KR20240055119A - Gelma 중합체 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20240055119A
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gelac
chemically modified
gelma
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KR1020247012177A
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에릭 후앙
맥스 커틀러
노엘 베라-곤잘레스
아서 드리스콜
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젤메딕스, 인크.
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Abstract

본 개시는 GelMA 중합체 조성물과 같은 개선된 중합체 조성물을 기술한다. 소정의 구현예에서, 상기 개선된 중합체 조성물은 대상체의 연조직에서의 손상, 결함 또는 질환을 밀봉, 복구 및/또는 치료하는 데 사용하기 위한 연조직 접착제로서 사용될 수 있다. 소정의 구현예에서, 상기 개선된 중합체 조성물은 젤라틴 메타크릴로일(즉, GelMA), 또는 이의 중합체 가교결합된 유도체를 포함할 수 있는 하이드로겔이다.

Description

GELMA 중합체 조성물 및 이의 용도
관련 출원
본 출원은 2021년 9월 15일에 출원되고 발명의 명칭이 GELMA 중합체 조성물 및 이의 용도(GELMA POLYMER COMPOSITIONS AND USES THEREOF)인, 미국 특허 가출원 제63/244,615호의 이익을 주장하며, 이의 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
기술 분야
본 개시는 젤라틴 메타크릴로일(GelMA) 중합체 조성물과 같은 개선된 중합체 조성물을 기술한다. 소정의 구현예에서, 개선된 중합체 조성물은 대상체의 연조직에서의 손상, 결함 및/또는 질환을 밀봉, 복구 및/또는 치료하는 데 사용하기 위한 연조직 접착제로서 사용될 수 있다. 소정의 구현예에서, 개선된 중합체 조성물은 젤라틴 메타크릴로일(GelMA), 젤라틴 아크릴로일(GelAC) 또는 이의 중합체 가교결합된 유도체를 포함할 수 있는 하이드로겔이다.
아크릴화 젤라틴 중합체 조성물(예를 들어, GelMA 또는 GelAC)은 대상체의 연조직에서의 손상, 결함 또는 질환을 밀봉, 복구 및/또는 치료하는 데 사용하기 위한 효과적인 물질로서 출현하였다. 해당 목적을 위한 개선된 GelMA 및 GelAC 중합체 조성물의 설계 및 생산은 활발히 연구되고 있는 분야이다.
개선된 GelMA 및 GelAC 중합체 조성물, GelMA 및 GelAC 중합체 조성물을 제조하기 위한 방법, 및 GelMA 및 GelAC 중합체 조성물에 대한 치료적 응용에 대한 필요성이 존재한다.
본 개시의 다양한 구현예의 세부 사항이 아래의 설명에 제시된다.
소정의 구현예에서, 본 개시는 적어도 하나의 화학적으로 변형된 젤라틴, 선택적으로 아크릴화된 젤라틴, 선택적으로 젤라틴 메타크릴로일(GelMA) 또는 젤라틴 아크릴로일(GelAC)을 포함하는 중합체 조성물을 기술한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 적어도 하나의 화학적으로 변형된 젤라틴(선택적으로 아크릴화된 젤라틴, 예컨대 GelMA 또는 GelAC) 및 적어도 하나의 중합체 가교결합 개시제(예를 들어, 광개시제)를 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 (i) 적어도 하나의 화학적으로 변형된 젤라틴(선택적으로 아크릴화된 젤라틴, 예컨대 GelMA 또는 GelAC); (ii) 선택적으로 적어도 하나의 화학적으로 변형된 히알루론산; (iii) 선택적으로 적어도 하나의 화학적으로 변형된 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG); (iv) 선택적으로 적어도 하나의 가교결합제; (v) 적어도 하나의 중합체 가교결합 개시제; 및 (vi) 선택적으로 적어도 하나의 치료제를 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 전구체 중합체 조성물이다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 겔 중합체 조성물이다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 적어도 하나의 치료제를 추가로 포함한다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 젤라틴 메타크릴로일(GelMA) 또는 젤라틴 아크릴로일(GelAC)을 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 젤라틴 메타크릴로일(GelMA) 또는 젤라틴 아크릴로일(GelAC), 및 적어도 하나의 중합체 가교결합 개시제(예를 들어, 광개시제)를 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은: (i) GelMA 또는 GelAC; (ii) 선택적으로 적어도 하나의 화학적으로 변형된 히알루론산; (iii) 선택적으로 적어도 하나의 화학적으로 변형된 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG); 및 (iv) 적어도 하나의 중합체 가교결합 개시제를 포함한다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 적어도 하나의 화학적으로 변형된 히알루론산(HA), 선택적으로 아크릴로일-치환된 HA, 예컨대 메타크릴레이트화된 히알루론산(MeHA)을 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 0.1 내지 3%(w/v)의 아크릴로일-치환된 HA를 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 0.1 내지 5%(w/v)의 아크릴로일-치환된 HA를 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 0.1 내지 8%(w/v)의 아크릴로일-치환된 HA를 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 0.1%(w/v), 약 0.5%(w/v), 약 1.0%(w/v), 약 1.5%(w/v), 약 2.0%(w/v), 약 2.5%(w/v), 약 3.0%(w/v)의 아크릴로일-치환된 HA, 약 3.5%(w/v), 약 3.0%(w/v), 약 3.5%(w/v), 약 4.0%(w/v)의 아크릴로일-치환된 HA, 약 4.5%(w/v), 약 5.0%(w/v), 약 5.5%(w/v), 약 6.0%(w/v)의 아크릴로일-치환된 HA, 약 6.5%(w/v), 약 7.0%(w/v), 약 7.5%(w/v), 또는 약 8.0%(w/v)의 아크릴로일-치환된 HA를 포함한다. 소정의 구현예에서, 아크릴로일-치환된 HA는 메타크릴레이트화된 히알루론산(MeHA)이다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 126 kDa HA, 약 678 kDa HA, 또는 약 1.5 MDa HA, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 생산되는 아크릴로일-치환된 HA를 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 126 kDa HA로부터 생산되는 아크릴로일-치환된 HA를 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 678 kDa HA로부터 생산되는 아크릴로일-치환된 HA를 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1.5 MDa HA로부터 생산되는 아크릴로일-치환된 HA를 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 126 kDa HA로부터 생산되는 약 0.1-8.0% w/v; 선택적으로 약 2.0-8.0% w/v; 선택적으로 약 4.0-8.0% w/v; 선택적으로 약 6.0-8.0% w/v; 선택적으로 약 8.0% w/v의 아크릴로일-치환된 HA를 포함한다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 적어도 하나의 화학적으로 변형된 PEG, 선택적으로 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트(PEGDA)와 같은 아크릴로일-치환된 PEG를 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 0.1 내지 2%(w/v)의 아크릴로일-치환된 PEG를 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 0.1%(w/v), 약 0.5%(w/v), 약 1.0%(w/v), 약 1.5%(w/v), 약 2.0%(w/v), 약 2.5%(w/v), 또는 약 3.0%(w/v)의 아크릴로일-치환된 PEG를 포함한다. 소정의 구현예에서, 아크릴로일-치환된 PEG는 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트(PEGDA)이다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 2 kDa PEG 또는 35 kDa PEG로부터 생산되는 아크릴로일-치환된 PEG를 포함한다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 적어도 하나의 가교결합제를 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은, 글루타르알데히드, 에폭시드(예를 들어, 비스-옥시란), 산화된 덱스트란, p-아지도벤조일 히드라지드, N-(a-말레이미도아세톡시)숙신이미드 에스테르, p-아지도페닐 글리옥살 일수화물, 비스-((4-아지도살리실아미도)에틸)디설파이드, 비스(설포숙신이미딜)수베레이트, 디티오비스(숙신이미딜 프로피오네이트), 디숙신이미딜 수베레이트, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(EDC), 에톡실화 트리메틸프로판 트리아크릴레이트, N-하이드록시숙신이미드(NHS), 폴리에틸렌옥사이드 디메타크릴레이트, 메틸렌 비사크릴아미드, 메틸렌 비스(2-메틸아크릴아미드), 메틸렌 디아크릴레이트, 메틸렌 비스(2-메틸아크릴레이트), 디에틸렌 글리콜 디아크릴레이트, 헥사메틸렌 디아크릴레이트, 헥사메틸렌 디이소시아네이트, 옥시비스(메틸렌) 비스(2-메틸아크릴레이트), 옥시비스(에탄-2,l-디일) 비스(2-메틸아크릴레이트), 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트, 펜타에리트리톨 트리아크릴레이트, 트리스 (2-하이드록시 에틸) 이소시아누레이트 트리아크릴레이트, 이소시아누르산 트리스(2-아크릴로일옥시에틸) 에스테르, 에톡실화 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트, 펜타에리트리틸 트리아크릴레이트 및 글리세롤 트리아크릴레이트, 포스피닐리딘트리스(옥시에틸렌) 트리아크릴레이트, 이의 유도체, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 가교결합제를 포함한다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 젤라틴 아크릴로일(GelAC)을 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1-10% w/v의 GelAC를 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1-5% w/v의 GelAC를 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1% w/v GelAC, 약 1.5% w/v GelAC, 약 2% w/v GelAC, 약 2.5% w/v GelAC, 약 3% w/v GelAC, 약 3.5% w/v GelAC, 약 4% w/v GelAC, 약 4.5% w/v GelAC, 또는 약 5% w/v GelAC를 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% 또는 약 4% w/v GelAC를 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% w/v GelAC를 포함한다. 소정의 구현예에서, GelAC는 10 내지 50%의 아크릴화 정도(DoA)를 갖는다. 소정의 구현예에서, GelAC는 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50%의 아크릴화 정도(DoA)를 갖는다. 소정의 구현예에서, GelAC는 약 45%의 아크릴화 정도(DoA)를 갖는다. 소정의 구현예에서, GelAC는 55 내지 100%의 아크릴화 정도(DoA)를 갖는다. 소정의 구현예에서, GelAC는 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%의 아크릴화 정도(DoA)를 갖는다. 소정의 구현예에서, GelAC는 약 100%의 아크릴화 정도(DoA)를 갖는다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 제1 아크릴화 정도(DoA)의 약 2-3% w/v GelAC, 및 제2 아크릴화 정도(DoA)의 약 2-3% GelAC을 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 제1 아크릴화 정도(DoA)에서 약 2% w/v GelAC, 및 제2 아크릴화 정도(DoA)에서 약 2.5% GelAC을 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 50 내지 100%의 아크릴화 정도(DoA)를 갖는 약 2-3% w/v GelAC, 및 1 내지 50%의 제2 아크릴화 정도(DoA)를 갖는 약 2-3% GelAC을 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 100%의 아크릴화 정도(DoA)의 약 2-3% w/v GelAC, 및 약 15% 아크릴화 정도(DoA)의 약 2-3% GelAC을 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 100%의 아크릴화 정도(DoA)의 약 2% w/v GelAC, 및 약 15% 아크릴화 정도(DoA)의 약 2.5% GelAC을 포함한다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 젤라틴 메타크릴로일(GelMA)을 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1-10% w/v의 GelMA를 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1-5% w/v의 GelMA를 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1% w/v GelMa, 약 1.5% w/v GelMa, 약 2% w/v GelMa, 약 2.5% w/v GelMa, 약 3% w/v GelMa, 약 3.5% w/v GelMa, 약 4% w/v GelMa, 약 4.5% w/v GelMa, 또는 약 5% w/v GelMa를 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% 또는 약 4% w/v GelMa를 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% w/v GelMa를 포함한다. 소정의 구현예에서, GelMA는 20 내지 50%의 메타크릴레이트화(DoM) 정도를 갖는다. 소정의 구현예에서, GelMa는 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50%의 메타크릴레이트화 정도(DoM)를 갖는다. 소정의 구현예에서, GelMA는 약 45%의 메타크릴레이트화(DoM) 정도를 갖는다. 소정의 구현예에서, GelMA는 55 내지 100%의 메타크릴레이트화(DoM) 정도를 갖는다. 소정의 구현예에서, GelMA는 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%의 메타크릴레이트화 정도(DoM)를 갖는다. 소정의 구현예에서, GelMA는 약 100%의 메타크릴레이트화(DoM) 정도를 갖는다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 적어도 0.1%(w/v)의 친수성 비이온성 계면활성제를 포함한다. 소정의 구현예에서, 친수성 비이온성 계면활성제는 Poloxamer 407과 같은 적어도 하나의 폴록사머 계면활성제를 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 약 0.2%(w/v)의 폴록사머 계면활성제, 예컨대 Poloxamer 407을 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2-3%(w/v)의 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)을 포함한다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% w/v GelAC(약 100% DoA), 약 1.5% w/v 메타크릴레이트화 히알루론산(MeHA), 및 약 1% w/v 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트(PEGDA)를 포함한다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% w/v GelAC(약 45% DoA), 약 1.5% w/v 메타크릴레이트화 히알루론산(MeHA), 및 약 1% w/v 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트(PEGDA)를 포함한다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% w/v GelAC(약 45% DoA), 약 2% w/v 메타크릴레이트화 히알루론산(MeHA), 및 약 1% w/v 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트(PEGDA)를 포함한다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% w/v GelAC(약 45% DoA) 및 약 1.5% w/v 메타크릴레이트화 히알루론산(MeHA)을 포함한다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% w/v GelAC(약 80% DoA), 약 1.5% w/v 메타크릴레이트화 히알루론산(MeHA), 및 약 1% w/v 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트(PEGDA)를 포함한다.
소정의 구현예에서, 본 개시는 본 개시의 중합체를 포함하는 전구체 중합체 조성물을 기술한다. 소정의 구현예에서, 전구체 중합체 조성물의 0.3 mm 두께의 디스크는 6" LED Maglite로 겔을 고형화하기 위해 10초 미만의 최소 광 노출 시간을 갖는다.
소정의 구현예에서, 본 개시는 본 개시의 중합체 조성물을 포함하는 겔 중합체 조성물을 기술한다. 소정의 구현예에서, 본 개시는 본 개시의 전구체 중합체 조성물을 광가교결합함으로써 형성되는 겔 중합체 조성물을 기술한다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 하이드로겔이다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 약 50 내지 250 mmHg; 선택적으로 약 75 내지 250 mmHg; 선택적으로 약 100 내지 250 mmHg; 선택적으로 약 125 내지 250 mmHg; 선택적으로 약 150 내지 250 mmHg; 선택적으로 약 175 내지 250 mmHg; 선택적으로 약 200 내지 250 mmHg; 선택적으로 약 225 내지 250 mmHg의 ASTM F2392에 따른 파열 강도를 갖는다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 약 250 내지 300 mmHg; 선택적으로 약 250 내지 275 mmHg의 ASTM F2392에 따른 파열 강도를 갖는다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 적어도 하나의 가교결합 개시제를 포함한다. 소정의 구현예에서, 가교결합 개시제는 하나 이상의 광 활성화 광 개시제, 선택적으로 가시광에 의해 활성화되는 하나 이상의 광 개시제를 포함한다.
소정의 구현예에서, 본 개시는 대상체의 표적 연조직에서의 결함, 손상 및/또는 질환을 치료 및/또는 복구하기 위한 방법을 기술한다. 소정의 구현예에서, 본 개시는 대상체의 표적 연조직에서의 결함, 손상 및/또는 질환을 치료 및/또는 복구하기 위한 방법을 기술하며, 전술한 방법은: 본 개시의 전구체 중합체 조성물을 제공하는 단계; 전구체 중합체 조성물을 대상체의 표적 연조직의 표면 상에, 선택적으로 연조직 결함, 손상, 및/또는 질환의 위치에 투여하는 단계; 및 중합체 조성물 중의 중합체 가교결합 개시제를 가교결합 조건에 노출시킴으로써 전구체 중합체 조성물을 가교결합시키는 단계를 포함하며, 여기에서 전구체 중합체 조성물의 가교결합은 겔 중합체 조성물을 생성한다. 소정의 구현예에서, 전구체 중합체 조성물은 대상체의 표적 연조직 상에 강하고 지속적인 접착력 및 높은 유지력을 갖는다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 하이드로겔이다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 약 50 내지 110 mmHg; 선택적으로 약 60 내지 110 mmHg; 선택적으로 약 70 내지 110 mmHg; 선택적으로 약 80 내지 110 mmHg; 선택적으로 약 90 내지 110 mmHg; 선택적으로 약 100 내지 110 mmHg의 ASTM F2392에 따른 파열 강도를 갖는다.
소정의 구현예에서, 표적 연조직은 안구 조직이다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 안구 조직의 표면에 도포된다. 소정의 구현예에서, 표적 연조직의 결함, 손상, 및/또는 질환은 안구 결함, 손상, 및/또는 질환을 포함한다. 소정의 구현예에서, 표적 연조직의 결함, 손상, 및/또는 질환은 안구 상처 또는 천공을 포함한다.
전술한 목적 및 다른 목적, 특징 및 장점은 첨부된 도면에 도시된 바와 같이, 본 개시의 일부 구현예에 대한 다음의 설명으로부터 명백해질 것이다. 도면은 반드시 실제 스케일이거나 포괄적인 것은 아니며, 그 대신에 본 개시의 다양한 구현예의 원리를 도시하는 데 중점을 둔다.
도 1a는 젤라틴이 메타크릴 무수물(MA)로 변형되어 메타크릴로일-치환 젤라틴(GelMA)을 형성하는 반응의 예를 도시한다. 도 1b는 히알루론산이 글리시딜 메타크릴레이트로 변형되어 메타크릴레이트화 히알루론산(MeHA)을 형성하는 반응의 예를 도시한다. 도 1c는 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)가 염화 아크릴로일로 변형되어 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트(PEGDA)를 형성하는 반응의 예를 도시한다. 도 1d는 트로포엘라스틴이 메타크릴 무수물로 변형되어 메타크릴레이트화 트로포엘라스틴(MeTro)을 형성하는 반응의 예를 도시한다.
도 2는 본 개시의 겔 중합체 조성물을 생산하기 위한 방법(100)을 기술한다.
도 3은 광개시제 요소 및 광 에너지를 사용하여 젤라틴 메타크릴로일 중합체 전구체로부터 GelMA 하이드로겔 중합체 조성물을 제조하기 위한 일련의 반응의 예를 도시한다.
도 4a 및 도 4b는 광중합체화 시간의 함수로서의 본 개시의 하이드로겔 내의 가교결합 정도와의 상관 관계에 대한 연구의 결과를 제시한다. 도 4a는 HAMA 단독 하이드로겔에 대한 가교결합의 정도(%)를 도시하고; 도 4b는 GelMA-단독 하이드로겔에 대한 가교결합된 메틸기 대 비-가교결합된 리신 CH2기의 비율을 도시한다.
도 5a, 도 5b, 도 5c 및 도 5d는 다양한 GelMA, HAMA, 및 PEGDA 농도를 갖는 본 개시의 하이드로겔의 팽윤비에 대한 연구의 결과를 제시한다. 도 5a 및 도 5b는 본 개시의 4개의 하이드로겔 제형에 대한 팽윤비 측정치를 도시하고; 도 5c는 재팽윤 조건 하에서의 본 개시의 4개의 하이드로겔 제형에 대한 팽윤비 측정치를 도시하고; 도 5d는 본 개시의 7개의 GelMA, PEGDA, 및 GelMA+PEGDA 하이드로겔 제형에 대한 팽윤비 측정치를 도시한다.
도 6a 및 도 6b는 활성제와 함께 제조되고 다양한 GelMA, HAMA, 및 PEGDA 농도를 갖는 본 개시의 하이드로겔의 팽윤 비율에 대한 연구의 결과를 제시한다. 도 6a는 본 개시의 6개의 하이드로겔 제형에 대한, 활성제의 존재 및 부재 둘 모두에서의 팽윤비 측정치를 도시하고; 도 6b는 재팽윤 조건 하에서의 본 개시의 6개의 하이드로겔 제형에 대한, 활성제의 존재 및 부재 둘 모두에서의 팽윤비 측정치를 도시한다.
도 7a, 도 7b, 도 7c 및 도 7d는 다양한 GelMA, HAMA, 및 PEGDA 농도를 갖는 본 개시의 하이드로겔의 약물 방출 프로파일에 대한 연구의 결과를 제시한다. 도 7a는 최대 10 내지 13일까지의 본 개시의 G4-HM1-P1 및 G4-HG3-P1 하이드로겔 제형에 대한 약물 방출 프로파일을 도시하고; 도 7b 및 도 7c는 G4-HM1-P1에 대한 최대 35일(도 7b) 및 65일(도 7c)까지의 연장된 약물 방출 프로파일을 도시하며; 도 7d는 본 개시의 G4-HM1-P1, G4-P1 및 G7-P1 하이드로겔 제형에 대한 약물 방출 프로파일을 도시한다.
도 8a 및 도 8b는 활성제와 함께 제조되고 다양한 GelMA, HAMA 및 PEGDA 농도를 갖는 본 개시의 하이드로겔의 약물 방출 프로파일에 대한 진공 건조의 효과에 대한 연구의 결과를 제시한다. 도 8a는 본 개시의 G4-HM1-P1 하이드로겔 제형에 대한, "습식" 및 "진공 건조" 형태 둘 모두에서의 약물 방출 프로파일을 도시하고; 도 8b는 본 개시의 G7-P1 및 G4-P1 하이드로겔 제형에 대한, "습식" 및 "진공 건조" 형태 둘 모두에서의 약물 방출 프로파일을 도시한다.
도 9a 및 도 9b는 활성제와 함께 제조되고 다양한 GelMA, HAMA 및 PEGDA 농도를 갖는 본 개시의 하이드로겔의 하이드로겔 형상 및 수화 상태의 효과에 대한 연구의 결과를 제시한다. 도 9a는 본 개시의 G4-HM1-P1 하이드로겔 제형에 대한, "로드(rod)" 및 "디스크" 형태(습식, 진공 건조 및 동결 건조된 로드 형태 포함) 둘 모두에서의 총 약물 방출 프로파일을 도시하고; 도 9b는 본 개시의 G4-HM1-P1 하이드로겔 제형에 대한, "로드(rod)" 및 "디스크" 형태(습식, 진공 건조 및 동결 건조된 로드 형태 포함) 둘 모두에서의 약물 방출 백분율 프로파일을 도시한다.
도 10은 본 개시의 GelMA+PEGDA 하이드로겔의 방출 프로파일 및 하이드로겔 내의 GelMA 메타크릴레이트화의 정도 사이의 상관 관계에 대한 연구의 결과를 도시한다.
도 11a 및 도 11b는 개시의 하이드로겔 중합체 조성물의 압축 탄성계수에 대한 연구의 결과를 제시한다. 도 11c, 도 11d 및 도 11e는 본 개시의 하이드로겔 중합체 조성물의 시험관 내 파열 압력에 대한 연구의 결과를 제시한다.
도 12는 본 개시의 하이드로겔 중합체의 시험관 내 세포-막 접착에 대한 연구의 결과를 제시한다.
I. 중합체 조성물
일반
본 개시는 현재의 상업적 용도에 사용되거나 당업계에 공지된 조성물에 비해 하나 이상의 이점을 갖는 중합체 조성물(예를 들어, GelMA 또는 GelAC 중합체 조성물)을 기술한다. 소정의 구현예에서, 본 중합체 조성물은 현재의 상업적 용도에 사용되거나 당업계에 공지된 조성물에 비해 다음의 이점 중 하나 이상을 갖는다: (i) 더 낮은 비용; (ii) 보다 용이한 제조; (iii) 개선된 생체적합성; (iv) 보다 신속하고/하거나 보다 강한 가교결합 및 안정화; (v) 보다 용이하고/하거나 보다 안정적인 도포; (vi) 표적 표면에 대한 보다 강한 접착력 및/또는 유지력; (vii) 조작되고 조정될 수 있는 분해 특성; 및/또는 (viii) 일단 도포된 후 매끄러운 표면. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 일정 기간에 걸쳐 하나 이상의 치료제의 제어되고 지속적인 방출을 가능하게 한다. 이와 같이, 본 개시의 중합체 조성물은 현재의 상업적 용도 및 현재 당업계에 공지된 조성물에 비해 명확하고 예상치 못한 개선을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "중합체 조성물"은 본 개시의 상응하는 맥락에 의해 제공되는 바와 같이, 전구체 중합체 조성물(예를 들어, 가교결합 중합체화 전의 중합체 조성물) 및/또는 겔 중합체 조성물(예를 들어, 가교결합 중합체화 후의 중합체 조성물)을 지칭할 수 있다.
대체적으로, 본 개시의 중합체 성분(예를 들어, GelMA/GelAC, MeHA, PEGDA, 또는 MeTro)에 대한 언급은, 본 개시의 맥락에 따라, 중합체 전구체 성분(예를 들어, 단량체 또는 전구체 올리고머), 올리고머(예를 들어, 가교결합된 올리고머) 내의 중합체 성분의 가교결합된 형태, 및/또는 겔 중합체 조성물(예를 들어, 하이드로겔 중합체) 내의 중합체 성분의 중합체화 형태를 지칭할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 접착성 중합체 물질(예를 들어, 하이드로겔)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴, 예컨대 젤라틴 아크릴로일(즉, GelAC) 또는 젤라틴 메타크릴로일(즉, GelMA)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC) 및 하나 이상의 가교결합제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC) 및 하나 이상의 중합체 가교결합 개시제, 예컨대 광-활성화 광-개시제 요소를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 하나 이상의 가교결합제, 및 하나 이상의 중합체 가교결합 개시제, 예컨대 광-활성화 광-개시제 요소를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC) 및 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA), 및 하나 이상의 가교결합제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA), 및 하나 이상의 중합체 가교결합 개시제, 예컨대 광-활성화 광-개시제 요소를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA), 하나 이상의 가교결합제, 및 하나 이상의 중합체 가교결합 개시제, 예컨대 광-활성화 광-개시제 요소를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 변형되지 않은 HA를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 변형되지 않은 HA 및 화학적으로 변형된 HA(예를 들어, MeHA)를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC) 및 화학적으로 변형된 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)(예를 들어, PEGDA)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA), 및 하나 이상의 가교결합제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA), 및 하나 이상의 중합체 가교결합 개시제, 예컨대 광-활성화 광-개시제 요소를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA), 하나 이상의 가교결합제, 및 하나 이상의 중합체 가교결합 개시제, 예컨대 광-활성화 광-개시제 요소를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 변형되지 않은 PEG를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 변형되지 않은 PEG 및 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC) 및 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro), 및 하나 이상의 가교결합제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro), 및 하나 이상의 중합체 가교결합 개시제, 예컨대 광-활성화 광-개시제 요소를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro), 하나 이상의 가교결합제, 및 하나 이상의 중합체 가교결합 개시제, 예컨대 광-활성화 광-개시제 요소를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 변형되지 않은 트로포엘라스틴을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 변형되지 않은 트로포엘라스틴 및 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro)를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA), 및 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA), 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA), 및 하나 이상의 가교결합제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA), 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA), 및 하나 이상의 중합체 가교결합 개시제, 예컨대 광-활성화 광-개시제 요소를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA), 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA), 하나 이상의 가교결합제, 및 하나 이상의 중합체 가교결합 개시제, 예컨대 광-활성화 광-개시제 요소를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 변형되지 않은 HA 및/또는 변형되지 않은 PEG를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA), 및 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA), 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro), 및 하나 이상의 가교결합제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA), 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro), 및 하나 이상의 중합체 가교결합 개시제, 예컨대 광-활성화 광-개시제 요소를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA), 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro), 하나 이상의 가교결합제, 및 하나 이상의 중합체 가교결합 개시제, 예컨대 광-활성화 광-개시제 요소를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 변형되지 않은 HA 및/또는 변형되지 않은 트로포엘라스틴을 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro), 및 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro), 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA), 및 하나 이상의 가교결합제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro), 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA), 및 하나 이상의 중합체 가교결합 개시제, 예컨대 광-활성화 광-개시제 요소를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro), 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA), 하나 이상의 가교결합제, 및 하나 이상의 중합체 가교결합 개시제, 예컨대 광-활성화 광-개시제 요소를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 변형되지 않은 PEG 및/또는 변형되지 않은 트로포엘라스틴을 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA), 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA), 및 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA), 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA), 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro), 및 하나 이상의 가교결합제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA), 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA), 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro), 및 하나 이상의 중합체 가교결합 개시제, 예컨대 광-활성화 광-개시제 요소를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA), 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA), 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro), 하나 이상의 가교결합제, 및 하나 이상의 중합체 가교결합 개시제, 예컨대 광-활성화 광-개시제 요소를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 변형되지 않은 HA 및/또는 변형되지 않은 PEG 및/또는 변형되지 않은 트로포엘라스틴을 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 가수분해 효소를 포함하지 않는다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 글리코시다아제 가수분해 효소를 포함하지 않는다.
소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 하이드로겔이다. 하이드로겔은 대체적으로 물을 포함하는 간질(interstitial) 용매(예를 들어, 유체)로 충진된 기공 네트워크를 포함하는 가교결합된 중합체 프레임워크를 포함한다. 소정의 구현예에서, 하이드로겔 중합체 조성물은 약 80% 이상의 수분 함량을 갖는다. 소정의 구현예에서, 하이드로겔 중합체 조성물은 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99% 이상의 수분 함량을 갖는다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물(예를 들어, 하이드로겔 또는 하이드로겔 전구체)은 하나 이상의 하이드로겔-형성 중합체 성분(즉, 중합체 또는 이의 전구체)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물(예를 들어, 하이드로겔 또는 하이드로겔 전구체)는, 아크릴아미드, 아크릴산, 알긴산염, 알긴산염 메타크릴레이트, 셀룰로오스, 키토산, 키토산 메타크릴레이트, 디메타크릴아미드, 젤라틴, 젤라틴 메타크릴레이트, 글리콜 키토산, 글리콜 키토산 메타크릴레이트, 헥실 메타크릴레이트, 히알루론산, 히알루론산 메타크릴레이트, 하이드록시에틸 메타크릴레이트, 하이드록시에틸 아크릴레이트, 이소프로필 아크릴아미드, 이소프로필 메타크릴아미드, 메타크릴아미드, 메타크릴산, 폴리아미드, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌-글리콜(PEG), 폴리에틸렌-테레프탈레이트, 폴리락트산, 폴리우레탄, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌옥사이드 디메타크릴레이트, 및 실록산, 폴리실록산, 또는 임의의 올리고머, 중합체, 및/또는 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 하이드로겔-형성 중합체 성분을 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 하나 이상의 생체적합성 중합체 성분 또는 다당류를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은, 아가로오스로, 알긴산염, 아밀로펙틴, 아밀로오스, 카라기난, 셀룰로오스, 키틴, 키토산, 콘드로이틴 설페이트, 콜라겐, 더마탄 설페이트, 덱스트란, 엘라스틴, 엘라스틴-유사 폴리펩티드(ELP), 트로포엘라스틴, 피브린, 피브리노겐, 피브로넥틴, 젤라틴, 글리코겐, 헤파란, 헤파란 설페이트, 헤파린, 헤파린 설페이트, 히알루로난, 히알루론산, 케라탄 설페이트, 라미닌, 펙틴, 폴리글리세롤 세바케이트(PGS), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리락트산(PLA), 폴리리신, 전분, 트롬빈, 및 이들의 유도체, 또는 전술한 것들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 생체적합성 중합체 성분 또는 다당류를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은, 피브로넥틴, 라미닌, 비트로넥틴, RGD, 빅사파틴, 및 이들의 유도체, 또는 전술한 것들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 세포-접착 제제를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 하나 이상의 합성 중합체 성분, 예컨대 생체적합성 합성 중합체 성분을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은, 폴리우레탄, 폴리실록산, 실리콘, 폴리에틸렌, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리하이드록시 에틸메타크릴레이트(폴리-HEMA), 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌-코-비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리메타크릴산, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락티드-코-글리콜리드, 나일론, 폴리아미드, 폴리무수물, 폴리에틸렌-코-비닐 알코올, 폴리카프로락톤, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐하이드록시드, 폴리에틸렌 산화물, 폴리오르토에스테르, 폴리알릴 아민, 폴리에틸렌 이민, 폴리리신, 폴리아르기닌, 및 이들의 유도체, 또는 전술한 것들의 임의의 조합 및/또는 전술한 것들의 공중합체로부터 선택되는 하나 이상의 합성 중합체 성분을 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 가교결합성 기를 포함하는 하나 이상의 중합체 성분(예를 들어, 단량체, 전구체, 중합체)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은, 무수물, 산 할라이드, 카르복시산, 디올, 아크릴 무수물, 메타크릴 무수물, 염화 아크릴로일, 브롬화 아크릴로일, 염화 메타크릴로일, 브롬화 메타크릴로일, 아크릴산, 글리시딜 메타크릴레이트, 메타크릴산, 도파민, 및 이들의 유도체, 또는 전술한 것들의 임의의 조합으로부터 선택되는(또는 이들과의 반응으로부터 형성되는) 가교결합성 기를 포함하는 하나 이상의 중합체 성분을 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 하이드록시 에틸메타크릴레이트(HEMA) 또는 이의 중합체는 약 1% 내지 약 60%의 부피 당 중량(w/v) 농도로 중합체 조성물 중 존재할 수 있다. 소정의 구현예에서, HEMA는 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8% 약 9%, 약 10%, 약 11% 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18% 약 19%, 약 20%, 약 21% 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28% 약 29%, 약 30%, 약 31% 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38% 약 39%, 약 40%, 약 41% 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48% 약 49%, 약 50%, 약 51% 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58% 약 59%, 또는 약 60%의 부피 당 중량 농도(w/v)로 중합체 조성물 중 존재할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 약 30:1 내지 약 1:30의 w/w 비율로 아크릴로일-치환 젤라틴 및 HEMA를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 약 30:1, 약 29:1, 약 28:1, 약 27:1, 약 26:1, 약 25:1, 약 24:1, 약 23:1, 약 22:1, 약 21:1, 약 20:1, 약 19:1, 약 18:1, 약 17:1, 약 16:1, 약 15:1, 약 14:1, 약 13:1, 약 12:1, 약 11:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:11, 약 1:12, 약 1:13, 약 1:14, 약 1:15, 약 1:16, 약 1:17, 약 1:18, 약 1:19, 약 1:20, 약 1:21, 약 1:22, 약 1:23, 약 1:24, 약 1:25, 약 1:26, 약 1:27, 약 1:28, 약 1:29, 또는 약 1:30의 비율(w/w)로 아크릴로일-치환 젤라틴 및 폴리-HEMA를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 하나 이상의 안정화제 및/또는 증강제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은, 극성 아미노산(예를 들어, 티로신, 시스테인, 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 리신, 및 히스티딘), 아미노산 유사체, 아미노산 유도체, 콜라겐, 2가 양이온 킬레이트제(예를 들어, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 이의 염), 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 안정화제 및/또는 증강제를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 투명하고/하거나 반투명할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 부분적으로 반투명하거나 부분적으로 불투명할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 불투명할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은, GelMA 또는 GelAC 하이드로겔과 같은 아크릴화된 젤라틴 중합체 조성물의 조성물, 생산, 분석 및 용도를 각각 기술하는 한 그 각각의 전체 내용이 본원에 참조로서 통합되는, 미국 특허 제20140377326호, 미국 특허 제20150274805호, 미국 특허 제20160175488호, 미국 특허 제20170232138호, 미국 특허 제20190022280 A1호, WO 2020051133호, 및 WO 2020081673호에 기술된 바와 같은, 중합체 또는 치료 성분을 포함할 수 있거나, 이에 의해 생산될 수 있거나, 분석될 수 있거나, 사용될 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은, GelMA 또는 GelAC 하이드로겔과 같은 중합체 조성물의 조성물, 생산, 분석 및 용도에 있어서의 생물이온성 액체의 용도를 기술하는 한 그 전체 내용이 본원에 참조로서 통합되는, 미국 특허 제20180362693호에 기술된 바와 같은, 생물이온성 액체를 포함할 수 있다. 생물이온성 액체는 실온 미만의 용융 온도(예를 들어, 35℃ 미만의 용융 온도)를 가지며 양이온 및 음이온을 함유하는 염을 지칭할 수 있으며, 이 중 적어도 하나는 생체분자 또는 생체적합성 유기 분자이다. 소정의 구현예에서, 생물이온성 액체는 하나 이상의 유기 4차 아민, 예컨대 콜린을 포함할 수 있다. 생물이온성 액체의 예는 콜린의 유기 염(예를 들어, 콜린의 카르복실레이트 염, 중탄산콜린, 콜린 말레이트, 콜린 숙신산염, 및 콜린 프로피오네이트)을 포함한다. 생물이온성 액체의 이온 성분의 예는 콜린 및 다른 생체적합성 4차 유기 아민과 같은 생체적합성 유기 양이온뿐만 아니라, 포름산염, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 말레이트, 숙신산염 및 구연산염을 포함하는, 카복실산과 같은 생체적합성 유기 음이온을 포함한다. 소정의 구현예에서, 생물이온성 액체는 디아크릴레이트 링커(예를 들어, 디아크릴레이트, 이황화제, 및 에스테르)에 의해 중합체 조성물에 접합될 수 있다. 소정의 구현예에서, 생물이온성 액체는 겔 중합체 조성물을 생물이온성 액체 또는 이의 관능화된 유도체를 포함하는 용액에 노출(예를 들어, 침지)시킴으로써 겔 중합체 조성물에 접합될 수 있다. 소정의 구현예에서, 생물이온성 액체를 포함하는 중합체 조성물은 치료적으로 효과적인 전기 전도성을 갖는다. 소정의 구현예에서, 생물이온성 액체를 포함하는 중합체 조성물은 심장 패치 또는 다른 심혈관 치료에서의 용도에 대해 치료적으로 효과적인 전기 전도성을 갖는다.
제형
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA), 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA); 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC) 및 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC) 및 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA) 및 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC), 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA), 및 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 표 1에 따른 전구체 중합체 성분의 조합을 포함할 수 있다(백분율은 총 전구체 중합체 제형 중 w/v 농도임). 달리 언급되지 않는 한, 표 1의 GelMA 물질은 160P80이다(즉, 160 kDa 분자량(MW) 및 80%의 메타크릴레이트화 정도(DoM)를 가짐). 달리 언급되지 않는 한, 표 1의 GelAC 물질은 45%의 아크릴화 정도(DoA)를 갖는다. 달리 언급되지 않는 한, 표 1의 HAMA 물질은 500P30이다(즉, 500 kDa 분자량(MW) 및 30%의 메타크릴레이트화 정도(DoM)를 가짐). 달리 언급되지 않는 한, 표 1의 PEGDA 물질은 35 kDa PEG 물질로부터 형성된다. Poloxamer 407 = Px 407.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4-20% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 0-1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0-5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4-10% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1-1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.1-5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 160 kDa 분자량(MW)을 갖는 GelMA를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 80% 메타크릴레이트화 정도(DoM)를 갖는 GelMA를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 40% DoM을 갖는 GelMA를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 20% DoM을 갖는 GelMA를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 10% DoM을 갖는 GelMA를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 10-40% DoM을 갖는 GelMA를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 10-20% DoM을 갖는 GelMA를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 5% DoM을 갖는 GelMA를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 5-40% DoM을 갖는 GelMA를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 5-20% DoM을 갖는 GelMA를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 젤라틴 아크릴로일(GelAC)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 100% 아크릴화 정도(DoA)를 갖는 GelAC를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 80% 아크릴화 정도(DoA)를 갖는 GelAC를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 50% DoA를 갖는 GelAc를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 45% DoA를 갖는 GelAc를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 40% DoA를 갖는 GelAc를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 20% DoA를 갖는 GelAc를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 10% DoA를 갖는 GelAc를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 90-100% DoA를 갖는 GelAc를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 80-100% DoA를 갖는 GelAc를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 80-90% DoA를 갖는 GelAc를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 70-80% DoA를 갖는 GelAc를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 60-80% DoA를 갖는 GelAc를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 40-60% DoA를 갖는 GelAc를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 40-50% DoA를 갖는 GelAc를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 10-40% DoA를 갖는 GelAc를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 10-20% DoA를 갖는 GelAc를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 5% DoA를 갖는 GelAc를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 5-40% DoA를 갖는 GelAc를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 5-20% DoA를 갖는 GelAc를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 500 kDa 분자량(MW)을 갖는 MeHA를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 30% 메타크릴레이트화 정도(DoM)를 갖는 MeHA를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 35 kDa PEG 물질로부터 형성된 PEGDA를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2 kDa PEG 물질로부터 형성된 PEGDA를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 폴록사머 계면활성제(예를 들어, Poloxamer 407)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 0.1-0.5% w/v(예를 들어, 약 0.2% w/v)의 폴록사머 계면활성제(예를 들어, Poloxamer 407)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 틸록사폴 계면활성제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 0.1-0.5% w/v(예를 들어, 약 0.1% w/v)의 틸록사폴 계면활성제를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% w/v의 GelMA를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% w/v의 GelAC를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1-1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.1-5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.1-5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.1% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.67% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 1.0% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.1-5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.1% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.67% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 1.0% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% w/v의 GelAC(100% DoA); 약 1.0-1.5% w/v(예를 들어, 약 1.25 %)의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 1.0% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2.5% w/v의 GelAC(100% DoA); 약 1.0-1.5% w/v(예를 들어, 약 1.25 %)의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 1.0% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 3% w/v의 GelAC(100% DoA); 약 1.0-1.5% w/v(예를 들어, 약 1.25 %)의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 1.0% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% w/v의 GelAC(100% DoA); 약 1.0-1.5% w/v(예를 들어, 약 1.25 %)의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 1.0% w/v의 GelMA(10% DoM)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% w/v의 GelAC(100% DoA); 약 1.0-1.5% w/v(예를 들어, 약 1.25 %)의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 1.0-3.0% w/v의 GelMA(10-40% DoM)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2.5% w/v의 GelAC(100% DoA); 약 1.0-1.5% w/v(예를 들어, 약 1.25 %)의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 1.0% w/v의 GelMA(10% DoM)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2.5% w/v의 GelAC(100% DoA); 약 1.0-1.5% w/v(예를 들어, 약 1.25 %)의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 1.0-3.0% w/v의 GelMA(10-40% DoM)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 3% w/v의 GelAC(100% DoA); 약 1.0-1.5% w/v(예를 들어, 약 1.25 %)의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 1.0% w/v의 GelMA(10% DoM)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 3% w/v의 GelAC(100% DoA); 약 1.0-1.5% w/v(예를 들어, 약 1.25 %)의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 1.0-3.0% w/v의 GelMA(10-40% DoM)를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1-1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.1-5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.1-5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.1% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.67% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 1.0% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.1-5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.1% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.67% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 1.0% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 5% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 5% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1-1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.1-5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 5% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.1-5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 5% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.1% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 5% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 5% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.67% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 5% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 1.0% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 5% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.1-5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 5% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.1% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 5% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 5% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.67% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 5% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 1.0% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 10% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 10% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1-1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.1-5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 10% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.1-5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 10% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.1% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 10% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 10% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.67% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 10% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 1.0% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 10% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.1-5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 10% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.1% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 10% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 10% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.67% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 10% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 1.0% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 20% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 20% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1-1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.1-5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 20% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.1-5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 20% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.1% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 20% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 20% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.67% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 20% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 1.0% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 20% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.1-5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 20% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.1% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 20% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 20% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 0.67% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 20% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 약 1.5% w/v의 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, MeHA); 및 약 1.0% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4-20% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 및 약 0-5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4-10% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 및 약 0.1-5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 및 약 0.1-5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 및 약 0.1% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 및 약 0.5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 및 약 0.67% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 및 약 1.0% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 5% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 및 약 0.1% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 5% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 및 약 0.5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 5% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 및 약 0.67% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 5% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 및 약 1.0% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 7% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 및 약 0.1% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 7% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 및 약 0.5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 7% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 및 약 0.67% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 7% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 및 약 1.0% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 10% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 및 약 0.1% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 10% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 및 약 0.5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 10% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 및 약 0.67% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 10% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 및 약 1.0% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 20% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 및 약 0.1% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 20% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 및 약 0.5% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 20% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 및 약 0.67% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 20% w/v의 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 및/또는 GelAC); 및 약 1.0% w/v의 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% GelMA(10-40% DoM); 및 약 1% PEGDA(35 kDa)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% GelMA(10-40% DoM); 약 2% 젤라틴; 및 약 1% PEGDA(35 kDa)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% 젤라틴 아크릴레이트(GelAC)(45-100% DoA); 및 약 1% PEGDA(35 kDa)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% GelAc(45-100% DoM); 약 2% 젤라틴; 및 약 1% PEGDA(35 kDa)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% GelMA(10-40% DoM); 약 1% PEGDA(35 kDa); 및 약 1-20% PEG 메틸 에테르 아크릴레이트(35 kDa)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% GelMA(10-40% DoM); 약 1% HAMA(500 kDa, 5-40% DoM); 및 약 1% PEGDA(35 kDa)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% GelMA(10-40% DoM); 약 2% 젤라틴; 약 1% HAMA(500 kDa, 5-40% DoM); 및 약 1% PEGDA(35 kDa)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% GelAc(45% DoM); 약 1% HAMA(500 kDa, 5-40% DoM); 및 약 1% PEGDA(35 kDa)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 2% GelAc(45% DoM); 약 2% 젤라틴; 약 1% HAMA(500 kDa, 5-40% DoM); 및 약 1% PEGDA(35 kDa)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% GelMA(10-40% DoM); 약 1% HAMA(500 kDa, 5-40% DoM); 약 1% PEGDA(35 kDa); 및 약 1-20% PEG 메틸 에테르 아크릴레이트(35 kDa)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 5-20% GelMA(10-40% DoM)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 5-20% GelMA(10-40% DoM); 및 약 1% HAMA(500 kDa, 5-40% DoM)를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% GelMA(80% DoM); 약 1% PEGDA(2 kDa); 및 약 0.2%(w/v)의 폴록사머 계면활성제(예를 들어, Poloxamer 407); 선택적으로 활성제(예를 들어, 코르티코스테로이드)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% GelMA(40% DoM); 약 1% PEGDA(35 kDa); 및 약 0.2%(w/v)의 폴록사머 계면활성제(예를 들어, Poloxamer 407); 선택적으로 활성제(예를 들어, 코르티코스테로이드)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 4% GelMA(10% DoM); 약 1% PEGDA(35 kDa); 및 약 0.2%(w/v)의 폴록사머 계면활성제(예를 들어, Poloxamer 407); 선택적으로 활성제(예를 들어, 코르티코스테로이드)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 20% GelMA(40% DoM); 및 약 0.2%(w/v)의 폴록사머 계면활성제(예를 들어, Poloxamer 407); 선택적으로 활성제(예를 들어, 코르티코스테로이드)를 포함할 수 있다.
화학적으로 변형된 젤라틴
젤라틴은 동물 조직(안구 조직, 뼈 및 피부 포함)의 주요 구조적 성분인 콜라겐으로부터 유래된 펩티드 및 단백질의 자연 유래, 생체적합성 혼합물이다. 본 개시의 젤라틴 물질의 생산에 사용될 수 있는 천연 매트릭스 펩티드 및 단백질(예를 들어, 변성된 콜라겐)은 돼지, 소, 말, 닭 및 어류를 포함하나 이에 한정되지 않는 동물로부터 유래된 젤라틴 성분을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 젤라틴 물질은 콜라겐과 같은 결합 조직 단백질로부터 유래될 수 있다. 소정의 구현예에서, 젤라틴 물질은 뼈, 피부 또는 안구 조직으로부터 유래될 수 있다. 소정의 구현예에서, 젤라틴 물질은 결합 조직 단백질(예를 들어, 콜라겐)의 산 가수분해 및/또는 염기 가수분해에 의해 제조될 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 젤라틴을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 아크릴화된 젤라틴을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 젤라틴 메타크릴로일(즉, GelMA)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 젤라틴 아크릴로일(즉, GelAC)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 젤라틴이 본 개시의 전구체 중합체 조성물에 포함될 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 젤라틴은 젤라틴의 광-가교결합성 유도체를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 젤라틴은 아크릴 무수물 또는 아크릴로일 염화물(치환 또는 비치환)로 변형되어 아크릴로일-치환 젤라틴을 형성할 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 젤라틴은, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 프로필 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 메타크릴로일, 카테콜, 에틸렌 옥사이드, 또는 프로필렌 옥사이드로부터 선택되는 하나 이상의 가교결합성 기로 변형될 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 젤라틴은 메타크릴 무수물(MA)(메타크릴로일 무수물로도 알려짐)로 변형되어 메타크릴로일-치환 젤라틴(통상적으로 젤라틴 메타크릴로일, 또는 GelMA로 지칭됨)을 형성할 수 있다. 도 1a는 젤라틴이 메타크릴 무수물로 변형되어 메타크릴로일-치환 젤라틴(GelMA)을 형성하는 반응의 예를 도시한다.
소정의 구현예에서, 젤라틴의 아크릴로일 변형은 젤라틴과 아크릴레이트기를 포함하는 관능화 화합물과의 합성 반응에 의해 수행될 수 있다. 소정의 구현예에서, 젤라틴의 메타크릴로일 변형은 젤라틴과, 메타크릴 무수물, 메타크릴로일 염화물, 2-이소시아나토에틸 메타크릴레이트, 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트, 글리시딜 메타크릴레이트, 메타크릴산 N-하이드록시숙신이미드 에스테르, 알릴 메타크릴레이트, 비닐 메타크릴레이트, 비스(2- 메타크릴로일)옥시에틸 이황화물, 2-하이드록시-5-N-메타크릴아미도벤조산, 또는 이들의 임의의 조합과의 합성 반응에 의해 수행될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아크릴화 젤라틴" 및 "아크릴로일-치환 젤라틴"은 적어도 하나의 아크릴로일기로 치환된 유리 아민(예를 들어, 리신, 아르기닌, 아스파라긴, 또는 글루타민 측쇄) 및/또는 유리 히드록실(예를 들어, 세린, 트레오닌, 아스파르트산 또는 글루탐산 측쇄)을 갖는 젤라틴을 지칭할 수 있다. 대체적으로, 아크릴로일기는 화학식 H2C=CR'-C(=O)-R로 표시되는 a,b-불포화 카르보닐 화합물이며, 여기에서 R'은: 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C5 헤테로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노기일 수 있지만, 이들로 한정되지 않으며, 이들 각각은 선택적으로, 할로겐, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C5 헤테로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노기, 또는 이들의 임의의 조합으로 치환된다. 본 개시의 아크릴로일-치환 젤라틴의 경우, R기는 아크릴로일 관능화를 거치는 젤라틴 상의 말단 아민 및/또는 하이드록실기를 나타낸다.
소정의 구현예에서, 아크릴로일 모이어티의 R'기는 메틸이며, 이는 일반적으로 메타크릴로일기로 지칭된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "메타크릴로일-치환 젤라틴", "젤라틴 메타크릴로일", 및 "GelMA"는 (젤라틴 상의 유리 아민으로부터의) 메타크릴아미드기 및/또는 (젤라틴 상의 유리 하이드록실로부터의) 메타크릴레이트기와 같은 적어도 하나의 메타크릴로일기로 치환된, 유리 아민(예를 들어, 리신, 아르기닌, 아스파라긴, 또는 글루타민 측쇄) 및/또는 유리 하이드록실(예를 들어, 세린, 트레오닌, 아스파르트산 또는 글루탐산 측쇄)을 갖는 젤라틴을 지칭할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "젤라틴 아크릴로일", 및 "GelAC"는 적어도 하나의 메타크릴로일기로 치환되지 않은 아크릴화 젤라틴을 지칭할 수 있다.
소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 또는 GelAC)은 약 1% 내지 약 60% 범위의 부피 당 중량 농도(w/v)로 중합체 조성물 중 존재할 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 또는 GelAC)은 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8% 약 9%, 약 10%, 약 11% 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18% 약 19%, 약 20%, 약 21% 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28% 약 29%, 약 30%, 약 31% 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38% 약 39%, 약 40%, 약 41% 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48% 약 49%, 약 50%, 약 51% 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58% 약 59%, 또는 약 60%의 부피 당 중량 농도(w/v)로 중합체 조성물 중 존재할 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, GelMA 또는 GelAC)은 약 1-3%, 약 3-6%, 약 6-10%, 약 1-5%, 약 1-10%, 약 5-10%, 약 11-13%, 약 13-16%, 약 16-20%, 약 10-20%, 약 10-15%, 약 15-20%, 약 21-23%, 약 23-26%, 약 26-30%, 약 20-30%, 약 20-25% 약 25-30%, 약 31-33%, 약 33-36%, 약 36-40%, 약 30-40%, 약 30-35% 약 35-40%, 약 41-43%, 약 43-46%, 약 46-50%, 약 40-50%, 약 40-45%, 약 45-50%, 약 51-53%, 약 53-56%, 약 56-60%, 약 50-60%, 약 50-55%, 또는 약 55-60% 범위의 부피 당 중량 농도(w/v)로 중합체 조성물 중 존재할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 임의의 아크릴로일 치환 정도(즉, 메타크릴로일 관능화 또는 아크릴로일 관능화)을 갖는 아크릴화 젤라틴(즉, GelMA 또는 GelAC)을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아크릴로일 치환 정도"는 아크릴로일기로 치환된 젤라틴 중 유리 아민 및 하이드록실의 백분율을 지칭할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "메타크릴로일 치환 정도"는 메타크릴로일기로 치환된 젤라틴 중 유리 아민 및 하이드록실의 백분율을 지칭할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%의 아크릴로일 치환 정도를 갖는 아크릴화 젤라틴을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 10 내지 99%의 아크릴로일 치환 정도를 갖는 아크릴화 젤라틴을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 아크릴로일 치환 정도는 약 1-5%, 약 5-10%, 약 10-15%, 약 15-20%, 약 20-25%, 약 25-30%, 약 30-35%, 약 35-40%, 약 40-45%, 약 45-50%, 약 50-55%, 약 55-60%, 약 60-65%, 약 65-70%, 약 70-75%, 약 75-80%, 약 80-85%, 약 85-90%, 약 90-95%, 또는 약 95-100% 범위이다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1-5%, 약 5-10%, 약 10-15%, 약 15-20%, 약 20-25%, 약 25-30%, 약 30-35%, 약 35-40%, 약 40-45%, 약 45-50%, 약 50-55%, 약 55-60%, 약 60-65%, 약 65-70%, 약 70-75%, 약 75-80%, 약 80-85%, 약 85-90%, 약 90-95%, 또는 약 95-100% 범위의 메타크릴로일 치환 정도를 갖는 GelMA를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 임의의 메타크릴아미드 치환 정도(즉, 메타크릴아미드 관능화)를 갖는 GelMA를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 적어도 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 또는 적어도 약 90%의 메타크릴아미드 치환 정도를 갖는 GelMA를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 20 내지 90%의 메타크릴아미드 치환 정도를 갖는 GelMA를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 메타크릴로일 치환 정도는 약 1-5%, 약 5-10%, 약 10-15%, 약 15-20%, 약 20-25%, 약 25-30%, 약 30-35%, 약 35-40%, 약 40-45%, 약 45-50%, 약 50-55%, 약 55-60%, 약 60-65%, 약 65-70%, 약 70-75%, 약 75-80%, 약 80-85%, 또는 약 85-90% 범위이다. 소정의 구현예에서, 메타크릴아미드 치환 정도는 양성자 핵 자기 공명을 사용하여 측정될 수 있다. 소정의 구현예에서, 메타크릴아미드 치환 정도는 플루오르알데히드 검정을 사용하여 측정될 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 임의의 메타크릴레이트 치환 정도(즉, 메타크릴레이트 관능화)을 갖는 GelMA를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 적어도 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 또는 적어도 약 90%의 메타크릴레이트 치환 정도를 갖는 GelMA를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 20 내지 90%의 메타크릴레이트 치환 정도를 갖는 GelMA를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 메타크릴레이트 치환 정도는 약 1-5%, 약 5-10%, 약 10-15%, 약 15-20%, 약 20-25%, 약 25-30%, 약 30-35%, 약 35-40%, 약 40-45%, 약 45-50%, 약 50-55%, 약 55-60%, 약 60-65%, 약 65-70%, 약 70-75%, 약 75-80%, 약 80-85%, 또는 약 85-90% 범위이다. 소정의 구현예에서, 메타크릴레이트 치환 정도는 양성자 핵 자기 공명을 사용하여 측정될 수 있다. 소정의 구현예에서, 메타크릴레이트 치환 정도는 Fe(III)-하이드록삼산 기반 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 소정의 구현예에서, 메타크릴레이트 치환 정도의 측정은 메타크릴레이트기를 N-하이드록시메타크릴아미드기로 변환하는 (예를 들어, 하이드록실아민 용액에 대한 노출에 의한) 아미노분해 반응을 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 임의의 메타크릴아미드 치환 정도 및 임의의 메타크릴레이트 치환 정도를 갖는 GelMA를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, GelMA 중 메타크릴아미드 치환 대 메타크릴레이트 치환의 비율은 약 1:1 내지 99:1이다. 일부 구현예에서, 메타크릴레이트 치환 대 메타크릴아미드 치환의 비율은 약 1:1 내지 2:1, 약 2:1 내지 3:1, 약 3:1 내지 4:1, 약 4:1 내지 5:1, 약 1:1 내지 5:1, 약 5:1 내지 10:1, 약 10:1 내지 15:1, 약 15:1 내지 20:1, 약 20:1 내지 25:1, 약 25:1 내지 30:1, 약 30:1 내지 35:1, 약 35:1 내지 40:1, 약 40:1 내지 45:1, 약 45:1 내지 50:1, 약 50:1 내지 55:1, 약 55:1 내지 60:1, 약 60:1 내지 65:1, 약 65:1 내지 70:1, 약 70:1 내지 75:1, 약 75:1 내지 80:1, 약 80:1 내지 85:1, 약 85:1 내지 90:1, 약 90:1 내지 95:1, 또는 약 95:1 내지 99:1이다. 소정의 구현예에서, GelMA 중 메타크릴레이트 치환 대 메타크릴아미드 치환의 비율은 약 1:1 내지 99:1이다. 일부 구현예에서, 메타크릴아미드 치환 대 메타크릴레이트 치환의 비율은 약 1:1 내지 2:1, 약 2:1 내지 3:1, 약 3:1 내지 4:1, 약 4:1 내지 5:1, 약 1:1 내지 5:1, 약 5:1 내지 10:1, 약 10:1 내지 15:1, 약 15:1 내지 20:1, 약 20:1 내지 25:1, 약 25:1 내지 30:1, 약 30:1 내지 35:1, 약 35:1 내지 40:1, 약 40:1 내지 45:1, 약 45:1 내지 50:1, 약 50:1 내지 55:1, 약 55:1 내지 60:1, 약 60:1 내지 65:1, 약 65:1 내지 70:1, 약 70:1 내지 75:1, 약 75:1 내지 80:1, 약 80:1 내지 85:1, 약 85:1 내지 90:1, 약 90:1 내지 95:1, 또는 약 95:1 내지 99:1이다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 임의의 도파민 치환 정도(즉, 도파민 관능화)을 갖는 GelMA를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "도파민-치환 젤라틴" 또는 "도필레이트화 젤라틴"은 적어도 하나의 도파민기로 치환된 카르복시산 및/또는 아미드(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민)로부터의 하나 이상의 유리 카르보닐을 갖는 젤라틴을 지칭할 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 젤라틴은 도파민 염산염(또는 이의 관능적 등가물)으로 변형되어 도파민-치환 젤라틴을 형성할 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 젤라틴은 도파민으로 변형되어 도파민-치환 젤라틴을 형성한 다음, 메타크릴 무수물로 추가로 변형되어 메타크릴로일-치환 젤라틴, 예컨대 도파민 관능화 GelMA 조성물을 형성할 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 젤라틴은 메타크릴 무수물로 변형되어 메타크릴로일-치환 젤라틴을 형성한 다음, 도파민으로 추가로 변형되어 도파민-치환된 젤라틴, 예컨대 도파민 관능화 GelMA 조성물을 형성할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 또는 적어도 약 20%의 도필레이트화 정도를 갖는 GelMA를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 20 내지 90%의 도파민 치환 정도를 갖는 GelMA를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 도필레이트화는 약 1-5%, 약 5-10%, 약 10-15%, 약 15-20%, 약 20-25%, 약 25-30%, 약 30-35%, 약 35-40%, 약 40-45%, 약 45-50%, 약 50-55%, 약 55-60%, 약 60-65%, 약 65-70%, 약 70-75%, 약 75-80%, 약 80-85%, 또는 약 85-90% 범위이다.
소정의 구현예에서, 젤라틴은 고정 인테그린 및/또는 단백질(예를 들어, 표적 표면의 표면 단백질에 결합하는 단백질)로 관능화될 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 말레이트화 콜라겐(ColMA)과 같은 화학적으로 변형된 콜라겐을 포함할 수 있다. 특정 말레이트화 콜라겐(ColMA)은 콜라겐 골격을 말레산 무수물과 반응시켜 말레이트화 콜라겐을 형성함으로써 형성될 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 콜라겐(예를 들어, ColMA)은 약 1% 내지 약 60%의 부피 당 중량 농도(w/v)로 중합체 조성물 중 존재할 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 콜라겐(예를 들어, ColMA)은 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8% 약 9%, 약 10%, 약 11% 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18% 약 19%, 약 20%, 약 21% 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28% 약 29%, 약 30%, 약 31% 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38% 약 39%, 약 40%, 약 41% 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48% 약 49%, 약 50%, 약 51% 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58% 약 59%, 또는 약 60%의 부피 당 중량 농도(w/v)로 중합체 조성물 중 존재할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 약 30:1 내지 약 1:30의 w/w 비율로 아크릴로일-치환 젤라틴 및 화학적으로 변형된 콜라겐(예를 들어, ColMA)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 약 30:1, 약 29:1, 약 28:1, 약 27:1, 약 26:1, 약 25:1, 약 24:1, 약 23:1, 약 22:1, 약 21:1, 약 20:1, 약 19:1, 약 18:1, 약 17:1, 약 16:1, 약 15:1, 약 14:1, 약 13:1, 약 12:1, 약 11:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:11, 약 1:12, 약 1:13, 약 1:14, 약 1:15, 약 1:16, 약 1:17, 약 1:18, 약 1:19, 약 1:20, 약 1:21, 약 1:22, 약 1:23, 약 1:24, 약 1:25, 약 1:26, 약 1:27, 약 1:28, 약 1:29, 또는 약 1:30의 비율(w/w)로 아크릴로일-치환 젤라틴 및 화학적으로 변형된 콜라겐(예를 들어, ColMA)을 포함할 수 있다.
화학적으로 변형된 히알루론산
히알루론산(HA)은 각막 및 다른 조직에 자연적으로 존재하는 점탄성 및 생체적합성 글리코사미노글리칸이다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 히알루론산(HA)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 아크릴로일-치환 히알루론산을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 메타크릴레이트화 히알루론산(MeHA)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 HA가 본 개시의 전구체 중합체 조성물에 포함될 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 HA는 HA의 광-가교결합성 유도체를 포함한다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 HA는 메타크릴레이트화 히알루론산(MeHA)을 포함한다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 HA는 메타크릴화 무수물-히알루론산(HAMA); 즉, 메타크릴 무수물과 히알루론산의 반응에 의해 형성된 MeHA를 포함하는 메타크릴화 히알루론산(MeHA)을 포함한다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 HA는 글리시딜 메타크릴레이트-히알루론산(HAGM); 즉, 글리시딜 메타크릴레이트와 히알루론산의 반응에 의해 형성된 MeHA를 포함하는 메타크릴레이트화 히알루론산(MeHA)을 포함한다. 소정의 구현예에서, HA의 메타크릴레이트화는 가역적 에스테르 교환 반응과 조합된 HA 골격의 고리 개방 반응에 의해 수행될 수 있다. 도 1b는 히알루론산이 글리시딜 메타크릴레이트로 변형되어 메타크릴레이트화 히알루론산(MeHA)의 HAGM 형태를 형성하는 반응의 예를 도시한다.
소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 HA(예를 들어, MeHA)는 약 1% 내지 약 60%의 부피 당 중량 농도(w/v)로 중합체 조성물 중 존재할 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 HA(예를 들어, MeHA)는 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8% 약 9%, 약 10%, 약 11% 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18% 약 19%, 약 20%, 약 21% 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28% 약 29%, 약 30%, 약 31% 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38% 약 39%, 약 40%, 약 41% 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48% 약 49%, 약 50%, 약 51% 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58% 약 59%, 또는 약 60%의 부피 당 중량 농도(w/v)로 중합체 조성물 중 존재할 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 HA(예를 들어, MeHA)는 약 1-3%, 약 3-6%, 약 6-10%, 약 1-5%, 약 1-10%, 약 5-10%, 약 11-13%, 약 13-16%, 약 16-20%, 약 10-20%, 약 10-15%, 약 15-20%, 약 21-23%, 약 23-26%, 약 26-30%, 약 20-30%, 약 20-25% 약 25-30%, 약 31-33%, 약 33-36%, 약 36-40%, 약 30-40%, 약 30-35% 약 35-40%, 약 41-43%, 약 43-46%, 약 46-50%, 약 40-50%, 약 40-45%, 약 45-50%, 약 51-53%, 약 53-56%, 약 56-60%, 약 50-60%, 약 50-55%, 또는 약 55-60% 범위의 부피 당 중량 농도(w/v)로 중합체 조성물 중 존재할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 약 30:1 내지 약 1:30의 w/w 비율로 아크릴로일-치환 젤라틴(예를 들어, GelMA) 및 아크릴로일-치환 히알루론산(예를 들어, MeHA)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 약 30:1, 약 29:1, 약 28:1, 약 27:1, 약 26:1, 약 25:1, 약 24:1, 약 23:1, 약 22:1, 약 21:1, 약 20:1, 약 19:1, 약 18:1, 약 17:1, 약 16:1, 약 15:1, 약 14:1, 약 13:1, 약 12:1, 약 11:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:11, 약 1:12, 약 1:13, 약 1:14, 약 1:15, 약 1:16, 약 1:17, 약 1:18, 약 1:19, 약 1:20, 약 1:21, 약 1:22, 약 1:23, 약 1:24, 약 1:25, 약 1:26, 약 1:27, 약 1:28, 약 1:29, 또는 약 1:30의 비율(w/w)로 아크릴로일-치환 젤라틴 및 아크릴로일-치환 히알루론산을 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 각각 아크릴로일-치환 히알루론산(예를 들어, MeHA)은, MeHA와 같은 아크릴로일-치환 히알루론 중합체의 조성물, 생산, 분석 및 용도를 기술하는 한 그 각각의 전체 내용이 본원에 참조로서 통합되는, Bencherif 등의 문헌[Biomaterials 29, 1739-1749 (2008)]; 또는 Prata 등의 문헌[Biomacromolecules 11, 769-775 (2010)]에 교시된 바와 같이, 합성될 수 있다.
화학적으로 변형된 폴리(에틸렌 글리콜)
폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)은 인체에서 높은 생체적합성 및 면역-내약성을 갖는 것으로 알려져 있는 합성 선형 중합체이며, 다수의 수성 및 유기 용매에 용해될 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 PEG를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 아크릴로일 치환 PEG를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 아크릴로일 치환 PEG를 포함할 수 있다: PEG 디아크릴레이트(PEGDA), PEG 모노아크릴레이트, PEG 디메타크릴레이트 PEG 모노메타크릴레이트, 메톡시 PEG 아크릴레이트, 메톡시 PEG 메타크릴레이트, 에톡시 PEG 아크릴레이트, 에톡시 PEG 메타크릴레이트, 프로폭시 PEG 아크릴레이트, 또는 프로폭시 PEG 메타크릴레이트.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트(PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 PEG가 본 개시의 전구체 중합체 조성물에 포함될 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 PEG는 PEG의 광-가교결합성 유도체를 포함한다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 PEG는 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트(PEGDA)를 포함한다. 소정의 구현예에서, PEG의 화학적 변형은 PEG를 염화 아크릴로일 또는 관능적으로 유사한 아크릴화 화합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 도 1c는 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)가 염화 아크릴로일로 변형되어 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트(PEGDA)를 형성하는 반응의 예를 도시한다.
소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 PEG는 약 5 kDa 내지 약 200 kDa의 분자량을 갖는다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 PEG는 약 5-10 kDa, 약 10-15 kDa, 약 15-20 kDa, 약 20-25 kDa, 약 25-30 kDa, 약 30-35 kDa, 약 35-40 kDa, 약 40-45 kDa, 약 45-50 kDa, 약 50-55 kDa, 약 55-60 kDa, 약 60-65 kDa, 약 65-70 kDa, 약 70-75 kDa, 약 75-80 kDa, 약 80-85 kDa, 약 85-90 kDa, 약 90-95 kDa, 약 95-100 kDa, 약 100-105 kDa, 약 105-110 kDa, 약 110-115 kDa, 약 115-120 kDa, 약 120-125 kDa, 약 125-130 kDa, 약 130-135 kDa, 약 135-140 kDa, 약 140-145 kDa, 약 145-150 kDa, 약 150-155 kDa, 약 155-160 kDa, 약 160-165 kDa, 약 165-170 kDa, 약 170-175 kDa, 약 175-180 kDa, 약 180-185 kDa, 약 185-190 kDa, 약 190-195 kDa, 또는 약 195-200 kDa 범위의 분자량을 가질 수 있다.
소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)는 약 1% 내지 약 60%의 부피 당 중량 농도(w/v)로 중합체 조성물 중 존재할 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)는 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8% 약 9%, 약 10%, 약 11% 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18% 약 19%, 약 20%, 약 21% 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28% 약 29%, 약 30%, 약 31% 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38% 약 39%, 약 40%, 약 41% 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48% 약 49%, 약 50%, 약 51% 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58% 약 59%, 또는 약 60%의 부피 당 중량 농도(w/v)로 중합체 조성물 중 존재할 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 PEG(예를 들어, PEGDA)는 약 1-3%, 약 3-6%, 약 6-10%, 약 1-5%, 약 1-10%, 약 5-10%, 약 11-13%, 약 13-16%, 약 16-20%, 약 10-20%, 약 10-15%, 약 15-20%, 약 21-23%, 약 23-26%, 약 26-30%, 약 20-30%, 약 20-25% 약 25-30%, 약 31-33%, 약 33-36%, 약 36-40%, 약 30-40%, 약 30-35% 약 35-40%, 약 41-43%, 약 43-46%, 약 46-50%, 약 40-50%, 약 40-45%, 약 45-50%, 약 51-53%, 약 53-56%, 약 56-60%, 약 50-60%, 약 50-55%, 또는 약 55-60% 범위의 부피 당 중량 농도(w/v)로 중합체 조성물 중 존재할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 약 30:1 내지 약 1:30의 w/w 비율로 아크릴로일-치환 젤라틴(예를 들어, GelMA) 및 아크릴로일-치환 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 약 30:1, 약 29:1, 약 28:1, 약 27:1, 약 26:1, 약 25:1, 약 24:1, 약 23:1, 약 22:1, 약 21:1, 약 20:1, 약 19:1, 약 18:1, 약 17:1, 약 16:1, 약 15:1, 약 14:1, 약 13:1, 약 12:1, 약 11:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:11, 약 1:12, 약 1:13, 약 1:14, 약 1:15, 약 1:16, 약 1:17, 약 1:18, 약 1:19, 약 1:20, 약 1:21, 약 1:22, 약 1:23, 약 1:24, 약 1:25, 약 1:26, 약 1:27, 약 1:28, 약 1:29, 또는 약 1:30의 비율(w/w)로 아크릴로일-치환 젤라틴 및 아크릴로일-치환 PEG를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 약 30:1 내지 약 1:30의 w/w 비율로 아크릴로일-치환 PEG(예를 들어, PEGDA) 및 아크릴로일-치환 히알루론산(예를 들어, MeHA)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 약 30:1, 약 29:1, 약 28:1, 약 27:1, 약 26:1, 약 25:1, 약 24:1, 약 23:1, 약 22:1, 약 21:1, 약 20:1, 약 19:1, 약 18:1, 약 17:1, 약 16:1, 약 15:1, 약 14:1, 약 13:1, 약 12:1, 약 11:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:11, 약 1:12, 약 1:13, 약 1:14, 약 1:15, 약 1:16, 약 1:17, 약 1:18, 약 1:19, 약 1:20, 약 1:21, 약 1:22, 약 1:23, 약 1:24, 약 1:25, 약 1:26, 약 1:27, 약 1:28, 약 1:29, 또는 약 1:30의 비율(w/w)로 아크릴로일-치환 PEG 및 아크릴로일-치환 히알루론산을 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 메타크릴레이트-올리고락티드-PEO-올리고락티드-메타크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리글리세롤 세바케이트(PGS), 폴리락트산(PLA), 폴리프로필렌 글리콜(PPO), PEG-PPO-PEG 공중합체(예를 들어, 플루로닉), 폴리포스파젠, 폴리메타크릴레이트, 폴리(N-비닐피롤리돈), 및 폴리에틸렌이민으로부터 선택되는 하나 이상의 합성 중합체 성분(즉, 중합체 또는 전구체)을 포함할 수 있다.
화학적으로 변형된 트로포엘라스틴
트로포엘라스틴은 구조 단백질 엘라스틴(조직 탄성의 주요 요소)에 대한 단량체 전구체이다. 트로포엘라스틴 및 엘라스틴은 인체에서 생체적합성, 면역-내약성, 및 비교적 느린 생분해성을 갖는 것으로 알려져 있고, 또한 비교적 높은 탄성 및 강성을 갖는 것으로 알려져 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 아크릴로일 치환 트로포엘라스틴을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 아크릴로일 치환 엘라스틴 전구체(예를 들어, 트로포엘라스틴, α-엘라스틴, 엘라스틴-유사 폴리펩티드)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 메타크릴레이트화 트로포엘라스틴(MeTro)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴이 본 개시의 전구체 중합체 조성물에 포함될 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴은 트로포엘라스틴의 광-가교결합성 유도체를 포함한다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴은 메타크릴레이트화 트로포엘라스틴(MeTro)을 포함한다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴이 전구체 중합체 조성물 중 존재하며, 여기에서 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴은 가교결합되어 겔 중합체 조성물 내에 엘라스틴 중합체를 형성할 수 있다.
소정의 구현예에서, 트로포엘라스틴(예를 들어, 트로포엘라스틴 중 리신 및/또는 아르기닌 잔기)의 아크릴로일 변형은 트로포엘라스틴과 아크릴레이트기를 포함하는 관능화 화합물과의 합성 반응에 의해 수행될 수 있다. 소정의 구현예에서, 트로포엘라스틴의 메타크릴로일 변형은 트로포엘라스틴과, 메타크릴 무수물, 메타크릴로일 염화물, 2-이소시아나토에틸 메타크릴레이트, 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트, 글리시딜 메타크릴레이트, 메타크릴산 N-하이드록시숙신이미드 에스테르, 알릴 메타크릴레이트, 비닐 메타크릴레이트, 비스(2- 메타크릴로일)옥시에틸 이황화물, 2-하이드록시-5-N-메타크릴아미도벤조산, 또는 이들의 조합과의 반응에 의해 수행될 수 있다. 도 1d는 트로포엘라스틴이 메타크릴 무수물로 변형되어 메타크릴레이트화 트로포엘라스틴(MeTro)을 형성하는 반응의 예를 도시한다.
소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro)은 약 1% 내지 약 60%의 부피 당 중량 농도(w/v)로 중합체 조성물 중 존재할 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro)은 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8% 약 9%, 약 10%, 약 11% 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18% 약 19%, 약 20%, 약 21% 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28% 약 29%, 약 30%, 약 31% 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38% 약 39%, 약 40%, 약 41% 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48% 약 49%, 약 50%, 약 51% 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58% 약 59%, 또는 약 60%의 부피 당 중량 농도(w/v)로 중합체 조성물 중 존재할 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro)은 약 1-3%, 약 3-6%, 약 6-10%, 약 1-5%, 약 1-10%, 약 5-10%, 약 11-13%, 약 13-16%, 약 16-20%, 약 10-20%, 약 10-15%, 약 15-20%, 약 21-23%, 약 23-26%, 약 26-30%, 약 20-30%, 약 20-25% 약 25-30%, 약 31-33%, 약 33-36%, 약 36-40%, 약 30-40%, 약 30-35% 약 35-40%, 약 41-43%, 약 43-46%, 약 46-50%, 약 40-50%, 약 40-45%, 약 45-50%, 약 51-53%, 약 53-56%, 약 56-60%, 약 50-60%, 약 50-55%, 또는 약 55-60% 범위의 부피 당 중량 농도(w/v)로 중합체 조성물 중 존재할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%의 아크릴로일 치환 정도를 갖는 아크릴로일 치환 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 10 내지 99%의 아크릴로일 치환 정도를 갖는 아크릴로일 치환 트로포엘라스틴을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 아크릴로일 치환 정도는 약 1-5%, 약 5-10%, 약 10-15%, 약 15-20%, 약 20-25%, 약 25-30%, 약 30-35%, 약 35-40%, 약 40-45%, 약 45-50%, 약 50-55%, 약 55-60%, 약 60-65%, 약 65-70%, 약 70-75%, 약 75-80%, 약 80-85%, 약 85-90%, 약 90-95%, 또는 약 95-99% 범위이다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1-5%, 약 5-10%, 약 10-15%, 약 15-20%, 약 20-25%, 약 25-30%, 약 30-35%, 약 35-40%, 약 40-45%, 약 45-50%, 약 50-55%, 약 55-60%, 약 60-65%, 약 65-70%, 약 70-75%, 약 75-80%, 약 80-85%, 약 85-90%, 약 90-95%, 또는 약 95-99% 범위의 메타크릴로일 치환 정도를 갖는 메타크릴로일 치환 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 메타크릴로일 치환 정도는 약 30 내지 50%이다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 약 30:1 내지 약 1:30의 w/w 비율로 아크릴로일-치환 젤라틴(예를 들어, GelMA) 및 아크릴로일-치환 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 약 30:1, 약 29:1, 약 28:1, 약 27:1, 약 26:1, 약 25:1, 약 24:1, 약 23:1, 약 22:1, 약 21:1, 약 20:1, 약 19:1, 약 18:1, 약 17:1, 약 16:1, 약 15:1, 약 14:1, 약 13:1, 약 12:1, 약 11:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:11, 약 1:12, 약 1:13, 약 1:14, 약 1:15, 약 1:16, 약 1:17, 약 1:18, 약 1:19, 약 1:20, 약 1:21, 약 1:22, 약 1:23, 약 1:24, 약 1:25, 약 1:26, 약 1:27, 약 1:28, 약 1:29, 또는 약 1:30의 비율(w/w)로 아크릴로일-치환 젤라틴 및 아크릴로일-치환 트로포엘라스틴을 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 약 30:1 내지 약 1:30의 w/w 비율로 아크릴로일-치환 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro) 및 아크릴로일-치환 히알루론산(예를 들어, MeHA)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 약 30:1, 약 29:1, 약 28:1, 약 27:1, 약 26:1, 약 25:1, 약 24:1, 약 23:1, 약 22:1, 약 21:1, 약 20:1, 약 19:1, 약 18:1, 약 17:1, 약 16:1, 약 15:1, 약 14:1, 약 13:1, 약 12:1, 약 11:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:11, 약 1:12, 약 1:13, 약 1:14, 약 1:15, 약 1:16, 약 1:17, 약 1:18, 약 1:19, 약 1:20, 약 1:21, 약 1:22, 약 1:23, 약 1:24, 약 1:25, 약 1:26, 약 1:27, 약 1:28, 약 1:29, 또는 약 1:30의 비율(w/w)로 아크릴로일-치환 트로포엘라스틴 및 아크릴로일-치환 히알루론산을 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 약 30:1 내지 약 1:30의 w/w 비율로 아크릴로일-치환 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro) 및 아크릴로일-치환 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 약 30:1, 약 29:1, 약 28:1, 약 27:1, 약 26:1, 약 25:1, 약 24:1, 약 23:1, 약 22:1, 약 21:1, 약 20:1, 약 19:1, 약 18:1, 약 17:1, 약 16:1, 약 15:1, 약 14:1, 약 13:1, 약 12:1, 약 11:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:11, 약 1:12, 약 1:13, 약 1:14, 약 1:15, 약 1:16, 약 1:17, 약 1:18, 약 1:19, 약 1:20, 약 1:21, 약 1:22, 약 1:23, 약 1:24, 약 1:25, 약 1:26, 약 1:27, 약 1:28, 약 1:29, 또는 약 1:30의 비율(w/w)로 아크릴로일-치환 트로포엘라스틴 및 아크릴로일-치환 PEG를 포함할 수 있다.
가교결합제
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 가교결합제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "가교결합제"는 중합체 유닛 또는 사슬 사이에 분자간 결합(공유, 이온, 수소 결합)을 형성, 촉진 또는 조절하여 중합체 사슬의 네트워크를 생성하는 물질을 지칭할 수 있다. 가교결합제는 일반적으로 2개 이상의 중합체 사슬 사이에 화학적 결합을 생성할 수 있는 하나 이상의, 선택적으로 2개 이상의 결합 기능을 나타낸다. 가교결합제는, 예를 들어 2개의 비닐 결합(4-관능성), 또는 3개의 아민(3-관능성)을 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 전구체 중합체 조성물로부터 겔 중합체 조성물로 중합체 조성물의 중합체화, 겔화 및 고형화를 활성화시키거나 용이하게 하는 데 사용될 수 있는 가교결합제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물(예를 들어, 전구체 중합체 조성물)의 가교결합 조건에 대한 노출(예를 들어, 광개시제의 존재 하에 가시광에 노출시킴)은 중합체 조성물 중 하나 이상의 아크릴로일기(예를 들어, 아크릴로일-치환 젤라틴, 아크릴로일-치환 HA, 아크릴로일 치환 PEG, 아크릴로일 치환 트로포엘라스틴, 및 다른 아크릴로일계 가교결합제)를 다른 아크릴로일기와 반응시켜 중합체 조성물을 가교결합시키고 겔 중합체 조성물(예를 들어, GelMA 하이드로겔)을 형성한다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물(예를 들어, 전구체 중합체 조성물)은 약 1% 내지 약 50%(w/v)의 하나 이상의 가교결합제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 또는 약 40%(w/v)의 농도로 하나 이상의 가교결합제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 50%, 약 45%, 약 40%, 약 35%, 또는 약 30%(w/v) 이하의 농도로 하나 이상의 가교결합제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1-3%, 약 3-6%, 약 6-10%, 약 1-5%, 약 1-10%, 약 5-10%, 약 11-13%, 약 13-16%, 약 16-20%, 약 10-20%, 약 10-15%, 약 15-20%, 약 21-23%, 약 23-26%, 약 26-30%, 약 20-30%, 약 20-25% 약 25-30%, 약 31-33%, 약 33-36%, 약 36-40%, 약 30-40%, 약 30-35% 약 35-40%, 약 41-43%, 약 43-46%, 약 46-50%, 약 40-50%, 약 40-45%, 또는 약 45-50%(w/v) 범위의 농도로 하나 이상의 가교결합제를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은, 글루타르알데히드로, 에폭시드(예를 들어, 비스-옥시란), 산화된 덱스트란, p-아지도벤조일 히드라지드, N-(a-말레이미도아세톡시)숙신이미드 에스테르, p-아지도페닐 글리옥살 일수화물, 비스-((4-아지도살리실아미도)에틸)디설파이드, 비스(설포숙신이미딜)수베레이트, 디티오비스(숙신이미딜 프로피오네이트), 디숙신이미딜 수베레이트, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(EDC), 에톡실화 트리메틸프로판 트리아크릴레이트, N-하이드록시숙신이미드(NHS), 및 이들의 유도체, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 가교결합제를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은, 폴리에틸렌옥사이드 디메타크릴레이트, 메틸렌 비스아크릴아미드, 메틸렌 비스(2-메틸아크릴아미드), 메틸렌 디아크릴레이트, 메틸렌 비스(2-메틸아크릴레이트), 디에틸렌 글리콜 디아크릴레이트, 헥사메틸렌 디아크릴레이트, 헥사메틸렌 디이소시아네이트, 옥시비스(메틸렌) 비스(2-메틸아크릴레이트), 옥시비스(에탄-2,l-디일) 비스(2-메틸아크릴레이트), 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트, 펜타에리스리톨 트라이아크릴레이트, 트리스 (2-하이드록시 에틸) 이소시아누레이트 트리아크릴레이트, 이소시아누르산 트리스(2-아크릴로일옥시에틸) 에스테르, 에톡실화 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트, 펜타에리트리틸 트라이아크릴레이트 및 글리세롤 트라이아크릴레이트, 포스피닐리딘트리스(옥시에틸렌) 트리아크릴레이트, 이들의 유도체, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 가교결합제를 포함할 수 있다.
중합체 가교결합 개시제/광-개시제
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 하나 이상의 중합체 가교결합 개시제, 예컨대 광-개시제 요소를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 가교결합 개시제는 특정 중합체 가교결합 조건(예를 들어, 산성 조건, 염기성 조건, 고염 조건, 저염 조건, 고온, 교반, 용해도 조건, 광 노출)에 노출될 때 자유 라디칼을 형성하며, 여기에서 자유 라디칼은 조성물 내의 반응성 기 사이의 결합 형성, 예컨대 GelMA 중합체 조성물 중 메타크릴레이트기 또는 GelAC 중합체 조성물 중 아크릴레이트기 사이의 비닐-결합 가교결합을 초래할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 하나 이상의 광-개시제 요소(즉, 소정의 광 파장을 흡수함으로써 개시되거나 활성화되는 가교결합 개시제)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 전구체 중합체 조성물은 하나 이상의 광-개시제 요소를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 광-개시제 요소는 광에 노출됨으로써 활성화될 수 있다. 소정의 구현예에서, 광 노출은 광-개시제를 활성화시켜 자유 라디칼을 형성할 수 있으며, 여기에서 자유 라디칼은 조성물 중 반응성 기 사이의 결합 형성, 예컨대 GelMA 중합체 조성물 중 메타크릴레이트 기 또는 GelAC 중합체 조성물 중 아크릴레이트 기 사이의 비닐-결합 가교결합 형성을 초래할 수 있다.
소정의 구현예에서, 광-개시제 요소는 가시광원(예를 들어, 백색광 또는 청색광), 자외선(UV) 광원, 근적외선(NIR) 광원, 및 형광 광원으로부터 선택되는 하나 이상의 광원에 노출됨으로써 활성화될 수 있다. 소정의 구현예에서, 광-개시제 요소는 가시광 활성화 광-개시제, 예컨대 약 380 nm 내지 약 740 nm의 파장을 갖는 광에 노출될 때 활성화되는 가시광 활성화 광-개시제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 가시광 활성화 광-개시제는 약 380-435 nm(즉, 보라색 광), 약 435-500 nm(즉, 청색광), 약 500-565 nm(즉, 녹색광), 약 565-600 nm(즉, 황색광), 약 600-650 nm(즉, 주황색광), 또는 약 650-740 nm(즉, 적색광) 범위의 파장을 갖는 광에 노출될 때 활성화될 수 있다. 소정의 구현예에서, 광-개시제 요소는 자외선 활성화 광-개시제를 포함한다. 소정의 구현예에서, 광-개시제 요소는 근적외선(NIR) 광 활성화 광-개시제를 포함한다. 소정의 구현예에서, 광-개시제 요소는 백색광 활성화 광-개시제를 포함한다. 소정의 구현예에서, 광-개시제 요소는 청색광 활성화 광-개시제를 포함한다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 광-개시제 요소를 포함할 수 있다: 트리에탄올아민; 1-비닐-2-피롤리돈; N-비닐카프로락탐; 리보플라빈; 아조비스이소부티로니트릴; 과산화벤조일; 1-벤조일시클로헥산올; 디-삼차-부틸 퍼옥사이드; 에오신 Y(예를 들어, 이나트륨 염), (2-(2,4,5,7-테트라브로모-6-옥시도-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤조에이트); 4,6-트리메틸벤조일포스피네이트; 트리에탄올 아민; 2,3-디케토-1,7,7-트리메틸노르캄판; 1-페닐-1,2-프로파디온; 2,4,6- 트리메틸벤조일-디페닐포스핀 옥사이드; 비스(2,6-디클로로벤조일)-(4-프로필페닐)포스핀 옥사이드; 4,4'-비스(디메틸아미노)벤조페논; 4,4'- 비스(디에틸아미노)벤조페논; 2-클로로티오크산텐-9-온; 4-(디메틸아미노)벤조페논; 페난트렌퀴논; 페로센; 2-하이드록시-4'-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸프로피오페논; 2-하이드록시-2-메틸프로피오페논; 디페닐(2,4,6 트리메틸벤조일)포스핀 옥사이드 / 2-하이드록시-2-메틸프로피오페논(배합물); 벤조인 메틸 에테르; 벤조인 이소프로필 에테르; 2,2-디에톡시아세토페논; 디부톡시아세토페논; 2,2-디메톡시-2-페닐-1-페닐에타논; 2,2-디메톡시-2-페닐아세토페논; 디벤조수베레논; (벤젠)트리카르보닐크롬; 레사주린; 레소루핀; 벤조일트리메틸저메인; 리튬 페닐-2,4,6-트리메틸-벤조일포스피네이트; 캄포르퀴논; 2-메틸-1-(4-(메틸티오)페닐)-2-모르폴리노프로판-2-온; 2-벤질-2-(디메틸아미노)-4'-모르폴리노부티로페논; 2-벤질-2-디메틸아미노-1-(4-모르폴리노페닐)부탄-1-온; 메틸벤조일포르메이트; 비스(2,4,6-트리메틸벤조일)-페닐포스핀옥사이드; 비스(2,4-실코펜타디엔-1-일)-비스(2,6-디플루오로-3-(1H-피롤-1-일)-페닐)티타늄; 5,7-디요오드-3-부톡시-6-플루오로엔; 2,4,5,7-테트라요오드-3-하이드록시-6-플루오론; 2,4,5,7-테트라요오드-3-하이드록시-9-시아노-6-플로오론; 디메톡시하이드록시-아세토페논; 2-나프탈렌-설포닐 염화물; 1-페닐-1,2-프로판디온-2-(O-에톡시-카르보닐)옥심; 2-에틸티오크산톤; 2-이소프로필티오크산톤; 2,4-디에틸 티오크산톤; 2-삼차-부틸 티오크산톤; 2-클로로티오크산톤; 2-프로폭시 티오크산톤; 메틸페닐글리콕실레이트; 페닐 2-하이드록시-2-프로필 케톤; 4-이소프로필페닐 2-하이드록시-2-프로필 케톤; 4-n-도데실페닐 2-하이드록시-2프로필 케톤; 4-(2-하이드록시에톡시)페닐 2-하이드록시-2-프로필 케톤; 1-[4-(2-하이드록시에톡시)-페닐]-2-하이드록시-2-메틸-1-프로판-1-온); 4-(2-아크릴로일옥시에톡시)페닐 2-하이드록시- 2-프로필 케톤; 비닐 아세테이트; N,N'-메틸렌비스아크릴아미드; 저분자량 PEGDA(< 500 Da); 및 이들의 유도체 또는 전술한 것을의 임의의 조합. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 에오신 Y, 트리에탄올아민, 및/또는 비닐 카프로락탐의 조합을 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 광-개시제 요소를 포함할 수 있다: 아세토페논; 아니소인; 안트라퀴논; 안트라퀴논-2-설폰산, 나트륨 염 일수화물; (벤젠) 트리카르보닐크롬; 4-(boc-아미노메틸)페닐 이소티오시아네이트; 벤진; 벤조인; 벤조인 에틸 에테르; 벤조인 이소부틸 에테르; 벤조인 메틸 에테르; 벤조산; 벤조페닐-하이드록시시클로헥실 페닐 케톤; 3,3',4,4'-벤조페논 테트라카르복실산 이무수물; 4-벤조일비페닐; 2-벤질-2-(디메틸아미노)-4'-모르폴리노 부티로페논; 4,4'-비스(디에틸아미노)벤조페논; 4,4'- 비스(디메틸아미노)벤조페논; 미클러(Michler) 케톤; 캄포르퀴논; 2-클로로티오크산텐-9-온; 5-디벤조수베레논; (쿠멘)시클로펜타디에닐리론(II) 헥사플루오로포스페이트; 디벤조수베레논; 2,2-디에폭시아세토페논; 4,4'-디하이드록시벤조페논; 2,2-디메톡시2-페닐아세토페논; 4-(디메틸아미노)벤조페논; 4,4'-디메틸벤질; 2,5-디메틸벤조페논; 3,4-디메틸벤조페논; 디페닐(2,4,6-트리메틸벤조일)포스핀 옥사이드; 2-하이드록시-2-메틸프로피오페논; 4'-에톡시아세토페논; 2-에틸안트라퀴논; 페로센; 3'-하이드록시아세토페논; 4'-하이드록시아세토페논; 3-하이드록시벤조페논; 4- 하이드록시벤조페논; 1-하이드록시시클로헥실 페닐 케톤; 2-하이드록시-2-메틸프로피오페논; 2-메틸벤조페논; 3-메틸벤조페논; 메틸벤조일포르메이트; 2-메틸-4'-(메틸티오)-2-모르폴리노프로피오페논; 9,10-페난트렌퀴논; 4'- 페녹시아세토페논; 티오크산텐-9-온; 트리아릴설포늄 헥사플루오로안티모네이트 염; 트리아릴설포늄 헥사플루오로포스페이트 염; 3-메르캅토-1-프로판올; 메르캅토-1-운데카놀; 1-메르캅토-2-프로판올; 3-메르캅토-2-부탄올; 과산화수소; 과산화벤조일; 4,4'- 디메톡시벤조인; 2,2-디메톡시-2-페닐아세토페논; 디벤조일 이황화물; 디페닐디티오카르네이트; 2,2'-아조비스이소부티로니트릴; 2,2'-아조비스[2-메틸-N-(2-하이드록시에틸)프로피온아미드; 캄포르퀴논; 에오신; 디메틸아미노벤조에이트; 디메톡시-2-페닐-아세토페논; Quanta-cure ITX 감광제; Irgacure(예를 들어, 907, 2959, 651); Darocur 2959; 에틸-4-N,N-디메틸아미노벤조에이트; 1-[-(4-벤조일페닐설파닐)페닐]-2-메틸-2-(4-메틸페닐설포닐)프로판-1-온; 1-하이드록시-시클로헥실-페닐-케톤; 2,4,6-트리메틸벤조일디페닐포스핀 옥사이드; 디페닐(2,4,6-트리메틸벤조일)포스핀; 2-에틸헥실-4-디메틸아미노벤조에이트; 2-하이드록시-2-메틸-1-페닐-1-프로파논; 올리고[2-하이드록시-2-메틸-1-[4-(메틸비닐)페닐]프로파논] 및 프로폭실화 글리세릴 트리아크릴레이트; 벤지 디메틸 케탈; 벤조페논; 벤조페논과 α-하이드록시-시클로헥실-페닐케톤의 배합물; Esacure KIP 150과 Esacure TZT의 배합물; Esacure KIP150과 Esacure TZT의 배합물; Esacure KIP150과 TPGDA의 배합물; 포스핀 옥사이드, Esacure KIP 150 및 Esacure TZT의 배합물; 이작용성 α-하이드록시 케톤; 에틸 4-디메틸아미노벤조에이트; 이소프로필 티오크산톤; 2-하이드록시-2메틸-페닐프로파논; 2,4,6,-트리메틸벤조일디페닐 포스핀 옥사이드; 2,4,6-트리메틸 벤조페논; 4-메틸벤조페논과 벤조페논의 배합물; 올리고(2-하이드록시-2-메틸-1-(4(1-메틸비닐)페닐)프로파논; 올리고(2-하이드록시-2-메틸-1-4(1-메틸비닐)페닐 프로파논 및 2-하이드록시-2-메틸-1-페닐-1-프로파논; 4-메틸벤조페논; 트리메틸벤조페논 및 메틸벤조페논; 및 2,4,6-트리메틸벤조일포스핀 옥사이드, 알파 하이드록시케톤, 트리메틸벤조페논, 및 4-메틸 벤조페논의 유화수용액, 또는 이들의 임의의 조합.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 양이온성 및/또는 음이온성 광-개시제 요소를 포함할 수 있다: 티타늄 테트라클로라이드, 바나듐 테트라클로라이드, 비스(시클로펜타디에닐)티타늄 디클로라이드, 페로센, 시클로펜타디에닐 망간 트리카르보닐, 망간 데카카르보닐, 디아조늄 염, 디알리오도늄 염(예를 들어, 3,3'-디니트로디페닐요오드늄 헥사플루오로아세네이트, 디페닐요오드늄 플루오로보레이트, 4-메톡시디페닐요오드늄 플루오로보레이트) 및 트리아릴설포늄 염, 또는 이들의 임의의 조합.
광개시화된 중합체화 및 광개시제의 상세 내용은 Rabek의 문헌[Mechanisms of Photophysical Processes and Photochemical Reactions in Polymers, New York: Wiley & Sons, 1987]; 및 Fouassier의 문헌[Photoinitiation, Photopolymerization, and Photocuring, Cincinnati, Ohio: Hanser/Gardner]; Fisheretal의 문헌[2001, Annu. Rev. Mater. Res., 31:171]에 기술되어 있으며, 이들 각각은 GelMA 또는 GelAC 하이드로겔과 같은 아크릴화 젤라틴을 포함하는 중합체 조성물의 제조에서의 중합체화 및 광개시제의 용도를 각각 기술하는 한, 그 전체가 본원에 참조로서 통합된다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 하나 이상의 금속2+ 이온 및/또는 금속3+ 이온을 포함하는 가교결합제 또는 개시제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 Fe2+, Fe3+, Ni2+, Zn2+, Cu2+, Ag2+, Au3+, Co2+, Co3+, Cr2+, Cr3+, Cd2+, Mn2+, Mg2+, Pd2+, Pt2+, and Al3+, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 금속2+ 이온 및/또는 금속3+ 이온을 포함하는 가교결합제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 전구체 중합체 조성물은 하나 이상의 광개시제 요소 및 하나 이상의 금속2+/3+ 이온 둘 모두를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 중합체 가교결합을 위해 Click 생체접합 화학 물질을 사용하는 가교결합제 또는 개시제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 금속-촉매 아지드-알킨 부가 고리화, 변형-촉진 아지드-알킨 부가 고리화, 변형-촉진 알킨-니트론 부가 고리화(예를 들어, 알켄/아지드[3+2] 부가 고리화, 알켄/테트라진 역-요구 디엘스-알더(Diels-Alder) 반응, 알켄/테트라졸 광클릭 반응), 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 Click 생체접합 화학 물질을 사용하는 가교결합제 또는 개시제를 포함할 수 있다.
II. 물리적, 기계적 및 구조적 특성
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물의 물리적, 기계적, 구조적, 화학적 및/또는 생물학적 특성은 중합체 내의 중합체 성분의 농도 및 함량의 표적화된 조절에 의해 조작될 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물의 물리적, 기계적, 구조적, 화학적 및/또는 생물학적 특성은 중합체 조성물의 중합체화, 가교결합 및/또는 겔화 조건의 표적화된 조절(예를 들어, 광 노출 시간 및 파장 제어)에 의해 조작될 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 일단 표면에 도포되면 매끄러운 질감을 갖는다.
접착
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 표적 조직에 대한 치료적으로 효과적인 접착력을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 대상체의 표적 조직 상에서의 해당 중합체 조성물의 강력하고 지속적인 접착력 및 높은 유지력을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 겔 중합체 조성물은 대상체의 표적 조직 상에서의 해당 중합체 조성물의 강력하고 지속적인 접착력 및 높은 유지력을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 1시간 이상, 1일 이상, 또는 1주 이상 동안 표적 조직의 표면 상에 이의 접착력 및 밀봉을 유지할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 수성 환경에서 표적 조직에 대한 치료적으로 효과적인 접착력을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 (예를 들어, 대상체의 눈에 대한) 수성 생리학적 환경에서 표적 조직에 대한 치료적으로 효과적인 접착력을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 건조 환경에서 표적 조직에 대한 치료적으로 효과적인 접착력을 가질 수 있다.
탄성, 강성 및 인장 강도
탄성률은 물체에 응력이 인가될 때 해당 물체의 탄성 변형(즉, 비영구 변형)에 대한 저항의 측정치이며, 이는 종종 응력-변형 곡선의 기울기로 기술된다. 응력 및 변형이 측정되는 방법(예를 들어, 방향, 힘의 유형 등)의 특정에 기초하여, 상이한 유형의 탄성 계수가 기술될 수 있다. 예를 들어, 영의 탄성률(Young's modulus)은 인장 탄성(즉, 대향하는 힘이 축을 따라 인가될 때 물체가 해당 축을 따라 변형되는 경향)을 기술할 수 있으며, 이는 일반적으로 인장 응력 대 인장 변형의 비율로 정의된다. 다른 예로서, 체적 탄성률(bulk modulus)은 체적 탄성(즉, 모든 방향으로 균일하게 부하가 걸릴 때 물체가 해당 모든 방향을 따라 변형되는 경향)을 기술할 수 있으며, 이는 일반적으로 체적 변형에 대한 체적 응력으로서 정의된다(압축성의 반대임). 따라서, 체적 탄성률은 영의 탄성률의 3차원으로의 연장으로 볼 수 있다. 따라서, 탄성률은 (측정치 및 문맥에 기초하여) 영의 탄성률, 탄성률, 인장 탄성률, 벌크 탄성률, 또는 푸아송 비(Poisson's ratio), 라메(Lame) 제1 파라미터, 및 P-파 탄성률과 같은 다른 공지된 탄성률 중 하나 이상을 지칭할 수 있다. 대체적으로, 보다 높은 탄성률은 해당 물체의 보다 높은 강성과 상관된다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 치료적으로 효과적인 탄성률을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 대상체의 표적 조직 상에서의 해당 중합체 조성물의 강력한 접착력 및 높은 유지력을 제공하는 탄성률을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 겔 중합체 조성물은 대상체의 표적 조직 상에서의 해당 중합체 조성물의 강력한 접착력 및 높은 유지력을 제공하는 탄성률을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 1시간 이상, 1일 이상, 또는 1주 이상 동안 표적 조직의 표면 상에 이의 형상, 접착력, 연결성 및/또는 일관성을 유지할 수 있게 하는 탄성률을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 표적 조직의 탄성과 일치하거나 유사하도록 조작된 탄성을 가질 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1 내지 약 1500 kPa의 탄성률을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1 내지 약 1000 kPa의 탄성률을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1 내지 약 500 kPa의 탄성률을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1 내지 약 300 kPa의 탄성률을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1 내지 약 200 kPa의 탄성률을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1 내지 약 100 kPa의 탄성률을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 95 내지 약 100 kPa의 탄성률을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 110 내지 약 140 kPa의 탄성률을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 190 내지 약 260 kPa의 탄성률을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은, 약 1-5 kPa, 약 5-10 kPa, 약 10-15 kPa, 약 15-20 kPa, 약 20-25 kPa, 약 25-30 kPa, 약 30-35 kPa, 약 35-40 kPa, 약 40-45 kPa, 약 45-50 kPa, 약 50-55 kPa, 약 55-60 kPa, 약 60-65 kPa, 약 65-70 kPa, 약 70-75 kPa, 약 75-80 kPa, 약 80-85 kPa, 약 85-90 kPa, 약 90-95 kPa, 약 95-100 kPa, 약 100-105 kPa, 약 105-110 kPa, 약 110-115 kPa, 약 115-120 kPa, 약 120-125 kPa, 약 125-130 kPa, 약 130-135 kPa, 약 135-140 kPa, 약 140-145 kPa, 약 145-150 kPa, 약 150-155 kPa, 약 155-160 kPa, 약 160-165 kPa, 약 165-170 kPa, 약 170-175 kPa, 약 175-180 kPa, 약 180-185 kPa, 약 185-190 kPa, 약 190-195 kPa, 약 195-200 kPa, 약 200-205 kPa, 약 205-210 kPa, 약 210-215 kPa, 약 215-220 kPa, 약 220-225 kPa, 약 225-230 kPa, 약 230-235 kPa, 약 235-240 kPa, 약 240-245 kPa, 약 245-250 kPa, 약 250-255 kPa, 약 255-260 kPa, 약 260-265 kPa, 약 265-270 kPa, 약 270-275 kPa, 약 275-280 kPa, 약 280-285 kPa, 약 285-290 kPa, 약 290-295 kPa, 약 295-300 kPa, 약 300-325 kPa, 약 325-350 kPa, 약 350-375 kPa, 약 375-400 kPa, 약 400-425 kPa, 약 425-450 kPa, 약 450-475 kPa, 약 475-500 kPa, 약 500-550 kPa, 약 550-600 kPa, 약 600-650 kPa, 약 650-700 kPa, 약 700-750 kPa, 약 750-800 kPa, 약 800-850 kPa, 약 850-900 kPa, 약 900-950 kPa, 약 950-1000 kPa, 약 1000-1050 kPa, 약 1050-1100 kPa, 약 1100-1150 kPa, 약 1150-1200 kPa, 약 1200-1250 kPa, 약 1250-1300 kPa, 약 1300-1350 kPa, 약 1350-1400 kPa, 약 1400-1450 kPa, 또는 약 1450-1500 kPa 범위의 탄성률을 가질 수 있다.
압축 강도는 축 방향 힘을 견디는 물체의 용량의 측정치이며, 이는 시험 방법의 조건에 대한 힘 대 변형의 플롯에 관련된다. 압축 강도는 대체적으로 물체가 완전히 파괴될 때 도달되는 단일-축 압축 응력으로서 정의된다. 물체의 압축 탄성률은 생성된 압축 대비 물체에 인가되는 압축 응력의 비율을 제공하며, 따라서 이는 해당 물체가 얼마나 쉽게 압축 변형될 수 있는지에 대한 측정치이다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1 내지 약 300 kPa의 압축 탄성률을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1 내지 약 200 kPa의 압축 탄성률을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1 내지 약 100 kPa의 압축 탄성률을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1-5 kPa, 약 5-10 kPa, 약 10-15 kPa, 약 15-20 kPa, 약 20-25 kPa, 약 25-30 kPa, 약 30-35 kPa, 약 35-40 kPa, 약 40-45 kPa, 약 45-50 kPa, 약 50-55 kPa, 약 55-60 kPa, 약 60-65 kPa, 약 65-70 kPa, 약 70-75 kPa, 약 75-80 kPa, 약 80-85 kPa, 약 85-90 kPa, 약 90-95 kPa, 약 95-100 kPa, 약 100-105 kPa, 약 105-110 kPa, 약 110-115 kPa, 약 115-120 kPa, 약 120-125 kPa, 약 125-130 kPa, 약 130-135 kPa, 약 135-140 kPa, 약 140-145 kPa, 약 145-150 kPa, 약 150-155 kPa, 약 155-160 kPa, 약 160-165 kPa, 약 165-170 kPa, 약 170-175 kPa, 약 175-180 kPa, 약 180-185 kPa, 약 185-190 kPa, 약 190-195 kPa, 약 195-200 kPa, 약 200-205 kPa, 약 205-210 kPa, 약 210-215 kPa, 약 215-220 kPa, 약 220-225 kPa, 약 225-230 kPa, 약 230-235 kPa, 약 235-240 kPa, 약 240-245 kPa, 약 245-250 kPa, 약 250-255 kPa, 약 255-260 kPa, 약 260-265 kPa, 약 265-270 kPa, 약 270-275 kPa, 약 275-280 kPa, 약 280-285 kPa, 약 285-290 kPa, 약 290-295 kPa, 또는 약 295-300 kPa 범위의 압축 탄성률을 가질 수 있다.
신장성은 구조적 파단 없이 물체의 원래 치수 및/또는 부피를 넘어서는 물체의 탄성적 팽창(즉, 신장)에 대한 측정치이다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 치료적으로 효과적인 신장성을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 대상체의 표적 조직 상에서의 해당 중합체 조성물의 강력한 접착력 및 높은 유지력을 제공하는 신장성을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 겔 중합체 조성물은 대상체의 표적 조직 상에서의 해당 중합체 조성물의 강력한 접착력 및 높은 유지력을 제공하는 신장성을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 1시간 이상, 1일 이상, 또는 1주 이상 동안 표적 조직의 표면 상에 이의 형상, 접착력, 연결성 및/또는 일관성을 유지할 수 있게 하는 신장성을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 표적 조직의 신장성과 일치하거나 유사하도록 조작된 신장성을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 각막 조직의 신장성과 일치하거나 유사하도록 조작된 신장성을 가질 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1% 내지 약 100%의 신장성을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1% 내지 약 75%의 신장성을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 10% 내지 약 50%의 신장성을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은, 약 1-3%, 약 3-6%, 약 6-10%, 약 1-5%, 약 5-10%, 약 1-10%, 약 11-13%, 약 13-16%, 약 16-20%, 약 10-15%, 약 15-20%, 약 10-20%, 약 21-23%, 약 23-26%, 약 26-30%, 약 20-25%, 약 25-30%, 약 20-30%, 약 31-33%, 약 33-36%, 약 36-40%, 약 30-35% 약 35-40%, 약 30-40%, 약 41-43%, 약 43-46%, 약 46-50%, 약 40-45%, 약 45-50%, 약 40-50%, 약 51-53%, 약 53-56%, 약 56-60%, 약 50-55%, 약 55-60%, 약 50-60%, 약 61-63%, 약 63-66%, 약 66-70%, 약 60-65%, 약 65-70%, 약 60-70%, 약 71-73%, 약 73-76%, 약 76-80%, 약 70-75%, 약 75-80%, 약 70-80%, 약 81-83%, 약 83-86%, 약 86-90%, 약 80-85% 약 85-90%, 약 80-90%, 약 91-93%, 약 93-96%, 약 96-100%, 약 90-95%, 약 95-100%, 약 90-100%, 약 100-103%, 약 103-106%, 약 106-110%, 약 100-105%, 약 105-110%, 약 100-110%, 약 110-113%, 약 113-116%, 약 116-120%, 약 110-115%, 약 115-120%, 약 110-120%, 약 130-133%, 약 133-136%, 약 136-140%, 약 130-135%, 약 135-140%, 약 130-140%, 약 140-143%, 약 143-146%, 약 146-150%, 약 140-145%, 약 145-150%, 또는 약 140-150% 범위의 신장성을 가질 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물의 물리적, 기계적 및/또는 구조적 특성은, GelMA 또는 GelAC 하이드로겔과 같은 중합체 조성물의 조성물, 생산, 분석 및 용도를 기술하는 한 그 전체 내용이 본원에 참조로서 통합되는, Shirzaei 등의 문헌[ACS Biomaterials Science & Engineering, 2018, 4:2528-2540]에 기술된 바와 같은 시험 조건(또는 이의 변형된 변형 조건)을 사용하여 측정될 수 있다.
파괴(Ultimate) 응력 강도는, 물체가 신축되거나 당겨지는 동안 해당 물체가 이의 강도를 상실하기 시작하고, 덜 저항하고/하거나 파단되거나 파열되기 전에 저항할 수 있는 응력의 최대 값의 측정치이다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 치료적으로 효과적인 파괴 응력 강도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 대상체의 표적 조직 상에서의 해당 중합체 조성물의 지속적인 접착력 및 높은 유지력을 제공하는 파괴 응력 강도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 겔 중합체 조성물은 대상체의 표적 조직 상에서의 해당 중합체 조성물의 지속적인 접착력 및 높은 유지력을 제공하는 파괴 응력 강도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 1시간 이상, 1일 이상, 또는 1주 이상 동안 표적 조직의 표면 상에 이의 형상, 접착력, 연결성 및/또는 일관성을 유지할 수 있게 하는 파괴 응력 강도를 가질 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1 내지 약 150 kPa의 파괴 응력 강도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1 내지 약 100 kPa의 파괴 응력 강도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1 내지 약 50 kPa의 파괴 응력 강도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은, 약 1-3 kPa, 약 3-6 kPa, 약 6-10 kPa, 약 1-5 kPa, 약 5-10 kPa, 약 1-10 kPa, 약 11-13 kPa, 약 13-16 kPa, 약 16-20 kPa, 약 10-15 kPa, 약 15-20 kPa, 약 10-20 kPa, 약 21-23 kPa, 약 23-26 kPa, 약 26-30 kPa, 약 20-25 kPa, 약 25-30 kPa, 약 20-30 kPa, 약 31-33 kPa, 약 33-36 kPa, 약 36-40 kPa, 약 30-35 kPa 약 35-40 kPa, 약 30-40 kPa, 약 41-43 kPa, 약 43-46 kPa, 약 46-50 kPa, 약 40-45 kPa, 약 45-50 kPa, 약 40-50 kPa, 약 51-53 kPa, 약 53-56 kPa, 약 56-60 kPa, 약 50-55 kPa, 약 55-60 kPa, 약 50-60 kPa, 약 61-63 kPa, 약 63-66 kPa, 약 66-70 kPa, 약 60-65 kPa, 약 65-70 kPa, 약 60-70 kPa, 약 71-73 kPa, 약 73-76 kPa, 약 76-80 kPa, 약 70-75 kPa, 약 75-80 kPa, 약 70-80 kPa, 약 81-83 kPa, 약 83-86 kPa, 약 86-90 kPa, 약 80-85 kPa 약 85-90 kPa, 약 80-90 kPa, 약 91-93 kPa, 약 93-96 kPa, 약 96-100 kPa, 약 90-95 kPa, 약 95-100 kPa, 약 90-100 kPa, 약 100-105 kPa, 약 105-110 kPa, 약 100-110 kPa, 약 110-115 kPa, 약 115-120 kPa, 약 110-120 kPa, 약 120-125 kPa, 약 125-130 kPa, 약 120-130 kPa, 약 130-135 kPa, 약 135-140 kPa, 약 130-140 kPa, 약 140-145 kPa, 약 145-150 kPa, 또는 약 140-150 kPa 범위의 파괴 응력 강도를 가질 수 있다.
파열 압력 및 상처 폐쇄(Wound closure) 강도
(특히 밀봉제 물질에 대한) 중합체 물질에 대한 표면 접착력 및 내구성은, 압력이 중합체 조성물의 파열 지점(즉, 파열 강도)까지 중합체 밀봉제 조성물에 증가하며 인가되는 파열 압력 시험을 사용하여 측정될 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 표적 조직에 대해 치료적으로 효과적인 파열 강도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 대상체의 표적 조직 상에서의 해당 중합체 조성물의 강력하고 지속적인 접착력 및 높은 유지력을 제공하는 파열 강도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 겔 중합체 조성물은 대상체의 표적 조직 상에서의 해당 중합체 조성물의 강력하고 지속적인 접착력 및 높은 유지력을 제공하는 파열 강도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 1시간 이상, 1일 이상, 또는 1주 이상 동안 표적 조직의 표면 상에 이의 접착력 및 밀봉력을 유지할 수 있게 하는 파열 강도를 가질 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1 내지 약 200 mmHg의 파열 강도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 100 내지 약 200 mmHg의 파열 강도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1-5 mmHg, 약 5-10 mmHg, 약 10-15 mmHg, 약 15-20 mmHg, 약 20-25 mmHg, 약 25-30 mmHg, 약 30-35 mmHg, 약 35-40 mmHg, 약 40-45 mmHg, 약 45-50 mmHg, 약 50-55 mmHg, 약 55-60 mmHg, 약 60-65 mmHg, 약 65-70 mmHg, 약 70-75 mmHg, 약 75-80 mmHg, 약 80-85 mmHg, 약 85-90 mmHg, 약 90-95 mmHg, 약 95-100 mmHg, 약 100-105 mmHg, 약 105-110 mmHg, 약 110-115 mmHg, 약 115-120 mmHg, 약 120-125 mmHg, 약 125-130 mmHg, 약 130-135 mmHg, 약 135-140 mmHg, 약 140-145 mmHg, 약 145-150 mmHg, 약 150-155 mmHg, 약 155-160 mmHg, 약 160-165 mmHg, 약 165-170 mmHg, 약 170-175 mmHg, 약 175-180 mmHg, 약 180-185 mmHg, 약 185-190 mmHg, 약 190-195 mmHg, 또는 약 195-200 mmHg 범위의 파열 강도를 가질 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물의 파열 강도는 ASTM F2392-04 또는 이의 변형된 변형을 사용하여 측정될 수 있다.
상처 폐쇄 강도는 연조직의 부착을 고정하기 위한 조직 접착제로서의 용도에 있어서의 물질의 강도의 측정치이다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 치료적으로 효과적인 상처 폐쇄 강도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 대상체의 표적 조직 상에서의 해당 중합체 조성물의 지속적인 접착력 및 높은 유지력을 제공하는 상처 폐쇄 강도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 겔 중합체 조성물은 대상체의 표적 조직 상에서의 해당 중합체 조성물의 지속적인 접착력 및 높은 유지력을 제공하는 상처 폐쇄 강도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 1시간 이상, 1일 이상, 또는 1주 이상 동안 표적 조직의 표면 상에 이의 형상, 접착력, 연결성 및/또는 일관성을 유지할 수 있게 하는 상처 폐쇄 강도를 가질 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1 내지 약 100 kPa의 상처 폐쇄 강도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1 내지 약 50 kPa의 탄성률을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은, 약 1-3 kPa, 약 3-6 kPa, 약 6-10 kPa, 약 1-5 kPa, 약 5-10 kPa, 약 1-10 kPa, 약 11-13 kPa, 약 13-16 kPa, 약 16-20 kPa, 약 10-15 kPa, 약 15-20 kPa, 약 10-20 kPa, 약 21-23 kPa, 약 23-26 kPa, 약 26-30 kPa, 약 20-25 kPa, 약 25-30 kPa, 약 20-30 kPa, 약 31-33 kPa, 약 33-36 kPa, 약 36-40 kPa, 약 30-35 kPa 약 35-40 kPa, 약 30-40 kPa, 약 41-43 kPa, 약 43-46 kPa, 약 46-50 kPa, 약 40-45 kPa, 약 45-50 kPa, 약 40-50 kPa, 약 51-53 kPa, 약 53-56 kPa, 약 56-60 kPa, 약 50-55 kPa, 약 55-60 kPa, 약 50-60 kPa, 약 61-63 kPa, 약 63-66 kPa, 약 66-70 kPa, 약 60-65 kPa, 약 65-70 kPa, 약 60-70 kPa, 약 71-73 kPa, 약 73-76 kPa, 약 76-80 kPa, 약 70-75 kPa, 약 75-80 kPa, 약 70-80 kPa, 약 81-83 kPa, 약 83-86 kPa, 약 86-90 kPa, 약 80-85 kPa 약 85-90 kPa, 약 80-90 kPa, 약 91-93 kPa, 약 93-96 kPa, 약 96-100 kPa, 약 90-95 kPa, 약 95-100 kPa, 또는 약 90-100 kPa 범위의 상처 폐쇄 강도를 가질 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물의 상처 폐쇄 강도는 ASTM F2458-05 또는 이의 변형된 변형을 사용하여 측정될 수 있다.
점도, 전단 강도 및 전단 저항
물체의 점도는 주어진 속도에서의 변형에 대한 해당 물체의 저항의 측정치이다. 유체 물체의 점도는 종종 해당 물체의 두께 및/또는 밀도와 상관된다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 치료적으로 효과적인 점도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 대상체의 표적 조직 상에서의 해당 중합체 조성물의 강력한 접착력 및 높은 유지력을 제공하는 점도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 전구체 중합체 조성물은 대상체의 표적 조직 상에서의 해당 중합체 조성물의 강력한 접착력 및 높은 유지력을 제공하는 점도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 전구체 중합체 조성물은 물보다 큰 점도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 전구체 중합체 조성물은 페이스트와 등가인 점도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 겔 중합체 조성물은 대상체의 표적 조직 상에서의 해당 중합체 조성물의 강력한 접착력 및 높은 유지력을 제공하는 점도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 1시간 이상, 1일 이상, 또는 1주 이상 동안 표적 조직의 표면 상에 이의 형상 및/또는 일관성을 유지할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 낮은 전단 속도(예를 들어, 약 0.001초-1 내지 약 1초-1의 전단 속도)에서 약 0.5파스칼-초(Pa·s) 내지 약 300Pa·s의 점도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 낮은 전단 속도에서 약 0.5 내지 100 Pa·s의 점도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 낮은 전단 속도에서, 약 0.5-5 Pa·s, 약 5-10 Pa·s, 약 10-15 Pa·s, 약 15-20 Pa·s, 약 20-25 Pa·s, 약 25-30 Pa·s, 약 30-35 Pa·s, 약 35-40 Pa·s, 약 40-45 Pa·s, 약 45-50 Pa·s, 약 50-55 Pa·s, 약 55-60 Pa·s, 약 60-65 Pa·s, 약 65-70 Pa·s, 약 70-75 Pa·s, 약 75-80 Pa·s, 약 80-85 Pa·s, 약 85-90 Pa·s, 약 90-95 Pa·s, 약 95-100 Pa·s, 약 100-125 Pa·s, 약 125-150 Pa·s, 약 150-175 Pa·s, 약 175-200 Pa·s, 약 200-225 Pa·s, 약 225-250 Pa·s, 약 250-275 Pa·s, 또는 약 275-300 Pa·s 범위의 점도를 가질 수 있다.
전단 강도 및/또는 저항은 파괴(즉, 접착력 또는 무결성의 손실) 없이 외부 전단 응력(즉, 전단 하중)에 저항하는 물체의 능력의 측정치이다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 치료적으로 효과적인 전단 강도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 대상체의 표적 조직 상에서의 해당 중합체 조성물의 지속적인 접착력 및 높은 유지력을 제공하는 전단 강도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 겔 중합체 조성물은 대상체의 표적 조직 상에서의 해당 중합체 조성물의 지속적인 접착력 및 높은 유지력을 제공하는 전단 강도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 1시간 이상, 1일 이상, 또는 1주 이상 동안 표적 조직의 표면 상에 이의 형상, 접착력, 연결성 및/또는 일관성을 유지할 수 있게 하는 전단 강도를 가질 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1 내지 약 360 kPa의 전단 강도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 100 내지 360 kPa의 전단 강도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 200 내지 360 kPa의 전단 강도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1-20 kPa, 약 20-40 kPa, 약 40-60 kPa, 약 60-80 kPa, 약 80-100 kPa, 100-120 kPa, 약 120-140 kPa, 약 140-160 kPa, 약 160-180 kPa, 약 180-200 kPa, 200-220 kPa, 약 220-240 kPa, 약 240-260 kPa, 약 260-280 kPa, 약 280-300 kPa, 300-320 kPa, 약 320-340 kPa, 또는 약 340-360 kPa의 전단 강도를 가질 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물의 전단 강도는 ASTM F2255-05 또는 이의 변형된 랩 전단(Lap Shear) 시험 변형을 사용하여 측정될 수 있다.
팽윤 및 물 함량
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 겔을 포함한다. 겔은 대체적으로 간질 용매(예를 들어, 유체)로 충진된 기공 네트워크를 포함하는 가교결합된 중합체 프레임워크를 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 하이드로겔을 포함하며, 여기에서 간질 유체는 물을 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 알코겔을 포함하며, 여기에서 간질 유체는 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올)을 포함한다.
겔 물질이 겔의 기공 네트워크 내에 추가 간질 유체를 흡수하고 보유할 경우, 겔에서는 팽윤(즉, 부피 증가)이 발생할 수 있다. 마찬가지로, 겔 물질이 겔의 기공 네트워크로부터 간질 유체를 방출할 경우, 겔에서는 수축(즉, 부피 감소)이 발생할 수 있다. 특정 용매 환경에서의 겔 물질의 팽윤 및/또는 수축 능력 및/또는 경향은 중합체 및 용매의 화학적 성질(예를 들어, 용해도, 소수성, 기공 구조, 친화도) 및 겔의 중합체 네트워크의 탄성에 따라 달라질 것이다. 겔의 팽윤비는 유체 흡수(예를 들어, 물 흡수로부터의 하이드로겔의 중량 증가)로 인한 겔의 중량의 분획적 증가의 측정치이다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 치료적으로 효과적인 팽윤비 및/또는 물 함량을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 대상체의 표적 조직 상에서의 해당 중합체 조성물의 강력한 접착력 및 높은 유지력을 제공하는 팽윤비 및/또는 물 함량을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 겔 중합체 조성물은 대상체의 표적 조직 상에서의 해당 중합체 조성물의 강력한 접착력 및 높은 유지력을 제공하는 팽윤비 및/또는 물 함량을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 1시간 이상, 1일 이상, 또는 1주 이상 동안 표적 조직의 표면 상에 이의 형상, 접착력, 연결성 및/또는 일관성을 유지할 수 있게 하는 팽윤비 및/또는 물 함량을 가질 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 5% 내지 약 50%의 팽윤비를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 또는 약 40%의 팽윤비를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 50%, 약 45%, 약 40%, 약 35%, 약 30%, 약 25%, 약 20%, 약 15%, 또는 약 10% 이하의 팽윤비를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 25% 이하, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 또는 약 10% 이하의 팽윤비를 갖는다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은, 약 1-3%, 약 3-6%, 약 6-10%, 약 1-5%, 약 1-10%, 약 5-10%, 약 11-13%, 약 13-16%, 약 16-20%, 약 10-20%, 약 10-15%, 약 15-20%, 약 21-23%, 약 23-26%, 약 26-30%, 약 20-30%, 약 20-25% 약 25-30%, 약 31-33%, 약 33-36%, 약 36-40%, 약 30-40%, 약 30-35% 약 35-40%, 약 41-43%, 약 43-46%, 약 46-50%, 약 40-50%, 약 40-45%, 또는 약 45-50% 범위의 팽윤비를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은, 약 1-3%, 약 3-6%, 약 6-10%, 약 1-5%, 약 1-10%, 약 5-10%, 약 11-13%, 약 13-16%, 약 16-20%, 약 10-20%, 약 10-15%, 약 15-20%, 약 21-23%, 약 23-26%, 약 26-30%, 약 20-30%, 약 20-25% 약 25-30%, 약 31-33%, 약 33-36%, 약 36-40%, 약 30-40%, 약 30-35% 약 35-40%, 약 41-43%, 약 43-46%, 약 46-50%, 약 40-50%, 약 40-45%, 또는 약 45-50% 범위의 단기 팽윤비(즉, 약 1 내지 24시간 동안 측정된 팽윤비)를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은, 약 1-3%, 약 3-6%, 약 6-10%, 약 1-5%, 약 1-10%, 약 5-10%, 약 11-13%, 약 13-16%, 약 16-20%, 약 10-20%, 약 10-15%, 약 15-20%, 약 21-23%, 약 23-26%, 약 26-30%, 약 20-30%, 약 20-25% 약 25-30%, 약 31-33%, 약 33-36%, 약 36-40%, 약 30-40%, 약 30-35% 약 35-40%, 약 41-43%, 약 43-46%, 약 46-50%, 약 40-50%, 약 40-45%, 또는 약 45-50% 범위의 중기 팽윤비(즉, 약 1 내지 7일 동안 측정된 팽윤비)를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은, 약 1-3%, 약 3-6%, 약 6-10%, 약 1-5%, 약 1-10%, 약 5-10%, 약 11-13%, 약 13-16%, 약 16-20%, 약 10-20%, 약 10-15%, 약 15-20%, 약 21-23%, 약 23-26%, 약 26-30%, 약 20-30%, 약 20-25% 약 25-30%, 약 31-33%, 약 33-36%, 약 36-40%, 약 30-40%, 약 30-35% 약 35-40%, 약 41-43%, 약 43-46%, 약 46-50%, 약 40-50%, 약 40-45%, 또는 약 45-50% 범위의 장기 팽윤비(즉, 약 1 내지 4주, 또는 그 이상 동안 측정된 팽윤비)를 가질 수 있다.
소정의 구현예에서, 하이드로겔 중합체 조성물은 약 5% 내지 약 99%의 물 함량을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 하이드로겔 중합체 조성물은 약 50% 내지 약 99%의 물 함량을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 하이드로겔 중합체 조성물은 약 65% 내지 약 85%의 물 함량을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 또는 약 80%의 물 함량을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 99% 이하, 약 95% 이하, 약 90% 이하, 약 85% 이하, 약 80% 이하, 약 75% 이하, 약 70% 이하, 약 65% 이하, 약 60% 이하, 약 55% 이하, 약 50% 이하, 약 45% 이하, 약 40% 이하, 약 35% 이하, 또는 약 30% 이하의 팽윤비를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은, 약 1-3%, 약 3-6%, 약 6-10%, 약 1-5%, 약 5-10%, 약 1-10%, 약 11-13%, 약 13-16%, 약 16-20%, 약 10-15%, 약 15-20%, 약 10-20%, 약 21-23%, 약 23-26%, 약 26-30%, 약 20-25%, 약 25-30%, 약 20-30%, 약 31-33%, 약 33-36%, 약 36-40%, 약 30-35% 약 35-40%, 약 30-40%, 약 41-43%, 약 43-46%, 약 46-50%, 약 40-45%, 약 45-50%, 약 40-50%, 약 51-53%, 약 53-56%, 약 56-60%, 약 50-55%, 약 55-60%, 약 50-60%, 약 61-63%, 약 63-66%, 약 66-70%, 약 60-65%, 약 65-70%, 약 60-70%, 약 71-73%, 약 73-76%, 약 76-80%, 약 70-75%, 약 75-80%, 약 70-80%, 약 81-83%, 약 83-86%, 약 86-90%, 약 80-85% 약 85-90%, 약 80-90%, 약 91-93%, 약 93-96%, 약 96-99%, 약 90-95%, 약 95-99%, 또는 약 90-99% 범위의 물 함량을 가질 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 하이드로겔 중합체 조성물은 일정 기간에 걸쳐 하나 이상의 치료제의 제어되고 지속적인 방출을 가능하게 한다. 소정의 구현예에서, 하이드로겔 중합체 조성물은, 적어도 1 μg/일, 적어도 2 μg/일, 적어도 3 μg/일, 적어도 4 μg/일, 적어도 5 μg/일, 적어도 6 μg/일, 적어도 7 μg/일, 적어도 8 μg/일, 적어도 9 μg/일, 적어도 10 μg/일, 적어도 11 μg/일, 적어도 12 μg/일, 적어도 13 μg/일, 적어도 14 μg/일, 적어도 15 μg/일, 적어도 16 μg/일, 적어도 17 μg/일, 적어도 18 μg/일, 적어도 19 μg/일, 적어도 20 μg/일, 적어도 25 μg/일, 적어도 30 μg/일, 적어도 35 μg/일, 적어도 40 μg/일, 적어도 45 μg/일, 적어도 50 μg/일, 적어도 60 μg/일, 적어도 70 μg/일, 적어도 80 μg/일, 적어도 90 μg/일, 적어도 100 μg/일, 적어도 150 μg/일, 적어도 200 μg/일, 적어도 250 μg/일, 적어도 300 μg/일, 적어도 350 μg/일, 적어도 400 μg/일, 적어도 450 μg/일, 적어도 500 μg/일, 적어도 600 μg/일, 적어도 700 μg/일, 적어도 800 μg/일, 적어도 900 μg/일, 또는 적어도 1000 μg/일의 치료제의 방출을 가능하게 한다. 소정의 구현예에서, 하이드로겔 중합체 조성물은 적어도 10 μg/일의 치료제의 방출을 가능하게 한다.
내구성 및 분해
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 중합체 분해의 치료적 유효 속도(즉, 분해 속도)를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 대상체의 표적 조직 상에서의 해당 중합체 조성물의 지속적인 접착력 및 높은 유지력을 제공하는 분해 속도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 겔 중합체 조성물은 대상체의 표적 조직 상에서의 해당 중합체 조성물의 지속적인 접착력 및 높은 유지력을 제공하는 분해 속도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 1시간 이상, 1일 이상, 또는 1주 이상 동안 표적 조직의 표면 상에 이의 형상, 접착력, 연결성 및/또는 일관성을 유지할 수 있게 하는 분해 속도를 가질 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 1 내지 50일의 분해 속도를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은, 약 1-3일, 약 3-6일, 약 6-10일, 약 1-5일, 약 1-10일, 약 5-10일, 약 11-13일, 약 13-16일, 약 16-20일, 약 10-20일, 약 10-15일, 약 15-20일, 약 21-23일, 약 23-26일, 약 26-30일, 약 20-30일, 약 20-25일 약 25-30일, 약 31-33일, 약 33-36일, 약 36-40일, 약 30-40일, 약 30-35일 약 35-40일, 약 41-43일, 약 43-46일, 약 46-50일, 약 40-50일, 약 40-45일, 또는 약 45-50일 범위의 분해 속도를 가질 수 있다.
생체적합성
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 대상체의 표적 조직에 대한 생체적합성을 갖는다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물의 생체역학적 특성은 대상체의 표적 조직(예를 들어, 대상체의 각막)의 생체역학적 특성과 유사하고/하거나 생체적합성이다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물의 생체적합성은 표적 조직 또는 대상체에서의 낮은 염증성 반응에 의해 입증될 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물의 생체적합성은 중합체 조성물의 일 부분 내로 이식되거나 혼입되는 표적 조직으로부터의 세포의 생존율에 의해 입증될 수 있다.
형상
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 성형, 스탬핑 또는 형상화된 겔 조성물로서 형성될 수 있다. 성형되거나, 스탬핑되거나 형상화된 하이드로겔은, 예를 들어, 각각 GelMA 또는 GelAC 하이드로겔과 같은 아크릴화 젤라틴 중합체 조성물을 포함하는 하이드로겔의 조성물, 생산(성형 포함), 분석 및 용도를 기술하는 한 그 각각의 전체 내용이 본원에 참조로서 통합되는, 미국 특허 제20050008675호 또는 미국 특허 제20040258729호에 제시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물(예를 들어, 하이드로겔 중합체 조성물)은 실린더로 형성될 수 있으며, 각각의 실린더는 길이 및 직경을 갖는다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 실린더형 로드로 형성될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "실린더형 로드" 또는 "로드"는 실린더 직경의 적어도 3배(3x)의 실린더 길이를 갖는 실린더를 지칭한다. 비제한적인 예로서, 실린더형 로드는 약 3 mm의 길이 및 약 0.75 mm의 직경; 또는 약 2.5 mm의 길이 및 약 0.75 mm의 직경을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 하이드로겔 로드는 길이가 약 3 mm이고 직경이 약 0.75 mm일 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 하이드로겔 로드는 길이가 약 6 mm이고 직경이 약 0.75 mm일 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 실린더형 디스크로 형성될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "실린더형 디스크" 또는 "디스크"는 실린더 길이의 적어도 2배(2x)의 실린더 직경을 갖는 실린더를 지칭한다. 비제한적인 예로서, 실린더형 디스크는 약 2.5 mm의 길이 및 약 6 mm의 직경; 또는 약 2 mm의 길이 및 약 6 mm의 직경을 가질 수 있다.
III. 겔 생산
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물(예를 들어, GelMA 또는 GelAC 중합체 조성물)은, 각각 GelMA 또는 GelAC 하이드로겔과 같은 아크릴로일 젤라틴 중합체 조성물을 포함하는, 중합체 조성물의 생산을 기술하는 한 그 각각의 전체 내용이 본원에 참조로서 통합되는, Nichol 등의 문헌[Biomaterials, 2010 7월, 31(21):5536-44]; Assmann 등의 문헌[Biomaterials, 2017, 140:115-127]; Noshadi 등의 문헌[Biomater. Sci., 2017, 5: 2093-2105]을 포함하는, 당업계에 기술된 바와 같이 생산될 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 전구체 중합체 조성물 중 2개 이상의 화학적으로 변형된 젤라틴 성분을 가교결합시켜 겔 중합체 조성물을 형성함으로써 형성될 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 습식, 수성 및/또는 생물학적 조건 하에서의 가교결합화, 중합화 및/또는 겔화를 통해 겔 중합체 조성물을 형성할 수 있다. 소정의 구현예에서, 2개 이상의 화학적으로 변형된 젤라틴 성분의 가교결합은 특정 가교결합 조건(예를 들어, 산성 조건, 염기성 조건, 고염 조건, 저염 조건, 고온, 교반, 용해도 조건)에 노출될 때 개시되거나, 촉진되지거나 활성화된다. 소정의 구현예에서, 2개 이상의 화학적으로 변형된 젤라틴 성분의 가교결합은 가교결합제에 의해 개시되거나, 촉진되지거나 가능하게 된다. 소정의 구현예에서, 2개 이상의 화학적으로 변형된 젤라틴 성분의 가교결합은 특정 가교결합 조건 하에서 가교결합제에 의해 개시되거나, 촉진되거나 가능하게 된다.
소정의 구현예에서, 본 개시는 겔 중합체 조성물, 예컨대 하이드로겔 중합체 조성물을 생산하는 방법을 기술한다. 소정의 구현예에서, 본 발명은 GelMA 하이드로겔 중합체 조성물을 생산하기 위한 방법을 기술한다. 도 2는 겔 중합체 조성물을 생산하기 위한 방법(100)을 기술한다. 단계(110)에서, 가교결합성 기를 갖는 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, 아크릴로일-치환 젤라틴 및/또는 GelMA)을 포함하는 전구체 중합체 조성물이 제공된다. 선택적인 단계(115)에서, 가교결합성 기를 갖는 하나 이상의 추가적인 화학적으로 변형된 중합체 전구체(예를 들어, MeHA, PEGDA, 및/또는 MeTro)가 전구체 중합체 조성물에 첨가된다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 변형되지 않은 HA 및/또는 변형되지 않은 PEG 및/또는 변형되지 않은 트로포엘라스틴을 포함할 수 있다. 단계(120)에서, 하나 이상의 가교결합제 및/또는 광개시제를 포함하는 용액이 전구체 중합체 조성물에 첨가된다. 선택적인 단계(125)에서, 치료제 및/또는 입자(즉, 미세입자 또는 나노입자)가 전구체 중합체 조성물에 첨가된다. 단계(130)에서, 전구체 중합체 조성물은 중합체화/가교결합화되어 겔 중합체 조성물을 생성한다.
소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물을 생산하기 위한 방법은 가교결합성 기를 갖는 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, 아크릴로일-치환 젤라틴, GelMA)을 포함하는 전구체 중합체 조성물을 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 젤라틴은 아크릴화 젤라틴을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 젤라틴은 젤라틴 메타크릴로일(즉, GelMA)을 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 전구체 중합체 조성물은 하나 이상의 용매 또는 액체 비히클, 희석제, 분산 매질, 분산제, 과립화제, 결합제, 붕해제, 현탁액, 표면 활성제, 유화제 또는 유화 제제, 등장제, 증점제, 보존제, 고체 결합제, 완충제, 윤활제, 착색제, 코팅제, 감미제, 향미제, 향료, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 전구체 중합체 조성물은 하나 이상의 용매를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 용매는 수성 용매를 포함한다. 수성 용매의 예는 증류수, 탈이온수, 식염수, Dulbecco 인산염 완충 식염수(DPBS), 및 링거(Ringer) 용액을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 소정의 구현예에서, 용매는 DPBS를 포함한다. 소정의 구현예에서, 용매는 유기 용매를 포함한다. 유기 용매의 예는 헥산, 벤젠, 톨루엔, 아세톤, 디에틸 에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 이소프로판올, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 및 n-부탄올, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
소정의 구현예에서, 전구체 중합체 조성물은 분무 가능한 형태일 수 있다. 소정의 구현예에서, 전구체 중합체 조성물은 고점도 형태(예를 들어, 페이스트 유사 점도 형태)일 수 있다. 소정의 구현예에서, 전구체 중합체 조성물은 저점도 형태(예를 들어, 액체 유사 점도 형태)일 수 있다.
소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물을 생산하는 방법은 가교결합성 기를 갖는 하나 이상의 추가적인 화학적으로 변형된 중합체 조성물을 전구체 중합체 조성물에 첨가하는 단계를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물을 생산하는 방법은: (i) 가교결합성 기를 갖는 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, 아크릴로일-치환 젤라틴, GelMA 또는 GelAV)을 포함하는 전구체 중합체 조성물을 제공하는 단계; 및 (ii) 가교결합성 기를 갖는 하나 이상의 추가적인 화학적으로 변형된 중합체 전구체를 전구체 중합체 조성물에 첨가하는 단계를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 화학적으로 변형된 중합체 전구체는 화학적으로 변형된 히알루론산, 예컨대 아크릴로일-치환 히알루론산을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 히알루론산은 메타크릴레이트화 히알루론산(MeHA)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 화학적으로 변형된 중합체 전구체는 화학적으로 변형된 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 예컨대 아크릴로일-치환 PEG를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 히알루론산은 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트(PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 화학적으로 변형된 중합체 전구체는 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴, 예컨대 아크릴로일-치환 트로포엘라스틴을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴은 메타크릴레이트화 트로포엘라스틴(MeTro)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 화학적으로 변형된 중합체 전구체는, 화학적으로 변형된 히알루론산(예를 들어, 아크릴로일-치환 히알루론산), 화학적으로 변형된 폴리(에틸렌 글리콜)(예를 들어, 아크릴로일-치환 PEG), 및/또는 화학적으로 변형된 트로포엘라스틴(예를 들어, 아크릴로일-치환 트로포엘라스틴)의 조합을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 화학적으로 변형된 중합체 전구체는, 메타크릴레이트화 히알루론산(MeHA), 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트(PEGDA), 및/또는 메타크릴레이트화 트로포엘라스틴(MeTro)의 조합을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 전구체 중합체 조성물은 변형되지 않은 HA 및/또는 변형되지 않은 PEG 및/또는 변형되지 않은 트로포엘라스틴을 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물을 생산하는 방법은 하나 이상의 가교결합제 및/또는 중합체 가교결합 개시제(예를 들어, 광개시제)를 전구체 중합체 조성물에 첨가하는 단계를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물을 생산하는 방법은: (i) 가교결합성 기를 갖는 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, 아크릴로일-치환 젤라틴, GelMA 또는 GelAV)을 포함하는 전구체 중합체 조성물을 제공하는 단계; 및 (ii) 하나 이상의 가교결합제 및/또는 중합체 가교결합 개시제(예를 들어, 광개시제)를 전구체 중합체 조성물에 첨가하는 단계를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물을 생산하는 방법은: (i) 가교결합성 기를 갖는 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, 아크릴로일-치환 젤라틴, GelMA 또는 GelAV)을 포함하는 전구체 중합체 조성물을 제공하는 단계; (ii) 가교결합성 기를 갖는 하나 이상의 추가적인 화학적으로 변형된 중합체 전구체를 전구체 중합체 조성물에 첨가하는 단계; 및 (iii) 하나 이상의 가교결합제 및/또는 중합체 가교결합 개시제(예를 들어, 광개시제)를 전구체 중합체 조성물에 첨가하는 단계를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 하나 이상의 가교결합제 및/또는 중합체 가교결합 개시제(예를 들어, 광개시제)는 가교결합성 기를 갖는 하나 이상의 추가적인 화학적으로 변형된 중합체 전구체가 전구체 중합체 조성물에 첨가되기 전 전구체 중합체에 첨가될 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물을 생산하는 방법은: (i) 가교결합성 기를 갖는 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, 아크릴로일-치환 젤라틴, GelMA 또는 GelAV)을 포함하는 전구체 중합체 조성물을 제공하는 단계; (ii) 하나 이상의 가교결합제 및/또는 중합체 가교결합 개시제(예를 들어, 광개시제)를 전구체 중합체에 첨가하는 단계; 및 (ii) 가교결합성 기를 갖는 하나 이상의 추가적인 화학적으로 변형된 중합체 전구체를 전구체 중합체 조성물에 첨가하는 단계를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 하나 이상의 중합체 가교결합 개시제(예를 들어, 산성 조건, 염기성 조건, 고염 조건, 저염 조건, 고온, 교반, 용해도 조건, 및 광 노출과 같은 특정 중합체 가교결합 조건에 노출될 때 자유 라디칼을 형성하는 가교결합 개시제)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 하나 이상의 광-개시제 요소(즉, 소정의 광 파장을 흡수함으로써 개시되거나 활성화되는 가교결합 개시제)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 전구체 중합체 조성물은 하나 이상의 광-개시제 요소(즉, 가시광에 의해 개시되거나 활성화되는 가교결합 개시제)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 광-개시제 요소는 광에 노출됨으로써 활성화될 수 있다. 소정의 구현예에서, 광 노출은 광-개시제를 활성화시켜 자유 라디칼을 형성할 수 있으며, 여기에서 자유 라디칼은 조성물 중 반응성 기 사이의 결합 형성, 예컨대 GelMA 중합체 조성물 중 메타크릴레이트 기 사이의 비닐-결합 가교결합 형성을 초래할 수 있다. 도 3은 GelMA 하이드로겔 중합체 조성물을 생산하기 위한 일련의 반응의 예를 기술하며, 여기에서 (i) 광-개시제 요소는 광 에너지(hv)에 의해 활성화되어 자유 라디칼(R*)을 형성하고, 이어서 별도의 젤라틴 메타크릴로일 중합체 전구체 상의 반응성 기 사이의 결합 형성을 개시하여 가교결합된 GelMA 중합체 네트워크를 형성한다. 젤라틴 메타크릴로일 성분 상에서의 반응성 기 사이의 연속되는 반응은 보다 넓은 GelMA 하이드로겔 중합체 조성물을 형성한다.
소정의 구현예에서, 광-개시제 요소는 가시광원(예를 들어, 백색광 또는 청색광), 자외선(UV) 광원, 근적외선(NIR) 광원, 및 형광 광원으로부터 선택되는 하나 이상의 광원에 노출됨으로써 활성화될 수 있다. 소정의 구현예에서, 광원은 LED 광원(예를 들어, LED 램프 또는 LED 손전등)이다. 소정의 구현예에서, 광원은 할로겐 광원(예를 들어, 할로겐 램프 또는 할로겐 손전등)이다. 소정의 구현예에서, 광-개시제 요소는 가시광 활성화 광-개시제, 예컨대 약 380 nm 내지 약 740 nm의 파장을 갖는 광에 노출될 때 활성화되는 가시광 활성화 광-개시제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 가시광 활성화 광-개시제는 약 380-435 nm(즉, 보라색 광), 약 435-500 nm(즉, 청색광), 약 500-565 nm(즉, 녹색광), 약 565-600 nm(즉, 황색광), 약 600-650 nm(즉, 주황색광), 또는 약 650-740 nm(즉, 적색광) 범위의 파장을 갖는 광에 노출될 때 활성화될 수 있다. 소정의 구현예에서, 광-개시제 요소는 자외선 활성화 광-개시제를 포함한다. 소정의 구현예에서, 광-개시제 요소는 근적외선(NIR) 광 활성화 광-개시제를 포함한다. 소정의 구현예에서, 광-개시제 요소는 백색광 활성화 광-개시제를 포함한다. 소정의 구현예에서, 광-개시제 요소는 청색광 활성화 광-개시제를 포함한다.
소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물을 생산하는 방법은 하나 이상의 치료제 및/또는 입자(즉, 미세입자 또는 나노입자)를 전구체 중합체 조성물에 첨가하는 단계를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 하나 이상의 치료제 및/또는 입자는 가교결합성 기를 갖는 하나 이상의 추가적인 화학적으로 변형된 중합체 전구체가 전구체 중합체 조성물에 첨가되기 전 전구체 중합체에 첨가될 수 있다. 소정의 구현예에서, 하나 이상의 치료제 및/또는 입자는 하나 이상의 가교결합제 및/또는 중합체 가교결합 개시제(예를 들어, 광개시제)가 전구체 중합체 조성물에 첨가되기 전 전구체 중합체에 첨가될 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물을 생산하는 방법은: (i) 가교결합성 기를 갖는 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, 아크릴로일-치환 젤라틴, GelMA 또는 GelAV)을 포함하는 전구체 중합체 조성물을 제공하는 단계; (ii) 선택적으로, 가교결합성 기를 갖는 하나 이상의 추가적인 화학적으로 변형된 중합체 전구체를 전구체 중합체 조성물에 첨가하는 단계; (iii) 하나 이상의 가교결합제 및/또는 중합체 가교결합 개시제(예를 들어, 광개시제)를 전구체 중합체 조성물에 첨가하는 단계; 및 (iv) 선택적으로, 하나 이상의 치료제 및/또는 입자를 첨가하는 단계를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 전구체 중합체 조성물은 임의의 중합체화/가교결합화 단계 전 품질 및/또는 순도를 위해 정화, 정제 또는 가공될 수 있다. 소정의 구현예에서, 전구체 중합체 조성물은 여과될 수 있다. 소정의 구현예에서, 전구체 중합체 조성물은 동결건조될 수 있다. 소정의 구현예에서, 전구체 중합체 조성물은 보관을 위해 동결될 수 있다.
소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물을 생산하는 방법은 전구체 중합체 조성물을 중합화/가교결합화하여 겔 중합체 조성물을 생산하는 단계를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물을 생산하는 방법은: (i) 가교결합성 기를 갖는 화학적으로 변형된 젤라틴(예를 들어, 아크릴로일-치환 젤라틴, GelMA 또는 GelAV)을 포함하는 전구체 중합체 조성물을 제공하는 단계; (ii) 선택적으로, 가교결합성 기를 갖는 하나 이상의 추가적인 화학적으로 변형된 중합체 전구체를 전구체 중합체 조성물에 첨가하는 단계; (iii) 하나 이상의 가교결합제 및/또는 중합체 가교결합 개시제(예를 들어, 광개시제)를 전구체 중합체 조성물에 첨가하는 단계; (iv) 선택적으로, 하나 이상의 치료제 및/또는 입자를 첨가하는 단계; 및 (v) 전구체 중합체 조성물을 중합체화/가교결합화시킴으로써 겔 중합체 조성물을 생성하는 단계를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 화학적으로 변형된 젤라틴 성분 및 임의의 추가적인 화학적으로 변형된 중합체 전구체(예를 들어, MeHA, PEGDA, 및/또는 MeTro)의 가교결합은 광개시제 성분의 존재 하에 UV 또는 가시광에 대한 노출에 의해 개시되거나, 촉진되거나, 가능하게 된다. 소정의 구현예에서, 광개시제의 존재 하에서의 UV 또는 가시광에 대한 노출은 하나의 화학적으로 변형된 젤라틴 분자 상의 아크릴로일기를 다른 화학적으로 변형된 젤라틴 분자 상의 아크릴로일기와 반응시킴으로써 아크릴로일-치환 젤라틴 성분을 가교결합시키고 겔(예를 들어, 하이드로겔)을 생성한다. 소정의 구현예에서, 광개시제의 존재 하에서의 가시광에 대한 노출은 하나의 메타크릴로일 젤라틴 분자 상의 메타크릴로일기를 다른 메타크릴로일 젤라틴 분자 상의 메타크릴로일기와 반응시킴으로써 메타크릴로일-치환 젤라틴 성분을 가교결합시키고 젤라틴 메타크릴로일(GelMA) 하이드로겔을 생성한다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 1 내지 60분의 지속 시간 동안 광원에 노출된다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 1분 이상, 5분 이상, 10분 이상, 15분 이상, 20분 이상, 25분 이상, 또는 30분 이상의 지속 시간 동안 광원에 노출된다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 1분 이하, 5분 이하, 10분 이하, 15분 이하, 20분 이하, 25분 이하, 또는 30분 이하, 35분 이하, 또는 40분 이하의 지속시간 동안 광원에 노출된다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은, 약 5초, 약 10초, 약 15초, 약 20초, 약 25초, 약 30초, 약 35초, 약 40초, 약 45초, 약 50초, 약 55초, 약 60초, 약 65초, 약 70초, 약 75초, 약 80초, 약 85초, 약 90초, 약 95초, 약 100초, 약 105초, 약 110초, 약 115초, 약 120초, 약 3분, 약 4분, 약 5분, 약 6분, 약 7분, 약 8분, 약 9분, 약 10분, 약 11분, 약 12분, 약 13분, 약 14분, 약 15분, 약 16분, 약 17분, 약 18분, 약 19분, 약 20분, 약 21분, 약 22분, 약 23분, 약 24분, 약 25분, 약 26분, 약 27분, 약 28분, 약 29분, 약 30분, 약 31분, 약 32분, 약 33분, 약 34분, 약 35분, 약 36분, 약 37분, 약 38분, 약 39분, 약 40분, 약 41분, 약 42분, 약 43분, 약 44분, 약 45분, 약 46분, 약 47분, 약 48분, 약 49분, 약 50분, 약 51분, 약 52분, 약 53분, 약 54분, 약 55분, 약 56분, 약 57분, 약 58분, 약 59분, 또는 약 60분의 지속 시간 동안 광원에 노출된다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은, 약 1-3분, 약 3-6분, 약 6-10분, 약 1-5분, 약 1-10분, 약 5-10분, 약 11-13분, 약 13-16분, 약 16-20분, 약 10-20분, 약 10-15분, 약 15-20분, 약 21-23분, 약 23-26분, 약 26-30분, 약 20-30분, 약 20-25분, 약 25-30분, 약 31-33분, 약 33-36분, 약 36-40분, 약 30-40분, 약 30-35분, 약 35-40분, 약 41-43분, 약 43-46분, 약 46-50분, 약 40-50분, 약 40-45분, 약 45-50분, 약 51-53분, 약 53-56분, 약 56-60분, 약 50-60분, 약 50-55분 또는 약 55-60분 범위의 지속 시간 동안 광원에 노출된다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 1 μm 내지 약 10000 μm의 두께를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은, 약 1-50 μm, 약 50-100 μm, 약 100-150 μm, 약 150-200 μm, 약 200-250 μm, 약 250-300 μm, 약 300-350 μm, 약 350-400 μm, 약 400-450 μm, 약 450-400 μm, 약 400-450 μm, 약 450-500 μm, 약 500-550 μm, 약 550-600 μm, 약 600-650 μm, 약 650-700 μm, 약 700-750 μm, 약 750-800 μm, 약 800-850 μm, 약 850-900 μm, 약 900-950 μm, 약 950-1000 μm, 약 1000-1500 μm, 약 1500-2000 μm, 약 2000-2500 μm, 약 2500-3000 μm, 약 3000-3500 μm, 약 3500-4000 μm, 약 4000-4500 μm, 약 4500-4000 μm, 약 4000-4500 μm, 약 4500-5000 μm, 약 5000-5500 μm, 약 5500-6000 μm, 약 6000-6500 μm, 약 6500-7000 μm, 약 7000-7500 μm, 약 7500-8000 μm, 약 8000-8500 μm, 약 8500-9000 μm, 약 9000-9500 μm, 또는 약 9500-10000 μm 범위의 두께를 가질 수 있다.
소정의 구현예에서, 전구체 중합체 조성물은 가교결합 반응 전 또는 동안 냉각될 수 있다. 소정의 구현예에서, 전구체 중합체 조성물은 가교결합 반응 전 또는 동안 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도로 냉각될 수 있다. 소정의 구현예에서, 전구체 중합체 조성물은 약 0-5℃, 약 5-10℃, 약 0-10℃, 약 10-15℃, 약 15-20℃, 약 10-20℃, 약 20-25℃, 약 25-30℃, 또는 약 20-30℃ 범위의 온도로 냉각될 수 있다. 소정의 구현예에서, 전구체 중합체 조성물은 가교결합 반응 전 또는 동안 가열될 수 있다. 소정의 구현예에서, 전구체 중합체 조성물은 가교결합 반응 전 또는 동안 약 30℃ 내지 약 150℃의 온도로 가열될 수 있다. 소정의 구현예에서, 전구체 중합체 조성물은 약 30-35℃ 약 35-40℃, 약 30-40℃, 약 40-45℃, 약 45-50℃, 약 40-50℃, 약 50-55℃, 약 55-60℃, 약 50-60℃, 약 60-65℃, 약 65-70℃, 약 60-70℃, 약 70-75℃, 약 75-80℃, 약 70-80℃, 약 80-85℃ 약 85-90℃, 약 80-90℃, 약 90-95℃, 약 95-100℃, 약 90-100℃, 약 100-105℃, 약 105-110℃, 약 100-110℃, 약 110-115℃, 약 115-120℃, 약 110-120℃, 약 130-135℃, 약 135-140℃, 약 130-140℃, 약 140-145℃, 약 145-150℃, 또는 약 140-150℃ 범위의 온도로 가열될 수 있다.
일단 가교결합 반응이 완료되거나 정지되면, 생성된 겔 중합체 물질은 품질, 순도 및/또는 치료적 생존력을 위해 정화, 정제 또는 가공될 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 겔 혼합물 또는 구조물로부터 임의의 미반응 화합물을 제거하기 위해 투석될 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 탈이온수를 포함하는 투석 완충액을 사용하여 투석될 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 여과될 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 건조될 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 동결건조될 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 보관을 위해 동결될 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 성형되거나, 몰딩되거나, 압출 직조되거나, 그렇지 않으면 섬유, 필름, 디스크, 직물, 튜브, 도관, 로드, 링, 메시, 또는 당업계에 공지된 중합체 또는 겔 물질에 대한 임의의 다른 형태 또는 형상으로 생산되거나 가공될 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 성형되거나, 몰딩되거나, 압출 직조되거나, 그렇지 않으면 단층 구조 또는 다층 구조(예를 들어, 2층, 3층, 4층 등)로 생산되거나 가공될 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 중합체 조성물의 간질 다공성 네트워크 내에서 엮이거나 얽혀 있지만 주 가교결합 중합체 네트워크에는 화학적으로 연결되지 않은 거대분자 중합체 및/또는 섬유성 요소를 포함할 수 있다. 이러한 거대분자의 비제한적인 예는, 폴리카프로락톤, 젤라틴, 젤라틴 메타크릴레이트, 알긴산염, 알긴산염 메타크릴레이트, 키토산, 키토산 메타크릴레이트, 글리콜 키토산, 글리콜 키토산 메타크릴레이트, 히알루론산, 히알루론산 메타크릴레이트, 및 다른 비-가교결합 천연 또는 합성 중합체 사슬을 포함한다. 직조된 거대분자 구조를 포함하는 겔 물질은 복합체 구조 또는 복합체 겔로서 지칭될 수 있다. 하이드로겔/섬유 복합체의 예는, 예를 들어, 복합체 겔 물질의 조성물, 생산, 분석 및 용도를 기술하는 한 그 전체가 본원에 참조로서 통합되는, Moutos 등의 문헌[Nat. Mater., 2007, 6(2), p. 162-7]에 기술되어 있다. 소정의 구현예에서, 전구체 중합체 조성물은 고점도 형태(예를 들어, 페이스트 유사 점도)일 수 있고, 거대분자 중합체 매트릭스(예를 들어, 섬유성 매트 또는 조직 매트릭스) 내에 혼입될 수 있다. 소정의 구현예에서, 전구체 중합체 조성물은 저점도 형태(예를 들어, 액체 유사 점도)일 수 있고, 거대분자 중합체 매트릭스(예를 들어, 섬유성 매트 또는 조직 매트릭스) 내에 혼입될 수 있다.
소정의 구현예에서, 가교결합 중합체 조성물은 실질적으로 공유 매트릭스 형태를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 가교결합 중합체 조성물은 비정질 매트릭스 형태(즉, 주로 이온 및/또는 수소 결합을 통해 형성된 매트릭스)를 가질 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 패턴을 갖는 겔 조성물(예를 들어, 마이크로패터닝된 하이드로겔)로서 형성될 수 있다. 마이크로패터닝된 하이드로겔은, 예를 들어, 각각 GelMA 또는 GelAC 하이드로겔과 같은 아크릴화 젤라틴 중합체 조성물을 포함하는 하이드로겔의 조성물, 생산(마이크로패터닝 포함), 분석 및 용도를 기술하는 한 그 각각의 전체 내용이 본원에 참조로서 통합되는, 미국 특허 제6,423,252호에 제시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 방법은: (i) 전구체 중합체 조성물을 마이크로패턴의 3차원 네거티브 구성(즉, 템플릿)을 포함하는 몰드 또는 표면과 접촉시키는 단계; 및 (ii) 전구체 중합체 조성물을 가교결합화 및/또는 중합체화시켜 하이드로겔의 적어도 표면 상에 해당 마이크로패턴을 포함하는 가교결합된 겔 중합체 조성물(예를 들어, GelMA 또는 GelAC 하이드로겔)을 생성하는 단계를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 성형, 스탬핑 또는 형상화된 겔 조성물로서 형성될 수 있다. 성형되거나, 스탬핑되거나 형상화된 하이드로겔은, 예를 들어, 각각 GelMA 또는 GelAC 하이드로겔과 같은 아크릴화 젤라틴 중합체 조성물을 포함하는 하이드로겔의 조성물, 생산(성형 포함), 분석 및 용도를 기술하는 한 그 각각의 전체 내용이 본원에 참조로서 통합되는, 미국 특허 제20050008675호 또는 미국 특허 제20040258729호에 제시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
IV. 투여 및 치료
일반
봉합, 조직 이식, 및 조직 접착제의 사용은 연조직(각막 또는 공막 조직 등)에 대한 결함 및/또는 외상성 손상에 대한 통상적인 치료이다. 그러나 각각의 치료에는 다음과 같은 상당한 위험 및 합병증이 수반된다: (i) 봉합은 고급 수술 기술 및 조기 치료를 필요로 하며, 종종 불규칙한 흉터를 야기하며 종종 미생물 포획 및 감염으로 이어질 수 있거나; (ii) 조직 이식편 및 이식은 공여자 조직(높은 비용이 연관됨), 고급 수술 기술, 및 이식된 조직의 면역 반응 또는 완전한 거부 반응의 위험이 높거나; (iii) 조직 접착제(예컨대 시아노아크릴레이트 접착제, 피브린 접착제, 또는 폴리에틸렌-글리콜(PEG)-계 밀봉제)은 (특히 수성 및 생리학적 환경에서) 제한된 효과 및 접착력을 가지고, 제한된 내구성을 가지며, 질감을 적용하고 제어하기 어려울 수 있고, 누출 가능성이 높고, 생체적합성 부족(예를 들어, 염증성) 및 가능한 독성을 가지며, 반투명도/투명도가 결여되며, 감염 위험이 높으며(높은 다공성과 관련된 위험을 포함함), 일반적으로 각막 결함을 완화하거나 심각한 각막 절개, 천공 또는 외상을 치료하기 위한 FDA 안전 승인을 받지 못했다.
대상체에서의 연조직(즉, 뼈를 제외한 신체 조직)에 대한 손상, 결함 및 질환을 치료 및/또는 밀봉하는 데 효과적인 개선된 중합체 조성물에 대한 필요성이 존재한다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 대상체에서의 연조직을 치료하거나 복구하기 위한 밀봉제 조성물로서 사용될 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 대상체에서의 연조직을 치료하거나 복구하기 위한 치료제를 투여하기 위한 전달 비히클로서 사용될 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 대상체에서의 연조직을 치료 또는 복구하기 위한 밀봉제 조성물로서, 그리고 대상체의 연조직을 치료 또는 복구하기 위한 치료제를 투여하기 위한 전달 비히클로서 사용될 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 방법 및 조성물은 대상체의 표적 연조직을 접착, 밀봉 또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 방법 및 조성물은, 지방 조직, 방광 조직, 골수, 심혈관 조직(예를 들어, 심장), 경막(dura mater), 내분비샘, 위장관 조직, 모낭, 콩팥 조직, 간 조직, 폐 조직, 림프절, 근육 조직, 뉴런/신경 조직(예를 들어, 말초 신경계), 안구 조직(예를 들어, 각막), 구강 조직(예를 들어, 두개안면, 치조, 치주), 췌장 조직, 신장 조직, 피부 조직(예를 들어, 국소 궤양, 예컨대 당뇨병성 궤양의 치료를 위함), 요도 조직, 혈관 조직으로부터 선택되는 하나 이상의 표적 연조직을 접착, 밀봉 또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 방법 및 조성물은 응력을 받고/받거나 생리학적 환경 중에서의 하나 이상의 표적 연조직을 접착, 밀봉 또는 치료하는 데 사용될 수 있거나, 탄성 및/또는 접착 조성물을 필요로 하는 유사한 응용에 사용될 수 있다.
본 개시의 중합체 조성물(예를 들어, GelMA 또는 GelAC 중합체 조성물)은 치료적으로 유효한 결과를 초래하는 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다.
소정의 구현예에서, 방법은 겔화-전 중합체 조성물을 애플리케이터(applicator)에 도포하는 단계; 겔화-전 중합체 조성물을 함유하는 애플리케이터를 대상체의 표적 조직의 표면 상에 배치하는 단계; 및 겔화-전 중합체 조성물을 가교결합 조건(예를 들어, 광개시제의 경우 가시광)에 노출시킴으로써 중합체 조성물을 가교결합(예를 들어, 광-가교결합)시키는 단계를 포함한다. 소정의 구현예에서, 겔화-전 중합체 조성물은 애플리케이터 없이 표적 조직의 표면에 직접 도포된다. 소정의 구현예에서, 표적 조직의 표면에 대한 도포는 표적 조직의 외부 표면에 대한 도포(예를 들어, 국소 도포)를 포함한다. 소정의 구현예에서, 표적 조직의 표면에 대한 도포는 표적 조직의 표면 바로 아래의 공간에 대한 도포/주입(예를 들어, 안구 조직에 대한 결막하 도포)을 포함한다.
소정의 구현예에서, 표적 연조직은 특정 물리적, 기계적, 구조적, 화학적 및/또는 생물학적 특성(예를 들어, 탄성, 생분해성, 다공성)을 갖도록 조작된 본 개시의 제1 중합체 조성물을 포함하는 제1 층을 도포하는 단계; 이에 이어서, 상이한 물리적, 기계적, 구조적, 화학적 및/또는 생물학적 특성(예를 들어, 탄성, 생분해성, 다공성) 특성을 갖도록 조작된 제2 중합체 조성물을 포함하는 제2 층을 도포하는 단계에 의해 치료되거나 밀봉될 수 있다. 소정의 구현예에서, 방법은, 각각 특정 물리적, 기계적, 구조적, 화학적 및/또는 생물학적 특성(예를 들어, 탄성, 생분해성, 다공성)을 갖도록 조작된 본 개시의 중합체 조성물을 포함하는 하나 이상의 추가의 층(예를 들어, 제3 층, 제4 층 등)을 도포하는 단계를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 표적 연조직은, (i) 본 개시의 중합체 조성물을 중합체화하는 단계에 의해 미리 형성된 중합체 조성물을 형성하는 단계; 및 (ii) 미리 형성된 중합체 조성물을 대상체의 표적 조직의 표면 상에 또는 표면 아래(예를 들어, 결막하)에 도포하는 단계에 의해 치료될 수 있다. 소정의 구현예에서, 표적 조직의 표면에 대한 도포는 표적 조직의 표면 바로 아래의 공간에 대한 도포/주입(예를 들어, 안구 조직에 대한 결막하 도포)을 포함한다. 소정의 구현예에서, 미리 형성된 중합체 조성물은 특정 물리적, 기계적, 구조적, 화학적 및/또는 생물학적 특성(예를 들어, 탄성, 생분해성, 다공성)을 갖도록 조작될 수 있다.
소정의 구현예에서, 표적 연조직은: (i) 본 개시의 중합체 조성물을 중합체화함으로써 미리 형성된 하이드로겔 중합체 조성물을 형성하는 단계; (ii) 하이드로겔로부터 간질액의 실질적인 부분(예를 들어, 간질액의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%)을 제거함으로써 하이드로겔 중합체를 건조시키는 단계; (iii) 미리 형성된 중합체 조성물을 표면 상에 또는 표면 아래(예를 들어, 결막하)에 도포하는 단계; 및 (iv) 선택적으로, 건조된 하이드로겔 중합체를 실질적으로 수화된 형태로 재수화(예를 들어, 예를 들어, 간질 유체 부피의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%)하는 단계에 의해 치료될 수 있다. 소정의 구현예에서, 표적 조직의 표면에 대한 도포는 표적 조직의 표면 바로 아래의 공간에 대한 도포/주입(예를 들어, 안구 조직에 대한 결막하 도포)을 포함한다. 소정의 구현예에서, 미리 형성된 중합체 조성물은 특정 물리적, 기계적, 구조적, 화학적 및/또는 생물학적 특성(예를 들어, 탄성, 생분해성, 다공성)을 갖도록 조작될 수 있다.
치료적 조성물
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 치료적 조성물로서 제조되거나, 치료적 조성물 중 포함될 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 하이드로겔 중합체 조성물은 치료적 조성물로서 제조되거나, 치료적 조성물 중 포함될 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 GelMA 또는 GelAC 하이드로겔 중합체 조성물은 치료적 조성물로서 제조되거나, 치료적 조성물 중 포함될 수 있다. 이러한 조성물은 본 개시의 하나 이상의 중합체 조성물(선택적으로, 하나 이상의 치료제 또는 활성 성분을 포함함) 및 하나 이상의 치료적으로 허용가능한 부형제(예를 들어, 담체, 용매, 또는 전달 비히클)를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 치료 조성물 중의 중합체 조성물(예를 들어, GelMA 또는 GelAC 하이드로겔 중합체 조성물), 치료적으로 허용가능한 부형제, 및/또는 임의의 추가 성분의 상대적인 양은, 치료되는 대상체 또는 조직의 동일성, 크기, 및/또는 병태에 따라 달라질 수 있으며, 조성물이 투여되거나 도포되는 경로에 따라 추가로 달라질 수 있다. 소정의 구현예에서, 치료적 조성물은 해당 치료적 조성물의 부피 중 0.1% 내지 99%(w/v)의 본 개시의 중합체 조성물을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 치료적 조성물은, 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11% 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21% 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31% 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41% 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51% 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 61% 약 62%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 71% 약 72%, 약 73%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 88%, 약 79%, 약 80%, 약 81% 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91% 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99%의 부피당 중량(w/v)으로 본 개시의 중합체 조성물을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 치료적 조성물은, 약 1-3%, 약 3-6%, 약 6-10%, 약 1-5%, 약 5-10%, 약 1-10%, 약 11-13%, 약 13-16%, 약 16-20%, 약 10-15%, 약 15-20%, 약 10-20%, 약 21-23%, 약 23-26%, 약 26-30%, 약 20-25%, 약 25-30%, 약 20-30%, 약 31-33%, 약 33-36%, 약 36-40%, 약 30-35% 약 35-40%, 약 30-40%, 약 41-43%, 약 43-46%, 약 46-50%, 약 40-45%, 약 45-50%, 약 40-50%, 약 51-53%, 약 53-56%, 약 56-60%, 약 50-55%, 약 55-60%, 약 50-60%, 약 61-63%, 약 63-66%, 약 66-70%, 약 60-65%, 약 65-70%, 약 60-70%, 약 71-73%, 약 73-76%, 약 76-80%, 약 70-75%, 약 75-80%, 약 70-80%, 약 81-83%, 약 83-86%, 약 86-90%, 약 80-85% 약 85-90%, 약 80-90%, 약 91-93%, 약 93-96%, 약 96-99%, 약 90-95%, 약 95-99%, 또는 약 90-99% 범위의 부피당 중량(w/v)으로 본 개시의 중합체 조성물을 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 치료적 조성물 및 제형은, 식염수, 리포좀(예를 들어, 단층 소포체, 다층 소포체), 지질 입자(미세입자 및 나노입자 포함), 및/또는 중합체 입자(미세입자 및 나노입자 포함)를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 치료적 조성물 및 제형은, 식염수, 리포좀, 지질 입자(미세입자 및 나노입자 포함), 중합체 입자(미세입자 및 나노입자 포함) 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는 본 개시의 중합체 조성물을 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 치료적 조성물 및 제형은 수성 제형(즉, 물을 포함하는 제형)이다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 치료적 조성물 및 제형은 물, 멸균수, 또는 주사용수(WFI)를 포함한다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 치료적 조성물 및 제형은, pH 완충 용액(예를 들어, 인산염 완충 식염수(PBS), HEPES, TES, MOPS), 등장성 식염수, 링거 용액, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 알긴산, 에틸 알코올, 및 이들의 치료적으로 허용가능한 혼합물 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 치료적 조성물 및 제형은 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함할 수 있다.
본 개시의 제형은 본 개시의 중합체 조성물의 생산, 가공, 제조, 저장, 확장 또는 투여 단계 중 어느 하나에서 사용될 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 치료적 조성물은 하나 이상의 치료적으로 허용가능한 부형제(예를 들어, 중합체 화합물을 현탁시키거나 용해시킬 수 있는 비히클)를 포함할 수 있다. 부형제는, 예를 들어, 유착 방지제, 항산화제, 결합제, 코팅제, 압축 보조제, 붕해제, 염료(색소), 연화제, 유화제, 충전제(희석제), 필름 형성제 또는 코팅제, 향미제, 방향제, 활택제(유동 증강제), 윤활제, 보존제, 프린팅 잉크, 수착제, 현탁제 또는 분산제, 감미제, 및 수화 수분을 포함할 수 있다. 예시적인 부형제는 다음을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다: 아세트산, 스테아린산 알루미늄, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 탄산칼슘, 염화칼슘, 인산칼슘(이염기), 스테아린산 칼슘, 카르복시메틸 셀룰로오스, 크로스카멜로오스, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 구연산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 포도당, 글루쿠론산, 글루콘산, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록실-부탄디오익산, 이노사이트, 락토오스, 염화마그네슘, 스테아린산 마그네슘, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로오스, 메틸 파라벤, 미정질 셀룰로오스, 인산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 전호화 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 사카로오스, 셸락, 이산화규소, 아세트산 나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 염화나트륨, 구연산나트륨, 수산화나트륨, 인산나트륨, 전분 글리콜산나트륨, 소르비톨, 전분(옥수수), 스테아르산, 수크로오스, 탈크, 이산화티타늄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 자일리톨, 스테아린산 아연, 및 이들의 조합을 포함한다.
치료제
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 치료제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 전달 페이로드로서 치료제를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 약 0% 내지 약 40%의 농도(w/v)로 치료제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 전구체 중합체 조성물은 약 0% 내지 약 40%의 농도(w/v)로 치료제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 겔 중합체 조성물은 약 0% 내지 약 40%의 농도(w/v)로 치료제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 약 1-2%, 약 2-4%, 약 4-6%, 약 6-8%, 약 8-10%, 약 1-5%, 약 5-10%, 약 1-10%, 10-12%, 약 12-14%, 약 14-16%, 약 16-18%, 약 18-20%, 약 10-15%, 약 15-20%, 약 10-20%, 약 20-22%, 약 22-24%, 약 24-26%, 약 26-28%, 약 28-30%, 약 20-25%, 약 25-30%, 약 20-30%, 약 30-32%, 약 32-34%, 약 34-36%, 약 36-38%, 약 38-40%, 약 30-35%, 약 35-40%, 또는 약 30-40% 범위의 농도(w/v)로 치료제를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 전구체 중합체 조성물은 약 0.1 mg/mL 내지 약 500 mg/mL의 농도로 치료제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 약 0.1-0.5 mg/mL, 약 0.5-1.0 mg/mL, 약 1.0-2.5 mg/mL, 약 2.5-5.0mg/mL, 약 5.0-10.0 mg/mL, 약 10.0-25.0 mg/mL, 약 25.0-50.0 mg/mL, 약 50.0-100.0 mg/mL, 약 100-150 mg/mL, 약 150-200 mg/mL, 약 200-250 mg/mL, 약 250-300 mg/mL, 약 300-350 mg/mL, 약 350-400 mg/mL, 약 400-450 mg/mL, 약 450-500 mg/mL, 약 500-550 mg/mL, 약 550-600 mg/mL, 약 600-650 mg/mL, 약 650-700 mg/mL, 약 700-750 mg/mL, 약 750-800 mg/mL, 약 800-850 mg/mL, 약 850-900 mg/mL, 약 900-950 mg/mL, 또는 약 950-1000 mg/mL 범위의 농도로 치료제를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 1시간 내에 치료제를 피크 농도로 전달할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 1일 내에 치료제를 피크 농도로 전달할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 0-2시간, 약 2-4시간, 약 4-6시간, 약 6-8시간, 약 8-10시간, 약 10-12시간, 약 12-16시간, 약 16-20시간, 약 20-24시간, 약 24-30시간, 약 30-36시간, 약 36-42시간, 또는 약 42-48시간 범위 내에 치료제를 최대 농도로 전달할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 1주 내에 치료제를 피크 농도로 전달할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 0-2일, 약 2-4일, 약 4-6일, 약 6-8일, 약 8-10일, 약 10-12일, 약 12-16일, 약 16-20일, 약 20-24일, 약 24-30일, 약 30-35일, 약 35-40일, 약 40-45일, 약 45-50일, 약 50-55일, 약 55-60일 범위 내에 치료제를 최대 농도로 전달할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 1개월 내에 치료제를 피크 농도로 전달할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 12개월 내에 치료제를 피크 농도로 전달할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 0-1개월, 약 1-2개월, 약 2-3개월, 약 3-4개월, 약 4-5개월, 약 5-6개월, 약 6-7개월, 약 7-8개월, 약 8-9개월, 약 9-10개월, 약 10-11개월, 또는 약 11-12개월 범위 내에 치료제를 피크 농도로 전달할 수 있다.
소정의 구현예에서, 치료제는 성장 인자, 지혈제, 진통제, 마취제, 항진균제, 항생제, 항균제, 항염증제, 항미생물제, 구충제, 해독제, 항구토제, 항히스타민제, 항고혈압제, 항말라리아제, 항미생물제, 항정신성 약물, 해열제, 소독제, 항관절염제, 항결핵제, 진해제, 항바이러스제, 심장활성 약물, 설사제, 화학요법제, 착색제 또는 형광 이미징제, 코르티코이드(예컨대, 스테로이드), 항우울제, 저하제, 진단 보조제, 이뇨제, 효소, 거담제, 호르몬, 수면제, 면역억제제, 미네랄, 영양 보충제, 부교감신경 흥분제, 칼륨 보충제, 방사선 감작제, 방사성 동위원소, 진정제, 설폰아미드, 자극제, 교감신경모방제, 안정제, 비뇨기 항감염제, 혈관수축제, 혈관확장제, 비타민, 크산틴 유도체, 유기 분자, 소분자 억제제, 글리코사미노글리칸, 유기금속 제제, 킬레이트화 금속 또는 금속 염, 펩티드계 약물, 비타민, 영양 보충제, 당단백질(예를 들어, 콜라겐), 세포외 기질 단백질 또는 이의 단편, 피브로넥틴, 펩티드 및/또는 단백질, 다당류, 탄수화물(단순 및/또는 복합), 프로테오글리칸, 항원, 올리고뉴클레오티드(센스 및/또는 안티센스 DNA 및/또는 RNA), 항체, 핵산 서열, 유전자 요법제, 트리암시놀론 아세토나이드, 및 오브알부민, 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 치료제는 하나 이상의 항-가시아메바제(anti-acanthamoebal), 항-바이러스제 및/또는 항균제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 치료제는, 아시클로비르, 발라시클로비르, 팜시클로비르, 펜시클로비르, 트리플루리딘, 비다라빈, 하이드록시클로로퀸, 가티플록사신, 답토마이신, 티게시클린, 텔라반신, 클로람페니콜, 푸시드산, 클로로헥시딘, 폴리헥사메틸렌 비구아니드, 프로파미딘, 헥사미딘, 바시트라신, 메트로니다졸, 리팜핀, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 이소니아지드, 은 나노입자, 구리 산화물 나노입자, 글리코펩티드(예를 들어, 테이코플라닌, 반코마이신), 아미노글리코시드(예를 들어, 겐타마이신, 토브라마이신, 아미카신, 네티미신), 세팔로스포린(예를 들어, 세파졸린, 세폭시틴, 세포탁심, 세푸록심, 목살락탐), 마크롤리드(예를 들어, 에리트로마이신), 옥사졸리디논(예를 들어, 리네졸리드), 퀴놀론, 폴리믹신, 설폰아미드, 테트라시클린, 페넴, 카르바페넴, 모노박탐, 린코시드, 스펙티노마이신, 클린다마이신, 안사마이신, 답토마이신, 니트로푸란, 트리메토프림 설파메톡사졸, 키토산, 페니실린, 및 시프로플록사신, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 치료제는 하나 이상의 항-진균제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 치료제는, 암포테리신 B, 나타마이신, 칸디신, 필리핀, 하마이신, 니스타틴, 리모시딘, 보리코나졸, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 알릴아민, 에키노칸딘, 벤조산, 시클로피록스, 플루시토신, 그리소풀빈, 할로프로긴, 톨나프테이트, 운데실레논산, 및 포비돈 요오드, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 치료제는 하나 이상의 항균제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 치료제는, 폴리믹신 B, 반코마이신, 콜레라 독소, 디프테리아 독소, 리소스타핀, 헤몰리신, 바시트라신, 보세프레비르, 알바반신, 답토마이신, 엔푸비르티드, 오리타반신, 테이코플라닌, 텔라프레비르, 텔라반신, 구아바닌 2, Maximin H5, 덤시딘, 세크로핀, 안드로핀, 모리신, 세라토톡신, 멜리틴, 마가이닌, 더마셉틴, 브레비닌-1, 에스쿨렌틴, 부포린 II, CAP18, LL37, 바이신, 아피다에신, 프로페닌, 인돌리시딘, 항균 펩티드(AMP)(예를 들어, Tet213), 클로르헥시딘, 클로르헥사딘 염, 트리클로산, 폴리믹신, 테트라시클린, 아미노 글리코시드(예를 들어, 겐타마이신, 토브라마이신), 리팜피신, 에리트로마이신, 네오마이신, 클로람페니콜, 미코나졸, 퀴놀론, 페니실린, 푸시드산, 세팔로스포린, 무피로신, 메트로니다졸, 세크로핀, 프로테그린, 박테리올신, 디펜신, 니트로푸라존, 마페니드, 아라시클로비르, 클린다마이신, 린코마이신, 설폰아미드, 노르플록사신, 페플록사신, 날리디즈산, 신나마이신, 항-DEFA5, 두라마이신, 니신, 페디오신, Abaecin, Ct-AMP1, Apidaecin IA, Apidaecin IB, Bactenecin, Bactenecin 5, Bactenecin 7, Bactericidin B-2, Aurein 패밀리, SMAP-29, Temporin B, Pleurocidin, Tachyplesin III, LL-37, Citropin 1.1, BMAP-27, BMAP-28, Agelaia-MP, Temporin 1Ola, NA-CATH, Histatins, Latarcin, Halocidin, Bombinin, Cathelicidin, Malacidin, MP196, MS100a7a15, Murepavadin, Myticin, Mytilin, Paenibacterin, Pardaxin, Peptaibol, SAAP-148, Sarcotoxin, Stomoxyn, Tachyplesin, 티오에스테르-함유 단백질 1, Thionin, Alamethicin, Arenicin, 데르모르핀, 델토르핀, 더마셉틴, 슈딘, 봄베신, 마쿨라틴, LEAP2, Efrapeptin, Arylomycins, Capreomycin, Gramicidin B, Antiamoebin, Bacillomycin, Teixobactin, Tyrothricin, Viomycin, 및 옥살산, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 항균제를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 치료제는 하나 이상의 항염증을제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 치료제는, 스테로이드성 항염증제(예를 들어, 프레드니솔론), 코르티코스테로이드(예를 들어, 로테프레드놀 에타보네이트), 살리실레이트, 비-스테로이드성 항염증제(예를 들어, 브롬페낙), mTOR 억제제, 칼시뉴린 억제제, 합성 또는 천연 항염증성 단백질, 덱사메타손, 5-플루오로우라실, 다우노마이신, 파클리탁셀, 커큐민, 레스베라트롤, 미토마이신, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 하이드로코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손, 셀레콕시브, 케토롤락, 피록시캄, 디클로로페낙, 이부프로펜, 및 케토프로펜, 라파마이신, 시클로스포린, 및 타크롤리무스/FK-506, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 항염증제를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 치료제는 하나 이상의 성장 인자를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 치료제는 재조합 간세포 성장 인자 또는 재조합 신경 성장 인자를 포함하는 성장 인자를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 치료제는, Activin(예를 들어, Activin A, Activin B, Activin AB), Adrenomedullin(AM), 알부민, 알파-2 거대글로불린, 아넥신, 안지오포이에틴(Ang), Artemin, 자가분비 운동 인자, 골 형성 단백질(BMP)(예를 들어, BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9), 뇌 유래 신경영양 인자(BDNF), 섬모 신경영양 인자 패밀리, 섬모 신경영양 인자(CNTF), 결합 조직 활성화 펩티드(CTAP), 표피 성장 인자(EGF), Ephrins(예를 들어, Ephrin A1, Ephrin A2, Ephrin A3, Ephrin A4, Ephrin A5, Ephrin B1, Ephrin B2, Ephrin B3), 에리스토포이에틴(EPO), 섬유아세포 성장 인자(FGF)(예를 들어, FGF1, FGF2, FGF3, FGF4, FGF5, FGF6, FGF7, FGF8, FGF9, FGF10, FGF11, FGF12, FGF13, FGF14, FGF15, FGF16, FGF17, FGF18, FGF19, FGF20, FGF21, FGF22, FGF23), 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF), 산성 섬유아세포 성장 인자(aFGF), 소 태아 소마토트로핀(FBS), 신경교 세포주 유래 신경영양 인자(GDNF), 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자(GM-CSF), 성장 분화 인자(GDF)(예를 들어, GDF1, GDF9), 헤파린-결합 성장 인자, 간세포 성장 인자(HGF), 간세포 성장 인자-유사 단백질(HGFLP), 간종 유래 성장 인자(HDGF), Inhibin(예를 들어, Inhibin A, Inhibin B), 인슐린, 인슐린-유사 성장 인자(IGF)(예를 들어, IGF-1, IGF-2), 인터류킨(IL)(예를 들어, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-11, 및 IL-13), 각질세포 성장 인자(KGF), 백혈병 억제 인자(LIF), 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF), 대식세포 자극 단백질(MSP), 이동 자극 인자(MSF), Myostatin, Neuregulin(NRG)(예를 들어, NRG1, NRG2, NRG3, NRG4), Neurotrophin(NT)(예를 들어, NT-1, NT-2, NT-3, NT-4), Neurturin, 신경 성장 인자(NGF), 골형성 인자, Persephin, 태반 성장 인자(PGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), Renalase(RNLS), 기질 세포 유래 인자-1, T 세포 성장 인자(TCGF), Thrombopoietin(TPO), 형질전환 성장 인자 알파(TGF-α), 형질전환 성장 인자 베타(TGF-β), 종양 괴사 인자-알파(TNF-α), 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 항-혈관 내피 성장 인자(항-VEGF)(예를 들어, 베바시주맙, 라니비주맙, 애플리버셉트), 및 이러한 성장 인자의 생물학적으로 활성인 유사체, 단편, 유도체, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 성장 인자를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 치료제는 하나 이상의 호르몬을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 치료제는, 항뮬러리안 호르몬(뮬러리안 억제 인자 또는 호르몬), 아디포넥틴, 부신피질자극 호르몬, 코르티코트로핀, 안지오텐시노겐, 안지오텐신, 항이뇨 호르몬, 바소프레신, 아르기닌 바소프레신, 심방 나트륨이뇨 펩티드, 아트리오펩틴, 칼시토닌, 콜레시스토키닌, 코르티코트로핀-방출 호르몬, 에리트로포이에틴, 난포 자극 호르몬, 가스트린, 그렐린, 글루카곤, 성선 자극 호르몬-방출 호르몬, 성장 호르몬-방출 호르몬, 인간 융모성 성선자극 호르몬, 인간 태반 락토겐, 성장 호르몬, 소마토메딘, 렙틴, 황체형성 호르몬, 멜라닌세포 자극 호르몬, 오렉신, 옥시토신, 부갑상선 호르몬, 프로락틴, 릴랙신, 세크레틴, 소마토스타틴, 트롬보포이에틴, 갑상선 자극 호르몬, 티로트로핀, 및 티로트로핀-방출 호르몬, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 호르몬을 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 약 0.001 μg/mL 내지 약 2 g/mL의 농도(w/v)로 하나 이상의 성장 인자를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 약 0.001 μg/mL 내지 약 1000 μg/mL의 농도(w/v)로 하나 이상의 성장 인자를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 0.01 μg/mL 내지 약 500 μg/mL의 농도(w/v)로 하나 이상의 성장 인자를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 0.1 μg/mL 내지 약 200 μg/mL의 농도(w/v)로 하나 이상의 성장 인자를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은, 약 0.1-0.5 μg/mL, 약 0.5-1.0 μg/mL, 약 1-2 μg/mL, 약 2-4 μg/mL, 약 4-6 μg/mL, 약 6-8 μg/mL, 약 8-10 μg/mL, 약 10-12 μg/mL, 약 12-14 μg/mL, 약 14-16 μg/mL, 약 16-18 μg/mL, 약 18-20 μg/mL, 약 20-22 μg/mL, 약 22-24 μg/mL, 약 24-26 μg/mL, 약 26-28 μg/mL, 약 28-30 μg/mL, 약 30-35 μg/mL, 약 35-40 μg/mL, 약 40-45 μg/mL, 약 45-50 μg/mL, 약 50-55 μg/mL, 약 55-60 μg/mL, 약 60-65 μg/mL, 약 65-70 μg/mL, 약 70-75 μg/mL, 약 75-80 μg/mL, 약 80-85 μg/mL, 약 85-90 μg/mL, 약 90-95 μg/mL, 약 95-100 μg/mL, 약 100-125 μg/mL, 약 125-150 μg/mL, 약 150-175 μg/mL, 약 175-200 μg/mL, 약 200-225 μg/mL, 약 225-250 μg/mL, 약 250-275 μg/mL, 약 275-300 μg/mL, 약 300-325 μg/mL, 약 325-350 μg/mL, 약 350-375 μg/mL, 약 375-400 μg/mL, 약 400-425 μg/mL, 약 425-450 μg/mL, 약 450-475 μg/mL, 약 475-500 μg/mL, 약 500-550 μg/mL, 약 550-600 μg/mL, 약 600-650 μg/mL, 약 650-700 μg/mL, 약 700-750 μg/mL, 약 750-800 μg/mL, 약 800-850 μg/mL, 약 850-900 μg/mL, 약 900-950 μg/mL, 약 950-1000 μg/mL, 약 1000-1100 μg/mL, 약 1100-1200 μg/mL, 약 1200-1300 μg/mL, 약 1300-1400 μg/mL, 약 1400-1500 μg/mL, 약 1500-1600 μg/mL, 약 1600-1700 μg/mL, 약 1700-1800 μg/mL, 약 1800-1900 μg/mL, 또는 약 1900-2000 μg/mL 범위의 농도(w/v)로 하나 이상의 성장 인자를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 치료제는 하나 이상의 지혈제(즉, 지혈을 촉진하는 물질) 및/또는 면역억제제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 치료제는, 혈소판, 혈소판-유사 나노입자(예를 들어, 실리케이트 나노입자), 혈액 응고 인자(예를 들어, 트롬빈, 프로트롬빈), 알킬화제, 항대사물, 미코페놀레이트, 시클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 치료제는 항응혈제 또는 혈액 희석제(예를 들어, 헤파린)를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 표적 조직의 세포 또는 세포 전구체를 포함하거나 이로 코팅될 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은, 신경 세포, 근육 세포, 근세포, 심근세포, 간세포, 각질세포, 멜라닌세포, 에나멜아세포, 섬유아세포, 골전아세포, 골아세포, 파골세포, 내피 세포, 상피 세포, 중간엽 줄기 세포, 신경세포(즉, Schwann 세포), 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 전능성 줄기 세포, 다능성 줄기 세포, 조혈 줄기 세포, 지방 유래 줄기 세포, 골수 유래 줄기 세포, 골세포, 및 신경 세포, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 표적 조직의 하나 이상의 세포 또는 세포 전구체를 포함하거나 이로 코팅될 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 내피 세포(예를 들어, 각막 내피 세포)를 포함하거나 이로 코팅될 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 상피 세포, 내피 세포, 및 각질세포, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이로 코팅될 수 있다. 소정의 구현예에서, 세포 또는 세포 전구체는 중합체 겔 조성물을 일정 기간 동안 세포 배양 혼합물에 배치시킴으로써 중합체 겔 매트릭스 내에 또는 그 위에 혼입될 수 있다. 배양 시간은 사용된 세포에 따라 다를 수 있지만, 대체적으로 7 내지 21일일 수 있다. 소정의 구현예에서, 세포 배양물에 대한 중합체 겔 조성물의 노출은 겔 매트릭스 내 또는 상의 세포 밀도를 증가시키기 위해 반복된다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은, 각각 GelMA 또는 GelAC 하이드로겔과 같은 겔 매트릭스 상에 또는 그 내로의 세포 또는 세포 전구체의 혼입을 기술하는 한 그 각각의 전체 내용이 본원에 참조로서 통합되는, WO 2013040559; 또는 Loessner 등의 문헌[Nature protocols. 2016 Apr;11(4):727. A1]에 개시된 절차에 따라 세포 또는 세포 전구체를 포함할 수 있다.
미세입자 및 나노입자
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물(예를 들어, 하이드로겔)은 하나 이상의 미세입자 및/또는 나노입자를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물(예를 들어, 하이드로겔)은 치료제를 포함하는(예를 들어, 치료제를 캡슐화하는) 하나 이상의 미세입자 및/또는 나노입자를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 리포좀(예를 들어, 단층 소포체, 다층 소포체), 지질 입자, 중합체 입자, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 미세입자 및/또는 나노입자를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 입자(즉, 미세입자 또는 나노입자)는 열 반응성 미셀을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 미셀은 비이온성 공중합체 계면활성제(예를 들어, Pluronic F127)를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 미세입자 또는 나노입자는 하나 이상의 히알루론산 중합체를 포함하는 히알루론산(HA)계 입자이다. 소정의 구현예에서, 입자(즉, 미세입자 또는 나노입자)는 하나 이상의 HA 접합체를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 입자는 HA-폴리에틸렌이민(HA-PEI) 및/또는 HA-폴리에틸렌 글리콜, 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 입자(즉, 미세입자 또는 나노입자)는 하나 이상의 양친매성 블록 공중합체(즉, 적어도 하나의 친수성 블록 및 적어도 하나의 소수성 블록을 포함하는 블록 공중합체)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 양친매성 블록 공중합체는, 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트, 2-하이드록시에틸 아크릴레이트, 글리세릴 메타크릴레이트, 글리시딜 메타크릴레이트, 글리세릴 아크릴레이트, 글리시딜 아크릴레이트, 하이드록시프로필 메타크릴아미드, 이의 유도체, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 소수성 블록 단량체를 포함한다. 소정의 구현예에서, 양친매성 블록 공중합체는 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 친수성 블록 단량체, 예컨대 mPEG-b-p(BHMPO)를 포함한다. 소정의 구현예에서, 양친매성 블록 공중합체는 mPEG-b-p(HPMAm-Bz)를 포함한다. 소정의 구현예에서, 양친매성 블록 공중합체는 PEG-b-pHPMAm-Lacn(즉, 메톡시 폴리(에틸렌 글리콜)-b-폴리[N-(2-하이드록시프로필) 메타크릴아미드-락테이트])을 포함한다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 입자(즉, 미세입자 또는 나노입자)는, 각각 중합체 미세입자 또는 나노입자의 조성물, 생산, 분석 및 용도를 기술하는 한 그 각각의 전체 내용이 본원에 참조로서 통합되는, WO 2016024861; 또는 Loessner 등의 문헌[Nature protocols. 2016 Apr;11(4):727. A1]에 개시된 조성물, 제형 및 절차에 따라 형성될 수 있다.
치료적 응용
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 대상체에서의 연조직의 치료 및/또는 복구를 위한 밀봉제 및/또는 치료적 조성물로서 사용될 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 대상체에서의 연조직의 치료 및/또는 복구를 위한 치료제를 투여하기 위한 전달 비히클로서 사용될 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 대상체에서의 연조직의 치료 및/또는 복구를 위한 밀봉제 및/또는 치료적 조성물로서, 그리고 대상체의 연조직을 치료 및/또는 복구하기 위한 치료제를 투여하기 위한 전달 비히클로서 사용될 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 방법 및 조성물은 안구 조직(즉, 눈), 폐, 심혈관, 피부, 신장, 방광, 요도, 경막, 간, 위장관, 또는 구강(즉, 입) 조직으로부터 선택되는 하나 이상의 표적 연조직을 접착, 밀봉 또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 방법 및 조성물은 응력을 받고/받거나 생리학적 환경 중에서의 하나 이상의 표적 연조직을 접착, 밀봉 또는 치료하는 데 사용될 수 있거나, 탄성 및/또는 접착 조성물을 필요로 하는 유사한 응용에 사용될 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시는 본 개시의 중합체 조성물을 사용하여 대상체에서 연조직을 치료 및/또는 복구하는 방법을 기술한다. 소정의 구현예에서, 본 개시는 본 개시의 중합체 조성물을 사용하여 대상체의 연조직에서의 결함, 손상 및/또는 질환을 치료 및/또는 복구하기 위한 방법을 기술한다. 소정의 구현예에서, 방법은: 본 개시의 겔화-전 중합체 조성물(예를 들어, 아크릴로일 치환 젤라틴을 포함하는 중합체 조성물)을 애플리케이터에 도포하는 단계; 겔화-전 중합체 조성물을 함유하는 애플리케이터를 대상체의 표적 연조직의 표면(예를 들어, 연조직 결합, 손상, 및/또는 질환의 위치) 상에 배치하는 단계; 및 겔화-전 중합체 조성물을 가교결합 개시제(예를 들어, 광개시제 및 가시광)에 노출시킴으로써 중합체 조성물을 가교결합(예를 들어, 광-가교결합)시키는 단계를 포함한다. 소정의 구현예에서, 방법은 중합체 조성물의 중합체 가교결합 및/또는 겔화가 완료된 후 겔 중합체 조성물 및/또는 연조직 표면으로부터 애플리케이터를 제거하는 단계를 포함한다. 소정의 구현예에서, 겔화-전 중합체 조성물은 애플리케이터 없이 표적 연조직의 표면에 직접 도포된다. 소정의 구현예에서, 겔화-전 중합체 조성물은 표적 연조직 위 또는 근처(예를 들어, 동일한 조직 위 또는 조직 아래)에 도포된다. 소정의 구현예에서, 겔화-전 중합체 조성물은 대상체의 표적 연조직 상에 강하고 지속적인 접착력 및 높은 유지력을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 대상체의 표적 연조직 상에 강하고 지속적인 접착력 및 높은 유지력을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 표적 연조직과 일치하거나 유사하게 물리적, 기계적, 구조적, 화학적 및/또는 생물학적 특성(탄성, 물 함량)을 제공하도록 조작된다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 표적 연조직에 치료제를 분배하도록 조작된다.
안구 손상 및 질환
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 대상체의 눈에서의 안구 연조직의 치료 및/또는 복구를 위한 밀봉제 및/또는 치료적 조성물로서 사용될 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 대상체의 눈에서의 안구 결함, 안구 표면 손상, 또는 안구 질환의 치료 및/또는 복구를 위한 밀봉제 및/또는 치료적 조성물로서 사용될 수 있다. 소정의 구현예에서, 안구 결함, 손상 또는 질환은 각막 또는 공막 결함, 손상 또는 질환이다. 소정의 구현예에서, 각막 또는 공막 손상은 열상(부분 또는 전층), 천공, 절개(예를 들어, 수술 절개), 또는 유사한 표면 외상(예컨대, 이물질 또는 돌출물로부터의 외상)이다. 소정의 구현예에서, 안구 결함, 손상 또는 질환은 중증 감염, 손상, 천공, 또는 다른 결함으로 인한 각막 궤양과 같은 안구 궤양이다. 소정의 구현예에서, 표적 연조직은 안구 조직; 선택적으로 결막하 안구 조직이다.
소정의 구현예에서, 본 개시는 본 개시의 중합체 조성물로 대상체에서의 안구 결함, 안구 표면 손상, 또는 안구 질환을 치료하는 방법을 기술한다. 소정의 구현예에서, 방법은: 본 개시의 겔화-전 중합체 조성물(예를 들어, 아크릴로일 치환 젤라틴을 포함하는 중합체 조성물)을 애플리케이터에 도포하는 단계; 겔화-전 중합체 조성물을 함유하는 애플리케이터를 대상체의 눈의 표면 상에 배치하는 단계; 및 겔화-전 중합체 조성물을 가교결합 개시제(예를 들어, 가시광)에 노출시킴으로써 중합체 조성물을 가교결합(예를 들어, 광-가교결합)시키는 단계를 포함한다. 소정의 구현예에서, 방법은 중합체 조성물의 중합체 가교결합 및/또는 겔화가 완료된 후 겔 중합체 조성물 및/또는 안구 표면으로부터 애플리케이터를 제거하는 단계를 포함한다. 소정의 구현예에서, 겔화-전 중합체 조성물은 애플리케이터 없이 표적 안구 조직의 표면에 직접 도포된다. 소정의 구현예에서, 겔화-전 중합체 조성물은 대상체의 안구 조직 상에 강하고 지속적인 접착력 및 높은 유지력을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 대상체의 안구 상에 강하고 지속적인 접착력 및 높은 유지력을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 표적 안구 조직(예를 들어, 각막 조직)과 일치하거나 유사하게 물리적, 기계적, 구조적, 화학적 및/또는 생물학적 특성(탄성, 물 함량)을 제공하도록 조작된다.
소정의 구현예에서, 애플리케이터는 만곡된 오목 표면형이다. 소정의 구현예에서, 애플리케이터는 만곡된 렌즈(예를 들어, 콘택트 렌즈)이다. 소정의 구현예에서, 애플리케이터의 곡률은 표적 안구 표면의 곡률과 유사하다.
소정의 구현예에서, 표적 안구 조직의 안구 결함, 안구 표면 손상, 또는 안구 질환은, (i) 본 개시의 중합체 조성물을 중합체화하는 단계에 의해 미리 형성된 중합체 조성물을 형성하는 단계; 및 (ii) 미리 형성된 중합체 조성물을 대상체의 표적 조직의 표면 상에 또는 표면 아래(예를 들어, 결막하)에 도포하는 단계에 의해 치료될 수 있다. 소정의 구현예에서, 표적 조직의 표면에 대한 도포는 표적 조직의 표면 바로 아래의 공간에 대한 도포/주입(예를 들어, 안구 조직에 대한 결막하 도포)을 포함한다. 소정의 구현예에서, 미리 형성된 중합체 조성물은 특정 물리적, 기계적, 구조적, 화학적 및/또는 생물학적 특성(예를 들어, 탄성, 생분해성, 다공성)을 갖도록 조작될 수 있다.
소정의 구현예에서, 표적 안구 조직의 안구 결함, 안구 표면 손상, 또는 안구 질환은: (i) 본 개시의 중합체 조성물을 중합체화함으로써 미리 형성된 하이드로겔 중합체 조성물을 형성하는 단계; (ii) 하이드로겔로부터 간질액의 실질적인 부분(예를 들어, 간질액의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%)을 제거함으로써 하이드로겔 중합체를 건조시키는 단계; (iii) 미리 형성된 중합체 조성물을 표면 상에 또는 표면 아래(예를 들어, 결막하)에 도포하는 단계; 및 (iv) 선택적으로, 건조된 하이드로겔 중합체를 실질적으로 수화된 형태로 재수화(예를 들어, 예를 들어, 간질 유체 부피의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%)하는 단계에 의해 치료될 수 있다. 소정의 구현예에서, 표적 조직의 표면에 대한 도포는 표적 조직의 표면 바로 아래의 공간에 대한 도포/주입(예를 들어, 안구 조직에 대한 결막하 도포)을 포함한다. 소정의 구현예에서, 미리 형성된 중합체 조성물은 특정 물리적, 기계적, 구조적, 화학적 및/또는 생물학적 특성(예를 들어, 탄성, 생분해성, 다공성)을 갖도록 조작될 수 있다.
구강 손상 및 질환
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 대상체의 구강에서의 연조직의 치료 및/또는 복구를 위한 밀봉제 및/또는 치료적 조성물로서 사용될 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 치주 질환, 손상 또는 질병과 연관된 구강 조직의 치료 및/또는 복구를 위해 사용될 수 있다. 소정의 구현예에서, 치주 질환, 손상 또는 질병은 임플란트 주위 점막염(PIM) 및 임플란트 주위염(PI)과 같은 임플란트 주위 질환(PID)을 포함하는 치주 임플란트와 연관된 것들을 포함할 수 있다. 이러한 질환은 종종 (세균 축적 및 생물막 형성으로 인한) 치주 임플란트를 둘러싸는 연조직의 염증과 연관되며, 구강 조직의 출혈 화농, 홍반, 부종 및 감염뿐만 아니라 임플란트 실패로 이어질 수 있는 진행성 골 손실을 초래한다.
소정의 구현예에서, 본 발명의 중합체 조성물은 치주 임플란트를 둘러싸는 연조직의 영역을 밀봉하는 데 사용될 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 발명의 중합체 조성물은 치주 임플란트를 둘러싸는 연조직의 영역에 치료제(예를 들어, 항균 또는 항염증제)를 전달하는 데 사용될 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 골유도제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은, 실리케이트 나노입자(SN), 칼슘 염, 바이오글래스, 수산화인회석, 탈염 골 매트릭스(DBM), 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 골유도제를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은, 하나 이상의 금속, 예컨대 칼슘, 알루미늄, 은, 금, 백금, 팔라듐, 리튬, 마그네슘, 나트륨, 티타늄, 바나듐, 크롬, 망간, 철, 코발트, 니켈, 구리, 아연, 및 이리듐, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 SN을 포함하는, 하나 이상의 실리케이트 나노입자를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 실리케이트 나노입자는 라포나이트 나노입자를 포함한다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 하나 이상의 칼슘 염, 예컨대 인산칼슘, 황산칼슘, 수산화칼슘, 브롬화칼슘, 불화칼슘, 요오드화칼슘, 및 수소화칼슘, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시는 본 개시의 중합체 조성물로, 대상체의 구강 연조직에서의 결함, 손상 또는 질환을 치료하기 위한 방법을 기술한다. 소정의 구현예에서, 방법은: 본 개시의 겔화-전 중합체 조성물(예를 들어, 아크릴로일 치환 젤라틴을 포함하는 중합체 조성물)을 애플리케이터에 도포하는 단계; 겔화-전 중합체 조성물을 함유하는 애플리케이터를 대상체의 구강 연조직(예를 들어, 치주 임플란트를 둘러싸는 연조직)의 표면 상에 배치하는 단계; 및 겔화-전 중합체 조성물을 가교결합 개시제(예를 들어, 가시광)에 노출시킴으로써 중합체 조성물을 가교결합(예를 들어, 광-가교결합)시키는 단계를 포함한다. 소정의 구현예에서, 방법은 중합체 조성물의 중합체 가교결합 및/또는 겔화가 완료된 후 겔 중합체 조성물 및/또는 구강 연조직 표면으로부터 애플리케이터를 제거하는 단계를 포함한다. 소정의 구현예에서, 겔화-전 중합체 조성물은 애플리케이터 없이 표적 구강 연조직의 표면에 직접 도포된다. 소정의 구현예에서, 겔화-전 중합체 조성물은 대상체의 구강 연조직 상에 강하고 지속적인 접착력 및 높은 유지력을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 대상체의 구강 연조직 상에 강하고 지속적인 접착력 및 높은 유지력을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 표적 구강 연조직(예를 들어, 치주 임플란트를 둘러싸는 연조직)과 일치하거나 유사하게 물리적, 기계적, 구조적, 화학적 및/또는 생물학적 특성(탄성, 물 함량)을 제공하도록 조작된다.
신경 손상 및 질환
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 대상체의 신경계(예를 들어, 중추신경계(CNS), 말초 신경계(PNS))에서의 연조직의 치료 및/또는 복구를 위한 밀봉제 및/또는 치료적 조성물로서 사용될 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 말초 신경 손상(PNI)을 포함하는, 외상성 손상 또는 수술 손상과 연관된 신경 조직의 치료 및/또는 복구를 위해 사용될 수 있다. 이러한 질병에 대한 통상적인 수술적 개입(봉합 및/또는 상업적 접착제 포함)은 종종 염증, 높은 이물질 반응(FBR), 흉터, 느린 신경 재생, 또는 (부분 또는 전체) 신경 기능 상실과 연관된다.
소정의 구현예에서, 신경 조직은 본 개시의 중합체 조성물을 표적 신경 조직에 도포함으로써 치료 또는 밀봉될 수 있다. 소정의 구현예에서, 신경 조직은 본 개시의 중합체 조성물을 신경 손상 위치에서 신경 도관의 루멘에 도포함으로써 치료 또는 밀봉될 수 있다. 소정의 구현예에서, 신경 조직은 본 개시의 중합체 조성물을 재연결 또는 치료를 필요로 하는 신경 말단 사이의 공간에 도포함으로써 치료 또는 밀봉될 수 있다. 소정의 구현예에서, 신경 조직은 하나 이상의 배근 신경절(DRG)을 캡슐화하도록 본 개시의 중합체 조성물을 도포함으로써 치료 또는 밀봉될 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 30:1 내지 약 1:30의 w/w 비율로 아크릴로일-치환 젤라틴(예를 들어, GelMA 또는 GelAC) 및 아크릴로일-치환 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 신경 복구 및 재성장을 촉진하거나 용이하게 하는 세포 또는 세포 전구체를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 신경 세포, 신경초세포(즉, 슈반(Schwann) 세포), 또는 신경 복구 및 재성장을 촉진하거나 용이하게 하는 신경 성장 인자를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 보다 높은 농도의 아크릴로일-치환 젤라틴(예를 들어, GelMA 또는 GelAC)을 사용함으로써 보다 생분해성이되도록 조작될 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 보다 높은 농도의 아크릴로일-치환 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro)을 사용함으로써 덜 생분해성이되도록 조작될 수 있다. 소정의 구현예에서, 신경 조직은, 보다 높은 농도의 아크릴로일-치환 젤라틴(예를 들어, GelMA 또는 GelAC)을 사용함으로써 보다 생분해성이 되도록 조작된 중합체 조성물의 제1 층을 도포한 다음; 보다 높은 농도의 아크릴로일-치환 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro)을 사용함으로써 덜 생분해성이 되도록 조작된 중합체 조성물의 제2 층을 도포함으로써 치료 또는 밀봉될 수 있다. 소정의 구현예에서, 신경 조직은, 보다 높은 농도의 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro)을 사용함으로써 덜 생분해성이 되도록 조작된 중합체 조성물의 제1 층을 도포한 다음; 보다 높은 농도의 아크릴로일-치환 젤라틴(예를 들어, GelMA 또는 GelAC)을 사용함으로써 보다 생분해성이 되도록 조작된 중합체 조성물의 제2 층을 도포함으로써 치료 또는 밀봉될 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시는 본 개시의 중합체 조성물로, 대상체의 신경 또는 CNS 조직에서의 결함, 손상 또는 질환을 치료하기 위한 방법을 기술한다. 소정의 구현예에서, 방법은: 본 개시의 겔화-전 중합체 조성물(예를 들어, 아크릴로일 치환 젤라틴을 포함하는 중합체 조성물)을 애플리케이터에 도포하는 단계; 겔화-전 중합체 조성물을 함유하는 애플리케이터를 대상체의 신경 또는 CNS 조직(예를 들어, 말초 신경계의 신경)의 표면 상에 배치하는 단계; 및 겔화-전 중합체 조성물을 가교결합 개시제(예를 들어, 가시광)에 노출시킴으로써 중합체 조성물을 가교결합(예를 들어, 광-가교결합)시키는 단계를 포함한다. 소정의 구현예에서, 방법은 중합체 조성물의 중합체 가교결합 및/또는 겔화가 완료된 후 겔 중합체 조성물 및/또는 신경/CNS 조직 표면으로부터 애플리케이터를 제거하는 단계를 포함한다. 소정의 구현예에서, 겔화-전 중합체 조성물은 애플리케이터 없이 표적 신경 또는 CNS 조직의 표면에 직접 도포된다. 소정의 구현예에서, 겔화-전 중합체 조성물은 대상체의 표적 신경 또는 CNS 조직 상에 강하고 지속적인 접착력 및 높은 유지력을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 대상체의 표적 신경 또는 CNS 조직 상에 강하고 지속적인 접착력 및 높은 유지력을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 표적 신경 또는 CNS 조직(예를 들어, 말초 신경계의 신경)과 일치하거나 유사하게 물리적, 기계적, 구조적, 화학적 및/또는 생물학적 특성(탄성, 물 함량)을 제공하도록 조작된다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은, GelMA 또는 GelAC 하이드로겔과 같은 아크릴화된 젤라틴 중합체 조성물의 조성물, 생산, 분석 및 용도를 기술하는 한 그 전체 내용이 본원에 참조로서 통합되는, 미국 특허 제20190070338호에 개시된 바와 같은 방법(신경 손상의 치료를 위한 방법 포함)에 의한, 중합체 또는 치료 성분을 포함할 수 있거나, 이에 의해 생산될 수 있거나, 분석될 수 있거나, 사용될 수 있다.
심혈관 손상 및 질환
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 대상체의 심혈관계(예를 들어, 심장)에서의 연조직의 치료 및/또는 복구를 위한 밀봉제 및/또는 치료적 조성물로서 사용될 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 심장 조직을 포함하는, 외상성 손상 또는 수술 손상과 연관된 심혈관 조직의 치료 및/또는 복구를 위해 사용될 수 있다. 이러한 질병에 대한 통상적인 수술적 개입(봉합 및/또는 상업적 접착제 포함)은 종종 염증 및 감염, 흉터, 느린 조직 재생, 또는 (부분 또는 전체) 기능 상실과 연관된다.
소정의 구현예에서, 혈관/심혈관 조직은 본 개시의 중합체 조성물을 표적 혈관/심혈관 조직에 도포함으로써 치료 또는 밀봉될 수 있다. 소정의 구현예에서, 혈관/심혈관 조직은 본 개시의 세포-함유 하이드로겔 조성물을 표적 혈관/심혈관 조직에 도포함으로써 치료 또는 밀봉될 수 있다. 소정의 구현예에서, 세포-함유 하이드로겔 조성물은 혈관/심혈관 조직(예를 들어, 심장 조직)의 복구, 수복, 교체, 또는 재생을 촉진하거나 용이하게 하는 세포 또는 세포 전구체를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 세포-함유 하이드로겔 조성물은 평활근 세포, 심근 세포, 섬유아세포, 중간엽 줄기 세포, 골수 줄기 세포, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 세포 또는 세포 전구체를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 세포-함유 하이드로겔 조성물은 매트, 직물, 메시, 또는 커버링 또는 이식물으로서 사용되는 것에 순응하는 다른 형상의 형태이다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 30:1 내지 약 1:30의 w/w 비율로 아크릴로일-치환 젤라틴(예를 들어, GelMA 또는 GelAC) 및 아크릴로일-치환 트로포엘라스틴(예를 들어, MeTro)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 아크릴로일-치환 젤라틴(예를 들어, GelMA 또는 GelAC) 및 콜린계 생물이온성 액체를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시는 본 개시의 중합체 조성물로, 대상체의 심혈관 조직에서의 결함, 손상 또는 질환을 치료하기 위한 방법을 기술한다. 소정의 구현예에서, 방법은: 본 개시의 겔화-전 중합체 조성물(예를 들어, 아크릴로일 치환 젤라틴을 포함하는 중합체 조성물)을 애플리케이터에 도포하는 단계; 겔화-전 중합체 조성물을 함유하는 애플리케이터를 대상체의 심혈관 조직(예를 들어, 심장 조직)의 표면 상에 배치하는 단계; 및 겔화-전 중합체 조성물을 가교결합 개시제(예를 들어, 가시광)에 노출시킴으로써 중합체 조성물을 가교결합(예를 들어, 광-가교결합)시키는 단계를 포함한다. 소정의 구현예에서, 방법은 중합체 조성물의 중합체 가교결합 및/또는 겔화가 완료된 후 겔 중합체 조성물 및/또는 심혈관 조직 표면으로부터 애플리케이터를 제거하는 단계를 포함한다. 소정의 구현예에서, 겔화-전 중합체 조성물은 애플리케이터 없이 표적 심혈관 조직의 표면에 직접 도포된다. 소정의 구현예에서, 겔화-전 중합체 조성물은 대상체의 심혈관 조직 상에 강하고 지속적인 접착력 및 높은 유지력을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 대상체의 심혈관 조직 상에 강하고 지속적인 접착력 및 높은 유지력을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 표적 심혈관 조직(예를 들어, 심장 조직)과 일치하거나 유사하게 물리적, 기계적, 구조적, 화학적 및/또는 생물학적 특성(탄성, 물 함량)을 제공하도록 조작된다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은, GelMA 또는 GelAC 하이드로겔과 같은 아크릴화된 젤라틴 중합체 조성물의 조성물, 생산, 분석 및 용도를 기술하는 한 그 전체 내용이 본원에 참조로서 통합되는, WO2014063194에 개시된 바와 같은 방법(심혈관 손상의 치료를 위한 방법 포함)에 의한, 중합체 또는 치료 성분을 포함할 수 있거나, 이에 의해 생산될 수 있거나, 분석될 수 있거나, 사용될 수 있다.
폐 손상 및 질환
소정의 구현예에서, 본 개시의 중합체 조성물은 대상체의 폐에서의 연조직의 치료 및/또는 복구를 위한 밀봉제 및/또는 치료적 조성물로서 사용될 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 외상성 손상 또는 수술 손상과 연관된 폐 조직의 치료 및/또는 복구를 위해 사용될 수 있다. 이러한 질병에 대한 통상적인 수술적 개입(봉합 및/또는 상업적 접착제 포함)은 종종 염증 및 감염, 흉터, 느린 조직 재생, 또는 (부분 또는 전체) 기능 상실과 연관된다.
소정의 구현예에서, 폐 조직은 본 개시의 중합체 조성물을 표적 폐 조직에 도포함으로써 치료 또는 밀봉될 수 있다. 소정의 구현예에서, 폐 조직은 본 개시의 세포-함유 하이드로겔 조성물을 표적 혈관/심혈관 조직에 도포함으로써 치료 또는 밀봉될 수 있다. 소정의 구현예에서, 세포-함유 하이드로겔 조성물은 폐 조직의 복구, 수복, 교체, 또는 재생을 촉진하거나 용이하게 하는 세포 또는 세포 전구체를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 세포-함유 하이드로겔 조성물은 매트, 직물, 메시, 또는 커버링 또는 이식물으로서 사용되는 것에 순응하는 다른 형상의 형태이다.
소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 30:1 내지 약 1:30의 w/w 비율로 아크릴로일-치환 젤라틴(예를 들어, GelMA 또는 GelAC) 및 아크릴로일-치환 PEG(예를 들어, PEGDA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 약 30:1 내지 약 1:30의 w/w 비율로 아크릴로일-치환 젤라틴(예를 들어, GelMA 또는 GelAC) 및 아크릴로일-치환 히알루론산(예를 들어, MeHA)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 아크릴로일-치환 젤라틴(예를 들어, GelMA 또는 GelAC), 아크릴로일-치환 PEG(예를 들어, PEGDA), 및 아크릴로일-치환 히알루론산(예를 들어, MeHA)을 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 개시는 본 개시의 중합체 조성물로, 대상체의 폐 조직에서의 결함, 손상 또는 질환을 치료하기 위한 방법을 기술한다. 소정의 구현예에서, 방법은: 본 개시의 겔화-전 중합체 조성물(예를 들어, 아크릴로일 치환 젤라틴을 포함하는 중합체 조성물)을 애플리케이터에 도포하는 단계; 겔화-전 중합체 조성물을 함유하는 애플리케이터를 대상체의 폐 조직의 표면 상에 배치하는 단계; 및 겔화-전 중합체 조성물을 가교결합 개시제(예를 들어, 가시광)에 노출시킴으로써 중합체 조성물을 가교결합(예를 들어, 광-가교결합)시키는 단계를 포함한다. 소정의 구현예에서, 방법은 중합체 조성물의 중합체 가교결합 및/또는 겔화가 완료된 후 겔 중합체 조성물 및/또는 폐 조직 표면으로부터 애플리케이터를 제거하는 단계를 포함한다. 소정의 구현예에서, 겔화-전 중합체 조성물은 애플리케이터 없이 표적 폐 조직의 표면에 직접 도포된다. 소정의 구현예에서, 겔화-전 중합체 조성물은 대상체의 폐 조직 상에 강하고 지속적인 접착력 및 높은 유지력을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 겔 중합체 조성물은 대상체의 폐 조직 상에 강하고 지속적인 접착력 및 높은 유지력을 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 중합체 조성물은 표적 폐 조직과 일치하거나 유사하게 물리적, 기계적, 구조적, 화학적 및/또는 생물학적 특성(탄성, 물 함량)을 제공하도록 조작된다.
V. 정의
본 개시의 다양한 위치에서, 본 개시의 화합물의 치환기, 또는 특성은 기 또는 범위로 개시된다. 구체적으로, 본 개시는 이러한 기 및 범위의 구성원의 각각의 그리고 모든 개별 또는 하위 조합을 포함하는 것으로 의도된다.
달리 언급되지 않는 한, 다음의 용어 및 문구는 후술하는 의미를 갖는다. 이러한 정의는 본질적으로 해당 용어 및 문구를 한정하고자 하는 의도가 아니며, 본 개시의 특정 양태에 대한 보다 명확한 이해를 제공하는 역할을 한다.
투여: 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "투여"는 조성물을 대상체에게 제공하는 것을 지칭한다.
완화: 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "완화" 또는 "완화하는"은 병태 또는 질환의 적어도 하나의 지표의 중증도의 감소를 지칭한다.
동물: 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "동물"은 동물계의 임의의 구성원을 지칭한다. 소정의 구현예에서, "동물"은 임의의 발달 단계에서의 인간을 지칭한다. 소정의 구현예에서, "동물"은 임의의 발달 단계에서의 비인간 동물을 지칭한다. 소정의 구현예에서, 비인간 동물은 포유동물(예를 들어, 설치류, 마우스, 랫트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 양, 소, 영장류, 또는 돼지)이다. 소정의 구현예에서, 동물은 포유류, 조류, 파충류, 양서류, 어류, 및 벌레를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 소정의 구현예에서, 동물은 유전자이식 동물, 유전적으로 조작된 동물, 또는 클론이다.
대략: 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대략" 또는 "약"은 하나 이상의 관심 값에 적용되는 경우, 언급된 기준 값과 유사한 값을 지칭한다. 해당 용어는 인용된 값의 +/- 10%를 지칭할 수 있다. 소정의 구현예에서, 해당 용어는 달리 언급되거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한 언급된 기준 값의 어느 한 방향(초과 또는 미만)으로의 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하 내에 속하는 값의 범위를 지칭한다(해당 수가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우는 제외됨).
~과 연관된: 본원에서 사용되는 바와 같이, 2개 이상의 모이어티에 대해 사용되는 경우, 용어 "~에 연관된", "~에 접합된", "~에 연결된", "~에 부착된", 및 "~에 테더링된"은, 해당 모이어티가 직접적으로 또는 연결제로서 작용하는 하나 이상의 추가 모이어티를 통해 서로 물리적으로 결합되거나 연결됨으로써, 해당 구조체가 사용되는 조건, 예를 들어 생리학적 조건 하에서 해당 모이어티가 물리적으로 결합되도록 충분히 안정적인 구조체를 형성한다는 것을 의미한다. "결합"은 엄격하게 직접적인 공유 화학 결합을 통해 이루어질 필요는 없다. 이는 또한 "연관된" 엔티티가 물리적으로 결합된 상태를 유지할 정도로 충분히 안정적인 이온 결합 또는 수소 결합 또는 혼성화 기반 연결을 제시할 수 있다.
생체적합성: 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "생체적합성"은 살아있는 조직에서 최소 또는 0의 독성, 손상 또는 면역 반응을 생성하는 물질을 지칭한다.
생분해성: 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "생분해성"은 생리학적 조건 하에서 부분적으로 또는 완전히 생물학적으로 처리 가능한 부산물로 분해될 수 있는 물질을 지칭한다. 예를 들어, 물질의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%가 생리학적 조건 하에서 원하는 기간(예를 들어, 물질의 성질 및 생리학적 응용에 따라, 수 분, 수 시간, 수 일, 수 주, 또는 수 개월) 내에 분해될 수 있는 경우, 해당 물질은 생분해성으로 간주될 수 있다. 용어 "생분해성"은 생리학적 조건 하에서 분해되는 물질을 기술하는 용어 "생체흡수성"을 포함할 수 있으며, 해당 물질은 숙주 대상체 내로 (예를 들어, 생화학적 시스템의 대사산물로서) 생체흡수를 거치는 생성물로 분해된다.
생물학적 활성: 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "생물학적 활성"은 생물학적 시스템 및/또는 유기체에서 활성을 갖는 임의의 물질 또는 물질의 특성을 지칭한다. 예를 들어, 유기체에 투여될 경우, 해당 유기체에 생물학적 효과를 갖는 물질은 생물학적으로 활성인 것으로 간주된다.
화합물: 본 개시의 화합물은 중간 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. "동위원소"는 핵 중의 상이한 수의 중성자로부터 생성되는, 동일한 원자 수이지만 상이한 질량 수를 갖는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 본 개시의 화합물 및 염은 용매 또는 물 분자와 조합하여 제조됨으로써, 통상적인 방법에 의해 용매화물 및 수화물을 형성할 수 있다.
가교결합: 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "가교결합" 또는 "가교-결합"은 하나의 중합체 유닛을 다른 중합체 유닛에 연결하는 결합의 형성(예를 들어, 공유 결합의 형성)을 지칭한다.
캡슐화: 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "캡슐화"는 에워싸거나, 둘러싸거나, 감싸는 것을 의미한다.
조작된: 본원에서 사용되는 바와 같이, 본 개시의 구현예는, 출발점 또는 고유 분자로부터 변경되는 구조적 또는 화학적 특징 또는 특성을 갖도록 설계될 경우, "조작된다".
유효량: 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 제제의 "유효량"은 유익하거나 원하는 결과, 예를 들어 임상 결과를 달성하기에 충분한 양이며, 이와 같이, 유효량은 그것이 적용되는 맥락에 따라 달라진다. 예를 들어, 안구 외상 또는 장애를 치료하는 제제를 투여하는 맥락에서, 제제의 유효량은, 예를 들어, 제제의 투여 없이 수득된 반응과 비교하여 안구 외상 또는 장애의 치료를 달성하기에 충분한 양이다.
특징: 본원에서 사용되는 바와 같이, "특징"는 특징, 특성, 또는 구별되는 요소를 지칭한다.
시험관 내: 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시험관 내"는 유기체(예를 들어, 동물, 식물, 또는 미생물) 내가 아닌 인공 환경에서, 예를 들어, 시험관 또는 반응 용기에서, 세포 배지에서, 페트리 접시에서 발생하는 이벤트를 지칭한다.
생체 내: 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "생체 내"는 유기체(예를 들어, 동물, 식물, 또는 미생물 또는 이의 세포 또는 조직) 내에서 발생하는 이벤트를 지칭한다.
변형된: 본원에서 사용되는 바와 같이, "변형된"은 본 개시의 분자의 변경된 상태 또는 구조를 지칭한다. 분자는 화학적, 구조적, 및 기능적 변형을 포함하는 다수의 방식으로 변형될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 본 개시의 구현예는, 출발점 또는 고유 분자로부터 변경되는 구조적 또는 화학적 특징 또는 특성을 갖거나 보유하는 경우, "변형된다".
비-인간 동물: 본원에서 사용되는 바와 같이, "비-인간 동물"은 야생 종 및 가축 종을 포함하는, 호모 사피엔스를 제외한 모든 동물(예를 들어, 척추동물)을 포함한다. 비-인간 척추 동물의 예는 알파카, 밴탕, 비슨, 낙타, 고양이, 소, 사슴, 개, 당나귀, 게이알, 염소, 기니피그, 말, 라마, 뮬, 돼지, 토끼, 순록, 양수 버팔로, 및 야크와 같은 포유류를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 비-인간 동물은 비-인간 영장류를 포함한다.
약학적으로 허용가능한: 용어 "약학적으로 허용가능한" 또는 "치료적으로 허용 가능한"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하도록 본원에서 사용된다.
약학적으로 허용가능한 부형제: 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 부형제" 또는 "치료적으로 허용가능한 부형제"는 본원에 기술된 중합체 조성물 이외의 성분(예를 들어, 중합체 화합물을 현탁시키거나 용해시킬 수 있는 비히클)을 지칭하며, 이는 대상체에서 실질적으로 비독성이고 비염증성인 특성을 갖는다.
약학적으로 허용가능한 염: 본 개시는 또한 본원에 기술된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 염"은 개시된 화합물의 유도체를 지칭하며, 여기에서 부모 화합물은 (예를 들어, 유리 염기기를 적절한 유기산과 반응시킴으로써) 기존의 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환시킴으로써 변형된다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기질 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 및 이와 유사한 것들을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 대표적인 산 부가염은, 아세테이트, 아세트산, 아디페이트, 알긴산염, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤젠 설폰산, 벤조에이트, 중황산염, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 구연산염, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마르산염, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 반황산염, 헵토네이트, 헥사노에이트, 브롬화수소산염, 염산염, 수소화요오드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 젖산염, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코틴산염, 질산염, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 과황산염, 3-페닐프로피오네이트, 인산염, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙신산염, 황산염, 타르타르산, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레에이트 염, 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등뿐만 아니라 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 아민 양이온을 포함한다. 본 개시의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 부모 화합물의 종래의 비독성 염을 포함한다. 본 개시의 약학적으로 허용가능한 염은 종래의 화학적 방법에 의해, 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 부모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은, 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 중 또는 유기 용매 중, 또는 이 둘의 혼합물 중에서 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 사용될 수 있다.
대상체: 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 본 개시에 따른 조성물이, 예를 들어 실험, 진단, 예방 및/또는 치료 목적으로 투여될 수 있는 임의의 유기체를 지칭한다. 일반적인 대상체는 동물(예를 들어, 마우스, 랫트, 토끼, 비-인간 영장류, 및 인간과 같은 포유류) 및/또는 식물을 포함한다. 대상체 또는 환자는, 특정 질환 또는 병태에 대해, 치료를 구하거나 필요로 할 수 있거나, 치료를 요구할 수 있거나, 치료를 받고 있거나, 치료를 받을 예정이거나, 훈련된 전문가에 의해 보살핌을 받을 수 있다.
실질적으로: 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "실질적으로"는 관심 특징 또는 특성의 전체 또는 거의 전체 범위 또는 정도를 나타내는 정성적 조건을 지칭한다. 당업자는 생물학적 및 화학적 현상이 거의 완료되지 않고/않거나 완료로 진행하거나 절대 결과를 달성하거나 회피하지 않는다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 용어 "실질적으로"는 다수의 생물학적 및 화학적 현상에 내재된 완전성의 잠재적 결여를 명시적으로 표현하기 위해 본원에서 사용된다. 마찬가지로, 용어 "실질적으로"의 배제는 다수의 생물학적 및 화학적 현상에 내재된 완전성의 동일한 잠재적 결여를 배제하지 않는다.
합성: 용어 "합성"은 인간에 의해 생산, 제조 및/또는 제작되는 것을 의미한다. 본 개시의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 또는 다른 분자의 합성은 화학적 또는 효소적 합성일 수 있다.
치료제: 용어 "치료제"는 대상체에게 투여될 때, 치료적, 진단적 및/또는 예방적 효과를 갖고/갖거나 원하는 생물학적 및/또는 약리학적 효과를 유도하는 임의의 제제를 지칭한다.
치료: 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는"은 특정 감염, 질환, 장애, 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징에 대한 부분적 또는 완전한 완화, 경감, 개선, 회복, 예방, 발병 지연, 진행 억제, 중증도 감소, 및/또는 발생 감소를 지칭한다. 치료는, 질환, 장애 및/또는 병태의 징후를 나타내지 않는 대상체, 및/또는 질환, 장애 및/또는 병태와 연관된 병리의 발생 위험을 감소시키기 위한 목적으로 질환, 장애 및/또는 병태의 초기 징후만을 나타내는 대상체에게 투여될 수 있다.
당업자는 통상적인 실험만을 사용하여, 본원에 기술된 본 개시에 따른 특정 구현예에 대한 다수의 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본 개시의 범주는 전술한 설명에 한정되는 것으로 의도되지 않는다.
청구범위에서, "일", "하나", 및 "그"와 같은 관사는 달리 표시되거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, 하나 이상을 의미할 수 있다. 임의의 군의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은, 해당 군의 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 전부가, 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 이에 사용되거나, 그렇지 않으면 이에 관련되는 경우, 문맥으로부터 반대로 또는 달리 명백하지 않는 한, 이를 충족시키는 것으로 간주된다. 본 개시는 해당 군의 정확히 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 사용되거나, 그렇지 않으면 이에 관련된 구현예를 포함할 수 있다. 본 개시는 해당 군의 둘 이상 또는 전체 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 사용되거나, 그렇지 않으면 이에 관련된 구현예를 포함할 수 있다.
또한, 용어 "포함하는"은 개방적이고 포괄적인 것으로 의도되지만, 추가 요소 또는 단계의 포함을 필요로 하지 않는다는 점에 유의해야 한다. 용어 "포함하는"이 본원에서 사용될 경우, 용어 "~로 이루어진" 또한 이에 포함되고 개시된다.
약어 "예를 들어(e.g.)"는 라틴어 "exempli gratia"로부터 유래되며, 이는 비제한적인 예를 나타내기 위해 본원에서 사용된다. 따라서, 약어 "예를 들어"은 용어 "예로서"와 동의어이다.
약어 "즉(i.e.)"은 라틴어 "id est"로부터 유래되며, 이는 비제한적인 부연 또는 설명을 나타내기 위해 본원에서 사용된다. 따라서, 약어 "즉"은 용어 "달리 언급하자면"과 동의어이다.
범위가 주어지는 경우, 종말점이 포함된다. 또한, 본 개시의 맥락 및 당업자의 이해로부터 달리 표시되거나 달리 명백하지 않는 한, 범위로서 표현되는 값은, 해당 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 본 개시의 상이한 구현예에서 언급된 범위 내에서, 해당 범위의 하한 단위의 10분의 1까지의 임의의 특정 값 또는 하위 범위를 취할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
또한, 종래 기술 내에 속하는 본 개시의 임의의 특정 구현예는 청구범위 중 임의의 하나 이상으로부터 명시적으로 배제될 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 구현예는 당업자에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 이에 대한 배제가 본원에서 명시적으로 제시되지 않더라도 배제될 수 있다. 본 개시의 조성물의 임의의 특정 구현예(예를 들어, 임의의 항생제, 치료적 또는 활성 성분; 임의의 생산 방법; 임의의 사용 방법 등)는 종래 기술의 존재와 관련되는지의 여부와 상관없이, 임의의 이유로, 임의의 하나 이상의 청구범위로부터 배제될 수 있다.
본원에서 사용되는 단어는 제한의 의미가 아닌 설명을 위한 단어이며, 이의 더 넓은 양태에서 본 개시의 실제 범주 및 사상을 벗어나지 않고 첨부된 청구범위의 범위 내에서 변경이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.
본 개시는 몇몇 설명된 구현예에 대해 어느 정도 길이로, 그리고 어느 정도 구체적으로 설명되었지만, 이는 이러한 임의의 특정 사항 또는 구현예 또는 임의의 특정 구현예로 제한되어야 하는 것은 아니며, 종래 기술의 관점에서 이러한 청구범위의 가능한 가장 넓은 해석을 제공하기 위해 첨부된 청구범위를 참조하여 해석되어야 하며, 따라서 이는 본 개시의 의도된 범주를 효과적으로 포괄한다.
본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 다른 참조 문헌은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 모순이 발생하는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선순위를 갖는다. 또한, 섹션 제목, 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며 제한하고자 하는 의도를 갖지 않는다.
실시예
실시예 1. 전구체 중합체 조성물의 제조
(a) 젤라틴 메타크릴로일(GelMA) 전구체 중합체 조성물의 제조
GelMA 전구체 중합체 조성물은 당업계에 기술된 바와 같이 합성될 수 있다. 예를 들어, 인산염 완충 식염수(PBS)에 10%(w/v) 젤라틴(예, 돼지 젤라틴)을 용해시킨 후 60℃에서 20분 동안 가열하여 GelMA를 합성한다. 가열에 이어서 50℃에서 8%(v/v) 메타크릴 무수물을 3시간 동안(연속 교반 하에) 적가하고, 이어서 PBS로 희석하고 40-50℃에서 약 7일 동안(탈이온수 사용) 투석한다. 생성된 혼합물을 여과하고 4일 동안 동결건조시킨다. 생성된 GelMA 전구체 중합체 조성물은 추후 사용 시까지 -80℃에서 보관될 수 있다.
일 대안예에서, GelMA는 어류 피부로부터의 10 그램의 젤라틴을 100 ml Dulbecco 인산염 완충 식염수(DPBS) 중 60℃에서 30분 동안 용해시킴으로써 합성된다. 이어서, 60℃에서 3시간 동안 교반하면서 8% (v/v) 메타크릴 무수물을 용액에 적가한다. 300 ml의 DPBS를 추가로 첨가하여 반응을 중단시킨다. 50℃의 탈이온수조를 사용하여 생성된 혼합물을 약 5일 동안 투석하여 미반응 메타크릴 무수물을 제거한다. 생성된 용액을 여과하고 약 4일 동안 동결건조시킨다.
(b) 메타크릴화 히알루론산(MeHA) 전구체 중합체 조성물의 제조
MeHA 전구체 중합체 조성물은 당업계에 기술된 방법, 예컨대 Bencherif 등의 문헌[Biomaterials 29, 1739-1749 (2008)]; Prata 등의 문헌[Biomacromolecules 11, 769-775 (2010)]에 제시된 바와 같이 합성될 수 있다. 예를 들어, MeHA는 약 2 그램의 히알루론산 나트륨 염을 200 ml의 탈이온수에 용해시킨 다음, 8.0 mL 트리에틸아민, 8.0 mL 글리시딜 메타크릴레이트, 및 4.0 g의 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 순차적으로 첨가함으로써 합성된다(각각의 순차적 첨가 사이에 1시간 동안 교반함). 생성된 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 냉각시키고(얼음조), 아세톤(4 L) 중에서 침전시켜 백색 고형분 침전물을 형성한다. 침전물을 신선한 아세톤으로 헹구고, 순수한 물에 용해시키고, 2일 동안 투석한 다음, 냉동시키고, 보관을 위해 동결건조시킨다.
(c) 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트(PEGDA) 전구체 중합체 조성물의 제조
PEGDA 전구체 중합체 조성물은 당업계에 기술된 바와 같이 합성될 수 있다. 예를 들어, PEGDA는 디클로로메탄(10% w/v) 중 10 그램의 PEG를 불활성 조건 하 4℃에서 트리에틸아민 및 염화아크릴로일과 반응시킴으로써(1:4:4 몰비)(밤새 교반) 합성된다. 생성된 혼합물을 여과한 다음, 얼음 냉각 에테르를 사용하여 침전시킨다. 생성된 침전된 생성물을 여과하고 진공 건조기에서 밤새 건조시켜 잔류 물질을 제거한다.
일 대안예에서, PEGDA는 PEG 디올을 벤젠 중에 용해시킨 다음, Dean-Stark 트랩을 사용하여 톨루엔 중 공비 증류하여 물을 제거하고 건조 아크릴화 조건을 보장함으로써 합성된다. PEG 아크릴화는 (아르곤 하) 디클로로메탄 용액 중에 PEG를 용해시킨 다음, PEG:염화아크릴로일:트리에틸아민의 2:3:3 OH-기의 몰비로 염화아크릴로일 및 트리에틸아민을 첨가함으로써 수행된다. 생성된 혼합물을 실온(암실 조건)에서 밤새 교반한다. 이어서, 생성된 생성물을 디에틸 에테르를 사용하여 침전시키고 4℃로 냉각시킨 다음, 여과 회수 및 진공 오븐 건조시킨다.
(d) 메타크릴레이트화 트로포엘라스틴(MeTro) 전구체 중합체 조성물의 제조
MeTro 전구체 중합체 조성물은 당업계에 기술된 바와 같이 합성될 수 있다. 예를 들어, MeTro는 10 g의 합성 인간 엘라스틴을 DPBS(10% w/v) 중에 용해시키고, 이어서 8% (v/v)의 메타크릴 무수물을 적가함으로써 합성된다. 생성된 용액을 약 5℃에서 12 내지 14시간 동안 교반 반응시킨다. (5℃에서) 추가의 DPBS를 첨가하여 반응을 중단시킨다. 5℃의 탈이온수조를 사용하여 생성된 혼합물을 약 3일 동안 투석하여 미반응 메타크릴 무수물을 제거한다. 생성된 용액을 여과하고, 동결하고, 동결건조한 다음, 보관한다.
실시예 2: 하이드로겔 중합체 조성물의 제조
하이드로겔 중합체 조성물은 당업계에 기술된 바와 같이 합성될 수 있다. 예를 들어, 실시예 1(a)에 따라 생산된 동결 건조된 GelMA 전구체 중합체 조성물을 10-25% (w/v)의 농도로 PBS 중에 용해시킨다. 2-하이드록시-4'-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸프로피오페논 또는 에오신 Y 디나트륨 염 중 하나를 광개시제로서 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 용해시킨다. 생성된 전구체 중합체 조성물은 가시광 조사(예를 들어, 청색광) 광가교결합되어 GelMA 하이드로겔 중합체 조성물을 형성한다. 일 대안예에서, MeHA 전구체 중합체 조성물[실시예 1(b)], PEGDA 전구체 중합체 조성물[실시예 1(c)], 및/또는 MeTro 전구체 중합체 조성물[실시예 1(d)]의 목표 농도가 전구체 중합체 용액에 첨가될 수 있으며, 여기에서 각각의 요소의 양은 하이드로겔 중합체 조성물의 원하는 물리적, 기계적, 구조적, 화학적 및/또는 생물학적 특성에 기초하여 첨가된다.
일 대안예에서, 우선적으로, 실시예 1로부터의 7-15% w/v의 젤라틴 메타크릴로일을 실온의 증류수 중, 트리에탄올아민(약 2% w/v) 및 N-비닐 카프로락탐(약 1.25% w/v)의 혼합물과 같은 적어도 하나의 광개시제 요소를 함유하는 용액에 용해시킴으로써 GelMA 하이드로겔 중합체 조성물이 합성된다. 이어서, 에오신 Y 디나트륨 염(0.5 mM)의 용액을 젤라틴 메타크릴로일 용액에 첨가하고, 이에 이어서 생성된 전구체 중합체 조성물을 가시광(420-480 nm) 하에서 120초 동안 노출하면서 광가교결합시킨다. 일 대안예에서, MeHA 전구체 중합체 조성물[실시예 1(b)], PEGDA 전구체 중합체 조성물[실시예 1(c)], 및/또는 MeTro 전구체 중합체 조성물[실시예 1(d)]의 목표 농도가 전구체 중합체 용액에 첨가될 수 있으며, 여기에서 각각의 요소의 양은 하이드로겔 중합체 조성물의 원하는 물리적, 기계적, 구조적, 화학적 및/또는 생물학적 특성에 기초하여 첨가된다.
일 대안예에서, 치료제(예를 들어, 시프로플록사신과 같은 안구 항생제)를 함유하는 미세입자(예를 들어, 미셀)가 광가교결합 전 GelMA 전구체 중합체 조성물에 혼입된다.
다공성은 동결건조된 금-스퍼터-코팅된 하이드로겔 샘플을 제조함으로써 측정되고 분석될 수 있으며, 이에 이어서 이는 주사 전자 현미경(SEM)을 사용하여 영상화될 수 있다.
샘플은 또한 탄성, 팽윤, 압축 시험, 질감 및 인장 시험을 포함하는 다양한 기계적 시험을 거칠 수 있다.
일 대안예에서, GelMA 하이드로겔 중합체 조성물은 표적 조직의 표면 상에 형성된다. 생성된 샘플은 접착력, 파열 압력, 상처 폐쇄 강도, 전단 강도, 및 내구성/분해 속도를 포함하는 다양한 기계적 및 치료적 시험을 거칠 수 있다.
실시예 3: 하이드로겔 중합체 조성물의 제조
다음의 단계에 따라 하이드로겔 중합체 조성물을 제조하였다.
인산염 완충 식염수(PBS; pH 7) 중 0.35 mg/mL의 에오신 Y(20% v/v), 12.5 mg/mL의 N-비닐카프로락탐, 및 18.75 mg/mL의 트리에탄올아민(80% v/v)을 포함하는 광중합 개시제 혼합물을 제조하였고, 필요에 따라 농축 HCl을 사용하여 pH를 조정하였다.
다음의 공급원으로부터 중합체 전구체를 수득하였다: (1) GelMA - Rousselot Biosciences(160P80 또는 GelMA 160P40); (2) HAMA - HTL Biotechnology(BLo-RD029-008); (3) HAGM - 당업계에 공지된 방법에 따라 자체적으로 합성됨(예를 들어, 실시예 1(b) 참조); 및 (4) PEGDA - Jen Kem(ACLT-PEG35K-ACLT). 중합체 전구체는 하이드로겔 중합체 전구체 조성물 내에 혼입되기 전 실온(RT)에 도달하도록 하였다.
(표적 제형에 대해 도포 가능한 경우) PEGDA 전구체 물질을 원하는 농도(예를 들어, 0.1-20% w/v)로 광중합 개시제 혼합물에 먼저 첨가하고, 37℃에서 약 5분 동안 용해시켰다.
이어서, (표적 제형에 대해 도포 가능한 경우) GelMA 전구체 물질을 원하는 농도(예를 들어, 4-20% w/v)로 하이드로겔 전구체 혼합물에 첨가하고, 가끔씩 와류하면서 60℃에서 약 2시간 동안 용해시켰다.
이어서, (표적 제형에 대해 도포 가능한 경우) MeHA(즉, HAMA 또는 HAGM) 전구체 물질을 원하는 농도(예를 들어, 1-3% w/v)로 하이드로겔 전구체 혼합물에 첨가하고, (임의의 상 분리를 방지하기 위해) 교반하면서 60℃에서 밤새 용해시켰다.
모든 전구체 물질이 하이드로겔 전구체 혼합물에 완전히 용해되면, (표적 제형에 대해 도포 가능한 경우) 활성제를 원하는 농도(예를 들어, 1-350 mg/mL)로 첨가하였다. 중합에 대한 준비가 될 때까지 혼합물을 37℃에서 교반하면서 유지시켰다.
약 100 μL의 하이드로겔 전구체 혼합물을 24-웰 미처리 플레이트의 웰 내에 위치된 개별 폴리(디메틸실록산)(PDMS) 실린더형 몰드에 피펫팅하여 하이드로겔 디스크 샘플을 제조하였다. 이어서, 중합체 조성물을 이중 아암 구스넥(dual-arm gooseneck) 구성(하나의 아암은 상부, 그리고 하나의 아암은 하부에 위치하여 상부, 그리고 하부로부터의 이중 광 노출을 허용함)이 구비된 Dolan-Jenner 고강도 LED 조명기(MI-LED-US-B1)를 사용하여 광가교결합시켰다. 각각의 아암은 15초 내지 4분의 광 노출 시간 변경에서, 약 100 mW/cm2(λ최대 = 450, 540 nm)의 평균 광출력을 출력한다.
0.75 mm 내경 붕규산 유리 모세관을 하이드로겔 전구체 혼합물 내에 침지한 다음, 개구부로부터 최대 약 10 mm까지 충진될 때까지 모세관 튜브를 진동시킴으로써 하이드로겔 로드 샘플을 제조하였다. 이어서, 중합체 조성물을 이중 아암 구스넥(dual-arm gooseneck) 구성(하나의 아암은 상부, 그리고 하나의 아암은 하부에 위치하여 상부, 그리고 하부로부터의 이중 광 노출을 허용함)이 구비된 Dolan-Jenner 고강도 LED 조명기(MI-LED-US-B1)를 사용하여 광가교결합시켰다. 각각의 아암은 약 4분의 광 노출 시간으로, 약 100 mW/cm2(λ최대 = 450, 540 nm)의 평균 광출력을 출력한다. 하이드로겔 로드를 0.5 mm 직경의 석영 로드를 사용하는 모세관 튜브로부터 압출한 다음, 캘리퍼를 사용하여 크기에 맞게 절단하였다.
실시예 4: 하이드로겔 특성 연구
a) 가교결합 정도 - 광중합 시간
하이드로겔 내의 가교결합 정도 간의 상관 관계를 광중합 시간의 함수로서 분석하기 위한 연구를 수행하였다.
HAMA-단독 하이드로겔은 15초, 1분, 2분, 및 4분의 광가교결합 시간으로, 실시예 3의 일반 절차에 따라 제조하였다. 생성된 하이드로겔을 진공 하에 건조시키고, 중수소화된 DMSO 중 용해시킨 다음, 양성자 NMR 분석을 사용하여 분석하였다(d-DMSO 용매). 푸리에(Fourier) 변환 적외선 분광법(FTIR) 및 라만(Raman) 분광법과 같은 다른 기술 또한 사용될 수 있다. HAMA 하이드로겔의 경우, 메타크릴레이트 메틸기와 HA 카보르닐 메틸기 사이의 양성자 비율의 변화를 광 노출 시간의 함수로서 정량화하고, 가교결합의 정도(%)를 나타내기 위해 가교결합되지 않은 HAMA 중 존재하는 비율에 대해 이를 정규화하였다. 도 4a는 광 노출 시간이 증가함에 따라 가교결합 정도가 증가한다는 것을 나타낸다.
GelMA-단독 하이드로겔은 30초, 1분, 2분, 및 4분의 광가교결합 시간으로, 실시예 3의 일반 절차에 따라 제조하였다. 생성된 하이드로겔을 진공 하에 건조시키고, 중수소화된 DMSO 중 용해시킨 다음, 양성자 NMR 분석을 사용하여 분석하였다(d-DMSO 용매). 푸리에(Fourier) 변환 적외선 분광법(FTIR) 및 라만(Raman) 분광법과 같은 다른 기술 또한 사용될 수 있다. GelMA 하이드로겔의 경우, 가교결합된 메틸기 대 가교결합되지 않은 리신 CH2기의 비율을 분석하였다. 도 4b는 광 노출 시간이 증가함에 따라 가교결합된 메틸기 대 가교결합되지 않은 리신 CH2기의 비율이 감소한다는 것을 나타낸다.
b) 팽윤비
다양한 GelMA, HAMA, 및 PEGDA 농도를 갖는 하이드로겔의 팽윤비를 분석하기 위한 연구를 수행하였다.
(표 1에 기술된 바와 같은) G4-HM1-P1, G7-HM1, G4-HM1, 및 HM1-P1 하이드로겔을 실시예 3의 일반 절차에 따라 4분의 광가교결합 시간으로 제조하였다. 생성된 하이드로겔 실린더는 6 mm의 직경 및 75 μL의 부피를 가졌다.
팽윤을 평가하기 위해, 두 가지 방법을 사용하였다. 제1 방법에서는, 가교결합 직후의 하이드로겔 중량을 "건조" 하이드로겔 중량(Wd-1)으로서 사용하는 한편, 제2 방법에서는, 건조 중합체 중량(진공에서 건조된 하이드로겔의 중량)을 건조 하이드로겔 중량(Wd-2)으로서 사용하였다. 두 경우 모두에서, "습식" 하이드로겔 중량(Ws)은 48시간 동안 1Х PBS 중 37℃에서 인큐베이션된 하이드로겔을 지칭한다. 팽윤비는 다음과 같이 계산된다:
팽윤비 = (Ws - Wd) / Wd
제1 측정 방법의 결과는 도 5a에 도시된 바와 같이 일관성을 갖지 않았다. 제2 측정 방법의 결과는, 도 5b에 도시된 바와 같이, GelMA 농도 증가가 하이드로겔 팽윤을 감소시키는 데 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다.
G4-HM1-P1, G7-HM1, G4-HM1, 및 HM1-P1 하이드로겔에 대한 팽윤/재팽윤 효과를 연구하였다. 제2 방법을 사용하여 샘플을 건조시키고 팽윤시킨 다음, 다시 건조시키고 두 번째로 재팽윤시켰다. 도 5c에 나타낸 결과는 하이드로겔이 2회 이상의 건조/팽윤 사이클에 노출될 경우 팽윤비가 현저하게 감소된다는 것을 나타낸다.
(표 1에 기술된 바와 같은) G4-P1, G4-P0.1, G20, G10, G5, P20, 및 P5 하이드로겔을 실시예 3의 일반 절차에 따라 4분의 광가교결합 시간으로 제조하였다. 건조 중합체 중량(진공에서 건조된 하이드로겔의 중량)을 "건조" 하이드로겔 중량(Wd)으로서 사용하여 팽윤을 평가하였으며, "습식" 하이드로겔 중량(Ws)은 37℃에서 1Х PBS에서 48시간 동안 인큐베이션된 하이드로겔의 중량을 지칭한다. 도 5d에 나타낸 결과는 팽윤 질량이 PEGDA의 포함과 함께 현저하게 증가되고, GelMA 농도가 증가하면 하이드로겔의 팽윤 질량 또한 증가한다는 것을 나타낸다.
c) 활성제를 포함한 팽윤비
활성제가 로딩되고 다양한 GelMA, HAMA, 및 PEGDA 농도를 갖는 하이드로겔의 팽윤비를 분석하기 위한 연구를 수행하였다.
(표 1에 기술된 바와 같은) G4-HM1-P1, G4-HM1, G7-HM1, HM1-P1, G4-P1, 및 G7-P1 하이드로겔을, 실시예 3의 일반 절차에 따라 4분의 광가교결합 시간으로 제조하였다. 또한 13.2 mg/mL의 코르티코스테로이드 활성제를 포함하여 각각의 하이드로겔의 샘플을 제조하였다.
건조 중합체 중량(진공에서 건조된 하이드로겔의 중량)을 "건조" 하이드로겔 중량(Wd)으로서 사용하여 팽윤을 평가하였으며, "습식" 하이드로겔 중량(Ws)은 37℃에서 1Х PBS에서 48시간 동안 인큐베이션된 하이드로겔의 중량을 지칭한다. 팽윤비는 다음과 같이 계산된다:
팽윤비 = (Ws - Wd) / Wd
도 6a에 나타낸 결과는 활성제가 로딩된 하이드로겔이 대체적으로 보다 높은 팽윤비를 가진다는 것을 나타내며, 이는 가능하게는 겔 네트워크 가교결합 파괴 및 활성제를 겔 네트워크 내로 혼입시키는 것과 연관된 보다 낮은 가교결합 밀도로 인한 것일 수 있다.
또한, G4-HM1-P1, G4-HM1, G7-HM1, HM1-P1, G4-P1, 및 G7-P1 하이드로겔(활성제 포함)에 대한 팽윤/재팽윤 효과를 연구하였다. 샘플을 건조시키고 팽윤시킨 다음, 다시 건조시키고 두 번째로 재팽윤시켰다. 도 6b에 나타낸 결과는 MeHA를 함유하는 하이드로겔에 대한 팽윤비는 하이드로겔이 2회 이상의 건조/팽윤 사이클에 노출될 경우 현저하게 감소되는 한편, GelMA + PEGDA만을 함유하는 하이드로겔은 재팽윤으로부터 최소한의 효과를 갖는다는 것을 나타낸다.
d) 효소 분해
다양한 GelMA, MeHA, 및 PEGDA 농도를 갖는 하이드로겔의 효소 분해 안정성을 분석하기 위한 연구를 수행하였다.
(표 1에 기술된 바와 같은) G4-HG3-P1, G4-HM1-P0.67, G4-HG3, G4-HM1, G7-HG3, G7-HM1, HG3-P1, 및 HM1-P0.67 하이드로겔을 실시예 3의 일반 절차에 따라 4분의 광가교결합 시간으로 제조하였다. 이어서, 샘플을 20 U/mL 또는 2 U/mL의 히알루로니다아제(Hy) 및 콜라겐분해효소 I형(CI) 또는 콜라겐분해효소 II형(CII) 중에서 효소적으로 분해하였다. 표 2는 결과적인 분해 시간을 나타낸다.
e) 약물 방출
다양한 GelMA, MeHA, 및 PEGDA 농도를 갖는 하이드로겔의 약물 방출 속도를 분석하기 위한 연구를 수행하였다.
(표 1에 기술된 바와 같은) G4-HM1-P1 및 G4- HG3-P1 하이드로겔을 실시예 3의 일반 절차에 따라 13.2 mg/mL의 코르티코스테로이드 활성제와 함께 4분의 광가교결합 시간으로 제조하였다. 생성된 하이드로겔 실린더는 6 mm의 직경 및 75 μL의 부피를 가졌다.
방출 연구를 위해, 하이드로겔을, 2% Triton X-100이 보충된 1 mL의 1Х PBS 중 37℃에서 정적(물리적 교반 없음)으로 인큐베이션하여 눈물액을 시뮬레이션하였다. (10-13일에 걸친) 각각의 시점에서, 인큐베이션 용액을 완전히 제거하고 신선한 1Х PBS + 2% Triton X-100으로 교체하였다. 코르티코스테로이드 방출을 정량화하기 위해, 샘플을 아세토니트릴 중에서 1:2로 희석하고, 역상 액체 크로마토그래피를 사용하여 분석하였다. Agilent Zorbax Eclipse(XDB-C18) 4.6 x 250 mm, 5 μm 분석 컬럼을 다이오드 어레이 검출기가 구비된 Agilent 1290 HPLC 시스템에 사용하였다. 컬럼을 25℃에서 70% 아세토니트릴, 30% 물에서 평형화시켰다. 20 μL 샘플을 주입한 후, 10분의 시간 동안 용매 구배를 70%로부터 90% ACN으로 증가시켰다. 코르티코스테로이드는 ACN 구배가 약 80%에 도달할 때 5분에 가깝게 용리되었다. 이러한 피크를 통합하고, 곡선하 면적을 사용하여, 코르티코스테로이드에 대한 표준 곡선과 비교하여 농도를 결정하였다. 도 7a는 보다 높은 농도의 MeHA를 함유하는 하이드로겔이 보다 가속화된 방출 프로파일을 제공한다는 것을 나타낸다. 이들 결과는 하이드로겔 중 보다 높은 농도의 MeHA가 하이드로겔 팽윤을 증가시킨다는 것을 나타내는 상응하는 연구 결과와 상관된다.
팽윤비 연구의 결과에 기초하면, 하이드로겔 중 보다 높은 농도의 MeHA는 하이드로겔 팽윤을 증가시키고, 이에 따라 활성제의 보다 가속화된 파열 방출을 야기할 가능성이 있다. 보다 높은 농도의 MeHA는 또한 전구체 용액 내에서 GelMA와의 상 분리를 초래할 수 있으며, 이는 겔 네트워크 결함(즉, 보다 높고 보다 낮은 가교결합 밀도 영역)을 야기함으로써 보다 높은 초기 파열 방출을 초래할 수 있다.
G4-HM1-P1에 대한 방출 프로파일은 35일까지(도 7b), 그리고 65일까지(도 7c)까지 지속되었다. G4-HM1-P1에 대한 방출 프로파일을 또한 G4-P1 및 G7-P1과 비교하였으며(도 7d), 이는 하이드로겔 중 MeHA의 존재가 하이드로겔로부터의 활성제의 방출 속도를 증가시킨다는 것을 재차 나타낸다.
f) 진공 건조
다양한 GelMA, MeHA, 및 PEGDA 농도를 갖는 하이드로겔의 약물 방출 속도에 대한 진공 건조의 영향을 분석하기 위한 연구를 수행하였다.
(표 1에 기술된 바와 같은) G4-HM1-P1, G4-P1, 및 G7-P1 하이드로겔을 실시예 3의 일반 절차에 따라 13.2 mg/mL의 코르티코스테로이드 활성제와 함께 4분의 광가교결합 시간으로 제조하였다. 이어서, 각각의 하이드로겔로부터의 샘플을 진공 건조시켰다. 이어서, 실시예 3(e)의 일반 연구 절차에 따라 각각의 하이드로겔에 대한 습윤 및 건조 샘플을 사용하여 방출 연구를 수행하였다. G4-HM1-P1 하이드로겔에 대한 결과(도 8a)는, MeHA를 함유하는 하이드로겔에 대한 방출 프로파일은 하이드로겔을 진공 건조시킴으로써 감소될 수 있으며, 이에 따라, 하이드로겔 제형 중 MeHA를 포함시키면 건조된 샘플에 대한 방출 프로파일을 감소시킬 수 있는 한편, 대안적으로 건조되지 않을 샘플에서의 팽윤 및 이에 상응하는 방출 프로파일을 증가시킬 수 있음을 나타낸다. G4-P1 및 G7-P1 하이드로겔에 대한 결과(도 8b)는, MeHA를 함유하지 않는 GelMA + PEGDA 하이드로겔에 대한 방출 프로파일은 대체적으로 하이드로겔의 진공 건조에 의한 영향을 받지 않는다는 것을 나타낸다.
g) 로드 대 디스크
GelMA, MeHA, 및 PEGDA를 포함하는 하이드로겔의 약물 방출 속도에 대한 하이드로겔 형상(즉, 로드 대 디스크)의 효과를 분석하기 위한 연구를 수행하였다.
(표 1에 기술된 바와 같은) G4-HM1-P1 하이드로겔을 실시예 3의 일반 절차에 따라 13.2 mg/mL의 코르티코스테로이드 활성제와 함께 로드 및 디스크 둘 모두로서 4분의 광가교결합 시간으로 제조하였다.
G4-HM1-P1 하이드로겔 디스크는 6 mm의 직경(D), 75 μL의 부피(V), 107 mm2의 표면적(SA), 및 1.4의 SA:V 비율을 가졌다.
G4-HM1-P1 하이드로겔 로드는 2 mm의 직경(D), 25 μL의 부피(V), 56 mm2의 표면적(SA), 및 2.2의 SA:V 비율을 가졌다.
이어서, 로드 하이드로겔로부터의 샘플을 진공 건조시키거나 동결 건조시켰다(즉, 동결건조시킴). 이어서, 실시예 3(e)의 일반 연구 절차에 따라 생성된 습윤 및 건조 샘플을 사용하여 방출 연구를 수행하였다. 총 약물 방출의 결과(도 9a)는 실린더 디스크가 (가능하게는, 보다 높은 표면적의 결과로서) 활성제의 더 높은 총 방출을 제공하며, 여기에서 로드습식, 로드동결건조 및 로드건조 모두는 유사한 방출 총량을 갖는다는 것을 나타낸다. 약물 방출 백분율에 대한 결과(도 9b)는 습식 하이드로겔(실린더 디스크 및 로드)이 진공 건조 또는 동결 건조 로드 하이드로겔보다 더 높은 백분율로 활성제를 방출한다는 것을 나타낸다. 따라서, 연구 결과는 하이드로겔의 팽윤 특성, 표면적(즉, 형상), 및 수화 상태가 하이드로겔 조성물의 약물 방출 프로파일에서 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다.
h) 가교결합 정도 - 메타크릴레이트화 정도
GelMA+PEGDA 하이드로겔의 방출 프로파일과 하이드로겔 내의 GelMA 메타크릴레이트화 정도 사이의 상관관계를 분석하기 위한 연구를 수행하였다.
(표 1에 기술된 바와 같은) G4(160P80)-P1(2K) 및 G4(160P40)-P1(35K) 하이드로겔을 실시예 3의 일반 절차에 따라 13.2 mg/mL의 코르티코스테로이드 활성제와 함께 4분의 광가교결합 시간으로 제조하였다. 이어서, 실시예 3(e)의 일반 연구 절차에 따라 방출 연구를 수행하였으며, 여기에서 각각의 샘플은 콜라겐분해효소 II 0.5 U/mL 조건 및 비효소 표준 조건에 노출된다. 총 약물 방출에 대한 결과(도 10)는 GelMA에서의 보다 낮은 40% DoM이 보다 높은 80% DoM GelMA 하이드로겔보다 더 신속한 방출 프로파일을 제공한다는 것을 나타낸다.
실시예 4: 화학적으로 변형된 젤라틴 연구
a) GelMA 대 GelAC - 광중합 시간
젤라틴 화학적 변형과 광중합 시간(겔을 고형화하기 위한 광 노출의 최소 시간으로 정의됨) 사이의 상관관계를 분석하기 위한 연구를 수행하였다. 표 3은 시험 샘플 및 결과를 나타낸다.
연구 결과는 GelMA에 대한 GelAC(젤라틴 아크릴로일)의 농도 증가가 최소 겔화 시간의 감소(20초로부터 3-5초)와 상관 관계를 가진다는 것을 나타낸다. 또한, 겔 두께의 10배 증가가 GelAC 제형에 대한 겔화 시간의 2 내지 3배 증가를 야기한 바와 같이, 가교결합 시간의 변화는 하이드로겔 두께와 선형으로 관련되지 않았다는 것을 나타낸다.
b) 압축 탄성율 및 파열 압력 시험
여러 중합체 제형의 하이드로겔 압축 탄성률 및 시험관 내 파열 압력을 분석하기 위한 연구를 수행하였다. 압축 탄성률 시험은, 직경 5.0 mm 및 두께 2.5 mm를 갖는 샘플을 사용하여, 0.1 mm/초 선형 압축을 사용하였다. 파열 압력 시험은 300 mL/시간의 유체 유입을 사용하였다.
도 11a 및 11b는 압축 탄성률 시험 샘플 및 시험 결과를 나타낸다. 연구 결과는 GelMA 중합체 농도의 증가가 강성도의 증가(즉, 압축 탄성률 감소)와 상관 관계를 가지며, 해당 강성도는 보다 높은 중합체 농도에서 평탄화되기 시작함을 나타낸다. 화학적 변형 정도 증가는 또한 강성도를 증가시켰다. GelAC의 경우, 보다 높은 아크릴화 백분율에 대한 강성도는 보다 낮은 아크릴화 백분율 제형의 강성도와 유사하거나 더 낮았다.
시험 샘플 및 시험관 내 파열 압력 시험 결과는 도 11c, 도 11d 및 도 11e에 도시되어 있다. 결과는 GelMA에 대한 GelAC(젤라틴 아크릴로일)의 농도 증가는 파열 압력의 증가와 상관 관계를 가지며, 약 2% GelAC(100% DOA)에서 파열 압력이 개선되었다는 것을 나타낸다. 결과는 또한 약 8% w/v의 MeHA(126 kDa) 및/또는 약 2.5% GelAC(15% DOA)의 포함이 250 mmHg 이상의 개선된 파열 압력을 제공하였다는 것을 나타낸다(도 11e).
c) 시험관 내 하이드로겔 접착 시험
다양한 중합체 제형의 시험관 내 하이드로겔 부착을 분석하기 위한 연구를 수행하였다. 시험관 내 하이드로겔 부착 시험은 일차 각막 상피 세포 단층 위 및 아래 모두에 대해 8일에 걸쳐 웰 중에서 수행되었다. 시험관 내 하이드로겔 부착 시험 샘플 및 시험 결과는 도 12에 도시되어 있다. 연구 결과는 PEGDA를 포함하거나 포함하지 않는, 45% 아크릴화 젤라틴 제형과 비교 시, 100% 아크릴화 젤라틴 제형이 8일의 전체 연구 기간 동안 분리되지 않았다는 것을 나타낸다. 세포 단층 생존력은 연구 전반에 걸쳐 유지되었다.

Claims (40)

  1. 중합체 조성물로서:
    (i) 적어도 하나의 화학적으로 변형된 젤라틴, 선택적으로 아크릴화 젤라틴, 선택적으로 젤라틴 아크릴로일(GelAC) 또는 젤라틴 메타크릴로일(GelMA);
    (ii) 선택적으로, 적어도 하나의 화학적으로 변형된 하나의 히알루론산(HA);
    (iii) 선택적으로, 적어도 하나의 화학적으로 변형된 폴리에틸렌 글리콜(PEG);
    (iv) 선택적으로, 적어도 하나의 가교제;
    (v) 적어도 하나의 중합체 가교 개시제; 및
    (vi) 선택적으로, 적어도 하나의 치료제를 포함하는, 중합체 조성물.
  2. 중합체 조성물로서:
    (i) 젤라틴 아크릴로일(GelAC) 또는 젤라틴 메타크릴로일(GelMA);
    (ii) 선택적으로, 적어도 하나의 화학적으로 변형된 히알루론산;
    (iii) 선택적으로, 적어도 하나의 화학적으로 변형된 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG); 및
    (vi) 적어도 하나의 중합체 가교 개시제를 포함하는, 중합체 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 하나의 화학적으로 변형된 히알루론산(HA); 선택적으로 아크릴로일-치환된 HA; 선택적으로 메타크릴레이트화 히알루론산(MeHA)을 포함하는, 중합체 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 화학적으로 변형된 PEG; 선택적으로 아크릴로일-치환된 PEG; 선택적으로 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트(PEGDA)를 포함하는, 중합체 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 글루타르알데히드, 에폭시드(예를 들어, 비스-옥시란), 산화된 덱스트란, p-아지도벤조일 히드라지드, N-(a-말레이미도아세톡시)숙신이미드 에스테르, p-아지도페닐 글리옥살 일수화물, 비스-((4-아지도살리실아미도)에틸)디설파이드, 비스(설포숙신이미딜)수베레이트, 디티오비스(숙신이미딜 프로피오네이트), 디숙신이미딜 수베레이트, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(EDC), 에톡실화 트리메틸프로판 트리아크릴레이트, N-하이드록시숙신이미드(NHS), 폴리에틸렌옥사이드 디메타크릴레이트, 메틸렌 비사크릴아미드, 메틸렌 비스(2-메틸아크릴아미드), 메틸렌 디아크릴레이트, 메틸렌 비스(2-메틸아크릴레이트), 디에틸렌 글리콜 디아크릴레이트, 헥사메틸렌 디아크릴레이트, 헥사메틸렌 디이소시아네이트, 옥시비스(메틸렌) 비스(2-메틸아크릴레이트), 옥시비스(에탄-2,l-디일) 비스(2-메틸아크릴레이트), 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트, 펜타에리트리톨 트리아크릴레이트, 트리스 (2-하이드록시 에틸) 이소시아누레이트 트리아크릴레이트, 이소시아누르산 트리스(2-아크릴로일옥시에틸) 에스테르, 에톡실화 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트, 펜타에리트리틸 트리아크릴레이트 및 글리세롤 트리아크릴레이트, 포스피닐리딘트리스(옥시에틸렌) 트리아크릴레이트, 이의 유도체, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 가교결합제를 포함하는, 중합체 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 가교결합 개시제는 하나 이상의 광 활성화 광-개시제; 선택적으로 가시광에 의해 활성화되는 하나 이상의 광-개시제를 포함하는, 중합체 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 중합체 가교결합 개시제는 에오신 Y, N-비닐카프로락탐, 트리에탄올아민, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 중합체 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 젤라틴 아크릴로일(GelAC)을 포함하는, 중합체 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 약 1-10% w/v의 GelAC; 선택적으로 약 1-5% w/v의 GelAC; 선택적으로 약 1% w/v GelAC, 약 1.5% w/v GelAC, 약 2% w/v GelAC, 약 2.5% w/v GelAC, 약 3% w/v GelAC, 약 3.5% w/v GelAC, 약 4% w/v GelAC, 약 4.5% w/v GelAC, 또는 약 5% w/v GelAC; 선택적으로 약 2% 또는 약 4% w/v GelAC를 포함하는, 중합체 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 약 2% w/v GelAC를 포함하는, 중합체 조성물.
  11. 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, GelAC는 10 내지 50%; 선택적으로 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50%; 선택적으로 약 45%의 아크릴화(DoA) 정도를 갖는, 중합체 조성물.
  12. 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, GelAC는 55 내지 100%; 선택적으로 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%; 선택적으로 약 100%의 아크릴화(DoA) 정도를 갖는, 중합체 조성물.
  13. 제8항에 있어서, 제1 아크릴화 정도(DoA)의 약 2 내지 3% w/v GelAC, 및 제2 아크릴화 정도(DoA)의 약 2 내지 3% GelAC; 선택적으로, 제1 아크릴화 정도(DoA)의 약 2% w/v GelAC, 및 제2 아크릴화 정도(DoA)의 약 2.5% GelAC를 포함하는, 중합체 조성물.
  14. 제8항에 있어서, 50 내지 100%의 아크릴화 정도(DoA)를 갖는 약 2 내지 3% w/v GelAC, 및 1 내지 50%의 아크릴화 정도(DoA)를 갖는 약 2 내지 3% GelAC; 선택적으로, 약 100%의 아크릴화 정도(DoA)의 약 2 내지 3% w/v GelAC, 및 약 15%의 아크릴화 정도(DoA)의 약 2 내지 3% GelAC; 선택적으로, 약 100%의 아크릴화 정도(DoA)의 약 2% w/v GelAC, 및 약 15%의 아크릴화 정도(DoA)의 약 2.5% GelAC를 포함하는, 중합체 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 젤라틴 메타크릴로일(GelMA)을 포함하는, 중합체 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 약 1-10% w/v의 GelMA; 선택적으로 약 1-5% w/v의 GelMA; 선택적으로 약 1% w/v GelMA, 약 1.5% w/v GelMA, 약 2% w/v GelMA, 약 2.5% w/v GelMA, 약 3% w/v GelMA, 약 3.5% w/v GelMA, 약 4% w/v GelMA, 약 4.5% w/v GelMA, 또는 약 5% w/v GelMA; 선택적으로 약 2% 또는 약 4%, 선택적으로 약 2% w/v GelMA를 포함하는, 중합체 조성물.
  17. 제15항 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서, GelMA는 10 내지 50%; 선택적으로 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50%; 선택적으로 약 45%의 메타크릴레이트화(DoM) 정도를 갖는, 중합체 조성물.
  18. 제15항 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서, GelMA는 55 내지 100%; 선택적으로 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%; 선택적으로 약 100%의 메타크릴레이트화(DoM) 정도를 갖는, 중합체 조성물.
  19. 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.1 내지 2%(w/v)의 아크릴로일-치환 PEG; 선택적으로 약 0.1%(w/v), 약 0.5%(w/v), 약 0.67%(w/v), 약 1.0%(w/v), 약 1.5%(w/v), 또는 약 2.0%(w/v)의 아크릴로일-치환 PEG; 선택적으로 약 1.0%(w/v)의 아크릴로일-치환 PEG를 포함하는, 중합체 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 아크릴로일-치환 PEG는 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트(PEGDA)인, 중합체 조성물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 2 kDa PEG 또는 35 kDa PEG로부터 생산되는 아크릴로일-치환 PEG를 포함하는, 중합체 조성물.
  22. 제10항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.1 내지 3%(w/v)의 아크릴로일-치환 HA; 선택적으로 약 0.1%(w/v), 약 0.5%(w/v), 약 1.0%(w/v), 약 1.5%(w/v), 약 2.0%(w/v), 약 2.5%(w/v), 또는 약 3.0%(w/v)의 아크릴로일-치환 HA를 포함하는, 중합체 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 아크릴로일-치환 HA는 메타크릴레이트화 히알루론산(MeHA)인, 중합체 조성물.
  24. 제22항 또는 제21항에 있어서, 678 kDa HA 또는 1.5 MDa HA; 선택적으로 678 kDa HA로부터 생산되는 아크릴로일 치환 HA를 포함하는, 중합체 조성물.
  25. 제10항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 0.1%(w/v)의 친수성 비이온성 계면활성제를 추가로 포함하되; 선택적으로, 상기 친수성 비이온성 계면활성제는 Poloxamer 407과 같은 적어도 하나의 폴록사머 계면활성제를 포함하고; 선택적으로, 조성물은 Poloxamer 407과 같은 폴록사머 계면활성제를 약 0.2%(w/v)로 포함하는, 중합체 조성물.
  26. 제10항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2-3%(w/v)의 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)을 추가로 포함하는, 중합체 조성물.
  27. 제10항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2% w/v GelAC(약 100% DoA), 약 1.5% w/v 메타크릴레이트화 히알루론산(MeHA), 및 약 1% w/v 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트(PEGDA)를 포함하는, 중합체 조성물.
  28. 제10항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 약 4% w/v GelAC(약 45% DoA), 약 1.5% w/v 메타크릴레이트화 히알루론산(MeHA), 및 약 1% w/v 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트(PEGDA)를 포함하는, 중합체 조성물.
  29. 제10항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 약 4% w/v GelAC(약 45% DoA), 약 2% w/v 메타크릴레이트화 히알루론산(MeHA), 및 약 1% w/v 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트(PEGDA)를 포함하는, 중합체 조성물.
  30. 제10항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 약 4% w/v GelAC(약 45% DoA), 및 약 1.5% w/v 메타크릴레이트화 히알루론산(MeHA)을 포함하는, 중합체 조성물.
  31. 제10항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2% w/v GelMA(약 80% DoM), 약 1.5% w/v 메타크릴레이트화 히알루론산(MeHA), 및 약 1% w/v 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트(PEGDA)를 포함하는, 중합체 조성물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 중합체 조성물을 포함하는, 전구체 중합체 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 전구체 중합체 조성물의 0.3 mm 두께의 디스크는 6" LED Maglite로 겔을 고형화하기 위해 10초 미만의 최소 광 노출 시간을 갖는, 전구체 중합체 조성물.
  34. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 중합체 조성물을 포함하는, 겔 중합체 조성물.
  35. 겔 중합체 조성물로서, 상기 겔 중합체 조성물은 제32항 또는 제33항의 전구체 중합체 조성물을 광가교결합함으로써 형성되며; 선택적으로, 상기 겔 중합체 조성물은 하이드로겔인, 겔 중합체 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 겔 중합체 조성물은 약 50 내지 110 mmHg; 선택적으로 약 60 내지 110 mmHg; 선택적으로 약 70 내지 110 mmHg; 선택적으로 약 80 내지 110 mmHg; 선택적으로 약 90 내지 110 mmHg; 선택적으로 약 100 내지 110 mmHg의 ASTM F2392에 따른 파열 강도를 갖는, 겔 중합체 조성물.
  37. 대상체의 표적 연조직에서의 결함, 손상 및/또는 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
    제32항 또는 제33항의 전구체 중합체 조성물을 제공하는 단계;
    상기 전구체 중합체 조성물을 상기 대상체의 표적 연조직의 표면 상에, 선택적으로 상기 연조직 결함, 손상, 및/또는 질환의 위치에 투여하는 단계; 및
    상기 중합체 조성물 중의 중합체 가교 개시제를 가교결합 조건에 노출시킴으로써 상기 전구체 중합체 조성물을 가교결합시키는 단계를 포함하되, 상기 전구체 중합체 조성물을 가교결합시키는 단계는 겔 중합체 조성물을 생산하는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 겔 중합체 조성물은 약 50 내지 110 mmHg; 선택적으로 약 60 내지 110 mmHg; 선택적으로 약 70 내지 110 mmHg; 선택적으로 약 80 내지 110 mmHg; 선택적으로 약 90 내지 110 mmHg; 선택적으로 약 100 내지 110 mmHg의 ASTM F2392에 따른 파열 강도를 갖는, 방법.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 표적 연조직은 안구 조직인, 방법.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 표적 연조직의 결함, 손상, 및/또는 질환은 안구 결함, 손상, 및/또는 질환; 선택적으로 안구 절단 또는 천공을 포함하는, 방법.
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