KR20240054700A - 간암 진단용 바이오마커 및 간암 진단에 대한 인공지능 기반 정보 제공 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 간암 진단용 바이오마커 및 간암 진단에 대한 인공지능 기반 정보 제공 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 히스티딘 리치 당단백질(histidine-rich glycoprotein, HRG), 오스테오폰틴(osteopontin, OPN), 보체 성분 C7(complement component C7, C7), 및 알파태아단백질(alpha-fetoprotein, AFP)로 구성된 간암 진단용 바이오마커 조성물 및 상기 바이오마커를 이용한 간암 진단에 대한 인공지능 기반 정보 제공방법에 관한 것이다.
본 발명에서 선별한 간암 진단용 바이오마커를 이용하여 간암 진단을 위한 인공지능 기반 알고리즘 모델을 확립한 결과, 간암 선별능은 민감도(sensitivity) 76.25%, 특이도(specificity) 95.83%로, 기존 간암 선별방법에 비해 매우 높은 정확도를 가지고 있음을 확인하였으므로, 본 발명은 간암 진단에 대한 정보를 효과적으로 제공할 수 있다.
본 발명에서 선별한 간암 진단용 바이오마커를 이용하여 간암 진단을 위한 인공지능 기반 알고리즘 모델을 확립한 결과, 간암 선별능은 민감도(sensitivity) 76.25%, 특이도(specificity) 95.83%로, 기존 간암 선별방법에 비해 매우 높은 정확도를 가지고 있음을 확인하였으므로, 본 발명은 간암 진단에 대한 정보를 효과적으로 제공할 수 있다.
Description
본 발명은 간암 진단용 바이오마커 및 간암 진단에 대한 인공지능 기반 정보 제공 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 히스티딘 리치 당단백질(histidine-rich glycoprotein, HRG), 오스테오폰틴(osteopontin, OPN), 보체 성분 C7(complement component C7, C7), 및 알파태아단백질(alpha-fetoprotein, AFP)로 구성된 간암 진단용 바이오마커 조성물 및 상기 바이오마커를 이용한 간암 진단에 대한 인공지능 기반 정보 제공방법에 관한 것이다.
암은 세포가 무한히 증식해 정상적인 세포의 기능을 방해하는 질병으로, 간암, 폐암, 위암, 유방암, 대장암 및 난소암 등이 대표적이나, 실질적으로는 어느 조직(tissue)에서나 발생할 수 있다.
초창기 암 진단은 암 세포의 성장에 따른 생체 조직의 외적 변화에 근거하였으나, 근래에 들어 혈액, 당쇄(glyco chain), 디엔에이(DNA) 등 생체의 조직 또는 세포에 존재하는 미량의 생체 분자 검출을 이용한 진단이 시도되고 있다. 그러나 가장 보편적으로 사용되는 암 진단 방법은 생체 조직 검사를 통해 얻어진 조직 샘플을 이용하거나, 영상을 이용한 진단이다.
그 중 생체 조직 검사는 환자에게 큰 고통을 야기하며, 고비용이 들 뿐 만 아니라, 진단까지 긴 시간이 소요되는 단점이 있다. 또한, 환자가 실제 암에 걸린 경우, 생체 조직 검사 과정 중 암의 전이가 유발될 수 있는 위험이 있으며, 생체 조직 검사를 통해 조직 샘플을 얻을 수 없는 부위의 경우, 외과적인 수술을 통해 의심되는 조직의 적출이 이루어지기 전에는 질병의 진단이 불가능한 단점이 있다.
특히, 간암(liver cancer) 가운데 간세포암(hepatocellular carcinoma)은 성인 간암에서 가장 흔한 유형으로, 암으로 인한 사망원인 중 세 번째를 차지한다(Stefaniuk P, et al., World J Gastroenterol., 16:418-424, 2010). 간암에서 가장 흔하게 사용하는 종양표지자는 알파태아단백질(alpha-fetoprotein, AFP)으로, AFP는 성인에게서는 극히 낮은 농도(정상의 경우 7-10 ng/mL 이하)로만 존재하므로, 혈액 내 AFP 수준의 증가는 종양세포의 심각한 증가를 의미할 수 있다. 일반적으로 AFP가 20 ng/mL 이상으로 증가되어 있으면 간암으로 진단하나, AFP를 이용하는 진단은 민감도가 40% 정도로 낮은 단점이 있다. 즉, AFP 음성 간암이 전체 간암의 40% 이상 되기 때문에, 보다 정확하게 또 효과적으로 간암 진단율을 증가시킬 수 있는 추가적 마커가 필요한 실정이다.
그 외 진단 기준으로 확립되어 있지는 않으나 간암 진단에 도움이 되는 혈청 마커로는 비타민K 결핍 유도 단백질(protein induced by vitamin K absence II, PIVKA-II 또는 데스-감마-카복시 프로트롬빈, des-gamma-carboxy prothrombin, DCP), 렉틴 반응 알파태아단백질(Lectin-reactive alpha-fetoprotein, AFP-L3) 분획, 알파-L-푸코시다제(alpha-L-fucosidase, AFU), 글리피칸-3(glypican-3), 열충격단백질 70(heat shock protein 70, HSP 70) 등이 있다. 그러나 각각은 예후 인자로서 의미를 가지는 것이 대부분이고, 단독으로 사용하였을 때 정확도가 낮아 아직 선별 검사로 사용되지 못하고 있으며, 이를 해결하기 위해 간암의 정확한 진단이 가능한 다양한 마커에 대한 연구가 이루어지고 있다 (대한민국 공개특허 제10-2014-0115490호; 대한민국 공개특허 제10-2016-0072027호).
최근에는, 보다 정확한 암 진단을 위해 인공지능을 이용한 방법이 연구되고 있다. 인공지능을 이용한 분석에는 머신러닝(machine learning) 또는 딥러닝(deep learning)을 주로 사용하고 있으며, 이러한 인공지능을 바이오 분야에 활용하는 다양한 연구가 이루어지고 있는 추세이다 (대한민국 공개특허 제10-2014-0002149호, 대한민국 등록특허 제10-2268963호).
이에, 본 발명자들은 간암을 보다 정확하게 진단할 수 있는 마커를 선별하기 위해 예의 노력한 결과, 히스티딘 리치 당단백질(histidine-rich glycoprotein, HRG), 오스테오폰틴(osteopontin, OPN), 보체 성분 C7(complement component C7, C7), 및 알파태아단백질(alpha-fetoprotein, AFP)로 구성된 바이오마커를 선별하고, 이들 바이오마커의 발현 수준이 환자군과 정상 대조군에서 다른 패턴을 보이는 것을 확인하였다. 또한, 이들 바이오마커 4종에 대한 정량값을 인공지능 기반 알고리즘을 사용하여 분석한 결과, 간암 진단능이 향상되는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 간암 진단용 바이오마커 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 물질을 포함하는 간암 진단용 조성물 및 이를 이용한 간암 진단 키트를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 바이오마커를 이용한 간암 진단을 위한 인공지능 기반 정보 제공 방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위해,
본 발명은 히스티딘 리치 당단백질(histidine-rich glycoprotein, HRG), 오스테오폰틴(osteopontin, OPN), 보체 성분 C7(complement component C7, C7), 및 알파태아단백질(alpha-fetoprotein, AFP)로 구성된 간암 진단용 바이오마커 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 있어서, 바이오마커는 혈액에서 추출할 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 있어서, 상기 혈액은 전혈, 혈장 또는 혈청일 수 있다.
다른 목적을 달성하기 위해,
본 발명은 상기 간암 진단용 바이오마커 조성물의 혈액 내 수준을 측정하는 제제를 포함하는 간암 진단용 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 바이오마커 조성물의 수준을 측정하는 제제는 단백질 수준을 측정하는 제제이며, 단백질 수준을 측정하는 제제는 바이오마커의 단백질 또는 펩타이드 단편(peptide fragment)에 특이적으로 결합하는 항체, 상호작용 단백질, 리간드(ligand), 나노입자(nanoparticles) 또는 압타머(aptamer)일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 간암 진단용 바이오마커 조성물의 혈액 내 수준을 측정하는 제제를 포함하는 간암 진단용 키트를 제공한다.
또 다른 목적을 달성하기 위해,
본 발명은 (a) 검사 대상자의 히스티딘 리치 당단백질(histidine-rich glycoprotein, HRG), 오스테오폰틴(osteopontin, OPN), 보체 성분 C7(complement component C7, C7), 및 알파태아단백질(alpha-fetoprotein, AFP)로 구성된 간암 진단용 바이오마커의 수준을 측정하는 단계; 및
(b) 상기 바이오마커의 발현 수준을 머신러닝 알고리즘 모델에 적용시키는 단계를 포함하는, 인공지능을 이용한 간암 진단을 위한 정보 제공 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 (a) 단계의 혈액은 전혈, 혈장 또는 혈청일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 있어서, 상기 (a) 단계에서 바이오마커의 농도는 단백질 칩(chip) 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이(ligand binding assay), MALDI-TOF MS(matrix-assisted laser desorption/ionization - time of flight mass spectrometry)분석, SELDI-TOF MS(surface-enhanced laser desorption/ionization - time of flight mass spectrometry)분석, 방사선 면역분석, 방사 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산(ouchterlony immunodiffusion)법, 로케트 면역전기영동(rocket immunoelectrophoresis), 조직면역 염색, 보체 고정(complement fixation) 분석법, 2차원 전기영동(two-dimensional electrophoresis) 분석, 액체크로마토그래피-질량분석(liquid chromatography-mass spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry), 웨스턴 블랏(western blot) 및 엘리사를 이용하여 측정할 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 있어서, 상기 (b) 알고리즘 모델에 적용시키는 단계에서는 검사 대상자의 혈액 내 바이오마커 수준을 상기 알고리즘 모델에 입력하여 출력값으로 간암의 발병 여부를 출력할 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 있어서, 상기 (b) 단계의 알고리즘 모델은,
(ⅰ) 간암 환자군 및 정상 대조군의 혈액으로부터 히스티딘 리치 당단백질(histidine-rich glycoprotein, HRG), 오스테오폰틴(osteopontin, OPN), 보체 성분 C7(complement component C7, C7), 및 알파태아단백질(alpha-fetoprotein, AFP)로 구성된 간암 진단용 바이오마커의 수준을 측정하는 단계;
(ⅱ) 상기 바이오마커의 수준을 머신러닝 알고리즘으로 학습시켜 간암 발병 예측 모델을 생성하는 단계를 통해 도출할 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 있어서, 상기 인공지능은 머신러닝(machine learning) 또는 딥러닝(deep learning)일 수 있으며, 보다 구체적으로 상기 (b) 단계의 알고리즘은, k-최근접 이웃 알고리즘; 로지스틱 회귀 알고리즘; 판별분석 알고리즘; 부분최소자승-판별분석 알고리즘; 서포트 벡터 머신 알고리즘; 결정트리 알고리즘; 결정트리 앙상블 알고리즘; 및 신경망 알고리즘을 포함하는 선형 또는 비선형 분류(classification) 알고리즘으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 있어서, 상기 알고리즘이 서포트 벡터 머신 알고리즘인 경우, 커널 함수는 하기 수학식 1로 표시될 수 있다.
[수학식 1]
χ : 간암 진단용 바이오마커 조성물의 혈액 내 수준 측정값
σ : 결정 경계의 유연성(곡률)에 대한 매개변수
또한, 본 발명은 검사 대상자의 혈액 내 간암 진단용 바이오마커 수준을 측정하는 측정부; 및 상기 바이오마커 수준을 학습된 인공지능 알고리즘에 입력하여 간암 발병 유부를 판정하는 암 진단부를 포함하는 인공지능 기반 간암 진단 예측 장치를 제공한다.
본 발명에서는 간암을 보다 정확하게 진단할 수 있는 4종의 바이오마커를 선별하고, 이를 이용하여 간암 진단을 위한 인공지능 기반 알고리즘을 확립하였다. 본 발명에서 개발된 알고리즘을 이용한 간암 선별능은 민감도(sensitivity) 76.25%, 특이도(specificity) 95.83%로, 기존 간암 선별방법에 비해 매우 높은 정확도를 가지고 있음을 확인하였으므로, 본 발명은 간암 진단에 대한 정보를 효과적으로 제공할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
간암 진단용 바이오마커 조성물
본 발명은 일관점에서, 히스티딘 리치 당단백질(histidine-rich glycoprotein, HRG), 오스테오폰틴(osteopontin, OPN), 보체 성분 C7(complement component C7, C7), 및 알파태아단백질(alpha-fetoprotein, AFP)로 구성된 간암 진단용 바이오마커 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 바이오마커는 혈액에서 추출한 것이며, 상기 혈액은 전혈, 혈장 또는 혈청일 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "진단"은 병리 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적상, 진단은 간암 발병 여부를 확인하는 것이다.
본 발명에서 사용된 용어 "진단용 바이오마커"란 정상 대조군에 비해 간암 환자군에서 유의적 증가 또는 유의적 감소를 보이는 폴리펩타이드(polypeptide), 핵산(예: mRNA 등), 지질, 당지질, 당단백질, 당(단당류, 이당류, 올리고당(oligosaccharide)류 등) 등과 같은 유기 생체 분자를 의미하며, 바람직하게는 상기 간암 진단용 바이오마커 조성물이다.
본 발명의 구체적인 일구현예에서는, 정상 대조군, 간암 환자군의 혈액을 각각 수득하여, 혈액 내 HRG, OPN, C7 및 AFP 농도를 측정하였다. 본 발명의 바이오마커의 혈액 내 농도는 간암 환자군의 정량값과 정상 대조군의 정량값이 유의하게 차이가 나는 것을 확인하였으며, 정상 대조군에 비해 간암 환자군의 혈액 내에서 OPN, C7 및 AFP 농도는 증가하고, HRG 농도는 감소하는 것으로 확인되었다.
간암 진단용 조성물
본 발명은 다른 관점에서, 본 발명의 간암 진단용 바이오마커 조성물의 혈액 내 수준을 측정하는 제제를 포함하는 간암 진단용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 간암 진단용 조성물은 상술한 <간암 진단용 바이오마커 조성물>을 준용한다.
본 발명에 있어서, 상기 바이오마커 조성물의 수준을 측정하는 제제는 단백질 수준을 측정하는 제제일 수 있다. 상기 단백질 수준을 측정하는 제제는, 바이오마커의 단백질 또는 펩타이드 단편(peptide fragment)에 특이적으로 결합하는 항체, 상호작용 단백질, 리간드(ligand), 나노입자(nanoparticles) 또는 압타머(aptamer)일 수 있다.
본 발명에 사용된 용어 "항체"는 항원과 특이적으로 결합하여 항원-항체 반응을 일으키는 물질을 가리킨다. 본 발명의 목적상, 항체는 본 발명의 바이오마커에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 의미한다. 본 발명의 항체는 다클론 항체(polyclonal antibody), 단클론 항체(monoclonal antibody) 및 재조합 항체를 모두 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 "압타머(aptamer)"란 단일, 이중 나선의 DNA, RNA 형태로 특정 타깃 단백질과의 3차원적 결합을 통해 단백질의 상호작용을 억제하는 생고분자 물질(biopolymer)로서, 다양한 표적분자에 결합하는 특징을 가진다. 전형적으로 압타머는 규정된 2차 및 3차 구조, 예컨대 스템-루프 구조(stem-loop structure)로 접히는 15 ~ 50 염기 길이의 작은 핵산일 수 있다. 압타머는 10-6, 10-8, 10-10, 또는 10-12 보다 적은 평형해리상수 KD(equilibrium dissociation constant)로 표적 고발현 단백질 또는 저발현 단백질과 결합하는 것이 바람직하다.
간암 진단용 키트
본 발명은 또 다른 일관점에서, 본 발명의 간암 진단용 바이오마커 조성물의 혈액 내 수준을 측정하는 제제를 포함하는 간암 진단용 키트에 관한 것이다.
본 발명에 따른 간암 진단용 조성물은 상술한 <간암 진단용 바이오마커 조성물>을 준용한다.
상기 키트는 당업계에 알려져 있는 통상의 제조방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 키트는 예를 들면, 동결 건조 형태의 항체와 완충액, 안정화제, 불활성 단백질 등을 포함할 수 있다.
상기 키트는 검출 가능한 표지를 더 포함할 수 있다. 용어 "검출 가능한 표지"는 표지가 없는 동일한 종류의 분자들 중에서 표지를 포함하는 분자를 특이적으로 검출하도록 하는 원자 또는 분자를 의미한다. 상기 검출 가능한 표지는 상기 단백질 또는 그의 단편에 특이적으로 결합하는 항체, 상호작용 단백질, 리간드, 나노입자, 또는 압타머에 부착된 것일 수 있다. 상기 검출 가능한 표지는 방사성핵종(radionuclide), 형광단(fluorophore), 효소(enzyme)를 포함할 수 있다.
상기 키트는 당업계에 알려진 다양한 면역분석법 또는 면역염색법에 따라 이용될 수 있다. 상기 면역분석법 또는 면역염색법은 방사능면역분석, 방사능면역침전, 면역침전, 효소결합면역흡착검사(enzume-linked immunosorbent assay, 엘리사, ELISA), 캡처엘리사(capture-ELISA), 억제 또는 경쟁 분석, 샌드위치 분석, 유세포 분석, 면역형광염색 및 면역친화성 정제를 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 키트는 엘리사 키트, 단백질 칩 키트(chip kit), 래피드 키트(rapid kit) 또는 MRM(multiple reaction monitoring)인 것일 수 있다.
인공지능 기반 알고리즘을 이용한 간암 진단에 대한 정보 제공 방법
본 발명은 또 다른 일관점에서, (a) 검사 대상자의 혈액으로부터 히스티딘 리치 당단백질(histidine-rich glycoprotein, HRG), 오스테오폰틴(osteopontin, OPN), 보체 성분 C7(complement component C7, C7), 및 알파태아단백질(alpha-fetoprotein, AFP)로 구성된 간암 진단용 바이오마커의 수준을 측정하는 단계; 및
(b) 상기 바이오마커의 발현 수준을 머신러닝 알고리즘 모델에 적용시키는 단계를 포함하는, 인공지능을 이용한 간암 진단을 위한 정보 제공 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 (a) 단계의 혈액은 전혈, 혈장 또는 혈청일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 (a) 단계에서 바이오마커의 농도는, 단백질 칩(chip) 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이(ligand binding assay), MALDI-TOF MS(matrix-assisted laser desorption/ionization - time of flight mass spectrometry)분석, SELDI-TOF MS(surface-enhanced laser desorption/ionization - time of flight mass spectrometry)분석, 방사선 면역분석, 방사 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산(ouchterlony immunodiffusion)법, 로케트 면역전기영동(rocket immunoelectrophoresis), 조직면역 염색, 보체 고정(complement fixation) 분석법, 2차원 전기영동(two-dimensional electrophoresis) 분석, 액체크로마토그래피-질량분석(liquid chromatography-mass spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry), 웨스턴 블랏(western blot) 및 엘리사를 이용하여 측정할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 (b) 단계의 알고리즘 모델에 적용시키는 단계는 검사 대상자의 혈액 내 바이오마커의 수준을 상기 알고리즘 모델에 입력하여 출력값으로 간암의 발병 여부를 출력할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 (b) 단계의 알고리즘 모델은,
(ⅰ) 간암 환자군 및 정상 대조군의 혈액으로부터 히스티딘 리치 당단백질(histidine-rich glycoprotein, HRG), 오스테오폰틴(osteopontin, OPN), 보체 성분 C7(complement component C7, C7), 및 알파태아단백질(alpha-fetoprotein, AFP)로 구성된 간암 진단용 바이오마커의 수준을 측정하는 단계;
(ⅱ) 상기 바이오마커의 수준을 머신러닝 알고리즘으로 학습시켜 간암 발병 예측 모델을 생성하는 단계를 통해 도출할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 인공지능은 머신러닝(machine learning) 또는 딥러닝(deep learning)일 수 있으며, 보다 구체적으로 상기 (b) 단계의 알고리즘은, k-최근접 이웃 알고리즘; 로지스틱 회귀 알고리즘; 판별분석 알고리즘; 부분최소자승-판별분석 알고리즘; 서포트 벡터 머신 알고리즘; 결정트리 알고리즘; 결정트리 앙상블 알고리즘; 및 신경망 알고리즘을 포함하는 선형 또는 비선형 분류(classification) 알고리즘으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 알고리즘이 서포트 벡터 머신 알고리즘인 경우, 커널 함수는 하기 수학식 1로 표시될 수 있다.
[수학식 1]
χ : 간암 진단용 바이오마커 조성물의 혈액 내 수준 측정값
σ : 결정 경계의 유연성(곡률)에 대한 매개변수
본 발명의 구체적인 일구현예에서, 간암 환자군과 정상 대조군의 혈액 내에서 측정된 본 발명의 바이오마커 4종에 대한 정량값을 이용하여 예측 모델을 개발하였으며, 알고리즘은 방사 기저 함수(radial basis function)를 커널로 쓰는 서포트 벡터 머신(support vector machine)을 이용하였다. 개발된 예측 모델을 이용하여 조기 간암 진단능을 확인한 결과, 민감도(sensitivity) 76.25%, 특이도(specificity) 95.83%의 정확도를 보이는 것으로 나타났다.
즉, 본 발명의 4종의 바이오마커를 이용한 인공지능 기반 간암 진단 방법은 기존의 다른 진단 방법에 비해 매우 높은 정확도를 가지고 있음을 확인하였다.
또한, 본 발명은 또 다른 일관점에서, 검사 대상자의 혈액 내 히스티딘 리치 당단백질(histidine-rich glycoprotein, HRG), 오스테오폰틴(osteopontin, OPN), 보체 성분 C7(complement component C7, C7), 및 알파태아단백질(alpha-fetoprotein, AFP)로 구성된 간암 진단용 바이오마커 수준을 측정하는 측정부; 및
상기 바이오마커 수준을 학습된 인공지능 알고리즘에 입력하여 간암 발병 유부를 판정하는 암 진단부;를 포함하는 인공지능 기반 간암 진단 예측 장치를 제공한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.
이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
간암 환자군과 정상 대조군 혈액 내 바이오마커 농도 측정
1-1 : 시료 준비
본 발명의 바이오마커가 간암을 진단할 수 있는지 확인하기 위해, 정상 대조군 96명 및 간암(liver cancer) 환자군 80명을 분당서울대병원 및 아주대병원을 통해 선별하여 혈액을 채취하였다.
1-2 : 혈액 내 바이오마커 농도 측정
<보체 성분 C7(complement component C7) 농도 측정>
상기 혈액 샘플에서 혈장을 각각 추출한 후 C7 효소결합면역흡착검사(enzyme-linked immunosorbent assay, 엘리사, ELISA)를 수행하여 C7 단백질 양을 측정하였다. C7 엘리사 키트는 YN1203 ELISA kit(INNOBATION BIO, 한국)를 사용하였다.
분리된 혈장을 엘리사 키트 내 희석용액을 이용해 20만배 희석하였다. 다음으로 C7 표준곡선 제작을 위한 표준물질들을 제조사 매뉴얼을 따라 제작하였다. 준비된 샘플과 표준물질들을 C7 항체가 코팅된 플레이트(plate)에 넣어주고 밀봉하여 2시간 동안 실온에서 배양하였다.
2시간의 배양 후 각 플레이트 웰(well)의 내용물을 제거하고 세척액을 이용해 3회의 세척을 진행하였으며, 세척 완료 후 플레이트에 검출항체를 넣어준 후 1시간 동안 실온에서 배양하였다.
1시간의 배양 후 각 플레이트 웰의 내용물을 제거하고 세척액을 이용해 3회의 세척을 반복 진행하였으며, 세척 완료 후 플레이트에 기질(substrate)을 넣어준 후 20분 동안 실온에서 배양하였다.
20분의 배양 후 각 플레이트 웰에 정지용액(stop solution)을 넣어준 후 약하게 두드려주며 섞어준 후 마이크로 플레이트 리더기(microplate reader, 의료용면역흡광측정장치, K01050.01)를 450nm로 설정하여 흡광도를 측정하였다. 측정된 흡광도는 표준물질로 제작된 표준곡선에 대입하여 C7 단백질의 농도를 측정하였다.
<히스티딘 리치 당단백질(histidine-rich glycoprotein, HRG) 농도 측정>
상기 혈액 샘플에서 혈장을 각각 추출한 후 HRG 효소결합면역흡착검사(enzyme-linked immunosorbent assay, 엘리사, ELISA)를 수행하여 HRG 단백질 양을 측정하였다. HRG 엘리사 키트는 HRG ELISA kit(INNOBATION BIO, 한국)를 사용하였다.
분리된 혈장을 엘리사 키트 내 희석용액을 이용해 20만배 희석하였다. 다음으로 HRG 표준곡선 제작을 위한 표준물질들을 제조사 매뉴얼을 따라 제작하였다. 준비된 샘플과 표준물질들을 HRG 항체가 코팅된 플레이트에 넣어주고 밀봉하여 2시간 동안 실온에서 배양하였다. 2시간의 배양 후 각 플레이트 웰의 내용물을 제거하고 세척액을 이용해 3회의 세척을 진행하였으며, 세척 완료 후 플레이트에 검출항체를 넣어준 후 1시간 동안 실온에서 배양하였다. 1시간의 배양 후 각 플레이트 웰의 내용물을 제거하고 세척액을 이용해 3회의 세척을 반복 진행하였으며, 세척 완료 후 플레이트에 기질을 넣어준 후 20분 동안 실온에서 배양하였다.
20분의 배양 후 각 플레이트 웰에 정지용액(stop solution)을 넣어준 후 약하게 두드려주며 섞어준 후 마이크로 플레이트 리더기(의료용면역흡광측정장치, K01050.01)를 450nm로 설정하여 흡광도를 측정하였다. 측정된 흡광도는 표준물질로 제작된 표준곡선에 대입하여 HRG 단백질 양으로 변환하였다.
<오스테오폰틴(osteopontin, OPN) 농도 측정>
상기 혈액 샘플에서 혈장을 각각 추출한 후 오스테오폰틴 효소결합면역흡착검사(ELSIA, enzyme-linked immunosorbent assay, 엘리사, ELISA)를 수행하여 오스테오폰틴 단백질 양을 측정하였다. 오스테오폰틴 엘리사 키트는 Osteopontin Human ELISA kit(INNOBATION BIO, 한국)를 사용하였다.
분리된 혈장을 엘리사 키트 내 희석용액을 이용해 10배 희석하였다. 사용 전 엘리사 키트를 세척액을 이용해 3회의 세척을 진행한 다음, 오스테오폰틴 표준곡선 제작을 위한 표준물질들을 제조사 매뉴얼을 따라 제작하였다. 준비된 샘플과 표준물질들을 오스테오폰틴 항체가 코팅된 플레이트에 넣어주고 밀봉하여 2시간 동안 실온에서 배양하였다.
2시간의 배양 후 각 플레이트 웰의 내용물을 제거하고 세척액을 이용해 3회의 세척을 진행하였으며, 세척 완료 후 플레이트에 검출항체를 넣어준 후 1시간 동안 실온에서 배양하였다. 1시간의 배양 후 각 플레이트 웰의 내용물을 제거하고 세척액을 이용해 3회의 세척을 반복 진행하였으며, 세척 완료 후 플레이트에 기질을 넣어준 후 20분 동안 실온에서 배양하였다.
20분의 배양 후 각 플레이트 웰에 정지용액(stop solution)을 넣어준 후 약하게 두드려주며 섞어준 후 마이크로 플레이트 리더기(의료용면역흡광측정장치, K01050.01)를 450nm로 설정하여 흡광도를 측정하였다. 측정된 흡광도는 표준물질로 제작된 표준곡선에 대입하여 오스테오폰틴 단백질 양으로 변환하였다.
<알파태아단백질(alpha-fetoprotein, AFP) 농도 측정>
상기 혈액 샘플에서 혈장을 각각 추출한 후 AFP 효소결합면역흡착검사(enzyme-linked immunosorbent assay, 엘리사, ELISA)를 수행하여 AFP 단백질 양을 측정하였다. AFP 엘리사 키트는 AFP ELISA kit(INNOBATION BIO, 한국)를 사용하였다.
분리된 혈장을 엘리사 키트 내 희석용액을 이용해 6배 희석하였다. 다음으로 AFP 표준곡선 제작을 위한 표준물질들을 제조사 매뉴얼을 따라 제작하였다. 준비된 샘플과 표준물질들을 AFP 항체가 코팅된 플레이트에 넣어주고 밀봉하여 2시간 동안 실온에서 배양하였다. 2시간의 배양 후 각 플레이트 웰의 내용물을 제거하고 세척액을 이용해 3회의 세척을 진행하였으며, 세척 완료 후 플레이트에 검출항체를 넣어준 후 1시간 동안 실온에서 배양하였다. 1시간의 배양 후 각 플레이트 웰의 내용물을 제거하고 세척액을 이용해 3회의 세척을 반복 진행하였으며, 세척 완료 후 플레이트에 기질을 넣어준 후 20분 동안 실온에서 배양하였다.
20분의 배양 후 각 플레이트 웰에 정지용액(stop solution)을 넣어준 후 약하게 두드려주며 섞어준 후 마이크로 플레이트 리더기(의료용면역흡광측정장치, K01050.01)를 450nm로 설정하여 흡광도를 측정하였다. 측정된 흡광도는 표준물질로 제작된 표준곡선에 대입하여 AFP 단백질 양으로 변환하였다.
| HRG (μg/ml) |
OPN (ng/ml) |
C7 (μg/ml) |
AFP (ng/ml) |
|
| SNU_N01 | 63.75 | 12.65 | 67.17 | 2.55 |
| SNU_N02 | 75.81 | 17.65 | 47.21 | 1.89 |
| SNU_N03 | 83.25 | 12.15 | 54.11 | 3.74 |
| SNU_N04 | 24.94 | 12.55 | 48.94 | 2.54 |
| SNU_N05 | 69 | 26.95 | 34.58 | 3.74 |
| SNU_N06 | 68.69 | 21.75 | 56.26 | 2.08 |
| SNU_N07 | 74.13 | 8.15 | 76.08 | 5.11 |
| SNU_N08 | 75.81 | 11.15 | 48.22 | 2.54 |
| SNU_N09 | 100.69 | 13.25 | 52.1 | 3.94 |
| SNU_N10 | 38.94 | 11.45 | 60.14 | 1.4 |
| SNU_N11 | 96.13 | 14.35 | 89 | 4.7 |
| SNU_N12 | 96.69 | 15.15 | 54.39 | 1.79 |
| SNU_N13 | 64.38 | 19.65 | 46.93 | 2.11 |
| SNU_N14 | 55.27 | 16.25 | 38.74 | 2.6 |
| SNU_N15 | 34.38 | 23.85 | 64.33 | 2.65 |
| SNU_N16 | 123 | 12.65 | 62.59 | 1.72 |
| SNU_N17 | 83.14 | 11.35 | 57.52 | 0.96 |
| SNU_N18 | 102.79 | 35.75 | 58.14 | 2.13 |
| SNU_N19 | 59.79 | 16.75 | 51.32 | 3.64 |
| SNU_N20 | 41.57 | 10.75 | 44.88 | 2.15 |
| SNU_N21 | 67.5 | 16.45 | 57.52 | 1.32 |
| SNU_N22 | 86.5 | 18.75 | 46.87 | 2.21 |
| SNU_N23 | 54.07 | 15.95 | 54.79 | 2.65 |
| SNU_N24 | 88.71 | 18.05 | 54.67 | 1.72 |
| SNU_N25 | 84.5 | 17.85 | 54.17 | 2.33 |
| SNU_N26 | 52.71 | 6.65 | 101.73 | 7.31 |
| SNU_N27 | 53.36 | 18.65 | 50.58 | 1.3 |
| SNU_N28 | 53.14 | 23.15 | 62.1 | 2.64 |
| SNU_N29 | 72.36 | 13.65 | 51.08 | 1.86 |
| SNU_N30 | 42.77 | 14.35 | 54.67 | 1.01 |
| SNU_N31 | 72.07 | 12.83 | 59.37 | 1.44 |
| SNU_N32 | 79.64 | 11.51 | 84.14 | 1.49 |
| SNU_N33 | 75.5 | 8.67 | 71.39 | 2.23 |
| SNU_N34 | 80.93 | 10.37 | 69.53 | 1.6 |
| SNU_N35 | 43.93 | 6.77 | 34.23 | 1.91 |
| SNU_N36 | 53.5 | 16.62 | 69.65 | 1.86 |
| SNU_N37 | 81.07 | 18.33 | 69.41 | 4.13 |
| SNU_N38 | 48.64 | 9.42 | 54.92 | 1.32 |
| SNU_N39 | 45.93 | 14.73 | 42.41 | 1.38 |
| SNU_N40 | 41.93 | 5.07 | 68.54 | 2.76 |
| SNU_N41 | 48.93 | 20.98 | 61.23 | 7.45 |
| SNU_N42 | 84.5 | 9.61 | 63.21 | 6.33 |
| SNU_N43 | 66.36 | 11.89 | 66.43 | 0.67 |
| SNU_N44 | 65.5 | 16.62 | 55.66 | 1.35 |
| SNU_N45 | 46.5 | 14.35 | 64.33 | 1.18 |
| SNU_N46 | 67.36 | 14.54 | 44.88 | 1.27 |
| AJ_N01 | 62.6 | 13.88 | 84.16 | 0.76 |
| AJ_N02 | 68.93 | 7.34 | 48.92 | 1.53 |
| AJ_N03 | 48.88 | 14.94 | 67.96 | 1.11 |
| AJ_N04 | 90.99 | 12.74 | 69.17 | 0.74 |
| AJ_N05 | 62.16 | 23.78 | 67.82 | 1.73 |
| AJ_N06 | 41.32 | 16.04 | 71.6 | 1.01 |
| AJ_N07 | 53.16 | 12.62 | 58.24 | 0.96 |
| AJ_N08 | 36.1 | 17.31 | 68.23 | 2.37 |
| AJ_N09 | 50.49 | 21.87 | 48.92 | 2.01 |
| AJ_N10 | 81.49 | 20.34 | 46.36 | 1.63 |
| AJ_N11 | 54.04 | 13.38 | 83.62 | 1.95 |
| AJ_N12 | 69.6 | 7.14 | 65.53 | 1.33 |
| AJ_N13 | 62.32 | 8.04 | 55.27 | 1.85 |
| AJ_N14 | 56.58 | 25.55 | 87.94 | 1.26 |
| AJ_N15 | 48.86 | 10.34 | 66.34 | 2.87 |
| AJ_N16 | 67.74 | 7.84 | 54.73 | 1.71 |
| AJ_N17 | 31.74 | 5.84 | 68.09 | 1.02 |
| AJ_N18 | 55.47 | 15.03 | 55.27 | 2 |
| AJ_N19 | 37.19 | 21.04 | 56.35 | 2.92 |
| AJ_N20 | 54.91 | 8.64 | 78.76 | 1.83 |
| AJ_N21 | 61.86 | 8.94 | 54.46 | 2.11 |
| AJ_N22 | 35.97 | 9.04 | 54.46 | 1.73 |
| AJ_N23 | 48.69 | 7.92 | 63.23 | 1.39 |
| AJ_N24 | 63.19 | 10.94 | 90.91 | 2.26 |
| AJ_N25 | 39.3 | 11.73 | 57.7 | 1.31 |
| AJ_N26 | 87.87 | 8.34 | 54.46 | 1.63 |
| AJ_N27 | 82.33 | 11.94 | 53.78 | 0.39 |
| AJ_N28 | 58.33 | 23.54 | 49.46 | 1.58 |
| AJ_N29 | 66.93 | 15.53 | 90.5 | 2.67 |
| AJ_N30 | 66.27 | 11.35 | 41.5 | 1.07 |
| AJ_N31 | 51.93 | 10.34 | 64.18 | 1.8 |
| AJ_N32 | 69.33 | 20.14 | 52.84 | 1.93 |
| AJ_N33 | 59.2 | 12.84 | 64.73 | 1.96 |
| AJ_N34 | 64.2 | 12.62 | 85.26 | 0.97 |
| AJ_N35 | 44.27 | 18.2 | 82.11 | 1.71 |
| AJ_N36 | 92.53 | 12.54 | 87.85 | 0.71 |
| AJ_N37 | 73.53 | 24.14 | 82.25 | 0.49 |
| AJ_N38 | 77.4 | 9.57 | 70.04 | 0.81 |
| AJ_N39 | 55.83 | 17.82 | 71.19 | 1.33 |
| AJ_N40 | 51.89 | 20.48 | 78.52 | 0.91 |
| AJ_N41 | 68.49 | 13.64 | 41.18 | 3.07 |
| AJ_N42 | 71.43 | 11.44 | 75.5 | 0.77 |
| AJ_N43 | 65.69 | 8.84 | 80.96 | 0.77 |
| AJ_N44 | 68.16 | 14.64 | 70.76 | 1.09 |
| AJ_N45 | 60.76 | 7.44 | 87.99 | 2.67 |
| AJ_N46 | 65.43 | 10.74 | 85.55 | 2.3 |
| AJ_N47 | 62.69 | 12.74 | 77.37 | 2.89 |
| AJ_N48 | 51.83 | 21.44 | 102.35 | 1.49 |
| AJ_N49 | 69.03 | 12.24 | 60.86 | 2.35 |
| AJ_N50 | 45.69 | 8.54 | 51.95 | 1.5 |
| HRG (μg/ml) |
OPN (ng/ml) |
C7 (μg/ml) |
AFP (ng/ml) |
|
| AJ_C01 | 50.88 | 40.26 | 262.63 | 3.4 |
| AJ_C02 | 30.1 | 27.64 | 41.09 | 57.51 |
| AJ_C03 | 56.71 | 16.34 | 54.73 | 55.28 |
| AJ_C04 | 89.38 | 32.14 | 104.27 | 2.33 |
| AJ_C05 | 35.04 | 28.98 | 92.66 | 3 |
| AJ_C06 | 39.66 | 22 | 131.41 | 25.91 |
| AJ_C07 | 60.27 | 42.67 | 58.64 | 60.44 |
| AJ_C08 | 97.54 | 8.3 | 110.62 | 19.93 |
| AJ_C09 | 51.82 | 16.17 | 67.96 | 1.85 |
| AJ_C10 | 36.77 | 20.54 | 54.59 | 4.61 |
| AJ_C11 | 42.93 | 25.68 | 62.29 | 4.88 |
| AJ_C12 | 40.66 | 24.74 | 39.34 | 2.11 |
| AJ_C13 | 24.63 | 19.14 | 68.9 | 5.03 |
| AJ_C14 | 30.41 | 40.26 | 170.29 | 55.3 |
| AJ_C15 | 35.36 | 7.34 | 154.49 | 2.05 |
| AJ_C16 | 72.86 | 12.94 | 84.7 | 0.96 |
| AJ_C17 | 57.74 | 39.94 | 89.15 | 11.27 |
| AJ_C18 | 62.3 | 41.15 | 92.66 | 4.34 |
| AJ_C19 | 30.8 | 18.24 | 43.66 | 1.85 |
| AJ_C20 | 58.63 | 7.14 | 118.72 | 10.01 |
| AJ_C21 | 33.58 | 51.68 | 51.08 | 22.55 |
| AJ_C22 | 54.63 | 14.44 | 139.1 | 4.54 |
| AJ_C23 | 35.02 | 15.53 | 26.51 | 38.94 |
| AJ_C24 | 55.97 | 11.64 | 78.08 | 1.68 |
| AJ_C25 | 57.8 | 22 | 91.99 | 9.74 |
| AJ_C26 | 57.33 | 10.34 | 78.22 | 3.84 |
| AJ_C27 | 52.73 | 17.14 | 62.56 | 0.77 |
| AJ_C28 | 86.2 | 24.84 | 133.03 | 6.32 |
| AJ_C29 | 73.07 | 14.64 | 78.89 | 56.47 |
| AJ_C30 | 83.2 | 21.75 | 59.59 | 1.69 |
| AJ_C31 | 45.6 | 50.04 | 79.97 | 52.11 |
| AJ_C32 | 40 | 42.14 | 53.65 | 1.8 |
| AJ_C33 | 45.53 | 15.14 | 44.77 | 36.61 |
| AJ_C34 | 105.07 | 9.19 | 103.21 | 8.99 |
| AJ_C35 | 53.8 | 21.37 | 179.74 | 55.15 |
| AJ_C36 | 58.67 | 8.44 | 91.15 | 54.69 |
| AJ_C37 | 46.4 | 32.64 | 62.15 | 1.95 |
| AJ_C38 | 44.49 | 20.61 | 91.44 | 54.07 |
| AJ_C39 | 53.09 | 37.73 | 59.56 | 1.61 |
| AJ_C40 | 73.63 | 12.87 | 71.62 | 2.05 |
| AJ_C41 | 38.76 | 20.04 | 85.84 | 2.38 |
| AJ_C42 | 2.03 | 4.84 | 12.18 | 2.6 |
| AJ_C43 | 37.63 | 47.44 | 122.02 | 1.58 |
| AJ_C44 | 57.49 | 25.14 | 55.11 | 7.31 |
| AJ_C45 | 68.69 | 19.84 | 106.52 | 2.98 |
| AJ_C46 | 39.69 | 50.64 | 56.98 | 36.07 |
| AJ_C47 | 45.89 | 9.44 | 47.5 | 1.01 |
| AJ_C48 | 57.76 | 44.24 | 108.53 | 54.93 |
| AJ_C49 | 70.49 | 33.24 | 27.83 | 3.06 |
| AJ_C50 | 22.29 | 37.24 | 26.97 | 53.53 |
| SNU_C1_01 | 51.13 | 11.15 | 85.55 | 15.84 |
| SNU_C1_02 | 71.44 | 12.05 | 76.79 | 58.79 |
| SNU_C1_03 | 66.5 | 34.35 | 57.41 | 2.57 |
| SNU_C1_04 | 70.38 | 23.15 | 125.76 | 3.18 |
| SNU_C1_05 | 61.19 | 18.45 | 69.47 | 57.5 |
| SNU_C1_06 | 83.44 | 9.75 | 90.72 | 3.67 |
| SNU_C1_07 | 65.63 | 37.95 | 108.67 | 11.22 |
| SNU_C1_08 | 71.94 | 6.75 | 151.03 | 11.24 |
| SNU_C1_09 | 85.13 | 11.25 | 110.54 | 10.12 |
| SNU_C1_10 | 43.56 | 128.55 | 106.52 | 23.6 |
| SNU_C1_11 | 62.19 | 11.65 | 54.39 | 7.06 |
| SNU_C1_12 | 67.94 | 22.95 | 80.24 | 56.81 |
| SNU_C1_13 | 40.34 | 23.05 | 138.1 | 12.69 |
| SNU_C1_14 | 63.69 | 21.45 | 79.52 | 3.08 |
| SNU_C1_15 | 72.94 | 28.25 | 145.07 | 4.06 |
| SNU_C1_16 | 79.63 | 17.95 | 144.45 | 33.45 |
| SNU_C1_17 | 56.19 | 18.95 | 110.64 | 52.7 |
| SNU_C1_18 | 52.25 | 31.25 | 102.6 | 1.15 |
| SNU_C1_19 | 55.44 | 62.95 | 110.52 | 1.86 |
| SNU_C1_20 | 86.64 | 22.55 | 80.43 | 3.18 |
| SNU_C1_21 | 59.5 | 18.35 | 119.69 | 55.96 |
| SNU_C1_22 | 69.06 | 8.75 | 223.46 | 13.39 |
| SNU_C1_23 | 28.11 | 22.75 | 78.82 | 55.9 |
| SNU_C1_24 | 59.63 | 20.95 | 109.9 | 30.05 |
| SNU_C1_25 | 44.19 | 21.55 | 133.18 | 9.75 |
| SNU_C1_26 | 34.31 | 24.85 | 238.08 | 3.08 |
| SNU_C1_27 | 38.19 | 179.95 | 190.4 | 25.54 |
| SNU_C1_28 | 58.94 | 132.35 | 96.9 | 57.33 |
| SNU_C1_29 | 75.81 | 16.85 | 82.16 | 2.1 |
| SNU_C1_30 | 34.37 | 41.65 | 181.11 | 57.56 |
간암 진단을 위한 인공지능 기반 알고리즘 모델 개발
본 발명에서는 바이오마커 4종에 대한 정량값에 방사 기저 함수 (radial basis function)를 커널로 쓰는 서포트 벡터 머신(support vector machine) 알고리즘을 적용하여 간암 발명 여부를 진단할 수 있는 예측 모델을 개발하였다.
하기 수학식 1로 표시되는 커널 함수를 이용하고 알고리즘 매개변수 조정(tuning)을 통해 간암 발병 예측 모델을 학습시켰다.
[수학식 1]
χ : 간암 진단용 바이오마커 조성물의 혈액 내 수준 측정값
σ : 결정 경계의 유연성(곡률)에 대한 매개변수
수학식 1의 매개변수 σ는 하나의 훈련 샘플이 미치는 영향의 범위를 결정하고, 커널 함수와 무관하게 쓰이는 서포트 벡터 머신의 또 다른 매개변수인 C는 훈련 샘플들이 잘못 분류되는 것을 어느 정도 허용할지 결정한다. 두 매개변수 모두 그 값에 따라 학습 모델이 과소 적합(underfitting)되거나 과대 적합(overfitting)되므로 반복 교차검증을 통해 최적의 매개변수를 선정하였다.
| TRUE | ||||
| Liver cancer | Normal | |||
| Predicted | Liver cancer | 61 | 4 | 93.85% ppv |
| Predicted | Normal | 19 | 92 | 82.88% npv |
| 76.25% sensitivity |
95.83% specificity |
86.93% accuracy | ||
개발된 예측 모델을 이용하여 간암 진단능을 확인한 결과, 상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 민감도(sensitivity) 76.25%, 특이도(specificity) 95.83%, 양성예측도(positive predictive value, PPV) 93.85%, 음성예측도(negative predictive value, NPV) 82.88%, 정확도(accuracy) 86.93%를 보이는 것으로 나타났다. 즉, 본 발명의 4종의 바이오마커를 이용한 인공지능 기반 간암 진단 방법은 기존의 다른 진단 방법에 비해 매우 높은 정확도를 가지고 있음을 확인하였다.
Claims (14)
- 히스티딘 리치 당단백질(histidine-rich glycoprotein, HRG), 오스테오폰틴(osteopontin, OPN), 보체 성분 C7(complement component C7, C7), 및 알파태아단백질(alpha-fetoprotein, AFP)로 구성된, 간암 진단용 바이오마커 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 바이오마커는 혈액에서 추출하는 것을 특징으로 하는, 간암 진단용 바이오마커 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 혈액은 전혈, 혈장 또는 혈청인 것을 특징으로 하는, 간암 진단용 바이오마커 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 간암 진단용 바이오마커 조성물의 혈액 내 수준을 측정하는 제제를 포함하는, 간암 진단용 바이오마커 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 바이오마커 조성물의 수준을 측정하는 제제는 단백질 수준을 측정하는 제제로, 상기 단백질 수준을 측정하는 제제는 HRG, OPN 또는 C7 마커의 단백질 또는 또는 펩타이드 단편(peptide fragment)에 특이적으로 결합하는 항체, 상호작용 단백질, 리간드(ligand), 나노입자(nanoparticles) 또는 압타머(aptamer)인 것을 특징으로 하는, 간암 진단용 바이오마커 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 간암 진단용 바이오마커 조성물의 혈액 내 수준을 측정하는 제제를 포함하는, 간암 진단용 키트.
- (a) 검사 대상자의 혈액으로부터 히스티딘 리치 당단백질(histidine-rich glycoprotein, HRG), 오스테오폰틴(osteopontin, OPN), 보체 성분 C7(complement component C7, C7), 및 알파태아단백질(alpha-fetoprotein, AFP)로 구성된 간암 진단용 바이오마커의 수준을 측정하는 단계; 및
(b) 상기 바이오마커의 발현 수준을 머신러닝 알고리즘 모델에 적용시키는 단계를 포함하는, 인공지능을 이용한 간암 진단을 위한 정보 제공 방법.
- 제7항에 있어서,
상기 (a) 단계의 혈액은 전혈, 혈장 또는 혈청인 것을 특징으로 하는, 인공지능을 이용한 간암 진단을 위한 정보 제공 방법.
- 제7항에 있어서,
상기 (a) 단계에서 바이오마커의 수준 측정은 단백질 칩(chip) 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이(ligand binding assay), MALDI-TOF MS(matrix-assisted laser desorption/ionization - time of flight mass spectrometry)분석, SELDI-TOF MS(surface-enhanced laser desorption/ionization - time of flight mass spectrometry)분석, 방사선 면역분석, 방사 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산(ouchterlony immunodiffusion)법, 로케트 면역전기영동(rocket immunoelectrophoresis), 조직면역 염색, 보체 고정(complement fixation) 분석법, 2차원 전기영동(two-dimensional electrophoresis) 분석, 액체크로마토그래피-질량분석(liquid chromatography-mass spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry), 웨스턴 블랏(western blot) 및 엘리사를 이용하여 수행하는 것을 특징으로 하는, 간암 진단용 바이오마커 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 (b) 단계의 알고리즘 모델에 적용시키는 단계는 검사 대상자의 혈액 내 바이오마커의 수준을 상기 알고리즘 모델에 입력하여 출력값으로 간암의 발병 여부를 출력하는 것을 특징으로 하는, 인공지능을 이용한 간암 진단을 위한 정보 제공 방법.
- 제7항에 있어서,
상기 (b) 단계의 알고리즘 모델은,
(ⅰ) 간암 환자군 및 정상 대조군의 혈액으로부터 히스티딘 리치 당단백질(histidine-rich glycoprotein, HRG), 오스테오폰틴(osteopontin, OPN), 보체 성분 C7(complement component C7, C7), 및 알파태아단백질(alpha-fetoprotein, AFP)로 구성된 간암 진단용 바이오마커의 수준을 측정하는 단계;
(ⅱ) 상기 바이오마커의 수준을 머신러닝 알고리즘으로 학습시켜 간암 발병 예측 모델을 생성하는 단계를 통해 도출하는 것을 특징으로 하는, 인공지능을 이용한 간암 진단을 위한 정보 제공 방법.
- 제7항에 있어서,
상기 (b) 단계의 알고리즘은 k-최근접 이웃 알고리즘; 로지스틱 회귀 알고리즘; 판별분석 알고리즘; 부분최소자승-판별분석 알고리즘; 서포트 벡터 머신 알고리즘; 결정트리 알고리즘; 결정트리 앙상블 알고리즘; 및 신경망 알고리즘을 포함하는 선형 또는 비선형 분류(classification) 알고리즘으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 인공지능을 이용한 간암 진단을 위한 정보 제공 방법.
- 제7항에 있어서,
상기 (b) 단계의 알고리즘이 서포트 벡터 머신 알고리즘인 경우, 커널 함수는 하기 수학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는, 인공지능을 이용한 간암 진단을 위한 정보 제공 방법:
[수학식 1]
상기에서, χ는 간암 진단용 바이오마커 조성물의 혈액 내 수준 측정값, σ는 결정 경계의 유연성(곡률)에 대한 매개변수이다.
- 검사 대상자의 혈액 내 히스티딘 리치 당단백질(histidine-rich glycoprotein, HRG), 오스테오폰틴(osteopontin, OPN), 보체 성분 C7(complement component C7, C7), 및 알파태아단백질(alpha-fetoprotein, AFP)로 구성된 간암 진단용 바이오마커 수준을 측정하는 측정부; 및
상기 바이오마커 수준을 학습된 인공지능 알고리즘에 입력하여 간암 발병 유부를 판정하는 암 진단부를 포함하는, 인공지능 기반 간암 진단 예측 장치.
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