KR20240051383A - 라무시루맙 및 fgfr2 억제제를 포함하는 항-혈관 신생 및/또는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
일 양상은 라무시루맙 및 FGFR2 억제제를 포함하는 항-혈관 신생 및/또는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 일 양상에 따르면, 라무리루맙 및 FGFR2 억제제를 병용 투여하는 경우, 라무시루맙 및 FGFR2 억제제의 단독 투여보다 혈관 밀도, 신생된 혈관의 길이 및 PDC 스페로이드(Patient-derived cells spheroids) 영역이 현저하게 감소함을 확인하였다. 또한, 라무리루맙 및 FGFR2 억제제를 병용 투여하는 경우, PDC 스페로이드(Patient-derived cells spheroids) 영역을 감소시켜 항-혈관 신생 효과를 통해 우수한 암의 예방 또는 치료 효과를 나타냄을 확인하였는 바, 혈관 및/또는 암의 치료 시장/산업에 이바지할 수 있다.
Description
라무시루맙 및 FGFR2 억제제를 포함하는 항-혈관 신생 및/또는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
2020년에 위암(GC: gastric cancer)으로 인해 백만 건 이상의 새로운 사례가 발생하였고, 약 769,000명이 사망하였다. 위암은 전 세계적으로 5번째로 흔한 암이자 4번째 주요 사망 원인이다(13명 중 1명). 새로운 외과적 절제술과 항암제로 위암의 생존율이 증가하고 있지만 위암 환자에서 복막 전이로 인한 악성 복수는 진행성 위암, 특히 미만형 위암 2에서 가장 흔한 사망 원인이며, 암에 대한 효과적인 치료 옵션이 부족하다.
한편, 라무시루맙은 혈관내피성장인자수용체-2(VEGFR-2)를 표적으로 하고 결합하여 VEGF6의 활성화를 차단하는 완전 인간 단일클론항체이다. 라무시루맙을 사용한 항-혈관 신생 요법은 1차 화학요법 후에 진행한 위암 환자에게 단독 요법 및 파클리탁셀과의 병용 요법으로 유용하고, 라무시루맙은 측분비/자가분비 신호 전달을 방해한다. 2차 REGARD 시험에서 라무시루맙은 최상의 지지 요법에 비해 생존율을 개선한 반면, RAINBOW 시험에서는 라무시루맙과 파클리탁셀의 조합이 파클리탁셀 단독에 비해 생존율을 개선하였다. 그러나 라무시루맙이나 베바시루맙(bevacizumab, 항-VEGF 단일클론항체)은 경험이 없는 위암 환자에게 백금(platinum) 또는 플루오로피리미딘(fluoropyrimidine)을 함유하는 화학요법(chemotherapy)을 진행하였을 때, 환자의 생존을 개선하지 못하였다.
이에, 라무시루맙과 병용되어 유효하게 암을 치료할 수 있는 제제의 개발이 필요하였고, 본 발명자들은 파클리탁셀 대신 라무시루맙과 FGFR2 억제제를 병용 투여하는 경우, 현저한 혈관 신생 억제, 암의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있음을 확인하여, 본 발명을 개발하기에 이르렀다.
일 양상은 라무시루맙(Ramucirumab) 및 FGFR2 억제제를 포함하는 항-혈관 신생용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
다른 양상은 라무시루맙(Ramucirumab) 및 FGFR2 억제제를 포함하는 항-혈관 신생용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 라무시루맙(Ramucirumab) 및 FGFR2 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 라무시루맙(Ramucirumab) 및 FGFR2 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
일 양상은 라무시루맙(Ramucirumab) 및 FGFR2 억제제를 포함하는 항-혈관 신생용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 용어 "라무시루맙(Ramucirumab)"은 고형종양 치료를 위해 개발된 완전 인간 단일클론항체(IgG1)를 의미하며, PubChem SID 96026051, CAS 넘버 947687-13-0, 분자식 C285H434N74O88S2, 6369.07의 분자량을 가지는 인간 단일클론항체이다.
상기 라무시루맙은 VEGFR2의 세포외 도메인에 높은 친화력으로 결합하고, 천연 VEGFR 리간드(VEGF-A, VEGF-C 및 VEGF-D)의 결합을 차단하는 직접적인 VEGFR2 길항제로서 작용한다.
한편, 상기 라무시루맙은 고형종양 치료를 위해 개발된 완전 인간 단일클론항체(IgG1) 뿐만 아니라, 상기 단일클론항체의 단편일 수 있고, 상기 라무시루맙은 상기 라무시루맙 또는 이의 단편의 아미노산 서열과 각각 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85%이상, 약 90% 이상, 약 92% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상의 서열 상동성을 갖는 단백질 또는 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
용어 "상동성(Homology)"은 야생형 아미노산 서열과의 유사한 정도를 나타내기 위한 것으로서, 이러한 상동성의 비교는 당업계에서 널리 알려진 비교 프로그램을 이용하여 수행할 수 있으며, 2개 이상의 서열간 상동성을 백분율(%)로 계산할 수 있다.
상기 용어 "FGFR2 억제제(fibroblast growth factor receptor inhibitor)"는 FGFR2 유전자의 발현 또는 활성을 저해(억제)하는 물질을 의미하고, 상기 FGFR2는 섬유아세포 성장 인자 수용체 2(fibroblast growth factor receptor 2)를 의미한다.
일 양상에 있어서, 상기 FGFR2 억제제는 알로파닙(Alofanib), 페미가티닙(Pemigatinib), 후티바티닙(Futibatinib), 인피그라티닙(Infigratinib), 데라잔티닙(Derazantinib), 졸리그라티닙(Zoligratinib), 루시타닙(Lucitanib) 및 AZD4547으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 구체적으로는 알로파닙(Alofanib), 페미가티닙(Pemigatinib), 후티바티닙(Futibatinib), 인피그라티닙(Infigratinib) 및 AZD4547으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 보다 구체적으로는 AZD4547일 수 있다.
상기 용어 "혈관 신생(Angiogenesis)"은 기존의 미세혈관으로부터 혈관 새싹(sprout)이 생성되고, 상기 혈관 새싹(sprout)이 증식하여 새로운 모세혈관이 생성되는 과정을 의미하고, 과다한 혈관 신생이 일어나는 경우, 여러가지 질환이 발병할 수 있다.
상기 용어 "항-혈관 신생(anti-angiogenesis)"은 새로운 혈관이 형성되는 것을 막는 것을 의미하고, 구체적으로, 기존의 미세혈관으로부터 혈관 새싹의 생성을 억제하는 것을 의미할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 조성물은 혈관 밀도, 신생된 혈관의 길이 또는 PDC 스페로이드 영역을 감소시키는 것일 수 있고, 구체적으로는 혈관 밀도, 신생된 혈관의 길이 및 PDC 스페로이드 영역을 감소시키는 것일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 신생된 혈관의 길이는 혈관 신생 새싹(sprout) 길이를 의미하는 것일 수 있다.
일 실시예에서는 내피 채널에서 모혈관이 형성되었을 때, 항-혈관 신생 효과를 확인하고자 하였고, 라무시루맙 및 AZD4547(FGFR2 억제제)을 병용 투여하는 경우, 혈관 밀도, 혈관 신생 새싹(sprout) 길이 및 PDC 스페로이드(Patient-derived cells spheroids) 영역이 감소함을 확인하였다.
또한, 라무시루맙 및 AZD4547(FGFR2 억제제)을 병용 투여하는 경우, 우수한 종양 세포 독성을 나타냄을 확인하였고, 상기 라무시루맙 및 AZD4547(FGFR2 억제제)을 단독으로 투여하는 경우 보다 종양 유도 혈관 신생이 감소함을 확인하였다.
일 양상에 있어서, 상기 조성물은 혈관 밀도, 생성된 혈관의 길이 및 PDC 스페로이드(Patient-derived cells spheroids) 영역을 감소시킴으로써, 우수한 혈관 신생 억제 효과를 나타낼 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물은 유효성분을 단독으로 포함하거나, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하여 약학적 조성물로 제공될 수 있다.
구체적으로, 상기 담체는 예를 들어, 콜로이드 현탁액, 분말, 식염수, 지질, 리포좀, 미소구체(microspheres) 또는 나노 구형입자일 수 있다. 이들은 운반 수단과 복합체를 형성하거나 관련될 수 있고, 지질, 리포좀, 미세입자, 금, 나노입자, 폴리머, 축합 반응제, 다당류, 폴리아미노산, 덴드리머, 사포닌, 흡착 증진 물질 또는 지방산과 같은 당업계에 공지된 운반 시스템을 사용하여 생체 내 운반될 수 있다.
상기 약학적 조성물이 제제화될 경우에는 통상적으로 사용하는 윤활제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있고, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calciumcarbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propyleneglycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로 제라틴 등이 사용될 수 있고, 점안제 형태로 제조 시 공지의 희석제 또는 부형제 등이 사용될 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 약학적 조성물은 항-혈관 신생용 약학적 조성물을 더 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 종래에 알려져 있는 항-혈관 신생용 약학적 조성물 또는 기존의 다른 항-혈관 신생용 약학적 조성물과 혼합되어 제공될 수 있고, 상기 항-혈관 신생용 약학적 조성물은 종래에 알려져 있는 항-혈관 신생용 약학적 조성물, 기존의 항-혈관 신생용 약학적 조성물 또는 새롭게 개발되는 항-혈관 신생용 약학적 조성물일 수 있다.
상기 약학적 조성물이 항-혈관 신생용 약학적 조성물을 더 포함하는 경우, 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양이 혼합되는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 항-혈관 신생 효과를 가지는 공지의 조성물 또는 다른 항-혈관 신생용 약학적 조성물과 병행하여 투여될 수 있고, 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여될 수 있으며, 비경구 투여 시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사, 동맥내 주사, 골수내 주사, 심장내 주사, 경막내 주사, 경피주사, 비강내 주사, 장관내 주사, 국소주사, 설하 주사, 직장내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 약학적 조성물의 투여는 하루에 한 번 투여되는 것일 수도 있고, 수 회 나누어 투여되는 것일 수도 있다. 예를 들어, 격일로 투여되는 것일 수도 있으며, 일주일에 하루 투여되는 것일 수도 있다. 구체적으로, 상기 약학적 조성물은 0.001 내지 1000 mg/kg/day로, 보다 구체적으로 0.1 내지 100 ㎎/kg/day로 투여될 수 있다. 상기 투여는 하루에 한 번 투여되는 것일 수도 있고, 수 회 나누어 투여되는 것일 수도 있다.
다른 양상은 라무시루맙(Ramucirumab) 및 FGFR2 억제제를 포함하는 항-혈관 신생용 건강기능식품을 제공한다.
상기 "라무시루맙", "FGFR2 억제제", "항-혈관 신생" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 FGFR2 억제제는 알로파닙(Alofanib), 페미가티닙(Pemigatinib), 후티바티닙(Futibatinib), 인피그라티닙(Infigratinib), 데라잔티닙(Derazantinib), 졸리그라티닙(Zoligratinib), 루시타닙(Lucitanib) 및 AZD4547으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 구체적으로는 알로파닙(Alofanib), 페미가티닙(Pemigatinib), 후티바티닙(Futibatinib), 인피그라티닙(Infigratinib) 및 AZD4547으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 보다 구체적으로는 AZD4547일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 건강기능식품은 혈관 밀도, 신생된 혈관의 길이 또는 PDC 스페로이드 영역을 감소시키는 것일 수 있고, 구체적으로는 혈관 밀도, 신생된 혈관의 길이 및 PDC 스페로이드 영역을 감소시키는 것일 수 있다.
상기 건강기능식품에서, 유효성분은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 상기 건강기능식품은 원료에 대하여 구체적으로 약 15 중량% 이하, 보다 구체적으로 약 10 중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
상기 건강기능식품은 담체, 희석제, 부형제 및 첨가제 중 하나 이상을 더 포함하여 정제, 환제, 산제, 과립제, 분말제, 캡슐제 및 액제 제형으로 이루어진 군에서 선택된 하나로 제형될 수 있다. 일 양상에 따른 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 각종 식품류, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽제, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능성 식품류 등이 있다.
상기 담체, 부형제, 희석제 및 첨가제의 구체적인 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 만니톨, 에리스리톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로즈, 물, 설탕시럽, 메틸셀룰로즈, 메틸 하이드록시 벤조에이트, 프로필하이드록시 벤조에이트, 활석, 스테아트산 마그네슘 및 미네랄 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
상기 건강기능식품은 상기 유효성분을 함유하는 것 외에 특별한 제한없이 다른 성분들을 필수 성분으로서 함유할 수 있다. 예를 들어, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알코올일 수 있다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에도, 일 양상에 따른 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 건강기능식품은 항-혈관 신생용 건강기능식품을 더 포함할 수 있다.
상기 건강기능식품은 종래에 알려져 있는 항-혈관 신생용 건강기능식품 또는 새롭게 개발되는 항-혈관 신생용 건강기능식품과 혼합되어 제공될 수 있다.
상기 건강기능식품이 항-혈관 신생용 건강기능식품을 더 포함하는 경우, 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양이 혼합되는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
또한, 일 양상에 있어서, 상기 건강기능식품은 단독 섭취 또는 상기 항-혈관 신생용 건강기능식품과 병용 섭취되는 것일 수 있다.
상기 건강기능식품은 항-혈관 신생 효과를 가지는 공지의 조성물 또는 다른 항-혈관 신생용 건강기능식품과 병행하여 섭취될 수 있고, 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 섭취될 수 있으며, 단일 또는 다중 섭취될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 섭취하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
또 다른 양상은 라무시루맙(Ramucirumab) 및 FGFR2 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 "라무시루맙", "FGFR2 억제제", "약학적 조성물" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 FGFR2 억제제는 알로파닙(Alofanib), 페미가티닙(Pemigatinib), 후티바티닙(Futibatinib), 인피그라티닙(Infigratinib), 데라잔티닙(Derazantinib), 졸리그라티닙(Zoligratinib), 루시타닙(Lucitanib) 및 AZD4547으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 구체적으로는 알로파닙(Alofanib), 페미가티닙(Pemigatinib), 후티바티닙(Futibatinib), 인피그라티닙(Infigratinib) 및 AZD4547으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 보다 구체적으로는 AZD4547일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 암은 폐암, 위암, 간암, 췌장암, 피부암, 난소암, 대장암, 항문암, 담도암, 방광암, 담낭암, 두경부암, 구강암, 인두암, 비인두암, 신장암, 근육암, 골암, 전립선암, 직장암, 소장암, 요도암, 갑상선암 및 유방암으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 구체적으로는 폐암, 위암, 간암, 췌장암, 난소암, 대장암, 항문암, 방광암, 비인두암, 신장암 및 유방암으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 보다 구체적으로는 위암일 수 있다.
일 실시예에서는 내피 채널에서 모혈관이 형성되었을 때, 라무시루맙 및 AZD4547(FGFR2 억제제)을 병용 투여하는 경우, PDC 스페로이드(Patient-derived cells spheroids) 영역이 감소함을 확인함으로써, 항암 효과를 가지고 있음을 확인하였다.
또한, 라무시루맙 및 AZD4547(FGFR2 억제제)을 병용 투여하는 경우, 우수한 종양 세포 독성을 나타냄을 확인하였고, 상기 라무시루맙 및 AZD4547(FGFR2 억제제)을 단독으로 투여하는 경우 보다 종양 유도 혈관 신생이 감소함을 확인하였다.
일 양상에 있어서, 상기 조성물은 PDC 스페로이드(Patient-derived cells spheroids) 영역을 감소시켜 항-혈관 신생 효과를 통해 우수한 암의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
상기 용어 "예방"은 일 양상에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 개체의 암을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
상기 용어 "치료"는 일 양상에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 개체의 암에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미할 수 있다.
상기 용어 "투여"란 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, "개체"란 암을 보유할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 생물을 의미한다. 구체적인 예로, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 약학적 조성물은 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 더 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 종래에 알려져 있는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 또는 기존의 다른 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물과 혼합되어 제공될 수 있고, 상기 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 종래에 알려져 있는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 기존의 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 또는 새롭게 개발되는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물일 수 있다.
상기 약학적 조성물이 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 더 포함하는 경우, 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양이 혼합되는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 암의 예방 또는 치료 효과를 가지는 공지의 조성물 또는 다른 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물과 병행하여 투여될 수 있고, 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
또 다른 양상은 라무시루맙(Ramucirumab) 및 FGFR2 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 "라무시루맙", "FGFR2 억제제", "암", "예방", "건강기능식품" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 FGFR2 억제제는 알로파닙(Alofanib), 페미가티닙(Pemigatinib), 후티바티닙(Futibatinib), 인피그라티닙(Infigratinib), 데라잔티닙(Derazantinib), 졸리그라티닙(Zoligratinib), 루시타닙(Lucitanib) 및 AZD4547으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 구체적으로는 알로파닙(Alofanib), 페미가티닙(Pemigatinib), 후티바티닙(Futibatinib), 인피그라티닙(Infigratinib) 및 AZD4547으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 보다 구체적으로는 AZD4547일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 암은 폐암, 위암, 간암, 췌장암, 피부암, 난소암, 대장암, 항문암, 담도암, 방광암, 담낭암, 두경부암, 구강암, 인두암, 비인두암, 신장암, 근육암, 골암, 전립선암, 직장암, 소장암, 요도암, 갑상선암 및 유방암으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 구체적으로는 폐암, 위암, 간암, 췌장암, 난소암, 대장암, 항문암, 방광암, 비인두암, 신장암 및 유방암으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 보다 구체적으로는 위암일 수 있다.
상기 용어 "개선"이란 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들어, 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미할 수 있다. 이때, 상기 건강기능식품은 암의 예방 또는 개선을 위하여 해당 질병의 발병 단계 이전 또는 발병 후, 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 건강기능식품은 PDC 스페로이드(Patient-derived cells spheroids) 영역을 감소시켜 항-혈관 신생 효과를 통해 우수한 암의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 건강기능식품은 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 더 포함할 수 있다.
상기 건강기능식품은 종래에 알려져 있는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 또는 새롭게 개발되는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품과 혼합되어 제공될 수 있다.
상기 건강기능식품이 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 더 포함하는 경우, 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양이 혼합되는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
또한, 일 양상에 있어서, 상기 건강기능식품은 단독 섭취 또는 상기 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품과 병용 섭취되는 것일 수 있다.
상기 건강기능식품은 암의 예방 또는 개선 효과를 가지는 공지의 조성물 또는 다른 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품과 병행하여 섭취될 수 있고, 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 섭취될 수 있으며, 단일 또는 다중 섭취될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 섭취하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
일 양상에 따르면, 라무리루맙 및 FGFR2 억제제를 병용 투여하는 경우, 라무시루맙 및 FGFR2 억제제의 단독 투여보다 혈관 밀도, 신생된 혈관의 길이 및 PDC 스페로이드(Patient-derived cells spheroids) 영역이 현저하게 감소함을 확인하였다. 또한, 라무리루맙 및 FGFR2 억제제를 병용 투여하는 경우, PDC 스페로이드(Patient-derived cells spheroids) 영역을 감소시켜 항-혈관 신생 효과를 통해 우수한 암의 예방 또는 치료 효과를 나타냄을 확인하였는 바, 혈관 및/또는 암의 치료 시장/산업에 이바지할 수 있다.
도 1은 위암 환자로 등록된 환자의 특성을 나타내는 도로서, 구체적으로, 도 1a는 등록된 환자의 샘플을 분류한 결과를 나타내는 도이고, 도 1b는 위암 환자의 연구 샘플에서 유전자의 돌연변이를 나타내는 도이고, 도 1c는 환자 샘플의 감독되지 않은 클러스터링 분석의 결과를 나타내는 도이고, 도 1d는 상기 분석 후 조직 기원(primary(일차) vs. metastases(전이))에 따라 VEGF-A 발현 수준을 나타내는 도이고, 도 1e는 높은 KDR 그룹 및 낮은 KDR 그룹에 걸친 대표적인 경로의 유전자 세트 변이체 분석(GSVA) 점수의 히트맵(heatmap)이다.
도 2a는 위암 환자에서 발견되는 주요 종양 유전자인 HER2, c-MET 및 FGFR2에 대한 항암 전략을 수립하는 개략도이고, 도 2b는 VEGFR2 신호전달과 ERBB, MET 및 FGF 네트워크 간의 상관관계 분석을 통한 위암 환자를 특성화한 결과를 나타내는 도이고, 도 2c는 종양유전자 양성을 나타내는 임상병리학적 면역조직화학을 통해 HER2, c-MET 및 FGFR2 과발현을 확인한 결과를 나타내는 도이고, 도 2d는 웨스턴 블롯팅을 통한 각 경우의 돌연변이된 유전자로부터의 단백질을 검출한 결과를 나타내는 도이고, 도 2e는 라무시루맙의 농도(0 μM, 0.1 μM, 1 μM, 10 μM 및 100 μM)에 따른 혈관 형태 변화를 분석한 결과를 나타내는 도이고(*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.0001; n.s; 중요하지 않음), 도 2f는 정량적 이미지 분석을 통한 약물 상태별 항암 효과를 분석한 결과를 나타내는 도이다.
도 2a는 위암 환자에서 발견되는 주요 종양 유전자인 HER2, c-MET 및 FGFR2에 대한 항암 전략을 수립하는 개략도이고, 도 2b는 VEGFR2 신호전달과 ERBB, MET 및 FGF 네트워크 간의 상관관계 분석을 통한 위암 환자를 특성화한 결과를 나타내는 도이고, 도 2c는 종양유전자 양성을 나타내는 임상병리학적 면역조직화학을 통해 HER2, c-MET 및 FGFR2 과발현을 확인한 결과를 나타내는 도이고, 도 2d는 웨스턴 블롯팅을 통한 각 경우의 돌연변이된 유전자로부터의 단백질을 검출한 결과를 나타내는 도이고, 도 2e는 라무시루맙의 농도(0 μM, 0.1 μM, 1 μM, 10 μM 및 100 μM)에 따른 혈관 형태 변화를 분석한 결과를 나타내는 도이고(*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.0001; n.s; 중요하지 않음), 도 2f는 정량적 이미지 분석을 통한 약물 상태별 항암 효과를 분석한 결과를 나타내는 도이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. 실험 재료 및 방법
(1) 환자 등록 및 윤리적 승인
본 연구에 참여한 모든 환자는 삼성서울병원(SMC: Samsung Medical Center)의 IRB(Institutional Review Board)의 승인을 받아 생체 표본을 제공하는데 동의하였다(IRB#2021-09-052). 이 연구는 Helsinki Declaration 및 Guidelines for Good Clinical Practice(ClinicalTrial.gov 식별자: NCT02589496)의 원칙에 따라 수행하였다. 진행성 위암 진단을 받은 45명의 환자로부터 샘플을 수집하였고, 이 중 26개 샘플은 수술 및 생검에서 얻은 원발성 종양이었고 나머지 19개 샘플은 복막 투석액에서 수집하였다.
(2) 복수에서 환자 유래 세포(PDC: Patient-derived cells)제제
복수액(Patient-derived cell culture)에서 환자 유래 세포 배양은 이전에 보고된 대로 수행하였다. 복수를 50 ml e-tube로 나누고, 4℃에서 5분 동안 1500rpm 원심분리기에서 분리하였다. 상층액을 제거하고 PBS로 세포를 현탁시킨 후 다시 원심분리를 반복하였다. 세포 현탁액을 여과하기 위해 세포 여과기(70 μm; Corning, CAT#CLS431751)를 새로운 50 ml e-tube에 연결하고 원심분리된 세포 현탁액을 통과시켰다. 그런 다음, PBS(PBS: RBC 용해 완충액=1:3, v/v)와 함께 세포 현탁액에 RBC 용해 완충액(Qiagen, CAT#158904)을 첨가하였다. RBC 용해가 일어나도록 실온에서 30분 내지 60분 동안 배양하였다. 세포 펠릿(cell pellet)에서 붉은색이 사라질 때까지 반복한 후 상층액을 제거하고, PBS에 재현탁하였다. 표적 세포 농도(보통, 150-mm 접시의 107개 세포)를 준비하고 재현탁된 세포를 PDC 배지와 함께 계대(passages) 2-3까지 배양하였다. PDC 배지는 10% FBS가 보충된 RPMI 1640(Gibco), 1% 항생제-항진균제(GenDEPOT, CAT#CA002), EGF(5 ng/ml, PeproTech), 인슐린(5 μg/ml, Sigma) 및 히드로코르티손(Hydrocortisone)(0.5 ㎍/ml; Sigma-Aldrich)으로 구성된다. 범용 마이코플라스마(Mycoplasma) 검출 키트(9 ATCC 30-1012K)를 사용하여 마이코플라스마 오염이 없는지 확인하였다.
(3) 기본 고체 조직(primary solid tissue)에서 PDC 준비
조직을 항생제로 보충된 신선하고 멸균된 DPBS가 들어 있는 페트리 접시(Petri dish)로 옮겼다. 2~3회 헹군 후 조직 조각을 조직 용해 완충액 0.5 ml 내지 1.0 ml가 들어 있는 e-tube로 옮겼다. 조직 용해 완충액의 구성은 다음과 같다: 콜라게나아제(collagenase)(1.0 mg/ml; Stemcell Technologies, CAT#07912)가 보충된 RPMI 1640(Gibco), Dispase(0.5 mg/ml; Stemcell Technologies, CAT#07923), DNase(0.15 mg/ml; Stemcell Technologies, CAT#07469_C), 5% FBS(Gibco). 조직이 매우 작은 조각이 될 때까지 가위를 이용하여 e-tube에서 조직 조각을 잘랐다. 그 후, 1 ml 내지 2 ml의 용해 완충액이 들어 있는 15 ml 튜브로 조직을 옮겼다. 그런 다음, 70rpm에서 소용돌이 하면서 0.5 내지 1.0시간 동안 37℃에서 15 ml 튜브를 배양하고, 튜브를 실온에서 5분 동안 2000rpm에서 원심분리하였다. 상등액을 제거하고 PBS로 펠릿(pellet)을 세척하였고, 그런 다음 Ascites에서 수행한 절차와 같이 PDC 배지와 함께 배양하고 PDC 선택을 진행하였다.
(4) MSI 상태
종양 조직 MSI 상태는 이전에 묘사된 바와 같이 모노뉴클레오타이드(mononucleotide) 반복이 있는 5개 마커(BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 및 NR-27)의 PCR 분석을 사용하여 결정하였다. 간단히 말해서, 각 센스 프라이머(sense primer)는 FAM, HEX 또는 NED로 말단 표지하였다. Pentaplex PCR을 수행하고, PCR 산물을 Applied Biosystems PRISM 3130 자동 유전자 분석기에서 실행하였다. Genescan 2.1 소프트웨어(Applied Biosystems)를 사용하여 대립유전자 크기를 추정하였고, 2개 이상의 미세위성(microsatellites)에서 대립유전자 크기 변화가 있는 샘플은 MSI-H로 간주하였다.
(5) 시퀀싱을 위한 샘플 준비
종양 조직, 복수의 악성 세포 및 일치하는 말초 혈액 샘플을 획득하였다. 철저한 병리학적 검토 후 종양 세포도가 40% 이상으로 추정되는 경우 제조업체의 지침에 따라 QIAamp Mini Kit(Qiagen, Hilden, Germany)를 사용하여 새로 얻은 종양 조직에서 종양 DNA와 RNA를 추출하였다. RNaseA(Qiagen, CAT#19101)는 DNA 준비 동안 RNase 소화에 사용하였다. NanoDrop 1000 Spectrophotometer(NanoDrop Technologies LLC, Thermo Fisher Scientific, MA, USA)를 사용하여 농도 및 260/280 및 260/230 nm 흡수율을 측정하였으며, Qubit Fluorometer(Life Technologies, CA, 미국)를 사용하여 DNA 및 RNA를 정량화하였다.
(6) 전체 엑솜 및 전사체 시퀀싱
우리는 종양 조직에서 얻은 게놈 DNA(gDNA)를 사용하여 시퀀싱을 수행하고 일치하는 혈액 샘플을 QIAamp DNA 혈액 키트(Qiagen)를 사용하여 분리하였다. Illumina paired-end 시퀀싱 라이브러리에 Agilent SureSelect Target Enrichment 프로토콜을 사용하여 1.0 μg의 입력된 gDNA에서 표준 엑솜 캡처 라이브러리를 생성하였다. 모든 경우에 SureSelect Human All Exon V6 프로브 세트를 사용하였다. 우리는 PicoGreen과 아가로스 겔 전기영동(agarose gel electrophoresis)으로 DNA의 양과 질을 평가하였다. 우리는 용출 버퍼에서 1.0 μg의 gDNA를 희석하고, 제조업체의 권장 사항에 따라 Covaris LE220 집중 초음파 발생기(Covaris Inc., Woburn, MA, USA)를 사용하여 150bp 내지 200bp의 목표 피크 크기로 절단하였다. 단편화된 DNA를 수리하고 A 염기를 3'-말단에 연결하였고, 그런 다음 단편을 Agilent 어댑터로 연결하고 중합효소 연쇄 반응(PCR) 분석을 통해 증폭하였다. 준비된 라이브러리는 TapeStation DNA ScreenTape D1000(Agilent Technologies)을 사용하여 정량화하였다. 엑솜 캡처를 위해 표준 Agilent SureSelect Target Enrichment 프로토콜에 따라 250 ng의 DNA 라이브러리를 혼성화 완충제, 차단 믹스, RNase 블록 및 SureSelect All Exon Capture Library 5.0 μg과 혼합하였다. 포획 미끼(capture baits)에 대한 혼성화는 PCR 기계에서 24시간 동안 105℃에서 가열된 열 순환기 덮개 옵션을 사용하여 65℃에서 수행하였다. 마지막으로, 포획된 DNA를 세척하고 증폭하였다. 최종 정제된 생성물을 qPCR 정량화 프로토콜 가이드(Illumina 시퀀싱 플랫폼용 KAPA 라이브러리 정량화 키트)에 따라 정량적 PCR(qPCR)을 통해 정량화하고 TapeStation DNA ScreenTape D1000(Agilent Technologies)을 사용하여 검증하였다. 또한, 샘플을 다중화하고 TruSeq Rapid Cluster 키트 및 TruSeq Rapid SBS 키트(Illumina, CA, USA)를 사용하여 플로우 셀 클러스터를 생성하였고, 인덱싱된 라이브러리를 Illumina HiSeq 2500(Illumina, San Diego, CA, USA)에 제출하고 paired-end(2 × 100bp) 시퀀싱을 수행하였다.
(7) 전체 엑솜 시퀀스의 변형 호출(Variant calling) 및 필터링(filtering)
Burrows-Wheeler Aligner Maximal Exact Matches(BWA-MEM) 알고리즘을 사용하여 시퀀싱된 판독값을 참조 인간 게놈 GRCh37(reference human genome GRCh37)에 정렬한 후 게놈 분석 도구 키트(버전 4.1.1.0)을 사용하여 중복 표시, 삭제 정렬 및 염기 재정렬을 포함한 전처리 단계를 거쳐 분석 준비 이진 정렬 맵 파일 생성하였다. 매우 민감한 체세포 단일 뉴클레오티드 변이체 및 짧은 삽입 결실 세트를 설정하기 위해 처음에 Mutect255에서 변이체 호출(Variant calling)을 받았다. 기본 매개변수가 적용되었고 두 변형 호출자는 알려진 다형성 사이트에 대한 dbSNP(version 138), 1000G(I상) 및 HapMap(III상) 데이터로 실행하였다. 최소 깊이가 < 4이거나 최소 대체 대립유전자가 < 2인 변이를 필터링하고, GRCh37 데이터베이스와 함께 Ensembl VEP(Variant Effect Predictor)(release 87)를 사용하여 주석을 달았다.
(8) 분자 하위 유형으로의 분류
4개의 분자 아형을 정의하기 위해 EBV 검출을 수행하였다. Pathseq algorithm을 사용하여 PDC의 첫 번째 그룹이 높은 EBV 부담 샘플로 감지하였고, 두 번째 그룹은 MSI sensor에 의해 감지되었으며 높은 돌연변이율을 보였다. 나머지 두 그룹은 체세포 복사 수 이상(SCNAs: somatic copy-number aberrations)의 존재로 구별하였다. 이들을 구별하기 위해 삭제 또는 삽입에 의해 변경된 염색체 수를 계산하여 게놈 불안정 지수(termed CNV GI)를 사용하였다.
(9) 전사체 데이터 처리 및 분석
Ensembl(version 98)로 전체 전사체 시퀀스에 주석을 달고, STAR(version 2.6.1)를 사용하여 인간 참조 게놈(GRCh38)에 정렬하였다. 우리는 Genotype-Tissue Expression(GTEx) 프로젝트에서 권장하는 매개변수를 적용하여 RNA-Seq by Expectation-Maximization(version 1.3.1)을 사용하여 TPM(transcript per million) 단위로 RNA 발현을 정량화하였다. 신호 전달 경로는 유전자 세트 변이 분석을 사용하여 분석하였다.
(10) 1차 세포주 배양
인간 제대 정맥 내피 세포(HUVEC; Lonza, CAT#C2519A)를 EGMTM-2 Endothelial Cell Growth Medium-2 BulletKitTM(Lonza, CAT#CC-3162)에서 배양하고 계대 4 내지 5를 실험에 사용하였다. 폐 섬유아세포(LF; Lonza, CAT#CC-2512)를 FGMTM-2 Fibroblast Growth Medium-2 BulletKitTM(Lonza, CAT#CC-3132)에서 배양하고 계대 5 내지 6을 사용하였다. HUVEC 및 LF 2-3일 동안 5% CO2에서 37℃에서 배양하였다. 모든 세포주에 대해 마이코플라즈마 오염 여부를 검사하고 STR DNA 프로파일링(SMC Basic Research Support Center, Seoul, Korea)으로 인증한 후 제조사의 지시에 따라 세포를 배양하였다.
(11) PDC 유래 회전 타원체 형성
세포 회전 타원체는 PDC 현탁액을 U-바닥 모양의 96-웰 플레이트(Sumitomo Bakelite, Japan, CAT#MS-9096UZ)에 미리 결정된 양으로 분배하여 제조하였다. 모든 스페로이드(spheroids)는 1% 부피비의 마트리겔(Matrigel)(Corning, USA, CAT#356231)을 PDC 6,000개 세포와 섬유아세포 500개 세포를 포함하는 배지 150 μL에 첨가하여 제조하였으며, 이틀동안 배양한 스페로이드를 이용하였다.
(12) 약물 치료 및 혈관 신생 분석
라무시루맙(Ramucirumab)은 EGM-2 배지에서 0.1 μM, 1 μM, 10 μM 및 100 μM의 해당 농도로 연속적으로 희석하였다. 제조사의 지침에 따라 암유전자 표적 소분자 억제제(Sapitinib, AZD8931; Volitinib, AZD6094; AZD4547) (SellekChem, CAT# S2192, S7674, S2801)를 최종 농도 1 μM로 DMSO에 용해하였다. 그 약들은 설계된 타임라인에 따라 배지와 함께 TumorAngioChip에 주입하였다.
(13) 면역세포화학 및 이미지
샘플을 DPBS(WELGENE, Korea)에 4%(w/v) 파라포름알데하이드(paraformaldehyde, Biosesang, Korea)로 15분 동안 고정한 후, 0.20% Triton X-100(Sigma, X100)에 20분 동안 침지하여 투과화하였다. 그런 다음 샘플을 3% BSA(Sigma)로 24시간 동안 처리하였다. 세포 형광 염색을 위한 조건은 다음과 같다: Fluorescein 라벨링된 Ulex Europaeus Agglutinin I(UEA I)(Vector Laboratories, CAT#FL-1061-2; 1:500), Alexa Fluor® 594 항-인간 CD31 항체(Biolegend, CAT# 303126; 1:200), Alexa Fluor® 594 항인간 CD326(EpCAM) 항체(Biolegend, CAT#324228; 1:300) 및 Hoechst 33342(Thermo Scientific™, CAT#62249; 1:1000).
(14) 웨스턴 블로팅 분석
PDC 용해물은 완전한 프로테아제 억제제(Invitrogen)와 함께 용해 완충액(150 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 10% 글리세롤, 20 mM HEPES[PH 7.4] 1% 트리톤 X-100)으로 용해하였다. 단백질 농도는 BCA 단백질 시약(Pierce Biotechnology)을 사용하여 측정하였다. PDC 용해물(10 μg)을 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE: SDS-polyacrylamide gel electrophoresis) 겔(12% 겔 사용)로 분리하고 0.2 μm 기공 크기(Whatman)를 갖는 니트로셀룰로오스 막(nitrocellulose membranes)으로 60분 동안 전달하였다. TBST 완충액(Sigma) 중 5% 탈지유(BD Bioscience)로 실온에서 진탕기에서 1시간 동안 막을 차단한 후 1차 항체로 밤새(overnight) 처리하였다. TBST 완충액으로 3회 세척한 후, 막을 상응하는 IgG-horseadish peroxidase(HRP) 2차 항체와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 막의 시각화는 ECL 검출 시스템(Invitrogen)을 통해 결정하였다.
(15) 통계 분석
실험 데이터에 따라 Wilcoxon 일치 쌍체 부호 순위 검정(Wilcoxon concordant pairwise signed rank test), 비쌍체 t 검정(unpaired t test), Mann-Whitney U 검정 및 양방향 ANOVA를 사용하였다. p < 0.05는 유의한 것으로 간주되었다(*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001 및 ****p < 0.0001; n.s., 유의하지 않음). 샘플 수와 분석 방법은 텍스트 및 그림 범례에 명시되어 있고, 표본 크기, 블라인딩(blinding) 또는 랜덤화 방법(randomization methods)을 결정하기 위해 통계를 사용하지 않았다.
2. 실험 결과
(1) 샘플 준비 및 샘플 분류
2014년 12월과 2021년 1월 사이에 45명의 위암(GC: gastric cancer) 환자가 등록되었다(표 1). 우리는 이 환자들로부터 26개의 원발성 종양 조직(primary tumor tissues) 또는 19개의 악성 복수액(malignant ascitic fluid) 샘플을 획득하였다. 종양 세포로부터의 위암 세포주를 정제하여 확립하였고, 모든 샘플은 환자의 분자 특성을 해독하기 위해 전체 엑솜 시퀀싱(WES: whole-exome sequencing) 및 전체 전사체 시퀀싱(WTS: whole-transcriptome sequencing)으로 처리하였다. The Cancer Genome Atlas(TCGA)의 분류에 따르면 두 개의 샘플은 엡스타인바 바이러스 (EBV: Epstein-Barr virus)로, 다른 하나는 미세위성 불안정(MSI: microsatellite instability)이 높은 하위 그룹으로 분류하였다. 35개의 샘플은 유전체적으로 안정한(GS: genomically stable) 유형에 속했으며 7개의 샘플은 염색체적으로 불안정한(CIN: chromosomally instable) 유형으로 분류하였다(도 1a). 이전 보고서와 일치하게 ARID1A, CDH1, MUC6, ERBB2 및 RNF43을 포함한 유전자의 돌연변이가 하위 그룹에서 자주 발견됨을 확인하였다(도 1b).
우리는 라무시루맙(ramucirumab)의 효능을 평가하기 위해 VEGF 및 VEGFR 신호 전달 네트워크(PID VEGF_VEGFR_pathway)의 발현 수준을 사용하여 전체 전사체 시퀀싱(WTS) 데이터에 대한 감독되지 않은(unsupervised) 클러스터링(clustering)을 수행하였다. 코호트는 KDR 단백질에 대한 차등 발현에 따라 "KDR-high" 및 "KDR-low" 발현 그룹으로 이분화하였다(P = 4.481e-08, Wilcoxon 부호 있는 순위 테스트)(도 1c). 상기 코호트에서 조직 기원(primary(일차) vs. metastases(전이))에 따라 VEGF-A 발현 수준에는 유의한 차이가 없음을 확인하였다(도 1d).
ERBB 네트워크와 FGF 및 c-MET 신호 전달 경로는 KDR-low 그룹과 비교할 때, KDR-high 그룹에서 상당히 상향 조절됨을 확인하였다(도 1e, 중간). 추가 실험이 필요하지만, 유망한 병용 요법 파트너가 나타날 수 있다. 우리는 KDR-high 그룹과 관련된 모든 관련 기능 이상을 도출하기 위해 이전에 보고된 모든 유전자 경로 세트를 포함하였다. 예상대로, 인테그린(integrin) 및 신데칸-1 매개 신호 전달 경로(syndecan-1-mediated signaling pathway)는 유전체적으로 안정한(GS) 하위 유형에서 상향 조절되었다.
| Total (N=45) | |
| Age (years) | 58 (28 - 80) |
| Sex | |
| Male | 31 (68.9%) |
| Female | 14 (31.1%) |
| Race | |
| Asian | 45 (100%) |
| Sampling | |
| Ascites | 19 (42.2%) |
| Primary tumor | 26 (57.8%) |
| TCGA | |
| GS | 35 (77.8%) |
| CIN | 7 (15.6%) |
| EBV | 2 (4.4%) |
| MSI | 1 (2.2%) |
| Tumor grade | |
| Tubular adenocarcinoma | 15 (33.3%) |
| Metastatic adenocarcinoma | 8 (17.8%) |
| Signet-ring cell carcinoma | 3 (6.7%) |
| Others | 19 (42.2%) |
| HER2 positivity | 8 (17.8%) |
| c-MET positivity | 7 (15.6%) |
| FGFR2 positivity | 3 (6.7%) |
| EBV positivity | 1 (2.2%) |
| HER2 & c-MET positivity | 1 (2.2%) |
(3) 종양유전자 표적 복합치료제 규모 확대
종양 특성에 따라 위암 환자의 치료 전략을 최적화하는 것이 중요하다. 따라서, HER2, MET 및 FGFR2와 같은 특정 유전자에 이상이 있는 환자 샘플을 선택하여 병용 치료 전략을 최적화하고자 하였고, 대규모 약물 스크리닝을 수행하였다(도 2a).
우리의 전체 전사체 시퀀싱(WTS) 분석은 KDR-high 그룹에서 ERBB, FGF 또는 c-MET 신호의 상향 조절을 확인하였고(도 1e), 도 4b에서 입증된 바와 같이, ERBB, c-MET 또는 FGF는 VEGFR2 신호(ERBB 네트워크: P < 0.01; c-MET 네트워크: P < 0.01; FGF 네트워크: P < 0.01, Pearson's correlation test)과 유의한 상관관계가 있었으며, 동시에 KDR-high 그룹(ERBB 네트워크: P < 0.01; c-MET 네트워크: P < 0.01; FGF 네트워크: P < 0.01, Wilcoxon 순위 합 테스트)에서 더 높게 발현되었다. 우리는 환자 조직의 병리학적 검사를 분석하고, 각각 RAM-23, RAM-24 및 RAM-40에서 면역 조직 화학적 염색으로 인해 HER2, c-MET 및 FGFR2 과발현을 확인하였다(도 2c). 또한 RAM-23, RAM-24 및 RAM-40에서 각각 설정된 PDC 스페로이드에서 HER2, c-MET 및 FGFR2의 존재를 확인하였다(도 2d).
이 스크리닝 시스템을 사용하여 단독 요법(라무시루맙, AZD8931(HER2 억제제, Sapitinib), AZD6094(MET 억제제, Volitinib), AZD4547(FGFR2 억제제))과 병용요법(라무시루맙 + AZD8931(Sapitinib), 라무시루맙 + AZD6094(Volitinib), 라무시루맙 + AZD4547; COMBO로 라벨링된(labeled))의 항-혈관 신생 효과를 테스트하였다. 우리는 약물 치료에 따른 혈관 신생의 변화를 정확하게 반영하기 위해 몇 가지 지표를 개발하였다.
또한, 라무시루맙을 EGM-2 배지에서 연속적으로 희석하여, 라무시루맙 농도 (0 μM, 0.1 μM, 1 μM, 10 μM 및 100 μM)에 따라 반응하는 삼차원 혈관망에 대한 형태학적 정량 분석을 수행한 결과, RAM-24의 경우, 1 μM에서 혈관 밀도(vessel density), 혈관 신생 새싹의 수(angiogenic sprouting number), 평균 혈관 신생 새싹의 발아 길이(average sprouting length)에서 유의미한 차이를 나타냄을 확인하였고, RAM-33의 경우, 1 μM에서 혈관 밀도, 평균 혈관 신생 새싹의 발아 길이에서 유의미한 차이와 10 μM 혈관 신생 새싹의 수에서 유의미한 차이를 나타냄을 확인하였고, RAM-39의 경우, 1 μM에서 혈관 밀도, 혈관 신생 새싹의 수, 평균 혈관 신생 새싹의 발아 길이에서 모두 유의미한 차이를 나타냄을 확인하였으며, RAM-44의 경우, 0.1 μM에서 혈관 밀도, 평균 혈관 신생 새싹의 발아 길이에서 유의미한 차이와 100 μM 혈관 신생 새싹의 수에서 유의미한 차이를 나타냄을 확인하였다(도 2e). 상기 도 2e에 표시된 화살표는 각 분석 기준 따라 통계적 유의성이 드러난 약물 농도를 의미한다.
나아가, 상기 스크리닝 시스템을 사용하여 단독 요법(라무시루맙, AZD8931(HER2 억제제, Sapitinib), AZD6094(MET 억제제, Volitinib), AZD4547(FGFR2 억제제))과 병용요법(라무시루맙 + AZD8931(Sapitinib), 라무시루맙 + AZD6094(Volitinib), 라무시루맙 + AZD4547; COMBO로 라벨링된(labeled))의 항-혈관 신생 효과를 테스트하였다. 우리는 약물 치료에 따른 혈관 신생의 변화를 정확하게 반영하기 위해 몇 가지 지표를 개발하였다.
HER2 증폭 PDC(RAM-23)의 경우 혈관 밀도(RAM vs INH, P = 0.0496; COMBO vs. INH, P = 0.0387) 및 혈관 신생 새싹(sprout) 길이(RAM vs. INH, P = 0.0036; COMBO vs. INH, P = 0.0003)은 라무시루맙을 포함하는 치료에서 유의미하게 감소하였으나, 라무시루맙 단독 사용 또는 병용 투여 간에 유의미한 항-혈관 신생 효과는 발견되지 않았고, PDC 스페로이드 영역의 변화는 단독 요법에 비해 병용 요법에서 유의하게 감소하였다(INH vs. COMBO, P = 0.0013, RAM vs COMBO, P = 0.0005)(도 2f). MET 증폭 PDC(RAM-24)의 경우 혈관 밀도의 변화는 유의미한 차이를 보이지 않았으나, 새싹 길이 변화는 라무시루맙(RAM vs. INH, P = 0.0167, COMBO vs. INH, 0.0211; COMBO vs. RAM, P = 0.9872)으로 처리하여 유의미하게 감소하였다(도 2f). 한편, PDC 스페로이드 영역의 변화는 AZD6094가 항암 효과를 가지고 있었고, 병용 요법에서 더 많은 감소를 나타냈다(INH vs. RAM, P = 0.0017; COMBO vs. RAM, P = 0.0006; INH vs. COMBO, P = 0.6908)(도 2f).
FGFR2-증폭 PDC의 경우, 모든 치료에서 새싹 길이 변화를 고려해 항-혈관 신생 효과가 일관적으로 나타났으며, 이는 특정 치료 조건의 우선순위를 정하는데 불충분하였다. PDC 스페로이드 영역의 변화는 병용 치료에서 상당한 감소가 나타남을 확인하였다(COMBO vs. RAM, P = 0.0236; COMBO vs. INH, P = 0.2861; INH vs. RAM, P = 0.2741)(도 2f).
세 가지 모델 모두 라무시루맙과 표적 약제(agent)가 우수한 종양 세포 독성을 나타냄을 입증하였다. 또한, 혈관 밀도와 같은 지표를 사용하여 억제제의 항-혈관 신생 효과를 입증하였다(도 2f). 라무시루맙을 소분자 억제제와 조합함으로써, 라무시루맙 또는 소분자 억제제를 개별적으로 사용하는 것보다 세 가지 PDC 모델 모두에서 종양 유도 혈관 신생이 실질적으로 감소하였다.
Claims (12)
- 라무시루맙(Ramucirumab) 및 FGFR2 억제제를 포함하는 항-혈관 신생용 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 FGFR2 억제제는 알로파닙(Alofanib), 페미가티닙(Pemigatinib), 후티바티닙(Futibatinib), 인피그라티닙(Infigratinib), 데라잔티닙(Derazantinib), 졸리그라티닙(Zoligratinib), 루시타닙(Lucitanib) 및 AZD547으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 혈관 밀도를 감소시키는 것인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 신생된 혈관의 길이를 감소시키는 것인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 PDC 스페로이드(Patient-derived cells spheroids) 영역을 감소시키는 것인, 조성물.
- 라무시루맙(Ramucirumab) 및 FGFR2 억제제를 포함하는 항-혈관 신생용 건강기능식품.
- 청구항 6에 있어서, 상기 FGFR2 억제제는 알로파닙(Alofanib), 페미가티닙(Pemigatinib), 후티바티닙(Futibatinib), 인피그라티닙(Infigratinib), 데라잔티닙(Derazantinib), 졸리그라티닙(Zoligratinib), 루시타닙(Lucitanib) 및 AZD547으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인, 건강기능식품.
- 라무시루맙(Ramucirumab) 및 FGFR2 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 청구항 8에 있어서, 상기 FGFR2 억제제는 알로파닙(Alofanib), 페미가티닙(Pemigatinib), 후티바티닙(Futibatinib), 인피그라티닙(Infigratinib), 데라잔티닙(Derazantinib), 졸리그라티닙(Zoligratinib), 루시타닙(Lucitanib) 및 AZD547으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 청구항 8에 있어서, 상기 암은 폐암, 위암, 간암, 췌장암, 피부암, 난소암, 대장암, 항문암, 담도암, 방광암, 담낭암, 두경부암, 구강암, 인두암, 비인두암, 신장암, 근육암, 골암, 전립선암, 직장암, 소장암, 요도암, 갑상선암 및 유방암으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 라무시루맙(Ramucirumab) 및 FGFR2 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 청구항 11에 있어서, 상기 FGFR2 억제제는 알로파닙(Alofanib), 페미가티닙(Pemigatinib), 후티바티닙(Futibatinib), 인피그라티닙(Infigratinib), 데라잔티닙(Derazantinib), 졸리그라티닙(Zoligratinib), 루시타닙(Lucitanib) 및 AZD547으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인, 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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