KR20240055796A - 중수소화 pufa를 이용한 세포 기능장애 및 세포 사멸의 억제를 위한 방법, 시스템 및 조성물 - Google Patents
중수소화 pufa를 이용한 세포 기능장애 및 세포 사멸의 억제를 위한 방법, 시스템 및 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
신경퇴행성 질환을 치료하거나 신경퇴행성 질환의 진행을 억제하는 방법이 개시된다. 방법은 산화된 다중불포화 지방산 (PUFA) 생성물의 세포 축적에 기인하는 세포 기능장애 및 후속 세포 사멸을 억제하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 상기 축적은 적어도 부분적으로 상기 산화된 생성물을 중화시키는 것을 담당하는 손상된 효소 과정(들)에 의해 매개된다. 방법은 이러한 질환을 앓고 있는 환자에게 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이들 방법은 이 신경독소의 생성을 제한함으로써 15-히드로퍼옥시-(Hp)-아라키도노일-포스파티딜에탄올아민 (15-HpETE-PE)의 세포내 농도에 의해 매개되는 신경퇴행성 질환을 치료한다.
Description
상호-참조
본 출원은 2021년 9월 3일에 출원된 미국 가출원 번호 63/240,751, 2021년 10월 6일에 출원된 미국 가출원 번호 63/253,061, 2021년 10월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 63/253,690, 및 2021년 12월 23일에 출원된 미국 가출원 번호 63/293,219의 이익을 주장하며, 상기 가출원 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
인간에서 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disease)의 진행을 억제하는 방법이 개시된다. 방법은 중수소화(deuterated) 아라키돈산 또는 이의 전구약물(prodrug)로 치료할 수 있는 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 환자를 치료할 수 있다. 산화된 다중불포화 지방산 (PUFA) 생성물의 세포 축적(cellular accumulation)으로 인한 세포 기능장애(cellular dysfunctionality) 및 후속적인 세포 사멸(cell death)을 억제하기 위한 방법이 개시된다. 산화된 PUFA 생성물의 이러한 세포 축적은 적어도 부분적으로는 조절 효소가 이들 산화된 생성물을 중화시킬 수 없기 때문이다. 일부 실시양태에서, 후속적인 세포 사멸은 아폽토시스(apoptosis)와 같은 조절 세포 사멸 경로를 통해 발생한다.
연구자들의 최선의 노력에도 불구하고, 여전히 치유가 불가능하고 종종 치명적인 다수의 쇠약성(debilitating) 신경퇴행성 질환이 인간에 많이 있다. 따라서, 주치의가 할 수 있는 최선은 질환의 진행을 늦추고, 가능하다면, 환자의 의미 있는 삶의 질을 가능한 한 오랫동안 유지하는 것이다. 이러한 신경퇴행성 질환의 예는 다음을 포함한다:
· 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis) (ALS)은 모두 상부 및/또는 하부 운동 뉴런의 퇴화 및 사멸을 반영하는 진행성(progressive) 근육 약화(muscle weakness), 근육 위축(muscle atrophy) 및 경직(spasticity)을 포함하는 이의 상응하는 병리학적 특징(pathological hallmark)을 가진 후발형(late-onset), 진행성 신경계 질환(neurological disease)이다. 일단 진단을 받으면, 대부분의 환자는 빠른 속도로 질환이 진행되어 전형적으로 3 내지 4년 이내에 쓰러지며, 일부 환자는 훨씬 더 일찍 사망한다;
· 타우병증(tauopathy)은 루이소체 질환(Lewy body disease) 또는 단백질병증(proteinopathy)의 하위 그룹이며 타우 단백질의 불용성 엉킴으로의 응집을 수반하는 신경퇴행성 질환을 포함한다. 이러한 응집체/엉킴은 인간 뇌에서 타우 단백질의 과인산화로 인해 형성된다. 타우병증과 관련된 구체적 질환은 은친화성 그레인 질환(argyrophilic grain disease) (AGD), 만성 외상성 뇌병증(chronic traumatic encephalopathy) (CTE), 피질기저핵 변성(corticobasal degeneration) (CBD), 17번 염색체와 관련된 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia) 및 파킨슨증(parkinsonism) (FTDP-17), 신경절교종(ganglioglioma), 신경절세포종(gangliocytoma), 리포푸신증(lipofuscinosis), 라이티코-보디그병(lytico-bodig disease), 뇌막혈관종증(meningioangiomatosis), 판토테네이트 키나제-연관 신경퇴행(pantothenate kinase-associated neurodegeneration) (PKAN), 픽병(Pick’s disease), 뇌염후 파킨슨증(postencephalitic parkinsonism), 원발성 연령-관련 타우병증(primary age-related tauopathy) (PART), 스틸-리차드슨-올스제프스키 증후군(Steele-Richardson-Olszewski syndrome) (SROS), 및 아급성 경화성 범뇌염(subacute sclerosing panencephalitis) (SSPE)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 문헌 [Wang et al., Nature Rev. Neurosci. 2016;17:5 and Arendt et al., Brain Res. Bulletin 2016;126:238]. 타우병증은 종종 시누클레인병증(synucleinopathy)과 중첩된다.
· 스틸-리차드슨-올스제프스키 증후군 또는 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy) (PSP)는 타우병증에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 신경퇴행성 질환의 한 예이며 점진적인 악화 및 뇌의 비부피(specific volume)의 사멸을 수반한다. 상기 병태는 균형 상실, 움직임 둔화, 눈 움직임 어려움, 및 치매 등의 증상을 야기한다. 17번 염색체에 위치한 H1 일배체형이라고 칭해지는 타우 단백질 유전자의 변이체가 PSP와 관련되어 있다. 타우병증 외에, 미토콘드리아 기능장애(mitochondrial dysfunction)가 PSP에 관련된 요인인 것으로 보인다. 특히, 미토콘드리아 복합체 I 억제제는 PSP-유사 뇌 손상(brain injury)에 연루되어 있다;
· 프리드라이히 운동실조증(Friedreich's ataxia)은 보행 곤란, 팔다리 감각 상실, 및 시간이 지남에 따라 악화되는 언어 장애(impaired speech)를 유발하는 상염색체-열성 유전 질환(autosomal-recessive genetic disease)이다. 이 신경퇴행성 질환의 병적 측면은 척수 신경 조직의 퇴행을 포함한다;
· 헌팅턴병(Huntington's disease)은 뇌의 신경 세포의 진행성 고장(progressive breakdown)을 야기하는 치명적인 유전 질환이다;
· 피질기저핵 장애(Corticobasal disorder) (CBD)는 운동, 언어, 기억, 삼키기 문제의 점진적 악화를 특징으로 한다. 이는 종종 피질기저핵 증후군(corticobasal syndrome) (CBS)이라고도 칭해진다. CBD는 시간이 지남에 따라 손상되거나 사멸해가는 뇌 세포의 수가 증가함으로써 유발된다;
· 전두측두엽 치매 (FTD)는 신경퇴행성 질환이며 치매의 통상적인 원인이다. 이는 뇌의 전두측두엽의 신경 세포가 상실되어 수축될 때 발생하는 일군의 장애를 특징으로 한다. FTD는 거동, 성격, 언어, 및 움직임에 영향을 미칠 수 있다;
· 비달변성 변이형 원발성 진행성 실어증(Nonfluent variant primary progressive aphasia) (nfvPPA)은 일반적으로 뇌의 왼쪽 앞부분에 타우 또는 TPD-43, 두 단백질 중 하나의 빌드업의 결과로서 발생한다. 뇌의 그 부분은 말과 언어를 제어한다. 그러한 뇌 세포에 더 많은 단백질이 빌드업됨에 따라, 세포는 이의 능력을 상실하고 결국 사멸한다. 더 많은 세포가 사멸함에 따라, 뇌의 영향을 받는 부분이 수축된다; 그리고
· 후발형 테이삭스(late onset Tay-Sachs)는 신체가 헥소사미니다제 A (또는 hex A) 효소를 너무 적게 생성하기 때문에 강글리오사이드라고 칭해지는 지방 화합물이 완전히 분해되지 않는 매우 희귀한 유전성 신경퇴행성 질환이다. 시간이 지남에 따라, 강글리오사이드는 뇌에 빌드업되어 뇌 신경 세포를 손상시킨다. 이는 사람의 정신 기능에 영향을 미친다.
이들 및 기타 신경퇴행성 질환에 대한 치료에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
일반적으로, 산화된 PUFA 생성물의 세포 축적으로 인한 세포 기능장애 및 후속 세포 사멸을 억제하는 방법이 개시된다. 이들 방법은 유전적 오류, 질환 진행, 및/또는 연령으로 인해 산화된 PUFA 생성물을 중화시키는 조절 효소의 감소된 능력을 보완한다. 산화된 PUFA 생성물이 세포에 축적됨에 따라, 세포 기능장애가 발생한다. 축적이 줄어들지 않으면, 세포가 사멸한다.
일부 실시양태에서, 개시된 방법은 생성된 산화된 아라키돈산의 양을, 상기 손상된 효소 과정(impaired enzymatic process)이 상기 산화된 생성물을 실질적으로 모두 중화시킬 수 있는 수준으로 제한하기에 충분한 양으로 중수소화 아라키돈산을 상기 세포 및 이의 성분에 혼입하는 단계를 포함한다. 생성된 산화된 PUFA 생성물 양의 감소 및 여전히 생성된 산화된 생성물의 감소된 양을 중화시키는 조절 효소의 능력 둘 다는 치료받은 환자의 질환 진행 속도의 실질적인 감소에 의해 입증된다.
일부 실시양태에서, 산화된 PUFA 생성물의 중화를 제한하는 손상된 효소 과정(들)의 결과로서 상기 산화된 생성물의 세포 축적에 직접적으로 또는 간접적으로 기인하는 세포 기능장애 및 후속 세포 사멸을 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 생성된 산화된 PUFA의 양을, 상기 손상된 효소 과정이 상기 생성된 산화된 생성물을 실질적으로 모두 중화시켜 세포 기능장애 및 후속 세포 사멸을 억제할 수 있는 수준으로 감소시키기에 충분한 양으로 중수소화 아라키돈산을 상기 세포 및 이의 성분에 혼입하는 단계를 포함한다. 세포는 임의의 그리고 모든 세포, 예를 들어 포유동물, 예를 들어 인간의 임의의 세포 또는 세포 유형을 포함한다.
일부 실시양태에서, 산화된 PUFA 생성물을 중화시키는 것을 담당하는 조절 효소의 능력을 감소시키는 것을 담당하는 손상(impairment)은 제한된 활성을 가진 손상된 효소를 야기하는 유전적 결함에 기인할 수 있다. 손상은 발현되는 효소 양의 감소 또는 효소 활성의 감소일 수 있다. 손상은 연령과 관련되거나 연령에 기인할 수 있다. 손상은 발현되는 효소 양에 대한 연령 관련 제한 및/또는 그렇게 발현되는 효소 활성의 감소에 기인하여 발생할 수도 있다. 손상은 또한 세포가 질환에 걸린 상태(diseased condition)에서 발생하는 산화된 PUFA 생성물의 증가하는 양에 대항(counter)하기에 충분한 효소를 생성하지 못하는 것에 기인할 수 있다. 마지막으로, 손상은 이들 요인 중 둘 이상의 조합에 기인할 수 있다.
일부 실시양태에서, 기능장애 세포에서 상실된 세포 기능의 적어도 일부를 회복시키기 위한 방법으로서, 산화된 PUFA 생성물의 양을, 상기 손상된 효소 과정이 상기 생성된 산화된 생성물을 실질적으로 모두 중화시켜 상기 세포를 리바이탈라이징(revitalizing)하고, 리바이탈라이징 직후, 상기 세포에 의해 상실된 세포 기능의 적어도 일부를 회복시킬 수 있는 수준으로 제한하기에 충분한 양으로 중수소화 아라키돈산을 상기 세포 및 이의 성분에 혼입하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자에서 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법으로서, 여기서 상기 질환이 산화된 PUFA 생성물의 모두 또는 실질적으로 모두를 중화시키는 기존 조절 효소의 실패로 인해 상기 생성물의 신경 축적에 의해 상기 질환이 직접적으로 또는 간접적으로 매개되며, 상기 방법이 적혈구 중 중수소화 아라키돈산의 농도가 산화 과정에 대해 세포를 안정화시키고 기존 조절 효소 과정이 상기 산화된 생성물을 더 많이 또는 대부분 중화시켜 상기 질환을 치료할 수 있는 수준으로 생성된 산화된 PUFA 생성물의 양을 감소시키도록 충분한 기간 동안 상기 환자에게 충분한 양의 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다
일부 실시양태에서, 환자에서 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법으로서, 여기서 상기 질환이 중화될 수 있는 산화된 PUFA 생성물의 양을 제한하는 손상된 효소 과정(들)의 결과로서 상기 산화된 생성물의 신경 축적에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 매개되며, 상기 방법이 적혈구 내 상기 중수소화 아라키돈산의 농도가 중수소화 아라키돈산을 포함한 아라키돈산의 총량을 기준으로 하여 약 12% 내지 약 25%의 범위이어서 상기 손상된 효소 과정이 상기 산화된 생성물을 실질적으로 모두 중화시켜 상기 질환을 치료할 수 있는 수준으로 생성된 산화된 PUFA 생성물의 양을 제한하도록 충분한 기간 동안 상기 환자에게 충분한 양의 중수소화 아라키돈산을 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자에서 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법으로서, 여기서 상기 질환이 중화될 수 있는 산화된 PUFA 생성물의 양을 제한하는 손상된 효소 과정(들)의 결과로서 상기 산화된 생성물의 신경 축적에 의해 매개되며, 상기 방법이 적혈구 중 13,13-D2-아라키돈산의 농도가 중수소화 아라키돈산을 포함한 아라키돈산의 총량을 기준으로 하여 약 12% 내지 약 25%의 범위이어서, 상기 손상된 효소 과정(들)이 상기 산화된 생성물을 실질적으로 모두 중화시켜 상기 질환을 치료할 수 있는 수준으로 생성된 산화된 PUFA 생성물의 양을 제한하도록 충분한 기간 동안 상기 환자에게 충분한 양의 11.11-D2-리놀레산을 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 환자로부터 수득한 혈액 샘플 중 적혈구 중 13,13-D2-아라키돈산의 농도를 평가하였다. 일부 실시양태에서, 13,13-D2-아라카돈산의 농도는 요법 시작 후 설정된 기간에 수득하였으며 대조군과 비교되었다. 일부 실시양태에서, 대조군은 표준화된 농도 곡선이다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자에게 투여되는 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르의 양을 변화시켜야 하는지 여부를 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르의 양은 적혈구 중 13,13-D2-아라키돈산의 농도가 대조군보다 더 낮은 경우 증가되어야 한다.
일부 실시양태에서, 세포 사멸은 조절 세포 사멸 경로의 결과이다. 또 다른 실시양태에서, 조절 세포 사멸 경로는 내인성 아폽토시스(intrinsic apoptosis), 외인성 아폽토시스(extrinsic apoptosis), 미토콘드리아 투과성 전이(mitochondrial permeability transition) (MPT)-유발 괴사(-driven necrosis), 세포자멸괴사(necroptosis), 옥시토시스(oxytosis), 페롭토시스(ferroptosis), 및 피롭토시스(pyroptosis)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 세포 사멸은 세포 사멸 신호(cellular death signal)를 촉발하기에 충분한 양의 15-HpETE-PE의 존재에 의해 개시된다.
일부 실시양태에서, 세포는 뉴런이다.
또 다른 측면에서, 신경퇴행성 질환으로 진단된 환자를 치료하는 방법으로서 여기서 신경 세포 사멸(neuronal cell death)이 그러한 뉴런에서 사멸 신호를 촉발하여 질환의 진행의 이유가 되는 15-HpETE-PE 신경독소(neurotoxin)의 신경내 농도에 의해 적어도 부분적으로 매개되는, 방법이 개시된다. 그렇게 진단된 환자는 충분한 양의 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물로 장기간에 걸쳐 치료된다. 중수소화 아라키돈산은 이들 세포가 사멸 신호를 촉발하는 농도 미만의 15-HpETE-PE의 농도를 유지할 수 있게 될 때까지 시간이 지남에 따라 환자의 위험에 처한 뉴런에 축적된다.
어떤 이론에도 국한되지 않고, 야생형 아라키돈산과 비교하여 활성 산소종(reactive oxygen species) (ROS)에 의한 중수소화 아라키돈산의 비스-알릴 부위(bis-allylic site)에서 산화에 저항할 만큼 충분히 긴 반감기를 가진 충분한 중수소화 아라키돈산을 함유하는 그러한 뉴런. 이 저항은 인지질에서 15-HpETE-PE의 전구체인 15-과산화 아라키돈산의 양을 감소시키는 뉴런에 증진된 안정성을 부여한다. 이는, 결국, 지질 과산화 (LPO)의 이들 독성 부산물의 양을 최소화하여 15-HpETE-PE의 수준을 사멸 신호를 촉발하는데 필요한 그 수준 미만인 수준으로 제어함으로써 뉴런에 존재하는 15-HpETE-PE의 양을 제한한다. 생성된 15-HpETE-PE의 양을 제어하는 것은 환자의 활력 기능(vital function)을 담당하는 뉴런의 프로그램된 세포 사멸 정도를 제한하여 생명 및 활력 기능성(vital functionality)의 연장을 야기한다.
일부 실시양태에서, 위험에 처한 세포가 세포 사멸을 신호전달하고 사멸 신호를 구성하는 15-HpETE-PE의 농도를 생성하는 것을 억제하기 위한 방법으로서, a) 위험에 처한 세포의 집단을 유효량의 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물과, 상기 중수소화 아라키돈산이 세포 및 이의 성분에 혼입되는 조건 하에 접촉시키는 단계; b) 이의 상기 접촉을 15-HpETE-PE의 세포내 농도 증가가 감소 또는 제거되어 15-HpETE-PE 세포 사멸 신호의 촉발에 기인하는 세포 사멸을 지연 또는 방지하는 조건 하에 유지하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 적어도 부분적으로 15-HpETE-PE에 의해 매개되는 신경퇴행성 질환으로 진단된 환자를 치료하는 방법으로서, 여기서 상기 15-HpETE-PE가 충분한 농도에서 신경세포의 사멸(neuronal death)을 신호전달하고 사멸 신호를 구성하며, 상기 방법이 상기 환자에게 유효량의 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물을 15-HpETE-PE의 세포내 농도 증가가 감소 또는 제거되어 15-HpETE-PE 세포 사멸의 촉발에 기인하는 세포 사멸을 지연 또는 방지하는 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
많은 경우에, 신경퇴행성 질환을 가진 말기 환자는 삼키기 및/또는 호흡과 같은 하나 이상의 활력 기능을 제어하는 뉴런의 상실에 기인하여 상기 질환으로 쓰러진다. 삼키기의 경우에, 입, 혀, 후두, 인두의 근육 제어, 기도의 제어 및 삼키거나 마시는 동안 코를 통한 호흡 유지 및/또는 식도의 상실은 음식, 물 등의 폐로의 흡인을 야기할 수 있다. 이러한 물질의 폐로의 흡인은 상당한 폐렴 및 사망 위험을 야기한다.
일부 실시양태에서, 활력 기능성을 유지하는 것을 담당하는 뉴런을 표적으로 하는 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 환자에서 활력 기능성을 연장하기 위한 방법으로서, 여기서 상기 질환이 적어도 부분적으로 신경독소 15-HpETE-PE에 의해 매개되고, 여기서 상기 신경독소가 충분한 농도에서 신경세포의 사멸을 신호전달하고 위험에 처한 뉴런에 대한 사멸 신호를 구성하며, 상기 방법이 상기 환자에게 유효량의 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물을 투여하는 단계; 및 위험에 처한 뉴런의 인지질 (리소인지질 포함) 내 과산화 아라키돈산의 농도를 감소시키기에 충분한 기간에 걸쳐 상기 투여를 유지하는 단계로서 여기서 상기 인지질이 15-HpETE를 포함하고 여기서 15-HpETE-PE의 농도 증가의 상기 제한 또는 농도 감소가 사멸 신호의 개시를 억제하여 상기 환자의 활력 기능성을 연장시키는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
이러한 환자에서 활력 기능성을 유지함으로써, 이러한 기능성의 상실과 연관된 사망이 지연되어 이러한 환자의 생명이 연장되는 것으로 이해된다.
일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산은 13-위치에서 산화되어 15-HPAP를 생성한다. 일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산은 다음을 갖는 각각의 비스-알릴 부위에서 평균 약 80% 이상의 수소 원자를 포함하는 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 조성물을 특징으로 하는 D6-아라키돈산이다.
일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산은 13-위치에서 산화되어 15-HPAP를 생성한다. 일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산은 중수소 원자에 의해 대체된 비스-알릴 부위 각각에서 평균 적어도 약 80%의 수소 원자 및, 중수소 원자에 의해 대체된 모노-알릴 부위(mono-allylic site)에서 평균 약 35% 이하의 수소 원자를 포함하는 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 조성물을 특징으로 하는 D6-아라키돈산이다. 일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물은 적혈구 중 중수소화 아라키돈산의 농도가 중수소화 아라키돈산을 포함한 적혈구 중 아라키돈산의 총량을 기준으로 하여 적어도 약 12% 그리고 바람직하게는 적어도 20%에 도달하도록 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 적혈구 중 중수소화 아라키돈산의 양은 치료 개시 후 6개월에 약 10% 내지 약 30% 그리고, 바람직하게는 약 12% 내지 약 25%의 범위이다.
일부 실시양태에서, 15-HpETE-PE의 생성은 뉴런에서 발견되는 인지질의 비스-알릴 부위인 아라키돈산의 13-위치에서의 산화를 포함한다. 결과적으로, 이용된 중수소화 아라키돈산은 수소를 대체하는 적어도 하나 중수소를 갖고 바람직하게는, 이 위치의 두 수소 모두 중수소에 의해 대체된다.
일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산은 13,13-D2-아라키돈산이다.
일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산은 10,10,13,13-D4-아라키돈산이다.
일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산은 7,7,10,10,13,13-D6-아라키돈산이다.
일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산은 중수소 원자에 의해 대체된 비스-알릴 부위 각각에서 평균 적어도 약 80%의 수소 원자 및, 중수소 원자에 의해 대체된 모노-알릴 부위에서 평균 약 35% 이하의 수소 원자를 포함하는 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 조성물을 특징으로 하는 D6-아라키돈산이다.
일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 중수소화 PUFA는 13,13-D2-아라키돈산에 대한 전구약물로서 작용하는 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르이다.
일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 중수소화 PUFA는 13,13-D2-아라키돈산 또는 이의 전구약물이다. 전구약물은 섭취 후 빠르게 탈에스테르화되는 13,13-D2-아라키돈산의 에스테르일 수 있다.
일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 중수소화 PUFA는 7,7,10,10,13,13-D2-아라키돈산 또는 이의 전구약물이다. 전구약물은 7,7,10,10,13,13-D2-아라키돈산의 에스테르일 수 있다.
일부 실시양태에서, 적혈구 중 중수소화 아라키돈산의 농도가 중수소화 아라키돈산을 포함한 적혈구 중 아라키돈산의 총량을 기준으로 하여 적어도 약 12%에 도달하도록 충분한 중수소화 아라키돈산이 환자에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 적혈구 중 중수소화 아라키돈산의 양은 치료 개시 후 6개월에 약 12% 내지 약 25%의 범위이다. 일부 실시양태에서, 적혈구 중 중수소화 아라키돈산의 양은 중수소화 아라키돈산을 포함하여 존재하는 아라키돈산의 총량을 기준으로 하여 최대 50% 이상의 범위이다.
또 다른 측면에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 투여에 의해 치료가능한 신경퇴행성 질환의 진행을 상당히 약화시키는 방법이 개시된다. 이러한 투여는 로딩 요법 및 유지 요법을 둘 다 포함하는 투여 요법으로 전달된다. 로딩 요법은 생체내에서 중수소화 아라키돈산의 치료 수준에 대한 신속한 개시를 보장하여 질환 진행을 약화시킨다. 이는 치료 수준에 도달하기 위해 더 오랜 기간이 필요한 투여 요법과 비교하여 환자에서 더 많은 기능성의 유지를 초래한다. 유지 용량은 치료 기간 동안 환자에서 중수소화 아라키돈산의 치료 수준이 유지되도록 보장한다.
일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물은 비스-알릴 부위에 하나 이상의 중수소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물은 13,13-D2-아라키돈산 또는 이의 전구약물, 10,10,13,13-D4-아라키돈산 또는 이의 전구약물, 또는 7,7,10,10,13,13-D2-아라키돈산 또는 이의 전구약물이다. 또 다른 실시양태에서, 중수소 원자에 의해 대체된 비스-알릴 부위에서 수소 원자의 평균 적어도 약 80%을 포함하는 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물은 중수소 원자에 의해 대체된 비스-알릴 부위에서 평균 약 80%의 수소 원자를 포함하고, 중수소 원자에 의해 대체된 모노-알릴 부위에서 평균 약 35% 이하의 수소 원자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물은 13,13-D2-아라키돈산 또는 이의 전구약물이다.
일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물은 10,10,13,13-D4-아라키돈산 또는 이의 전구약물이다.
일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물은 7,7,10,10,13,13-D6-아라키돈산 또는 이의 전구약물이다.
이론에 의해 제한됨이 없이, 일단 투여되면, 중수소화 아라키돈산은 전신적으로 흡수되어 세포막 및 미토콘드리아와 같은 세포 내로 혼입된다. 뉴런에서, 중수소화 아라키돈산은 활성 산소종에 의해 유발된 산화 손상으로부터 세포막을 안정화시킨다. 이는 결국 지질 과산화의 캐스케이드를 중단시켜, 중수소화 아라키돈산이 혼입된 운동 뉴런의 손상을 최소화한다. 중수소화 아라키돈산의 농도가 운동 뉴런에서 치료 수준에 도달하는 경우, 신경퇴행성 질환의 질환 진행이 상당히 약화된다.
본원에 기재된 방법은 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 치료받은 환자의 불필요한 기능성 상실을 최소화하기 위해 생체내에서 중수소화 아라키돈산의 치료 농도의 신속한 개시를 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료의 신속한 개시를 제공하면서 중수소화 아라키돈산으로 치료할 수 있는 성인 환자에서 신경퇴행성 질환의 질환 진행을 감소시키는 방법으로서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물을 환자에게 프라이머 용량 및 유지 용량을 포함하는 투여 요법으로 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
일 실시양태에서, 프라이머 용량은 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 주기적 투여를 포함한다. 일 실시양태에서, 프라이머 용량은 하루에 적어도 약 10 밀리그램의 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물을 포함한다. 일 실시양태에서, 프라이머 용량은 하루에 약 50 밀리그램 내지 약 2 그램의 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물을 포함한다. 실시양태에서, 프라이머 용량은 약 0.10 그램 내지 약 1 그램을 포함한다. 일 실시양태에서, 프라이머 용량은, 예를 들어, 생체내에서 중수소화 아라키돈산의 치료 농도를 신속하게 달성하여, 질환 진행 속도를 감소시키기 위해, 약 15일 내지 약 50일 또는 약 30일 내지 약 45일 동안 지속된다.
한 실시양태에서, 프라이머 용량 완료 후, 유지 용량이 주기적으로 투여된다. 일 실시양태에서, 하루에 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 로딩 용량의 약 65% 이하가 유지 용량으로서 투여된다. 일 실시양태에서, 유지 용량은 질환 진행의 감소된 속도가 유지되도록 중수소화 아라키돈산의 치료 농도가 생체내에서 유지되는 것을 보장하기 위해 활용된다.
일 실시양태에서, 감소된 질환 진행 속도는 상기 방법의 개시 전에 측정된 질환 진행 속도와 비교할 때 평가된다. 일 실시양태에서, 상기 신경퇴행성 질환 각각은 상기 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 환자의 뉴런에서 다중불포화 지방산의 지질 과산화에 의해 적어도 부분적으로 매개된다.
일부 실시양태에서, 상기 신경퇴행성 질환은 근위축성 측색 경화증 (ALS), 헌팅턴병, 진행성 핵상 마비 (PSP), APO-e4 알츠하이머병(Alzheimer's Disease), 피질기저핵 장애 (CBD), 전두측두엽 치매 (FTD), 비달변성 변이형 원발성 진행성 실어증 (nfvPPA), 기타 타우병증, 또는 후발형 테이삭스이다.
일부 실시양태에서, 상기 로딩 용량의 주기적 투여는 하루에 약 0.05 밀리그램 내지 약 2 그램의 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 투여를 포함한다. 일 실시양태에서, 로딩 용량은 1주에 적어도 5일, 그리고 바람직하게는 1주에 7일 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 하루에 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 유지 용량의 주기적 투여는 로딩 용량의 55% 이하를 포함한다. 일 실시양태에서, 유지 용량은 매일, 또는 11주에 적어도 5일, 또는 11주에 적어도 1회, 또는 1개월당 적어도 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 유지 용량은 적어도 1개월에 1회 투여되는 로딩 용량의 35% 이하를 포함한다.
일부 실시양태에서, 유지 용량의 주기적 투여는 신체로부터 제거되는 중수소화 아라키돈산의 양을 대체하기에 충분한 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 양이 되도록 보정된다.
일부 실시양태에서, 질환 진행 속도의 퍼센트 감소는 다음에 의해 결정된다:
본원에 기재된 방법에 따라 요법 개시 전에 환자에서 자연 질환 진행 속도 또는 환자 코호트에서 평균 자연 질환 진행 속도를 측정하는 단계;
로딩 용량과 유지 용량 둘 다의 주기적 투여에 순응하는 기간 동안 상기 환자 또는 환자 코호트에서 질환 진행 속도를 측정하는 단계; 및
요법 시작으로부터 상기 순응 기간 후에, 임의로 자연 경과(natural history) 동안의 진행 속도 및 요법 동안 진행 속도를 연간으로 환산하고, 자연 속도와 순응 기간 동안의 진행 속도 사이의 차이를 계산하고, 그 차이를 환자의 자연 경과 동안의 질환 진행 속도로 나누고 100을 곱하는 단계.
일부 실시양태에서, 설정된 기간은 약 1개월 내지 약 24개월, 예를 들어 약 3개월, 약 6개월 또는 약 12개월, 또는 약 18개월 또는 약 24개월이다. 일 실시양태에서, 설정된 기간은 적어도 3개월이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 상기 프라이머 및 상기 유지 용량의 투여 동안 환자의 과도한 식이 다중불포화 지방산 섭취를 제한하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 캡슐 세트를 포함하는 부품 키트로서, 각각의 캡슐이 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 부분 로딩 용량을 포함하여, 상기 캡슐 중 2개 이상이 하루에 완전한 로딩 용량을 포함하도록 하는 부품 키트가 제공된다.
일부 실시양태에서, 캡슐 세트를 포함하는 부품 키트로서, 각각의 캡슐이 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 부분 로딩 용량을 포함하여, 상기 캡슐 중 4개 이하가 하루에 완전한 로딩 용량을 포함하도록 하는 부품 키트가 제공된다.
일부 실시양태에서, 캡슐 세트를 포함하는 부품 키트로서, 각각의 캡슐이 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 부분 유지 용량을 포함하여, 상기 캡슐 중 2개 이상이 하루에 완전한 유지 용량을 포함하도록 하는 부품 키트가 제공된다.
일부 실시양태에서, 캡슐 세트를 포함하는 부품 키트로서, 각각의 캡슐이 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 부분 유지 용량을 포함하여, 상기 캡슐 중 4개 이하가 하루에 완전한 유지 용량을 포함하도록 하는 부품 키트가 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자의 자연 경과 동안 및 요법 시작 후 발생하는 것으로부터 질환 진행 속도의 퍼센트 감소는 적어도 25%, 적어도 30%, 바람직하게는 적어도40%, 보다 바람직하게는 3개월 또는 6개월 후에는 적어도 65%, 그리고 가장 바람직하게는 70% 또는 80% 초과이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 (i) 환자에서 자연 질환 진행 속도 또는 환자 코호트에서 평균 자연 질환 진행 속도를 결정하는 단계; (ii) 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물 투여에 순응하는 기간 동안 환자 또는 환자 코호트에서 질환 진행 속도를 결정하는 단계; (iii) 질환 진행의 자연 속도와 순응 기간 동안의 속도 사이의 차이를 측정하는 단계, (iv) 임의로 자연 경과 동안의 진행 속도 및 요법 동안 진행 속도를 연간으로 환산하는 단계, (v) 차이를 자연 질환 진행 속도로 나누는 단계 및 (vi) 100을 곱하는 단계에 의해 질환 진행 속도의 퍼센트 감소를 결정하는 것을 제공한다
일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산의 치료 농도가 뉴런에 도달되었는지 여부는 리포터 세포를 사용하여 측정된다. 일 실시양태에서, 리포터 세포는 적혈구이다. 적혈구의 경우에, 13,13-D2-아라키돈산을 예로서, 적혈구에 함유된, 중수소화 아라키돈산을 포함한 아라키돈산의 총 수를 기준으로 하여 적어도 약 3%의 13,13-D2-아라키돈산 농도가 치료 결과와 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 2021년 4월 21일에 출원된 미국 가특허출원 번호 63/177,794를 참조하며, 이 가출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다,
일부 실시양태에서, 환자는 과도한 양의 다중불포화 지방산 (PUFA)의 섭취를 제한하는 식이요법을 받게 된다. 이는 환자가 더 많은 PUFA를 소비할수록, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물이 고정 용량으로 투여되기 때문에 이의 비율이 낮아지기 때문이다. 임상의는 생체내에서 중수소화 아라키돈산의 백분율을 높이려고 시도하고 있으므로, 소비된 아라키돈산의 총량에 비해 소비된 약물의 백분율을 낮추는 것은 직관에 어긋난다. 일반적으로, 과도한 양의 소비된 PUFA에 기여하는 식이 성분은 예를 들어 어유 환제, 높은 수준의 PUFA를 함유한 제품, 예를 들어 연어를 포함하여 제한되며; 기존의 영양공급관을 사용하는 환자는 또한 PUFA를 과도하게 섭취할 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 상기에 기재한 투여 요법뿐만 아니라 PUFA 성분 그리고 특히 과도한 리놀레산의 과도한 섭취를 피하는 제한적인 식이요법을 환자가 받게 되는 것을 모두 포함한다.
일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산으로 치료할 수 있는 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 환자에서 질환 진행 속도를 감소시키는 방법이 제공되며, 이 방법은 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물을 환자에게 다음을 포함하는 프라이머 투여 및 유지 투여 일정을 포함하는 투여 요법으로 투여하는 단계를 포함한다:
a) 상기 1차 투여 구성요소는 상기 환자에게 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 프라이머 용량을 투여 시작부터 질환 진행 속도의 감소를 허용하기에 충분한 양 및 기간 동안 투여하는 단계를 포함하고;
b) 후속적으로 상기 프라이머 용량 후에, 상기 환자에 대한 유지 용량을 개시하며, 상기 유지 용량은 운동 뉴런에서 중수소 아라키돈산의 농도를 유지하기에 충분한 양의 중수소 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 양을 포함하고, 여기서 상기 유지 용량으로 투여되는 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 양은 상기 프라이머 용량으로 투여되는 양보다 적고; 그리고 임의로:
c) 환자가 치료 농도를 유지하고 있는지 확인하기 위해 환자의 중수소화 아라키돈산 농도를 모니터링하는 단계; 그리고
d) 상기 농도가 치료량 미만인 것으로 간주되는 경우 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 투여를 증가시키는 단계.
도 1은 성인 환자에서 11,11-D2-리놀레산으로 치료한 후 시간 경과에 따른 적혈구 (RBC) 및 뇌척수액 (CSF) 내 13,13-D2-아라키돈산의 백분율을 나타내는 산점도 및 표준 적합도이다.
도 2는 청소년 환자에서 11,11-D2-리놀레산으로 치료한 후 시간 경과에 따른 적혈구 (RBC) 및 뇌척수액 (CSF) 내 13,13-D2-아라키돈산의 백분율을 나타내는 산점도 및 표준 적합도이다.
도 2는 청소년 환자에서 11,11-D2-리놀레산으로 치료한 후 시간 경과에 따른 적혈구 (RBC) 및 뇌척수액 (CSF) 내 13,13-D2-아라키돈산의 백분율을 나타내는 산점도 및 표준 적합도이다.
본 개시내용은 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물을 투여함으로써 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 산화된 아라키돈산 생성물의 중화를 제한하는 손상된 효소 과정(들)의 결과로서 상기 산화된 생성물의 세포 축적에 기인하는 세포 기능장애 및 후속 세포 사멸을 억제하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 이 신경독소의 생성을 제한함으로써 15-HpETE-PE의 독성 세포내 농도에 기인하는 신경세포의 사멸에 의해 매개되는 신경퇴행성 질환을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 운동 뉴런에서 중수소화 아라키돈산의 치료 수준을 제공하기에 충분한 투여 요법을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 환자의 질환에 걸린 뉴런으로 중수소화 아라키돈산의 전달을 가속화하는 일일 또는 주기적 프라이머 또는 로딩 용량을 포함한다. 이 프라이머 용량은 생체내에서 중수소화 아라키돈산의 치료 농도를 달성하기에 충분한 기간 동안 지속된다. 그 시점에서, 중수소화 아라키돈산의 치료 농도를 유지하기 위해 매일 또는 주기적 유지 용량이 사용된다.
본 발명을 보다 상세하게 논의하기에 앞서, 하기 용어들을 먼저 정의할 것이다. 정의되지 않은 용어는 문맥에 따라 이의 정의가 제공되거나 이의 의학적으로 허용되는 정의가 제공된다.
본원에 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 기재하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하려는 의도는 아니다. 본원에 사용된 바와 같이, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 달리 분명히 나타내지 않는 한 복수형도 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, "임의적" 또는 "임의로"라는 용어는, 이후에 기재되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하고, 그 기재에는 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우가 포함된다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "약"이라는 용어는 수치 지정, 예를 들어 온도, 시간, 양, 농도 등 범위를 포함한 기타 앞에 사용되는 경우 ( + ) 또는 ( - ) 15% , 10%, 5%, 1%, 또는 그 사이의 하위범위 또는 하위값에 의해 달라질 수 있는 근사치를 나타낸다. 바람직하게는, 용량의 양과 관련하여 사용되는 경우 "약"이라는 용어는 용량이 +/- 10%까지 달라질 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "포함하는" 또는 "포함한다"라는 표현은 조성물 및 방법이 언급된 요소를 포함하지만 다른 요소를 배제하지 않는다는 것을 의미하도록 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, "본질적으로 로 이루어진"이라는 용어는 조성물 및 방법을 정의하기 위해 사용되는 경우, 명시된 목적을 위한 조합에 대해 본질적으로 중요한 다른 요소를 배제하는 것을 의미한다. 따라서, 본원에 정의된 요소로 본질적으로 이루어진 조성물은 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 재료 또는 단계를 배제하지 않을 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "로 이루어진"이라는 용어는 다른 성분 및 실질적인 방법 단계의 미량 원소 초과하는 것을 배제하는 것을 의미한다. 이들 전환 용어 각각에 의해 정의된 실시양태는 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 아라키돈산은 하기에 기재된 바와 같은 번호 체계를 갖는다:
여기서 위치 7, 10 및 13 각각은 각각 구조 내의 비스-알릴 위치이다.
본원에 사용된 바와 같이 그리고 문맥상 달리 지시하지 않는 한, "중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물"이라는 용어는 하기에 기재된 바와 같이 중수소화를 갖는 아라키돈산 및 이의 에스테르를 지칭한다. 생체내에서, 에스테르는 먼저 가수분해되어 상응하는 산 또는 이의 염을 제공한 다음에 글리세롤 에스테르와 같은 구조적 특색에 혼입된다. "중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물"은 7-D1-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 10-D1-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 13-D1-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 7,10-D2-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 7,13-D2-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 10,13-D2-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 7,7-D2-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 10,10-D2-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 13,13-D2-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 7,10,13-D3-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 7,7,10-D3-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 7,10,10-D3-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 7,13,13-D3-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 10,10,13-D3-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 10,13,13-D3-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 7,7,10,13-D4-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 7,7,10,10-D4-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 7,10,10,13-D4-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 7,10,13,13-D4-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 7,7,13,13-D4-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 10,10,13,13-D4-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 7,7,10,10,13-D5-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 7,7,10,13,13-D5-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 7,10,10,13,13-D5-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 7,7,10,10,13,13-D6-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 또는 임의의 둘 이상의 혼합물일 수 있다.
D2-아라키돈산은 7,7-D2-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 10,10-D2-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 및 13,13-D2-아라키돈산 또는 이의 전구약물을 포함한다.
D4-아라키돈산 또는 이의 전구약물은 7,7,10,10-D4-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 7,7,13,13-D4-아라키돈산 또는 이의 전구약물; 및 10,10,13,13-D4-아라키돈산 또는 이의 전구약물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 10,10,13,13-D4-아라키돈산은 8,8,11,11-D4-감마 리놀렌산 또는 10,10,13,13-D6-d-호마-감마 리놀렌산으로부터 생합성될 수 있다. 이들 PUFA 둘 다의 생체전환(bioconversion)은 10,10,13,13-D4-아라키돈산을 초래한다. 8,8,11,11-D4-감마 리놀렌산 또는 10,10,13,13-D6-d-호마-감마 리놀렌산 (또는 둘 중 하나의 에스테르)은 하기에 기재된 바와 같이 루테늄 촉매작용에 의해 제조될 수 있되, 단 이는 이의 비스-알릴 위치의 적어도 80% 중수소화뿐만 아니라 모노-알릴 위치 중 하나 또는 둘 다에서의 공칭 중수소화 양 (예를 들어, 약 25% 미만)을 초래할 것이다.
D6-아라키돈산은 7,7,10,10,13,13-D6-아라키돈산 또는 이의 전구약물을 포함한다
중수소화와 관련하여, 이는 총 중수소화를 포함하는 이러한 화합물의 집단을 기준으로 한 평균으로 기재된 바와 같이 중수소 원자에 의해 대체된 비스-알릴 부위 각각에서 평균 적어도 약 80%의 수소 원자 및, 중수소 원자에 의해 대체된 모노-알릴 부위에서 평균 약 35% 이하의 수소 원자를 포함하는 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 조성물을 포함하는 7,7,10,10,13,13-D6-아라키돈산 또는 이의 전구약물을 지칭한다. 예를 들어, 3개의 비스-알릴 부위가 80% 중수소화되고, 모노-알릴 부위가 35% 중수소화되는 경우에, 구조 내의 나머지 메틸렌 및 메틸 그룹 각각에서 자연적으로 발생하는 중수소의 양은 제외하고, 중수소의 총량은 (6 x 0.8) + (4 x 0.35) = 6.2이다.
일부 실시양태에서, 아라키돈산의 비스-알릴 부위 (7, 10 및 13) 및 모노-알릴 부위 (4 및 16)에서 수소를 대체하는 중수소의 양은 다음 중 어느 하나일 수 있다: 비스-알릴 부위에서 적어도 약 85% 중수소 / 모노-알릴 부위에서 약 30% 이하; 비스-알릴 부위에서 적어도 약 85% 중수소 / 모노-알릴 부위에서 약 25% 이하; 비스-알릴 부위에서 적어도 약 85% 중수소 / 모노-알릴 부위에서 약 20% 이하; 비스-알릴 부위에서 적어도 약 85% 중수소 / 모노-알릴 부위에서 약 10% 이하; 비스-알릴 부위에서 적어도 약 85% 중수소 / 모노-알릴 부위에서 약 5% 이하; 비스-알릴 부위에서 적어도 약 90% 중수소 / 모노-알릴 부위에서 약 30% 이하; 비스-알릴 부위에서 적어도 약 90% 중수소 / 모노-알릴 부위에서 약 25% 이하; 비스-알릴 부위에서 적어도 약 90% 중수소 / 모노-알릴 부위에서 약 20% 이하; 비스-알릴 부위에서 적어도 약 90% 중수소 / 모노-알릴 부위에서 약 10% 이하; 및 비스-알릴 부위에서 적어도 약 90% 중수소 / 모노-알릴 부위에서 약 5% 이하.
중수소화 아라키돈산과 관련된 "전구약물"이라는 용어는 아라키돈산의 에스테르 (하기에 정의된 바와 같음)뿐만 아니라 11,11-리놀레산 또는 이의 에스테르를 포함한다. 에스테르에 관해서는, 아라키돈산 또는 리놀레산의 에스테르를 경구 투여하면 위장관에서 탈에스테르화되어 아라키돈산 또는 리놀레산이 생성된다. 후자의 경우에, 11,11-D2-리놀레산의 일부가 13,13-D2-아라키돈산으로 생체전환되므로 이 화합물은 13,13-아라키돈산의 전구약물로 작용한다.
본원에 사용된 바와 같이 그리고 문맥상 달리 지시하지 않는 한, "그의 에스테르"라는 용어는 C1-C6 알킬 에스테르, 글리세롤 에스테르 (모노글리세리드, 디글리세리드 및 트리글리세리드 포함), 수크로스 에스테르, 포스페이트 에스테르 등을 지칭한다. 이용된 특정한 에스테르 기는 에스테르가 제약상 허용되는 한 (무독성 및 생체적합성) 중요하지 않다. 일부 실시양태에서, 에스테르는 바람직하게는 에틸 에스테르인 C1-C6 알킬 에스테르이다.
본원에 사용된 바와 같이, "인지질"이라는 용어는 세포막의 성분인 임의의 그리고 모든 인지질을 지칭한다. 이 용어에는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린 및 스핑고미엘린이 포함된다. 운동 뉴런에서 세포막은 아라키돈산을 포함하는 인지질이 풍부하다.
"비스-알릴 부위"라는 용어는 두 개의 이중 결합을 분리하는 메틸렌 기 (CH2)를 지칭한다.
"모노-알릴 부위"라는 용어는 메틸렌 기가 한 쪽에 인접한 인접한이중 결합을 갖고 반대쪽에 추가 메틸렌 기를 갖는 것을 지칭한다.
"세포 성분"이라는 용어는 지질 또는 인지질 벽을 갖는 소기관을 포함하여 인간 세포에서 발견되는 임의의 세포내 구조를 지칭한다. 이러한 세포 성분의 예는 단지 예로서 미토콘드리아, 소포체, 골지체 등을 포함한다.
산화된 아라키돈산 생성물의 중화와 관련된 "조절 효소"라는 용어는 세포 내에 산화된 아라키돈산 생성물의 축적을 방지하기 위해 세포로부터 하나 이상의 산화된 아라키돈산 생성물을 제거, 변경, 또는 파괴하는 것을 담당하는 그러한 효소를 지칭한다.
"산화된 PUFA 생성물"이라는 용어는 다중불포화 지방산의 임의의 산화된 형태뿐만 아니라 인지질, 지질 이중층에서, 또는 효소 기질로 발견 시 세포에 독성이 있는 반응성 알데히드, 케톤, 알코올, 카르복실 유도체를 포함하여 산화된 PUFA로부터 형성된 임의의 그리고 모든 대사산물을 지칭한다.
"세포 기능장애"라는 용어는 세포가 기억력, 운동 능력, 활력 기능성 예컨대 호흡, 삼키기와 같은 신체의 활력 기능을 제어하는 유사한 세포 집단과 함께 적절하게 기능하지 못하는 것을 지칭한다. 이 집단 내에서 점점 더 많은 세포가 세포 기능장애를 나타냄에 따라, 전반적인 기능장애는 이러한 기능에 대한 능력이 저하되거나 상실되는 것으로 나타난다. 운동 능력 / 기능의 상실은 ALS, 운동실조증, 헌팅턴병, 신경병증(neuropathy) 등의 증상이다. 기억 기능 상실은 AD 및 기타 형태의 치매의 증상이다.
효소 및 효소 과정과 관련된 "손상"이라는 용어는 하나 이상의 효소가 산화된 아라키돈산 생성물을 중화시켜 상기 산화된 생성물의 축적을 적절하게 방지하지 못하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 손상은 제한된 활성을 가진 손상된 효소를 야기하는 유전적 결함에 기인할 수 있다. 손상은 또한 발현되는 효소의 양에 대한 연령 관련 제한 및/또는 그렇게 발현되는 효소 활성의 감소에 기인할 수 있다. 손상은 또한 세포가 질환에 걸린 상태에서 발생하는 산화된 아라키돈산 생성물의 증가하는 양에 대항하기에 충분한 효소를 생성하지 못하는 것에 기인할 수 있다. 마지막으로, 손상은 이들 요인 중 하나 이상의 조합에 기인할 수 있다.
"상기 산화된 생성물의 중화"라는 용어는 세포 내에서 이들 산화된 생성물의 축적을 방지하기 위해 세포로부터 산화된 PUFA 생성물을 제거, 변경 또는 파괴하는 효소 과정을 지칭한다. 건강한 개인에서는, 산화된 PUFA 생성물의 중화는 이들 생성물의 축적을 방지하여 세포, 특히 신경퇴행성 세포의 기능장애를 피하거나 제어하는 것을 보장한다.
"세포 기능성의 적어도 일부를 회복시키는"이라는 용어는 환자의 하나 이상의 기능적 특색, 바람직하게는 삼키기와 같은 하나 이상의 활력 기능성의 개선을 지칭한다. 삼키기의 경우에, 회복은 치료 개시 전과 치료 개시 후의 치료받은 환자 또는 환자 코호트의 흡인 속도에 의해 측정할 수 있다. 치료 시작 전과 비교하여 요법 시작 후 흡인 속도의 적어도 약 10% 감소는 일부 삼키기 기능이 회복되었다는 증거이다. 바람직하게는 흡인 감소율은 적어도 20%, 보다 바람직하게는 적어도 25%이다.
본원에 사용된 바와 같이, "질환의 병리학"이라는 용어는 그 질환과 관련된 원인, 발달, 구조적/기능적 변화, 및 자연 경과를 지칭한다. "자연 경과"라는 용어는 본원에 기재된 방법에 따른 치료의 부재 하에 질환의 진행을 의미한다.
"사멸 신호"라는 용어는 아폽토시스, 페롭토시스, 또는 세포 사멸을 야기하는 유사 관련 세포 과정에 의한 세포 사멸을 신호전달하는 15-HpETE-PE의 신경내 농도를 지칭한다. 일단 개시되며, 이 과정은 되돌릴 수 없으며 신경퇴행성 질환의 전반적인 병리학에 기여한다. 활력 구조(vital structure)의 신경 세포 사멸은 추가 LPO 및 이 신경독소와 다른 신경독소에 대한 정상적인 PLA2G6 기반 청소 시스템을 압도하는 더 많은 15-HpETE-PE의 생성을 야기한다. 이 사멸 신호는 인지질의 성분으로서 15-과산화 아라키돈산과 같은 15-과산화 인지질의 생성을 포함하는 생물학적 캐스케이드의 궁극적인 종점이다. 이들 산화된 인지질은 ROS와 같은 산화종으로 인해 13-비스-알릴 위치에서 수소 추출로 시작되는 산화된 아라키돈산을 포함한다. 14,15 이중 결합이 13,14 탄소 원자로 이동하고 산화물 종의 전위(translocation)가 이들 산화된 인지질에 15-과산화 아라키돈산을 제공한다.
15-과산화 아라키돈산의 생성으로부터 보호하는 데 필요한 양과 관련된 "충분한 중수소화 아라키돈산"이라는 용어는 위험에 처한 뉴런에 혼입된 중수소화 아라키돈산의 양을 지칭한다. 뉴런의 PE와 같은 인지질에 혼입되는 경우, 인지질에서 아라키돈산의 13-비스-알릴 위치에서 과산화를 개시하는 Fe 및 LPO와 같은 산화제의 능력이 감소된다. 이러한 방식으로, 활력 구조의 뉴런 막에서 15-HpETE-PE 생성이 감소하여 사멸 신호의 촉발이 감소한다.
상기에 언급한 바와 같이, 15-HpETE-PE의 생성은 인지질에서 13-산화된 아라키돈산의 생성으로 인해 발생한다. 따라서, 본원에 기재된 방법에 사용되는 중수소화 아라키돈산 화합물은 아라키돈산의 13-위치에 있는 적어도 하나의 수소 원자, 바람직하게는 둘 다 중수소로 대체된 수소 원자를 갖는다. 탄소-중수소 결합이 탄소-수소 결합보다 산화에 대해 훨씬 더 안정적이기 때문에 이러한 대체는 아라키돈산과 이를 함유하는 인지질의 산화에 대한 위치를 안정화시킨다. 이는 15-HpETE-PE 및 기타 잠재적인 병원성 대사산물의 대사 형성을 감소시킨다.
본원에 사용된 바와 같이, "위험에 처한 뉴런"이라는 용어는 그 사멸이 질환의 병리학에 포함되는 뉴런을 의미한다. 예를 들어, INAD를 가진 유아는 위험에 처한 일련의 뉴런을 가질 수 있으며, 한편 알츠하이머병은 위험에 처한 다른 뉴런을 가질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "감소된 질환 진행 속도"는 환자의 자연 경과와 비교하여 치료 개시 후 질환 진행 속도가 약화됨을 의미한다. 한 경우에, 본원에 기재된 방법을 사용한 질환 진행의 감소율은 환자의 자연 경과와 비교한 경우 특정 시점, 예를 들어 치료 개시 후 1개월 내지 24개월, 예를 들어 3개월 또는 6개월에서 적어도 25% 더 낮은 또는 적어도 30% 더 낮은 백분율 감소를 초래한다. 한 경우에, 본원에 기재된 방법을 사용한 질환 진행의 감소율은 환자의 자연 경과와 비교한 경우 특정 시점 치료 개시 후 3개월, 6개월 또는 12개월 중 어느 시점에서 적어도 75% 더 낮은 또는 90% 더 낮은 백분율 감소를 초래한다. 이러한 감소된 질환 진행 속도는 산화된 PUFA 생성물의 효소적 제어 수준을 입증한다.
대안적으로, 질환 진행 속도의 감소는 환자의 자연 경과에서 발견되는 하향 기울기와 비교하여 요법 동안 환자의 상대적 근육 기능성의 하향 기울기 (곡선을 평탄화)의 감소로 확인된다. 전형적으로, 치료 전에 측정된 하향 기울기와 치료 개시로부터 적어도 90일 후에 측정된 기울기 사이의 차이는 적어도 약 30%의 평탄화 수준을 갖는다. 따라서, 7.5도의 변화 (예를 들어 자연 경과 동안 25도의 하향 기울기가 17.5도의 하향 기울기로 감소하면 기울기는 40% 감소한다). 어쨌든, 하향 기울기의 감소는 환자가 치료로 인해 질환 진행 속도가 감소한다는 것을 입증한다.
"치료 농도"라는 용어는 질환 진행 속도를 적어도 25% 또는 적어도 30% 감소시키는 중수소화 아라키돈산의 농도를 의미한다. 환자의 운동 뉴런 또는 척수액에서 중수소화 아라키돈산의 농도를 측정하는 것은 실현 가능하지 않거나 최적이 아니기 때문에, 치료 농도는 하기에 실시예에 제공된 바와 같이 적혈구에서 발견되는 중수소화 아라키돈산의 농도를 기준으로 한다. 따라서, 본원에서 중수소화 아라키돈산의 치료 농도에 대한 임의의 언급은 이의 적혈구 내 농도를 평가함으로써 이루어진다.
일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산을 포함하여 적혈구에서 발견된 아라키돈산의 총량을 기준으로 하여 약 12% 내지 약 25%의 적혈구 중 13,13-D2-아라키돈산의 농도는 상기에 제시된된 수준에서 치료적인 것으로 나타났다. 바람직하게는, 13,13-D2-아라키돈산의 치료 농도는 적혈구 내에서 약 15% 내지 약 20%의 범위일 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "환자"라는 용어는 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 투여에 의해 치료할 수 있는 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 인간 환자 또는 인간 환자의 코호트를 지칭한다. "성인 환자"라는 용어는 18세가 넘고 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 투여에 의해 치료할 수 있는 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 대상체를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 하루에 소비되는 리놀레산의 일부만이 환자에 의해 아라키돈산으로 전환된다. 생성된 아라키돈산의 구체적인 양은 환자의 생리뿐 아니라 하루에 소비되는 PUFA의 양에 따라 달라진다. 환자가 소비하는 PUFA 로드가 높을수록 생체내에서 생성되는 중수소화 아라키돈산의 양이 적다는 것으로 번역된다.
본원에 사용된 바와 같이, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 "로딩 또는 프라이머 양"이라는 용어는 투여 개시 후 적어도 약 45일 이내 그리고 바람직하게는 30일 이내에 질환 진행의 감소된 속도를 제공하기에 충분한 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 양을 지칭한다. 이렇게 사용된 양은 이 기간 내에 질환 진행 속도를 줄이기 위해 기간을 가속화하기 위해 로딩된다. 로딩량보다 적은 양을 사용하는 경우, 여전히 치료 결과를 제공할 수 있지만 치료 시작과 치료 결과 달성 사이의 시간 기간이 더 길어지고, 동일한 수준의 질환 진행 감소를 달성하지 못할 가능성이 있는 것으로 이해된다. 게다가, 이들 신경퇴행성 질환의 진행성 특성을 고려할 때, 본원에 기재된 투여 요법의 사용은 질환 진행 속도의 원하는 감소를 달성하는 데 필요한 시간을 최소화하여 환자의 나머지 근육 기능성을 최대한 유지하면서 추가적인 기능성 상실을 제한할 것이다.
일부 실시양태에서, 중수소화 리놀레산 또는 이의 에스테르의 "로딩 또는 프라이머 양"이라는 용어는 생체내에서 13,13-D2-아라키돈산의 치료 농도로의 전환을 제공하는 충분한 양의 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 성인 환자에 대한 로딩 용량은 적어도 30일 동안 11,11-D2-리놀레산 에틸 에스테르 하루에 약 9 그램 (예를 들어, 제거될 에틸 에스테르와 적은 퍼센트의 불순물을 고려할 경우 약 8.55 그램임)이다. 그 후, 적혈구 중 중수소화 아라키돈산 분석 결과 투여 요법 시작 후 약 30일에 중수소화 적혈구 수준이 불충분하다는 증거가 있는지 여부에 따라 담당의가 로딩 용량의 지속기간을 임의로 계속하거나 용량을 늘릴 수 있다.
본원에 기재된 방법은 현재까지 이용된 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 프라이머 용량이 환자에 의해 잘 용인되고 질환 진행의 감소된 및 안정된 속도를 제공하기에 충분한 생체내 중수소화 아라키돈산 농도의 신속한 개시를 제공한다는 발견에 기초한다.
본원에 사용된 바와 같이, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 "유지 용량"이라는 용어는 프라이머 용량보다 적고 적혈구의 세포막 내 그리고, 따라서 운동 뉴런의 세포막 내 중수소화 아라키돈산의 치료 농도를 유지하기에 충분하여 질환 진행 속도를 감소시키도록 하는 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 용량을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물은 로딩 용량 및 유지 용량에 사용된 것과 동일한 화합물이다.
본원에 사용된 바와 같이, 중수소화 11,11-D2-리놀레산의 "유지 용량"이라는 용어는 프라이머 용량보다 적고 적혈구의 세포막 내 그리고, 따라서 운동 뉴런의 세포막 내 중수소화 아라키돈산의 치료 농도를 유지하기에 충분한 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르의 용량을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 성인을 위한 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르의 유지 용량은 하루에 약 5 그램 (예를 들어, 제거될 에틸 에스테르와 적은 퍼센트의 불순물을 고려할 경우 약 4.55 그램임)이다.
본원에 사용된 바와 같이, "주기적 투여"라는 용어는 본원에 기재된 투여에 실질적으로 적합한 투여 일정을 의미한다. 다르게 언급하면, 주기적 투여는 30일 기간에 걸쳐 적어도 75%, 바람직하게는 본원에 기재된 투여 요법에 적어도 80% 순응하는 환자를 포함한다. 실시양태에서, 투여 일정은 설계된 투여 일시중지를 포함한다. 예를 들어, 주 6일 투여를 제공하는 투여 일정은 주기적 투여의 한 형태이다. 또 다른 예는 환자가 적어도 75% 순응하는 한 환자가 약 3일 또는 7일 이상(예를 들어 개인적인 이유로 인해) 투여를 일시중지하도록 허용하는 것이다. 또한, 로딩 용량에서 유지 용량으로 전환하는 환자의 경우, 로딩 용량과 유지 용량 둘 다에 의해 순응도가 확인된다.
"코호트"라는 용어는 결과를 평균화하려는 적어도 2명의 환자 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 본원에 개시된 화합물의 "제약상 허용되는 염"이라는 용어는 본원에 기재된 방법의 범위 내에 속하며, 원하는 약리학적 활성을 유지하고 생물학적으로 바람직하지 않은 산 또는 염기 부가 염 (예를 들어, 염은 지나치게 독성이 없거나 알레르기를 일으키거나 자극적이지 않으며 생체이용가능함)을 포함한다. 화합물이 염기성 기, 예컨대, 예를 들어 아미노 기를 갖는 경우, 제약상 허용되는 염은 무기 산 (예컨대 염산, 붕산, 질산, 황산 및 인산), 유기 산(예를 들어, 예를 들어, 알기네이트, 포름산, 아세트산, 벤조산, 글루콘산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌 술폰산, 및 p-톨루엔술폰산) 또는 산성 아미노산 (예컨대 아스파르트산 및 글루탐산)을 사용하여 형성될 수 있다. 화합물이 산성 기, 예컨대 예를 들어 카르복실산 기를 갖는 경우, 금속, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 (예를 들어, Na+, Li+, K+, Ca2+, Mg2+, Zn2+), 암모니아 또는 유기 아민 (예를 들어, 디사이클로헥실아민, 트리메틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민) 또는 염기성 아미노산 (예를 들어, 아르기닌, 리신, 및 오르니틴)과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 화합물의 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 유리 염기 또는 유리 산 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 산 또는 염기와 개별적으로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다.
"리놀레산과 같은 PUFA의 과도한 양", "리놀레산의 과도한 양" 또는 "과도한 리놀레산 섭취"라는 어구는 환자의 조직과 생리활성 풀에 혼입된, 중수소화 아라키돈산을 포함하여 아라키돈산의 양을 감소시키는 양으로 리놀레산의 총 섭취량을 의지칭한다.
신경퇴행성 질환은 일반적으로 연령과 관련되어 있으며, 이러한 질환에 걸릴 가능성은 일반적으로 나이가 들수록 증가한다. 이러한 연령-관련 신경퇴행성 질환의 수는 광범위하며, 단지 예로서, 몇 가지 예를 들자면, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 알츠하이머병 (AD), 다발성 경화증(Multiple Sclerosis) (MS), 헌팅턴병, 프리드라이히 운동실조증, 타우병증, 시신경 저하(optic nerve degradation)를 포함한다. 이러한 일반성에 대한 예외는 유아 신경측색 이영양증(Neuroaxonal Dystrophy) (INAD)으로, 이는 이르면 18개월령의 유아에게 발생하며 15-HpETE-PE를 해독하는 효소인 PLA2G6의 선천적 대사 오류에 기인한다.
이들 질환 각각은 질환의 고유한 근본 원인을 입증하는 그 자신의 병인을 갖지만, 통상적인 병리학 - 활력 기능성의 상실 및 사망을 야기하는 신경세포의 사멸 - 을 갖는다. 세포 기능장애는 하나 이상의 세포 교란이 정체 상태를 유지하는 세포의 능력을 방해할 때 발생한다. 그러한 교란이 줄어들지 않고 계속되는 경우, 교란으로 인한 세포 손상은 회복 불가능하게 되어 세포 사멸을 야기한다. 특히 신경퇴행성 질환에서 세포 기능장애의 주요 원인 중 하나는 산화된 PUFA 생성물을 중화시키는 조절 세포 효소의 능력을 초과하는 양으로 상기 생성물의 생성이다. 이러한 무능력은 노화와 관련되거나 유전적으로 관련될 수 있는 이러한 효소의 손상과 연관이 있다.
산화된 PUFA 생성물과 관련하여, 세포막은 적어도 하나의 PUFA를 포함하는 인지질을 포함한다. 게다가, 이들 인지질은 서로 적층되어 있으며 각각은 이의 인접한 구성원과 긴밀하게 접촉하고 있다. 모든 PUFA의 구조는 다양한 수의 불포화 부위가 있고 비스-알릴성 메틸렌 기가 1,4-위치에서 발견되는 이중 결합을 분리하는 시스 1,4-디엔 시스템을 포함한다 이러한 구조는 비스-알릴성 메틸렌 기 및 모노-알릴성 메틸렌 기를 둘 다 보여주며 하기에 표시된다.
이들 비스-알릴성 메틸렌 기의 수소 원자는 특히 산화제에 민감하고, 산화될 경우, 첫 번째 산화된 PUFA가 인접한 PUFA의 산화를 개시할 수 있는 자동-산화의 캐스케이드가 발생하며, 이는 결국 이의 인접한 PUFA의 산화를 개시할 수 있으며 지질 과산화 (LPO)를 유발하는 과정을 생성한다.
LPO에 의해 생성된 산화된 PUFA 생성물의 독성은 잘 확립되어 있다. 산화는 생물학적 막의 인지질 부분에서 발생한다. 일단 산화되면 A2 포스포리파제와 같은 효소가 산화된 PUFA를 제거한 후에 과산화물 디스뮤타제 (SOD), 카탈라제 (CAT) 및 글루타티온 퍼옥시다제 (GPx), 및 티오레독신 (Trx)을 포함한 다수의 내인성 효소 항산화제에 의해 산화된 생성물을 중화한다. 이러한 효소 중 하나라도 손상되면 중화되지 않은 산화 생성물의 축적을 야기하고, 이는 결국 독성을 유발할 수 있다. 예를 들어, INAD는 인지질의 SN2 위치에서 산화된 아라키돈산을 제거 (가수분해)하는 이의 능력을 제한하는 A2 포스포리파제 효소의 유전적 결함으로 인해 유발된다.
이들 산화적 교란이 계속됨에 따라, 세포 사멸 이전에 세포 기능장애가 종종 발생한다. 이들 교란이 계속되면 조절된 세포 사멸 (RCD) 경로를 통해 세포 사멸을 야기한다. 이들 RCD 경로는 관련 기술분야에서 널리 공지되어 있으며, 단지 예로서, 몇 가지 예를 들자면 내인성 아폽토시스, 외인성 아폽토시스, 미토콘드리아 투과성 전이 (MPT)-유발 괴사, 세포자멸괴사, 옥시토시스, 페롭토시스, 및 피롭토시스를 포함한다. 각각의 경우에, 세포 사멸은 세포 생존을 종결시키는 회복 불가능한 세포 교란의 결과이다. 예를 들어, 문헌 [Galluzzi, et al., Nature, 25:486-541 (2018)] 참조.
산화된 PUFA 생성물의 축적과 연관련된 산화된 교란은 몇 가지 예로 들자면 미토콘드리아 질환(mitochondrial disease), 신경퇴행성 질환 (신경퇴행성 근육 질환 포함), 망막 질환(retinal disease), 에너지 처리 장애(energy processing disorder), 심장 질환(cardiac disease)을 비롯한 매우 다양한 질환과 연루되어 있다.
효소 손상은 산화된 PUFA 생성물을 중화시키는 데 필요한 수준 미만으로 효소 활성을 제한하는 유전적 결함에 기인할 수 있다. 대안적으로 효소 손상은 연령과 관련될 수 있다. 산화된 생성물의 한 예에 불과한 한 예시적 실시양태에서, 발현되는 효소의 양 및/또는 이들 발현되는 효소의 활성은 나이가 들수록 감소된다. 더욱이, 효소 손상은 또한 세포가 질환에 걸린 상태에서 발생하는 산화된 아라키돈산 생성물의 증가하는 양에 대항하기에 충분한 효소를 생성하지 못하기 때문에 기인할 수 있다. 이러한 손상의 원인에 관계없이, 손상된 효소는 산화된 생성물의 단지 일부만 중화하여 이들 생성물을 축적할 수 있다. 이들 산화된 생성물의 양이 축적됨에 따라, 세포의 기능성이 먼저 손상된다. 예를 들어, 세포가 뉴런이고 질환이 INAD인 경우, 세포 기능성의 상실은 산화된 PUFA 생성물의 세포내 수준이 점점 더 높아지는 것과 상관관계가 있는 A2 포스포리파제 효소의 손상에 기인한다. 신경세포의 손상 후에는 사멸 신호를 촉발하기에 충분한 양의 15-HpETE-PE가 생성된다. 점점 더 많은 세포 (예를 들어 뉴런)가 사멸함에 따라, 이에 상응하는 기능 성 상실이 발생한다. 예를 들어, INAD 및 ALS의 경우에, 충분한 수의 운동 뉴런의 사멸은 결국 운동 및 삼키기와 관련된 기능성의 상실을 야기할 것이다.
세포 교란이 줄어들지 않은 채 유지되는 경우, 세포 기능성의 상실은 RCD 경로로 인한 세포 사멸로 이어진다. 상기의 관점에서, 효소 상태의 기저 손상을 해결함으로써 이들 질환을 해결한 방법이 시급히 필요하다. 바람직하게는, 이러한 방법은 질환 진행을 실질적으로 중단시킨 다음에 상실된 세포 기능성의 적어도 일부를 역전시킬 것이다.
이들 질환에 대한 이러한 다양한 병인이 통상적인 병리학을 포함하는 이유를 이해하려는 시도는 또한 15-HpETE-PE의 과도한 농도가 뉴런의 파괴를 촉발하는 사멸 신호를 구성한다는 이해를 야기하였다. 예를 들어, 문헌 [Sun, et al. Nature Chemical Biology (2021)] 참조.
이러한 통상적인 병리학에 관해서는, 두 가지 그럴 듯한 이론이 있다. 15-히드로퍼옥시-(Hp)-아라키도노일-포스파티딜에탄올아민에 대한 뇌의 자연 조절인자(regulator)가 과산화 인지질을 가수분해 (중화)하는 Ca+2-독립적 포스포리파제 A2β (예를 들어, iPLA2β, PLA2G6 또는 PNPLA9 유전자)라는 최근 발견을 시작으로, 나이가 들수록 Ca+2-독립적 포스포리파제 A2β의 15-히드로퍼옥시-(Hp)-아라키도노일-포스파티딜에탄올아민을 중화시키는 능력이 손상된다는 이론이다. 이 이론에서, 나이가 들수록 신경독소 15-HpETE-PE인 15-히드로퍼옥시-(Hp)-아라키도노일-포스파티딜에탄올아민과 같은 인지질 (리소인지질 포함)의 양이 증가한다. 이들 손상된 인지질의 수준이 증가함에 따라, 이는 결국 중화를 수행하는 PLA2G6과 같은 조절 효소의 능력을 초과하는 농도에 도달한다. PLA2G6에 의한 15-HpETE-PE를 청소하지 못하면 신경세포의 사멸이 개시될 때까지 뉴런에 이의 축적을 야기한다. 이 전체 과정은 질환에 걸린 뉴런에 대한 "사멸 신호"로서 칭하며 광범위한 소아 및 성인 신경퇴행성 질환에서 신경세포의 사멸의 근접 원인 중 하나이다.
대안적 이론은 생성된 과산화 인지질의 수준이 정적으로 유지되지만 포스포리파제 iPLA2β의 발현 수준 또는 해당 효소의 활성이 신경세포의 사멸을 초래하는 유전적 또는 후생적 변화에 의해 손상된다는 것을 전제로 한다. 이러한 후자의 이론은 포스포리파제 iPLAA2β의 구성원인 PLA2G6의 발현과 관련된 선천적 또는 유전적 결함이 기저 병인학적 사건으로 간주되는 INAD와 일치하는 것으로 보인다. 이 이론을 사용하면 PLA2G6 INAD 결함 또는 PLA2G6 구조 또는 INAD 이외의 신경퇴행성 질환 기능의 기타 후천적 또는 후성유전적 결함의 캐리어가 사멸 신호의 감소된 청소를 야기하는 것이 가능하다.
어느 이론의 타당성과 상관없이, 각각에 대한 공통 원인 요인은 포스포리파제 iPLA2β에 의해 적절하게 조절될 수 없는 양의 과산화 인지질의 생성이다. 이와 관련하여, 뇌에서 활성 산소종 (ROS)의 생성은 활력 구조의 뉴런 막에서 15-HpETE-PE를 포함한 과산화 인지질의 형성을 유발하고, 이 독소를 청소하지 못하면 신경세포의 사멸, 질환의 진행, 활력 기능의 상실 및 궁극적으로는 사망을 야기하는 것으로 공지되어 있다.
관련 기술분야에서는 13,13-D2-아라키돈산 (11,11-D2-리놀레산의 생체내 전환에 의해 생성됨)과 같은 중수소화 아라키돈산의 생체내 혼입이 이들 뉴런을 ROS로부터 발생하는 산화에 대하여 안정화시킨다는 것을 인식하였지만, 그러한 개시내용은 과산화 인지질, 특히 15-HpETE-PE의 양을 사멸 신호의 개시 및 후속적 뉴런의 파괴를 억제하는 수준 또는 환자의 활력 기능성을 유지하는 데 필요한 이 중수소화 아라키돈산의 수준으로 조절하는 것에 대한 어떠한 제안도 제공하지 않았다.
따라서, 사멸 신호를 유발하는 15-HpETE-PE의 농도가 과산화 인지질 수준을 조절하는 능력의 유전적 또는 선천적 결함, 청소 효소의 후천적 결함으로부터 생기는지 여부와 관계 없이 또는 ROS 수준은 환자가 나이가 들거나 생성된 산화종을 중화시키는 환자의 능력 이상으로 신경퇴행성 질환이 발생함에 따라 증가하기 때문에, 활력 신경 기능의 상실 및 사멸을 피하기 위해 뉴런에서 15-HpETE-PE의 농도를 제한하는 방법이 필요하다.
상기에 기초하여, 15-HpETE-PE에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 신경퇴행성 질환에 관한 임의의 요법은 과산화 인지질을 감소시키는 것뿐만 아니라 축적된 15-HpETE-PE 양이 신경세포의 사멸 신호를 촉발할 수 없어 기저 질환의 진행을 차단할 수 없을 정도로 이들 농도를 감소시켜야 한다.
병리학
신경퇴행성 질환 각각의 기저 병리학은 질환의 기저 병인과 무관하다. 즉, 다양한 조건이 이들 신경퇴행성 질환 중 일부 (병인)를 촉발하더라도, 일단 이들 질환의 병리를 촉발하면 뉴런에서 아라키돈산의 지질 과산화를 수반할 수 있다. 중수소화 아라키돈산은 지질 과산화를 억제하지만, 프리드라이히 운동실조증과 같은 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 투여에 의해 치료할 수 없는 다수의 신경퇴행성 질환이 있다는 점에 주목하여야 한다.
이들 질환의 병리학은 이 화합물을 중화시키는 조절 과정의 부재 하에 일련의 대사 단계를 통해 신경독소 15-HpETE-PE를 생성할 수 있는 산화된 인지질의 생성을 수반할 수 있다. 뉴런의 세포내 공간에 이 독소의 축적 직후, 이는 세포가 사멸하도록 신호전달을 하는 농도에 도달한다.
이들 질환의 병리학은 영향받은 뉴런에 산화된 PUFA 생성물의 축적을 수반할 수 있다. 산화된 생성물의 양이 증가함에 따라, 영향을 받은 뉴런은 기능성을 상실하여 (기능장애가 되어) 질환의 병리를 추가로 확장시킨다. 궁극적으로, 산화된 PUFA 생성물의 농도 증가로 인해 발생하는 세포에 대한 손상은 세포가 회복 불가능한 지점에 도달하고 세포가 세포 사멸 경로 (CDP)를 개시한다. 내인성 아폽토시스, 외인성 아폽토시스, 미토콘드리아 투과성 전이 (MPT)-유발 괴사, 세포자멸괴사, 옥시토시스, 페롭토시스, 및 피롭토시스뿐만 아니라 13-산화된 아라키돈산 생성물의 경우에 15-HpETE-PE 사멸 신호의 개시를 포함하여 인식된 CDP가 다수 있다. 문헌 [Sun et al., Nature Chemical Biology, 2021]을 참조하며, 이 문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.
상기에 따라, 뉴런 중 산화된 PUFA 생성물의 농도 증가는 조절 효소가 이들 생성물을 중화시킬 수 없음을 입증한다. 위험에 처한 뉴런 내에서 산화된 PUFA 생성물의 줄지 않는 축적이 증가함에 따라, 질환 진행도 마찬가지이다. 따라서, 중수소화 아라키돈산의 생체내 전달을 수반하여 생성된 산화된 PUFA 생성물의 양을 제한하는 본원에 기재된 방법은 질환 치료에 긍정적인 영향을 미친다.
중수소화 아라키돈산의 투여에 반응하는 신경퇴행성 질환은 본원에 기재된 방법에 사용하기에 적합한다. 본원에 기재된 방법은 위험에 처한 뉴런의 인지질에서 아라키돈산의 과산화를 감소시켜 15-HpETE-PE의 생성 및 그에 의해 생성된 사멸 신호를 제한하는 것을 포함할 수 있다. 치료 가능한 신경퇴행성 질환은 적어도 부분적으로 15-HpETE-PE에 의해 매개되는 질환을 포함하는 것으로 이해된다. 이들은 근위축성 측색 경화증 (ALS), 타우병증 (진행성 핵상 마비 - PSP 포함), 헌팅턴병, 피질기저핵 장애 (CBD), 전두측두엽 치매 (FTD), 비달변성 변이형 원발성 진행성 실어증 (nfvPPA), APO-e4 알츠하이머병, 및 후발형 테이삭스를 포함한다.
구체적으로 설명하면, 술프히드릴 기와 쉽게 반응하여 활력 대사 과정을 억제하는 몇몇 알데히드의 발견은, 많은 신경퇴행성 질환의 병리학의 성분로서 다중불포화 지방산 과산화의 연관을 야기하였다 (Schauenstein, E.; Esterbauer, H. Formation and properties of reactive aldehydes. Ciba Found. Symp. (67):225-244; 1978). 질환의 일차적 원인이든 이차적 결과이든, 이러한 지질 과산화는 산화 스트레스에 기인하며, 이는 신경 사멸을 초래하고 이는 다수의 신경퇴행성 질환의 진행과 연루되어 있다.
과산화를 담당하는 산화 스트레스의 기원은 기저 병인의 차이로 인해 다양한다. 병인의 차이에 관계없이, 산화된 PUFA 생성물의 생성은 일상적인 생성과 이들 산화된 생성물의 해독 (중화) 사이의 불균형을 입증한다. 지질막뿐만 아니라 운동 뉴런의 소포체 및 미토콘드리아에는 아라키돈산 (4개의 시스-불포화 부위를 갖는 20-탄소쇄 다중불포화 지방산 ("PUFA"))이 매우 풍부하다. 이들 4개 부위 각각을 분리하는 것은 3개의 비스-알릴성 메틸렌 기가다. 이들 기는 알릴성 메틸렌 및 메틸렌 기와 비교하여, ROS 및 시클로옥시게나제, 시토크롬 및 리폭시게나제와 같은 효소로 인한 산화 손상에 특히 취약하다. 산화된 아라키돈산은 더 이상 아라키돈산이 아니다. 기능장애적이며 추가 막 손상을 야기하는 것 외에도, 아라키돈산의 산화는 아라키돈산의 국소 농도를 감소시키므로 대체되어야 한다. 따라서 이는 이중 히트(hit)이다: 양성 생체활성 막 성분이 독성 막 성분으로 전환된다.
게다가, 일단 하나의 아라키돈산에 있는 비스-알릴성 메틸렌 기가 ROS에 의해 산화되면, 지질막에 있는 다른 아라키돈산 기의 추가 산화 캐스케이드가 발생한다. 이는 단일 ROS가 자유 라디칼 메커니즘을 통해 첫 번째 아라키돈산 성분의 산화를 생성하고, 이는 결국 동일한 자유 라디칼 메커니즘을 통해 인접한 아라키돈산을 산화할 수 있으며, 이는 또한 다시 지질 쇄 자동-산화로 지칭되는 과정에서 또 다른 인접한 아라키돈산을 산화시킬 수 있기 때문이다. 결과적인 손상은 세포막에 있는 상당수의 산화된 아라키돈산 성분을 포함한다.
뉴런이 이의 지질막에 매우 높은 농도의 아라키돈산을 갖는다는 것을 고려할 때, 이들 막의 손상 또는 상실된 아라키돈산을 중수소화 아라키돈산으로 대체하면 세포 내 이들 구조가 강화되고 산화된 지질 전구약물의 형성으로부터 보호할 수 있다. 예를 들어, 일단 하나의 아라키돈산에 있는 비스-알릴성 메틸렌 기가 ROS에 의해 산화되면, 지질막에 있는 다른 아라키돈산 기의 추가 산화 캐스케이드가 발생한다. 이는 단일 ROS가 자유 라디칼 메커니즘을 통해 첫 번째 아라키돈산 성분의 산화를 생성하고, 이는 결국 동일한 자유 라디칼 메커니즘을 통해 인접한 아라키돈산을 산화할 수 있으며, 이는 또한 다시 지질 쇄 자동-산화로 지칭되는 과정에서 또 다른 인접한 아라키돈산을 산화시킬 수 있기 때문이다. 결과적인 손상은 세포막 및 소기관의 막에 있는 상당수의 산화된 아라키돈산 성분을 포함한다. 그러나, 산화된 아라키돈산이 중수소화 아라키돈산에 인접해 있으면, 중수소화 아라키돈산이 연쇄 반응 종결자로서 작용한다.
산화된 아라키돈산 및 기타 산화된 PUFA 생성물은 환자의 뉴런에 있는 세포막의 유동성 및 투과성에 부정적으로 영향을 미친다. 게다가, 이들은 막 단백질의 산화를 야기할 수 있을 뿐만 아니라 반응성이 높은 다수의 카르보닐 화합물로 전환될 수도 있다. 후자는 아크롤레인, 말론산 디알데히드, 글리옥살, 메틸글리옥살 등과 같은 반응성 종을 포함한다 (Negre-Salvayre A, et al. Brit. J. Pharmacol. 2008; 153:6-20). 아라키돈산 산화의 가장 두드러진 생성물은 4-히드록시논-2-에날 (4-HNE; LA 또는 AA와 같은 n-6 PUFA로부터 형성됨)과 같은 알파, 베타-불포화 알데히드와 이에 상응하는 케토알데히드 (Esterfbauer H, et al. Free Rad. Biol. Med. 1991; 11:81-128)이다. 상기에 언급한 바와 같이, 이들 반응성 카르보닐은 마이클 부가(Michael addition) 또는 쉬프(Schiff) 염기 형성 경로를 통해 (생)분자를 가교시켜 질환의 기저 병리를 지속시킨다. 산화된 PUFA로부터 유래된 이들 대사산물 각각은 "산화된 PUFA 생성물"이라는 용어에 포함된다.
질환 진행
환자가 특정 신경퇴행성 질환으로 진단된 경우, 임상의는 본원에 기재된 바와 같은 요법의 부재 하에 환자의 기능성 상실을 평가함으로써 환자의 질환 진행 속도를 평가한다. 이 비율은 질환의 "자연 경과"라고 칭해되며 전형적으로 설정된 기간에 걸쳐 환자의 기능성 정도를 측정하는 표준화된 테스트에 의해 측정된다. 상기와 같이, 기능성 상실은 조절 효소가 이들 생성물을 중화시키지 못함으로써 발생하는 산화된 PUFA 생성물의 축적과 관련될 수 있어 세포 기능장애 및 그에 따른 사망을 야기한다. 이들 생성물이 많이 축적될수록, 기능성 상실도 커진다.
어떠한 이론에도 제한되지 않고, 신경퇴행성 질환의 진행은 산화된 PUFA의 축적으로 인한 개별 뉴런의 기능성 중 일부 또는 모두의 상실과 상관관계가 있다. 이들 산화된 생성물의 농도가 회복 불가능한 수준으로 증가함에 따라, 이들 질환에 걸린 뉴런은 조절 세포 사멸 과정을 개시할 것이다.
본원에 기재된 치료는 뉴런을 포함하는 환자의 세포에서 D2-AA 양의 꾸준한 증가를 제공한다. 모니터링 과정의 일환으로, 적혈구 중 D2-AA의 농도를 측정하는 주기적 혈액 검사는 환자가 허용가능한 시간대에 상기에 따른 약 12% 내지 약 25%의 치료 농도로 진행되고 있음을 보장하는 것이 필요하다. 이러한 농도에서, 질환 진행 정도는 환자의 자연 경과와 비교하여 설정된 기간에 걸쳐 기능 상실률의 감소에 의해 측정된다. 기능 상실률의 감소가 클수록, 요법의 정도가 커진다.
일례로, ALS의 경우에, 시간 경과에 따른 근육 기능성의 상실률을 측정하는 ALSFRS-R이라는 표준 검사가 있으며, 이는 질환 진행 속도를 측정하는 데 사용된다. 이 검사는 12개의 구성요소를 가지며 각각의 구성요소는 0 (나쁨)부터 4 (최상)까지의 척도로 측정된다. 질환 진행 속도를 약화시키는 약물의 능력은 이의 효능을 입증한다. 기능성 상실률이 약간이라도 감소하는 것은 유의한 것으로 간주된다. 그러나, 지속적인 기능성 상실은 위험에 처한 세포 (뉴런)가 산화된 PUFA 생성물의 축적을 방지할 수 없음을 입증한다.
12-파트 ALSFRS-R 기능성 검사의 몇몇 카테고리 중에는 삼키기 및 호흡 충분성 (호흡)과 같은 활력 기능성에 관한 카테고리가 포함된다. 환자가 감퇴(decline)함에 따라, 특히 질환의 말기 단계에 가까워지면, 삼키고 호흡하는 능력이 더욱 어려워진다. 삼키는 데 어려움이 있으면 음식, 타액 등의 흡인을 야기할 수 있으며 이는 폐렴이 발생할 가능성이 증가하는 것과 연관되기 때문에, 이는 특히 삼키는 경우에 해당된다. 따라서, 삼키는 것이 충분히 손상된 환자는 폐렴 및 사망 가능성의 위험을 감수하기보다는 영양 공급 튜브에 배치된다.
일단 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물 (예를 들어, 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르)을 사용한 요법이 개시되면, 위험에 처한 뉴런을 포함하는 생체내 중수소화 아라키돈산 (예를 들어, 13,13-D2-아라키돈산)의 빌드업은, 환자의 생리뿐만 아니라 환자의 아라키돈산 전환율과 같은 요인 둘 다에 의해 제한되는 점진적인(incremental) 과정이다. 생체내에서 약물의 반감기가 매우 짧은 통상적인 약물 요법과 달리, 아라키돈산은 반감기가 훨씬 더 길다. 게다가, 아라키돈산의 전구약물인 리놀레산의 소량 (예를 들어, 약 10%)만이 아라키돈산으로 생체전환되며, 특히 과도한 양의 PUFA를 소비하는 경우 소비된 모든 리놀레산이 반드시 신체에 흡수되는 것은 아니다. 종합하면, 이는 중수소화 아라키돈산의 점진적인 빌드업이 원하는 보호 효과를 달성하기 위해 연장된 시간을 필요로 할 수 있음을 나타낸다.
한편 그리고 실시예에 나타난 바와 같이, 위험에 처한 뉴런에서 치료를 달성하기 위해 필요한 적혈구 중 13,13-D2-아라키돈산의 농도는 중수소화 아라키돈산을 포함하여 이들 세포에서 발견되는 아라키돈산의 총량을 기준으로 하여, 약 12% 내지 약 25%, 그리고 바람직하게는 약 15% 내지 약 20%의 범위이다. 환언하면 그리고 요법을 결정하기 위한 대용물(proxy)로 적혈구를 사용하면, 환자가 이들 세포 중 적어도 약 12% 농도의 13,13-D2-아라키돈산을 달성할 때, 뉴런에서 산화된 아라키돈산의 축적은 손상된 조절 효소가 이들 산화된 생성물의 대부분을 실질적으로 모두 중화시킬 수 있는 수준으로 안정화된다. 결국, 이는 치료받은 환자의 기능성 상실률을 감소시키고, 일부 경우에, 이전에 상실되었던 기능성의 일부를 회복시키는 작용을 한다.
더욱이, 치료받은 환자의 위험에 처한 뉴런에 중수소화 아라키돈산이 혼입되는 정도는 직접 측정할 수 없다. 따라서, 그 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 가특허출원 일련번호 63/177,794에 제시된 것들을 포함하여 그러한 검출을 위한 간접적인 방법이 필요하다. 그 적용에서, 적혈구와 같은 중수소화 아라키돈산 대용물 세포의 농도는 시간 경과에 따른 이 중수소화 PUFA의 상대적 흡수를 결정하기 위한 기초로 사용된다. 실시예에 나타난 바와 같이, 적혈구 중 중수소화 아라키돈산의 농도는 중수소화 아라키돈산을 포함하여 아라키돈산 총량의 약 12% 내지 약 25% 그리고, 바람직하게는, 약 15% 내지 20%의 정도이며, 활력 기능성 상실에 대한 치료 결과를 제공하는 것으로 결정되었다. 활력 기능성의 상실은 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 환자의 사망과 연관되어 있으므로, 이러한 치료는 그렇게 치료 받지 않은 환자와 비교하여 환자의 수명을 연장하는 결과를 가져온다.
환자에서 중수소화 아라키돈산의 점진적인 증가와 이러한 신경퇴행성 질환을 가진 환자의 기능성의 신속한 상실에도 불구하고, 임상의는 활력 기능성을 포함하여 환자를 위한 많은 기능성을 보존하기 위해 요법의 신속한 개시에 대한 환자의 필요성을 해결해야 한다.
신경퇴행성 질환을 가진 환자의 기능성의 신속한 상실을 고려할 때, 이용된 임의의 투여 요법은 환자의 기능성을 최대한 보존하기 위해 요법의 신속한 개시에 대한 환자의 필요성을 해결해야 한다. 일반적으로, 이러한 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 임의의 요법은 가능한 한 실제적이고 그리고 바람직하게는 요법 시작 후 적어도 90일 이내에 그리고 보다 바람직하게는 적어도 45일 이내에, 그리고 보다 바람직하게는 1개월 또는 그 미만 이내에 효과가 나타나야 하므로, 환자의 기능성을 가능한 최대로 유지하고 더욱이 질환 진행 속도를 실질적으로 감소시킨다.
한 가지 방법은 과량의 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물로 환자를 치료하는 것이다. 첫 번째 방법을 보완하지만 13,13-D2-아라키돈산의 전구약물로서 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르를 투여하는 데 의존하는 또 다른 방법은 환자의 식이에서 리놀레산의 소비 정도를 제한하는 것이다. 이는 11,11-D2-리놀레산의 13,13-D2-아라키돈산으로의 전환을 최대화한다.
화합물 제조
중수소화 아라키돈산은 관련 기술분야에 공지되어 있으며 또한 통상적인 화학적 합성에 의해 제조될 수 있다. 게다가, D2, D4 및 D6-아라키돈산을 비롯한 다양한 중수소화 아라키돈산은, 예를 들어, 문헌 [Chistyakov, et al., Molecules, 23(12):3331 (2018)]뿐만 아니라 미국 특허 번호 10,052,299 및 10,577,304에 기재되어 있으며, 상기 문헌 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이들 중수소화 지방산의 에스테르는 관련 기술분야에 널리 공지된 통상적인 기술에 의해 제조된다. 마찬가지로, 11,11-D2-리놀레산 및 이의 에스테르는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어 pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/124037379를 참조한다. 이들 중수소화 지방산의 에스테르는 에틸 에스테르를 포함하여 관련 기술분야에 널리 공지된 통상적인 기술에 의해 제조된다.
방법론 - 13,13-D2-아라키돈산 또는 이의 전구약물
본원에 기재된 방법은 활성 산소종에 의해 매개되는 신경퇴행성 질환을 치료하기 위해 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물을 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 방법은 15-HpETE-PE에 의해 매개되는 신경퇴행성 질환을 치료하기 위해 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물을 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
중수소화-아라키돈산 또는 이의 전구약물을 사용한 치료
일부 실시양태에서, 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르는 13,13-D2-아라키돈산을 생물생성하기 위해 환자에게 전달된다.
일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물은 아라키돈산의 13-위치에 적어도 하나의 중수소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물은 각각 본원에 정의된 바와 같이, D2-아라키돈산 또는 이의 전구약물, D4-아라키돈산 또는 이의 전구약물, D6-아라키돈산 또는 이의 전구약물, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물은 D2-아라키돈산 또는 이의 전구약물을 포함한다. 일 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물은 D4-아라키돈산 또는 이의 전구약물을 포함한다. 일 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물은 D6-아라키돈산 또는 이의 전구약물을 포함한다. 일 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물은 D2-아라키돈산 또는 이의 전구약물, D4-아라키돈산 또는 이의 전구약물 및/또는 D6-아라키돈산 또는 이의 전구약물의 혼합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물은 D2-아라키돈산을 뉴런에 전달한다. 일 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물은 D4-아라키돈산을 뉴런에 전달한다. 일 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물은 D6-아라키돈산을 뉴런에 전달한다. 일 실시양태에서, D2-아라키돈산, D4-아라키돈산 및/또는 D6-아라키돈산의 혼합물이 뉴런에 전달된다.
일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 조성물이 사용되며, 이는 중수소 원자에 의해 대체된 비스-알릴 부위에서 평균 적어도 약 80%의 수소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물은 중수소 원자에 의해 대체된 비스-알릴 부위에서 평균 적어도 약 80%의 수소 원자 및 중수소 원자에 의해 대체된 모노-알릴 부위에서 평균 약 35% 이하의 수소 원자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 이러한 투여는 2개의 투여 구성요소를 포함하는 투여 요법의 사용을 포함한다. 제1 투여 구성요소는 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 프라이머 또는 로딩 용량을 포함한다. 제2 투여 구성요소는 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 유지 용량을 포함하고, 여기서 상기 제2 투여 구성요소 중 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 양은 제1 투여 구성요소의 양보다 더 적다.
일부 실시양태에서, 환자의 뉴런에 전달되는 중수소화 아라키돈산의 양은 뉴런의 농도에 대한 대용물로서 적혈구 중 적어도 약 12% 중수소화 아라키돈산의 농도를 달성하도록 적정된다. 일부 실시양태에서, 환자의 뉴런에 전달되는 중수소화 아라키돈산의 양은 요법 시작 후 6개월 이내에 그리고 바람직하게는 요법 시작 후 5개월 또는 4개월 또는 3개월 이내에, 적혈구 중 적어도 약 12% 내지 약 25%, 그리고 바람직하게는, 약 15% 내지 20%의 농도를 달성하도록 적정된다. 이는 위험에 처한 뉴런에서 15-HpETE-PE의 빌드업을 최소화하여 기능성 상실 그리고 특히 활력 기능성 상실로부터 보호한다. 활력 기능성이 보호되고 확장된다는 증거는 요법 중인 환자가 치료를 받지 않은 환자보다 상당히 더 오래 살았다는 임상 연구 결과가 입증된 실시예에 제공된다.
일 실시양태에서, 로딩 용량은 하루에 적어도 약 0.05 그램의 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물을 포함한다. 일 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 로딩 용량은 본원에 기재된 바와 같이 주기적으로 투여되는, 하루에 약 0.05 그램 내지 약 2 그램의 범위이다. 일반적으로, D4-아라키돈산 또는 이의 전구약물은 D2-아라키돈산 또는 이의 전구약물보다 적은 로딩 용량을 필요로 하며, D6-아라키돈산 또는 이의 전구약물은 D6-아라키돈산 또는 이의 전구약물보다 적은 로딩 용량을 필요로 한다. 어떠한 이론에도 제한되지 않고, 더 높은 수준의 중수소화로 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 양을 감소시키는 능력은 증가된 중수소화 수준에 따라 생체내에서 지질 과산화에 대한 더 큰 보호 수준에 기인한다. 더욱이, 하루에 약 0.0.5 그램 내지 약 2 그램의 투여는 불순물을 디스카운팅한한 중수소화 아라키돈산의 총량과 에스테르 전구약물이 이용되는 경우 아라키돈산 에스테르의 에스테르 부분에 의해 측정된다. 그렇게 이용하는 경우, 에스테르 기는 위장관에서 쉽게 탈아실화된다. 일 실시양태에서, 로딩 용량은 하루에 약 0.05 그램 내지 약 1.5 그램이다. 일 실시양태에서, 로딩 용량은 하루에 약 0.10 그램 내지 약 1.5 그램이다. 일 실시양태에서, 로딩 용량은 하루에 약 0.10 그램 내지 약 1.25 그램이다. 일 실시양태에서, 로딩 용량은 하루에 약 0.10 그램 내지 약 1 그램이다. 일 실시양태에서, 로딩 용량은 하루에 약 0.10 그램 내지 약 0.5 그램이다. 로딩 용량은 종점을 포함하여, 언급된 범위 내의 임의의 값 또는 하위 범위일 수 있다.
프라이머 용량에 관해서는, 이용되는 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 양은 요법의 신속한 개시를 제공하도록 설계된다. 이러한 요법은 하기에 기재된 바와 같이 신경퇴행성 질환의 질환 진행 감소에 의해 측정된다. 일 실시양태에서, 프라이머 용량은 환자의 뉴런에서 지질의 일반적인 전환율 (반감기)뿐만 아니라 주어진 날에 환자가 소비하는 PUFA의 양과 같은, 다양한 복잡한 요인을 고려한다.
이 마지막으로 언급한 사항과 관련하여, 뉴런의 지질 성분은 정적이지 않고 오히려 시간이 지남에 따라 교환되며 체내 유한한 반감기를 갖는다. 일반적으로, 지질에 포함된 지질 성분의 일부만이 매일 대체된다. 뉴런의 경우에, 이들 세포는 아라키돈산이 풍부하다. 이들 막에서 아라키돈산의 전환은 척수액에 있는 아라키돈산을 포함하는 안정적인 지질 풀에서 발생한다. 결국, 이 안정적인 풀은 환자의 식이의 일부로 환자가 새로 소비하는 지질에 포함된 아라키돈산에 의해 뿐만 아니라 리놀레산으로부터의 아라키돈산의 생합성에 의해 시간이 지남에 따라 대체되고 보충된다. 일 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 유지 용량은 투여되는 중수소화 아라키돈산의 양이 신체로부터의 분비 속도와 일치하도록 적정된다.
본원에 기재된 바와 같이 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 투여량을 선택하면 충분한 양의 중수소화 아라키돈산이 체내에 신속하게 축적되어 생체내에서 치료 농도로 조기 개시를 달성할 수 있다. 그렇게 달성된 경우, 실시예의 데이터는 질환 진행 속도의 유의한 감소가 있음을 확입한다.
실시양태서, 본원에 기재된 투여 요법의 로딩 용량은 환자에게 흡수되는 충분한 양의 중수소화 아라키돈산을 포함한다. 일단 최대화되면, 생성된 중수소화 아라키돈산은 체내에 축적되어 요법 시작 후 약 10일 내지 45일 이내에 환자의 치료 농도에 도달한다. 이 과정 동안, 중수소화 아라키돈산은 뉴런을 포함한 신체 세포에 전신적으로 흡수된다. 실시양태에서, 로딩 용량은 약 10일 내지 약 50일 동안 투여된다. 실시양태에서, 로딩 용량은 약 15일 내지 약 50일 동안 투여된다. 실시양태에서, 로딩 용량은 약 20일 내지 약 50일 동안 투여된다. 실시양태에서, 로딩 용량은 약 10일 내지 약 45일 동안 투여된다. 실시양태에서, 로딩 용량은 약 15일 내지 약 45일 동안 투여된다. 실시양태에서, 로딩 용량은 약 20일 내지 약 30일 동안 투여된다. 시간 길이는 종점을 포함하여 언급된 범위 내의 임의의 값 또는 하위 범위일 수 있다.
실시양태에서, 로딩 용량은 1주에 적어도 5일 투여된다. 실시양태에서, 로딩 용량은 1주에 적어도 7일 투여된다. 실시양태에서, 로딩 용량은 1주에 적어도 1회 투여된다. 실시양태에서, 로딩 용량은 1개월에 적어도 1회 투여된다.
실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 유지 용량은 로딩 용량의 65% 이하를 포함한다. 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 유지 용량은 로딩 용량의 60% 이하를 포함한다. 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 유지 용량은 로딩 용량의 55% 이하를 포함한다. 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 유지 용량은 로딩 용량의 50% 이하를 포함한다. 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 유지 용량은 로딩 용량의 45% 이하를 포함한다. 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 유지 용량은 로딩 용량의 40% 이하를 포함한다.
실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 유지 용량은 로딩 용량의 35% 이하를 포함한다. 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 유지 용량은 로딩 용량의 30% 이하를 포함한다.
실시양태에서, 유지 용량은 1주에 적어도 5일 투여된다. 실시양태에서, 유지 용량은 1주에 적어도 7일 투여된다. 실시양태에서, 유지 용량은 1주에 적어도 1회 투여된다. 일 실시양태에서, 유지 용량은 1개월에 적어도 1회 투여된다.
명백한 바와 같이, 환자의 뉴런 중 중수소화 아라키돈산의 농도를 확인하는 것은 실용적이지 않다. 이를 위해서는 이러한 농도가 적혈구, 피부 세포 등과 같은 리포터 세포에 의해 간접적으로 확인되어야 한다. 13,13-D2-아라키돈산의 경우에, 치료 결과가 확인되는 시점에 적혈구가 환자로부터 수득되며, 13,13-D2-아라키돈산을 포함하여, 존재하는 아라키돈산의 총량을 기준으로 하여 상기 적혈구에 함유된 13,13-D2-아라키돈산의 양을 측정한다. 그렇게 평가된 경우, 요법 시작 후 일(1)개월에 시험했을 때 적어도 약 3% 그리고 바람직하게는 적어도 약 5%, 그리고 보다 바람직하게는, 적어도 약 8%의 13,13-D2-아라키돈산 농도가 뉴런의 치료 결과에 필요한 임계값 양을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 그렇게 투여한 경우, 치료되는 신경퇴행성 질환의 진행 속도가 유의하게 감소한다.
본원에 기재된 방법은 또한 부분적으로 본원에 제시된 투여 요법이 뉴런의 지질막에서 중수소화 아라키돈산의 신속한 흡수 또는 축적을 제공하고 이는 이어서 LPO에 대해 이들 막을 안정화시킨다는 발견에 기초한다. 그 결과, 신경퇴행성 질환의 진행이 상당히 감소한다. 이는 중수소화 아라키돈산에서 수소 원자가 중수소 원자로 대체되어 중수소화 아라키돈산이 수소 원자보다 ROS에 상당히 더 안정적이기 때문인 것으로 여겨진다. 상기와 같이, 이러한 안정성은 지질 자동-산화의 캐스케이드를 감소시켜, 질환 진행 속도를 제한하는 것으로 나타난다.
ALS의 구체적 사례에서, 이 질환의 진행 감소는 약물 요법 전 감퇴율 (감퇴의 자연 경과(natural history of decline))과 비교하여 약물 요법의 개시 후에 개정된 R - ALS 기능 평가 척도-에 의해 측정된 공지되고 확립된 기능 감퇴율을 사용하여 쉽게 계산할 수 있다. 감퇴율은 매일 기준으로 인지할 수 없기 때문에, 기능적 감퇴는 전형적으로 매월 측정되며 1 내지 24개월마다, 예컨대 3개월마다, 6개월마다, 또는 매년 등 일정 기간에 걸쳐 평가된다. 기간은 종점을 포함하여 인용된 범위 내의 임의의 값 또는 하위 범위일 수 있다.
하기 실시예에 제시된 바와 같이, 기능 감퇴율은 질환 진행의 자연 경과에 대한 개인, 또는 코호트의 평균을 측정하여 예측된다. 다음으로, 기능 감퇴에 대한 개인 또는 코호트 평균은 요법 개시 후 3, 6 또는 12개월과 같은 기간에 결정된다. 코호트의 자연 경과의 평균을 기준으로 한 감퇴율은 분모로 설정한다. 분자는 질환 진행의 자연 경과 속도와 본 발명에 따라 설정된 치료 기간 후 기능 감퇴율 사이의 델타로서 설정된다. 생성된 분수에 100을 곱하여 퍼센트 변화를 제공한다. 다음은 이 분석을 예시한다.
코호트 A는 일(1)년 기간 동안 연간으로 환산된 28의 평균 자연 경과 기능성의 감퇴율을 갖는다. 본 발명에 따른 치료 개시 후 육(6)개월 후, 코호트 A의 연평균 기능성의 감퇴율은 14로 떨어졌다. 이는 14도의 델타를 제공한다. 따라서 14를 분자로, 28을 분모로 사용하고 그 다음에 결과에 100을 곱하면 연간 감퇴율이 50 퍼센트 감소한다.
일반적으로, 본 발명의 방법은 코호트에 대해 적어도 30% 그리고, 보다 바람직하게는, 적어도 약 35%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 55%, 또는 적어도 약 60%의 기능성의 감소의 평균 퍼센트 변화를 제공한다. 실시양태에서, 기능성의 감소의 변화는 일정 기간에 걸쳐, 예를 들어 1개월 내지 24개월, 예를 들어 3개월째, 6개월째 또는 매년 측정된다. 감퇴율은 3개월에서 1년 사이의 임의의 중간 기간에 걸쳐 측정할 수 있다.
상기에 언급한 바와 같이, 투여 요법은 또한 기능성의 추가 상실을 최소화하기 위해 환자의 질환 진행 속도를 신속하게 감소시키기 위해 중수소화 아라키돈산의 치료 농도에 대한 신속한 개시를 허용하는 투여 요법을 제공하는 도전과제를 해결한다. 질환 진행 속도의 감소는 환자의 기능성 유지 기간이 길어지고 아마도 수명이 길어지는 것과 관련이 있음을 이해해야 한다. 따라서 감소된 비율에 도달하는 속도가 빠를수록 환자에게 더 좋다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 중수소화 아라키돈산을 뉴런에 치료량을 제공하기에 충분한 양으로 전달하는 투여 요법을 사용함으로써 이러한 도전과제를 해결한다. 이렇게 혼입되는 경우, 중수소화 아라키돈산은 LPO 정도를 감소시키고, 이는, 결국, 적절한 양으로 투여된다면 ALS의 진행을 효과적으로 제한한다.
전구약물로서의 11,11-D2-리놀레산 (또는 이의 에틸 에스테르)
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 환자에게 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르 (D2-LA)를 투여하는 것을 포함한다. 생체내에서, D2-LA의 일부는 13,13-D2-아라키돈산 (D2-AA)으로 생체전환된다. 체내 D2-AA 축적을 모니터링하여 D2-AA의 치료 농도에 도달하는지를 그렇게 보장한다. 이러한 모니터링은 환자가 약 12% 내지 25% 농도의 치료 목표를 달성하는 것과 일치하는 D2-AA를 축적하고 있는지 확인하기 위한 혈액 검사가 포함되며 여기서 투여는 활성 산소종에 의해 매개되는 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 농도를 초래한다. 혈액 검사에서 투여 수준과 치료 시작 후 기간을 기준으로 적혈구에서 D2-AA 수준이 불충분하다는 증거가 나타나면, 임상의는 투여량을 늘려야 하는지, 또는 로딩 용량에서 유지 용량으로의 변화를 연기해야 하는지를 결정할 수 있다.
ALS의 구체적 사례에서, 이 질환의 진행 감소는 약물 요법 전 감퇴율 (감퇴의 자연 경과)과 비교하여 약물 요법의 개시 후에 개정된 R - ALS 기능 평가 척도-에 의해 측정된 공지되고 확립된 기능 감퇴율을 사용하여 쉽게 계산할 수 있다. 감퇴율은 매일 기준으로 인지할 수 없기 때문에, 기능적 감퇴는 전형적으로 매월 측정되며 1 내지 24개월마다, 예컨대 3개월마다, 6개월마다, 또는 매년 등 일정 기간에 걸쳐 평가된다. 기간은 종점을 포함하여 인용된 범위 내의 임의의 값 또는 하위 범위일 수 있다.
하기 실시예에 제시된 바와 같이, 기능 감퇴율은 질환 진행의 자연 경과에 대한 개인, 또는 코호트의 평균을 측정하여 예측된다. 다음으로, 기능 감퇴에 대한 개인 또는 코호트 평균은 요법 개시 후 3, 6 또는 12개월과 같은 기간에 결정된다. 코호트의 자연 경과의 평균을 기준으로 한 감퇴율은 분모로 설정한다. 분자는 질환 진행의 자연 경과 속도와 본 발명에 따라 설정된 치료 기간 후 기능 감퇴율 사이의 델타로서 설정된다. 생성된 분수에 100을 곱하여 퍼센트 변화를 제공한다. 다음은 이 분석을 예시한다.
코호트 A는 일(1)년 기간 동안 연간으로 환산된 28의 평균 자연 경과 기능성의 감퇴율을 갖는다. 본 발명에 따른 치료 개시 후 육(6)개월 후, 코호트 A의 연평균 기능성의 감퇴율은 14로 떨어졌다. 이는 14도의 델타를 제공한다. 따라서 14를 분자로, 28을 분모로 사용하고 그 다음에 결과에 100을 곱하면 연간 감퇴율이 50 퍼센트 감소한다.
일부 실시양태에서, 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르는 13,13-D2-아라키돈산의 전구약물로서 환자에게 투여되고 3,13-D2-아라키돈산을 포함하여 적혈구 중 아라키돈산의 총량을 기준으로 하여 적어도 약 12%의 적혈구 중 13,13-D2-리놀레산의 농도를 생성하기에 충분한 양으로 전달된다. 일부 실시양태에서, 치료받은 환자의 적혈구 중 13,13-D2-아라키돈산, 뿐만 아니라 D4 및 D6-아라키돈산의 양은 바람직하게는 약 12% 내지 약 25% 그리고 보다 바람직하게는 약 15% 내지 약 20%의 범위이다.
모든 경우에, 적혈구 중 중수소화 아라키돈산의 퍼센트는 중수소화 아라키돈산을 포함하여 적혈구 중 아라키돈산의 총량을 기준으로 한다. 아라키돈산의 13번 위치에서 중수소화는 이 부위의 산화를 억제하여 15-HpETE-PE를 야기하는 데 필요하므로, 적혈구 중 중수소화 아라키돈산의 퍼센트는 본원에 언급된 바와 같은 D-2, D-4, 또는 D-6 아라키돈이 이용되는지 여부와 무관하다.
일부 실시양태에서 그리고 이러한 농도를 달성하기 위해, 투여는 2개의 투여 구성요소를 포함하는 투여 요법의 사용을 포함한다. 제1 투여 구성요소는 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르의 프라이머 용량을 포함한다. 제2 투여 구성요소는 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르의 유지 용량을 포함하고, 여기서 상기 제2 투여 구성요소 중 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르의 양은 제1 투여 구성요소의 양보다 더 적다.
프라이머 용량에 관해서는, 사용된 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르의 양은 위험에 처한 뉴런에서 13,13-D2-아라키돈산 농도의 신속한 개시를 제공하도록 설계된다. 상기에 언급한 바와 같이, 뉴런의 지질 성분은 정적이지 않고 오히려 시간이 지남에 따라 교환되며 체내 유한한 반감기를 갖는다. 일반적으로, 지질에 포함된 지질 성분의 일부만이 매일 대체된다. 뉴런의 경우에, 이들 세포는 아라키돈산이 풍부하다. 이들 막에서 아라키돈산의 전환은 척수액에 있는 아라키돈산을 포함하는 안정적인 지질 풀에서 발생한다. 결국, 이 안정적인 풀은 환자의 식이의 일부로 환자가 새로 소비하는 지질에 포함된 아라키돈산에 의해 뿐만 아니라 리놀레산으로부터의 아라키돈산의 생합성에 의해 시간이 지남에 따라 대체되고 보충된다.
후자에 관해서는, 합성된 아라키돈산의 속도는 일반적으로 주어진 날에 생성될 수 있는 아라키돈산의 최대량이 있는 정도로 속도가 제한된다. 결국, 소비된 리놀레산의 일부만이 아라키돈산으로 전환되고 대부분의 리놀레산은 변하지 않은 채로 남아 있다. 리놀레산으로부터 아라키돈산을 합성하는 이러한 제한된 속도로 인해 13,13-D2-아라키돈산 농도가 느리게 축적된다. 그러나, 로딩 용량을 사용하고 달리 소비되는 PUFA의 양을 제한함으로써, 이 전환율을 최대화할 수 있다. 성인의 경우 D2 LA의 로딩 용량은 전형적으로 9 g/일 x 1개월이며 그 이후에는 5 g/일 유지 용량이 이어진다. INAD를 가진 유아의 경우 12-20% D2 AA를 달성하기 위한 로딩 용량 및 유지는 전형적으로 1개월 동안 3g/일이며 그 이후에는 2 g/일이다.
상기 내용을 고려할 때, 본원에 기재된 투여 요법의 로딩 용량은 11,11-D2-리놀레산의 13,13-D2-아라키돈산으로의 생체내 전환을 최대화하기 위해 환자에게 흡수되는 충분한 양의 11,11-D2-리놀레산을 포함해야 한다. 일단 최대화되면, 생성된 13,13-D2-아라키돈산은 환자의 치료 농도에 도달할 때까지 체내에 축적된다. 이 과정 동안, 13,13-D2-아라키돈산은 뉴런을 포함한 신체의 세포에 전신적으로 흡수되며 여기서 이러한 흡수 속도는 이들 운동 뉴런의 세포막에 있는 지질의 교환율또는 전환율을 기준으로 한다.
본원에 기재된 로딩 용량은 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 치료받은 환자의 불필요한 기능성 상실을 최소화하기 위해 생체내에서 13,13-D2-아라키돈산의 치료 농도의 신속한 개시를 제공한다. 로딩 용량은 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르를 프라이머 용량과 유지 용량을 포함하는 투여 요법으로 환자에게 투여함으로써 달성되며, 여기서 성인의 프라이머 용량은 13,13-D2-아라키돈산의 원하는 농도가 달성될 때까지 하루에 약 7 내지 12 그램의 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르의 주기적 투여를 섭취한다. 어린이에서, 프라이머 용량은 약 3-5 그램의 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르를 포함한다.
프라이머 용량의 완료 후, 유지 용량이 이용된다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 하루에 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르의 로딩 용량의 약 65% 이하를 주기적으로 투여하여 생체내 13,13-D2-아라키돈산의 상기 치료 농도를 유지하는 것을 포함한다
일부 실시양태에서, 상기 신경퇴행성 질환은 근위축성 측색 경화증, 헌팅턴병, 진행성 핵상 마비 (PSP), APO-e4 알츠하이머병, 피질기저핵 장애 (CBD), 전두측두엽 치매 (FTD), 비달변성 변이형 원발성 진행성 실어증 (nfvPPA), INAD, 기타 타우병증, 또는 후발형 테이삭스이다.
일부 실시양태에서, 상기 로딩 용량의 주기적 투여는 하루에 약 9 그램의 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르를 1주에 적어도 5일 그리고 바람직하게는 1주에 7일 동안 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 하루에 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르의 유지 용량의 주기적 투여는 1개월에 적어도 1회 투여되는 로딩 용량의 55% 이하를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 유지 용량은 1개월에 적어도 1회 투여되는 로딩 용량의 35% 이하를 포함한다.
일부 실시양태에서, 유지 용량의 주기적 투여는 11,11-D2-리놀레산의 일부가 13,13-D2-아라키돈산으로 생체내 전환되는 것을 고려하여 체내로부터 제거된 13,13-D2-아라키돈산의 양을 대체하기에 충분한 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르의 양이 되도록 보정된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 상기 프라이머 및 상기 유지 용량을 투여하는 동안 환자의 과도한 식이 다중불포화 지방산 소비를 제한하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 중수소화 리놀레산 에스테르는 11,11-D2-리놀레산 에틸 에스테르이다.
전구약물로서 13,13-D2-아라키돈산 (또는 이의 에틸 에스테르)
일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물이 이용된다. 이러한 화합물을 사용하는 이점은 11,11-D2-리놀레산의 13,13-D2-아라키돈산으로의 제한된 생체내 전환에 의존할 필요가 없으므로 중수소화 아라키돈산의 위험에 처한 뉴런으로의 전달을 가속화한다는 점이다.
이 경우에, 중수소화 아라키돈산의 로딩 용량은 11,11-D2-리놀레산의 13,13-D2-아라키돈산으로의 퍼센트 전환뿐만 아니라 PUFA의 가능한 과도한 섭취로 인해 체내로부터 흡수된 11,11-D2-리놀레산을 포함한 리놀레산의 제한된 양과 같은 기타 요인도 고려한다. 그 결과, 로딩 용량은 하루에 적어도 약 0.05 그램의 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물을 포함한다. 일 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물에 대한 성인의 경우의 로딩 용량은 본원에 기재된 바와 같이 주기적으로 투여되는, 하루에 약 0.05 그램 내지 약 2 그램의 범위이다. 어린이의 경우 로딩 용량은 성인의 용량의 약 40%이거나 하루에 약 0.02 그램에서 약 0.8 그램이다.
실시양태에서, 로딩 용량은 1주에 적어도 5일 투여된다. 실시양태에서, 로딩 용량은 최대 1개월 동안 1주에 적어도 7일 투여된다. 실시양태에서, 로딩 용량은 1주에 적어도 1회 투여된다. 일 실시양태에서, 로딩 용량은 1개월에 적어도 1회 투여된다.
실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 유지 용량은 로딩 용량의 65% 이하를 포함한다. 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 유지 용량은 로딩 용량의 60% 이하를 포함한다. 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 유지 용량은 로딩 용량의 50% 이하를 포함한다. 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 유지 용량은 로딩 용량의 40% 이하를 포함한다. 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 유지 용량은 로딩 용량의 30% 이하를 포함한다. 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 유지 용량은 로딩 용량의 20% 이하를 포함한다.
일부 실시양태에서, 유지 용량의 주기적 투여는 신체로부터 제거된 중수소 아라키돈산의 양을 대체하기에 충분한 중수소 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 양이 되도록 보정된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 상기 프라이머 및 상기 유지 용량을 투여하는 동안 환자의 과도한 식이 다중불포화 지방산 소비를 제한하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 에스테르는 13,13-D2-아라키돈산 에틸 에스테르이다.
조합
본원에 제공된 요법은 신경퇴행성 질환에 사용되는 다른 치료법과 조합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 중수소화 리놀레산 또는 이의 에스테르 (11,11-D2-리놀레산 에틸 에스테르 포함)는 로딩 용량 또는 유지 용량에서 중수소 아라키돈산 또는 이의 전구약물을 보충하거나 대체하는 데 사용될 수 있되, 단, 대체는 로딩 용량 또는 대체 용량으로 제한되지만 둘 다로 제한되지는 않는다. 이는 11,11-D2-리놀레산의 일부가 13,13-D2-아라키돈산으로 생체전환 (예를 들어, 체내에서 전환)된다는 사실에 기인한다. 이렇게 전환된 총량은 투여된 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르 양의 분획이다. 이러한 분획 전환을 통해 임상의는 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르를 투여하여 13,13-D2-아라키돈산의 양을 하향 적정할 수 있다. 이는 문헌에서 생물생성 아라키돈산의 양이 낮다고 인식하고 있기 때문에 최소량의 13,13-D2-아라키돈산이 필요할 수 있는 유지 용량의 경우 특히 그렇다. 예를 들어, 문헌 [Tallima, et al., J. Adv. Res., 11:33-41 (2018)] 참조. 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르에 관해서, 용어 "그의 에스테르"는 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물과 관련하여 사용된 동일한 용어를 지칭한다.
또 다른 실시양태에서, 조합 요법은 지질 자동-산화 억제에 대한 직교 메커니즘을 통해 작동하는 약물을 이용할 수 있다. 조합하여 사용하기에 적합한 약물;은 항산화제 예컨대 에다라본, 이데베논, 미토퀴논, 미토퀴놀, 비타민 C 또는 비타민 E (단, 이들 항산화제 중 어떤 것도 지질 자동-산화를 억제하는 것과 관련되지 않는 한), TTX에 민감한 나트륨 채널을 우선적으로 차단하는 릴루졸, 통상적인 통증 완화 의약 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
제약 조성물
중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 특정 투여량은 허용되는 임의의 수의 투여 방식에 의해 완수된다. 상기에 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법에 따라 일일 또는 주기적 용량으로 사용되는 약물, 즉 활성 성분의 실제 양은 상기에 상세하게 기재되어 있다. 약물은 적어도 하루에 1회, 바람직하게는 하루에 1회 또는 2회 또는 3회 투여할 수 있다.
본 발명은 임의의 특정한 조성물 또는 제약 담체로 제한되지 않으며, 그 자체는 다양할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 임의의 다수의 공지된 투여 경로에 의해 제약 조성물로서 투여될 것이다. 그러나, 전형적으로 정제, 환제, 캡슐 등을 사용하여 경구 전달하는 것이 바람직한다. 경구 전달에 사용되는 특정한 형태는 중요하지 않지만 투여할 약물의 양이 많기 때문에 일일 또는 주기적 단위 용량은 바람직하게는 다수의 정제, 환제, 캡슐 등을 갖는 하위 단위로 나누어진다. 특히 바람직한 한 실시양태에서, 일일 또는 주기적 단위 용량의 각각의 하위 단위는 약 1 그램의 약물을 함유한다. 따라서, 약물 9 그램의 일일 또는 주기적 단위 용량은 약 1 그램의 약물을 포함하는 9개의 하위 단위 용량으로 제공되는 것이 바람직한다. 바람직하게는, 단위 용량은 1회, 2회 또는 3회 설정으로 취해지나, 일일 또는 주기적 단위 용량을 1일 2회 또는 3회 설정에 걸쳐 취함으로써 환자 순응도가 증진되는 경우에 또한 허용된다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물의 제약 투여 형태는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법 중 임의의 것, 예컨대 통상적인 혼합, 정제화, 캡슐화 등에 의해 제조될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 조성물은 활성 분자를 제약 용도를 위한 제제로 가공하는 것을 촉진하는 하나 이상의 생리학상 허용되는 불활성 성분을 포함할 수 있다.
조성물은 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제와 조합하여 약물을 포함할 수 있다. 허용되는 부형제는 무독성이고 투여를 보조하며 청구된 화합물의 치료 이점에 부정적인 영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이용할 수 있는 임의의 고체, 액체, 또는 반고체일 수 있다.
고체 제약 부형제는 전분, 셀룰로오스, 활석, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지유 등을 포함한다. 다른 적합한 제약 부형제 및 이의 제제는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)]에 기재되어 있다.
본원에 개시된 바와 같은 조성물은, 원하는 경우, 필요한 수의 서브유닛으로 약물을 함유하는 일일 또는 주기적 단위 투여량을 각각 함유하는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 이러한 팩 또는 장치는 예를 들어 블리스터 팩, 바이알, 또는 임의의 다른 유형의 용기와 같은, 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 예를 들어 그 안에 함유된 일일 또는 주기적 용량을 구성하는 모든 하위 단위를 복용하라는 지침을 포함하는 투여 지침이 동반될 수 있다.
제제 내 약물의 양은 약물의 일일 또는 주기적 용량에 필요한 하위 단위의 수에 따라 달라질 수 있다. 전형적으로, 제제는 중량 퍼센트 (wt%) 기준으로 전체 제제를 기준으로 하여 약 10 내지 99 중량 퍼센트의 약물을 함유할 것이며, 나머지는 하나 이상의 적합한 제약 부형제이다. 바람직하게는, 화합물은 약 50 내지 99 중량 퍼센트의 수준으로 존재한다.
바람직한 실시양태에서, 약물은 안정제, 항산화제, 착색제 등과 같은 임의의 제약 부형제를 필요로 하지 않고 캡슐 내부에 캡슐화된다. 이는 각각의 캡슐 내 약물의 부피를 최대화하여 하루에 필요한 캡슐의 수를 최소화한다.
실시예
본 발명은 본 발명의 순전한 예시로 의도된 하기 실시예를 참조하여 추가로 이해된다. 본 발명은 단지 본 발명의 단일 측면의 실례로서 의도되는 예시적인 실시예에 의해 범위가 제한되지 않는다. 기능적으로 동등한 임의의 방법은 본 발명의 범위 내에 있다. 본원에 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형이 전술한 설명 및 첨부 도면으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에 속한다. 이들 실시예에서, 하기 용어가 본원에서 사용되며 하기 의미를 갖는다. 정의되지 않은 경우, 약어는 이의 통상적인 의학적 의미를 갖는다.
D2-AA = 13,13-D2-아라키돈산
AA = 아라키돈산
ALSFRS-R = 개정된 ALS 기능 평가 척도
CNS = 중추신경계
CSF = 뇌척수액
D2-LA = 11,11-D2-리놀레산 (일명 "약물")
INAD = 유아 신경측색 이영양증
LA = 리놀레산
LPO = 지질 과산화
PK = 약동학
RBC = 적혈구
SAE = 심각한 유해 사례(Serious Adverse Event)
NH = 자연 경과
실시예 1 - 단일 환자에서 RBC 및 척수액 / 뉴런 중 D2-AA 농도의 결정
본 실시예는 이들 두 농도 사이의 상관관계를 결정하기 위해 CSF 및 RBC 중 D2-AA의 상대 농도를 결정한다. 구체적으로, 환자에게는 약 6개월에 걸쳐 9 그램의 매일 용량의 D2-LA 에틸 에스테르 (이는 불순물 및 에틸 에스테르 제거에 대한 활성 디스카운팅의 8.64 그램임)가 지속적으로 제공되었다. 혈액과 CSF 샘플을 주기적으로 취하고 RBC와 CSF 둘 다 중에서의 D2-LA와 D-2AA 둘 다의 농도를 측정하였다. 모든 경우에, D2-AA는 위장관에서 리놀레산의 에틸 에스테르를 탈아실화한 후 생체내에서 D2-LA를 D2-AA로 전환하여 수득하였다.
표 1에서 밝혀진 결과는 뇌척수액 중 D2-AA의 농도가 아라키돈산 + 중수소화 아라키돈산의 양을 기준으로 하여 이미 8%임을 나타낸다. 뉴런에 필요한 AA는 CSF로부터 수득되기 때문에, 뉴런이 CSF에서 발견된 것과 거의 동일한 수준의 D2-AA를 가졌다는 결론을 내리는 것이 합리적이다.
다음으로, 표 2는 동일 환자의 경우 3개월 및 6개월에서 RBC 중 D2-LA 및 D2-AA의 농도를 나타낸다.
여기서 3개월째 RBC 중 D2-AA 농도가 6개월째의 농도보다 낮아 시간이 지남에 따라 D2-AA의 점진적인 증가를 입증한다는 점에 주목한다. 이는 시간이 지남에 따라 더 많은 D2-LA가 D2-AA로 전환되고 있음을 시사한다. 이는 이전에 투여된 D2-LA의 일부가 환자에 축적되어 D2-AA로 전환되는 저장고(reservoir)로서 작용한다는 것을 시사한다. 그렇다면, 로딩 용량으로부터 유지 용량으로 이행할 때 D2-LA의 양을 감소시키는 것은 이행 후 기간에서 D2-AA 증가에 최소한의 영향을 미칠 것이다. 게다가, D2-AA에 대한 D2-LA의 비율은 3개월째 2.9:1에서 6개월째 2.1:1로 변화하는 명백한 변화가 있다. 일부 실시양태에서, 3개월 및 6개월째의 RBC 중 D2-AA에 대한 D2-LA의 비율은 2.5:1 +/- 0.4로 표시되며 이는 표 1에 나타난 것과 유리하게 상응한다.
D2-AA의 양은 D2-LA의 생체전환을 기반으로 하여 점진적인 방식으로 시간이 지남에 따라 증가하므로, 상당히 선형적인 증가율을 가정할 수 있다. 이는 도 1에 도시되어 있으며, 여기서 실선은 3개월 및 6개월째의 D2-AA 농도에 의해 설정된 다음에 요법 시작 (0개월)으로 다시 외삽된다. 1개월째의 RBC 중 D2-AA 값은 이 관계로부터 추정된다. CSF에 1개월 동안 표시된 양이 또한 제공된다 (개방형 원).
상기에 기초하여, 현재까지의 데이터는 SF 중 D2-AA 양의 8%와 비교하여 RBC 중 1개월째 D2-AA의 양은 약 3 퍼센트일 것임을 시사한다는 것을 알 수 있다. 따라서, 이 데이터는 RBC 및 있을 법한 다른 리포터 세포와 비교하여 신체의 농도가 더 많은 AA (D2-AA 포함)를 CSF (그리고 따라서 뉴런)로 션트(shunt)한다는 것을 시사한다. 추가로, 실시예 3과 함께 고려하면, 상기 데이터는 이 중수소화 PUFA의 RBC 중 약 12% (11.8%)의 농도가 활력 기능성의 유지와 상관관계가 있음을 입증한다.
실시예 2 - 14명의 환자 코호트에서 RBC 및 척수액 / 뉴런 중 AA 농도의 결정
본 실시예에서, INAD를 앓고 있는 어린이를 3.9 그램의 D2-LA 에틸 에스테르에 이어서 2.9 그램의 D2-LA 에틸 에스테르의 일일 용량으로 치료하였다. 이들 어린이의 연령과 체중을 고려할 때, 이는 성인 환자의 경우 성인 환자의 경우 하루에 약 7 내지 약 12 그램의 로딩 용량 및 성인 환자의 경우 다시 로딩 용량보다 적은 유지 용량과 실질적으로 동등한 것으로 가정된다.
본 실시예는 또한 RBC 중 D2-AA의 농도를 결정한다. 구체적으로, 14명의 어린이의 코호트에게 3.9 그램의 D2-LA 에틸 에스테르의 일일 용량을 1개월 동안 제공한 후 2.9 그램의 D2-LA 에틸 에스테르를 나머지 6개월의 기간 동안 제공하였다. 1명의 어린이를 제외한 모든 어린이의 경우 3개월째 그리고 모든 어린이의 경우 6개월째에 혈액 샘플을 취하였다. RBC 중 D2-AA의 농도를 측정하였다. 모든 경우에, D2-AA는 위장관에서 리놀레산의 에틸 에스테르의 탈아실화에 이어서 생체내에서 D2-LA의 D2-AA로의 생체전환에 의해 수득하였다.
3개월째에, RBC 중 D2-AA의 평균 농도는 12% (낮은 6.8% 및 높은 16.8%)인 것으로 결정되었다. 6개월째에, RBC 중 D2-AA의 평균 농도는 16.7% (낮은 12.0%, 높은 26.1%)로 결정되었다. 이들 결과를 도시하는 그래프가 도 2로서 제공된다. 선은 신체내 D2-AA 축적의 선형 관계를 나타낸다. 이 그래프에는 실시예 1에서 밝혀진 바와 같은 척수액 중 D2-AA에 대한 1개월 데이터가 포함되어 있다.
알 수 있는 바와 같이, 도 1 및 도 2의 그래프는 실질적으로 동일하며, 이는 실시예 1의 성인 환자와 실시예 2의 어린이에게 D2-LA를 투여하는 것이 D2-LA의 D2-AA로의 생체전환을 최대화시켰음을 강력히 시사한다. 이 데이터는 일단 최대화되면, 시간이 지남에 따라 생성된 D2-AA의 양이 재현가능함을 추가로 시사한다.
더욱이, 도 1 및 2는 요법의 개시로부터 적혈구 중 D2-AA의 예상 증가를 입증하는 표준화된 곡선을 나타낸다. 담당 임상의는 환자가 치료 농도로 진행되고 있는지 여부와 임의의 용량 조정이 필요한지 여부를 확인하기 위해 이러한 표준화된 곡선을 참조할 수 있다.
비교 실시예 A - 13,13-아라키돈산의 전구약물의 사용
ALS를 앓고 있는 환자는 일정 기간에 걸쳐 D2-LA로 치료받았다. 환자에게 D2-LA의 상이한 투여량과 상이한 투여 기간을 제공했지만, 그 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 일련 번호 17/391,909에 기재된 투여 프로토콜을 따르지 않았다. 일부 환자에게 하루에 9 그램의 로딩 용량과 대조적으로 하루에 2 그램의 11,11-D-2 LA를 제공하였다.
요법의 종료 시 각각의 환자의 기능 점수 (ALSFRS-R 결과)를 요법의 시작 시 자연 경과 점수와 비교하였다. 이 비교를 기반으로 하여, 감퇴율은 치료 전 연간 -14.2+/- 4.4의 연율(annualized rate)에서 치료 동안 -7.6 +/- 1.4로 또는 46% 감소로 변화되었다 (p=0.07, 기울기의 대상체내 변화에 대한 대응표본 t-검정). 계산했을 때, 환자의 RBC 중 D2-AA의 양은 존재하는 AA와 D2-AA의 총량을 기준으로 하여 평균 약 3%였으며, 이는 이러한 농도가 치료 결과를 제공했음을 입증한다.
D2-LA는 D2-AA의 전구약물로서 작용하므로, 치료적인 있는 것으로 나타난 적혈구 중 D2-AA의 3% 양은 그것이 D2-LA의 생체내 전환에 의해 또는 D2-AA의 직접 투여에 의해 전달되는지 여부와 무관할 것이다.
실시예 3 - D2-LA를 사용한 투여 프로토콜의 이점
본 실시예는 본원에 기재된 투여 방법에 의해 치료된 ALS를 가진 환자의 질환 진행 속도의 감소를 실증하며, 본 실시예는 산화된 PUFA 생성물의 양이 달리 손상된 조절 효소가 현재 생성된 이들 산화된 생성물을 실질적으로 모두 중화시킬 수 있게 하는 수준으로 감소되었음을 입증한다. 구체적으로, 3명의 환자의 코호트는 적어도 30일의 기간 동안 매일 약 9 그램의 D2-LA 에틸 에스테르의 첫 번째 투여 성분 (프라이머 용량)으로 이루어진 투여 요법을 받은 다음에 3명의 환자 모두 5 그램의 D2-LA 에틸 에스테르의 두 번째 투여 성분 (유지 용량)으로 이행되었다.
각각의 환자의 기능성은 ALSFRS-R 프로토콜을 사용하여 주기적으로 평가되었다. 환자들은 6개월 (환자 A), 1년 (환자 B) 또는 9개월 (환자 C)의 기간 동안 투여 요법을 계속하였다. 환자 C는 9개월 말에 사망하였으며 이의 사망은 ALS 심근병증(cardomyopathy) 이외의 다른 요인에 의한 것으로 추정되었다. 요법 개시 전에, 코호트 내 각각의 환자의 자연 경과를 결정하고 연평균 기능 감퇴율을 21에서 측정하였다.
투여가 시작된 시점부터 시작하여 투여 요법 종료 시 종결되는 3명의 환자 모두에 대한 연평균 기능 감퇴율에 의해 측정한 다음에 상기에 기재한 바와 같이 연간 환산된 바와 같이, 질환의 연간 환산된 진행은 2.1로서 측정되었다. 상기에 기재한 식을 사용하여, 다음을 수득한다:
(21-2.1)/21 x 100 = 질환 진행 속도의 연평균 90% 감소.
코호트의 3명의 구성원 각각에 대한 구체적인 값은 표 3에서 다음과 같다:
이들 결과는 본 발명에 따른 투여 요법을 사용한 질환 진행의 매우 유의한 감소율을 입증한다. 이들 결과는 또한 환자를 프라이머 용량에서 유지 용량으로 이행하면 감퇴율의 유익한 안정화가 유지된다는 것을 입증하며, 이는 환자에게 이전에 투여된 축적된 D2-LA가 투여가 변화됨에 따라 저장소(depot)로서 작용한다는 것을 다시 시사한다.
이와 비교하여, 약 1개월 동안 하루에 9 gm의 D2-LA로 치료받은 후 하루에 5 gm의 D2-LA로 치료받은 환자는 질환 진행 속도의 약 90% 감소를 입증한다. 이를 기능성 상실의 46% 감소율과 비교하면 중화되지 않은 산화된 생성물의 양이 실시예 2와 비교하여 본 실시예에서 유의하게 더 적다는 것이 명백하다. 이는 본원에 기재된 투여 요법이 질환 진행 속도를 감소시켜 환자에게 상당한 이점을 제공한다는 것을 확립한다.
상기 실시예의 결과는, 존재하는 아라키돈산의 총량을 기준으로 하여 13,13-D2-AA의 농도가 적혈구 중 약 12%에 도달한다면, 여기서 상기 농도는 함, 환자의 기능성 상실률은 거의 0으로 감소한다는 것을 입증한다.
실시예 4 - 에라스틴(Erastin)의 존재 하에 뮤린 섬유모세포 세포(Murine Fibroblast Cell)의 생존
본 실시예는 지질 과산화 매개 세포 사멸로부터 뮤린 섬유모세포를 보호하는데 있어서 7,7,10,10,13,13-D6-아라키돈산과 비교하여 13,13-D2-아라키돈산의 상대적인 보호 활성을 측정하기 위해 설계되었다. 본 실시예에서, 두 개의 상이한 세포 풀(pool)을 각각 48웰 플레이트에 시딩하고 50 마이크로몰의 에라스틴으로 처리하였다. 세포를 13,13-D2-아라키돈산 또는 7,7,10,10,13,13-D6-아라키돈산과 함께 인큐베이션하였다.
그 후, 페트리 접시에서 살아있는 세포와 사멸한 세포를 구별하기 위해 플레이트 희석 검정에 의해 세포 생존력을 측정하였다. 결과는 다음과 같다:
이들 결과는 7,7,10,10,13,13-D6-아라키돈산이 13,13-D2-아라키돈산과 비교하여 LPO 유도된 세포 사멸에 대해 대략 2배의 보호 수준을 제공한다는 것을 입증한다.
실시예를 기반으로 한 투여
AA로 생체전환되는 LA의 양은 소비된 LA의 약 5% 내지 약 30%의 범위인 것으로 간주된다. 정확한 전환율은 소비된 PUFA의 양, 피드백 루프와 커플링된 신체에 존재하는 AA의 양, 임의의 속도 제한 효소 단계, 및 환자의 기저 대사(underlying metabolims)와 같은 요인에 따라 달라진다. 따라서, 2 그램의 D2-LA가 상기 비교 실시예 A에 따라 적혈구 중 D-2AA의 약 3.0 퍼센트 (치료 수준)를 성공적으로 달성하고, D2-LA의 15% (5 내지 30 퍼센트의 대략 절반)가 D2-AA로 전환되면, 다음과 같이 추론할 수 있다:
A. 15% 전환율로, 2 그램의 D2-LA는 생체전환에 의해 약 0.3 그램의 D2-AA를 생성할 것임.
B. 30% 전환율로, 2 그램의 D2-LA는 생체전환에 의해 약 0.6 그램의 D2-AA를 생성할 것임.
더욱이, 실시예 4는 D6-AA가 D2-AA보다 약 2배 더 활성적이라는 것을 실증한다. 따라서 D6-AA를 사용하는 경우, D2-AA 만큼의 절반보다 약간 적은 양이 필요할 것으로 추론할 수 있다. 따라서, 최저 수준에서(low end), 0.3 그램의 D2-AA가 약 0.15 그램의 D6-AA, 또는 아마도 그 미만으로 번역될 것이다. D4-AA의 로딩 용량에 관해서는, D2-AA와 D6-AA의 중간 정도일 것이다.
더욱이, 기능성 상실률을 유의하게 감소시키는 실시예 3의 이점을 달성하기 위해, 하루에 9 그램의 D2-LA의 용량이 필요할 것이다. 15% 전환율로, 이는 하루에 1.45 그램의 D2-AA으로 번역될 것이다. D6-AA의 경우, 50% 감소하면 하루에 약 0.75 그램이 제공될 것이다.
상기 요인들을 고려하여, 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 로딩 용량은 하루에 약 0.01 그램 내지 약 2 그램의 범위일 것으로 예상된다. 바람직한 실시양태에서, 투여량은 하루에 약 0.05 그램 내지 약 1.5 그램이다. 실시양태에서, 로딩 용량은 하루에 약 0.10 그램 내지 약 1.5 그램이다. 실시양태에서, 로딩 용량은 하루에 약 0.10 그램 내지 약 1.25 그램이다. 실시양태에서, 로딩 용량은 1일 약 0.10 그램 내지 약 1 그램이다. 실시양태에서, 로딩 용량은 하루에 약 0.10 그램 내지 약 0.5 그램이고, 바람직한 용량 범위는 약 0.1 내지 약 1.5 그램의 중수소화 아라키돈산이다. 다른 바람직한 범위가 상기에 제공되어 있다.
실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 유지 용량은 로딩 용량의 약 65% 이하를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 유지 용량은 로딩 용량의 55% 이하를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 유지 용량은 신체로부터 제거된 중수소 아라키돈산의 양을 대체하기에 충분한 중수소 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 양으로 보정된다.
실시예 5 - INAD 환자의 자연 경과
본 실시예는 INAD를 앓고 있는 37명의 환자 (유아)의 자연 경과를 검사하며, 여기서 모든 환자는 적어도 1년 그리고 일부는 최대 2년 동안 관찰되었다. 질환에 적절하고 뇌의 상이한 부분의 활력 기능을 측정하는 새롭고 통상적인 발달 신경학적 평가 척도를 기준선과 6개월 간격으로 적용하고 임의의 흡인성 폐렴(aspiration pneumonia), 입원 및 사망을 포함하여, 유아의 건강과 복지를 1-2년 동안 지속적으로 평가하였다.
본 실시예에서, 37명의 유아 모두 PLA2G6 동형접합(homozygous) 또는 혼합 이형접합(mixed heterozygous) 효소병증(enzymopathy)을 보유하는 것으로 유전적으로 확인되었다. 이 관찰 결과는 다음과 같다:
13건의 심각한 사례 중 10건은 폐렴을 야기하는 흡인 (8건은 치명적이고 2건은 비치명적)이었으며;
기타 INAD 원인으로 인해 3명이 추가로 사망함.
흡인성 폐렴의 경우, 이들은 유아의 활력 기능성 상실로 인한 삼키는 능력 감소에 기인한다. 흡인성 폐렴이 발생하기 수개월 전에 이들 영향받은 개인들의 의료 기록은 증가된 연수 기능장애(bulbar dysfunction), 삼키기, 호흡의 증가된 어려움, 그리고 타액을 먹거나 마시거나 삼킬 때 그들의 기도의 완전성을 유지하는 것을 기록하고 있다.
유전적으로 확인된 PLA2G6 동형접합 또는 혼합 이형접합 효소병증을 가진 37명의 INAD 대상체를 최소 1년 내지 최대 2년 동안 관찰한 자연 경과 연구에서, 전체로서, 11명의 사망이 있었다.
실시예 6 - INAD 환자의 개방 라벨 치료 연구(Open Label Treatment Study)
개방 라벨 치료 연구에서, 19명의 유아가 D2-LA로 최소 1년 내지 최대 2.5년 동안 치료를 받았다. 이 약물의 일부는 D2-AA의 전구약물로서 생체전환되어 작용한다. 널리 공지된 바와 같이, 뉴런에서 우세한 PUFA는 AA이며, 시간이 지남에 따라 생체내에서 생성되는 D2-AA는 막에서 AA의 일부를 대체한다.
평가된 경우, 본 연구의 결과는 단지 4개의 심각한 사건, 즉 2개의 비치명적인 폐렴 및 2개의 기타 원인으로 인한 사망을 입증하였다. RT001로 2.5년에 걸쳐 치료받은 19명의 대상체에게서 흡인성 폐렴으로 인한 사망은 없었다. 표 6은 실시예 1에 제공된 결과를 본 실시예의 결과와 비교한다.
전체 생존율 및 심각한 생명-위협 사건으로부터의 자유의 이러한 현저한 개선은 보존된 연수 기능과 같은 활력 기능의 개선에 의해 반영되었으며, 자연 경과 연구에서 동일한 측정값의 악화에 비해 이들 측정에서 첫 1년에 걸쳐 치료에 대해 X배의 개선이 관찰되었다.
전체적으로, 이 데이터는 D2-AA가 비치료 환자와 비교하여 치료받은 환자의 활력 기능성을 보호함으로써 치료받은 환자의 신경세포의 생존 및 자연 경과에서의 신경세포의 사멸을 입증한다는 것을 뒷받침한다. INAD의 신경세포의 사멸은 15-HpETE-PE의 축적에 의해 생성된 사멸 신호와 연관되어 있으므로, 이들 결과는 D2-AA가 이러한 사멸 신호 생성에 대해 보호적이라는 것을 나타낸다.
실시예 7 - INAD 치료받은 환자에서의 D2-AA의 농도
본 실시예에서, 15명의 유아에서 6개월째 D2-AA의 평균 혈장 수준을 측정하고 17.4%로 결정되었다. 이러한 농도는 RBC 중 유사한 농도와 상관관계가 있다. 실시예 1과 마찬가지로, 이러한 농도는 활력 기능성 유지와 상관관계가 있다.
Claims (27)
- 산화된 PUFA 생성물의 세포 축적(cellular accumulation)에 직접적으로 또는 간접적으로 기인하는 세포 기능장애(cellular dysfunctionality) 및 후속 세포 사멸(cell death)을 억제하기 위한 방법으로서, 생성된 산화된 PUFA의 양을, 조절 효소 과정(regulatory enzymatic process)이 상기 생성된 산화된 생성물을 더 많이 또는 대부분 중화시켜 세포 기능장애 및 후속 세포 사멸을 억제할 수 있는 수준으로 감소시키기에 충분한 양으로 중수소화된(deuterated) 아라키돈산을 세포 및 이의 성분에 혼입하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 효소 손상(enzymatic impairment)이 감소된 활성을 가진 효소를 야기하는 유전적 결함; 발현되는 효소 양의 감소; 효소 활성의 감소; 질환에 걸린 상태(diseased condition)에서 발생하는 산화된 PUFA 생성물의 증가하는 양에 대항(counter)하기 위해 세포가 충분한 효소를 생성하지 못하는 것; 또는 이들 요인 중 둘 이상의 조합 중 하나 이상에 기인하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 효소 손상이 연령에 기인한 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 사멸이 조절 세포 사멸 경로의 결과인 방법.
- 제4항에 있어서, 조절 세포 사멸 경로가 내인성 아폽토시스(intrinsic apoptosis), 외인성 아폽토시스(extrinsic apoptosis), 미토콘드리아 투과성 전이(mitochondrial permeability transition) (MPT)-유발 괴사(-driven necrosis), 세포자멸괴사(necroptosis), 옥시토시스(oxytosis), 페롭토시스(ferroptosis), 및 피롭토시스(pyroptosis)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 사멸이 세포 사멸 신호를 촉발하기에 충분한 양의 15-HpETE-PE의 존재에 의해 개시되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 뉴런(neuron)인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 중수소화 아라키돈산이 이의 상응하는 야생형과 비교하여 활성 산소종(reactive oxygen species) (ROS)에 의한 비스-알릴 부위(bis-allylic site)에서 산화에 더 저항성(resistant)인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 중수소화 아라키돈산을 혼입하는 것이 인지질에서 15-HpETE-PE의 전구체인 15-과산화 아라키돈산의 농도의 증가를 제한하거나 농도를 감소시키는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 중수소화 아라키돈산을 혼입하는 것이 뉴런에 존재하는 15-HpETE-PE의 농도를 제한하여 세포가 사멸 신호를 촉발하기에 충분한 그 미만의 15-HpETE-PE의 세포내 농도에 도달하는 것을 지연시키거나 방지하는 것인 방법.
- 기능장애 세포에서 상실된 세포 기능의 적어도 일부를 회복시키기 위한 방법으로서, 산화된 PUFA 생성물의 양을, 상기 손상된 효소 과정이 상기 산화된 생성물을 더 많이 또는 대부분 중화시켜 상기 세포를 리바이탈라이징(revitalizing)하고, 리바이탈라이징 직후, 세포에 의해 상실된 세포 기능의 적어도 일부를 회복시킬 수 있는 수준으로 감소시키기에 충분한 양으로 중수소화 아라키돈산을 세포 및 이의 성분에 혼입하는 단계를 포함하는, 방법.
- 환자에서 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법으로서, 여기서 질환이 중화될 수 있는 산화된 PUFA 생성물의 양을 제한하는 손상된 효소 과정(들)의 결과로서 상기 산화된 생성물의 신경 축적에 의해 매개되며, 상기 방법이 적혈구 중 13,13-D2-아라키돈산의 농도가 중수소화 아라키돈산을 포함한 아라키돈산의 총량을 기준으로 하여 약 12% 내지 약 25%의 범위이어서, 손상된 효소 과정(들)이 산화된 생성물을 실질적으로 모두 중화시켜 질환을 치료할 수 있는 수준으로 생성된 산화된 PUFA 생성물의 양을 제한하도록 충분한 기간 동안 상기 환자에게 충분한 양의 11.11-D2-리놀레산을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제12항에 있어서, 환자로부터 수득한 혈액 샘플 중 적혈구 중 13,13-D2-아라키돈산의 농도를 평가하는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 13,13-D2-아라카돈산의 농도가 요법 시작 후 설정된 기간에 수득되고 대조군과 비교되는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 대조군이 표준화된 농도 곡선인 방법.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 환자에게 투여되는 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르의 양을 변화시켜야 하는지 여부를 평가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제16항에 있어서, 환자에게 투여되는 11,11-D2-리놀레산 또는 이의 에스테르의 양이 적혈구 중 13,13-D2-아라키돈산 농도가 대조군보다 더 낮은 경우 증가되어야 하는 것인 방법.
- 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 효소 손상이 감소된 활성을 가진 효소를 야기하는 유전적 결함; 발현되는 효소 양의 감소; 효소 활성의 감소; 질환에 걸린 상태에서 발생하는 산화된 PUFA 생성물의 증가하는 양에 대항하기 위해 세포가 충분한 효소를 생성하지 못하는 것; 또는 이들 요인 중 둘 이상의 조합 중 하나 이상에 기인하는 것인 방법.
- 제18항에 있어서, 효소 손상이 연령에 기인한 것인 방법.
- 환자에서 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법으로서, 여기서 상기 질환이 산화된 PUFA 생성물의 모두 또는 실질적으로 모두를 중화시키는 기존 조절 효소의 실패로 인해 상기 생성물의 신경 축적에 의해 상기 질환이 직접적으로 또는 간접적으로 매개되며, 상기 방법이 적혈구 중 중수소화 아라키돈산의 농도가 산화 과정에 대해 세포를 안정화시키고 기존 조절 효소 과정이 상기 산화된 생성물을 더 많이 또는 대부분 중화시켜 상기 질환을 치료할 수 있는 수준으로 생성된 산화된 PUFA 생성물의 양을 감소시키도록 충분한 기간 동안 상기 환자에게 충분한 양의 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물(prodrug)을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 위험에 처한 세포가 세포 사멸을 신호전달하고 사멸 신호를 구성하는 15-HpETE-PE의 농도를 생성하는 것을 억제하기 위한 방법으로서,
a) 위험에 처한 세포의 집단을 유효량의 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물과, 중수소화 아라키돈산이 세포 및 이의 성분에 혼입되는 조건 하에 접촉시키는 단계;
b) 이의 접촉을 15-HpETE-PE의 세포내 농도 증가가 감소 또는 제거되어 15-HpETE-PE 세포 사멸 신호의 촉발에 기인하는 세포 사멸을 지연 또는 방지하는 조건 하에 유지하는 단계를 포함하는, 방법 - 적어도 부분적으로 15-HpETE-PE에 의해 매개되는 신경퇴행성 질환으로 진단된 환자를 치료하기 위한 방법으로서, 여기서 상기 15-HpETE-PE가 충분한 농도에서 신경세포의 사멸(neuronal death)을 신호전달하고 사멸 신호를 구성하며, 상기 방법이 상기 환자에게 유효량의 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물을 15-HpETE-PE의 세포내 농도 증가가 감소 또는 제거되어 15-HpETE-PE 세포 사멸의 촉발에 기인하는 세포 사멸을 지연 또는 방지하는 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 활력 기능성(vital functionality)을 제어하는 것을 담당하는 뉴런을 표적으로 하는 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 환자에서 활력 기능성을 연장하기 위한 방법으로서, 여기서 상기 질환이 적어도 부분적으로 신경독소 15-HpETE-PE에 의해 매개되고, 여기서 상기 신경독소가 충분한 농도에서 신경세포의 사멸을 신호전달하고 위험에 처한 뉴런에 대한 사멸 신호를 구성하며, 상기 방법이
(a) 상기 환자에게 유효량의 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물을 투여하는 단계; 및
(b) 위험에 처한 뉴런의 인지질 (리소인지질 포함) 내 과산화 아라키돈산의 농도 증가를 제한하거나 농도를 감소시키기에 충분한 기간에 걸쳐 상기 투여를 유지하는 단계로서, 상기 인지질이 15-HpETE를 포함하고 여기서 15-HpETE-PE의 농도 증가의 제한 또는 농도 감소가 사멸 신호의 개시를 억제하여 환자의 활력 기능성을 연장시키는 단계를 포함하는, 방법. - 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 중수소화 아라키돈산이 13-위치에서 산화되어 15-HPAP를 생성하는 것인 방법.
- 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 중수소화 아라키돈산이 중수소 원자에 의해 대체된 비스-알릴 부위(bis-allyic site) 각각에서 평균 적어도 약 80%의 수소 원자 및, 중수소 원자에 의해 대체된 모노-알릴 부위(mono-allylic site)에서 평균 약 35% 이하의 수소 원자를 포함하는 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물의 조성물을 특징으로 하는 D6-아라키돈산인 방법.
- 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 중수소화 아라키돈산 또는 이의 전구약물이 적혈구 중 중수소화 아라키돈산의 농도가 중수소화 아라키돈산을 포함한 적혈구 중 아라키돈산의 총량을 기준으로 하여 적어도 약 12% 그리고 바람직하게는 적어도 20%에 도달하도록 환자에게 투여되는 것인 방법.
- 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 적혈구 중 중수소화 아라키돈산의 양이 치료 개시 후 6개월에 약 10% 내지 약 30% 그리고, 바람직하게는 약 12% 내지 약 25%의 범위인 방법.
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