KR20240054306A - 통증 및 연관 증상을 예방하고 치료하는 방법 - Google Patents
통증 및 연관 증상을 예방하고 치료하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시는 급성에서 아급성으로의 통증 전이 및 급성에서 만성으로의 통증 전이의 예방 또는 감소를 이를 필요로 하는 환자에서 이를 에방하거나 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 수술과 같은 통증 자극의 개시 후, 신규한 다중모드 화합물인 아미티파딘의 유효량을 유리 염 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 투여하는 단계를 포함한다.
Description
연관 출원
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e)에 따라 2021년 8월 31일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/239,059호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이는 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
배경기술
국제 통증 연구 협회(IASP)는 만성 통증을 3개월 이상 지속되거나 재발하는 통증으로 정의하였다(Treede RD 등의 A classification of chronic pain for ICD-11. Pain. 2015 Jun;156(6):1003-1007). 급성 통증은 수술과 같이 계획된 통증 자극에 반응하여 또는 하반신 통증의 급성(최대 4주 동안 통증) 또는 아급성(4~12주 동안 통증) 단계로 이어지는 하반신 디스크 미끄러짐을 초래하는 미끄러짐 또는 낙하와 같은 의도하지 않은 사건의 결과로 발생하는 경향이 있다. 급성 및 아급성 통증은 일반적으로 종래의 진통제로 치료할 수 있고, 일반적으로 손상이 치유되거나 통증 자극이 제거되면 해결된다. 한편, 만성 통증은 장기간에 걸쳐 지속될 수 있고, 병인 및 오피오이드 또는 비스테로이드성 항염증제와 같은 종래의 진통제를 사용한 치료에 대한 반응 모두에서 급성 통증과 상당히 상이할 수 있다. 만성 통증은 종종 우울증 또는 불안과 같은 기분 장애를 동반한다.
몇 가지 흔한 만성 통증 병태는 만성 상태로 전이된 급성 통증의 이전 상태의 결과이다. 이러한 전이의 하나의 이러한 예는 지속적인 수술 후 통증 또는 PPSP이다(Kehlet H 등의 Persistent postsurgical pain: risk factors and prevention. Lancet. 2006 May 13;367(9522):1618-25 참조). PPSP는 일반적으로 수술 절차 후 매우 흔한 합병증인 신경병성 통증(체성 감각 신경계의 병변 또는 질환에 의해 야기되는 통증)이다. 비율은 수술 유형에 따라 다르다. 예를 들어, 제왕절개율은 15% 범위인 반면, 개흉 후 비율은 60~70% 범위로 상승한다(Richebι P 등의 Persistent Postsurgical Pain: Pathophysiology and Preventative Pharmacologic Considerations. Anesthesiology. 2018년 9월;129(3):590-607). 유방 수술 후 1년차의 PPSP 비율은 40~50%이다. 모든 수술에 걸쳐, 수술 후 3 내지 36개월 동안 PPSP의 평균 비율은 약 40%이다(Johansen A 등의 Persistent postsurgical pain in a general population: Prevalence and predictors in the Tromsø study. 2012년 7월;153(7):1390-1396). Kehlet(ibid.)에 따르면, 수술 후 지속적인 통증의 관리 및 예방은 여전히 부적절하다. PPSP의 감소 또는 예방을 위해 승인된 약물은 없다. 미국에서의 연간 수술율이 5천만 명인 경우(NQF-Endorsed Measures for Surgical Procedures, 2015-2017 FINAL REPORT APRIL 20, 2017. National Quality Forum. www.qualityforum.org), PPSP는 매년 약 2천만 명의 미국인에게 영향을 미칠 것으로 예상된다.
급성에서 만성으로의 통증 또는 아급성에서 만성으로의 이러한 특징적인 전이를 수반하는 통증 병태의 두 번째 예는 요통이다. 전형적인 상황에서, 4 내지 12주 동안 아급성 요통을 경험하는 환자는 그 후 지속적인 또는 만성 요통(CLBP)으로 진행된다. CLBP는 미국에서 가장 흔한 유형의 만성 통증으로, 미국 성인의 13% 이상(3,200만 명)에게 영향을 미친다(Shmagel A 등의 Epidemiology of Chronic Low Back Pain in US Adults: Data From the 2009-2010 National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Care Res(Hoboken). 2016년 11월;68(11):1688-1694.).
전술한 만성 통증 및 만성 요통의 신경병성 형태 이외에, 만성 통증의 다른 형태는 만성 근골격 통증, 섬유근육통, 및 연관 중심 감작 병태, 및 내장 통증을 포함한다.
급성 통증에서 아급성 통증으로의 전이를 억제하거나 심지어 예방하는 추가 요법, 또는 심지어 급성 또는 아급성에서 만성 통증으로의 전이를 억제하거나 심지어 예방하는 추가 요법, 및 만성 통증을 치료하기 위한 요법에 대한 필요성이 남아 있다.
본 개시의 일부 양태는 통증을 경험 중이거나 통증을 경험할 것으로 예상되는 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 환자에게 실질적으로 매일, 치료적 유효량의 아미티파딘, (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (IUPAC: (1R,5S )-(+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하되, 아미티파딘은 통증의 시작 전 0 내지 3주 및 통증의 시작 후 약 4 내지 52주를 포함하는 기간 동안 매일 투여된다.
이들 방법은 급성인 통증(즉, 최대 4주 동안 지속되는 임상적으로 의미 있는 통증)에서 만성이 되는 통증(즉, 12주 이상 지속되는 임상적으로 의미 있는 통증)으로의 전이를 억제하거나 예방하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 급성 통증에서 아급성 통증(즉, 4주 후 및 최대 12주까지 지속되는 임상적으로 의미 있는 통증)으로의 첫 번째 전이를 억제하거나 예방할 수 있다. 제1 전이가 발생하는 경우, 상기 방법은 아급성 통증에서 만성 통증으로의 제2 전이를 억제하거나 예방하는 데 효과적일 수 있다.
일부 구현예에서, 아미티파딘은 통증 또는 통증을 유발하는 자극이 시작되기 약 1 내지 3주 전부터 실질적으로 매일 투여되고, 통증이 시작된 후 약 4주를 포함하는 기간 동안 계속 투여된다.
일부 구현예에서, 아미티파딘은 통증 또는 통증을 유발하는 자극이 시작되기 약 1 내지 3주 전부터 실질적으로 매일 투여되고, 통증이 시작된 후 약 12주를 포함하는 기간 동안 계속 투여된다.
일부 구현예에서, 아미티파딘은 통증 또는 통증을 유발하는 자극이 시작되기 약 2주 전부터 실질적으로 매일 투여된다. 다른 구현예에서, 아미티파딘은 통증의 시작 또는 통증을 유발하는 자극과 거의 동시에 시작된다.
이러한 방법 중 하나는, 제1 전이, 즉 급성에서 아급성으로의 통증 전이를 억제하거나 예방하는 방법에 관한 것으로, 급성 통증의 시작, 또는 수술 또는 외상과 같은 급성 통증을 유발하는 자극의 개시 후, 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 아미티파딘, (로+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 또는 그 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 급성 통증에서 아급성 통증으로 전이의 억제 또는 예방은 급성 통증 또는 급성 통증을 유발하는 자극(예:수술)의 개시 후 처음 3개월 동안 환자의 임상적으로 의미 있는(본원에서 임상적으로 연관된 것으로도 지칭되는) 급성/아급성 통증의 감소 또는 사라지는 시간에 의해 측정되고, 예를 들어, 수술, 평균 일일 통증 강도의 주간 평균에 대한 0~10점 통증 수치 척도(NRS)에서 통증이 3 미만으로 감소하기 위해 급성 통증 시작 후 3개월 동안 필요한 시간으로 정의되며, 이는 위약군(placebo, 즉, 유사한 임상시험으로 아미티파딘을 투여받지 않는 환자와 비교함)과 비교하여 측정된다. 일부 구현예에서, 아미티파딘은 실질적으로 3개월의 기간 동안 매일 2회, 예컨대 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 아미티파딘의 투여는 그 시점에서 중단된다.
이 방법에서, 아급성 통증으로 전이의 억제 또는 예방은 시간의 함수, 즉 특정 통증 임계값을 달성하는 데 필요한 시간의 단축으로서 측정된다. 예를 들어, 급성 통증 또는 급성 통증을 유발하는 자극의 시작 후 첫 3개월 동안 아미티파딘(위약)으로 치료받지 않은 환자는 112일까지 3 미만의 통증 수준을 달성할 수 있다. 대조적으로, 급성 통증 또는 급성 통증을 유발하는 자극의 시작 후 첫 3개월 동안 아미티파딘으로 치료한 환자는 3 미만의 통증 수준을 달성할 수 있다. 아미티파딘 치료는, 치료된 환자가 21일 또는 아미티파딘으로 치료를 받지 않는 환자보다 더 일찍 낮은 통증 임계값(아급성 통증으로의 전이 없음을 나타냄)을 달성하는 경우 성공적인 것으로 간주될 수 있다. 본원에 기술된 바와 같이, 치료 중단 후에도 3개월 말 기준(예를 들어, 4 내지 6개월차에 아미티파딘을 투여하지 않음) NRS 점수가 3점 미만(임상적으로 의미 있는 통증이 없음을 나타냄)으로 유지될 수 있다는 점에서 약물의 유익한 효과는 환자에게 이익이 될 수 있다.
환자가 제1 평가변수에 도달하지 못하고, 급성 통증에서 아급성 통증으로의 전이가 발생한다 하더라도(예를 들어, NRS 4에 도달하더라도), 중간변연 도파민 복구를 포함하는 약물의 다중 모드 효과는 통증 시작 후 6개월이전에 NRS를 3 미만으로 낮추는 것(본원에서 제2 평가변수로도 지칭됨)으로 입증될 수 있을 것이다. 따라서, 아미티파딘 치료가 임의의 주어진 환자에 대한 아급성 통증으로의 전이를 예방하는 데 성공적이지 않더라도, (6개월 시점에서 3 미만의 NRS로 측정했을 때) 만성 통증으로의 전이를 예방하는 데 효과적일 수 있다.
따라서, 또 다른 이러한 방법은 급성에서 만성으로의 통증 전이를 억제하거나 예방하는 방법에 관한 것으로, 급성 통증의 시작, 또는 수술 또는 외상과 같은 급성 통증을 유발하는 자극의 개시 후, 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 아미티파딘, (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 또는 이의 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 급성 통증에서 만성 통증으로 전이의 억제 또는 예방은 6개월차에 임상적으로 중요한 지속적인 수술 후 통증에 의해 측정되고, 수술 후 통증은 지난 주 동안의 평균 통증 강도가 0~10점 통증 수치 척도(NRS) 에서 3 이상인 것으로 정의되며 위약과 비교해(즉, 아미티파틴을 투여받지 않는 유사한 증상의 환자와 비교해) 평가한다. 이러한 방법은 환자가 6개월차에 완료된 "여정"의 목적지에 도달했는지, 즉 NRS에서 통증 강도가 3 이상인지 여부를 결정한다는 점에서 음의 값에 기초한다. 치료된 환자의 NRS 점수가 3 이상이면, 만성 통증으로 전이된 것이다. 한편, 치료된 환자의 NRS 점수가 3 미만인 경우, 치료는 급성 통증 이행에서 만성 통증으로의 이행을 억제하거나 예방하는 데 효과적인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 환자는 수술의 결과로서 통증을 경험 중이거나 경험할 것으로 예상되며, 상기 방법은 급성 통증에서 만성 통증으로의 전이를 예방하는 데 효과적일 수 있으며, 이러한 특정 맥락에서는 지속적인 수술 후 통증(PPSP)으로 지칭된다. 일부 구현예에서, 수술은 유방 수술 또는 심혈관 수술과 같은 연조직 수술이다. 일부 구현예에서, 수술은 정형외과 수술, 예를 들어 엉덩이, 무릎 또는 어깨 치환 수술과 같은 관절 치환 수술이다.
일부 구현예에서, 아미티파딘은 수술 약 2주 내지 3주 전부터 시작하여 수술 약 1일 전까지 실질적으로 매일 투여되고 수술 약 1일 후부터 시작하여 계속 투여된다. 아미티파딘의 고유한 다중 모드 작용으로 인해, 수술 전 아미티파딘의 투여는 수술 전 오랜 기간 동안 상이한 증상의 집합을 개선할 수 있다. 뇌 반감기가 혈장 반감기보다 약 3배 더 긴 모노아민 재흡수 억제제로서, 아미티파딘은 혈장 약물 수준에 따라 작용하지 않는다. 예를 들어, 아미티파딘은 마지막 경구 투여 후 최대 2일까지 뇌에서 여전히 활성이다. 따라서, 수술 환자가 수술 아침에 비-Os(NPO)이거나 경구로 아무 것도 없더라도, 아미티파딘은 이전 저녁의 투여량으로부터 여전히 약리학적으로 활성이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "실질적으로 매일" 및 "사실상 매일"은 짧은 치료 중단, 예를 들어 처방된 기준으로 1일 또는 2일의 아미티파딘 치료 중단 및/또는 환자 생략을 지칭한다.
예로서, 유방 수술을 받는 모든 여성이 수술 후 3 내지 6개월차에 여전히 만성 통증을 가질 것으로 예측되는 것은 아니며, 만성 통증을 갖는 여성은 대략 절반에 불과하다. 확률을 고려할 때, 아미티파딘이 위약에 비해 속도를 감소시키는 경우, 개시된 방법은 성공적인 것으로 간주될 수 있다.
일부 구현예에서, 아미티파딘의 적어도 하나의 유효 투여량은 이 기간 동안 적어도 3주의 과정에 걸쳐 매일 투여된다. 자극 또는 급성 통증의 시작이 계획된 구현예에서, 아미티파딘의 투여는 수술과 같은 자극의 개시 전에 적절하게 시작될 수 있다. 일부 구현예에서, 아미티파딘의 투여는 자극의 개시 약 1 내지 3주 전부터 시작될 수 있다. 일부 구현예에서, 아미티파딘의 투여는 또 다른 2주, 또 다른 4주, 또 다른 12주, 또 다른 24주, 또 다른 36주, 또 다른 48주, 또 다른 52주, 또는 훨씬 더 오래 계속될 수 있다. 급성 통증 자극이 계획되지 않은 구현예에서, 아미티파딘의 투여는 그 직후, 예컨대 0일차, 예를 들어, 부상일에 시작될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 수술을 예상하거나 경험 중이며, 통증 파국화, 즉 통증 강도 증가, 장애 증가, 및 통증으로부터 해방의 어려움의 경험을 특징으로 하는 통증에 대한 부적응 반응의 병력이 있거나 이의 증상을 갖는다(Seminowicz D 등의 Cortical responses to pain in healthy individuals depends on pain catastrophizing. Pain. 2006 Feb;120(3):297-306.). 통증 파국화는 우울증 및 불안과 같은 다른 정동 장애와 구별되는 뇌 영역에 영향을 미친다. 즉, 통증은 우울증 또는 불안 또는 통증 촉매작용 또는 둘 다 또는 둘 다 또는 셋 또는 네 개 모두의 공동 진단을 자동으로 추론하지 않는다. 통증 파국화는 환자의 수술 전 정서 기능 상태 및 환자에게 지속적인 수술 후 통증이 발생할지 여부에 기여하는 주요 인자이다(Khan R 등의 Catastrophizing: a predictive factor for post-operative pain. Am J Surg. 2011년 1월;201(1):122-31.). 따라서, 지속적인 수술 후 통증(PPSP)의 억제 또는 심지어 예방은 (유사한 기간 동안 아미티파딘을 투여받지 않는 환자와 비교하여) 아미티파딘의 수술 전 투여에 의한 통증 파국화의 수술 전 억제에 의해 달성될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 수술이 예상되거나 수술을 경험했을 수 있고, 환자의 수술 전 정서적 기능 상태에 기여하는 우울증 또는 불안, 또는 우울증 및 불안 둘 다의 병력이 있거나 이를 경험하고 있을 수 있다. 수술 전에, 손상된 정서적 기능, 즉 우울증, 불안, 또는 둘 다를 가진 환자는 만성 통증 결과를 악화시켰다(Katz J 등 Risk factors for acute pain and its persistence following breast cancer surgery. Pain. 2005 Dec 15;119(1-3):16-25.). 따라서, 지속적인 수술 후 통증(PPSP)의 억제 또는 심지어 예방은 (유사한 기간 동안 아미티파딘을 투여받지 않는 환자와 비교하여) 수술 전 우울증 또는 불안의 억제에 의해 또는 수술 전 아미티파딘의 유효량 투여에 의해 달성될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 수술을 예상할 수 있고, 환자의 수술 전 정서적 기능 상태에 기여하는 수술 전 통증을 경험하고 있다. 수술 전 통증 및 손상된 정서적 기능을 가진 환자는 만성 통증 결과를 악화시켰다(Andersen KG 등의 Predictive factors for the development of persistent pain after breast cancer surgery. Pain. 2015년 12월;156(12):2413-2422.). 따라서, 지속적인 수술 후 통증(PPSP)의 억제 또는 심지어 예방은 (유사한 기간 동안 아미티파딘을 투여받지 않는 환자와 비교하여) 아미티파딘의 수술 전 투여에 의한 수술 전 통증의 감소에 의해 달성될 수 있다.
일부 구현예에서, 중증 급성 통증(NRS >4/10)을 경험 중인 환자는 수술 후 환자이다. 아미티파딘은 4개의 하강 경로에 대한 효과로부터 다중-모드 진통제 특성을 가지므로, 중증 급성 통증(NRS >4/10)을 가진 수술 후 환자는 치료 유효량으로 아미티파딘을 투여받는 데 특별한 이익을 얻을 수 있다. 급성 통증에서 만성 통증으로 전이의 억제 또는 예방은 (유사한 기간 동안 아미티파딘을 투여받지 않는 환자와 비교하여) 수술 후 통증(PSP)을 감소시킴으로써 달성될 수 있다. 상기 방법은 위약에 비해 수술 후 6개월차에 0~10점 통증 수치 척도(NRS)에서 3 이상의 통증 강도로 정의된 PPSP의 감소를 초래한다.
일부 구현예에서, 중증 급성 통증(NRS >4/10)을 경험 중인 환자는 수술 후 환자이고, 급성에서 아급성으로의 전이의 시작의 억제 또는 예방은 (유사한 기간 동안 아미티파딘을 투여받지 않는 환자와 비교하여) 수술 후 통증(PSP)을 감소시킴으로써 달성될 수 있다. 아급성 기간은 중간 시간이며, 부상 후 4주 내지 12주이다. 상기 방법은 아미티파딘을 투여받지 않은 환자와 비교하여, 아미티파딘으로 치료한 환자에서, 0~10 NRS에서 3 미만의 수술 후 통증으로 정의된 회복까지의 시간을 감소시킨다.
일부 구현예에서, 환자는 차량 사고, 스포츠 부상, 미끄러짐 또는 낙하, 또는 군대 부상과 같은 비외과적 외상의 결과로서 통증을 경험하고 있다.
급성 통증에서 만성 통증으로의 전이(제1 및 제2 전이 포함)의 억제 또는 예방과 함께, 본 방법은 이질통, 통각과민증, 및 혐오와 같은 통증 연관 정동(정서) 증상, 무쾌감, 불안, 불쾌감, 및/또는 우울증뿐만 아니라 (통증) 촉매작용과 같은 통증 연관 실행 기능장애 증상, 인지 장애, 부주의, 충동성 증가, 및/또는 의욕 상실을 포함하여 하나 이상의 상이한 유형의 연관 증상을 개선할 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 통증으로 인한 인지 장애의 증상을 나타낼 수 있다. 이들 구현예에서, 본 방법은 또한 급성에서 만성으로의 통증 전이 또는 급성에서 아급성으로의 전이의 결과로서 피질 회색질 손실을 완화시키거나 감소시킬 수 있다.
임의의 특정 작동 이론에 구속되고자 함이 없이, 아미티파딘은 3개의 별개의 환경 중 임의의 하나 이상 동안 작동하는 4개의 별개의 작용 모드를 통해 급성 통증 전이를 억제하거나 예방하는 측면에서 이의 치료 효과를 발휘하는 것으로 여겨진다. 본원에서 통증 연성화로도 지칭되는 이러한 전이는 만성 통증, 즉 수술 후 3 내지 6개월 동안 지속되는 통증의 상태를 초래한다. 작용 모드는 본 개시의 구현예의 특정 맥락에서, 즉 수술(예를 들어, 유방 절제술/유방 절제술과 같은 유방 수술), 급성 통증의 프로토타입 원인, 및 급성 통증에서 만성 통증으로 전이의 억제 또는 예방을 갖는 환자의 치료에 대해 설명되며, 이는 수술의 특정 맥락에서 본원에서 지속적인 수술 후 통증(PPSP)으로 지칭된다.
제1 기간은 수술 전에 발생한다. 일부 구현예에서, 아미티파딘 투여는 수술 1주 또는 2주 전에 개시될 수 있다. 통증 만성화에 민감한 환자는 임박한 수술에 의해 촉발되는 수술 전 심리사회적 증상의 집합을 나타낼 수 있다: 불안, 우울증, 통증, 및 통증 파국화(통증에 대한 반추; 통증의 증상에 대한 배율; 통증에 대한 무력감). 많은 환자에서 만성 통증은 평생 지속되고 치료하기가 매우 어렵다. PPSP를 예방하거나 치료하기 위해 승인된 약물은 없다.
작용의 신속한 개시로 인해, 아미티파딘은 더 큰 심리사회적 고통이 취약한 환자를 PPSP에 대한 위험에 처하게 하는 수술 전 기간 동안 진통제, 항우울제, 항불안제, 및 항-통증 촉매제로서 작용한다. 이 단계 동안 네 가지 작용 모드, 즉 세로토닌(5-HT) 재흡수의 억제, 노르에피네프린(NE) 재흡수의 억제, 도파민(DA) 재흡수의 억제, 및 세로토닌 2c(5-HT2c) 수용체 부분 작용이 작용한다. 5-HT, NE, 및 DA 수송체, SERT, NET, 및 DAT에서의 재흡수 억제는 각각 이러한 세 가지 하강 경로의 조절을 야기하여 진통제를 초래하고, 불안 및 우울증 증상을 감소시킨다. 특정 뇌전 회로에서의 세로토닌 2c 부분 작용은 또한 진통제, 정동(정서) 증상 완화, 및 통증 파국화 증상의 감소를 야기한다.
제2 기간은 환자가 최대 급성 통증을 경험하는 수술 후 첫 4주 동안 발생한다. 어린 환자, 보다 침습적인 수술(예: 종괴절제술 + 액와 탐색)을 받은 환자, 보조 화학요법 또는 방사선을 받은 환자, 및 수술 후 중증 통증이 있는 환자는 급성 통증에서 만성 통증으로 전이될 가능성이 더 높다. 이 기간 동안 아미티파딘 요법은 불안, 우울증, 및 통증 파국화를 수반함으로써 야기되는 통증 증폭을 최소화함으로써 통증을 약화시킬 수 있다. 이는 결국 만성 통증으로의 장기적인 전이를 유발하는 통증과 연관된 통증 및 감정적/인지적 증상을 완화시킬 수 있고, 이에 따라 통증 만성화의 시작을 억제하거나 예방할 수 있다.
전술한 동일한 작용 모드, 5-HT, NE, 및 DA 재흡수 억제도 이 기간에 작용한다. 이들은 각각 통증과 정동 증상을 감소시키기 위해 3개의 하강 경로를 계속 조절한다. 유사하게, 5-HT2c 부분 작용은 5-HT2cR-특이 전뇌 회로를 계속 조절하여, 진통, 통증 파국화의 감소, 및 정동 증상의 조절을 초래한다.
환자가 병용 오피오이드 요법을 받고 있는 정도까지, 아미티파딘은 비-오피오이드 진통제이기 때문에, 오피오이드 투여량을 감소시키는 데에도 효과적일 수 있다(오피오이드 보존). 중증 통증, 불안, 우울증, 통각과민증, 및 통증 파국화에 대한 다중-모드 활성을 사용함으로써, 아미티파딘은 수술 후 통증을 더욱 감소시키고 급성 통증 약물(예: 오피오이드) 요건을 감소시켜 잠재적 부작용을 감소시키고 회복을 가속화하는 한편 통증 시간 경과의 가능성을 감소시킬 수 있다.
제3 기간은 수술 후 4 내지 12주차에 발생한다.진통은 침입적이며 인지 장애(예: 부주의, 충동성) 및 의욕 상실을 야기할 수 있다. 지속적인 통증은 또한 불안과 우울증(정서 장애)을 초래하는 혐오(불쾌함)이다. 전뇌의 정서적/인지 중심인 전전두엽 피질(PFC)은 이러한 고통을 중뇌의 보상 중심(핵 축척 또는 NAc)에 신호 전달한다. 통증은 중뇌에서 도파민(DA) 수준의 감소를 야기하여, 이질통(일반적으로 통증을 야기하지 않는 자극으로 인한 통증), 혐오, 무쾌감(즐거움을 인식할 수 없음), 우울증, 및 의욕 저하를 초래한다. 이질통 및 이러한 감정적/인지적 증상은 급성에서 만성으로의 통증 이행이 시작되었음을 나타낼 수 있다. 따라서, 본 개시의 연관 양태는 통증을 경험 중이거나 통증을 경험할 것으로 예상되는 환자에서 전전두엽 피질(PFC)의 피라미드 뉴런을 활성화하는 방법에 관한 것으로서, 환자에게 실질적으로 매일, 치료적 유효량의 아미티파딘, (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (IUPAC: (1R,5S )-(+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하되, 아미티파딘은 통증의 시작 전 0 내지 3주 및 통증의 시작 후 약 4 내지 52주를 포함하는 기간 동안 매일 투여된다.
이 기간 동안 아미티파딘 요법을 계속하는 것(예를 들어, 수술 후 12주까지 계속)은 여러 유익한 효과를 갖는다. 첫째, 이는 5-HT 및 NE 재흡수 억제를 초래할 수 있으며, 각각은 세로토닌 및 노르에피네프린 하강 경로를 지속적으로 조절하여 통증 및 정서(정서) 증상을 감소시킨다. 유사하게, 긴장성(일정한) DA를 유발하는 DA 재흡수 억제는 이질통, 혐오, 무쾌감, 우울증, 통각과민, 및 의욕 상실을 증가시키고, 따라서 개선시킨다. 아미티파딘은 또한 세로토닌 2c 부분 작용(5-HT2c 수용체의 자극)을 증가시킬 수 있다. 전술한 바와 같이, 이러한 활성은 전전두 진통 효과를 가지며, 인지 장애를 감소시키고(충동성 및 주의부진을 감소시키고; 의욕을 개선함), 이질통, 혐오, 무쾌감, 불안, 우울증, 및 통각과민증에 있어서 추가적인 개선을 제공하면서 통증 파국화를 치료할 수 있다. 중요하게는, 5-HT2c 수용체 부분 작용은 별도의 고유한 기능, 즉 중뇌(예를 들어, 핵 축합)에서 이상성(또는 급속/파열) 도파민 방출의 억제를 갖는다. 이러한 활동은 아미티파딘의 남용 가능성을 감소시키는 역할을 할 수 있다.
아미티파딘의 다중 모드, 비보상적 약리학은 이러한 상호 연관이 있지만 상이한 증상의 집합을 치료하는 데 독자적으로 적합하다. 따라서, 이는 특히 취약한 환자에서 급성 통증에서 만성 통증으로의 전이를 억제하는 데 단수적으로 효과적일 수 있다. 환자는 평생 동안 기운이 들거나 위험한 부작용(예: 오피오이드)이 수반되는 대안적이고 덜 효과적인 요법에 대한 잠재적 노출을 피함으로써 이익을 얻는다.
아미티파딘의 유익한 다중 모드 효과는 다음 표에 요약되어 있다.
본 개시의 또 다른 양태는 만성 통증을 경험 중인 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 아미티파딘, (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산(IUPAC: (1R,5S)-(+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 매일 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 아미티파딘은 약 1~52, 예를 들어 약 24주 동안 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 환자는 만성 요통과 같은 근골격 통증을 경험하고 있다. 일부 구현예에서, 환자는 만성 대상포진 후 신경통과 같은 신경병성 통증을 경험하고 있다. 일부 구현예에서, 환자는 만성 섬유근육통과 같은 중추화된 통증을 경험하고 있다. 일부 구현예에서, 환자는 만성 골반 통증과 같은 내장 통증을 경험하고 있다.
일부 구현예에서, 환자는 통증 강도 상승, 장애 증가, 또는 통증으로부 해방의 어려움에 대한 경험, 또는 통증이 강화될 것이고 완화될 수 없다는 확신을 특징으로 하는 통증에 대한 부적응 반응을 포함하는 통증 파국화의 병력이 있거나, 이의 증상을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 우울증 또는 불안의 병력이 있거나 이를 경험하고 있다. 일부 구현예에서, 환자는 인지 장애의 증상을 나타낸다. 일부 구현예에서, 환자는 무쾌감증을 경험하고 있다.
일부 구현예에서, 환자는 성인 여성이다.
개시된 방법 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 환자는 성인 여성이다. 대규모 연방 연구에 따르면, 여성들은 만성 통증을 앓고 있는 미국인 5천만 명 중 대부분(56%)을 대표하며, 미국에서는 거의 2천만 명 중 1,100만 명 이상(58%)이 높은 영향을 받고 만성 통증을 불능화하는 것으로 나타났다(Dahlhamer J 등의 Prevalence of Chronic Pain and High-Impact Chronic Pain Among Adults - United States, 2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018 Sep 14;67(36):1001-1006.). 우울증은 만성 통증과 고도로 동반되는 것으로 알려져 있고, 여성들은 남성의 2배의 속도로 우울증을 경험한다(Van de Velde S 등의 Gender differences in depression in 23 European countries. Cross-national variation in the gender gap in depression. Soc Sci Med. 2010년 7월;71(2):305-313.). 따라서, 본 방법은 급성 통증에서 만성 통증으로의 전이 또는 급성 통증에서 아급성 통증으로의 전이과 연관된 우울증을 완화시키는 추가적인 관점에서 여성에게 유익할 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 가임 연령의 여성이다. 이들 구현예에서, 본 방법은 난소 호르몬(에스트라디올, 프로게스테론)과 도파민 간의 상호작용을 이용한다. 에스트라디올은 의욕을 불러일으키는 과정을 증폭하기 위해 중분위 도파민 회로와 관여한다. 아미티파딘은 다수의 도파민성 작용을 갖기 때문에, 본 방법은 사이클링 여성에서 상승적 결과를 달성할 것으로 여겨진다.
본 개시의 다른 양태는 통증을 경험 중이거나 통증을 경험할 것으로 예상되는 환자에서 전전두엽 피질(PFC)의 뉴런을 활성화하는 방법에 관한 것으로, 환자에게 실질적으로 매일, 치료적 유효량의 아미티파딘, (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (IUPAC: (1R,5S )-(+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하되, 아미티파딘은 통증의 발생 전 0 내지 3주 및 통증의 발생 후 약 4 내지 52주를 포함하는 기간 동안 매일 투여된다.
개시된 방법 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 아미티파딘은 약학적으로 허용 가능한 활성 염, 예를 들어 염산염 염의 형태로 투여될 수 있다. 아미티파딘 및 아미티파딘에 상응하는 (-) 거울상 이성질체, (-)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 실질적으로 함유하지 않을 수 있는 조성물. 거울상 이성질체인 것 이외에, 아미티파딘 또는 (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산은 본원에서 다형체 A, B, 및 C로 표지된 적어도 3개의 다형체 형태로 존재한다. 다형체는 약학적 조성물에 조합되거나 다른 다형체 형태 중 하나 이상이 실질적으로 없는 형태로 사용될 수 있다.
개시된 방법 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 아미티파딘은 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 아미티파딘은 실질적으로 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 아미티파딘은 약 10 내지 약 300 mg, 일부 구현예에서는 약 10 mg 내지 약 200 mg의 일일 투여량으로 투여된다. 개시된 방법 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 환자는 병용 오피오이드 요법을 받고 있다.
개시된 방법은 현재의 치료 요법에 비해 여러 이점을 제공한다. 예를 들어, 오피오이드는 통증에 효과적이지만 남용 책임이 있고, 통각과민증을 유발하며, 불안과 우울증을 모두 유발한다. 만성 통증에 대해 승인된 항경련제나 항우울제는 도파민 활성을 갖지 않는다. 대조적으로, 아미티파딘은 하나의 분자에서 5-HT, NE, 및 DA 재흡수 억제, 및 5-HT2c 부분 작용 등 4개의 별개의 약리학적 효과를 갖는다. 이러한 다중 모드 약리학은 진통제를 생성하고, 통증과 연관된 정동 증상을 개선하고, 실행 기능 및 인지를 개선한다. 이러한 특성은 만성 통증의 위험을 증가시키는 수술 전 증상뿐만 아니라 수술 후 통증으로 인한 증상으로 인한 통증 유발 저도파민성 연관 정동 증상의 치료를 가능하게 한다. 세로토닌 2c 부분 작용은 근막 위상(파열) 도파민 방출을 예방하여 남용 책임의 위험을 감소시킨다.
도 1은 임상 연구 일정이다.
바람직한 구현예에 대한 다음의 설명은 본질적으로 단지 예시적인 것이며, 본 개시, 이의 적용, 또는 용도를 제한하도록 의도되지 않는다.
전체에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 범위는 범위 내에 있는 각각의 모든 값을 설명하기 위한 약어로서 사용된다. 범위 내의 임의의 값은 범위의 말단으로서 선택될 수 있다. 본 개시의 정의와 인용된 참조의 정의가 상충하는 경우, 본 개시가 제어된다.
통증을 분류하는 일반적인 방법은 지속 기간을 따라 통증을 고려하는 것이다. 급성 통증, 아급성 통증, 및 만성 통증은 시간 단위로 정의된다. 급성 통증은 4주 미만 동안 존재하는 통증이다. 아급성 통증은 4주 초과 12주 미만 동안 존재하는 통증으로 정의된다. 만성 통증은 12주 이상 지속되는 통증이다(Chou R 등의 Diagnosis and treatment of low back pain: a joint clinical practice guideline from the American College of Physicians and the American Pain Society. Ann Intern Med. 2007 Oct 2;147(7):478-91 참조).
통증을 분류하는 또 다른 방법은 통증 중증도 또는 강도를 "경증", "보통" 또는 "중증"과 같이 범주형 척도로 측정된 선형 치수로서 사용하거나, 시각 아날로그 척도(10cm 을 따른 연속점)로 통증을 평가하는 11점 척도인 통증 수치 척도(NRS)를 사용하여 0, "통증 없음"에서 10, "상상 가능한 최악의 통증" 사이의 0~10 척도로 환자가 자신의 통증에 대해 평가하도록 요청받는다. (D.C. Turk 및 R. Melzack (Eds.). Handbook of Pain Assessment. Guilford Press, New York, 1992a. pp. 1-16. 참조). 통증의 존재 및 중증도는 "임상적으로 의미 있는" 또는 중간 통증 강도 수준(예를 들어, NRS ₃ 3/10)을 초과하거나 미만의 통증을 고려하기 위해 조합될 수 있다(Jennifer S Gewandter J, et al. Research design considerations for chronic pain prevention clinical trials: IMMPACT recommendations. Pain. 2015년 7월;156(7):1184-1197.).
통증의 중증도 및 그 지속시간은 치료 동안 통증의 크기 및 지속시간을 도표화하고 이 도표에 반영된 총 통증을 연산함으로써 '곡선 아래 면적'(area under the curve, AUC)을 추정함으로써 표시되는 단일 수치 값으로 조합될 수 있다. 통증이 하루 종일 변할 수 있기 때문에, 환자는 통증 설문지에 응답할 때의 통증 및 또한 이전 24시간 동안 가장 심할 때, 가장 낮을 때, 평균일 때의 통증을 평가하도록 요청받는다. 2회 연속 측정 사이의 시간 길이에 '최악의 통증' AUC의 평균을 곱한다(Lydick E 등의 Area under the curve: a metric for patient subjective responses in episodic diseases. Qual Life Res. 1995 Feb;4(1):41-5.).
(1R,5S)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 또한 아미티파딘으로도 알려진 (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산은 하기 화학식 I로서 도시되어 있다.
"(+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산," "(1R,5S)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산," 및 "아미티파딘"은 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. (1R,5S)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산은 세로토닌(5-HT) 재흡수에 대해 가장 큰 효능, 노르에피네프린(NE) 재흡수에 대해 절반, 및 도파민(DA) 재흡수에 대해 1/8의 효능을 갖는 불균형한 삼중 재흡수 억제제이다. (1R,5S)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로 [ 3.1.0]헥산 염산염은 상응하는 인간 재조합 수송체를 발현하는 인간 배아 신장(HEK) 293 세포에서 각각 12, 23, 및 96 nM의 IC50 값으로 [3H] 세로토닌, [3H]노르에피네프린, 및 [3H]도파민의 재흡수를 억제하는 것으로 보고되었다. 아미티파딘 또는 (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산은 미국 특허 제6,372,919호, 제7,098,229호, 및 제9,527,813호에 기술된 바와 같이 합성될 수 있으며, 이들 각각은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 아미티파딘, (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산은 상응하는 (-) 거울상 이성질체, (-)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산이 실질적으로 없다. 용어 "그 상응하는 (-)-거울상이성질체가 실질적으로 없음"은 약 5% w/w 이하의 상응하는 (-)-거울상이성질체, 바람직하게는 약 2% w/w 이하의 상응하는 (-)-거울상이성질체, 보다 바람직하게는 약 1% w/w 이하의 상응하는 (-)-거울상이성질체를 함유하는 것을 의미한다.
거울상 이성질체인 것 이외에, 다중모드 (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산은 본원에서 다형체 A, B, 및 C로 알려진 적어도 3개의 다형체 형태로 존재한다. 다중모드 다형체는 약학적 조성물에 조합되거나 다른 다형체 형태 중 하나 이상이 실질적으로 없는 형태로 사용될 수 있다.
아미티파딘의 다형체 A, B, 및 C는 미국 특허 제8,765,801호 및 제9,770,436호에 기술되어 있다. 다형체 A, B, 및 C에 대한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에는 주어진 각도에서 주요 주요 피크가 있으며, 이는 각각의 주어진 다형체 형태에 고유하다. 이들 피크는 약 10 내지 40 μm의 결정 크기를 갖는 각각의 다형체 형태의 XRPD 패턴에 존재한다. 이들 주요 피크 중 어느 하나는 단독으로 또는 임의의 구별되는 조합으로, 다형체 형태 중 하나를 다른 2개의 다형체 형태와 구별하기에 충분하다.
다형체 형태 A의 경우, 다형체 형태 A를 특성화하는 이들 주요 피크의 "°2θ" 각도는 다음과 같다: 17.14; 19.62; 21.96; 24.52; 및 26.74. 이들 주요 피크 중 어느 하나는 단독으로 또는 임의의 구별되는 조합으로, 다른 2개의 다형체 형태와 다형체 형태 A를 구별하기에 충분하다. 다형체 형태 B의 경우, 다형체 형태 B를 특성화하는 이들 주요 피크의 "°2θ" 각도는 다음과 같다: 15.58; 17.52; 21.35; 23.04; 25.43; 및 30.72. 다형체 형태 C의 경우, 다형체 형태 C를 특성화하는 이들 주요 피크의 "°2θ" 각도는 다음과 같다: 13.34; 17.64; 20.07; 21.32; 22.97; 24.86; 26.32; 및 27.90.
아미티파딘은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 형태는 염산염 염과 같은 무기 및 유기산 첨가 염을 포함할 수 있다.
5-HT(12 nM), NE(23 nM), 및 DA(96 nM)의 아미티파딘 재흡수 억제는 또한 1 대 2 내지 8의 재흡수 비율로 표현될 수 있다. 아미티파딘은 5-HT 대 NE 대 DA의 재흡수 억제의 비율을 참조하여 "균형이 없는" 삼중 재흡수 억제제로서 지칭될 수 있다. 후술하는 바와 같이, 이는 5-HT2c 부분 작용과 연관이 없다.
또한, 아미티파딘은 [3H]메둘레긴에 대한 Ki = 47 nM, [35S]구아노신 5-O-(3-티오)트리포스페이트 결합 = 190 nM, 및 Emax = 52%]의 EC50 값을 갖는 5-HT2c 수용체에서의 부분 작용제이다. 세로토닌 2c 수용체(5-HT2cR)는 뇌 전체에 걸쳐 발견되고 도파민 방출의 억제 제어를 발휘한다. 중분열 영역에서, 이 기능은 Navailles 등, (Navailles S 등의 Region-dependent regulation of mesoaccumbens dopamine neurons in vivo by the constitutive activity of central serotonin2C receptors. J Neurochem. 2006년 11월;99(4):1311-9.)는 복측 분절 면적(VTA) 5-HT2cRs NAc에서 도파민의 위상(파열) 방출을 제어하지만, 긴장성(고정성 또는 기저) 도파민 방출은 제어하지 않음을 입증하였다. 따라서, 스파이크 또는 버스트 위상 도파민의 조절은 5-H2c 작용제 활성에 의해 조절 하에 유지되지만, 긴장도 수준은 감소되지 않아 아미티파딘 DA 재흡수는 방해 없이 중뇌 저도파민성 수준을 회복시킨다.
본원에 기술된 급성에서 만성/급성에서 아급성으로의 전이 통증 상태 각각에서, 급성에서 만성으로 전이하는 환자에서 정동(정서) 및 인지 동반이환의 높은 비율에 기여하는 환자의 감정 및 인지 상태에서 변화가 관찰된다. 만성 통증이 있는 많은 환자는 동반이환 우울증을 갖는다. 만성 통증과 우울증을 가진 환자들은 만성 통증만을 가진 환자들에 비해 불량한 예후를 가질 가능성이 더 높다. 예를 들어, Olfson 등은 (Olfson M 등 Service Use Preceding Opioid-Related Fatality. Am J Psychiatry. 2018 Jun 1;175(6):538-544.) 사망 전 마지막 30일 동안 발견된, 만성 비암성 통증은 있지만 오피오이드 사용 장애는 없고 오피오이드 과다복용으로 사망한 환자를, 만성 통증 진단을 받지 않은 오피오이드 연관 사망자와 비교하였다. 오피오이드 과다복용으로 인한 사망 전 마지막 30일 동안, 만성 통증 진단을 받은 사람들은 오피오이드(49% 대 17%, p<0.0001), 벤조디아제핀(52% 대 27%, p<0.0001), 및 항우울제(39% 대 19%, p<0.0001) 처방을 받을 가능성이 훨씬 더 높았지만, 이 기간 동안 동일한 군에서의 오피오이드 사용 장애에 대한 진단은 거의 동일하고 낮았으며(4.2% 대 4.3%, p=0.87), 이 결과는 정동 증상이 만성 통증의 불량한 예후에 기여한다는 개념을 뒷받침한다.
만성 통증 및 우울증은 뇌 구조에서 유사한 변화를 나타내며, 뇌 시스템이 중첩되는 것을 포함한다. 통증이 만성 병태로 발전함에 따라, 부정적인 감정 상태는 무쾌감증(즐거움을 인식할 수 없음), 통증 파국화, 인지 결핍, 우울증, 불쾌감(불안감 상태 또는 삶에 대한 전반적인 불만), 충동성 증가(충동 조절 상실), 수면 장애, 자살과 같은 다른 정서적(정동적) 장애를 동반할 수 있다.
지속적인 통증은 만성 통증으로의 전이의 근간이 되는 정서적 학습 및 인지 장애를 유발한다. 통증이 일정한 부담으로 발전함에 따라, 급성에서 아/만성으로의 통증 전이 환자는 정동(정서) 및 인지 장애가 발생한다. 만성 통증의 이러한 심리적 징후와 일관되게, 신경영상 연구는 급성에서 아/만성으로의 통증 전이와 연관된 만성 정서 및 인지 기능 장애를 나타내는 뇌 구조 손상과 일치하는 뇌 해부학 및 기능의 변화를 입증하였다.
만성 통증과 연관된 정동 증상의 발생의 주요 징후는 중수소 저도파민성 혈증 또는 도파민의 낮은 중뇌 수준이다. 저도파민성은 이질통(일반적으로 통증을 유발하지 않는 자극으로 인한 통증), 통증 혐오(통증의 불쾌감)의 증가, 및 통각과민증(일반적으로 통증을 유발하는 자극으로 인한 통증 증가), 무쾌감증(즐거움을 인식할 수 없음) 뿐만 아니라 불안, 우울증, 및 불쾌감을 포함한 통증의 정동 증상, 및 통증 파국화, 인지 결핍, 충동성 증가, 의욕 상실을 포함하는 실행 기능장애의 증가와 연관이 있다. 중수소성 저도파민성, 정동 증상, 실행 기능장애, 및 통증 증상은 급성에서 만성으로의 통증 전이의 특징이다.
통증은, 일반적으로 도파민에 의해 억제되는 중분위 영역("보상" 중심)의 핵 축적에서 간접 척추 돌출 뉴런(iSPN)에 대한 흥분 활성의 감소를 초래하는 중분위 세포외 도파민의 감소를 야기한다. 이는 이질통 및 혐오의 증가를 초래한다.
중피질 영역에서, 전전두엽 피질(PFC)은 실행 제어, 작업 스위칭, 및 반응 억제를 포함하는 인지 및 감정 프로세스의 하향 제어를 제공한다. 급성 통증에서 만성 통증으로의 전이에서, PFC는 NAc와 상호작용한다. 급성 손상 후 1~12개월에 걸쳐, 이들 두 뇌 영역 사이의 기능적 연결이 고정된다. 연결이 고정되면, 이질통(통증), 불안, 혐오, 무력감, 행동 절망/우울증, 의욕 부족, 충동성 증가, 통증/이질통, 혐오, 및 만성 통증의 정동 증상으로 인식된다.
세로토닌 2c 수용체는 NAc로 돌출하는 장거리 구심성 PFC 피라미드성 글루타메이트성 뉴런에서 고농도로 위치한다. 이들 5-HT2c 수용체는, 세로토닌 신경전달에 의해 촉진되는 아미티파딘 5-HT2c 부분 작용이 iSPN 흥분성을 회복시킬 수 있는 것으로 여겨지는 전조 및 전조 피질을 포함하는 여러 PFC 하위 영역에 위치한다. 확인되는 경우, 장거리 PFC 구심제에서 기원하는 이러한 5-HT2c 부분 작용제 매개 흥분성 글루타메이트 활성은 궁극적으로 만성 통증의 통증/이질통, 혐오, 및 정동 증상의 치료 및 피질측부계의 역 만성 신경형성 변화의 치료를 가능하게 할 수 있고, 이에 의해 통증 만성화의 예방 및 치료를 용이하게 할 수 있다.
따라서, 중피질측성 영역에서, 아미티파딘은 다수의 예상치 못한 층상 항알로디닉 효과를 갖는다: (1) 직접 5-HT 재흡수 억제는 세로토닌 하강 통증 경로와 맞물리고, NE 재흡수 억제는 노르에피네프린 하강 통증 경로와 맞물리고, 두 유형 모두 뇌간에서 기원한다. 직접 도파민 재흡수 억제는 도파민성 하행 통증 경로, 예를 들어 척추 삼차 회로와 결합한다. 5-HT2c 부분 작용에 의한 직접 작용은 5-HT2c-특이적 하행 통증 경로(예: 전외측 안와 피질 또는 VLO)와 결합한다. 이들 4개의 하행하는 통증 경로 각각에서의 활성은 주변부로부터 뇌로의 통증 전달의 감소를 야기하고; (2) 직접 DA 재흡수 억제는 시냅스 DA 수준의 긴장성(일정한) 증가를 유발하여 통증-유도 중측엽 저도파민성을 교정하여 통증 역위/이질통/무쾌감증을 차단하고; (3) 전전두엽 피질의 심층 (층 V) 장거리 피라미드 뉴런에서 5-HT2cR의 중피질 5-HT2c 부분 작용은 피라미드 글루타메이트성 뉴런을 자극하여 핵 축적에서 iSPN 흥분성을 회복하여 이질통, 혐오, 무쾌감, 불안, 및 우울증을 감소시키는 것으로 예측되고; (4) PFC의 5-HT2cR에서의 중피질 5-HT2c 부분 작용은 충동성을 감소시키고 통증 파국화를 감소시킬 것으로 예측되며; (5) 중측엽 5-HT2c 부분 작용제 활성은 VTA에서 이상성(파열) DA 활성을 억제하고 파열 NAc 방출을 억제한다. 도파민, 노르에피네프린, 및 세로토닌을 포함하는 복잡한 대화형 및 예측 불가능한 신경전달 과정의 맥락에서의 파열(이상성) NAc 도파민 방출의 감소는 전 세계적으로 다행증 가능성의 위험과 남용의 위험을 줄인다.
이상성 DA 방출의 특징적인 마커는 운동 활성화 및 정형, 휴지 상태를 유지할 수 없는 것으로 나타나는 도파민-유발 행동, 및 집중된 행동 정형이다. 동물에서, 이들 정형은 연속적인 구강 행동(이루기, 꿰매기, 및 씹기), 집속 코골이, 및 특징적인 반복적인 머리 움직임으로 나타난다. 자극제 남용자에서 정형증을 정형화하는 환자의 행동은 단일 또는 다수의 움직임(운동 정형)의 반복에서 반복적이고 유연하지 않은 주의, 감정, 계획, 및 인지 상실의 패턴에 이르기까지 다양하다. NAc에서 위상 DA 방출을 증가시키는 약물은 운동 활성화 및 정형을 야기하는데, 예를 들어 암페타민 또는 코카인은 보상적이고 종종 남용된다(Kuczenski R 등 Amphetamine, cocaine, and fencamfamine: relationship between locomotor and stereotypy response profiles and caudate and accumbens dopamine dynamics. J Neurosci. 1991 Sep;11(9):2703-12.).
이질통/혐오를 동시에 감소시키면서 동시에 재흡수 억제를 통해 중측엽 시냅스 DA 수준을 직접 증가시킴으로써, 4방향 하강 경로 통증 조절을 적용하면서 이중 DA 재흡수 억제와 5-HT2c 부분 작용의 조합은 이질통, 혐오, 저도파민성, 및 무쾌감증, 불안, 파국화, 우울증, 충동성 증가, 및 의욕 상실과 같은 통증의 정동 증상의 치료를 가능하게 하고 이에 따라 중독 또는 남용의 위험을 줄이면서 급성에서 만성으로의 통증/급성에서 아급성으로의 통증 전이를 억제하거나 예방한다.
또한, 복합 다중모드 조성물이 본원에 제공되며, 수술 전후 환경 동안 아미티파딘과 조합하여 추가 또는 이차 진통제 또는 정신치료제를 사용하는 치료 수단을 조정한다. 본원의 조성물 및 방법에서 급성에서 아급성으로의 통증 전이 또는 급성에서 만성으로의 통증 전이의 억제에 사용하기에 적합한 이차 진통제 또는 정신치료제의 대표적인 예는 마취제의 일반적인 부류의 약물(예: 흡입, 오피오이드형, 해리성, 벤조디아제핀형, 프로포폴형), 근육 이완제, 비스테로이드성 항염증성 부류의 약물, 아세트아미노펜, 항경련제, 항불안제, 오피오이드 수용체 작용제, 칼슘/나트륨 채널 차단제, α2 수용체 작용제, 및 항우울제를 포함한다. (예를 들어, R J. Baldessarini의 Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics , 11th Edition, Chapters 17 and 18, McGraw-Hill, 2005 참조).
본 개시의 다양한 구현예는 열거된 방법 및 이의 보다 구체적인 구현예의 관점에서 이하에서 설명된다.
급성에서 만성 통증으로의 전이를 억제하거나 예방하는 방법(방법 1)이 제공되며, 상기 억제 또는 예방은 다음으로서 정의된다: 급성 통증의 시작, 또는 수술 또는 외상과 같은 급성 통증을 유발하는 자극의 개시 후 12주 또는 24주차에 지속적 수술후 통증(PPSP) 또는 0~10점의 통증 수치 척도(NRS) 상에서 3 이상인 만성 통증 강도(임상적으로 중요한 PPSP)의 감소 또는 예방. 상기 방법은 수술 또는 외상과 같은 급성 통증을 유발하는 급성 통증의 시작 또는 자극의 개시 후에, 아미티파딘을 투여받지 않는 유사한 증상의 환자와 비교하여 환자(예를 들어, 수술 후 환자)에서 급성에서 만성으로의 전이를 억제하거나 심지어 예방하기에 충분한 투여량으로 투여된다.
개시된 방법의 목적을 위해, 급성 통증의 원인은 수술, 이의 대표적인 예는 어깨, 유방, 심장 및 난소 수술과 같은 연조직 수술, 및 관절 치환 수술(예를 들어, 무릎, 엉덩이, 및 어깨 치환 수술)과 같은 정형외과 수술을 포함할 수 있다. 외상은 또한 급성 통증을 야기할 수 있다. 외상성 사건의 대표적인 예는 스포츠 연관 부상, 군대/전투 부상, 자동차 사고, 및 출산을 포함하며, 여기서 부상 시간은 정확하게 기술될 수 있다.
또한 환자의 임상적으로 중요한 통증(0-10 NRS에서 3 미만)의 상실까지 걸리는 시간으로 정의되는 회복까지의 시간을 단축하는 방법(방법 2)이 제공되며, 상기 방법은 수술 또는 외상과 같은 급성 통증을 유발하는 급성 통증의 시작 또는 자극의 개시 후에, 환자에게 아미티파딘을 투여하는 단계를 포함하되, 아미티파딘은 위약과 비교해(즉, 아미티파딘을 투여받지 않는 유사한 증상의 환자와 비교해) 급성에서 아급성으로의 전이를 억제하거나 심지어 예방하기에 충분한 투여량으로 투여된다.
급성에서 만성 통증으로의 전이를 억제하거나 예방하는 방법(방법 3)이 제공되며, 상기 억제 또는 예방은 다음으로서 정의된다: 급성 통증의 시작, 또는 수술 또는 외상과 같은 급성 통증을 유발하는 자극의 개시 후 12주 또는 24주차에 지속적 수술후 통증(PPSP) 또는 0~10점의 통증 수치 척도(NRS) 상에서 3 이상인 만성 통증 강도(임상적으로 중요한 PPSP)의 감소 또는 예방; 및 이질통, 혐오, 및/또는 통각과민을 포함하는 증후군-연관 통증 증상의 상실. 상기 방법은, 급성 통증의 시작 후 또는 수술 또는 외상과 같은 급성 통증을 유발하는 자극의 개시 후, 환자(즉, 아미티파딘을 투여받지 않는 유사한 증상의 환자)와 비교하여 환자(예: 수술 후 환자)에서 급성에서 만성으로의 전이를 억제하거나 예방하기에 충분한 투여량으로 아미티파딘을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
급성에서 만성 통증으로의 전이를 억제하거나 예방하는 방법(방법 4)이 제공되며, 상기 억제 또는 예방은 다음으로서 정의된다: 급성 통증의 시작, 또는 수술 또는 외상과 같은 급성 통증을 유발하는 자극의 개시 후 12주 또는 24주차에 지속적 수술후 통증(PPSP) 또는 0~10점의 통증 수치 척도(NRS) 상에서 3 이상인 만성 통증 강도(임상적으로 중요한 PPSP)의 감소 또는 예방; 및 이질통, 혐오, 및/또는 통각과민을 포함하는 증후군-연관 통증 증상뿐만 아니라 무쾌감증, 불안, 인지 상실, 우울증, 불쾌감, 충동성 증가, 및 의욕 상실을 포함하여 연관된 정서 및 실행 기능 증상의 상실. 상기 방법은, 수술 또는 외상과 같은 급성 통증을 유발하는 급성 통증의 시작 또는 자극의 개시 후에, 환자(즉, 아미티파딘을 투여받지 않는 유사한 증상의 환자)과 비교하여 수술 후 환자에서 급성에서 만성으로의 전이를 억제하거나 예방하기에 충분한 투여량으로 아미티파딘을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
급성에서 만성 통증으로의 전이를 억제하거나 예방하는 방법(방법 5)이 제공되며, 상기 억제 또는 예방은 다음으로서 정의된다: 급성 통증의 시작, 또는 수술 또는 외상과 같은 급성 통증을 유발하는 자극의 개시 후 12주 또는 24주차에 남용 위험이 낮은 조성물을 사용하여 지속적 수술후 통증(PPSP) 또는 0~10점의 통증 수치 척도(NRS) 상에서 3 이상인 만성 통증 강도(임상적으로 중요한 PPSP)의 감소 또는 예방; 및 이질통, 혐오, 및/또는 통각과민을 포함하는 증후군-연관 통증 증상뿐만 아니라 무쾌감증, 불안, 인지 상실, 우울증, 불쾌감, 충동성 증가, 및 의욕 상실을 포함하여 연관된 정서 및 실행 기능 증상의 상실. 급성에서 만성 통증으로의 전이를 억제하거나 예방하는 방법(방법 6)이 제공되며, 상기 억제 또는 예방은 다음으로서 정의된다: 급성 통증의 시작, 또는 수술 또는 외상과 같은 급성 통증을 유발하는 자극의 개시 후 12주 또는 24주차에 지속적 수술후 통증(PPSP) 또는 0~10점의 통증 수치 척도(NRS) 상에서 3 이상인 만성 통증 강도(임상적으로 중요한 PPSP)의 감소 또는 예방; 및 이질통, 혐오, 및/또는 통각과민을 포함하는 저도파민성 증후군-연관 통증 증상의 상실.
급성 통증의 시작, 또는 수술 또는 외상과 같은 급성 통증을 유발하는 자극의 개시 후 12주 또는 24주차에 이질통, 혐오, 및/또는 통각과민증을 포함하는 저도파민성 연관 통증 증상 및 0~10점 통증 수치 척도(NRS) 상에서 지속적인 통증(예를 들어, PPSP) 또는 만성 통증 강도가 3 이상(임상적으로 중요한 PPSP)인 것을 감소시키거나 예방하는 방법으로 정의된, 급성에서 만성으로의 통증 전이를 억제 또는 예방하는 방법(방법 6)이 제공된다. 상기 방법은, 급성 통증의 시작, 또는 수술 또는 외상과 같이 급성 통증을 유발하는 자극의 개시 후, 환자에게 아미티파딘을 투여하는 단계를 포함하되, 아미티파딘은 위약과 비교해(즉, 아미티파딘을 투여받지 않는 유사한 증상의 여성 환자와 비교해) 환자(예: 수술 후 환자)에게서 급성에서 만성으로의 전이를 억제하거나 예방하기에 충분한 투여량으로 투여된다.
급성에서 만성 통증으로의 전이를 억제하거나 예방하는 방법(방법 7)이 제공되며, 상기 억제 또는 예방은 다음으로서 정의된다: 급성 통증의 시작, 또는 수술 또는 외상과 같은 급성 통증을 유발하는 자극의 개시 후 12주 또는 24주차에 지속적 수술후 통증(PPSP) 또는 0~10점의 통증 수치 척도(NRS) 상에서 3 이상인 만성 통증 강도(임상적으로 중요한 PPSP)의 감소 또는 예방; 및 이질통, 혐오, 및/또는 통각과민을 포함하는 증후군-연관 통증 증상뿐만 아니라 무쾌감증, 불안, 인지 상실, 우울증, 불쾌감, 충동성 증가, 및 의욕 상실을 포함하여 연관된 정서 및 실행 기능 증상의 상실. 상기 방법은, 급성 통증의 시작 후 또는 수술 또는 외상과 같이 급성 통증을 유발하는 자극의 개시 후 여성 환자에게 아미티파딘을 투여하는 단계를 포함하되, 아미티파딘은 위약과 비교해(즉, 아미티파딘을 투여받지 않는 유사한 증상의 환자와 비교해) 환자(예를 들어, 수술 후 여성 환자)에게서 급성에서 아급성 또는 급성에서 만성으로의 통증 전이를 억제하거나 예방하기에 충분한 투여량으로 투여된다.
급성 통증의 시작, 또는 수술 또는 외상과 같은 급성 통증을 유발하는 자극의 개시 후 6달차에 이질통, 혐오, 및/또는 통각과민증 뿐만 아니라 무쾌감증, 불안, 파국화, 인지 상실, 우울증, 불쾌감, 충동성 증가, 남용 위험이 낮은 조성물 사용, 의욕 상실 등 연관 정서 및 실행 기능 증상을 포함하는 저도파민성 연관 통증 증상 및 0~10점 통증 수치 척도(NRS) 상에서 지속적인 통증(예를 들어, PPSP) 또는 만성 통증 강도가 3 이상(임상적으로 중요한 PPSP)인 것을 감소시키거나 예방하는 방법으로 정의된, 급성에서 만성으로의 통증 전이를 억제 또는 예방하는 방법(방법 8)이 제공된다. 상기 방법은, 급성 통증의 시작, 또는 수술 또는 외상과 같은 급성 통증을 유발하는 자극의 개시 후에, 환자에게 아미티파딘을 투여하는 단계를 포함하되, 아미티파딘은 위약과 비교해(즉, 아미티파딘을 투여받지 않는 유사한 증상의 환자) 환자(예를 들어, 수술 후 환자)에서 급성에서 만성으로의 통증 전이의 감소 또는 예방을 제공하기에 충분한 투여량으로 투여된다.
급성에서 만성 통증으로의 전이를 억제하거나 예방하는 방법(방법 9)이 제공되며, 상기 억제 또는 예방은 다음으로서 정의된다: 지속적 수술후 통증(PPSP) 또는 0~10점의 통증 수치 척도 (NRS) 상에서 3 이상인 만성 통증 강도(임상적으로 중요한 PPSP)의 감소 또는 예방; 또는 임상적으로 중요한 수술후 통증의 상실(0~10 NRS 상에서 3 미만)까지 걸리는 시간, 및 이질통, 혐오, 및/또는 통각과민을 포함하는 저도파민성 증후군-연관 통증 증상뿐만 아니라 여성 환자(예: 성인 여성)에서의 무쾌감증, 불안, 인지 상실, 우울증, 불쾌감, 충동성 증가, 및 의욕 상실을 포함하연 연관된 정서 및 실행 기능 증상의 상실까지 걸리는 시간으로서 정의되는, 회복까지 걸리는 시간(Time to Recovery)의 감소. 이러한 방법은 이러한 방법을 필요로 하는 여성 환자에서, 급성 통증의 시작 후 또는 수술 또는 외상과 같이 급성 통증을 유발하는 자극의 개시 후 급성에서 아급성 통증으로 전이되는 0주차 내지 12주차의 기간(아급성 기간) 또는 급성 통증의 시작 후 또는 수술 또는 외상과 같이 급성 통증을 유발하는 자극의 개시 후 급성에서 만성 통증으로 전이되는 4주차 내지 12주차의 기간 모두에 적용된다. 상기 방법은, 급성 통증의 시작 후 또는 수술 또는 외상과 같이 급성 통증을 유발하는 자극의 개시 후 여성 환자에게 아미티파딘을 투여하는 단계를 포함하되, 아미티파딘은 위약과 비교해(즉, 아미티파딘을 투여받지 않는 유사한 증상의 여성 환자와 비교해) 여성 환자(예를 들어, 수술 후 여성 환자)에게서 급성에서 아급성 또는 급성에서 만성으로의 통증 전이를 억제하거나 예방하기에 충분한 투여량으로 투여된다.
관심 피질 영역의 기능적 측정의 기준선으로부터의 개선으로서 정의된 급성에서 만성으로의 통증 전이의 결과로서 피질 회색질 손실을 감소시키거나 예방하는 방법(방법 10)이 제공된다. 비제한적인 예는 기준선에서 종점까지 좌측 등측 전전두엽 피질(DLPFC)에서 피질 두께를 측정하기 위한 기능적 MRI의 사용이다. 이러한 기능적 측정은 0~10점 통증 수치 척도(NRS) 및 이질통, 혐오, 및/또는 통각과민증, 무쾌감을 포함하는 연관 정동 및 실행 기능 증상, 불안, 파국화, 인지 상실, 우울증, 불쾌감, 충동성 증가, 의욕 상실, 남용 위험이 낮은 조성물을 사용하는 단계, 수술 후 12주 또는 24주차에 이를 필요로 하는 환자에서 이를 포함하는 저도파민성 연관 통증 증상의 지속적인 수술 후 통증(PPSP) 또는 만성 통증 강도 3 이상(임상적으로 중요한 PPSP)의 평가에 추가될 것이다. 상기 방법은, 급성 통증의 시작, 또는 수술 또는 외상과 같은 급성 통증을 유발하는 자극의 개시 후, 환자에게 아미티파딘을 투여하는 단계를 포함하되, 아미티파딘은 위약과 비교해(즉, 아미티파딘을 투여받지 않는 유사한 증상의 환자와 비교해) 환자(예: 수술 후 환자)에서 급성에서 만성으로의 통증 전이를 억제하거나 예방하기에 충분한 투여량으로 투여된다.
급성에서 만성으로의 통증 전이를 억제 또는 예방하는 방법(방법 11)이 제공되며, 이는 지속적인 통증(예를 들어, PPSP) 또는 만성 통증 강도를 0~10 점 통증 수치 척도(NRS) 상에서 3 이상(임상적으로 중요한 PPSP)으로 감소하거나 예방하는 방법으로 정의되고, 급성 통증의 시작, 또는 수술 또는 외상과 같은 급성 통증을 유발하는 자극의 개시 후 12주 또는 24주차에 이질통, 혐오, 및/또는 통각과민증 뿐만 아니라 무쾌감증, 불안, 파국화, 인지 상실, 우울증, 불쾌감, 충동성 증가, 의욕 상실 등 연관 정서 및 실행 기능 증상을 포함하는 저도파민성 연관 통증 증상을 포함한다. 상기 방법은, 급성 통증의 시작, 또는 수술 또는 외상과 같은 급성 통증을 유발하는 자극의 개시 후, 환자에게 아미티파딘을 투여하는 단계를 포함하되, 아미티파딘은 위약과 비교해 (즉,아미티파딘을 투여받지 않는 환자와 비교해) 환자(예: 수술 후 환자)에서 급성에서 만성으로의 전이를 억제하거나 예방하기에 충분한 투여량으로 아미티파딘을 환자에게 투여된다.
급성 통증에서 아급성 통증으로의 통증 전이의 임계 기간을 치료적으로 해결하는 방법(방법 12)이 제공되며, 이는 통증의 급성 시작으로부터 0일 내지 4주 및 4주 내지 12주이다. 아미티파딘은 급성 통증의 시작으로부터 0일 내지 12주 사이에 환자에게 투여되고, 유사한 형태로 아미티파딘을 투여받지 않는 환자와 비교하여, 급성 통증의 시작 또는 급성 통증, 예를 들어, 수술을 유발하는 자극의 개시 후 환자에서 급성에서 아급성으로의 전이를 억제하거나 예방하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 아미티파딘의 유효 투여량은 적어도 4주의 기간에 걸쳐 환자에게 투여된다. 예를 들어, 아미티파딘은 통증성 자극, 예를 들어, 응급 수술의 개시 시 시작될 수 있고, 이어서 추가 4주 동안 계속될 수 있다.
다른 구현예에서, 아미티파딘의 유효 투여량은 적어도 6주의 기간에 걸쳐 환자에게 투여된다. 예를 들어, 아미티파딘은 통증성 자극, 예를 들어 수술의 개시 2주 전부터 시작될 수 있고, 이어서 추가 4주 동안 계속될 수 있다.
다른 구현예에서, 아미티파딘의 유효 투여량은 적어도 14주의 기간에 걸쳐 환자에게 투여된다. 예를 들어, 아미티파딘은 통증성 자극, 예를 들어 수술의 개시 2주 전부터 시작될 수 있고, 이어서 추가 12주 동안 계속될 수 있다.
급성 통증에서 만성 통증으로의 통증 전이의 임계 기간을 치료적으로 해결하는 방법(방법 13)이 제공되며, 이는 통증의 급성 시작 또는 급성 통증을 유발하는 자극의 개시로부터 0일차 내지 12주차 이상이다. 아미티파딘은 유사한 제시로 아미티파딘을 투여받지 않는 환자와 비교하여, 급성 통증의 급성 시작 또는 급성 통증, 예를 들어, 수술을 유발하는 자극의 개시 후에 환자의 급성에서 만성으로의 전이를 억제하거나 예방하기에 충분한 투여량으로 환자에게 투여된다. 일 구현예에서, 아미티파딘의 유효 투여량은 12주차까지, 또는 통상적으로 24주차까지 환자에게 투여된다. 예를 들어, 아미티파딘은 통증성 자극, 예를 들어 수술의 개시 2주 전부터 시작될 수 있고, 이어서 추가 24주 동안 계속될 수 있다.
다른 구현예에서, 아미티파딘의 유효 투여량은 적어도 37주의 기간에 걸쳐 환자에게 투여된다. 예를 들어, 아미티파딘은 통증성 자극, 예를 들어 수술의 개시 1주 전부터 시작될 수 있고, 이어서 추가 36주 동안 계속될 수 있다.
다른 구현예에서, 아미티파딘의 유효 투여량은 적어도 49주의 기간에 걸쳐 환자에게 투여된다. 예를 들어, 아미티파딘은 통증성 자극, 예를 들어 수술의 개시 1주일 전부터 시작될 수 있고, 이어서 추가 48주 동안 계속될 수 있다.
다른 구현예에서, 아미티파딘의 유효 투여량은 적어도 53주의 기간에 걸쳐 투여된다. 예를 들어, 아미티파딘은 통증성 자극, 예를 들어 수술의 개시 1주 전부터 시작될 수 있고, 이어서 추가 52주 동안 계속될 수 있다.
일 구현예에서, 아미티파딘의 유효 투여량은 통증 자극, 예를 들어 수술의 개시 1주일 전부터 시작하여 1, 3, 또는 51주 이상의 기간 동안 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 유효 투여량은 통증 자극, 예를 들어 수술의 개시 2주 전에 개시되었을 수 있고, 이어서 주어진 기간 동안 계속될 수 있다.
급성 통증의 시작, 또는 수술 또는 외상과 같은 급성 통증을 유발하는 자극의 개시 후, 특히 통증이 극심한 환자의 경우 이질통, 혐오, 및/또는 통각과민증 뿐만 아니라 무쾌감증, 불안, 파국화, 인지 상실, 우울증, 불쾌감, 충동성 증가, 의욕 상실 등 연관 정서 및 실행 기능 증상을 포함하는 저도파민성 연관 통증 증상 및 0~10점 통증 수치 척도(NRS) 상에서 수술 후 지속적인 통증(예를 들어, PPSP) 또는 만성 통증 강도가 3 이상(임상적으로 중요한 PPSP)인 것을 감소시키거나 예방하는 방법 또는 임상적으로 중요한 수술 후 통증이 사라지는 데 걸리는 시간으로 정의되는 회복 시간 감소(0~10 NRS에서 3 미만)으로 정의된, 급성에서 만성으로의 통증 전이를 억제 또는 예방하는 방법(방법 14)이 제공된다. 이러한 방법은 이러한 방법을 필요로 하는 남성 또는 여성 환자에서, 수술 후 0~4주 및 4~12주 또는 수술 후 0~12주 또는 그 이상의 급성에서 만성으로 통증 전이 기간에 이를 필요로 하는 남성 또는 여성 환자에게 투여된다. 상기 방법은 아미티파딘을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 아미티파딘을 투여받지 않는 환자와 비교하여 수술 후 환자에서 급성에서 아급성 또는 급성에서 만성으로의 통증 전이를 감소시키거나 예방하기에 충분한 투여량으로 투여된다.
다수의 약리 및 다수의 활성 부위로부터 생성된 상이한 비율의 아미티파딘으로 다수의 모노아민 신경전달물질 또는 생체생성 아민의 조절에 의해 영향을 받는 급성에서 아급성으로의 통증 전이 또는 급성에서 만성으로의 통증 전이를 예기치 않게 억제, 예방, 완화, 중간, 또는 역전시키기 위한, 다중모드 화합물 아미티파딘의 사용 방법(방법 15)이 제공된다. 이러한 방법은 (1) 5-HT/NE 재흡수 억제의 알려진 통증/기분 효과 +; (2) 하강 경로에 대한 DA 재흡수 억제에 미승인 통증 효과를 갖는 단계; + (3) 5-HT2c 부분 작용 하강 경로 통증 효과; + (4) PFC에서 흥분성 글루타메이트성 피라미드 뉴런에 대한 예방적 5-HT2c 부분 작용제 효과; + (5) 저도파민성을 교정하기 위한 DA 재흡수 억제 활성; (6) (NAc에서의 5-HT2c 부분 작용 효과로 인해) 남용으로부터 보호한다. 아미티파딘의 다중모드 양태, 특히 이러한 약리학의 조합을 수득하기 위한 상이한 시스템 간의 상호작용 효과는 만성 통증의 예방을 예상할 수 있는 가능성을 만든다. 이러한 것의 일부, 예를 들어 하행 경로에서의 통증에 대한 5-HT/NE 재흡수 억제 효과가 공지되어 있으나, 반면 DA 의존성 하행 통증 경로에 대한 DA 재흡수 억제제 효과는 널리 이해되지 않는다. VLO 하행 통증 경로에 대한 5-HT2c 부분 작용제 효과도 아니다. 이질통, 통증 혐오, 및 정동 증상을 감소시키는, PFC에서 흥분성 글루타메이트 피라미드 뉴런에 대한 세로토닌 2c 부분 작용제 효과는 인정되지 않는다. 또한, 통증 유도 저도파민성에 대한 아미티파딘 효과는 잘 알려져 있지 않으며, 따라서 통증 및 감정/인지 증상에 대한 효과를 통해 급성에서 아급성 또는 급성에서 만성으로의 통증 전이를 억제하거나 예방하기 위해 이러한 이종 효과를 모두 합친다는 것은 지금까지 인식되지 않았다. 약리학이 다수의 뇌 영역(NAc, VAT, PFC[PFC 하위영역 DLPFC 포함, mPFC[전두엽 피질(PL-PFC) 및 후두엽 피질(IL-PFC)로 추가로 분할됨], 및 VLO와 함께 예측하지 못한 결과를 갖는 경우, 예를 들어, 5-HT2c 부분 작용제 억제는 NAc에서 이상성 DA 방출을 감소시키지만, PFC에서 글루타메이트성 효과의 가능성이 있음, 이들 모두는 NAc에서 역위 및 이질통을 억제하고, + VLO에서의 직접 항통각 효과, 급성에서 아/만성으로의 통증 전이에서의 예방이 전향적으로 예상될 가능성은 매우 낮다. 다중 비율에 의해 부여된 다중모드 약리학으로 인해 추가적인 예상치 못한 유용성이 예상된다. 구체적으로, 아미티파딘은 세로토닌 수송체를 12 nM에서, 노르에피네프린 수송체를 23 nM에서, 도파민 수송체를 96 nM에서 억제한다. 아미티파딘은 동시에 47 nM의 중피질측성 5-HT2c 수용체에서 부분 작용 효과를 갖는다. 이러한 다중모드 활성은 급성에서 아급성 및 급성에서 만성으로의 통증 이행, 이질통, 혐오, 및 통각과민, 및 급성에서 만성으로의 통증 이행과 연관된 정동 및 실행 기능 증상을 남성, 특히 여성에서 억제하거나 예방할 것으로 예측된다. 아미티파딘 다중모드 활성은 또한 남성과 특히 기존의 만성 통증을 가진 여성 환자에서 구조적 뇌 변화와 그에 따른 기능적 개선을 역전시킬 것으로 예측된다. 만성 통증의 이러한 저도파민성 연관 증상은 통증 혐오, 이질통, 및 통각과민증뿐만 아니라 무쾌감, 불안, 우울증, 인지 상실, 불쾌감, 충동성 증가, 및 의욕 상실을 포함하는 통증의 정동 증상을 포함한다. 아미티파딘은 남용 책임의 위험을 낮게 유지하면서 위와 같은 기능을 가능하게 한다.
약리학적 특성을 최적화하기 위해 상이한 비율의 모노아민 재흡수 억제를 가질 수 있는 다중모드 화합물인 아미티파딘을 사용하기 위한 방법(방법 16)이 제공된다. 이 방법의 초점은 3개의 수송체 각각에 대한 재흡수 억제 활성의 비율이다: SERT, NET, 및 DAT, 특히 세 가지 사이의 관계, 즉 세 가지 사이의 관계가 매우 중요하며, 특히 DA 재흡수 억제를 위한 IC50(96 nM)이 SERT(12 nM) 및 NET(23 nM)와 어떻게 연관되는지가 매우 중요하다. 구체적으로, 아미티파딘은 5-HT 및 NE 수송체에서의 재흡수 억제와 DA 수송체 억제의 효능의 약 5 내지 10배 사이의 관계를 갖는다. 이는 모노아민 재흡수 억제제에 대한 통증/기분/인지 효능 대 내약성의 최적의 관계일 것으로 예측된다. 각 수송체의 바람직한 효능은 수십 년 동안 지속적인 논쟁이었다. 아미티파딘은 각각의 수송체에서 허용된 수송체 점유 도그마로부터 벗어나 SETR에서 75%(Meyer J 등의 Serotonin transporter occupancy of five selective serotonin reuptake inhibitors at different doses: an [11C]DASB positron emission tomography study. Am J Psychiatry. 2004 May;161(5):826-35.) 및 DAT에서 25%(Seeed-Coughlin S 등의 In vivo activity of bupropion at the human dopamine transporter as measured by positron emission tomography. Biol Psychiatry. 2003 Oct 15;54(8):800-5.) 이상의 점유도를 보장한다. 삼중 재흡수 억제제 필드는, 3개의 수송체의 최적 비율에 대한 예측 불가능으로 인해 실패로 점철되어 있다. 5-HT2c 활성은 예측 불가능성의 또 다른 차원을 추가한다. 투여량은 제5 요소를 추가하는데, 즉, 낮은 투여량에서는 도파민 효과가 거의 관찰되지 않는 반면, 더 높은 투여량에서는 더 높은 효과가 관찰된다. 아미티파딘의 경우, 이러한 다중모드 화합물은 약 1:2:8의 불균형한 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제 비율을 갖는다, 각각, 더 높은 투여량의 아미티파딘을 허용하는 5-HT2c 부분 작용과 조합됨, (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]도파민성(예: 불면증의 높은 비율, 다행감) 또는 노르에피네프린 부작용(예: 메스꺼움, 과도한 심박수/혈압 상승)이 현저하게 상이한 억제 비율을 갖는 균형잡힌 삼중 재흡수 억제제 또는 불균형한 삼중 재흡수 억제제에서 관찰되었다. 이러한 예비 데이터는, 상대 억제 효능이 최적이고 화합물이 내약성이 양호할 때 삼중 재흡수 억제가 통증에 대한 효과적인 예방 및 치료를 여전히 제공할 수 있음을 시사한다. 내약성을 유지하면서 효능을 최적화하기 위한 5-HT 및 NE 수송체에 대비 DA 수송체에 대한 억제 효능, 특히 효능의 적절한 비율은 지금까지 달성하기 어려웠고 삼중 영역에서의 개발 실패가 일반적이었다. 삼중 재흡수 억제제에 연관된 제4 약리학을 추가하면, 주어진 재흡수 비율 세트 또는 약리학의 조합이 주어진 투여량 세트에서 안전하고 효과적인지 여부를 평가하는 것에 대해 예측 불가능한 정도의 크기를 추가한다.
급성 통증의 시작, 또는 수술 또는 외상과 같은 급성 통증을 유발하는 자극의 개시 후, 특히 통증이 극심한 환자의 경우 이질통, 혐오, 및/또는 통각과민증 뿐만 아니라 무쾌감증, 불안, 파국화, 인지 상실, 우울증, 불쾌감, 충동성 증가, 의욕 상실 등 연관 정서 및 실행 기능 증상을 포함하는 저도파민성 연관 통증 증상 및 0~10점 통증 수치 척도(NRS) 상에서 수술 후 지속적인 통증(예를 들어, PPSP) 또는 만성 통증 강도가 3 이상(임상적으로 중요한 PPSP)인 것을 감소시키거나 예방하는 방법 또는 임상적으로 중요한 수술 후 통증이 사라지는 데 걸리는 시간으로 정의되는 회복 시간 감소(0~10 NRS에서 3 미만)으로 정의된, 급성에서 만성으로의 통증 전이를 억제 또는 예방하는 방법(방법 17)이 제공된다. 이는 수술 전 유방 수술 또는 무릎 전치환 수술 환자 또는 다음과 같은 통증 촉매작용의 특징적인 증상을 동반하는 통증 악화를 예상하는 환자일 수 있다: 예를 들어, (1) 임박한 통증에 대해 반추하는 사람, (2) 통증의 심각성을 확대하는 사람, 및 (3) 통증에 대해 여전히 무력감을 느끼는 사람. 통증 파국화의 수준은 통증 파국화 척도(PCS)에 의해 측정될 수 있고, >16의 점수는 높은 것으로 간주된다. 이러한 방법은 수술 후 0~4주 및 4~12주간의 급성에서 아급성으로의 통증 전이 기간 또는 수술 후 0~12주 또는 그 이상의 급성에서 만성으로의 통증 전이 기간 모두에 적용될 것이다. 이를 필요로 하는 남성 또는 여성 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 방법은 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 유사한 형태로 아미티파딘을 투여받지 않는 환자와 비교하여 수술 후 환자에서 급성에서 아급성 또는 급성에서 만성으로의 통증 전이를 감소시키거나 예방하기에 충분한 투여량의 아미티파딘을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
급성 통증의 시작, 또는 수술 또는 외상과 같은 급성 통증을 유발하는 자극의 개시 후, 특히 연조직 수술(예: 유방 보존 수술(종괴 절제술) 및/또는 유방 절제술을 포함한 유방암 수술)이 필요한 환자의 경우, 이질통, 혐오, 및/또는 통각과민증 뿐만 아니라 무쾌감증, 불안, 파국화, 인지 상실, 우울증, 불쾌감, 충동성 증가, 의욕 상실 등 연관 정서 및 실행 기능 증상을 포함하는 저도파민성 연관 통증 증상 및 0~10점 통증 수치 척도(NRS) 상에서 수술 후 지속적인 통증(예를 들어, PPSP) 또는 만성 통증 강도가 3 이상(임상적으로 중요한 PPSP)인 것을 감소시키거나 예방하는 방법 또는 임상적으로 중요한 수술 후 통증이 사라지는 데 걸리는 시간으로 정의되는 회복 시간 감소(0~10 NRS에서 3 미만)으로 정의된, 급성에서 만성으로의 통증 전이를 억제 또는 예방하는 방법(방법 18)이 제공된다. 다른 예는, 이에 한정되지는 않지만, 헤르페스 또는 담낭 절제술을 복구하기 위한 수술을 포함할 수 있다. 이러한 방법은 이러한 방법을 필요로 하는 남성 또는 여성 환자에서, 수술 후 0~4주와 4~12주 사이의 급성에서 아급성으로의 통증 전이 기간 또는 수술 후 0~12주 이상의 급성에서 만성으로의 통증 전이 기간 모두에 적용되며, 이러한 방법은 유사한 형태로 아미티파딘을 투여받지 않은 환자와 비교하여 수술 후 환자의 급성에서 아급성 또는 급성에서 만성으로의 통증 전이의 감소 또는 예방을 제공하기에 충분한 용량으로 아미티파딘을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
급성 통증의 시작, 또는 수술 또는 외상과 같은 급성 통증을 유발하는 자극의 개시 후, 특히 무릎 전치환술이나 고관절 전치환술과 같은 정형외과 수술이 필요한 환자의 경우, 이질통, 혐오, 및/또는 통각과민증 뿐만 아니라 무쾌감증, 불안, 파국화, 인지 상실, 우울증, 불쾌감, 충동성 증가, 의욕 상실 등 연관 정서 및 실행 기능 증상을 포함하는 저도파민성 연관 통증 증상 및 0~10점 통증 수치 척도(NRS) 상에서 수술 후 지속적인 통증(예를 들어, PPSP) 또는 만성 통증 강도가 3 이상(임상적으로 중요한 PPSP)인 것을 감소시키거나 예방하는 방법 또는 임상적으로 중요한 수술 후 통증이 사라지는 데 걸리는 시간으로 정의되는 회복 시간 감소(0~10 NRS에서 3 미만)으로 정의된, 급성에서 만성으로의 통증 전이를 억제 또는 예방하는 방법(방법 19)이 제공된다. 이러한 방법은 수술 후 0~4주 및 4~12주 간의 급성에서 아급성으로의 통증 전이 기간 또는 수술 후 0~12주 또는 그 이상의 급성에서 만성으로의 통증 전이 기간 모두에 적용될 것이다. 이를 필요로 하는 남성 또는 여성 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 방법은 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 유사한 형태로 아미티파딘을 투여받지 않는 환자와 비교하여 수술 후 환자에서 급성에서 아급성 또는 급성에서 만성으로의 통증 전이를 감소시키거나 예방하기에 충분한 투여량으로 아미티파딘을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시의 다른 양태는 만성 통증을 앓고 있는 환자에게 아미티파딘의 치료적 유효 투여량을 투여하는 단계를 수반하는 만성 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 만성 통증의 수준을 감소시키는 것에 더하여, 본 방법은 또한 통증 반전, 이질통, 및/또는 통각과민증을 포함하는 만성 통증의 하나 이상의 유형의 저도파민성 연관 증상뿐만 아니라, 무쾌감, 불안, 파괴, 인지 상실, 불쾌감, 충동 증가, 및 의욕 상실을 포함할 수 있는 만성 통증의 정동 증상을 개선하는 데 효과적일 수 있다. 일부 구현예에서, 환자는 만성 요통(CLBP)을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 여성이다. 인지 과제 연관 뇌 활성의 증가된 피질 비후 및 개선에 의해 입증되는 바와 같이, 증상성 개선은 관심 표적 영역(ROI), 예를 들어 좌측 등측 전전두엽 피질(DLPFC)의 구조적 개선에 반영될 수도 있다. 일부 구현예에서, 치료 요법은 24주, 52주 또는 그 이상 동안 지속될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법(방법 20)은 기존의 만성 통증을 가진 환자에서 상응하는 기능적 개선과 함께 구조적 뇌 변화를 역전시키는 데 효과적이다. 상기 방법은 아미티파딘을 환자에게 투여하여 이질통, 혐오, 및/또는 통각과민증을 포함하는 만성 통증의 저도파민성 연관 증상뿐만 아니라, 무쾌감, 불안, 파괴, 인지 상실, 우울증, 불쾌감, 충동성 증가, 및 환자가 경험하고 있을 수 있는 의욕 상실을 포함하는 연관 정동 및 실행 기능 증상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 아미티파딘으로 효과적으로 치료되는 만성 요통(CLBP) 환자는 통증 혐오 감소, 이질통 감소, 및 통각과민증의 감소를 포함하는 만성 통증의 증상 감소 및 무쾌감, 불안, 파국화, 인지, 우울증, 불쾌감, 충동성, 및 의욕을 포함하는 통증의 정동 증상에 대한 개선을 통해 예상 관심 표적 영역(ROI)의 구조적 개선을 초래하고, 예를 들어, 좌측 등측 전전두엽 피질(DLPFC)은 인지 과제 연관 뇌 활성의 증가된 피질 비후 및 개선에 의해 입증된다.
일부 구현예에서, 상기 방법(방법 21)은 기존의 만성 통증을 가진 환자에서 상응하는 기능적 개선과 함께 구조적 뇌 변화를 역전시키는 데 효과적이다. 상기 방법은 아미티파딘을 환자에게 투여하여 이질통, 혐오, 및/또는 통각과민증을 포함하는 만성 통증의 저도파민성 연관 증상뿐만 아니라, 무쾌감, 불안, 파괴, 인지 상실, 우울증, 불쾌감, 충동성 증가, 및 환자가 경험하고 있을 수 있는 의욕 상실을 포함하는 연관 정동 및 실행 기능 증상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 아미티파딘으로 효과적으로 치료되는 만성 요통(CLBP) 환자는 통증 혐오 감소, 이질통 감소, 및 통각과민증의 감소를 포함하는 만성 통증의 증상 감소 및 무쾌감, 불안, 파국화, 인지, 우울증, 불쾌감, 충동성, 및 의욕을 포함하는 통증의 정동 증상에 대한 개선을 통해 예상 관심 표적 영역(ROI)의 구조적 개선을 초래하고, 예를 들어, 좌측 등측 전전두엽 피질(DLPFC)은 인지 과제 연관 뇌 활성의 증가된 피질 비후 및 개선에 의해 입증된다. 다른 구현예에서, 아미티파딘의 유효 투여량을 적어도 24주의 기간 동안 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 만성 통증 및 정동 증상을 감소시키거나 제거하는 것뿐만 아니라, 기존의 만성 통증의 진단 후 뇌 기능의 물리적 측정을 감소시키거나 제거하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 적어도 52주의 기간 동안 아미티파딘의 유효 투여량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 만성 통증, 정동 증상, 실행 기능 증상, 및 기존의 만성 통증의 진단 후 EQ-5D와 같은 삶의 질(QoL) 척도를 개선한다.
일부 구현예에서, 상기 방법(방법 22)은 기존의 만성 통증을 가진 여성 환자에서 상응하는 기능적 개선과 함께 구조적 뇌 변화를 역전시키는 데 효과적이다. 상기 방법은 여성 환자에게 아미티파딘의 유효 투여량을 투여하여 이질통, 역행 및/또는 통각과민증을 포함하는 만성 통증 및 연관 통증 증상의 저도파민성 연관 증상뿐만 아니라, 무쾌감, 불안, 인지 상실, 우울증, 불쾌감, 충동 증가, 및 의욕 상실을 포함하는 연관 정동 및 실행 기능 증상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 여성 환자는 만성 요통(CLBP)을 가지며, 예상되는 표적 ROI, 예를 들어 인지 과제 연관 뇌 활성의 개선을 나타내는 피질 비후 증가를 동반한 좌측 등측 전전두엽 피질(DLPFC)의 구조적 변화를 초래하는 통증 감소 및 정동 증상 감소를 경험할 수 있다. 이러한 방법은 CLBP 악화 후 0~4주 및 4~12주의 급성에서 아급성으로의 통증 전이 기간(개시 사례) 또는 CLBP 악화 후 0~12주 이상의 급성에서 만성으로의 통증 전이 기간(개시 사례) 모두에 적용될 것이다.
아미티파딘을 사용한 치료 및 아미티파딘을 투여받지 않은 환자와 비교하여, 0~10점 통증 수치 척도(NRS)에서 지속적인 수술 후 통증(PPSP) 또는 만성 통증 강도가 3 이상(임상적으로 중요한 PPSP)인 것을 감소 또는 예방하는 방법으로 정의된, 급성에서 만성 통증 전이를 감소시키거나 예방하는 방법(방법 23)이 제공되며, 이는 임상적으로 중요한 수술 후 통증의 상실까지의 시간(0~10 NRS에서 3 미만)으로 정의된 회복까지의 시간의 감소로서 정의되고, 잠재적으로 유해한 통증 약물, 예컨대 아미티파딘을 개시한 후 초기 0~12개월 동안 오피오이드에 대한 노출을 감소시킨다.
아미티파딘을 사용한 치료 및 지속적인 수술 후 통증(PSP)의 감소 또는 예방, 또는 임상적으로 중요한 수술 후 통증의 상실까지의 시간(0~10 NRS에서 3 미만)으로서 회복까지의 시간 감소로서 정의된, 급성에서 아급성으로의 통증 전이를 감소시키거나 예방하는 방법(방법 24)이 제공되며, 아미티파딘을 투여받지 않은 환자와 비교하여 치료 개시 후 처음 0~4주 및 4~12주 동안 오피오이드와 같은 잠재적으로 유해한 진통제에 대한 노출을 감소시킨다.
따라서, 본 개시는 만성 통증의 발생을 예방하거나 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 통증 자극, 예를 들어 수술의 개시 후 적어도 12주의 기간 동안 유리 염기 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 신규한 다중모드 조성물, 예를 들어 아미티파딘의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
방법 1 내지 24 중 어느 하나에 관하여 다음과 같이 추가로 제공된다:
1.1 방법 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, (1R ,5S)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[ 3.1.0]헥산은 약학적으로 허용 가능한 염 형태이고;
1.2 방법 1 내지 24 또는 1.1 중 어느 하나에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S )-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산은 산 부가 염이고;
1.3 방법 1 내지 24, 1.1, 또는 1.2 중 어느 하나에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산은 (1R,5S)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염이고;
1.4 방법 1 내지 24 또는 1.1 내지 1.3 중 어느 하나에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산은 결정질이고;
1.5 방법 1 내지 24 또는 1.1 내지 1.4 중 어느 하나에 있어서, (1R,5S)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산은 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 다형체 A, 예를 들어 다른 다형체 형태가 실질적으로 없는 다형체 A이고;
1.6 방법 1 내지 24 또는 1.1 내지 1.4 중 어느 하나에 있어서, (1R,5S)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산은 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 다형체 B, 예를 들어 다른 다형체 형태가 실질적으로 없는 다형체 B이고;
1.7 방법 1 내지 24 또는 1.1 내지 1.4 중 어느 하나에 있어서, (1R,5S)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산은 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 다형체 C, 예를 들어 다른 다형체 형태가 실질적으로 없는 다형체 C이고;
1.8 방법 1 내지 24 또는 1.1 내지 1.7 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 (1R,5S)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태로, 예를 들어, 1일 1회, 예를 들어, 1일 2회, 예를 들어, 1일 3회, 예를 들어, 1일 4회 투여하는 단계;
1.9 방법 1 내지 24 또는 1.1 내지 1.8 중 어느 하나에서, 상기 방법은 75 mg 내지 200 mg의 (1R,5S )-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태로, 1일당, 예를 들어, 100 mg 내지 200 mg의 (1R,5S )-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태로, 1일당, 예를 들어, 150 mg의 (1R,5S )-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태로, (예: 75 mg을 1일 2회 투여함으로써, 예를 들어, 아침에 25 mg 정제 3정 및 오후에 25 mg 정제 3정을 투여함으로써);
1.10 방법 1 내지 24 또는 1.1 내지 1.9 중 어느 하나에 있어서, 통증은 급성 통증, 예를 들어 0~4주차 동안의 급성 수술 후 통증이다. 예를 들어, 방법 1 내지 24 또는 1.1 내지 1.9 중 어느 하나에 있어서, 통증은 유방 수술 후 통증(예를 들어, 종괴절제술/유방 보존 수술 후, 또는 유방절제술 후)인, 방법. 예를 들어, 방법 1 내지 24 또는 1.1 내지 1.9 중 어느 하나에 있어서, 통증은 4~12주차 동안 아급성인, 방법. 예를 들어, 방법 1 내지 24 또는 1.1 내지 1.9 중 어느 하나에 있어서, 통증은 아급성인, 방법: 유방 수술 후, 개흉술 후, 고관절/슬관절 수술 후. 예를 들어, 방법 1 내지 24 또는 1.1 내지 1.9 중 어느 하나에 있어서, 통증은 12주차 또는 그 이후에 만성인, 방법. 예를 들어, 방법 1 내지 24 또는 1.1 내지 1.9 중 어느 하나에 있어서, 통증은 만성인, 방법: 유방 수술 후, 개흉술 후, 고관절/슬관절 수술 후;
신규한 다중모드 조성물, 예를 들어 아미티파딘이 초기 통증 자극으로부터 약 0~4주 및 4~12주의 기간에 걸쳐 매주 간격으로 투여되어 급성에서 아급성으로의 전이 기간을 다루거나, 통증 자극의 개시 후 급성에서 만성으로의 전이 기간을 커버하기 위해 매주 간격으로 최대 0~12주 또는 그 이후에 투여되는 전술한 방법;
전술한 방법 중 어느 하나로, 상기 통증성 자극은 절단, 유방 수술(종괴절제술/유방 보존 수술/유방절제술), 특히 흉골 절개술을 포함하는 심장 수술, 담낭 절제술, 복구술, 엉덩이/무릎 수술, 및 개흉술을 포함하지만 이에 한정되지 않는 수술이고;
아급성 및 만성 통증 병태가 지속적인 수술 후 통증(PPSP)인 전술한 방법;
통증성 자극이 외상성 부상, 예를 들어, 스포츠 연관 부상, 군대/전투 부상, 자동차 사고 및 출산 또는 목, 엉덩이 부상, 또는 허리 부상인 전술한 방법;
통증 자극이 수술인 전술한 방법 중 어느 하나로, 신규한 다중모드 조성물, 예를 들어 아미티파딘의 투여는 수술 전부터 시작되고, 예를 들어, 수술 최대 2주 전, 예를 들어, 수술 14일, 7일, 3일 또는 1일 전부터 시작되고;
전술한 임의의 방법으로서, 환자는 또한 신규한 복수모드 조성물, 예를 들어 아미티파딘, 예를 들어 오피오이드, 신경 차단, 마취제, 및/또는 수술 후 진통제, 예를 들어 아세트아미노펜에 더하여 진통제를 투여받는다. 일부 구현예에서, 환자는 진통제의 병용 투여 없이 아미티파딘으로 치료되고;
신규한 다중모드 조성물, 예를 들어, 아미티파딘의 일일 투여량은 75 mg 내지 300 mg, 예를 들어, 약 150 mg, 예를 들어, 하루에 두번 (b.i.d.) 75 mg , 예를 들어, 아침에 1회 및 저녁에 1회이고;
신규한 다중모드 조성물, 예를 들어, 아미티파딘의 일일 투여량이 투여 기간 종료 시, 예를 들어, 3~7일의 기간에 걸쳐 매일 150 mg(75 mg b.i.d.)에서 매일 75 mg(예를 들어, 75 mg 1일 1회)으로 점감되는 전술한 방법;
신규한 다중모드 조성물, 예를 들어, 아미티파딘의 투여는 중분위 영역에서 긴장성 도파민 신경전달을 증가시키는 데 효과적이며, 이에 의해 급성 통증의 아급성 통증으로의 전이를 억제하거나 예방하는 데 효과적인 전술한 방법;
신규한 다중모드 조성물, 예를 들어, 아미티파딘의 투여는 중분위 영역에서 긴장성 도파민 신경전달을 증가시키는 데 효과적이며, 이에 의해 급성 통증의 만성 통증으로의 전이를 억제하거나 예방하는 데 효과적인 전술한 방법;
신규한 다중모드 조성물, 예를 들어, 아미티파딘의 투여가 PFC로부터 글루탐산염 신경전달을 조절하는 데 효과적임으로써, 급성 통증의 아급성 통증으로의 전이를 억제하거나 예방하는 데 효과적인 전술한 방법;
신규한 다중모드 조성물, 예를 들어, 아미티파딘의 투여가 PFC로부터 글루탐산염 신경전달을 조절함으로써 급성 통증의 만성 통증으로의 전이를 억제하거나 예방하는 데 효과적인 전술한 방법;
신규한 다중모드 조성물, 예를 들어, 아미티파딘의 투여가 NAc로부터의 이상성 도파민 신경전달을 감소시킴으로써 급성 통증의 아급성 통증으로의 전이를 억제하거나 예방하는 데 효과적인 전술한 방법;
신규한 다중모드 조성물, 예를 들어, 아미티파딘의 투여가 NAc로부터의 이상성 도파민 신경전달을 감소시키는 데 효과적임으로써, 급성 통증의 만성 통증으로의 전이를 억제하거나 예방하는 데 효과적인 전술한 방법;
신규한 다중모드 조성물, 예를 들어, 아미티파딘의 투여가 중분위 영역(예를 들어, NAc)으로부터의 이상성 도파민 신경전달을 감소시킴으로써 약물 남용 책임의 가능성을 감소시키는 데 효과적인 전술한 방법;
신규한 다중모드 조성물, 예를 들어, 아미티파딘의 투여는 중분위 영역에서 긴장성 도파민 신경전달을 증가시키는 데 효과적이며, 이에 의해 수술 후 6개월차에 0 내지 10점 통증 수치 척도(NRS)로 지속적인 수술 후 통증(PPSP) 또는 만성 통증 강도 3 이상(임상적으로 중요한 PPSP)의 감소 또는 예방에 의해 입증되는 바와 같이 급성 통증의 만성 통증으로의 전이를 억제하거나 예방하는 데 효과적인 전술한 방법;
신규한 복수모드 조성물, 예를 들어, 아미티파딘의 투여는 중분위 영역에서 도파민 신경전달을 증가시키는 데 효과적이며, 이에 의해 임상적으로 중요한 수술 후 통증의 상실까지의 시간(0~10 NRS에서 3 미만)으로서 정의된 회복까지의 시간의 감소에 의해 입증되는 바와 같이 급성 통증의 만성 통증으로의 전이를 억제하거나 예방하는 데 효과적인 전술한 방법;
신규한 복수모드 조성물, 예를 들어, 아미티파딘의 투여가 이질통(통상적으로 통증을 유발하지 않는 자극으로 인한 통증), 통증 혐오(통의 불쾌감), 및 통상 통증을 유발하는 자극으로 인한 통증 증가)을 포함하는 통증 전이의 특징적인 증상을 감소시키는 데 효과적인 전술한 방법;
신규한 다중모드 조성물, 예를 들어, 아미티파딘의 투여는 무쾌감증(즐거움을 인식할 수 없음), 불안, 우울증 및 불쾌증을 포함하는 통증의 정동 증상, 및 인지 결핍, 충동 증가, 및 의욕 상실을 포함하는 실행 기능장애를 감소시키는 데 효과적인 전술한 방법;
환자가 만성 통증의 이전 병력이 없는 전술한 임의의 방법;
환자가 불안을 겪는 전술한 임의의 방법;
환자가 우울증을 앓고 있는 전술한 임의의 방법;
수술 전 환경에서의 아미티파딘의 투여가 검증된 도구, 예를 들어, 통증 파국화 척도(PCS)에 의해 측정했을 때 파국화를 감소시키는 데 효과적인 전술한 방법으로서, 급성 통증의 아급성 통증으로의 전이 및 급성 통증의 만성 통증으로의 전이를 억제하거나 감소시키는, 방법;
아미티파딘의 투여가 검증된 기기, 예를 들어, 바라트 충동성 척도에 의해 측정했을 때 충동성을 감소시키는 데 효과적인 전술한 방법;
아미티파딘의 수술 전후 투여가 오피오이드 진통제의 수술 전후 요건을 감소시키는 데 효과적인 전술한 방법;
아급성 기간 동안 아미티파딘의 투여가 오피오이드성 진통제의 필요성을 감소시키는 데 효과적인 전술한 방법;
아미티파딘의 투여가 만성 통증에 의해 야기되는 구조적 및 기능적 결함을 역전시키는 데 효과적인 전술한 방법;
아미티파딘의 투여가 만성 통증에 의해 야기되는 구조적 및 기능적 결함을 역전시키는 데 효과적인 전술한 방법;
아미티파딘의 투여는 아미티파딘으로 치료받지 않은 여성과 비교하여 유방 수술 후 방사선 요법으로 협응적으로 치료한 여성에서 효과적인 전술한 방법;
아미티파딘의 투여는 아미티파딘으로 치료받지 않은 여성과 비교하여 유방 수술 후 화학요법으로 협응적으로 치료한 여성에서 효과적인 전술한 방법; 및
아미티파딘의 투여가 중수소 저도파민성을 생성하는 통증을 경험 중인 포유동물에서 중수소 도파민을 증가시키는 데 효과적인 전술한 방법.
아미티파딘 투여 방식, 제형 및 투여량
아미티파딘의 투여 모드는 제한되지 않는다. (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산은, 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태로, 경구, 비경구, 경피, 흡입, 저속 방출, 조절 방출을 포함하는 임의의 적절한, 의학적 허용 가능한 경로에 의해 투여될 수 있지만, 다양한 다른 공지된 전달 경로, 장치 및 방법도 마찬가지로 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 아미티파딘은 (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 포함하는 경구 조절 방출형 약학적 조성물을 통해 투여된다. 일부 구현예에서, 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 포함하는 경구 즉시 방출형 약학적 조성물이 제공된다.
유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 포함하는 약학적 조성물은 갈렌계 분야에 공지된 종래의 희석제 또는 부형제 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 경구 투여 형태는 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 등을 포함할 수 있다. 수술 전후 또는 병원 사용을 위한 비경구 투여 형태는 표준 갈레닉 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
다른 구현예에서, 아미티파딘은 연장되거나 조절된 방출형 전달을 위해 제형화될 수 있다. 하나의 예시적인 구현예에서, 아미티파딘은 활성 성분을 함유하는 경구 단위 투여 조성물에서 약 10 mg 내지 약 300 mg의 투여 강도를 1일 1회 또는 2회 사용함으로써 본 개시의 방법 내에서 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 최대 일일 투여량은 200 mg이다. 하나의 예시적인 구현예에서, 아미티파딘은 하나 이상의 조절 방출형 매트릭스, 필러, 붕해제, 활택제, 윤활제, 및 코팅을 포함하는 약학적으로 적합한 부형제를 사용하여, 최대 1000 mg 중량의 캐플릿 형상 정제로 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 예시적인 일 구현예에서, 아미티파딘은 약학적으로 허용 가능한 담체의 조성물의 약 8 중량% 내지 14 중량%, 예를 들어, 필러, 붕해제, 활택제, 윤활제, 및 코팅과 같은 약학적으로 적합한 부형제를 갖는 정제, 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 조절 방출형 매트릭스의 조성물의 약 15 중량% 내지 45 중량%의 투여 강도를 사용함으로써 본 개시의 방법 내에서 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 아미티파딘은 25 내지 200 mg의 아미티파딘 유리 염기의 치료적 유효량을 전달하면서 위장관에서 적절한 수준으로 방출되도록 독점적인 방출-제어 기술을 사용하여 제형화될 수 있다.
다음의 대표적인 아미티파딘 제형은 즉시 방출형(IR) 프로파일을 갖는 2개의 캡슐 제형, 및 IR로서 2개, 조절 방출형(CR)으로서 2개를 포함하는 4개의 정제 제형을 포함한다.
아미티파딘 크기 3 속방형 캡슐 제형, 10 mg/25 mg 캡슐 (표준)
아미티파딘 크기 1 속방형 캡슐 재제형화(과도 캡슐화 가능)
아미티파딘 속방형 정제 제형
(1)
아미티파딘 속방형 정제 제형 코팅
아미티파딘 조절 방출형 정제 제형
(1)
아미티파딘 조절 방출형 정제 제형
(1)
통증에 대한 임상시험은 통증 수치 척도(NRS) 이외에 통증, 기분, 불안을 평가하기 위해 다양한 도구를 사용한다.
아미티파딘을 유효량으로 포함하는 약학적 조성물의 투여는 하나 이상의 다차원 척도로 개인의 점수를 개선함으로써 급성에서 만성으로의 통증 전이를 억제하는 데 효과적이다. 만성 환경에서 급성에서 만성으로의 전이(예를 들어, 만성 요통으로의 아급성 요통 전이)을 억제하기 위해, 이러한 도구는 개인의 통증 민감도를 평가하는 데 사용되는 17-항목 도구인 통증 민감도 설문지(PSQ; 통증 장애 지수(PDI), 통증과 연관된 신체적 부상의 평가; 통증DETECT, 신경병성 유사 증상의 12-항목 평가를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. PDt는 현재 통증 강도(통증/c)에 대한 질문 및 지난 4주 동안의 평균 통증 강도에 대한 주관적 보고(통증/4w); McGill 통증 설문지 - 약식(sf-MPQ), 통증의 감각 및 정동 성분(MPQ/s 및 MPQ/a) 둘 다를 평가하는 검증된 척도를 포함한다. 이는 또한 통증의 시각 아날로그 척도(VAS); 과거 통증 경험에 대한 생각 또는 느낌을 평가하기 위한 5점 도구인 통증 카타스트로피화 척도(PCS)를 포함한다. PCS는 반추(PCS/r), 배율(PCS/m), 무력감(PCS/h)을 평가하는 3개의 하위 척도 점수를 산출하고; 우울증의 중증도를 측정하기 위한 21개 항목 도구인 벡 우울 척도(BDI); 양성 및 음성 영향 척도(PANAS)는 2개의 기분 척도를 가지며, 하나는 긍정적인 영향을 측정하고 다른 하나는 부정적인 영향을 측정한다(PANAS/n). 각 척도는 5점, 10개 항목 척도로 평가한다: DN4 'Douleur 신경병성 4 설문지'(즉, 프랑스어로 된 신경병성 통증 4 설문지). 이 도구는 신경병성 통증 증상 및 신경병성 통증과 연관된 징후의 진단에 사용되며, 감각 기술어 및 병상 감각 검사와 연관된 징후로 이루어진 일련의 4개의 질문을 포함한다; 병원 불안 및 우울증 척도(HADS)는 2개의 하위척도, 우울증 하위척도, 및 불안 하위척도로 구성된다. 우울증 하위척도를 구성하는 8개의 항목은 주로 쾌감 상실 상태에 기초하였는데, 이는 아마도 우울증의 형태의 중심적인 정신병리학적 특징일 수 있으며, 이는 항우울제 약물 치료에 잘 반응하고, 따라서 임상의에게 가장 유용한 정보를 제공하기 때문이다. 불안 하위척도를 구성하는 8가지 항목은 불안의 정신과적 징후에 중점을 둔다. 불안 및 우울증의 전체 중증도 평가는 모두 5점(0~4) 척도로 평가되었으며; 유방암 통증 설문지(BCPQ)는 이분형(예/아니요) 질문으로 통증 및 감각 증상의 유병률을 측정한다. 여성에게 4개의 특정 증상 영역을 체계적으로 다루도록 요청한다: (1) 유방의 영역(영향을 받은 유방 또는 유방이 제거된 영역으로 정의됨), (2) 겨드랑이, (3) 팔, 및 (4) 신체의 측면을 각 영역에서 통증 중증도 및 빈도를 평가한다. 통증의 중증도는 NRS 0 내지 10을 사용하여 측정되며, 여기에서 0은 통증이 없음을 나타내고 10은 상상할 수 있는 최악의 통증을 나타낸다. 통증의 중증도에 관한 결과를 보고하기 위해, 1 내지 3점의 점수를 가벼운 통증, 4 내지 6점은 중간 통증, 7 내지 10점은 중증 통증으로 분류하였다. 가장 심한 통증은 4개의 부위 통증 점수 중 가장 높은 통증 점수로 정의되었다. 증상의 빈도는 3점 구두 범주형 척도로 평가하였다: (1) 매일 또는 거의 매일, (2) 주 1 내지 3일, 또는 (3) 더 드물게. 수술 부위의 통증으로 인한 의사 방문, 진통제 사용, 영향을 받은 부위의 통증에 대한 다른 치료, 또는 3가지 모두, 및 다른 부위의 통증(예: 요통, 두통)에 대한 질문; 및 36개 항목이 포함된 자가 관리 설문지인 SF-36 36 설문지를 작성하는 데 약 5분이 걸린다. 이는 기능적 상태, 복지, 전반적인 건강 평가를 포함하는 8가지 다항목 차원으로 건강을 측정한다.
본 개시는 다음의 실시예에 추가로 예시되며, 이는 예시적이고 비제한적인 것으로 의도된다.
실시예 1: 유방 수술 후 아급성 및 만성 통증의 예방 또는 감소(도 1)
프로토콜 개요
연구 제목: 유방암 수술에서 아미티파딘의 이중 맹검, 위약 대조 무작위 배정 임상시험
예상 시험기관 수 및 국가/지역: 25, 미국
연구 단계: II
연구 가설: 위약과 비교하여 아미티파딘 치료는 유방암 수술(BCS) 후 6개월차에 임상적으로 중요한 지속적인 수술 후 통증(PPSP)의 발생률 감소 또는 BCS 후 첫 3개월 이내에 임상적으로 중요한 급성/아급성 통증으로부터 회복되기까지의 더 빠른 시간과 연관이 있다.
일차 목표: 만성 통증의 예방 및 BCS와 연관된 급성/아급성 통증의 치료에 있어서 아미티파딘의 효능, 안전성 및 내약성에 대한 데이터를 생성한다.
연구 설계: 참여자는 유방암의 치료를 위해 유방절제술 또는 종괴절제술을 받는 여성이다. 이들은 수술 전에 등록되고, 수술 1주일부터 수술 후 3개월 동안 매일 아미티파딘 치료에 무작위 배정된다. 참여자는 추가 3개월 동안 추적관찰을 받는다.
연구 절차: 환자가 시험대상자 동의서에 서명하여 임상시험 참여에 동의하면, 의학적 및 심리사회적 이력을 수집하고 신체검사를 수행한다. 스크리닝되고 적합한 환자는 위약 또는 아미티파딘을 사용한 이중 맹검 치료에 무작위 배정되는 수술 1주일 전에 내원하도록 요청받는다. 이중 맹검 치료는 수술 후 3개월까지 지속되며, 이 기간 동안 환자는 2주마다 진료를 받는다. +/- 3일의 스케줄링 윈도우가 허용된다. 자발적으로 보고된 부작용 또는 이상반응의 존재는 신중하게 문서화된다. 참을 수 없는 부작용을 포함하여 조기 중단 사유를 기록한다.
임상시험 기간 동안 복용한 모든 병용 약물은 투여량 정보 및 시작 및 중단 날짜와 함께 전자 증례 기록서에 기록된다. 제외된 약물을 필요로 하는 환자는 시험을 중단한다. 약물 관리 및 임상 평가는 연구 임상의가 수행한다.
환자는 아미티파딘 또는 상응하는 위약에 1:1의 할당 비율을 사용하여 무작위로 배정된다. 아미티파딘 군의 환자에 대한 투여 요법은 다음과 같다: 수술 7일 전 새로운 다중모드 조성물 아미티파딘 75 mg을 1일 1회 아침에 복용한다. 수술 4일 전, 수술 전 날까지 150 mg/일의 총 일일 투여량을 위해 아침에 1회 및 저녁에 1회 75 mg을 투여한다. 회복실에서 또는 환자가 12주 동안 아미티파딘 75 mg bid로 경구 약물을 안전하게 투여받을 수 있는 즉시 재시작한 다음 중단한다. 중단 주 동안, 3일 동안 하루에 두번 아미티파딘 75 mg를 투여한 다음, 4일 동안 1일 1회 75 mg을 투여한다. 4일 후, 중단한다. 대조군의 환자는 아미티파딘 75 mg 대신에 동일한 위약을 투여받고, 동일한 처방에 따라 투여된다.
환자는 다음과 같이 병용 약물을 투여받을 수 있다:
수술 중 - 유도, 개방 기도 유지, 마취 및 통증 조절 유지, 및 회복을 위한 모든 적절한 약물을 포함하는 표준 마취 기술이 예상된다.
수술 전후 - 모르핀 및 아세트아미노펜을 사용한 환자 조절 진통제는 입원 기간 동안 허용된다. 보충 경구용 오피오이드는 돌발 통증에 대한 요구에 따라 이용 가능하다.
수술 후 - 수술 후 첫 3개월 동안, 구제 약물은 최대 2,600 mg/일의 아세트아미노펜(즉, 하루에 네번 최대 650 mg )으로 제한되고, 허용되는 유일한 병용 약물은 불면증에 대한 벤조디아제핀 또는 연관 약물의 안정적인 사용이다.
이중 맹검 치료 중단 후, 필요한 경우 특정 진통제 및 정신과 약물 및 투여량이 허용된다(단계적 프로토콜이 연구자에게 제공됨).
모든 진통제의 활용은 수술 전, 수술 전후 및 수술 후 기간 동안 주의 깊게 관찰된다. 시험약을 견딜 수 없는 대상체는 임상시험 참여를 중단한다. 환자가 이 투여 요법을 준수하고 지시대로 모든 시험약을 복용하도록 장려하기 위해 모든 노력을 기울인다. 모든 환자에게 각 방문 시 과량의 약물을 반납하도록 지시한다. 시험약 기록을 입증하기 위해 알약 계수를 수행한다. 임상시험 계획서 위반은 알약 수에 의한 80% 미만의 순응도로 정의된다.
연구 기간: 스크리닝 및 베이스라인 평가를 포함하여, 연구 기간은 약 200일이고, 추정 등록 기간은 18개월이다.
그룹 당 대상체 수: 베이스라인에서, 350명의 대상체가 무작위 배정된다: 아미티파딘군에 175명 및 상응하는 위약군에 175명.
연구 모집단: 연구 모집단은 BCS에 대해 예정된 18세 내지 65세의 여성을 포함한다. 제외 기준은 다음으로 구성된다:
ㆍ미국 마취과 학회 등급 II 초과.
ㆍ응급 수술(수술 당일에 수술하기로 결정).
ㆍ수술 전 신부전(eGFR <60 mL/분).
ㆍ간 기능이 손상된 참여자(차일드-푸 점수 A 이상).
ㆍAPAP 및 비스테로이드성 항염증제 이외의 만성 진통제.
ㆍ제1형 또는 제2형 당뇨병으로 인한 신경병의 증상.
ㆍ파킨슨병, 알츠하이머병, 및 치매와 연관된 다른 병태를 포함하는 만성 신경 병태.
ㆍ울혈성 심부전, 관상 동맥 또는 말초 혈관 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 또는 악성 종양과 같은 유의한 다른 의학적 질환.
ㆍ녹내장 또는 좁은 각도의녹내장 병력.
ㆍ진단되지 않은 피부 병변의 존재 또는 흑색종의 병력.
ㆍ중증 심혈관 또는 폐 질환, 기관지 천식, 신장, 간 또는 내분비 질환의 존재.
ㆍ잔류 심장 부정맥을 동반한 심근경색의 병력.
ㆍ위장관 출혈 또는 소화성 궤양의 병력.
ㆍ현재 우울증 진단(BDI를 통해 평가, 총 > 28은 제외됨) 또는 치료를 필요로 하는 정신 장애, 또는 이전 6개월 이내의 이러한 진단.
ㆍ항우울제 약물(즉, 삼환 항우울제 SSRI, SNRI, DNRI)의 치료적 투여량의 사용.
ㆍ신경병성 통증에 대한 임의의 약물, 예를 들어 항간질제 또는 SNRI의 동시 사용.
ㆍ오락성 약물의 현재 사용 또는 알코올 남용(사회적, 재정적 또는 신체적 결과를 갖는 음주 패턴) 또는 약물 남용(소변 스크리닝)의 최근 이력.
ㆍ카나비노이드의 현재 사용.
ㆍ오피오이드 진통제의 현재 사용.
ㆍ현재 또는 지난 2주 이내에 MAOI 사용.
ㆍ다음 약물 중 어느 하나의 사용: 레보도파, 브로모크립틴, 리네졸리드, 메토클로프라미드, 페노티아진, 프로메타진/코데인, 이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드.
ㆍ경구 철분 보충.
ㆍ현재 도파민성 약물 복용 중.
ㆍ연구원이 판단하기에 프로토콜 및 지침을 따를 수 없거나 따를 의향이 없는 경우.
ㆍMRI를 받는 환자의 경우: 축내 임플란트(예: 척수 자극기 또는 펌프), MR 안전성에 대한 모든 제외 기준: 모든 금속 임플란트, 페이스 메이커, 뇌 또는 두개골 이상, 큰 신체 부위의 문신, 및 폐소공포증.
ㆍ시험약을 복용하는 동안 및 그 후 1주일 동안 성적으로 왕성한 남성 및 여성에서 임신 또는 효과적인 피임법을 사용할 수 없음. 살정자제가 포함된 장벽 피임제(콘돔 또는 격막), 자궁내 장치(IUD), 호르몬 피임제, 경구 피임제, 불임 수술 및 완전한 금욕은 효과적인 피임법의 예이다.
ㆍ실험실 검사 이상 후: 정상 상한치의 2배를 초과하는 간 기능 검사(SGOT/SGPT); 설명되지 않는 빈혈증(남성의 경우 Hgb 13.5~17.5 g/dL, 여성의 경우 12.0~15.5 g/dL); 신부전의 증거(크레아티닌 > 정상 상한치) 또는 시험 기간 동안 시험대상자가 위험에 처했다고 책임 연구원이 판단하는 다른 모든 이상.
ㆍ통증 관리를 위한 만성 오피오이드 사용 이력.
ㆍ연구원이 판단하기에 개인이 연구를 완료하지 못하게 하거나 개인을 과도한 위험에 빠뜨릴 수 있는 모든 의학적 상태.
ㆍ수치 점수 척도에 대한 제한된 이해.
ㆍ이전 3개월 내에 진통제를 조사하는 다른 임상시험에 참여한 적이 있음.
임상시험용 의약품(들), 투여량 및 투여 방법, 임상시험용 의약품(들) 치료 기간: 100일의 최대 노출 기간 동안 아미티파딘 75 mg 정제 및 상응하는 위약.
연구 평가 및 일차 평가변수: 일차 결과 척도는 0~10점 통증 수치 척도(NRS)를 사용하여 평균 통증 강도의 일일 및 주간 등급이다.
이차 결과는 다음과 같다:
ㆍ (1) 12주차에 임상적으로 중요한 PPSP(0~10점 NRS에서 3 이상)
ㆍ (2) 4 내지 12주차의 급성/아급성 통증 강도의 곡선 아래 면적.
ㆍ (3) 12주차 및 24주차의 오피오이드 진통제 감소
ㆍ (4) 베이스라인 시 및 전체 임상시험 기간 동안 매월: 간이 통증 조사지 통증 간섭 척도; 병원 불안 및 우울증 척도; 간이 McGill 통증 설문지-2; 및 유방암 통증 설문지(BCPQ); 및 SF-36
ㆍ (5) 기능적 MRI 뇌 영상 [ROI: 인슐라/핵 축적물/중간 전전두엽 피질 측정 기능적 연결/보상(DA)] [베이스라인, 6주, 12주, 24주]
ㆍ (6) 이상반응
통계적 방법: 치료 의도(ITT) 샘플은 무작위 배정된 모든 환자를 포함한다. 안전성 샘플은 투여 기록에 표시된 바와 같이 이중 맹검 연구 약물을 적어도 1회 투여받은 무작위 배정된 환자를 포함한다. 변형된 ITT 샘플은 무작위 배정 후 적어도 하나의 통증 등급을 제공한 안전성 샘플의 환자를 포함하며; 이 샘플은 일차 분석에 사용된다.
일차 분석은 (1) 수술 후 6개월차에 임상적으로 중요한 PPSP를 가진 환자의 비율(즉, 이전 주 동안의 평균 통증 강도의 0~10 NRS에서 3 이상); 및 (2) 수술 후 첫 3개월 동안 임상적으로 중요한 급성/아급성 통증의 상실까지의 시간(즉, 평균 일일 통증 강도의 주간 평균에 대해 0~10 NRS에서 3 이상)에서 아미티파딘군과 위약군 간의 차이를 검정하는 것을 포함한다. 이들 검정 각각에 대해, 0.025 이하의 양측 p-값은 통계적으로 유의한 차이로 간주된다.
도 1은 다음 제목의 임상 연구 일정이다: 아미티파딘 6개월 2상 BCS(엄지절제술)/유방절제술 임상시험 - 18~65세 여성(18~65세 여성 등록 및 에스트라디올(+) 하위군(도파민과 에스트라디올 상승작용)에 의해 분석) - 통증 카타스트로파이저 a 주요 표적 모집단(통증 카타스트로피화 척도(PCS: 설리반, M.J.L. 등, Psychol. 평가, 7 (1995) 524-532) - 아미티파딘이 파국화 사고자에 도움이 된다고 믿음). 평가변수(아미티파딘 75 mg BID 대 PBO). 일차: 24주차에 임상적으로 중요한 PPSP; 일차: 임상적으로 중요한 급성 및 아급성 PSP의 상실까지의 시간. 0~10점 통증 수치 척도(NRS)에서 3 이상의 통증 강도. 통증이 3/10 NRS 미만으로 감소함. 이차: (1) 12주차의 임상적으로 중요한 PPSP; (2) 4~12주차의 아급성 통증 강도의 곡선 아래 면적; (3) 12주차 및 24주차의 오피오이드 진통제 감소; (4) 심리적 기능의 개선; (5) 6개월차의 QoL; (6) 뇌 영상(기능적 연결); (7) AE. 도 1은 0 내지 26주의 타임라인을 추가로 도시하며, 평가를 위한 임상의 방문(CV)은, 예를 들어, 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 및 26주차에 표시된다. 수술은 1주차에 필요하다. PPSP 평가를 위한 CV는 24주차에 표시되어 있다. 아미티피딘(AMI) 적정은 0주차에서 1주차까지 점진적으로 표시된 다음, 1주차에서 12주차까지 AMI 또는 동일한 PBO에 이어서, 예를 들어 12주차에서 13주차까지 AMI를 점감한다. 이미징은, 예를 들어, 0주차, 6주차, 12주차(키), 및 24주차(키)에 표시되어 있다.
실시예 2: 심장 수술 후 만성 통증의 감소
임상시험은 신규한 다중모드 조성물, 예를 들어, 3개월 동안 아미티파딘을 투여받은 환자가 대조군과 비교하여 심장 수술 후 6개월차에 임상적으로 의미 있는 통증의 유의한 감소를 나타낸다는 가설을 시험하도록 설계된다. 위약 대조, 이중 맹검 임상시험은 350명의 환자(시험군에서 175명, 대조군에서 175명)를 대상으로 수행된다.
선정 기준
환자는 임상시험 참여에 대한 시험대상자 동의를 제공한다.
심장 수술을 위해 처음으로 흉골 절개술을 받은 18~65세의 남성 및 여성
제외 기준
ㆍ미국 마취과 학회 등급 II 초과.
ㆍ응급 수술(수술 당일에 수술하기로 결정).
ㆍ수술 전 신부전(eGFR <60 mL/분).
ㆍ간 기능이 손상된 참여자(차일드-푸 점수 A 이상).
ㆍAPAP 및 비스테로이드성 항염증제 이외의 만성 진통제.
ㆍ제1형 또는 제2형 당뇨병으로 인한 신경병의 증상.
ㆍ파킨슨병, 알츠하이머병, 및 치매와 연관된 다른 병태를 포함하는 만성 신경 병태.
ㆍ울혈성 심부전, 관상 동맥 또는 말초 혈관 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 또는 악성 종양과 같은 유의한 다른 의학적 질환.
ㆍ녹내장 또는 좁은 각도의녹내장 병력.
ㆍ진단되지 않은 피부 병변의 존재 또는 흑색종의 병력.
ㆍ중증 심혈관 또는 폐 질환, 기관지 천식, 신장, 간 또는 내분비 질환의 존재.
ㆍ잔류 심장 부정맥을 동반한 심근경색의 병력.
ㆍ위장관 출혈 또는 소화성 궤양의 병력.
ㆍ현재 우울증 진단(BDI를 통해 평가, 총 > 28은 제외됨) 또는 치료를 필요로 하는 정신 장애, 또는 이전 6개월 이내의 이러한 진단.
ㆍ항우울제 약물(즉, 삼환계 항우울제 SSRI, SNRI, DNRI)의 치료적 투여량의 사용.
ㆍ신경병성 통증에 대한 임의의 약물, 예를 들어 항간질제 또는 SNRI의 동시 사용.
ㆍ오락성 약물의 현재 사용 또는 알코올 남용(사회적, 재정적 또는 신체적 결과를 갖는 음주 패턴) 또는 약물 남용(소변 스크리닝)의 최근 이력.
ㆍ카나비노이드의 현재 사용.
ㆍ오피오이드 진통제의 현재 사용.
ㆍ현재 또는 지난 2주 이내에 MAOI 사용.
ㆍ다음 약물 중 어느 하나의 사용: 레보도파, 브로모크립틴, 리네졸리드, 메토클로프라미드, 페노티아진, 프로메타진/코데인, 이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드.
ㆍ경구 철분 보충.
ㆍ현재 도파민성 약물 복용 중.
ㆍ연구원이 판단하기에 프로토콜 및 지침을 따를 수 없거나 따를 의향이 없는 경우.
ㆍMRI를 받는 환자의 경우: 축내 임플란트(예: 척수 자극기 또는 펌프), MR 안전성에 대한 모든 제외 기준: 모든 금속 임플란트, 페이스 메이커, 뇌 또는 두개골 이상, 큰 신체 부위의 문신, 및 폐소공포증.
ㆍ시험약을 복용하는 동안 및 그 후 1주일 동안 성적으로 왕성한 남성 및 여성에서 임신 또는 효과적인 피임법을 사용할 수 없음. 살정자제가 포함된 장벽 피임제(콘돔 또는 격막), 자궁내 장치(IUD), 호르몬 피임제, 경구 피임제, 불임 수술 및 완전한 금욕은 효과적인 피임법의 예이다.
ㆍ실험실 검사 이상 징후: 정상 상한치의 2배를 초과하는 간 기능 검사(SGOT/SGPT); 설명되지 않는 빈혈증(남성의 경우 Hgb 13.5~17.5 g/dL, 여성의 경우 12.0~15.5 g/dL); 신부전의 증거(크레아티닌 > 정상 상한치) 또는 시험 기간 동안 시험대상자가 위험에 처하게 한다고 책임 연구원이 판단하는 다른 모든 이상 징후.
ㆍ통증 관리를 위한 만성 오피오이드 사용 이력.
ㆍ연구원이 판단하기에 개인이 연구를 완료하지 못하게 하거나 개인을 과도한 위험에 빠뜨릴 수 있는 모든 의학적 상태.
ㆍ수치 점수 척도에 대한 제한된 이해.
ㆍ이전 3개월 내에 진통제를 조사하는 다른 임상시험에 참여한 적이 있음.
임상시험의 일차 결과는 심장 수술 후 6개월차에 임상적으로 의미 있는 통증을 가진 환자의 비율이다. 의미 있는 통증은 3회의 최대 기침의 기능적 평가 후, 10점의 최대 점수 중 3점을 초과하는 수치 등급 척도 상의 통증 점수로 정의되며, 이는 중간 내지 중증 통증 강도를 나타낸다. 구체적으로, 임상시험의 일차 결과 척도는 다음과 같다. 3회의 최대 기침 후 PPSP(흉골 절개 부위 주위)의 통증 수치 척도(NRS) 통증 점수/발생률(0~10의 수치 평가 척도에서 >3/10 - 여기서 0=통증 없음, 10=최대 통증; 기간: 흉골 절개 후 6개월).
이차 결과 척도는 다음을 포함한다:
수술 후 24시간차에 총 오피오이드 소모량 [ 기간: 수술 후 24시간차
수술 후 24시간, 휴식 시 및 최대 3회의 기침 후 시각 상사 척도(VAS) 점수 [ 시간 프레임: 수술 후 24시간]
수술 후 24시간차에 진정(pCO2 포함) 및 메스꺼움 점수 [ 기간: 수술 후 24시간차]
급성 이상반응 [ 기간: 처음 48시간 ]
만성 이상반응 [ 기간: 수술 후 6개월]
발관까지의 시간 [ 시간 프레임: 수술 후 회복 기간]
중환자실 및 병원 체류 기간 [ 기간: 수술 후 - 급성 ]
28일 사망률 [ 기간: 수술 후 28일]
DN4 척도를 사용한 신경병성 통증 점수[기간: 수술 후 3개월 및 6개월].
S-LANSS(신경병 증상 및 징후에 대한 간이 리즈 평가)
삶의 질[기간: 6개월] EQ-5D 검증 채점 척도
정량적 감각 시험(QST) [ 시간 프레임: 수술 전 및 수술 후 72시간 및 3개월]
폰 프레이 모발(VFH)을 사용하는 기계적 정적 자극을 갖는 확산 전 및 확산 후 유해 억제 제어(DNIC) 촉각 및 통증 검출 임계값, 안압계를 사용하는 통증 압력 임계값(PPT) VFH를 사용하는 시간적 합침 및 이차 통각과민증의 동적 평가
심리적 기능(불안/백내장화/기분) [ 시간 프레임: 수술 전, 수술 후 3개월 및 6개월]
뇌 영상 [ROI: 기능적 연결/보상(DA)을 측정하는 인슐라/핵 축적/중간 전전두엽 피질] [베이스라인, 3개월 및 6개월]
신규한 다중모드 조성물, 예를 들어, 아미티파딘을 투여받는 시험 그룹 내 환자에 대한 투여 요법은 다음과 같다: 신규한 다중모드 조성물, 예를 들어, 수술 7일 전부터 시작하여 아침에 1일 1회 아미티파딘 75 mg. 수술 4일 전, 수술 전 날까지 150 mg/일의 총 일일 투여량을 위해 아침에 1회 및 저녁에 1회 75 mg을 투여한다. 회복실에서 또는 환자가 새로운 복수모드 조성물, 예를 들어 12주 동안 아미티파딘 75 mg BID로 PO 약물을 안전하게 투여받을 수 있는 즉시 재시작한 다음 중단한다. 중단 주 동안, 3일 동안 75 mg BID의 신규한 다중모드 조성물, 예를 들어, 아미티파딘을 투여한 다음, 4일 동안 1일 1회 75 mg을 투여한다. 4일 후, 중단한다. 대조군의 환자는 신규한 다중모드 조성물, 예를 들어, 아미티파딘 75 mg 대신에 동일한 위약을 투여받고, 동일한 처방에 따라 투여된다.
환자는 다음을 포함하는 병용 약물을 투여받을 수 있다:
수술 중 - 유도, 개방 기도 유지, 마취 및 통증 조절 유지, 및 회복을 위한 모든 적절한 약물을 포함하는 표준 마취 기술이 예상된다.
수술 전후 - 모르핀 및 APAP를 이용한 환자 조절 진통제는 입원 기간 동안 허용된다. 보충 경구용 오피오이드는 돌파 통증에 대한 요구 시 이용 가능하다.
수술 후 - 필요에 따라 의약품(제외 사항 인식).
모든 진통제의 활용은 수술 전, 수술 전후 및 수술 후 기간 동안 주의 깊게 기록된다.실시예 3
중피질측엽 활성화를 위한 신규한 방법
PFC는 정서 기능, 및 계획, 주의, 의사 결정, 목표 지향 행동 및 작업 기억과 같은 실행 기능을 포함하는 인지에 관여한다. 통증의 경험은 감정 및 기대치에 의해 변형될 수 있기 때문에, PFC는 통증 처리에 관여하며, 중피질측만 시스템의 일부로서 통증의 만성화의 주요 부위이다. PFC는 안와전두엽 피질(OFC)(전두측 안와 피질 포함), 전외측 PFC, 후외측 PFC(DLPFC), 꼬리 PFC, 및 내측 전전두엽 피질(mPFC)로 분할될 수 있다. mPFC는 과립형 피질 영역 및 과립형 영역(전방 대상 피질, ACC; 후두엽 피질(IL-PFC); 및 전두엽 피질(PL-PFC)로 구성된다. DLPFC는 특히 통증 파국화의 조절에 관여한다.
PFC는 감각 및 감정적 과정의 하향 제어(피질)를 제공하는 것으로 알려져 있다. 동물 및 인간을 대상으로 한 영상 연구는 PFC가 통증에 관여하지만, 피질(PFC)과 변연(핵 축적) 영역 사이의 양방향 상호작용은 여전히 완전히 이해되지 않았다. 동물 및 인간의 기능적 및 영상 연구는 PFC 및 NAc와 그 사이의 기능적 연결이 만성 통증에서 변경됨을 시사한다.
본 연구는 PFC 피라미드 뉴런의 5-HT2c-매개 활성화의 조절이 지속적인 신경병성 통증의 랫트 모델(예비 신경 손상 모델)에서 항알로디닉 및 정동 완화 효과를 생성한다는 가설을 시험하도록 설계된다. 구심성 피라미드형 PFC 뉴런은 축삭 매질 방사 뉴런(MSN)과 상호작용하는 것으로 알려져 있다. 따라서, PFC 활성화는 이 장거리 상호작용을 통해 이질통 및 불안, 우울증 유사 증상, 및 무쾌감을 포함하는 통증의 정동 증상을 감소시키는 것으로 가정될 수 있다. PFC의 이러한 통증 완화 기능은 NAc의 코어(PL-PFC) 및 NAc의 내측 쉘(IL-PFC)에 대한 구심성 돌출부를 갖는 피라미드 글루타메이트성 뉴런에 의해 매개되는 것으로 여겨진다. 연구로부터 생성된 데이터는 아미티파딘이 급성 통증에서 아급성 통증으로의 전이 및/또는 급성 통증에서 만성 통증으로의 전이를 억제하거나 예방하는 또 다른 작용 메커니즘을 검증한다(항-알로디닉 및 정서 및 인지 개선 후유증을 갖는 통증 조절을 위한 완전히 별도의 회로를 활성화함으로써).
본 연구는 완전한 5-HT2c 작용제와 5-HT2c 부분 작용제인 아미티파딘 간의 차이를 평가할 수 있는 첫 번째 기회이다.
재료 및 방법
동물. 본 연구의 모든 절차는 동물의 사용과 불편함을 최소화하기 위해 기관 동물 보호 및 사용 위원회(IACUC) 규정에 따라 승인되었다. 수컷 스프래그 다울리 랫트를 표준 공급원으로부터 구매하고, 조절된 습도, 실온, 및 12시간 밝기/어두운 사이클에서 유지시킨다. 음식과 물은 자유롭게 이용할 수 있다. 동물은 250~300 g의 중량을 목표로 하는 동물 시설에 도착하고, 임의의 실험이 시작되기 전에 새로운 환경에 대해 1주일 동안 조정된다.
약물. 연구 5-HT2c 완전 작용제인 Ro 60-0175 푸마르산염이 비교 대상으로서 사용되고, Tocris Cookson(Bristol, UK)으로부터 구매할 수 있다. Ro 60-0175 푸마르산염을 물(3 mg/kg/mL, 투여량은 염을 지칭함)에 용해시키고, 행동 검정 15분 전에 전신(i.p.) 주입한다. (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산(염산염 염으로서의 아미티파딘)은 Ethismos Research, Inc.로부터 공급되고 0.9% 식염수에 용해된다. NBQX(2,3-디옥소-6-니트로-7-설파모일-벤조[f]퀴녹살린)는 AMPA 수용체의 길항제이므로, 글루타메이트 길항제를 사용하여 글루타메이트 효과를 평가한다.
SNI 수술. 표준 SNI 수술 기술(Decosterd, I 등의 Spared nerve injury: an animal model of persistent peripheral neuropathic pain. Pain. 2000 Aug;87(2):149-158 참조) 사용.
전세포 기록. 체세포 전세포 기록은 PL-PFC 및 IL-PFC의 피라미드 세포 및 NAc의 중간 극성 뉴런으로부터 이루어진다. NBQX를 사용하여 대조군으로서 글루타메이트성 활성을 차단한다.
동물 행동 시험. 행동에 사용된 동물은 IL-PFC 및 PL-PFC에서 아미티파딘, Ro-60-0175, NBQX, 또는 식염수(대조군)를 투여받는다. PFC 부위에서의 행동 검사는 아미티파딘 주사 후 ₃2주차에 수행되고, NAc 코어/쉘에서의 자극 시험은 투여 후 6~8주차에 수행된다.
기계적 이질통 시험. 표준(본 프레이 필라멘트) 기술을 사용하여 기계적 이질통을 측정한다.
저온 이질통 검사. 표준(아세톤) 기술을 사용하여 저온 이질통을 측정한다.
열 통각과민증. 표준 기술(예: Hargreaves 테스트)을 사용한다.
조건부 장소 선호도(CPP). 아미티파딘 대 Ro 60-0175 대 NBQX 대 비히클에 대한 조건부 장소 선호도를 평가한다.
수크로오스 선호도 시험. 표준 기술을 사용하여 SPT를 수행한다.
강제 수영 시험. Porsolt 기술을 사용한다.
운동 활동. 표준 랫트 LMA 방법을 사용한다.
통계. 행동 실험의 결과를 평균 ±SEM으로 보고한다. 적절한 경우 양방향 ANOVA 및 스튜던트 t-검정을 사용한다. 다중 비교를 위해 Bonferroni 보정을 사용한다. 모든 검정에 대해, p-값 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주된다.
특정 구현예
본 개시의 대표적인 구현예는 다음의 단락에 제시되어 있다.
단락 1. 통증을 경험 중이거나 통증을 경험할 것으로 예상되는 환자를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 아미티파딘, (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (IUPAC: (1R,5S )-(+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 실질적으로 매일 투여하는 단계를 포함하되, 아미티파딘은 통증의 발생 전 0 내지 3주 및 통증의 발생 후 약 4 내지 52주를 포함하는 기간 동안 매일 투여되는, 방법.
단락 2. 단락 1에 있어서, 아미티파딘은 통증 또는 통증을 유발하는 자극이 시작되기 약 1 내지 3주 전부터 시작하여 매일 투여되고 통증의 발생 후 약 4주를 포함하는 기간 동안 계속 투여되는, 방법.
단락 3. 단락 1에 있어서, 아미티파딘은 통증 또는 통증을 유발하는 자극이 시작되기 약 1 내지 3주 전부터 시작하여 매일 투여되고 통증의 발생 후 약 12주를 포함하는 기간 동안 계속 투여되는, 방법.
단락 4. 단락 1 내지 3 중 어느 한 단락에 있어서, 아미티파딘은 통증 또는 통증을 유발하는 자극의 발생 약 2주 전부터 매일 투여되는, 방법.
단락 5. 단락 1 내지 4 중 어느 한 단락에 있어서, 아미티파딘의 투여는 통증 또는 통증을 유발하는 자극의 시작과 실질적으로 동시에 개시되는, 방법.
단락 6. 단락 1 내지 5 중 어느 한 단락에 있어서, 아미티파딘은 경구 투여되는, 방법.
단락 7. 단락 1 내지 6 중 어느 한 단락에 있어서, 아미티파딘은 매일 1회 또는 2회 투여되는, 방법.
단락 8. 단락 1 내지 7 중 어느 한 단락에 있어서, 아미티파딘은 약 10 내지 약 300 mg의 일일 투여량으로 투여되는, 방법.
단락 9. 단락 1 내지 8 중 어느 한 단락에 있어서, 환자는 수술의 결과로서 통증을 경험 중이거나 경험할 것으로 예상되는, 방법.
단락 10. 단락 9에 있어서, 수술은 연조직 수술인, 방법.
단락 11. 단락 10에 있어서, 연조직 수술은 유방 수술인, 방법.
단락 12. 단락 10에 있어서, 연조직 수술은 심혈관 수술인, 방법.
단락 13. 단락 9에 있어서, 수술은 정형외과 수술인, 방법.
단락 14. 단락 13에 있어서, 정형외과 수술은 관절 치환 수술인, 방법.
단락 15. 단락 14에 있어서, 관절 치환 수술은 고관절, 무릎 또는 어깨 치환 수술인, 방법.
단락 16. 단락 9 내지 15 중 어느 한 단락에 있어서, 환자는 수술 전 통증을 경험 중인, 방법.
단락 17. 단락 9 내지 16 중 어느 한 단락에 있어서, 아미티파딘은 수술 약 2주 전부터 시작해 수술 약 1일 전까지 매일 투여되고 수술 약 1일 후부터 시작해 계속 투여되는, 방법.
단락 18. 단락 9 내지 17 중 어느 한 단락에 있어서, 아미티파딘의 투여는 통증에서 지속적인 수술 후 통증으로의 전이를 예방하는 데 효과적인, 방법.
단락 19. 단락 1 내지 8 중 어느 한 단락에 있어서, 환자는 비외과적 외상의 결과로서 통증을 경험 중인, 방법.
단락 20. 단락 19에 있어서, 비외과적 외상은 차량 사고, 스포츠 부상, 또는 군대 부상인, 방법.
단락 21. 단락 1 내지 20 중 어느 한 단락에 있어서, 환자는 통증 강도 상승, 장애 증가, 또는 통증으로부터 해방의 어려움에 대한 경험 또는 통증이 강화될 것이고 완화될 수 없다는 확신을 특징으로 하는 통증에 대한 부적응 반응을 포함하는 통증 파국화의 병력이 있거나, 이의 증상을 갖는, 방법.
단락 22. 단락 1 내지 20 중 어느 한 단락에 있어서, 환자는 우울증이나 불안의 병력이 있거나 이를 경험 중인, 방법.
단락 23. 단락 1 내지 22 중 어느 한 단락에 있어서, 환자는 인지 장애의 증상을 나타내는, 방법.
단락 24. 단락 1 내지 23 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 환자는 무쾌감증을 경험 중인, 방법.
단락 25. 단락 1 내지 24 중 어느 한 단락에 있어서, 환자는 성인 여성인, 방법.
단락 26. 단락 25에 있어서, 여성 환자는 폐경 전인, 방법.
단락 27. 단락 1 내지 26 중 어느 한 단락에 있어서, 아미티파딘은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 투여되는, 방법.
단락 28. 단락 27에 있어서, 아미티파딘은 염산염 염의 형태로 투여되는, 방법.
단락 29. 만성 통증을 경험 중인 환자를 치료하는 방법으로서,치료적 유효량의 아미티파딘, (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산(IUPAC: (1R,5S)-(+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 매일 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
단락 30. 단락 29에 있어서, 아미티파딘은 약 1 내지 24주 동안 매일 투여되는, 방법.
단락 31. 단락 1에 있어서, 아미티파딘은 약 1 내지 약 52주 동안 투여되는, 방법.
단락 32. 단락 29 내지 31 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 아미티파딘은 경구 투여되는, 방법.
단락 33. 단락 29 내지 32 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 아미티파딘은 매일 1회 또는 2회 투여되는, 방법.
단락 34. 단락 29 내지 33 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 아미티파딘은 약 10 내지 약 300 mg 또는 약 10 mg 내지 약 200 mg의 일일 투여량으로 투여되는, 방법.
단락 35. 단락 29 내지 34 중 어느 한 단락에 있어서, 환자는 근골격계 통증을 겪고 있는, 방법.
단락 36. 단락 35에 있어서, 근골격 통증은 만성 요통인, 방법.
단락 37. 단락 29 내지 34 중 어느 한 단락에 있어서, 환자는 신경병성 통증을 경험 중인, 방법.
단락 38. 단락 37에 있어서, 신경병성 통증은 만성 포진후 신경통인, 방법.
단락 39. 단락 29 내지 34 중 어느 한 단락에 있어서, 환자는 중추화된 통증을 경험 중인, 방법.
단락 40. 단락 39에 있어서, 상기 중앙 통증은 만성 섬유근육통인, 방법.
단락 41. 단락 29 내지 34 중 어느 한 단락에 있어서, 환자는 내장 통증을 경험 중인, 방법.
단락 42. 단락 41에 있어서, 내장 통증은 만성 골반 통증인, 방법.
단락 43. 통증을 경험 중이거나 통증을 경험할 것으로 예상되는 환자에서 전전두엽 피질(PFC)의 뉴런을 활성화하는 방법으로서, 치료적 유효량의 아미티파딘, (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (IUPAC: (1R,5S )-(+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 실질적으로 매일 투여하는 단계를 포함하되, 아미티파딘은 통증의 시작 전 0 내지 3주 및 통증의 시작 후 약 4 내지 52주를 포함하는 기간 동안 매일 투여되는, 방법.
단락 44. 단락 29 내지 43 중 어느 한 단락에 있어서, 환자는 통증 강도 상승, 장애 증가, 또는 통증으로부터 해방의 어려움에 대한 경험 또는 통증이 강화될 것이고 완화될 수 없다는 확신을 특징으로 하는 통증에 대한 부적응 반응을 포함하는 통증 파국화의 병력이 있거나, 이의 증상을 갖는, 방법.
단락 45. 단락 29 내지 44 중 어느 한 단락에 있어서, 환자는 우울증 또는 불안의 병력이 있거나 이를 경험 중인, 방법.
단락 46. 단락 29 내지 45 중 어느 한 단락에 있어서, 환자는 인지 장애의 증상을 나타내는, 방법.
단락 47. 단락 29 내지 46 중 어느 한 단락에 있어서, 환자는 무쾌감증을 경험 중인, 방법.
단락 48. 단락 29 내지 47 중 어느 한 단락에 있어서, 환자는 성인 여성인, 방법.
단락 49. 단락 29 내지 48 중 어느 한 단락에 있어서, 아미티파딘은 염의 형태로 투여되는, 방법.
단락 50. 단락 49에 있어서, 아미티파딘은 염산염 염의 형태로 투여되는, 방법.
단락 51. 단락 1 내지 50 중 어느 한 단락에 있어서, 환자는 병용 오피오이드 요법을 받고 있는, 방법.
단락 52. 단락 28에 있어서, 염산염 염은 다형체 A인, 방법.
단락 53. 단락 50에 있어서, 염산염 염은 다형체 A인, 방법.
단락 54. 단락 43에 있어서, 아미티파딘은 염의 형태로 투여되는, 방법.
단락 55. 단락 50에 있어서, 아미티파딘은 염산염 염의 형태로 투여되는, 방법.
단락 56. 단락 55에 있어서, 염산염 염은 다형체 A인, 방법.
모든 특허 공개 및 비특허 공개는 본 개시가 속하는 당업자의 기술 수준을 나타낸다. 이들 간행물은 각각의 개별 간행물이 구체적으로 및 개별적으로 참조로서 통합되는 것으로 표시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로서 통합된다.
본 개시가 특정 구현예를 참조하여 설명되었지만, 이들 구현예는 단지 본 개시의 원리 및 응용을 예시하는 것임을 이해해야 한다. 따라서, 예시적인 실시예에 대해 다수의 변형이 이루어질 수 있고, 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 개시의 사상 및 범주를 벗어나지 않고 다른 배열이 고안될 수 있음을 이해해야 한다.
Claims (56)
- 통증을 경험 중이거나 통증을 경험할 것으로 예상되는 환자를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 아미티파딘, (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (IUPAC: (1R,5S )-(+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 실질적으로 매일 투여하는 단계를 포함하되, 아미티파딘은 통증의 시작 전 0 내지 3주 및 통증의 시작 후 약 4 내지 52주를 포함하는 기간 동안 매일 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 아미티파딘은 통증 또는 통증을 유발하는 자극이 시작되기 약 1 내지 3주 전부터 시작하여 매일 투여되고, 통증의 시작 후 약 4주를 포함하는 기간 동안 계속 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 아미티파딘은 통증 또는 통증을 유발하는 자극이 시작되기 약 1 내지 3주 전부터 시작하여 매일 투여되고, 통증의 발생 후 약 12주를 포함하는 기간 동안 계속 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 아미티파딘은 통증 또는 통증을 유발하는 자극이 시작되기 약 2주 전부터 시작하여 매일 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 아미티파딘의 투여는 통증 또는 통증을 유발하는 자극의 시작과 실질적으로 동시에 개시되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 아미티파딘은 경구 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 아미티파딘은 매일 1회 또는 2회 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 아미티파딘은 약 10 내지 약 300 mg의 일일 투여량으로 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 환자는 수술의 결과로서 통증을 경험 중이거나 경험할 것으로 예상되는, 방법.
- 제9항에 있어서, 수술은 연조직 수술인, 방법.
- 제10항에 있어서, 연조직 수술은 유방 수술인, 방법.
- 제10항에 있어서, 연조직 수술은 심혈관 수술인, 방법.
- 제9항에 있어서, 수술은 정형외과 수술인, 방법.
- 제13항에 있어서, 정형외과 수술은 관절 치환 수술인, 방법.
- 제14항에 있어서, 관절 치환 수술은 고관절, 무릎 또는 어깨 치환 수술인, 방법.
- 제9항에 있어서, 환자는 수술 전 통증을 경험 중인, 방법.
- 제9항에 있어서, 아미티파딘은 수술 약 2주 전부터 시작하여 수술 약 1일 전까지 매일 투여되고 수술 약 1일 후부터 시작하여 계속 투여되는, 방법.
- 제9항에 있어서, 아미티파딘의 투여는 통증에서 지속적인 수술 후 통증으로의 전이를 예방하는 데 효과적인, 방법.
- 제1항에 있어서, 환자는 비외과적 외상의 결과로서 통증을 경험 중인, 방법.
- 제19항에 있어서, 비외과적 외상은 차량 사고, 스포츠 부상, 또는 군대 부상인, 방법.
- 제1항에 있어서, 환자는 통증 강도 상승, 장애 증가, 또는 통증으로부터 해방의 어려움에 대한 경험, 또는 통증이 강화될 것이고 완화될 수 없다는 확신을 특징으로 하는 통증에 대한 부적응 반응을 포함하는 통증 파국화의 병력이 있거나, 이의 증상을 갖는, 방법.
- 제1항에 있어서, 환자는 우울증 또는 불안의 병력이 있거나 이를 경험 중인, 방법.
- 제1항에 있어서, 환자는 인지 장애의 증상을 나타내는, 방법.
- 제1항에 있어서, 환자는 무쾌감증을 경험 중인, 방법.
- 제1항에 있어서, 환자는 성인 여성인, 방법.
- 제25항에 있어서, 여성 환자는 폐경 전인, 방법.
- 제1항에 있어서, 아미티파딘은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 투여되는, 방법.
- 제27항에 있어서, 아미티파딘은 염산염 염의 형태로 투여되는, 방법.
- 만성 통증을 경험 중인 환자를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 아미티파딘, (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산(IUPAC: (1R,5S)-(+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 매일 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제29항에 있어서, 아미티파딘은 약 1 내지 24주 동안 매일 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 아미티파딘은 약 1 내지 약 52주 동안 투여되는, 방법.
- 제29항에 있어서, 아미티파딘은 경구 투여되는, 방법.
- 제29항에 있어서, 아미티파딘은 매일 1회 또는 2회 투여되는, 방법.
- 제29항에 있어서, 아미티파딘은 약 10 내지 약 300 mg 또는 약 10 mg 내지 약 200 mg의 일일 투여량으로 투여되는, 방법.
- 제29항에 있어서, 환자는 근골격계 통증을 경험 중인, 방법.
- 제35항에 있어서, 근골격 통증은 만성 요통인, 방법.
- 제29항에 있어서, 환자는 신경병성 통증을 경험 중인, 방법.
- 제37항에 있어서, 신경병성 통증은 만성 포진후 신경통인, 방법.
- 제29항에 있어서, 환자는 중추화된 통증을 경험 중인, 방법.
- 제39항에 있어서, 중추화된 통증은 만성 섬유근육통인, 방법.
- 제29항에 있어서, 환자는 내장 통증을 경험 중인, 방법.
- 제41항에 있어서, 내장 통증은 만성 골반 통증인, 방법.
- 통증을 경험 중이거나 통증을 경험할 것으로 예상되는 환자에서 전전두엽 피질(PFC)의 뉴런을 활성화하는 방법으로서, 치료적 유효량의 아미티파딘, (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (IUPAC: (1R,5S )-(+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 실질적으로 매일 투여하는 단계를 포함하되, 아미티파딘은 통증의 발생 전 0 내지 3주 및 통증의 발생 후 약 4 내지 52주를 포함하는 기간 동안 매일 투여되는, 방법.
- 제29항에 있어서, 환자는 통증 강도 상승, 장애 증가, 또는 통증으로부터 해방의 어려움에 대한 경험, 또는 통증이 강화될 것이고 완화될 수 없다는 확신을 특징으로 하는 통증에 대한 부적응 반응을 포함하는 통증 파국화의 병력이 있거나, 이의 증상을 갖는, 방법.
- 제29항에 있어서, 환자는 우울증 또는 불안의 병력이 있거나 경험하고 있는, 방법.
- 제29항에 있어서, 환자는 인지 장애의 증상을 나타내는, 방법.
- 제29항에 있어서, 환자는 무쾌감증을 경험 중인, 방법.
- 제29항에 있어서, 환자는 성인 여성인, 방법.
- 제29항에 있어서, 아미티파딘은 염의 형태로 투여되는, 방법.
- 제49항에 있어서, 아미티파딘은 염산염 염의 형태로 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 환자는 병용 오피오이드 요법을 받고 있는, 방법.
- 제28항에 있어서, 염산염 염은 다형체 A인, 방법.
- 제50항에 있어서, 염산염 염은 다형체 A인, 방법.
- 제43항에 있어서, 아미티파딘은 염의 형태로 투여되는, 방법.
- 제54항에 있어서, 아미티파딘은 염산염 염의 형태로 투여되는, 방법.
- 제55항에 있어서, 염산염 염은 다형체 A인, 방법.
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