소 불포화-연장시 10,10,13,13-D4-아라키돈산을 생성함)을 포함한다. 다른 중수소화 리놀레산은 전문이 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제10,052,299호에 기재되어 있다. 또한, 11-D1-리놀레산은 미국 48108 미시간주 앤아버에 소재한 Cayman Chemical Company로부터 상업적으로 이용 가능하다.
중수소화 리놀레산 또는 이의 에스테르 이외에, 중수소화 아라키돈산을 환자에게 투여함으로써 전구약물에 필요한 효소적 전환을 우회할 수 있다. 이러한 중수소화 아라키돈산은 7,7-D2-아라키돈산, 10,10-D2-아라키돈산, 13,13-D2-아라키돈산, 7,7,10,10-D4-아라키돈산, 7,7,13,13-D4 아라키돈산, 10,10,13,13-D4-아라키돈산, 7,7,10,10,13,13-D6-아라키돈산을 포함하며, 이는 전문이 본원에 참고로 포함된 문헌[Shchepinov, et al., Molecules, 28(12):3331 et seq. (2018)]에 개시되어 있다. 다른 중수소화 아라키돈산 화합물은 당업계에 공지되어 있다.
또한, 중수소화 아라키돈산은 전문이 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제10,577,304호에 기재된 바와 같은 촉매 공정에 의해 제조될 수 있다. 이러한 공정은 비-비스 알릴 부위 및 주로 모노-알릴 부위에서 약간의 중수소화와 함께 비스-알릴 부위에서 실질적으로 완전한 중수소화를 제공한다. 일반적으로, 3개의 비스-알릴 메틸렌 부위에서의 중수소화는 6개의 수소 원자를 90% 이상의 효율로 중수소로 전환시키며 - 이는 중수소화 아라키돈산의 집단에서, 6개의 비스-알릴 수소 원자가 평균 5.4개 이상의 중수소 원자를 갖는다는 것을 의미한다. 또한, 아라키돈산의 총 수소 원자 수의 약 35% 이하(임의의 에스테르 부분 제외)가 중수소로 대체된다. 아라키돈산에는 32개의 수소 원자가 있기 때문에, 이들 화합물 중의 중수소 비율은 약 15% 내지 35% 이하 범위이다. 정의된 용어 "중수소화 아라키돈산"이 D6 아라키돈산을 언급할 때, 이것은 비스-알릴 부위에 평균 5.4개 초과의 중수소 원자 및 카복실산 상의 양성자를 포함하는 비-중수소화 아라키돈산 상에 존재하는 수소 원자의 수를 기준으로 하여 약 15% 내지 35% 이하의 중수소화 범위를 갖는 아라키돈산을 포함하는 것으로 이해된다.
이들 중수소화 지방산의 에스테르는 당업계에 잘 알려진 통상적인 기술에 의해 제조된다. 이러한 에스테르는 바람직하게는 C1-C5 알킬 알코올로부터 유래된다.
방법론 - 중수소화 리놀레산
본원에 기재된 방법 중 일부는 중수소화 아라키돈산을 제공하기 위해 중수소화 리놀레산 또는 이의 에스테르의 효소적 전환을 사용한다. 구체적으로, 개체에 의해 소비되는 리놀레산 또는 이의 에스테르의 일부가 생체내에서 아라키돈산으로 전환되고, 이에 의해 리놀레산 또는 이의 에스테르의 일부가 아라키돈산의 전구약물로서 작용한다는 것은 잘 알려져 있다.
한 실시양태에서, 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르로 치료받은 환자는 생체내에서 13,13-D2-아라키돈산을 생성할 것이다. 상기에 따라, 적혈구 중의 상기 13,13-D2-아라키돈산의 농도가 그 안에서 발견되는 아라키돈산 + 중수소화 아라키돈산의 총 수를 기준으로 하여 적어도 약 3%에 도달하는 경우, 상기 농도는 치료적인 것으로 간주된다.
한 실시양태에서, 8,8,11,11-D4-리놀레산 또는 이의 에스테르로 치료받는 환자는 생체내에서 10,10,13,13-D4-아라키돈산을 생성할 것이다. 상기에 따라, 적혈구 중의 상기 10,10,13,13-D4-아라키돈산의 농도가 그 안에서 발견되는 아라키돈산 + 중수소화 아라키돈산의 총 수를 기준으로 하여 적어도 약 1%에 도달하는 경우, 상기 농도는 치료적인 것으로 간주된다.
한 실시양태에서, 적혈구 중의 D6-아라키돈산의 농도가 그 안에서 발견되는 아라키돈산 + 중수소화 아라키돈산의 총 수에 기준으로 하여 적어도 약 1%에 도달하는 경우, 상기 농도는 치료적인 것으로 간주된다.
치료 가능한 신경퇴행성 질환 각각은, 각 질환이 별도의 병인 및, 많은 경우, 별도의 병리를 가지고 있다는 점을 감안할 때, 치료 결과를 달성하기 위한 최소 치료 필요 농도를 달성하기 위해 중수소화 아라키돈산의 등가 역치를 필요로 한다는 것은 놀라운 일이다.
한 실시양태에서, 중수소화 리놀레산, 예를 들어 11,11-D2-리놀레산은 프라이머 용량(primer dose) 및 유지 용량(maintenance dose)을 포함하는 투여 섭생(dosing regimen)으로 투여된다. 실시양태에서, 프라이머 용량은 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르의 주기적 투여를 포함한다. 실시양태에서, 프라이머 용량은 1일당 적어도 약 7 그램의 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르를 포함한다. 실시양태에서, 프라이머 용량은, 예를 들어, 13,13-D2-아라키돈산으로의 상기 11,11-D2-리놀레산의 일부의 효소적 전환으로 인해 생체내에서 13,13-D2-아라키돈산의 치료 농도를 신속하게 달성하기 위해 적어도 약 30일 동안 지속된다. 실시양태에서, 프라이머 용량의 완료 후, 유지 용량이 주기적으로 투여되고, 여기서 유지 용량은 1일당 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르의 적어도 약 3 그램이다.
중수소화 아라키돈산
본원에 기재된 방법 중 일부는 중수소화 아라키돈산 또는 이의 에스테르를 사용한다. 이러한 방법은 바람직하게는 D2-아라키돈산, D4-아라키돈산 또는 D6-아라키돈산을 특정 중수소화 아라키돈산으로서 사용한다. D6-아라키돈산의 경우, 이는 상기한 바와 같은 촉매 공정에 의해 생성된 중수소화를 포함한다. 관련없이, 치료적인 것으로 밝혀진 중수소화 아라키돈산의 적혈구 내 농도는 상기 표 1에 제시되어 있다.
한 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산, 예를 들어, 7,7,10,10,13,13-D6-아라키돈산은 프라이머 용량 및 유지 용량을 포함하는 투여 섭생으로 투여된다. 실시양태에서, 프라이머 용량은 7,7,10,10,13,13-D6-아라키돈산 또는 이의 에스테르의 주기적 투여를 포함한다. 실시양태에서, 프라이머 용량은 1일당 약 0.5 그램 내지 약 5 그램의 7,7,10,10,13,13-D6-아라키돈산 또는 이의 에스테르를 포함한다. 실시양태에서, 프라이머 용량은, 예를 들어, 생체내에서 7,7,10,10,13,13-D6-아라키돈산의 치료 농도를 신속하게 달성하기 위해 약 24일 내지 약 45일 동안 지속된다. 실시양태에서, 프라이머 용량의 완료 후, 유지 용량이 주기적으로 투여된다. 실시양태에서, 1일당 7,7,10,10,13,13-D6-아라키돈산 또는 이의 에스테르의 프라이머 용량의 약 70% 이하가 투여된다.
구체적인 실시양태
실시양태 1. a) 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물을 사용한 치료 섭생 동안 제1 신경퇴행성 질환을 갖는 환자의 집단으로부터 데이터를 수득하는 단계(여기서 상기 데이터는 요법 시작 후 하나 이상의 시간에서 환자의 리포터 세포의 집단에서의 중수소화 아라키돈산의 농도를 포함한다);
b) 환자가 치료 결과를 입증하는 시기를 평가하는 단계;
c) 각 신경퇴행성 질환에 대한 요법의 시작부터 치료 결과의 개시까지의 평균 시간 및 이러한 개시 시간에서 각 환자의 리포터 세포에서의 중수소화 아라키돈산의 평균 농도를 확인하는 단계;
d) 환자 뉴런이 해당 질환에 대해 중수소화 아라키돈산의 최소 요구 치료 농도를 갖는다는 것을 입증하는 것으로, 상기 신경퇴행성 질환에 대한 상기 환자의 리포터 세포의 집단에서의 중수소화 아라키돈산의 평균 농도를 최소 요구 치료 결과의 개시를 위한 평균 시간에 상관시키는 단계;
e) 하나 이상의 추가 신경퇴행성 질환에 대해 단계 a)-d)를 반복하는 단계;
f) 상기 하나 이상의 추가 신경퇴행성 질환 각각에 대한 중수소화 아라키돈산의 최소 요구 치료 농도 및 치료 결과의 개시를 위한 평균 시간을 평가하는 단계; 및
f) 신경퇴행성 질환의 세트에 대한 평균 최소 요구 치료 농도 및 상기 치료 결과의 개시를 위한 평균 시간을 수득하는 단계를 포함하여, 상기 중수소화 아라키돈산으로 치료할 수 있는 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 환자 집단에서 치료 효과의 개시와 상관관계가 있는 환자 집단의 리포터 세포에서의 중수소화 아라키돈산의 농도를 결정하기 위한 비침습적 방법.
실시양태 2. 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 환자로부터 치료 결과가 해당 질환에 대해 명백해야하는 시점으로 미리 결정된 요법 시작 후의 설정 시점에서 적혈구의 집단을 수득하는 단계;
그 당시의 상기 적혈구에서의 상기 중수소화 아라키돈산의 농도를 평가하는 단계로서, 상기 농도는 중수소화 아라키돈산을 포함하여, 존재하는 아라키돈산의 양을 기준으로 하는 단계;
치료 결과가 명백할 때에 대해 상기 평가된 농도를 상기 미리 결정된 농도와 비교하는 단계;
상기 평가된 농도가 치료 가능한 신경퇴행성 질환에 대해 치료적인지 또는 준치료적인지 여부를 결정하는 단계; 및
임의로 상기 결정에 기반하여 상기 환자에 대한 상기 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 용량을 변경하는 단계를 포함하여, 치료 가능한 신경퇴행성 질환에 대한 치료 동안 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물을 포함하는 조성물의 투여에 대한 환자의 반응을 결정하기 위한 방법.
실시양태 3. 리포터 세포의 샘플이 요법 시작 후 약 1개월에 수득되는, 임의의 이전 실시양태.
실시양태 4. 리포터 세포의 추가 샘플이 그후 1개월, 그후 3개월, 그후 반년, 또는 그후 매년의 간격으로 수득되는, 임의의 이전 실시양태.
실시양태 5. 리포터 세포가 적혈구, 피부 세포, 지방 세포, 생검 세포, 또는 상피 세포인, 임의의 이전 실시양태.
실시양태 6. 상기 중수소화 아라키돈산이 13,13-D2-아라키돈산인, 임의의 이전 실시양태.
실시양태 7. 상기 중수소화 아라키돈산이 D4-아라키돈산인, 임의의 이전 실시양태.
실시양태 8. 상기 중수소화 아라키돈산이 D6-아라키돈산이고, 여기서 상기 중수소화 D6-아라키돈산이 중수소로 대체된 7,7,10,10,13,13 위치에서의 수소 원자의 적어도 90%를 포함하고 임의로 중수소로 대체된 비-비스-알릴 부위에서의 나머지 수소 원자의 최대 35%를 갖는, 임의의 이전 실시양태.
실시양태 9. 중수소화 아라키돈산을 포함하여, 존재하는 아라키돈산의 총량에 대한 환자의 적혈구에서의 중수소화 아라키돈산의 농도를 평가하는 단계;
상기 농도를 상기 적혈구에서 상기 중수소화 아라키돈산에 대해 미리 결정된 최소 요구 치료 농도와 비교하는 단계;
환자의 적혈구가 상기 결정된 치료 농도보다 작은 상기 중수소화 아라키돈산의 농도를 갖는 경우 준치료 농도를 부여하고, 상기 중수소화 아라키돈산의 농도가 상기 결정된 치료 농도 이상인 경우 상기 중수소화 아라키돈산의 치료 농도를 부여하는 단계; 및
임의로, 상기 적혈구에서 환자의 중수소화 아라키돈산 농도가 치료 농도를 달성했는지 또는 유지하고 있는지 여부를 평가하기 위해 필요에 따라 상기 방법을 반복하는 단계를 포함하여, 치료 가능한 신경퇴행성 질환의 치료 동안 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물을 포함하는 조성물의 투여에 대한 환자의 반응을 평가하기 위한 방법.
실시양태 10. 리포터 세포의 샘플이 요법 시작 후 약 1개월에 수득되는, 실시양태 9.
실시양태 11. 리포터 세포의 추가 샘플이 그후 1개월, 그후 3개월, 그후 반년, 또는 그후 매년의 간격으로 수득되는, 임의의 이전 실시양태.
실시양태 12. 리포터 세포가 적혈구, 피부 세포, 지방 세포, 생검 세포, 또는 상피 세포인, 임의의 이전 실시양태.
실시양태 13. 상기 중수소화 아라키돈산이 13,13-D2-아라키돈산인, 임의의 이전 실시양태.
실시양태 14. 상기 중수소화 아라키돈산이 D4-아라키돈산인, 임의의 이전 실시양태.
실시양태 15. 상기 중수소화 아라키돈산이 D6-아라키돈산이고, 여기서 상기 중수소화 D6-아라키돈산이 중수소로 대체된 7,7,10,10,13,13 위치에서의 수소 원자의 적어도 90%를 포함하고 임의로 중수소로 대체된 비-비스-알릴 부위에서의 나머지 수소 원자의 최대 35%를 갖는, 임의의 이전 실시양태.
실시양태 16. 13,13-D2-아라키돈산 또는 이의 에스테르로 신경퇴행성 질환을 치료받고 있는 환자로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계;
적혈구(RBC)에서 13,13-D2-아라키돈산의 농도를 결정하는 단계; 및
상기 농도를 상기 RBC에서 중수소화 아라키돈산을 포함하는 아라키돈산의 총량을 기준으로 적어도 3%의 13,13-D2-아라키돈산의 최소 치료 농도와 비교하여 환자가 뉴런에서 13,13-D2-아라키돈산의 치료 농도 또는 준치료 농도를 갖는지 여부를 결정하는 단계를 포함하여, 치료 가능한 신경퇴행성 질환을 갖는 환자에서 중수소화 13,13-D2-아라키돈산의 농도가 환자의 뉴런 또는 뇌척수액에 접근하지 않고도 치료적인지 또는 준치료적인지 여부를 결정하기 위한 진단 방법.
실시양태 17. 13,13-D2-아라키돈산의 상기 치료 농도가 주어진 환자 또는 환자의 코호트에 대한 치료 목표로서 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 심지어 10%로 설정되는, 실시양태 16.
실시양태 18. 리포터 세포의 샘플이 요법 시작 후 약 1개월에 수득되는, 임의의 이전 실시양태.
실시양태 19. 리포터 세포의 추가 샘플이 그후 1개월, 그후 3개월, 그후 반년, 또는 그후 매년의 간격으로 수득되는, 임의의 이전 실시양태.
실시양태 20. D4-아라키돈산 또는 이의 에스테르로 신경퇴행성 질환을 치료받고 있는 환자로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계;
적혈구(RBC)에서 D4-아라키돈산의 농도를 결정하는 단계; 및
상기 농도를 상기 RBC에서 D4-아라키돈산을 포함하는 지방산의 총량을 기준으로 적어도 1%의 D4-아라키돈산의 최소 치료 농도와 비교하여 환자가 뉴런에서 D4-아라키돈산의 치료 농도 또는 준치료 농도를 갖는지 여부를 결정하는 단계를 포함하여, 치료 가능한 신경퇴행성 질환을 갖는 환자에서 중수소화 D4-아라키돈산의 농도가 환자의 뉴런 또는 뇌척수액에 접근하지 않고도 치료적인지 또는 준치료적인지 여부를 결정하기 위한 진단 방법.
실시양태 21. D4-아라키돈산의 상기 치료 농도가 주어진 환자 또는 환자의 코호트에 대한 치료 목표로서 2%, 3%, 또는 5%로 설정되는, 실시양태 20.
실시양태 22. 리포터 세포의 샘플이 요법 시작 후 약 1개월에 수득되는, 임의의 이전 실시양태.
실시양태 23. 리포터 세포의 추가 샘플이 그후 1개월, 그후 3개월, 그후 반년, 또는 그후 매년의 간격으로 수득되는, 임의의 이전 실시양태.
실시양태 24. D4-아라키돈산 또는 이의 에스테르로 신경퇴행성 질환을 치료받고 있는 환자로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계;
적혈구(RBC)에서 D6-아라키돈산의 농도를 결정하는 단계; 및
상기 농도를 상기 RBC에서 중수소화 아라키돈산을 포함하는 아라키돈산의 총량을 기준으로 적어도 0.5%의 D6-아라키돈산의 최소 치료 농도와 비교하여 환자가 뉴런에서 D6-아라키돈산의 치료 농도 또는 준치료 농도를 갖는지 여부를 결정하는 단계를 포함하여, 치료 가능한 신경퇴행성 질환을 갖는 환자에서 중수소화 D6-아라키돈산의 농도가 환자의 뉴런 또는 뇌척수액에 접근하지 않고도 치료적인지 또는 준치료적인지 여부를 결정하기 위한 진단 방법.
실시양태 25. D6-아라키돈산의 상기 치료 농도가 주어진 환자 또는 환자의 코호트에 대한 치료 목표로서 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 또는 3%로 설정되는, 실시양태 24.
실시양태 26. 리포터 세포의 샘플이 요법 시작 후 약 1개월에 수득되는, 임의의 이전 실시양태.
실시양태 27. 리포터 세포의 추가 샘플이 그후 1개월, 그후 3개월, 그후 반년, 또는 그후 매년의 간격으로 수득되는, 임의의 이전 실시양태.
실시양태 28. 상기 중수소화 아라키돈산이 D6-아라키돈산이고, 여기서 상기 중수소화 D6-아라키돈산이 중수소로 대체된 7,7,10,10,13,13 위치에서의 수소 원자의 적어도 90%를 포함하고 임의로 중수소로 대체된 비-비스-알릴 부위에서의 나머지 수소 원자의 최대 35%를 갖는, 임의의 이전 실시양태.
실시양태 29. 상기 방법을 수행하기 위한 진단 물질 뿐만 아니라 적혈구 중의 중수소화 아라키돈산의 농도를 인간의 뇌척수액 중의 농도와 상관시키는 상관표(correlation table)를 포함하는 부품 키트 내에 배치되는, 임의의 이전 실시양태. 상관표 외에, 이러한 진단 물질은 이러한 검사가 수행되어야 하는 시기, 이러한 검사의 지연을 제안하는 요인 등에 대한 하나 이상의 지침을 포함할 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조함으로써 추가로 이해되며, 이는 순전히 본 발명을 예시하기 위한 것이다. 본 발명은 예시된 실시양태에 의해 범위가 제한되지 않으며, 이는 단지 본 발명의 단일 측면의 예시로서 의도된다. 기능적으로 동등한 임의의 방법은 본 발명의 범위 내에 있다. 본원에 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 개질은 전술한 설명 및 첨부된 도면으로부터 당업계의 숙련가들에게 명백해질 것이다. 이러한 개질은 첨부된 청구항의 범위에 속한다. 이들 실시예에서, 다음의 용어들이 본원에서 사용되며 다음의 의미를 갖는다. 정의되지 않은 경우, 약어는 일반적인 의학적 의미를 갖는다.
D2-AA = 13,13-D2-아라키돈산
AA = 아라키돈산
ALSFRS-R = 개정 ALS 기능 등급 척도
BID = 하루에 두 번
CNS = 중추신경계
D2-LA = 11,11-D2-리놀레산
LA = 리놀레산
PK = 약동학
PSP = 진행성 핵상 마비
RBC = 적혈구
SAE = 중대 이상 반응
SF = 뇌척수액
TID = 하루에 세 번
% 중수소화 AA = 중수소화 아라키돈산의 백분율은 중수소화 아라키돈산을 포함하여 분석되는 세포에 존재하는 아라키돈산의 총량을 기준으로 한다
실시예 1 - 단일 환자에서 RBC 및 척수액 /뉴런에서의 AA 농도의 결정
당해 실시예는 D2-LA에 대한 D2-AA의 상대적 양에 기반하여 이들 두 농도 사이에 1:1 상관관계가 있는지를 결정하기 위해 SF 및 RBC에서 D2-AA의 상대적 농도를 결정한다. 구체적으로, 환자는 약 6개월의 기간에 걸쳐 매일 9 그램 용량의 D2-LA 에틸 에스테르를 지속적으로 제공받았다. 주기적인 혈액 및 SF 샘플을 채취하고, RBC와 SF 둘 다에서 D2-LA 및 D-2AA 둘 다의 농도를 측정하였다. 모든 경우에, D2-AA는 위장관에서 리놀레산의 에틸 에스테르의 탈아실화에 이은 생체내 D2-LA의 D2-AA로의 전환에 의해 수득되었다.
표 2
표에서 발견된 결과는 뇌척수액에서의 D2-AA의 농도가 아라키돈산 + 중수소화 아라키돈산의 양을 기준으로 하여 이미 8%임을 보여준다.
다음으로, 표 3은 동일한 환자에 대해 3개월 및 6개월째에 RBC에서의 D2-LA 및 D2-AA의 농도를 보여준다.
표 3
여기서 3개월째에 RBC에서의 D2-AA의 농도는 6개월째의 농도보다 유의하게 낮아 시간이 지남에 따라 D2-AA의 점진적인 증가를 입증함을 주지한다. 또한, D2-LA 대 D2-AA의 비율은 3개월째에 2.9:1에서 6개월째에 2.1:1로 변한다.
D2-AA의 양은 하루에 생체-생성되는 D2-AA의 양을 제한하는 D2-LA의 전환에 기반하여 증분 방식으로 시간이 지남에 따라 증가하기 때문에, 상당히 선형적인 증가율을 가정할 수 있다. 이것이 도 1에 도시되어 있으며, 여기서 실선은 3개월 및 6개월에서의 D2-AA의 농도에 의해 설정된 다음 요법 시작시(0개월)로 다시 외삽된다. 1개월에서의 RBC의 D2-AA에 대한 값은 이 선형 관계에서 추정된다. SF에서의 1개월 동안 표시된 양이 또한 제공된다(열린 원).
상기 및 도 1에 기반하여, 현재까지의 데이터는 SF에서 D2-AA 양에 대한 8%에 비해 RBC에서 1개월째에 D2-AA 양이 약 3%임을 시사한다. 따라서, 이 데이터는 신체가 RBC 및 가능하게는 다른 리포터 세포에 비해 SF(및 이에 따라 뉴런)로 더 많은 AA(D2-AA 포함)를 우회시키는 농도를 시사한다.
실시예 2 - 14명의 환자의 코호트에서 RBC 및 척수액 /뉴런에서의 AA 농도의 결정
당해 실시예는 또한 RBC에서 D2-AA의 농도를 결정한다. 구체적으로, 14명의 어린이 코호트에 __개월 동안 매일 3 그램 용량의 D2-LA 에틸 에스테르를 제공한 다음 나머지 6개월 동안 2 그램의 D2-LA 에틸 에스테르를 제공하였다. 혈액 샘플은 1명의 어린이를 제외한 모든 어린이에 대해 3개월에, 및 모든 어린이에 대해 6개월에 채취하였다. RBC에서 D2-AA의 농도를 측정하였다. 모든 경우에, D2-AA는 위장관에서 리놀레산의 에틸 에스테르의 탈아실화에 이은 생체내 D2-LA의 D2-AA로의 전환에 의해 수득되었다.
3개월째에, RBC에서 D2-AA의 평균 농도는 12%(6.8% 저 및 16.8% 고)인 것으로 결정되었다. 6개월째에, RBC에서 D2-AA의 평균 농도는 16.7%(12.0% 저 및 26.1% 고)인 것으로 결정되었다. 도 2는 신체에서 D2-AA 축적의 선형 관계를 가정한 이러한 결과를 도시한다. 도 2에는 실시예 1에서 발견된 바와 같이 척수액에서의 D2-AA에 대한 1개월 데이터가 포함되어 있다.
알 수 있는 바와 같이, 도 1 및 도 2는 실질적으로 동일하며, 이는 실시예 1에서 성인 환자에게 및 실시예 2에서 어린이에게 D2-LA 투여가 D2-LA의 D2-AA로의 전환을 최대화시킨다는 것을 강력하게 시사한다. 이 데이터는 일단 최대화되면 시간이 지남에 따라 생성된 D2-AA의 양이 재현 가능하다는 것을 추가로 시사한다.
실시예 3 - ALS에서 치료 농도의 확인
ALS를 앓고 있는 환자들은 일정 기간 동안 D2-LA로 치료받았다. 환자들에게 상이한 투여량의 D2-LA를 상이한 투여 기간 동안 제공하였다. 평가된 모든 환자는 치료 시작 전에 이들의 자연사에 대한 ALSFRS-R 분석을 받았다.
이들 환자로부터의 혈액 샘플을 이들의 RBC에서 D2-AA의 농도에 대해 평가하였다. 10명의 환자에서 PK 샘플링은 RBC에서 3.1% ± 2.0의 평균 D2-AA 농도를 제공한다. 또한, 요법의 말기에 각 환자에 대한 기능 점수(ALSFRS-R 결과)를 요법의 시작시 자연사 점수와 비교하였다. 이 비교에 기반하여, 감소율은 치료 전 연간 -14.2 +/- 4.4에서 치료 동안 -7.6 +/- 1.4 또는 46% 감소로 변경되었다(p=0.07, 기울기의 대상체 내 변화에 대한 쌍체 t-검정).
이 연구의 결과는 RBC에서 발견되는 아라키돈산 + 중수소화 아라키돈산의 총량을 기준으로 약 3%의 RBC에서의 D2-AA의 농도를 입증하며, 상기 농도는 RBC에서 발견되는 치료적 농도인 것으로 간주되며(D2-AA 포함) RBC에서의 D2-AA 농도가 적어도 약 3%일 때 질환 진행 속도를 감소시키는 치료 이점을 제공한다.
실시예 4 - PSP에서의 치료 농도의 확인
PSP(타우병증(tauopathy)의 예)일 것으로 진단된 3명의 환자는 28개 항목의 진행성 핵상 마비 평가 척도(PSPRS)[19] 및 통합 파킨슨병 평가 척도(UPDRS)를 사용하여 기본 평가를 받았다. 그후 이들은 D2-Lin(2.88 g BID; 5.76 g 총 일일 용량)으로 치료받고 질환 진행을 관찰하였다. 치료 기간 동안, 2가지 평가 척도의 점수를 3개월마다 결정하였다. 약동학(PK) 샘플링은 3개월에 수행하였다. 이들 분석물에는 (D2-LA) 및 이의 중추 활성 대사산물 D2-AA의 혈장 및 RBC 막 수준이 포함되었다.
3명의 환자는 남성 2명(66세, 73세) 및 여성 1명(74세)이었으며, 이들 각각은 치료 전 증상 지속기간이 남성 2명은 6년 및 3년, 여성은 2년이었다. 두 남성의 기준 PSPRS는 각각 17 및 12이고, 여성의 경우 13이었다. 두 남성의 기준선 UPDRS는 각각 44 및 36이었고, 여성의 경우 21이었다.
요법 3개월 후, PSPRS의 기울기는 과거 0.91점/개월 감소에서 평균 0.16점/개월(+/- 0.23SEM) 감소로 변하였다. UPDRS 기울기는 0.95점/개월의 예상 증가에서 0.28점/개월(+/- 0.41SEM)의 점수의 평균 증가로 변하였다.
3개월째에, 다음 데이터가 수집되었다:
* 환자 1은 4개월째에 평가되었다.
12개월째에, 다음 데이터가 수집되었다:
** 환자 1은 13개월째에 평가되었다.
두 번째 남성 환자는 이의 요법을 더욱 강화하기 위해 치료 첫 해 후에 용량을 증가시켰다(2.88 g TID; 8.64 g 총 일일 용량).
상기 결과는 약 3%의 적혈구에서의 13,13-D2-AA 대 (AA + 13,13-D2)의 퍼센트 비율이 치료 결과를 달성하는 데 필요하다는 것을 입증하였다. 이 데이터는 약 5%의 적혈구에서의 13,13-D2-AA 대 (AA + 13,13-D2-AA)의 퍼센트 비율이 바람직하며; 6% 또는 8%가 보다 바람직하다는 것을 추가로 입증하였다.

Claims (29)

  1. a) 중수소화 아라키돈산(deuterated arachidonic acid) 또는 이의 전구약물(prodrug)을 사용한 치료 섭생(treatment regimen) 동안 제1 신경퇴행성 질환(first neurodegenerative disease)을 갖는 환자의 집단(population)으로부터 데이터를 수득하는 단계로서, 상기 데이터는 요법(therapy) 시작 후 하나 이상의 시간에서 환자의 리포터 세포(reporter cell)의 집단에서의 중수소화 아라키돈산의 농도를 포함하는 단계;
    b) 환자가 치료 결과를 입증하는 시기를 평가하는 단계;
    c) 각 신경퇴행성 질환에 대한 치료의 시작부터 치료 결과의 개시까지의 평균 시간 및 이러한 개시 시간에서 각 환자의 리포터 세포에서의 중수소화 아라키돈산의 평균 농도를 확인하는 단계;
    d) 환자 뉴런이 해당 질환에 대해 중수소화 아라키돈산의 최소 요구 치료 농도(minimum required therapeutic concentration)를 갖는다는 것을 입증하는 것으로, 상기 신경퇴행성 질환에 대한 상기 환자의 리포터 세포의 집단에서의 중수소화 아라키돈산의 평균 농도를 최소 요구 치료 결과의 개시를 위한 평균 시간에 상관시키는 단계;
    e) 하나 이상의 추가 신경퇴행성 질환에 대해 단계 a)-d)를 반복하는 단계;
    f) 상기 하나 이상의 추가 신경퇴행성 질환 각각에 대한 중수소화 아라키돈산의 최소 요구 치료 농도 및 치료 결과의 개시를 위한 평균 시간을 평가하는 단계; 및
    f) 신경퇴행성 질환의 세트에 대한 평균 최소 요구 치료 농도 및 상기 치료 결과의 개시를 위한 평균 시간을 수득하는 단계를 포함하여, 상기 중수소화 아라키돈산으로 치료할 수 있는 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 환자 집단에서 치료 효과의 개시와 상관관계가 있는 환자 집단의 리포터 세포에서의 중수소화 아라키돈산의 농도를 결정하기 위한 비침습적 방법(non-invasive method).
  2. 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 환자로부터 치료 결과가 해당 질환에 대해 명백해야 하는 시점으로 미리 결정된 요법 시작 후의 설정 시점에서 적혈구의 집단을 수득하는 단계;
    그 당시의 상기 적혈구에서의 상기 중수소화 아라키돈산의 농도를 평가하는 단계로서, 상기 농도는 중수소화 아라키돈산을 포함하여, 존재하는 아라키돈산의 양을 기준으로 하는 단계;
    치료 결과가 명백할 때에 대해 상기 평가된 농도를 상기 미리 결정된 농도와 비교하는 단계;
    상기 평가된 농도가 치료 가능한 신경퇴행성 질환에 대해 치료적인지 또는 준치료적인지 여부를 결정하는 단계; 및
    임의로 상기 결정에 기반하여 상기 환자에 대한 상기 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 용량을 변경하는 단계를 포함하여, 치료 가능한 신경퇴행성 질환에 대한 치료 동안 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물을 포함하는 조성물의 투여에 대한 환자의 반응을 결정하기 위한 방법.
  3. 제1항에 있어서, 리포터 세포의 샘플이 요법 시작 후 약 1개월에 수득되는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 리포터 세포의 추가 샘플이 그후 1개월, 그후 3개월, 그후 반년, 또는 그후 매년의 간격으로 수득되는 방법.
  5. 제1항, 제3항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 리포터 세포가 적혈구, 피부 세포, 지방 세포, 생검 세포(biopsied cell), 또는 상피 세포인 방법.
  6. 제2항 또는 제5항에 있어서, 상기 중수소화 아라키돈산이 13,13-D2-아라키돈산인 방법.
  7. 제2항 또는 제5항에 있어서, 상기 중수소화 아라키돈산이 D4-아라키돈산인 방법.
  8. 제2항 또는 제5항에 있어서, 상기 중수소화 아라키돈산이 D6-아라키돈산이고, 여기서 상기 중수소화 D6-아라키돈산이 중수소로 대체된 7,7,10,10,13,13 위치에서의 수소 원자의 적어도 90%를 포함하고 임의로 중수소로 대체된 비-비스-알릴 부위(non-bis-allylic site)에서의 나머지 수소 원자의 최대 35%를 갖는 방법.
  9. 중수소화 아라키돈산을 포함하여, 존재하는 아라키돈산의 총량에 대한 환자의 적혈구에서의 중수소화 아라키돈산의 농도를 평가하는 단계;
    상기 농도를 상기 적혈구에서 상기 중수소화 아라키돈산에 대해 미리 결정된 최소 요구 치료 농도와 비교하는 단계;
    환자의 적혈구가 상기 결정된 치료 농도보다 작은 상기 중수소화 아라키돈산의 농도를 갖는 경우 준치료 농도를 부여하고, 상기 중수소화 아라키돈산의 농도가 상기 결정된 치료 농도 이상인 경우 상기 중수소화 아라키돈산의 치료 농도를 부여하는 단계; 및
    임의로, 상기 적혈구에서 환자의 중수소화 아라키돈산 농도가 치료 농도를 달성했는지 또는 유지하고 있는지 여부를 평가하기 위해 필요에 따라 상기 방법을 반복하는 단계를 포함하여, 치료 가능한 신경퇴행성 질환의 치료 동안 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물을 포함하는 조성물의 투여에 대한 환자의 반응을 평가하기 위한 방법.
  10. 제9항에 있어서, 리포터 세포의 샘플이 요법 시작 후 약 1개월에 수득되는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 리포터 세포의 추가 샘플이 그후 1개월, 그후 3개월, 그후 반년, 또는 그후 매년의 간격으로 수득되는 방법.
  12. 제9항, 제10항 또는 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 리포터 세포가 적혈구, 피부 세포, 지방 세포, 생검 세포, 또는 상피 세포인 방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 중수소화 아라키돈산이 13,13-D2-아라키돈산인 방법.
  14. 제9항에 있어서, 상기 중수소화 아라키돈산이 D4-아라키돈산인 방법.
  15. 제9항에 있어서, 상기 중수소화 아라키돈산이 D6-아라키돈산이고, 여기서 상기 중수소화 D6-아라키돈산이 중수소로 대체된 7,7,10,10,13,13 위치에서의 수소 원자의 적어도 90%를 포함하고 임의로 중수소로 대체된 비-비스-알릴 부위에서의 나머지 수소 원자의 최대 35%를 갖는 방법.
  16. 13,13-D2-아라키돈산 또는 이의 에스테르로 신경퇴행성 질환을 치료받고 있는 환자로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계;
    적혈구(RBC)에서 13,13-D2-아라키돈산의 농도를 결정하는 단계; 및
    상기 농도를 상기 RBC에서 중수소화 아라키돈산을 포함하는 아라키돈산의 총량을 기준으로 적어도 3%의 13,13-D2-아라키돈산의 최소 치료 농도와 비교하여 환자가 뉴런에서 13,13-D2-아라키돈산의 치료 농도 또는 준치료 농도를 갖는지 여부를 결정하는 단계를 포함하여, 치료 가능한 신경퇴행성 질환을 갖는 환자에서 중수소화된 13,13-D2-아라키돈산의 농도가 환자의 뉴런 또는 뇌척수액에 접근하지 않고도 치료적인지 또는 준치료적인지 여부를 결정하기 위한 진단 방법.
  17. 제16항에 있어서, 13,13-D2-아라키돈산의 상기 치료 농도가 주어진 환자 또는 환자의 코호트(cohort)에 대한 치료 목표(therapeutic target)로서 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 심지어 10%로 설정되는 방법.
  18. 제16항에 있어서, 리포터 세포의 샘플이 요법 시작 후 약 1개월에 수득되는 방법.
  19. 제16항에 있어서, 리포터 세포의 추가 샘플이 그후 1개월, 그후 3개월, 그후 반년, 또는 그후 매년의 간격으로 수득되는 방법.
  20. D4-아라키돈산 또는 이의 에스테르로 신경퇴행성 질환을 치료받고 있는 환자로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계;
    적혈구(RBC)에서 D4-아라키돈산의 농도를 결정하는 단계; 및
    상기 농도를 상기 RBC에서 D4-아라키돈산을 포함하는 지방산의 총량을 기준으로 적어도 1%의 D4-아라키돈산의 최소 치료 농도와 비교하여 환자가 뉴런에서 D4-아라키돈산의 치료 농도 또는 준치료 농도를 갖는지 여부를 결정하는 단계를 포함하여, 치료 가능한 신경퇴행성 질환을 갖는 환자에서 중수소화된 D4-아라키돈산의 농도가 환자의 뉴런 또는 뇌척수액에 접근하지 않고도 치료적인지 또는 준치료적인지 여부를 결정하기 위한 진단 방법.
  21. 제20항에 있어서, D4-아라키돈산의 상기 치료 농도가 주어진 환자 또는 환자의 코호트에 대한 치료 목표로서 2%, 3%, 또는 5%로 설정되는 방법.
  22. 제20항에 있어서, 리포터 세포의 샘플이 요법 시작 후 약 1개월에 수득되는 방법.
  23. 제20항에 있어서, 리포터 세포의 추가 샘플이 그후 1개월, 그후 3개월, 그후 반년, 또는 그후 매년의 간격으로 수득되는 방법.
  24. D4-아라키돈산 또는 이의 에스테르로 신경퇴행성 질환을 치료받고 있는 환자로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계;
    적혈구(RBC)에서 D6-아라키돈산의 농도를 결정하는 단계; 및
    상기 농도를 상기 RBC에서 중수소화 아라키돈산을 포함하는 아라키돈산의 총량을 기준으로 적어도 0.5%의 D6-아라키돈산의 최소 치료 농도와 비교하여 환자가 뉴런에서 D6-아라키돈산의 치료 농도 또는 준치료 농도를 갖는지 여부를 결정하는 단계를 포함하여, 치료 가능한 신경퇴행성 질환을 갖는 환자에서 중수소화 D6-아라키돈산의 농도가 환자의 뉴런 또는 뇌척수액에 접근하지 않고도 치료적인지 또는 준치료적인지 여부를 결정하기 위한 진단 방법.
  25. 제24항에 있어서, D6-아라키돈산의 상기 치료 농도가 주어진 환자 또는 환자의 코호트에 대한 치료 목표로서 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 또는 3%로 설정되는 방법.
  26. 제24항에 있어서, 리포터 세포의 샘플이 요법 시작 후 약 1개월에 수득되는 방법.
  27. 제24항에 있어서, 리포터 세포의 추가 샘플이 그후 1개월, 그후 3개월, 그후 반년, 또는 그후 매년의 간격으로 수득되는 방법.
  28. 제24항에 있어서, 상기 중수소화 아라키돈산이 D6-아라키돈산이고, 여기서 상기 중수소화 D6-아라키돈산이 중수소로 대체된 7,7,10,10,13,13 위치에서의 수소 원자의 적어도 90%를 포함하고 임의로 중수소로 대체된 비-비스-알릴 부위에서의 나머지 수소 원자의 최대 35%를 갖는 방법.
  29. 상기 방법을 수행하기 위한 진단 물질 뿐만 아니라 적혈구 중의 중수소화 아라키돈산의 농도를 인간의 뇌척수액 중의 농도와 상관시키는 상관표(correlation table)를 포함하는 부품 키트로서, 여기서, 상관표 외에, 이러한 진단 물질은 이러한 검사가 수행되어야 하는 시기, 이러한 검사의 지연을 제안하는 요인 등에 대한 하나 이상의 지침을 포함할 수 있는 부품 키트.
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