KR20240045256A - 가교기로서 킬레이트기를 포함하는 리간드 화합물 - Google Patents
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Abstract
(a) 식 (I):
의 화합물이며, 여기서 a가 0 또는 1이고; m이 2 또는 3이며; n이 2 또는 3이고; R1, R2 및 R3으로부터 선택된 하나의 기가 효과기 모이어티 RB를 포함하는 기이며; R1, R2 및 R3으로부터 선택된 다른 기가 규소계 불화물 억셉터(silicon-based fluoride acceptor, SiFA) 모이어티 RS를 포함하는 기이고; R1, R2 및 R3으로부터 선택된 나머지 기가 식 (R-1):
의 기이며, 여기서 R4가 -H, -OH 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고; 여기서 점선이 상기 기를 화합물의 나머지 부분(remainder)에 부착시키는 결합을 표시하며; R5가 -H, -OH 및 C1-C3 알킬로부터 선택되는, 식 (I)의 화합물,
(b) 이의 염, 및
(c) 식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 방사성 또는 비방사성 양이온으로 형성된 킬레이트 화합물
로부터 선택되는 화합물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 방사성핵종 요법(radionuclide therapy) 또는 핵 진단 영상화(nuclear diagnostic imaging)와 같은 치료 및 진단 목적에 적합하다.
의 화합물이며, 여기서 a가 0 또는 1이고; m이 2 또는 3이며; n이 2 또는 3이고; R1, R2 및 R3으로부터 선택된 하나의 기가 효과기 모이어티 RB를 포함하는 기이며; R1, R2 및 R3으로부터 선택된 다른 기가 규소계 불화물 억셉터(silicon-based fluoride acceptor, SiFA) 모이어티 RS를 포함하는 기이고; R1, R2 및 R3으로부터 선택된 나머지 기가 식 (R-1):
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(b) 이의 염, 및
(c) 식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 방사성 또는 비방사성 양이온으로 형성된 킬레이트 화합물
로부터 선택되는 화합물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 방사성핵종 요법(radionuclide therapy) 또는 핵 진단 영상화(nuclear diagnostic imaging)와 같은 치료 및 진단 목적에 적합하다.
Description
신경내분비 종양(Neuroendocrine tumor, NET)은 신경내분비계에서 유래하는 이질적인 악성 종양군이다. 이 계는 내분비선(뇌하수체, 부갑상선, 부신), 췌장 조직 또는 소화계 및 호흡계(미만성 내분비계: 폐, 위장관)에 위치한 내분비 세포와 같은 다양한 조직의 신경내분비 세포로 구성된다.[1] NET은 환자들(인종)의 수준에 따라, 2-5/100000(연간 새로 진단된 악성 종양의 0.5%)의 발생률을 갖는 드문 것이다. 위장관 종양이 67%로 가장 흔하고, 이어서 호흡계 NET가 25%로 그 뒤를 따른다. 발생률이 낮더라도, 진단 방법의 최적화로 인해 지난 30년간 진단 대상의 수가 증가하고 있다.[1-4]
NET의 진단 및 치료 목적을 위해, 소마토스타틴 수용체(somatostatin receptor, SST), 보다 정확하게는, 이의 5가지 아형 SST1-5가 다뤄진다.[5, 6] G-단백질-결합 수용체는 다양한 조직의 신경내분비 세포에서 자연적으로 발현되지만, 다양한 유형의 NET 및 이의 전이에서는 과발현된다.[5, 7, 8] 따라서, SST 수용체는 양전자-방출-단층 촬영(positron-emission-tomography, PET)을 적용하는, 진단의 명확화를 위한 매력적인 표적이다.[6] 그럼에도 불구하고, 각 아형의 발현 수준은 종양의 기원과 유형에 따라 다르기 때문에 적용이 쉽지 않다. 또한, 수많은 리간드는 하나 또는 2개의 아형에 대해 매우 친화성이 있을 수 있지만, 충분한 친화성으로 모든 SST 수용체를 표적으로 삼을 수는 없다. 그러나, SST2는 특히 다양한 NET에서 과발현되므로, 새로운 방사성 의약품의 개발이 높은 관심을 받고 있다.[5, 6]
18F 기반 SST 추적자 중에서, 특히 [18F]SiFAlinTATE는 지난 몇 년간 관심을 얻었다.[9, 10] 18F에 의한 표지는, 영구 양전하를 함유하는 SiFA 기반 빌딩 블록 SiFAlin-알데히드를 통해 달성된다. 시험관 내 및 생체 내 매개변수는 유망하여, 인간에서의 첫 임상 시험으로 이어졌다.[11, 12]
다중 모드 접근법―단일 펩티드 또는 소분자 내에서 하나 이상의 표지 기술을 결합할 수 있는 가능성―은 다양한 방식으로 조사되었다.
최근, 뮌헨 공과 대학교의 제약 방사화학(Pharmaceutical Radiochemistry) 의장은 생체분자의 방사성 혼성체(radiohybrid, rh) 표지를 위한 방법론을 개발했으며, 이는 18F 불화물(PET용) 또는 3가의 방사성 금속(예를 들어, PET용 68Ga3+, PRRT용 177Lu3+)에 의해 일반적인 전구체 분자를 표지할 수 있게 한다. rh 리간드가 18F 불화물로 표지되면, 콜드 금속은 분자 내에서 착물화될 수 있고, 방사성 금속으로 표지되면, 콜드 19F 불소가 존재한다. 따라서, 18F로 표지된 펩티드 및 상응하는 방사성 금속으로 표지된 유사체는 동일한 화학 구조를 가지므로, 시험관 내 및 생체 내 특성이 동일하고, 이로 인해 진단 및 치료 추적자(예를 들어, 18F/177Lu 유사체)와 정확히 동일한 생체 내 특성을 갖는 구조적으로 동일한 치료진단(theranostic) 추적자의 생성할 수 있게 된다.
다양한 표지 접근법을 위한 킬레이터 및 다른 양식의 조합은 다양한 방식으로 적용될 수 있으므로, 과거에는 다양한 다중 모드 접근법이 연구되었다. Schottelius 등은 이미 확립된 PSMA 리간드 PSMA I&T를 형광 염료 sulfo-Cy5와 결합하여 형광-방사성 혼성체 구조(PSMA I&F)를 만들었다.[13] Roxin 등은 방사성 혼성체 개념의 자체 버전: 킬레이터 DOTA 및 BF3 기반 구조로 구성된 VLA-4 표적화 펩티드(DOTA-AMBF3-LLP2A)를 설계했다. 이미 도입된 방사성 혼성체 개념과 유사하게, DOTA-AMBF3-LLP2A는 또한 18F 및 3가의 방사성 금속으로 표지될 수 있다(첫 번째 연구는 착물화되지 않은 화합물로 제한되었다).[14]
흔히, 두 가지 양식은 3가의 단위, 예를 들어 디아미노프로피온산(rhPSMA7) 또는 리신 단위(PSMA I&F, DOTA-AMBF3-LLP2A)를 통해 결합되고, 이로 인해 일반적으로 입체적으로 요구되는 방사성 혼성체 또는 형광-방사성 혼성체 부분이 생성된다.
Gai 등은 다양한 접근법을 선택했다. 이들은 표준 펩티드 화학을 통해, 또는 펩티드와 클릭 화학의 조합을 적용함으로써 펩티드 백본에 직접 도입할 수 있는 보다 복잡한 DOTA 및 NOTA 기반 빌딩 블록을 설계했다.[15]
킬레이터 DOTPI는 대칭 사량체 PSMA 리간드 DOTPI(Trz-KuE)4 및 DOTPI(DBCO-KuE)4를 생성하는데 사용되거나, 사량체 DOTPI(RGD)4를 다루는 αvβ3 인테그린의 가교 단위로서 사용되었다.[16, 17] 다가 TRAP 펩티드에 대해서도 유사한 예가 기재되어 있다. 또한, 이량체 TRAP 켤레(conjugate)에 형광 응용을 위한 형광단 로다민 6G도 장착되는 다중 모드 접근법이 공개되었다.[18]
TRAP 및 DOTPI와 같은 킬레이터를 다중 결합 가교로서 적용함으로 인해 일반적으로 결합성(avidity)의 일반적인 개념으로 인해 친화력(affinity)이 높은 펩티드가 생성된다.[19] 표적 주소 지정 펩티드와의 결합을 위한 카복시산염과 방사성 금속의 착물화를 위한 친수성 차아인산염(phosphinate)의 조합은 전체적으로 높은 친수성의 펩티드를 생성한다.[16, 18]
표적 친화도 및 친유성과 같은 일반적인 매개변수는 일반적으로 유망하지만, 킬레이터 자체와 다량체/다중 모드 펩티드의 합성 접근성은 복잡하고 종종 불리하다.
본 발명은 킬레이터 기반 방사성 혼성체 리간드 화합물의 개발을 위한 신규한 접근법을 제공한다. 이러한 화합물에서, 킬레이터의 헤테로 고리 구조는 결합 모티프와 두번째 표지 구조로서의 SiFA기 사이의 가교 구조로서의 기능을 한다. 킬레이트 구조가 링커 역할을 하기 때문에, 결합 모티프와 킬레이터 사이의 스페이서 역할을 하는 추가의 링커 구조가 필요하지 않으므로, 리간드 화합물의 전체적인 구조가 단순화된다. 생성된 화합물은 친화력이 높고 친수성이 높으며 인간 혈청 알부민과의 결합이 낮아, 마우스 모델에서 유리한 생체 내 결과를 야기한다.
특히, 본 발명은 이하의 화합물:
하기 식 (I):
의 화합물이며,
여기서
a는 0 또는 1, 바람직하게는 1이며;
m은 2 또는 3, 바람직하게는 2이고;
n은 2 또는 3, 바람직하게는 2이며;
R1, R2 및 R3으로부터 선택된 하나의 기는 효과기 모이어티 RB를 포함하는 기이고;
R1, R2 및 R3으로부터 선택된 다른 기가, 모이어티가 규소 원자 및 불소 원자를 포함하고―여기서 불소 원자는 공유 결합을 통해 규소 원자에 직접 연결됨―, 18F에 의한 19F의 동위원소 교환에 의해 18F로 표지될 수 있거나 18F로 표지되는 규소계 불화물 억셉터(silicon-based fluoride acceptor, SiFA) 모이어티 RS를 포함하는 기이며;
R1, R2 및 R3으로부터 선택된 나머지 기는 식 (R-1):
의 기이고;
여기서
R4는 -H, -OH 및 C1-C3 알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 -H이고; 여기서 점선은 상기 기를 화합물의 나머지 부분(remainder)에 부착시키는 결합을 표시하며;
R5는 -H, -OH 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 -H인, 식 (I)의 화합물;
이의 염,
및 식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 방사성 또는 비방사성 양이온으로 형성된 킬레이트 화합물
로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
상기에 설명된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 식 (I)의 화합물, 이의 염(즉, 식 (I)의 화합물의 염, 일반적으로는 약제학적으로 허용 가능한 염), 및 식 (I)의 화합물로 형성된 킬레이트 화합물 또는 이의 염 및 방사성 또는 비방사성 양이온으로부터 선택된다. 따라서, 달리 명시하지 않는 한, 본원에서 본 발명의 화합물에 대한 임의의 언급은 식 (I)의 화합물(및 본원에 개시된 이의 바람직한 실시형태), 이의 염, 및 킬레이트 화합물을 포함한다. 마찬가지로, 고려 중인 화합물의 특정한 입체화학이 특정한 맥락에서 표시되지 않는 한, 식 (I)의 임의의 키랄 화합물 및 이의 염의 임의의 라세미체, 거울상이성체, 또는 부분입체이성체가 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 리간드 화합물, 또는 간단히 리간드로 칭해질 수 있다.
이하에서는, 본 발명의 화합물의 구조 요소가 추가로 논의될 것이다. 숙련된 독자가 이해할 수 있듯이, 이 문맥에서는 식 (I)의 화합물의 (바람직한) 구조에 대해 제공되는 정보가 식 (I)의 화합물의 염, 및 식 (I)의 화합물 또는 이의 염 및 방사성 또는 비방사성 양이온으로 형성된 킬레이트 화합물에도 적용된다.
식 (I)에서, a는 0 또는 1이고, 바람직하게는 1이다. 따라서, 식 (I)의 화합물은 식 (IA):
의 화합물인 것이 바람직하고,
여기서 변수 m, n 및 R1 내지 R5는 상기와 같이 정의된다.
식 (I)에 의해 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 고리원(ring member)으로서 3개의 질소 원자(a가 0인 경우) 또는 4개의 질소 원자(a가 1인 경우)를 포함하는 치환된 헤테로 고리를 포함한다. 헤테로 고리에 고리원으로 존재하는 질소 원자는 에탄디일기 -CH2-CH2-(m이 2이고 n이 2인 경우)를 통해 연결되거나, 에탄디일기 및 1개 또는 2개의 프로판디일기 -CH2-CH2-CH2-(m이 3이거나 n이 3이거나 m과 n이 모두 3인 경우)에 의해 연결된다. 질소 원자 및 에탄디일기 또는 에탄디일기 및 프로판디일기(들)에 의해 형성된 헤테로 고리는 또한 본원에서 질소 함유 거대고리라고 지칭된다.
숙련된 독자가 이해할 수 있는 바와 같이, a가 0인 경우, 식 (I)의 지수 a를 갖는 괄호 [...]에 포함된 모이어티는 존재하지 않고, 치환기 -R1을 갖는 질소 원자와, 식에서 괄호 안의 모이어티의 양쪽에 표시된 -CH2-CH2-기 사이에 직접 결합이 형성된다.
상기에 나타낸 a, m 및 n에 대한 선호도를 고려하여, a = 1, m = 2 및 n = 2의 조합이, 하기 바람직한 식 (IB):
에 나타낸 바와 같이 식 (I)의 화합물에 대한 추가의 바람직한 조합인 것으로 이해될 것이고,
여기서 변수 R1 내지 R3 및 R5는 상기와 같이 정의된다.
식 (I) 및 이의 바람직한 실시형태에서, R1, R2 및 R3(즉, R1 또는 R2 또는 R3)으로부터 선택된 하나의 기는 효과기 모이어티 RB를 포함한다. 이러한 효과기 모이어티 RB의 바람직한 예는 본 발명에 따른 화합물과 치료적 및/또는 진단적 관심 대상의 수용체 사이에서 리간드/수용체 상호작용이 일어나도록 하는 결합 모티프이다. 이러한 수용체의 바람직한 예는 소마토스타틴(SST) 수용체이다. 이러한 결합 모티프는 수용체를 향한 화합물에 대한 기본적인 친화력 앵커 역할을 할 수 있다. 보다 바람직하게는, RB는 적어도 소마토스타틴 수용체 2, 또는 SST2, 또는 더 많은 소마토스타틴 수용체 아형, 또는 심지어 모든 소마토스타틴 수용체 아형에 결합할 수 있는 결합 모티프이며, 후자는 소위 SST 팬-수용체 리간드를 생성한다.
RB가 상기와 같은 결합 모티프를 나타내면, 일반적으로 수용체에 높은 친화력으로 결합할 수 있다. 이러한 맥락에서, 높은 친화력 결합은 바람직하게는 결합 모티프를 포함하는 화합물이 낮은 나노몰 범위, 바람직하게는 50nM 이하, 보다 바람직하게는 10nM 이하, 더욱 바람직하게는 5nM 이하의 IC50을 나타내는 것을 의미한다. 명확성을 위해, 본원에서 반수 최대 억제 농도(IC50)는, 시험관 내에서 수용체에 대해 50%까지의 방사성 참조 리간드의 결합을 억제하는데 필요한 결합 모티프 RB 또는 이를 포함하는 본 발명에 따른 화합물의 몰 농도의 정량적 측정으로 정의된다. 예를 들어, SST 수용체에 대한 결합을 위한 참조 리간드로서 [125I]Tyr3-옥트레오티드가 사용될 수 있다.
본원에 언급된 SST 수용체에 대해 높은 친화력 결합을 할 수 있는 효과기 모이어티로서 바람직한 결합 모티프는 하나 이상의 SST 수용체 유형에 대해 높은 친화력을 나타낼 수 있음이 이해될 것이다. 바람직하게는, 결합 모이어티 RB는 SST 수용체 아형 중에서 SST2에 대해 가장 높은 결합 친화력을 나타내는 것이다.
적합한 결합 모티프에는 SST 수용체의 작용제(agonist) 및 길항제(antagonist)가 포함된다.
효과기 분자 RB는 일반적으로 커플링기, 즉 RB가 공유 결합을 통해 본 발명의 화합물의 나머지 부분에 부착되도록 하는 작용기를 포함한다. 커플링기는 하나 이상의 원자로 구성될 수 있다. 예시적인 커플링기는 -NH-, -NR-로부터 선택될 수 있고, 여기서 기 R은 C1 내지 C6 알킬이며, 바람직하게는 메틸, -C(O)-, -O-, -S-, 4차 암모늄기, 및 티오우레아 가교 또는 RB가 부착된 상보적인 기와 함께 상기 티오우레아 가교를 형성하는 기이다. 이러한 맥락에서, 그리고 또한 본원에서 가능한 커플링기로서 4차 암모늄기를 언급하는 다른 경우에, 4차 암모늄기는 바람직하게는 식 -N(R)2 +-의 커플링기이고, 여기서 기 R은 독립적으로 C1 내지 C6 알킬이며, 바람직하게는 메틸이다. 이해되는 바와 같이, RB에 포함된 커플링기는 본 발명에 따른 화합물에 포함된 추가의 상보적인 커플링기에 공유적으로 연결되어, 2개의 커플링기가 결합하여 아미드 결합(-C(O)-NH-), 알킬화된 아미드 결합(-C(O)-NR-) 또는 티오우레아 가교(-NH-C(S)-NH-)와 같은 결합 단위를 형성한다. 본원에 언급된 바와 같이, 또한 하기의 추가적인 경우에 언급된 바와 같이, 알킬화된 아미드 결합 -C(O)-NR-의 치환기 R은 C1 내지 C6 알킬, 바람직하게는 메틸이다. RB는 커플링기 -NH-를 포함하고, 커플링기는 본 발명에 따른 화합물에 함유된 기 -C(O)-를 갖는 아미드 결합 -C(O)-NH-를 형성하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 본원에 개시된 식 (R-2a), (R-2b), (IC) 및 (ID)에서, RB는 커플링기 -NH- 또는 -NR-, 바람직하게는 -NH-를 포함하고, 커플링기는 상기 식에서 RB가 부착된 -C(O)-기에 결합되어 아미드 결합(-C(O)-NH-) 또는 알킬화된 아미드 결합(-C(O)-NR-), 바람직하게는 아미드 결합을 형성하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 효과기 모이어티 RB는 펩티드 결합 모티프, 즉 수용체에 결합할 수 있는 펩티드 구조를 포함하는 결합 모티프이다. 펩티드 결합 모티프는 바람직하게는 고리형 펩티드 구조 또는 이황화물 가교에 의해 고리화된 펩티드를 포함한다. 상술한 바와 같이, 결합 모티프는 바람직하게는 SST에 결합할 수 있는 것이다. SST에 결합할 수 있는 다양한 펩티드가 알려져 있으며 문헌에 설명되어 있다. 이는, 예를 들어 펩티드에 함유된 카복실산기 또는 아미노기를 사용하여 화합물의 나머지 부분과 아미드 결합을 형성함으로써, 본 발명의 화합물에서 RB기를 제공하는데 사용될 수 있다.
따라서, RB는 Tyr3-옥트레오테이트(TATE, H-D-Phe-시클로(L-Cys-L-Tyr-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-L-Thr-OH), Thr8-옥트레오티드(ATE), Phe1-Tyr3-옥트레오티드(TOC, H-D-Phe-시클로(L-Cys-L-Tyr-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-L-Thr-ol), Nal3-옥트레오티드(NOC, H-D-Phe-시클로(L-Cys-L-1-Nal-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-L-Thr-ol), 1-Nal3,Thr8-옥트레오티드(NOCATE), BzThi3-옥트레오티드(BOC), BzThi3,Thr8-옥트레오티드(BOCATE), JR11(H-L-Cpa-시클로(D-Cys-L-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-D-Tyr-NH2), BASS(H-L-Phe(4-NO2)-시클로(D-Cys-L-Tyr-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-D-Tyr-NH2) 및 KE121(시클로(D-Dab-L-Arg-L-Phe-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe)), 보다 바람직하게는 TATE 또는 JR11, 가장 바람직하게는 TATE로부터 선택된 수용체 작용제 또는 수용체 길항제로부터 유도될 수 있는 기를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 그러한 기이다. 숙련된 독자가 이해할 수 있는 바와 같이, 기 RB는 수용체 작용제 또는 길항제에 함유된 작용기, 예를 들어 카복실산기 또는 아미노기를 사용하여 상기에 열거한 수용체 작용제 또는 길항제에서 간편히 유도되어, RB기를 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 결합기를 제공할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 펩티드 수용체 작용제 또는 수용체 길항제는 그 안에, 예를 들어 펩티드에 함유된 임의로 치환된 페닐알라닌 단위로 함유된 아미노기를 사용하여 기 RB를 제공하여, 본 발명의 화합물의 나머지 부분을 갖는 아미드 결합을 형성한다. 예를 들어, 본원에 개시된 식 (R-2a), (R-2b), (ID), (IE), (IF) 및 (IG)에서, RB와, RB가 부착된 카보닐기 -C(O)- 사이의 공유 결합은 상기 수용체 작용제 또는 수용체 길항제에 함유된 아미노기로부터 유도된 -NH- 커플링기를 사용하여 형성될 수 있다.
대안적으로는, 숙련된 독자가 이해하는 바와 같이, 기 RB는 본 발명의 화합물의 나머지 부분에 화학 결합이 형성되도록 하는 작용기를 제공하는 기 RB로의 추가의 작용 모이어티, 예를 들어 아민에 연결되어 티오우레아 가교를 형성할 수 있는 이소티오시아네이트를 갖는 모이어티의 도입에 의해 상기 열거된 수용체 작용제 또는 수용체 길항제에서 간편히 유도될 수 있다. 숙련된 독자가 이해할 수 있듯이, 일반적으로 "생체접합 전략(bioconjugation strategies)"으로 요약되는 다른 접합 전략을 사용하여 본 발명에 따른 화합물의 기 RB를 본 발명에 따른 화합물의 나머지 부분에 연결할 수도 있다.
상기에 따르면, RB는 식 (B-1):
의 기인 것이 바람직하고,
여기서 점선은 기를 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 결합을 표시한다. 숙련된 독자가 이해할 수 있듯이, 식 (B-1)에서 점선으로 표시된 결합은 질소 원자 반대쪽 말단에 메틸기를 갖지 않지만, 기 RB를 식 (I)의 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 결합을 나타낸다. 바람직하게는, 식 (B-1)에서 점선으로 표시된 결합은, 예를 들어 본원에 개시된 식 (R-2a), (R-2b), (ID), (IE), (IF) 및 (IG)에서와 같이, 식 (B-1)에 표시된 -NH-기의 질소 원자와, RB가 부착될 수 있는 카보닐기의 탄소 원자 사이에서 본 발명의 화합물에 존재하는 공유 결합을 나타낸다. 따라서, 아미드 결합이 제공될 수 있다.
보다 바람직하게는, RB는 식 (B-1a):
의 기이고,
여기서 점선은 상기 기를 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 결합을 표시한다.
바람직하게는, 효과기 모이어티 RB를 포함하는 기인 R1, R2 및 R3으로부터 선택된 기는 식 (R-2a) 또는 (R-2b):
의 기, 보다 바람직하게는 식 (R-2a)의 기이고,
여기서
RB는 임의의 바람직한 실시형태를 포함한, 본원에 정의된 효과기 모이어티이며;
R6은 -H, -OH 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 -H이며;
R7은 -COOH이고;
여기서 점선은 상기 기를 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 결합을 표시한다. 따라서, 당업자가 이해하는 바와 같이, 점선으로 표시된 결합은 각각 기 CHR6 및 CHR7의 반대쪽 말단에 메틸기를 갖지 않지만, 기 CHR6 또는 CHR7과, 각각 식 (I)의 질소 원자, 또는 효과기 모이어티 RB를 포함하는 기인 R1, R2 및 R3으로부터 선택된 기가 부착된 식 (I)의 바람직한 실시형태의 질소 원자 사이에서 본 발명의 화합물에 존재하는 공유 결합을 나타낸다.
R1, R2 및 R3으로부터 선택된 또 다른 기, 즉 상기에서 논의된 모이어티 RB를 포함하는 기가 아닌 2개의 기 중 하나는 규소계 불화물 억셉터(SiFA) 모이어티 RS를 포함하는 기이다. 이러한 SiFA 모이어티는 규소 원자 및 불소 원자를 포함하고, 불소 원자는 공유 결합을 통해 규소 원자에 직접 연결된다. SiFA 모이어티는 18F에 의한 19F의 동위원소 교환에 의해 18F로 표지되거나, 또는 18F로 표지될 수 있다.
바람직하게는, SiFA 모이어티 RS는 식 (S-1):
의 기를 포함하고,
여기서
R1S 및 R2S는 서로 독립적으로 선형 또는 분기형 C3 내지 C10 알킬기이며, 바람직하게는 R1S 및 R2S는 이소프로필 및 tert-부틸로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 R1S 및 R2S는 tert-부틸이며;
R3S는 하나 이상의 방향족 및/또는 지방족 모이어티를 포함하고 선택적으로 O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로 원자를 포함하는 2가의 C1 내지 C20 탄화수소기이며, 바람직하게는 R3S는 방향족 고리를 포함하고 하나 이상의 지방족 모이어티를 포함할 수 있는 2가의 C6 내지 C12 탄화수소기이며;
여기서 점선은 상기 기를 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 결합을 표시한다.
보다 바람직하게는, SiFA 모이어티 RS는 식 (S-2):
의 기를 포함하고,
여기서
R1S 및 R2S는 서로 독립적으로 선형 또는 분기형 C3 내지 C10 알킬기이며, 바람직하게는 R1S 및 R2S는 이소프로필 및 tert-부틸로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 R1S 및 R2S는 tert-부틸이며, Phe는 페닐렌기이고, y는 0 내지 6의 정수, 바람직하게는 0 또는 1, 보다 바람직하게는 1이며, 여기서 점선은 상기 기를 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 결합을 표시한다. 페닐렌기의 2개의 치환기는 바람직하게는 서로 파라 위치에 있다. 기 RS가 식 (S-2)의 기를 포함하는 것이 특히 바람직하고, 여기서 R1S 및 R2S는 tert-부틸이며, y는 1이다.
Si 및 F 원자와 함께, 바람직하게는 상기에 나타낸 바와 같은 기의 형태로, SiFA기 RS는 RS가 기 RS와 이의 식 (I)의 부착 지점 사이에 형성되는 공유 결합을 통해 본 발명의 화합물의 나머지 부분에 부착되도록 하는 커플링기를 포함할 수 있다. 커플링기는 하나 이상의 원자로 구성될 수 있다. 예시적인 커플링기는 -NH-, -NR-, -C(O)-, -O-, -S-, -N(R)2 +-(CH2)r-C(O)-, 및 티오우레아 가교 또는 RS가 부착된 상보적 기와 함께 그러한 티오우레아 가교를 형성하는 기로부터 선택된다. 상기 예시 기에서, R은 C1 내지 C6 알킬이고, 바람직하게는 메틸이며, r은 1, 2 또는 3이고, 바람직하게는 1이다. 커플링기는 RS의 부착 지점에서 본 발명의 화합물에 제공된 추가의 상보적 커플링기에 공유적으로 연결될 수 있어, 2개의 커플링기가 결합하여 결합 단위, 예를 들어 아미드 결합 -C(O)-NH-, 알킬화된 아미드 결합 -C(O)-NR-, 또는 티오우레아 가교 -NH-C(S)-NH-, 바람직하게는 아미드 결합을 형성할 수 있다. 커플링기로서 바람직한 것은 -C(O)- 및 -N(R)2 +-(CH2)r-C(O)-이다. 마찬가지로, RS에 포함된 이들 커플링기는 RS의 부착 지점에서 본 발명의 화합물에 제공된 상보적 커플링기와 아미드 결합을 형성하는 것이 바람직하다.
대안적으로, 기 RS는 식 (I)의 화합물에서 RS의 부착 지점에 제공되는 커플링기로서 4차 암모늄기에 형성된 공유 결합에 의해 본 발명의 화합물의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 상술한 바와 같이, 4차 암모늄기는 바람직하게는 식 -N(R)2 +-의 커플링기이고, 여기서 기 R은 독립적으로 C1 내지 C6 알킬이며, 바람직하게는 메틸이다. 숙련된 독자가 이해할 수 있듯이, 이는 예를 들어 RS를 갖는 단위가 3차 아미노기를 갖는 화합물을 사용하여 제공되는 경우에 달성될 수 있으며, 상기 3차 아미노기는 SiFA기와의 접합 시에 4차 아미노기로 전환된다.
상기 내용에 따라, SiFA 모이어티 RS가 식 (S-3):
의 기인 것이 특히 바람직하고,
여기서
r은 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1이며, -(CH2)s-의 s는 1 내지 6의 정수이고, 바람직하게는 1이며,
R은 독립적으로 C1 내지 C6 알킬이고, 바람직하게는 메틸이며,
R1S 및 R2S는 서로 독립적으로 선형 또는 분기형 C3 내지 C10 알킬기이고, 바람직하게는 R1S 및 R2S는 이소프로필 및 tert-부틸로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 R1S 및 R2S는 tert-부틸이고; 여기서 점선은 상기 기를 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 결합을 표시한다.
또한 상기 내용에 따라, 식 (S-3)의 기 및 이에 따른 SiFA 모이어티 RS는 가장 바람직하게는 식 (S-4):
의 기이고,
여기서 tBu는 tert-부틸기를 나타내며, 점선은 상기 기를 화합물의 나머지 부분에 부착하는 결합을 표시한다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 식 (S-3) 및 (S-4)에서 점선으로 표시된 결합은 -C(O)-기 반대쪽 말단에 메틸기를 갖지 않지만, 오히려 상기 기를 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 역할을 한다. 바람직하게는, 식 (S-3) 및 (S-4)에서 점선으로 표시된 결합은 식 (S-3) 및 (S-4)에 표시된 -C(O)-기의 탄소 원자와, 본 발명의 화합물의 RS의 부착 지점에 제공될 수 있는 -NH-기, 예를 들어 각각의 식에서 RS가 부착된 하기에 나타낸 식 (R-3a), (R-3c) 또는 (ID)에 존재하는 연결기 LD에 함유될 수 있는 -NH-기 또는 각각의 식에서 RS가 부착된 하기에 나타낸 식 (R-3b), (R-3d) 또는 (IE)에 존재하는 연결기 LT에 함유될 수 있는 -NH-기 또는 RS1이 부착된 식 (IF) 또는 (IG)에 함유된 -NH-기의 질소 원자 사이에 본 발명의 화합물에 존재하는 공유 결합을 나타낸다. 따라서, 아미드 결합이 결합 단위로서 제공될 수 있다.
2개의 치환기 R(식 (S-3)) 또는 2개의 메틸 치환기(식 (S-4))를 갖는 식 (S-3) 및 (S-4)에 표시된, 양으로 하전된 4차 암모늄기에 대한 예시적인 반대 이온은 각각, 예를 들어 트리플루오로 아세테이트 음이온 또는 아세테이트 음이온을 포함하는 식 (I)의 화합물의 염 형태와 관련하여 본원에서 논의된 음이온이다.
식 (S-1) 내지 (S-4)에 표시된 불소 원자는 18F 원자일 수 있거나, 18F에 의한 19F의 동위원소 교환에 의해 교환되어 18F를 제공할 수 있는 19F 원자일 수 있다.
바람직하게는, SiFA 모이어티 RS를 포함하는 기인 R1, R2 및 R3으로부터 선택된 기는 식 (R-3a), (R-3b), (R-3c) 또는 (R-3d), 보다 바람직하게는 식 (R-3a) 또는 (R-3b)의 기이다.
여기서
RS는 임의의 바람직한 실시형태를 포함한, 본원에 정의된 SiFA 모이어티이고;
R8 및 R9는 -H, -OH 및 C1-C3 알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 -H이고;
R10 및 R11은 -COOH이며;
LD는 2가의 연결기이고;
LT는 3가의 연결기이며;
RH는 친수성 개질기(modifying group)이고;
점선은 상기 기를 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 결합을 표시한다. 따라서, 당업자가 이해하는 바와 같이, 점선으로 표시된 결합은 각각 기 CHR8, CHR9, CHR10 및 CHR11의 반대편 말단에 메틸기를 갖지 않지만, 기 CHR8, CHR9, CHR10 또는 CHR11 각각과, 식 (I) 또는 SiFA 모이어티 RS를 포함하는 기인 R1, R2 및 R3으로부터 선택된 기가 부착된 식 (I)의 바람직한 실시형태의 질소 원자 사이에 본 발명의 화합물에 존재하는 공유 결합을 나타낸다.
R1, R2 및 R3으로부터 선택된 나머지 기(즉, 효과기 모이어티 RB를 포함하는 기도 아니고, SiFA 모이어티를 포함하는 기도 아닌 기)는 식 (R-1):
의 기이고,
여기서
R4는 -H, -OH 및 C1-C3 알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 -H이고; 여기서 점선은 상기 기를 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 결합을 표시한다. 따라서, 당업자가 이해하는 바와 같이, 식 (R-1)에서 점선으로 표시된 결합은 기 CHR4의 반대쪽 말단에 메틸기를 갖지 않고, 오히려 상기 기를 식 (I)에 나타낸 질소 원자에 부착시키는 역할을 하거나, 바람직한 실시형태이다.
상기 내용에 따라, 하기 표에 열거된 바와 같이, R1, R2 및 R3의 다양한 예시적인 조합이 식 (I) 및 (IA)에 포함된다.
표에서 "RB를 포함하는 기" 및 "RS를 포함하는 기"에 대한 언급은 이들 기 및 RB와 RS 자체의 바람직한 변형을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
이러한 예시적인 조합 중에서 바람직한 것은 조합 번호 2와 조합 번호 5이다. 따라서, 조합 번호 2와 조합 번호 5가 특히 바람직하고, 여기서 a는 1이다.
상기 내용에 따라, 식 (I)의 화합물은 바람직하게는 식 (IC):
의 화합물이고,
여기서
i) R1A가 본원에 정의된 식 (R-2a)의 기이며, R3A가 본원에 정의된 식 (R-3a), (R-3b), (R-3c) 및 (R-3d)의 기로부터 선택되거나; 또는
ii) R1A가 본원에 정의된 식 (R-2a) 및 (R-2b)의 기로부터 선택되고, R3A가 본원에 정의된 식 (R-3a) 및 (R-3b)의 기로부터 선택된다.
또한, 식 (I)의 화합물은 보다 바람직하게는 식 (ID) 또는 (IE):
의 화합물이고,
여기서
RB는 임의의 바람직한 실시형태를 포함한, 본원에 정의된 효과기 모이어티이며, RS는 임의의 바람직한 실시형태를 포함한, 본원에 정의된 SiFA 모이어티이고,
LD는 2가의 연결기이며;
LT는 3가의 연결기이고;
RH는 친수성 개질기이다.
따라서, 식 (I)의 화합물이 식 (IC)의 화합물, 또는 바람직하게는 식 (ID) 또는 (IE)의 화합물인 경우에도,
RB가 Tyr3-옥트레오테이트(TATE, H-D-Phe-시클로(L-Cys-L-Tyr-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-L-Thr-OH), Thr8-옥트레오티드(ATE), Phe1-Tyr3-옥트레오티드(TOC, H-D-Phe-시클로(L-Cys-L-Tyr-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-L-Thr-ol), Nal3-옥트레오티드(NOC, H-D-Phe-시클로(L-Cys-L-1-Nal-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-L-Thr-ol), 1-Nal3,Thr8-옥트레오티드(NOCATE), BzThi3-옥트레오티드(BOC), BzThi3,Thr8-옥트레오티드(BOCATE), JR11(H-L-Cpa-시클로(D-Cys-L-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-D-Tyr-NH2), BASS(H-L-Phe(4-NO2)-시클로(D-Cys-L-Tyr-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-D-Tyr-NH2) 및 KE121(시클로(D-Dab-L-Arg-L-Phe-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe)로부터 선택되는 수용체 작용제 또는 수용체 길항제로부터 유도될 수 있는 모이어티이고;
RS가 상기에서 정의한 바와 같은 식 (S-3)의 기이지만, 여기서 R1S 및 R2S가 모두 tert-부틸인,
식 (IC), (ID) 및 (IE)가 더욱 바람직하다는 것이 이해될 것이다.
보다 더욱 바람직하게는, 식 (IC), (ID) 및 (IE)에서, RB는 상기에 정의된 바와 같은 식 (B-1a)의 기이고, RS는 상기에 정의된 바와 같은 식 (S-4)의 기이다.
상기 식 (R-3a), (R-3b), (R-3c), (R-3d), (ID) 및 (IE)에 나타낸 기 LD는 2가의 연결기이다. 2가의 연결기 LD는, 인접한 기에 부착하기 위한 2개의 말단 각각에 커플링기로서, 예를 들어 -NH-기 또는 -NR-기(여기서 R은 C1-C6 알킬, 바람직하게는 메틸이다)를 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는, 각각의 기 -NH- 또는 -NR-은 인접한 기로서 카보닐기(-C(O)-)와 결합하여 아미드 결합 -NH-C(O)- 또는 알킬화된 아미드 결합 -NR-C(O)-를 형성한다. 기 -NH- 및 -NR- 중에서, -NH-가 선호된다. 예를 들어, 연결기 LD는 기 -NH-RL1-NH-를 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 RL1은 알칸디일기, 예를 들어 C1-C6 알칸디일기이며, 여기서 알칸디일기는 -OH, -COOH, -CONH2 또는 -NH2로부터 선택된 하나 이상의, 예를 들어 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 가질 수 있다.
바람직하게는, 2가의 연결기 LD는 기 (L-1):
를 포함하거나 이로 이루어지고,
여기서 e는 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 정수이며, 점선은 상기 기를 인접한 기에 부착시키는 결합을 표시하고, 추가로 별표로 표시된 결합은 바람직하게는 각각 RS 또는 LT에 부착된다. 이러한 기 (L-1)은 하기 아미노산에 함유된 -NH2기를 사용하여, 디아미노프로피온산(Dap), 디아미노부티르산(Dab), 오르니틴(Orn) 및 리신(Lys)으로부터 선택된 아미노산으로부터 간편히 유도되어 커플링기 -NH-를 제공할 수 있고, 여기서 -NH2기의 하나의 수소 원자에 대한 결합은 다른 인접한 원자 또는 기에 대한 결합으로 대체된다. 기 (L-1)이 존재하고 상기에 언급된 바와 같은 아미노산으로부터 유도된 경우, 아미노산은 바람직하게는 D-배열이다.
2가의 연결기 LD는 또한 탄수화물 단위, 다가 알코올 단위, 다가 카복실산 단위, 및 -NH2 및 -COOH 작용기 외에도 추가의 친수성 작용기를 포함하는 친수성 아미노산으로부터 유도된 아미노산 단위로부터 선택된 하나 이상의 친수성 단위를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 이러한 맥락에서도, 상기 단위는 이들이 유도되는 화학 구조 형태에 의해 명명된다. 예를 들어, 이들 하나 이상의 친수성 단위는 식 (L-1)의 기와 조합되어 연결기 LD를 제공할 수 있다.
상기 내용에 따라, 2가의 연결기 LD의 바람직한 구조는 식 (L-2):
의 기이고,
여기서
e는 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 정수이며,
f는 0 내지 5의 정수, 바람직하게는 0 또는 1이고,
AH1은 f가 1보다 큰 경우 각각의 경우에 대해 독립적으로 -NH2 및 -COOH 작용기 외에 추가의 친수성 작용기를 포함하는 친수성 아미노산으로부터 유도된 아미노산 단위이며,
점선은 상기 기를 인접한 기에 부착시키는 결합을 표시하고, 추가로 별표로 표시된 결합은 각각 RS 또는 RT에 부착된다.
AH1은 아미노산 단위이다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 아미노산 단위는 아미노산으로부터, 즉 동일한 분자 내에 아미노기와 카복실산기를 포함하는 화합물로부터 유도될 수 있는 기이다. 특정 아미노산 단위는 일반적으로 그것이 유도될 수 있는 아미노산의 이름에 의해, 예를 들어 오르니틴 단위, 라이신 단위 등으로서 식별된다. 특정 맥락에서 달리 나타내지 않는 한, 아미노산 단위가 유도될 수 있는 아미노산은 바람직하게는 α-아미노산이다. 아미노산 단위가 키랄 아미노산으로부터 유도될 수 있는 경우, D-배열이 선호된다.
추가로 이해되는 바와 같이, 아미노산 단위는 하나 이상의 작용기를 사용함으로써 아미노산으로부터 유도되어 아미노산 단위가 부착되는 인접한 원자 또는 기에 결합을 형성하는 커플링기를 제공할 수 있다. 예를 들어, 아미노산의 아미노기는 커플링기 -NH-를 제공하는데 사용될 수 있고, 여기서 아미노기의 하나의 수소 원자에 대한 결합은 다른 인접한 원자 또는 기에 대한 결합으로 대체된다. 아미노산의 카복실산기는 커플링기 -C(O)-를 제공하는데 사용될 수 있고, 여기서 -OH기에 대한 결합은 다른 인접한 원자 또는 기에 대한 결합으로 대체된다. 바람직하게는, 아미노산에 의해 제공된 임의의 커플링기는 본 발명에 따른 화합물의 추가의 상보적 커플링기에 공유적으로 연결되어, 2개의 상보적 커플링기가 결합하여 결합 단위, 예를 들어 아미드 결합(-C(O)-NH-) 또는 알킬화된 아미드 결합 -C(O)-NR-, 바람직하게는 아미드 결합을 형성한다. R은 C1 내지 C6 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
구체적으로, 식 (L-2)에서, AH1은 f가 1보다 큰 경우 각 경우에 대해 독립적으로, -NH2 및 -COOH 작용기에 더하여 추가의 친수성 작용기를 포함하는 친수성 아미노산으로부터 유도된 아미노산 단위이다. 이러한 단위는 본원에서 "친수성 아미노산 단위"로 간략하게 칭할 수 있다.
예를 들어, 아미노산 단위(들) AH1의 추가 친수성 작용기는 f가 1보다 큰 경우 각 경우에 대해 독립적으로, -NH2, -COOH, -NH-C(=NH)-NH2, -C(=O)NH2, -NH-C(=O)-NH2, -OH 및 -P(=O)(OH)2로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, f 아미노산 단위(들) AH1 각각은 f가 1보다 큰 경우 각 경우에 대해 독립적으로, 측쇄가 -(CH2)v-NH2, -(CH2)v-COOH, -(CH2)v-NH-C(=NH)-NH2, -(CH2)v-C(=O)NH2, -(CH2)v-NH-C(=O)-NH2, -(CH2)v-OH 및 -(CH2)v-P(=O)(OH)2로부터 선택되는 말단 친수성 작용기를 갖는 측쇄를 포함하고, 여기서 v는 1 내지 4이다.
따라서, 아미노산 단위(들)는 f가 1보다 큰 경우 각 경우에 대해 독립적으로, 2,3-디아미노프로피온산(Dap) 단위, 2,4-디아미노부탄산(Dab) 단위, 오르니틴(Orn) 단위, 리신(Lys) 단위, 아르기닌(Arg) 단위, 글루탐산(Glu) 단위, 아스파르트산(Asp) 단위, 아스파라긴(Asn) 단위, 글루타민(Gln) 단위, 세린(Ser) 단위, 시트룰린(Cit) 단위, 티오시트룰린 단위, 메틸이소티오시트룰린 단위, 카나바닌 단위, 티오카나바닌 단위, 아미노-γ-(티오우레아옥시)-n-부티르산 단위, 아미노-γ-(티오우레아티아)-n-부티르산 단위 및 포스포노메틸알라닌(Pma) 단위로부터 선택되는 것이 바람직하다. 이들은 바람직하게는 D-배열의 아미노산으로부터 유도될 수 있는 단위이다. 2,3-디아미노프로피온산(Dap) 단위, 2,4-디아미노부탄산(Dab) 단위, 오르니틴(Orn) 단위, 리신(Lys) 단위, 아르기닌(Arg) 단위, 글루탐산(Glu) 단위, 아스파르트산(Asp) 단위, 아스파라긴(Asn) 단위, 글루타민(Gln) 단위, 세린(Ser) 단위, 시트룰린(Cit) 단위 및 포스포노메틸알라닌(Pma) 단위로부터 선택되는 단위(들)가 특히 바람직하다. 따라서, 예를 들어, f가 1인 바람직한 기 [AH1]f는 Asp 단위 또는 Glu 단위에 의해 제공될 수 있다.
바람직하게는, 기 -[AH1]f-는, 기 -[AH1]f-가 식 (L-2)에 부착된 NH기와 아미드 결합을 형성하는 C-말단, 및 LT or RS와 아미드 결합을 형성하는 N-말단을 각각 제공한다.
상기 내용에 따라, 단위 -[AH1]f-는 바람직하게는 하기 식:
의 단위이고,
여기서 f는 상기에 정의된 바와 같다. f기 RH1 각각은 f가 1보다 큰 경우 각 경우에 대해 독립적으로, -(CH2)v-NH2, -(CH2)v-COOH, -(CH2)v-NH-C(=NH)-NH2, -(CH2)v-C(=O)NH2, -(CH2)v-NH-C(=O)-NH2, -(CH2)v-OH 및 -(CH2)v-P(=O)(OH)2로부터 선택되고, 여기서 v는 1 내지 4이다.
상기 식의 아미노산 단위(들) -C(O)-CH(RH1)-NH-는 f가 1보다 큰 경우 각 경우에 대해 독립적으로, 2,3-디아미노프로피온산(Dap) 단위, 2,4-디아미노부탄산(Dab) 단위, 오르니틴(Orn) 단위, 리신(Lys) 단위, 아르기닌(Arg) 단위, 글루탐산(Glu) 단위, 아스파르트산(Asp) 단위, 아스파라긴(Asn) 단위, 글루타민(Gln) 단위, 세린(Ser) 단위, 시트룰린(Cit) 단위 및 포스포노메틸알라닌(Pma) 단위로부터 선택되는 것이 보다 바람직하다. 이들은 바람직하게는 D-배열의 아미노산으로부터 유도될 수 있는 단위이다. 따라서, 예를 들어, f가 1인 바람직한 기 -[C(O)-CH(RH1)-NH]f-는 Asp 단위 또는 Glu 단위에 의해 제공될 수 있다.
기 -[C(O)-CH(RH1)-NH]f-의 C-말단은 일반적으로 식 (L-2)에서 기 -[AH1]f-가 부착된 NH기와 아미드 결합을 형성하고, N-말단은 바람직하게는 LT 또는 RS와 아미드 결합을 각각 형성한다.
상기 식 (R-3b), (R-3d) 및 (IE)에 나타낸 기 LT는 3가의 연결기이다.
바람직하게는, LT는 3가의 아미노산 단위, 즉 아미노산에 요구되는 아미노기 및 카복실산기에 더하여 추가의 작용기를 포함하는 아미노산으로부터 유도된 단위이다. 추가의 작용기는 또한 아미노기 또는 카복실산기이며, 상기 단위는, 아미노산 단위가 유도된 아미노산에 의해 제공된 아미노기, 카복실산기 및 추가의 작용기를 사용하여 형성된 3개의 아미드 결합으로 본 발명의 화합물에 부착되는 것이 바람직하다.
보다 바람직하게는, LT는 하기 (i) 및 (ii)로부터 선택되는 3가의 아미노산 단위이며, (i)이 바람직하다:
(i) 카복실산기 및 아미노기와 함께 카복실산기 및 아미노기를 형성하도록 선택된 추가의 작용기를 포함하는 아미노산으로부터 유도될 수 있는 3가의 아미노산 단위.
(ii) -NH2기 및 -COOH기에 더하여 제3 관능기로서 3차 아미노기를 포함하는 3관능성 아미노산으로부터 단위가 유도될 수 있는 -N(R)2 +-기를 포함하는 3가의 아미노산 단위로서, 여기서 R은 독립적으로 C1-C6 알킬, 바람직하게는 메틸인, 3가의 아미노산 단위.
예를 들어, 카복실산기 및 아미노기와 함께 카복실산기 및 아미노기를 형성하도록 선택된 추가의 작용기를 포함하는 아미노산으로부터 유도될 수 있는 상기 (i)에 따른 3가의 아미노산 단위는 2,3-디아미노프로피온산(Dap) 단위, 2,4-디아미노부탄산(Dab) 단위, 오르니틴(Orn) 단위 및 리신(Lys) 단위, 가장 바람직하게는 Dap 단위로부터 선택되는 아미노산 단위일 수 있다. 입체화학의 관점에서, 이들 단위가 유도되는 아미노산은 바람직하게는 D-배열이다.
예를 들어, 상기 (ii)에 따른 -N(R)2 +-기를 포함하는 3가의 아미노산 단위는 N-디알킬화된 2,3-디아미노프로피온산(Dap), N-디알킬화된 2,4-디아미노부탄산(Dab), N-디알킬화된 오르니틴(Orn) 및 N-디알킬화된 리신(Lys)으로부터 유도될 수 있다.
상기 내용에 따라, 3가의 연결 단위 LT의 바람직한 구조는 하기 식 (L-3):
으로 나타내어질 수 있고,
여기서 h는 0이며, k는 1 내지 4의 정수, 보다 바람직하게는 1이거나, 또는 k는 0이고, h는 1 내지 4의 정수, 보다 바람직하게는 1이며, 여기서 점선은 인접한 원자 또는 단위에 부착된 결합을 표시하고, 여기서 카보닐기 -C(O)-에서 점선으로 표시된 결합은 LD에 의해 형성된다.
친수성 개질기 -RH는 탄수화물 단위, 다가 알코올 단위, 다가 카복실산 단위, 및 -NH2 및 -COOH 작용기에 더하여 추가의 친수성 작용기를 포함하는 친수성 아미노산으로부터 유도된 아미노산 단위로부터 선택된 하나 이상의 친수성 단위를 포함한다.
상기 식 (R-3b), (R-3d) 및 (IE)에 나타낸 기 RH는 친수성 개질기, 즉 본 발명에 따른 화합물의 친수성 특성을 향상시키는 기이다.
바람직하게는, 친수성 개질기 -RH는 식 (H-1):
의 기이고,
여기서
g는 0 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 2 또는 3의 정수이며,
AH2는 g가 1보다 큰 경우 각 경우에 독립적으로, -NH2 및 -COOH 작용기에 더하여 추가의 친수성 작용기를 포함하는 친수성 아미노산으로부터 유도된 아미노산 단위이고,
RHT는 아미노산 단위 AH2에 부착된 말단 수소 원자, 아세틸기, 또는 탄수화물기, 다가 알코올 단위 및 다가 카복실산 단위로부터 선택된 친수성 단위로부터 선택되며,
점선은 상기 기를 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 결합을 표시한다. 따라서, 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 점선으로 표시된 결합은 AH2의 반대편에 메틸기를 갖지 않지만, 오히려 상기 식에서 RH를 LT에 부착시키는 공유 결합을 나타낸다.
상기에서 이해되는 바와 같이, g가 1 이상이면, RHT는 말단 수소 원자, 아세틸기, 또는 탄수화물기, 다가 알코올 단위(예를 들어, 퀸산으로부터 유도된 아실기에 의해 제공된다) 및 다가 카복실산 단위로부터 선택된 친수성 단위 중 임의의 것일 수 있다. g가 0인 경우, RHT는 바람직하게는 탄수화물기, 다가 알코올 단위 및 다가 카복실산 단위로부터 선택된 친수성 단위이다.
AH2는 아미노산 단위, 즉 아미노산에서 유도될 수 있는 기이다. 특정 맥락에서 달리 나타내지 않는 한, 아미노산 단위가 유도될 수 있는 아미노산은 바람직하게는 α-아미노산이다. 아미노산 단위가 키랄 아미노산으로부터 유도될 수 있는 경우, D-배열이 선호된다.
추가로 이해되는 바와 같이, 아미노산 단위는 하나 이상의 작용기를 사용함으로써 아미노산으로부터 유도되어 아미노산 단위가 부착된 인접한 원자 또는 기에 결합을 형성하는 커플링기를 제공할 수 있다. 예를 들어, 아미노산의 아미노기는 커플링기 -NH-를 제공하는데 사용될 수 있고, 여기서 아미노기의 하나의 수소 원자에 대한 결합은 다른 인접한 원자 또는 기에 대한 결합으로 대체된다. 아미노산의 카복실산기는 커플링기 -C(O)-를 제공하는데 사용될 수 있고, 여기서 -OH기에 대한 결합은 다른 인접한 원자 또는 기에 대한 결합으로 대체된다. 바람직하게는, 아미노산에 의해 제공된 임의의 커플링기는 본 발명에 따른 화합물의 추가의 상보적 커플링기에 공유적으로 연결되어, 2개의 상보적 커플링기가 결합하여 결합 단위, 예를 들어 아미드 결합(-C(O)-NH-) 또는 알킬화된 아미드 결합 -C(O)-NR-, 바람직하게는 아미드 결합을 형성한다. R은 C1 내지 C6 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
구체적으로 식 (H-1)에서, AH2는 g가 1보다 큰 경우 각 경우에 독립적으로, -NH2 및 -COOH 작용기에 더하여 추가의 친수성 작용기를 포함하는 친수성 아미노산으로부터 유도된 아미노산 단위이다.
예를 들어, 아미노산 단위(들) AH2의 추가의 친수성 작용기는 g가 1보다 큰 경우 각 경우에 대해 독립적으로, -NH2, -COOH, -NH-C(=NH)-NH2, -C(=O)NH2, -NH-C(=O)-NH2, -OH 및 -P(=O)(OH)2로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, g 아미노산 단위(들) AH2 각각은 f가 1보다 큰 경우 각 경우에 대해 독립적으로, 측쇄가 -(CH2)v-NH2, -(CH2)v-COOH, -(CH2)v-NH-C(=NH)-NH2, -(CH2)v-C(=O)NH2, -(CH2)v-NH-C(=O)-NH2, -(CH2)v-OH 및 -(CH2)v-P(=O)(OH)2로부터 선택되는 말단 친수성 작용기를 갖는 측쇄를 포함하고, 여기서 v는 1 내지 4이다.
따라서, 아미노산 단위(들) AH2는 g가 1보다 큰 경우 각 경우에 대해 독립적으로, 2,3-디아미노프로피온산(Dap) 단위, 2,4-디아미노부탄산(Dab) 단위, 오르니틴(Orn) 단위, 리신(Lys) 단위, 아르기닌(Arg) 단위, 글루탐산(Glu) 단위, 아스파르트산(Asp) 단위, 아스파라긴(Asn) 단위, 글루타민(Gln) 단위, 세린(Ser) 단위, 시트룰린(Cit) 단위, 티오시트룰린 단위, 메틸이소티오시트룰린 단위, 카나바닌 단위, 티오카나바닌 단위, 아미노-γ-(티오우레아옥시)-n-부티르산 단위, 아미노o-γ-(티오우레아티아)-n-부티르산 단위 및 포스포노메틸알라닌(Pma) 단위로부터 선택되는 것이 바람직하다. 이들은 바람직하게는 D-배열의 아미노산으로부터 유도될 수 있는 단위이다. 특히 바람직한 것은 2,3-디아미노프로피온산(Dap) 단위, 2,4-디아미노부탄산(Dab) 단위, 오르니틴(Orn) 단위, 리신(Lys) 단위, 아르기닌(Arg) 단위, 글루탐산(Glu) 단위, 아스파르트산(Asp) 단위, 아스파라긴(Asn) 단위, 글루타민(Gln) 단위, 세린(Ser) 단위, 시트룰린(Cit) 단위 및 포스포노메틸알라닌(Pma) 단위로부터 선택된 단위(들)이다. 따라서, 예를 들어, f가 1인 바람직한 기 [AH2]g는 Asp 단위 또는 Glu 단위에 의해 제공될 수 있다.
바람직하게는, 기 -[AH2]g-는, 식 (H-1)에서 기 -[AH2]g-가 부착된 NH기와 아미드 결합을 형성하는 C-말단, 및 LT 또는 RS와 아미드 결합을 형성하는 N-말단을 각각 제공한다.
상기 내용에 따라, 기 -RH는 하기 식:
의 기인 것이 바람직하고,
여기서 g는 상기에서 정의한 바와 같다. 각각의 g기 RH2는 g가 1보다 큰 경우 각 경우에 대해 독립적으로, -(CH2)v-NH2, -(CH2)v-COOH, -(CH2)v-NH-C(=NH)-NH2, -(CH2)v-C(=O)NH2, -(CH2)v-NH-C(=O)-NH2, -(CH2)v-OH 및 -(CH2)v-P(=O)(OH)2로부터 선택되고, 여기서 v는 1 내지 4이다.
상기 식의 아미노산 단위(들) -C(O)-CH(RH2)-NH-는 g가 1보다 큰 경우 각 경우에 대해 독립적으로, 2,3-디아미노프로피온산(Dap) 단위, 2,4-디아미노부탄산(Dab) 단위, 오르니틴(Orn) 단위, 리신(Lys) 단위, 아르기닌(Arg) 단위, 글루탐산(Glu) 단위, 아스파르트산(Asp) 단위, 아스파라긴(Asn) 단위, 글루타민(Gln) 단위, 세린(Ser) 단위, 시트룰린(Cit) 단위 및 포스포노메틸알라닌(Pma) 단위로부터 선택되는 것이 바람직하다. 이들은 바람직하게는 D-배열의 아미노산으로부터 유도될 수 있는 단위이다. 따라서, 예를 들어 바람직한 기 -[C(O)-CH(RH2)-NH]g-는 2개의 Glu 단위 또는 2개의 Cit 단위를 포함하는 3개의 친수성 아미노산 단위, 및 Cit 단위, Glu 단위, Dap 단위 및 Lys 단위로부터 선택된 제3 단위에 의해 제공될 수 있다.
추가로 상기 내용에 따라, 특히 바람직한 식 (I)의 화합물은 하기 식 (IF) a및 (IG):
에 의해 나타내어질 수 있고,
여기서 변수는 임의의 바람직한 실시형태를 포함한, 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, RS1은 본원에 정의된 식 (S-3), 바람직하게는 본원에 정의된 식 (S-4)의 SiFA기이다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 식 (I)의 화합물, 이의 염, 및 식 (I)의 화합물 또는 이의 염과 방사성 또는 비방사성 양이온으로부터 형성된 킬레이트 화합물을 포함한다. 염은 바람직하게는 약제학적으로 허용 가능한 염이며, 즉 약제학적으로 허용 가능한 음이온 또는 양이온으로 형성된다. 예를 들어, 질소 원자와 같은, 양성자화하기 쉬운 고립 전자쌍을 갖는 원자를 무기산 또는 유기산으로 양성자화하거나, 또는 카복실산기와 같은 산성기로부터 양성자를 분리함으로써, 예를 들어 염기로 중화함으로써 염이 형성될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물에 존재할 수 있으며 염의 형태로 화합물을 제공할 수 있는 기타 하전된 기는 연속적으로 하전된 기, 예를 들어 질소가 4개의 오르가닐기로 치환된 암모늄 양이온을 포함하는 4차 암모늄기, 또는 하전된 킬레이트 복합체를 포함한다.
본 발명의 화합물의 염의 형태로 반대 이온으로서 존재할 수 있는 예시적인 음이온으로서는, 예를 들어 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 질산염, 인산염(예를 들어, 인산염, 인산수소염 또는 인산이수소염), 탄산염, 탄산수소염 또는 과염소산염; 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 펜타노에이트, 헥사노에이트, 헵타노에이트, 옥타노에이트, 시클로펜탄프로피온산염, 운데카노에이트, 락트산염, 말레산염, 옥살산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 말산염, 시트르산염, 니코틴산염, 벤조산염, 살리실산염 또는 아스코르브산염; 술폰산염, 예를 들어 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염(토실레이트), 2-나프탈렌술폰산염, 3-페닐술폰산염, 또는 캠퍼술폰산염으로부터 선택된 음이온을 언급할 수 있다. 본 출원에 제공된 실시예에 예시된 바와 같이, 트리플루오로아세트산은 본 발명에 따른 화합물의 합성 중에 사용될 수 있어, 트리플루오로아세트산염이 편리하게 제공될 수 있거나, 원하는 경우 편리하게 아세트산염으로 전환되어 트리플루오로아세트산염이 생성될 수 있고, 아세트산염은 바람직한 염 형태로서 언급될 수 있다.
염 형태가 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 음전하 형태를 포함하는 경우 본 발명의 화합물의 염 형태에 반대 이온으로서 존재할 수 있는 예시적인 양이온으로서, 예를 들면 알칼리 금속 양이온, 예를 들어 리튬, 나트륨 또는 칼륨, 알칼리 토류 금속 양이온, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘; 및 암모늄(유기기로 치환된 암모늄 이온을 포함한다)으로부터 선택되는 양이온이 언급될 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 또한 식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 방사성 또는 비방사성 양이온으로 형성된 킬레이트 화합물을 포함한다.
식 (I)(또는 이의 바람직한 실시형태, 예를 들어 식 (IA) 내지 (IF))에 의해 나타내어진 바와 같이, 본 발명의 화합물은 치환된 질소 함유 헤테로 고리를 포함하고, 숙련된 독자는 치환된 질소 함유 헤테로 고리가 양이온에 대한 킬레이트 리간드를 적합하게 제공할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물에서, 킬레이트 화합물은 식 (I)(또는 이의 바람직한 실시형태, 예를 들어 식 (IA) 내지 (IF))에 포함된 치환된 질소 함유 헤테로 고리를 사용하여 킬레이트 리간드를 제공함으로써 편리하게 수득할 수 있다. 킬레이트 화합물은 킬레이트 양이온으로서 방사성 또는 비방사성 양이온을 포함한다. 이해되는 바와 같이, 킬레이트 리간드는 킬레이트 화합물의 방사성 또는 비방사성 양이온에 대한 리간드로서 작용한다.
본 발명의 화합물은 효과기 모이어티 RB(또는 각각 이러한 모이어티를 포함하는 기)와 SiFA 모이어티 RS(또는 각각 이러한 모이어티를 포함하는 기) 사이의 가교기로서 킬레이트 리간드로 적합한 치환된 질소 함유 헤테로 고리를 포함하기 때문에, 본 발명의 화합물은 가교기로서 킬레이트기를 포함하는 화합물로 간주될 수 있다.
이러한 킬레이트 화합물에 의해 킬레이트화된 양이온으로서 포함될 수 있는 예시적인 방사성 및 비방사성 양이온으로서, 43Sc, 44Sc, 47Sc, 51Cr, 52mMn, 55Co, 57Co, 58Co, 52Fe, 56Ni, 57Ni, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 68Ga, 67Ga, 89Zr, 90Y, 86Y, 94mTc, 99mTc, 97Ru, 105Rh, 109Pd, 111Ag, 110mIn, 111In, 113mIn, 114mIn, 117mSn, 121Sn, 127Te, 142Pr, 143Pr, 147Nd, 149Gd, 149Pm, 151Pm, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 153Sm, 156Eu, 157Gd, 155Tb, 161Tb, 164Tb, 161Ho, 166Ho, 157Dy, 165Dy, 166Dy, 160Er, 165Er, 169Er, 171Er, 166Yb, 169Yb, 175Yb, 167Tm, 172Tm, 177Lu, 186Re, 186gRe, 188Re, 188W, 191Pt, 195mPt, 194Ir, 197Hg, 198Au, 199Au, 212Pb, 203Pb, 211At, 212Bi, 213Bi, 223Ra, 224Ra, 225Ac, 226Th 및 227Th의 양이온, 이들 금속의 비방사성 동위원소의 양이온, 또는 18F 또는 19F를 포함하는 양이온성 분자, 예를 들어 18F-[AlF]2+를 언급할 수 있다.
바람직하게는, 방사성 또는 비방사성 양이온은 Lu의 양이온, 예를 들어 177Lu의 양이온 또는 Lu의 비방사성 동위원소의 양이온, Y의 양이온, 예를 들어 90Y의 양이온 또는 Y의 비방사성 동위원소의 양이온, 또는 Ga의 양이온, 예를 들어 68Ga의 양이온 또는 Ga의 비방사성 동위원소의 양이온이다. Ga의 양이온, 예를 들어 68Ga의 양이온 또는 Ga의 비방사성 동위원소의 양이온이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 -1.0 이하, 보다 바람직하게는 -2.0 이하의 옥탄올-물 분포 계수(logD7.4 또는 logP값으로도 지칭됨)를 나타낸다. 일반적으로는 -4.0 이상이다.
이 분포 계수는 n-옥탄올과 PBS(pH=7.4)를 각각 1.00ml와 같은 동일한 양을 함유하는 2상 시스템에서 본 발명에 따른 화합물의, 예를 들어 실온(20℃)에서의 평형 분포를 측정하고, log10(옥탄올 농도/PBS 농도)로 logD7.4값을 계산함으로써 결정될 수 있다. 옥탄올 및 PBS의 본 발명에 따른 화합물의 (절대)농도 대신에, 화합물이 방사성 모이어티, 예를 들어 방사성 킬레이트를 포함하는 경우, 각 상의 화합물의 농도에 비례하는 파라미터를 방사선 활성 등의 계산에 사용할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 인간 혈청 알부민(human serum albumin, HSA)에 대한 유리한 결합 특성을 제공할 수 있다. 겉보기 분자량(kDa)으로 표현되고 하기 실시예 섹션에 설명된 바와 같이 방사성 역친화성 크로마토그래피(radio inversed affinity chromatography, RIAC)를 통해 결정된 중간 내지 낮은 HSA 결합값이 달성될 수 있다. 바람직하게는, HSA 결합값은 22kDa 미만, 보다 바람직하게는 10kDa 미만이다.
본 발명에 따른 예시적인 화합물로서, 이하가 추가로 언급된다.
하기 실시예 섹션에 나타낸 식을 갖는 리간드 화합물 01 또는 이의 염, 또는 리간드 화합물 또는 이의 염과 방사성 또는 비방사성 양이온으로 형성된 킬레이트 화합물.
하기 실시예 섹션에 나타낸 식을 갖는 리간드 화합물 02 또는 이의 염, 또는 리간드 화합물 또는 이의 염과 방사성 또는 비방사성 양이온으로 형성된 킬레이트 화합물.
하기 실시예 섹션에 나타낸 식을 갖는 리간드 화합물 03 또는 이의 염, 또는 리간드 화합물 또는 이의 염과 방사성 또는 비방사성 양이온으로 형성된 킬레이트 화합물.
하기 실시예 섹션에 나타낸 식을 갖는 리간드 화합물 04 또는 이의 염, 또는 리간드 화합물 또는 이의 염과 방사성 또는 비방사성 양이온으로 형성된 킬레이트 화합물.
하기 실시예 섹션에 나타낸 식을 갖는 리간드 화합물 05 또는 이의 염, 또는 리간드 화합물 또는 이의 염과 방사성 또는 비방사성 양이온으로 형성된 킬레이트 화합물.
하기 실시예 섹션에 나타낸 식을 갖는 리간드 화합물 06 또는 이의 염, 또는 리간드 화합물 또는 이의 염과 방사성 또는 비방사성 양이온으로 형성된 킬레이트 화합물.
하기 실시예 섹션에 나타낸 식을 갖는 리간드 화합물 07 또는 이의 염, 또는 리간드 화합물 또는 이의 염과 방사성 또는 비방사성 양이온으로 형성된 킬레이트 화합물.
하기 실시예 섹션에 나타낸 식을 갖는 리간드 화합물 08 또는 이의 염, 또는 리간드 화합물 또는 이의 염과 방사성 또는 비방사성 양이온으로 형성된 킬레이트 화합물.
하기 실시예 섹션에 나타낸 식을 갖는 리간드 화합물 09 또는 이의 염, 또는 리간드 화합물 또는 이의 염과 방사성 또는 비방사성 양이온으로 형성된 킬레이트 화합물.
리간드 화합물 01 내지 09 또는 이들의 염 각각으로 형성된 예시적인 킬레이트 화합물에서 킬레이트화된 예시적인 방사성 또는 비방사성 양이온으로서, 68Ga의 양이온 또는 Ga의 비방사성 동위원소의 양이온과 같은 Ga의 양이온, 및 177Lu의 양이온 또는 Lu의 비방사성 동위원소의 양이온과 같은 Lu의 양이온을 언급할 수 있다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 하나 이상의 유형, 바람직하게는 하나의 유형을 포함하거나 이로 이루어진 약제학적 조성물(치료 조성물로도 지칭된다)을 제공한다. 상술한 바와 같이, 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 본원에 개시된 이의 바람직한 실시형태, 식 (I)의 화합물의 염 또는 이의 바람직한 실시형태, 또는 식 (I)의 화합물 또는 이의 바람직한 실시형태 또는 이의 염으로 형성된 킬레이트 화합물일 수 있다. 관련된 측면에서, 본 발명에 따른 화합물은 요법에 사용하기 위해, 또는 약제로서 사용하기 위해 제공된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 리간드 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있는 치료 방법에 사용될 수 있다. 대상체는 인간 또는 동물일 수 있고, 바람직하게는 인간이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위해 제공되며, 여기서 요법은 방사성 핵종 요법이다.
상기에 언급된 요법 또는 치료 방법은 인간 또는 동물 신체의 질병 또는 장애, 예를 들어 암의 치료 또는 예방을 목표로 한다.
식 (I)에 포함된 효과기 모이어티 RB가 소마토스타틴 수용체에 결합할 수 있는 결합 모티프인 경우, 질병 또는 장애는 소마토스타틴 수용체의 증가된 발현 또는 이상 발현과 연관된 질병 또는 장애일 수 있다. 예를 들어, 이러한 질병 또는 장애는 SST2와 같은 SST1 내지 SST5 중 적어도 하나를 과발현하는 종양일 수 있다. 예를 들어, 이러한 종양은 신경내분비 종양일 수 있다.
예를 들어, 177Lu 양이온 또는 90Y 양이온과 같이 킬레이트화된 방사성 양이온을 포함하는 킬레이트 화합물인 본 발명에 따른 화합물은 상기에서 논의된 질병 또는 장애의 방사성 핵종 요법과 같은 방사성 핵종 요법에 유리하게 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 하나 이상의 유형, 바람직하게는 하나의 유형을 포함하거나 이로 이루어지는 진단 조성물을 제공한다. 상술한 바와 같이, 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 본원에 개시된 이의 바람직한 실시형태, 식 (I)의 화합물의 염 또는 이의 바람직한 실시형태, 또는 식 (I)의 화합물 또는 이의 바람직한 실시형태 또는 이의 염으로 형성된 킬레이트 화합물일 수 있다. 관련된 측면에서, 본 발명에 따른 화합물은 질병 또는 장애의 생체 내 진단 방법에 사용하기 위해 제공된다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은, 리간드 화합물을 대상체에게 투여하는 것 및 대상체에서 화합물을 검출하는 것, 또는 대상체에서 화합물의 분포를 모니터링함으로써 진단할 질병을 발견 또는 모니터링하는 것을 포함하는 진단 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 양전자 방출 단층 촬영(Positron Emission Tomography, PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT)에 의한 핵 영상화는 각각 본 발명에 따른 화합물을 검출하거나 모니터링하는데 사용될 수 있다. 대상체는 인간 또는 동물일 수 있고, 바람직하게는 인간이다. 대안적으로, 진단 방법은 또한 화합물을 샘플, 예를 들어 시험관 내 또는 생체 외에서 대상체로부터 수득한 생리학적 샘플에 첨가하는 것, 및 샘플 내 화합물을 검출하는 것을 포함할 수 있다.
상기에 언급된 진단 방법은 암과 같은 인간 또는 동물 신체의 질병 또는 장애를 식별하는 것을 목표로 한다. 따라서, 진단 적용의 관점에서, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 암의 생체 내 진단 방법에 사용하기 위해 제공된다.
식 (I)에 포함된 효과기 모이어티 RB가 소마토스타틴 수용체에 결합할 수 있는 결합 모티프인 경우, 질병 또는 장애는 소마토스타틴 수용체의 증가된 발현 또는 이상 발현과 관련된 질병 또는 장애일 수 있다. 예를 들어, 이러한 질병 또는 장애는 SST2와 같은 SST1 내지 SST5 중 적어도 하나를 과발현하는 종양일 수 있다. 예를 들어, 이러한 종양은 신경내분비 종양일 수 있다.
예를 들어, SiFA기가 18F 불화물을 포함하거나, 본 발명의 화합물이 킬레이트화된 방사성 양이온, 예를 들어 68Ga 양이온을 포함하는 킬레이트 화합물인 본 발명의 화합물은 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)을 통한 진단과 같은 핵 진단 영상화에 유리하게 사용될 수 있다.
치료 및 진단 적용에 대한 적합성은 상호 배타적이지 않다는 것이 이해될 것이며, 즉 본 발명에 따른 화합물은 두 가지 적용 모두에 적합할 수 있다. 예를 들어, 킬레이트화된 177Lu 양이온을 포함하는 화합물은 치료 및 진단 영상 응용 분야 양자 모두에 사용될 수 있다. 또한, 킬레이트기 및 SiFA기의 존재로 인해, 본 발명의 화합물은 방사성 혼성체(rh) 리간드로서 적합하다. 이러한 rh 리간드는 [18F] 불화물(예를 들어, PET의 경우) 또는 방사성 금속(예를 들어, PET의 경우 68Ga 양이온, 방사선 요법의 경우 177Lu 양이온)으로 대안적으로 표지될 수 있다. rh 리간드가 [18F] 불화물로 표지되면, 콜드(비방사성) 금속 양이온이 분자의 다른 곳에서 착물화될 수 있지만 반드시 그럴 필요는 없으며, 상응하는 방사성 금속 양이온으로 표지되면, 콜드 [19F] 불소가 포함될 수 있다. 따라서, 18F-표지된 화합물 및 상응하는 방사성 금속으로 표지된 유사체는 동일한 화학 구조를 가질 수 있어, 시험관 내 및 생체 내 특성이 동일하므로, 이에 의해 진단 및 치료 추적자(예를 들어 18F/177Lu 유사체)와 정확히 동일한 생체 내 특성을 갖는 구조적으로 동일한 치료진단(theranostic) 추적자의 생성이 가능해졌다[20].
따라서, 이러한 접근법에 따라, 본 발명의 화합물은 규소계 불화물 억셉터기가 18F로 표지되고, 킬레이트기가 킬레이트화된 비방사성 양이온(예를 들어 natLu 또는 natGa)을 함유하는 화합물, 및 킬레이트기가 킬레이트화된 방사성 양이온(예를 들어 177Lu 또는 68Ga)을 함유하고, 규소계 불화물 억셉터기가 18F로 표지되지 않은(따라서 19F를 가진) 화합물을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명은 상기에서 논의된 바와 같이 소마토스타틴 수용체의 증가된 발현 또는 이상 발현과 관련된 질병 또는 장애의 생체 내 진단 및 치료의 하이브리드 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공하며, 여기서 상기 방법은 먼저 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 규소-불화물 억셉터기가 18F로 표지되고 킬레이트기가 킬레이트화된 비방사성 양이온(예를 들어 natLu 또는 natGa)을 함유하고, 이어서 킬레이트기가 킬레이트화된 방사성 양이온을 함유하고 규소-불화물 억셉터기가 18F로 표지되지 않은 화합물을 함유한다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 질병 또는 장애의 생체 내 영상화 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 하나 이상의 유형, 바람직하게는 하나의 유형을 포함하거나 이로 이루어진 전용 조성물(dedicated composition)을 제공한다. 상술한 바와 같이, 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 본원에 개시된 이의 바람직한 실시형태, 식 (I)의 화합물의 염 또는 이의 바람직한 실시형태, 또는 식 (I)의 화합물 또는 이의 바람직한 실시형태로 또는 이의 염으로 형성된 킬레이트 화합물일 수 있다. 치료 전이나 치료 중에 선량 계측을 계산하는 것을 목표로 본 발명에 따른 화합물은 영상화 방법에 사용될 수 있으며, 이 방법은 리간드 화합물을 대상체에게 투여하는 것 및 대상체에서 리간드 화합물을 검출하는 것 및 주사 후 다양한 시점에서 생체 내 리간드 화합물의 분포를 모니터링하는 것을 포함할 수 있다. 대상체는 인간 또는 동물일 수 있고, 바람직하게는 인간이다. 영상화 방법은 암과 같은 인간 또는 동물 신체의 질병 또는 장애의 치료 전 또는 치료 중에 선량 계측을 계산하는 데 사용될 수 있다. 식 (I)에 포함된 효과기 모이어티 RB가 소마토스타틴 수용체에 결합할 수 있는 결합 모티프인 경우, 질병 또는 장애는 소마토스타틴 수용체의 증가된 발현 또는 이상 발현과 관련된 질병 또는 장애일 수 있다. 예를 들어, 이러한 질병 또는 장애는 SST2와 같은 SST1 내지 SST5 중 적어도 하나를 과발현하는 종양일 수 있다. 예를 들어, 이러한 종양은 신경내분비 종양일 수 있다.
예를 들어, SiFA기가 18F 불화물 및 비방사성 natLu를 포함하는 본 발명의 화합물, 또는 킬레이트기가 킬레이트화된 방사성 양이온, 예를 들어 177Lu 양이온을 포함하는 반면 SiFA가 비방사성인 본 발명의 화합물은 각각 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)을 사용하여 핵 영상화에 유리하게 사용되어, 적용된 화합물의 분포를 모니터링하고 그 후에 정량적 분포 동역학에 의해 개별 선량 측정을 계산할 수 있다.
약제학적 조성물 또는 진단 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적 담체, 부형제 및/또는 희석제의 예는 당업계에 잘 알려져 있으며, 인산염 완충 식염수 용액, 아미노산 완충 용액(식염수가 있거나 없음), 주사용수, 오일/물 에멀젼과 같은 에멀젼, 다양한 유형의 습윤제, 멸균 용액 등을 들 수 있다. 이러한 담체를 포함하는 조성물은 잘 알려진 통상적인 방법에 의해 제형화될 수 있다. 이들 조성물은 적합한 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 적합한 조성물의 투여는 다양한 방식, 예를 들어 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 국소, 피내, 비강내 또는 기관지내 투여에 의해 달성될 수 있다. 상기 투여는 정맥내 주사 및/또는 전달에 의해 수행되는 것이 특히 바람직하다. 조성물은 표적 부위에 직접 투여될 수 있다. 투여량 요법은 주치의와 임상 요인에 따라 결정될 것이다. 의학 분야에서 잘 알려진 바와 같이, 임의의 한 환자에 대한 투여량은 환자의 사이즈, 신체 표면적, 연령, 투여될 특정 화합물, 선량 측정, 성별, 투여 시간 및 투여 경로, 일반적인 건강 상태, 그리고 동시에 투여될 기타 약물을 포함한, 다수의 요인들에 따라 달라진다. 상기 화합물은, 예를 들어 체중 당 0.1ng 내지 10μg/kg의 양으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 진단 적용에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 일반적인 투여량은 ＜100μg/환자, 예를 들어 0.1 내지 30μg/환자의 범위이지만, 적절한 경우, 더 높거나 더 낮은 투여량이 고려될 수 있다. 방사선 치료 용도에서 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 전형적인 투여량은 50 내지 200μg/환자, 바람직하게는 75 내지 150μg/환자의 범위이지만, 적절한 경우, 더 높거나 더 낮은 투여량이 고려될 수 있다.
하기의 항목들은 본 발명의 측면을 요약한다. 이들 항목은 상기의 설명 부분과 밀접하게 관련되어 있으며, 이러한 항목에서 제공되는 정보는 상기의 설명 부분을 보완할 수 있으며 그 반대의 경우도 마찬가지라는 점을 이해해야 한다.
1. (a) 식 (I):
의 화합물이며,
여기서
a는 0 또는 1, 바람직하게는 1이고;
m은 2 또는 3, 바람직하게는 2이며;
n은 2 또는 3, 바람직하게는 2이고;
R1, R2 및 R3으로부터 선택된 하나의 기는 효과기 모이어티 RB를 포함하는 기이며;
R1, R2 및 R3으로부터 선택된 다른 기가, 모이어티가 규소 원자 및 불소 원자를 포함하고―여기서 불소 원자는 공유 결합을 통해 규소 원자에 직접 연결됨―, 18F에 의한 19F의 동위원소 교환에 의해 18F로 표지될 수 있거나 18F로 표지되는 규소계 불화물 억셉터(silicon-based fluoride acceptor, SiFA) 모이어티 RS를 포함하는 기이고;
R1, R2 및 R3으로부터 선택된 나머지 기는 식 (R-1):
의 기이며,
여기서
R4는 -H, -OH 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 -H이며; 여기서 점선은 상기 기를 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 결합을 표시하고;
R5는 -H, -OH 및 C1-C3 알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 -H인, 식 (I)의 화합물,
(b) 이의 염, 및
(c) 식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 방사성 또는 비방사성 양이온으로 형성된 킬레이트 화합물
로부터 선택되는 화합물.
2. 항목 1에 따른 화합물로서, 여기서 SiFA 모이어티 RS는 식 (S-1):
의 기를 포함하고,
여기서
R1S 및 R2S는 서로 독립적으로 선형 또는 분기형 C3 내지 C10 알킬기이며, 바람직하게는 R1S 및 R2S는 이소프로필 및 tert-부틸로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 R1S 및 R2S는 tert-부틸이며;
R3S는 하나 이상의 방향족 및/또는 지방족 모이어티 포함하고 선택적으로 O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로 원자를 포함하는 2가의 C1 내지 C20 탄화수소기이며, 바람직하게는 R3S는 방향족 고리를 포함하고 하나 이상의 지방족 모이어티를 포함할 수 있는 2가의 C6 내지 C12 탄화수소기이며; 여기서 점선은 상기 기를 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 결합을 표시하는, 화합물.
3. 항목 1 또는 2에 따른 화합물로서, 여기서 SiFA 모이어티 RS는 식 (S-2):
의 기를 포함하고,
여기서
R1S 및 R2S는 서로 독립적으로 선형 또는 분기형 C3 내지 C10 알킬기이며, 바람직하게는 R1S 및 R2S는 이소프로필 및 tert-부틸로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 R1S 및 R2S는 tert-부틸이며, Phe는 페닐렌기이고, y는 0 내지 6의 정수, 바람직하게는 1이며, 여기서 점선은 상기 기를 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 결합을 표시하는, 화합물.
4. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 SiFA 모이어티 RS는 식 (S-3):
의 기이고,
여기서
r은 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1이며, s는 1 내지 6의 정수, 바람직하게는 1이고,
R은 독립적으로 C1 내지 C6 알킬, 바람직하게는 메틸이며,
R1S 및 R2S는 서로 독립적으로 선형 또는 분기형 C3 내지 C10 알킬기이고, 바람직하게는 R1S 및 R2S는 이소프로필 및 tert-부틸로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 R1S 및 R2S는 tert-부틸이고; 여기서 점선은 상기 기를 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 결합을 표시하는, 화합물.
5. 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 SiFA 모이어티 RS는 식 (S-4):
의 기이고,
여기서 tBu는 tert-부틸기를 나타내며, 점선은 상기 기를 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 결합을 표시하는, 화합물.
6. 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 효과기 모이어티 RB는 수용체에 결합할 수 있는 펩티드 결합 모티프인, 화합물.
7. 항목 6에 따른 화합물로서, 여기서 RB는 소마토스타틴 수용체, 바람직하게는 소마토스타틴 수용체 2(SST2)에 결합할 수 있는 펩티드 결합 모티프인, 화합물.
8. 항목 7에 따른 화합물로서, 여기서 RB는 Tyr3-옥트레오테이트(TATE, H-D-Phe-시클로(L-Cys-L-Tyr-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-L-Thr-OH), Thr8-옥트레오티드(ATE), Phe1-Tyr3-옥트레오티드(TOC, H-D-Phe-시클로(L-Cys-L-Tyr-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-L-Thr-ol), Nal3-옥트레오티드(NOC, H-D-Phe-시클로(L-Cys-L-1-Nal-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-L-Thr-ol), 1-Nal3,Thr8-옥트레오티드(NOCATE), BzThi3-옥트레오티드(BOC), BzThi3,Thr8-옥트레오티드(BOCATE), JR11(H-L-Cpa-시클로(D-Cys-L-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-D-Tyr-NH2), BASS(H-L-Phe(4-NO2)-시클로(D-Cys-L-Tyr-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-D-Tyr-NH2) 및 KE121(시클로(D-Dab-L-Arg-L-Phe-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe)로부터 선택된 수용체 작용제 또는 수용체 길항제로부터 유도될 수 있는 모이어티인, 화합물.
9. 항목 8에 따른 화합물로서, 여기서 RB는 식 (B-1):
의 기이고,
여기서 점선은 상기 기를 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 결합을 표시하는, 화합물.
10. 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 식 (I)의 화합물은 식 (IB):
의 화합물이고,
여기서 R1, R2, R3 및 R5는 상기 항목 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은, 화합물.
11. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 효과기 모이어티 RB를 포함하는 기는 식 (R-2a) 또는 (R-2b), 바람직하게는 식 (R-2a):
의 기이고,
여기서
RB는 상기 항목 중 어느 하나에서 정의된 바와 같으며;
R6은 -H, -OH 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 -H이며;
R7은 -COOH이고;
여기서 점선은 상기 기를 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 결합을 표시하는, 화합물.
12. 항목 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 SiFA 모이어티 RS를 포함하는 기는 식 (R-3a), (R-3b), (R-3c) 또는 (R-3d), 바람직하게는 식 (R-3a) 또는 (R-3b):
의 기이고,
여기서
RS는 상기 항목 중 어느 하나에서 정의된 바와 같으며;
R8 및 R9는 -H, -OH 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 -H이며;
R10 및 R11은 -COOH이고;
LD는 2가의 연결기이며;
LT는 3가의 연결기이고;
RH는 친수성 개질기이며;
점선은 상기 기를 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 결합을 표시하는, 화합물.
13. 항목 11 또는 12에 따른 화합물로서, 여기서 식 (I)의 화합물은 식 (IC):
의 화합물이고,
여기서
i) R1A는 항목 11에서 정의된 바와 같은 식 (R-2a)의 기이며, R3A는 항목 12에서 정의된 바와 같은 식 (R-3a), (R-3b), (R-3c) 및 (R-3d)의 기로부터 선택되고; 또는
ii) R1A는 항목 11에서 정의된 바와 같은 식 (R-2a) 및 (R-2b)의 기로부터 선택되며, R3A는 항목 12에서 정의된 바와 같은 식 (R-3a) 및 (R-3b)의 기로부터 선택되는, 화합물.
14. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 식 (I)의 화합물은 식 (ID) 또는 (IE):
의 화합물이고,
여기서
RB 및 RS는 상기 항목 중 어느 하나에서 정의된 바와 같으며;
LD는 2가의 연결기이고;
LT는 3가의 연결기이며;
RH는 친수성 개질기인, 화합물.
15. 항목 12 내지 14 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 2가의 연결기 LD는 인접한 기에 부착하기 위해 두 말단 각각에 -NH-기를 포함하는, 화합물.
16. 항목 12 내지 15 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 2가의 연결기 LD는 기 (L-1):
을 포함하거나 이로 이루어지고,
여기서 e는 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 정수이며, 점선은 상기 기를 인접한 기에 부착시키는 결합을 표시하고, 추가로 별표로 표시된 결합은 바람직하게는 각각 RS 또는 LT에 부착되는, 화합물.
17. 항목 12 내지 16 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 2가 연결기 LD는 탄화수소 단위, 다가 알코올 단위, 다가 카복실산 단위, 및 -NH2 및 -COOH 작용기에 더하여 추가의 친수성 작용기를 포함하는 친수성 아미노산으로부터 유도된 아미노산 단위로부터 선택되는 하나 이상의 친수성 단위를 포함하는, 화합물.
18. 항목 12 내지 17 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 2가의 연결기 LD는 식 (L-2):
의 기이고,
여기서
e는 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 정수이며,
f는 0 내지 5의 정수, 바람직하게는 0 또는 1이고,
AH1은 f가 1보다 큰 경우 각 경우에 대해 독립적으로 -NH2 및 -COOH 작용기에 더하여 추가의 친수성 작용기를 포함하는 친수성 아미노산으로부터 유도된 아미노산 단위이며,
점선은 상기 기를 인접한 기에 부착시키는 결합을 표시하고, 추가적으로 별표로 표시된 결합은 각각 RS 또는 RT에 부착되는, 화합물.
19. 항목 17 또는 18에 따른 화합물로서, 여기서 친수성 아미노산 단위는, 이들 단위 중 하나 이상이 LD에 존재하는 경우 각 경우에 대해 독립적으로, 2,3-디아미노프로피온산(Dap) 단위, 2,4-디아미노부탄산(Dab) 단위, 오르니틴(Orn) 단위, 리신(Lys) 단위, 아르기닌(Arg) 단위, 글루탐산(Glu) 단위, 아스파르트산(Asp) 단위, 아스파라긴(Asn) 단위, 글루타민(Gln) 단위, 세린(Ser) 단위, 시트룰린(Cit) 단위 및 포스포노메틸알라닌(Pma) 단위로부터 선택되는, 화합물.
20. 항목 12 내지 19 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 LT는 3가의 아미노산 단위인, 화합물.
21. 항목 20에 따른 화합물로서, 여기서 LT는 하기 (i) 및 (ii)로부터 선택된 3가의 아미노산 단위이며, (i)이 바람직하다:
(i) 카복실산기 및 아미노기와 함께 카복실산기 및 아미노기를 형성하도록 선택된 추가의 작용기를 포함하는 아미노산으로부터 유도될 수 있는 3가의 아미노산 단위.
(ii) -NH2기 및 -COOH기에 더하여 제3 관능기로서 3차 아미노기를 포함하는 3관능성 아미노산으로부터 단위가 유도될 수 있는 -N(R)2 +-기를 포함하는 3가의 아미노산 단위로서, 여기서 R은 독립적으로 C1-C6 알킬, 바람직하게는 메틸인, 3가의 아미노산 단위.
22. 항목 21에 따른 화합물로서, 여기서 카복실산기 및 아미노기와 함께 카복실산기 및 아미노기를 형성하도록 선택된 추가의 작용기를 포함하는 아미노산으로부터 유도될 수 있는 3가의 아미노산 단위는 2,3-디아미노프로피온산(Dap) 단위, 2,4-디아미노부탄산(Dab) 단위, 오르니틴(Orn) 단위 및 리신(Lys) 단위, 보다 바람직하게는 Dap 단위로부터 선택되는, 화합물.
23. 항목 21에 따른 화합물로서, 여기서 -N(R)2 +-기를 포함하는 3가의 아미노산 단위는 N-디알킬화된 2,3-디아미노프로피온산(Dap), N-디알킬화된 2,4-디아미노부탄산(Dab), N-디알킬화된 오르니틴(Orn) 및 N-디알킬화된 리신(Lys)으로부터 유도되는, 화합물.
24. 항목 12 내지 23 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 친수성 개질기 -RH는 탄화수소 단위, 다가 알코올 단위, 다가 카복실산 단위, 및 -NH2 및 -COOH 작용기에 더하여 추가의 친수성 작용기를 포함하는 친수성 아미노산으로부터 유도된 아미노산 단위로부터 선택되는 하나 이상의 친수성 단위를 포함하는, 화합물.
25. 항목 12 내지 24 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 친수성 개질기 -RH는 식 (H-1):
의 기이고,
여기서
g는 0 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3의 정수이며,
AH2는 g가 1보다 큰 경우 각 경우에 대해 독립적으로 -NH2 및 -COOH 작용기에 더하여 추가의 친수성 작용기를 포함하는 친수성 아미노산으로부터 유도된 아미노산 단위이고,
RH1은 아미노산 단위 AH2에 부착된 말단 수소 원자, 아세틸기, 또는 탄수화물기, 다가 알코올 단위 및 다가 카복실산 단위로부터 선택된 친수성 단위로부터 선택되며,
점선은 상기 기를 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 결합을 표시하는, 화합물.
26. 항목 25에 따른 화합물로서, 여기서 친수성 아미노산 단위 AH2는, g가 1보다 큰 경우 각 경우에 대해 독립적으로, 2,3-디아미노프로피온산(Dap) 단위, 2,4-디아미노부탄산(Dab) 단위, 오르니틴(Orn) 단위, 리신(Lys) 단위, 아르기닌(Arg) 단위, 글루탐산(Glu) 단위, 아스파르트산(Asp) 단위, 아스파라긴(Asn) 단위, 글루타민(Gln) 단위, 세린(Ser) 단위, 시트룰린(Cit) 단위 및 포스포노메틸알라닌(Pma) 단위로부터 선택되는, 화합물.
27. 항목 1 내지 26 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 킬레이트 화합물의 방사성 또는 비방사성 양이온은 43Sc, 44Sc, 47Sc, 51Cr, 52mMn, 55Co, 57Co, 58Co, 52Fe, 56Ni, 57Ni, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 68Ga, 67Ga, 89Zr, 90Y, 86Y, 94mTc, 99mTc, 97Ru, 105Rh, 109Pd, 111Ag, 110mIn, 111In, 113mIn, 114mIn, 117mSn, 121Sn, 127Te, 142Pr, 143Pr, 147Nd, 149Gd, 149Pm, 151Pm, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 153Sm, 156Eu, 157Gd, 155Tb, 161Tb, 164Tb, 161Ho, 166Ho, 157Dy, 165Dy, 166Dy, 160Er, 165Er, 169Er, 171Er, 166Yb, 169Yb, 175Yb, 167Tm, 172Tm, 177Lu, 186Re, 186gRe, 188Re, 188W, 191Pt, 195mPt, 194Ir, 197Hg, 198Au, 199Au, 212Pb, 203Pb, 211At, 212Bi, 213Bi, 223Ra, 224Ra, 225Ac, 226Th 및 227Th의 양이온 및 이의 비방사성 동위원소의 양이온으로부터 선택되거나, 18F-[AlF]2+와 같은 18F 또는 19F을 포함하는 양이온 분자이고, 보다 바람직하게는 68Ga, 90Y 또는 177Lu의 양이온, 및 Ga, Y 또는 Lu의 비방사성 동위원소의 양이온으로부터 선택되는, 화합물.
28. 항목 1 내지 27 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 킬레이트화된 방사성 또는 비방사성 갈륨 양이온을 포함하는 킬레이트 화합물인, 화합물.
29. 항목 1 내지 28 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 킬레이트화된 방사성 양이온을 포함하는 킬레이트 화합물이고, SiFA기는 18F로 표지되지 않은, 화합물.
30. 항목 29에 따른 화합물로서, 여기서 킬레이트화된 방사성 양이온은 68Ga의 양이온인, 화합물.
31. 항목 1 내지 28 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 킬레이트화된 비방사성 양이온을 포함하는 킬레이트 화합물이고, 킬레이트화된 양이온이 없으며, 여기서 SiFA기는 18F로 표지되는, 화합물.
32. 항목 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하거나 이로 이루어진 약제학적 조성물.
33. 약제로 사용하기 위한 항목 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물.
34. 치료법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 항목 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 항목 32에 따른 약제학적 조성물로서, 여기서 치료법은 방사성 핵종 요법인, 화합물.
35. 암 치료에 사용하기 위한 항목 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 항목 32에 따른 약제학적 조성물.
36. 암이 SST1 내지 SST5 중 적어도 하나를 과발현하는 종양인, 항목 35에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
37. 항목 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하거나 이로 이루어진 진단 조성물.
38. 생체 내에서 질병 또는 장애를 진단하는 방법에 사용하기 위한 항목 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 항목 36의 진단 조성물.
39. 질병 또는 장애가 암인 항목 37에 사용하기 위한 화합물 또는 진단 조성물.
40. 암이 SST1 내지 SST5 중 적어도 하나를 과발현하는 종양인 항목 38에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 진단 조성물.
41. 진단 방법이 핵 진단 영상화를 포함하고, 핵 진단 영상화가 바람직하게는 양전자 방출 단층 촬영 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 영상화인 항목 37 내지 39 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 염 또는 진단 조성물.
본 명세서에는, 특허 출원 및 제조사 매뉴얼을 포함한 다수의 문서가 인용된다. 이들 문서의 개시는 본 발명의 특허성과 관련된 것으로 간주되지는 않지만, 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다. 보다 구체적으로, 모든 참조 문서들은 각각의 개별 문서가 참조로서 포함되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 참조로서 포함된다.
참고문헌
약어
2-CT 2-클로로트리틸 수지
2-CTC 염화 2-클로로트리틸 수지
AA 아미노산
Acm 아세트아미도메틸
Boc tert-부틸옥시카보닐
BSA 소 혈청 알부민
CHO 차이니즈 햄스터 난소
Cit 시트룰린
Cys 시스테인
Dap 2,3-디아미노프로피온산
DCM 디클로로메탄
Dde N-(1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리덴)에틸)
DIC N,N'-디이소프로필카보디이미드
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMEM/F12 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle medium)/햄의 F12 뉴트리언트 믹스처(Ham's F12 Nutrient Mixture)
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DOTA(tBu)2 트랜스-(디-tert-부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산
DOTA 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
eq. 당량
ESI 전기분무 이온화
FCS 송아지 태아 혈청(Fetal calf serum)
Fmoc 플루오레닐메틸옥시카보닐
Glu 글루탐산
Gly 글리신
GSP 일반 합성 절차
HATU 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄
HBSA 1% BSA 함유 HBSS
HBSS 행크 평형 염류 용액(Hank's Balanced Salt Solution)
HFIP 헥사플루오로이소프로판올
HOAt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HPAC 고성능 친화성 크로마토그래피
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HSA 인간 혈청 알부민
IC50 반수 최대 억제 농도
K' 용량 인자(Capacity factor)
LogDpH=7.4 pH=7.4에서의 로그 분배 계수
Lys 리신
M 몰(Molar)
M 분자량
m/z 질량-대-전하 비율
MS 질량 분석법
NMP N-메틸-2-피롤리돈
Oxyma 에틸 시아노히드록시이미노아세테이트
p.i. 주사 후
PBS 인산염 완충 식염수
PEG 폴리에틸렌 글리콜
PFP 펜타플루오로페닐
PG 보호기
Phe 페닐알라닌
QC 품질 관리
RP 역상
rpm 분당 회전수
RT 실온
SiFA 규소계 불화물 억셉터
SiFA-Br (4-(브로모메틸)페닐)디-tert-부틸플루오로실란
SiFAlin-TATE [18F]SiFA-Glc-L-Asp2-PEG1-TATE
SST 소마토스타틴
SST2 소마토스타틴 막경유 수용체 2
TATE Tyr3-옥트레오테이트
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트
tBu tert-부틸
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
Thr 트레오닌
TIPS 트리이소프로필실란
TLC 박층 크로마토그래피
TOC Tyr3-옥트레오티드
t R 머무름 시간
Trp 트립토판
TTFA 탈륨(III) 트리플루오로아세테이트
Tyr 티로신
UV/VIS 자외선/가시광선
이하의 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위한 것이다.
실시예
I. 재료 및 방법
1. 유기 합성: SiFA-Br의 합성
반응식 1: SiFA-브롬화물(SiFA-Br)의 합성을 위한 일반 전략.
((4-브로모벤질)옥시)(
tert
-부틸)디메틸실란(B2)
둥근 바닥 플라스크에서, 4.68g의 4-브로모벤질 알코올(B1, 25.0mmol, 1.00eq.)을 70mL의 건조 DMF에 용해시키고 교반했다. 2.04g의 이미다졸(30.0mmol, 1.20eq.) 및 4.52g의 TBDMS-염화물(30.0mmol, 1.20eq.)을 교반 하에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 반응하도록 방치했다. 그런 다음 반응물을 250mL의 아주 찬 H2O에 붓고 유기상을 Et2O(5×50mL)로 추출했다. 합쳐진 유기상을 NaHCO3 포화 수용액(100mL), 염수(100mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 5% EtOAc)를 통해 정제했다. 용매를 감압 하에서 제거한 후, 7.24g의 생성물 B2(24.1mmol, 96%)를 무색 오일로서 수득했다.
TLC (SiO2, 5% EtOAc/석유 에테르): R f = 0.97 [UV]
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.45 (d, 3 J = 8 Hz, 2 H, HAr), 7.20 (d, 3 J = 8 Hz, 2 H, HAr), 4.68 (s, 2 H, Ar-CH2), 0.94 (s, 9 H, C-CH3), 0.10 (s, 6 H, Si-CH3).
13 C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 140.3 (s, Ci), 130.1 (s, Cm), 127.5 (s, Co) 120.4 (s, Cp), 64.2, (s, CH2), 25.8 (s, C-CH3), 18.2, (s, C-CH3) 5.4 (s, Si-CH3).
디-
tert
-부틸(4-(((
tert
-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)플루오로실란(B3)
아르곤 분위기에서, 7.24g의 B2(24.1mmol, 1.00eq.)를 67mL의 건조 THF에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다(드라이 아이스 및 아세톤). 1.5시간에 걸쳐, 펜탄 중의 tBuLi의 1.7M 용액(55.4mmol, 2.30eq.) 32.6mL를 THF 중의 B2 용액에 천천히 적하했다. 혼합물을 추가로 30분 동안 -78℃에서 교반하도록 방치했다. 또 다른 둥근 바닥 플라스크에서는, 5.00g의 디-tert-부틸디플루오로실란(27.7mmol, 1.10eq.)을 44mL의 건조 THF에 용해시키고 또한 -78℃로 냉각시켰다. 2시간에 걸쳐 계속 교반하면서, THF 중의 B2와 tBuLi의 혼합물을 디-tert-부틸디플루오로실란 용액에 천천히 적하했다. 반응물을 실온으로 데우고 추가로 15시간 동안 교반 하에 방치했다. 120mL의 염수를 첨가하여 반응을 종료하고 유기상을 분리했다. 수성상을 Et2O(3×100mL)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 용매를 감압 하에 제거했다. 생성물 B3을 황색 오일로서 수득했다(9.14g, 23.9mmol, 99%).
13 C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 143.0 (s, Ci), 134.1 (d, 3 J (13C, 19F) = 12 Hz, Cm), 132.0 (d, 2 J (13C, 19F) = 56 Hz, Cp), 125.3 (s, Co), 65.0 (s, CH2), 27.5 (s, CH3), 26.8 (s, C-CH3), 26.1 (s, CH3), 20.4 (d, 2 J (13C, 19F) = 8 Hz, C-CH3), 5.11 (s, Si-CH3).
(4-(디-
tert
-부틸플루오로실릴)페닐)메탄올(B4)
화합물 B3(9.14g, 23.9mmol, 1.00eq.)을 50mL의 MeOH에 용해시켰다. 3.00mL의 농축 HCl(97.9mmol, 4.10eq.)을 첨가한 후, 용액을 실온에서 18시간 동안 반응하도록 방치했다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 침전물을 50mL의 Et2O에 용해시켜, 유기상을 50mL의 NaHCO3 포화 수용액으로 세척했다. 수성상을 Et2O(3×50mL)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 합하여 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 생성물 B4(5.90g, 22.0mmol, 92%)를 황색 오일로서 수득했다.
1 H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 7.61 (d, 2 H, 3 J = 8 Hz, HAr), 7.38 (d, 2 H, 3 J = 8 Hz, HAr), 4.72 (s, 2 H, Ar-CH2), 1.06 (s, 18 H, C-CH3).
13 C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 142.3 (s, Ci), 134.4 (d, 3 J (13C, 19F) = 12 Hz, Cm), 133.1 (d, 2 J (13C, 19F) = 56 Hz, Cp), 125.6 (s, Co), 65.4 (s, CH2), 27.4 (s, CH3), 20.4 (d, 2 J (13C, 19F) = 8 Hz, C-CH3).
HPLC (15분 내에 50-100 % B) t R = 10.7분
(4-(브로모메틸)페닐)다-
tert
-부틸플루오로실란(SiFA-Br)
100mL의 DCM 중의 B4(3.08g, 11.5mmol, 1.0eq.) 및 테트라브로모메탄(4.18g, 12.6mmol, 1.1eq.)의 0℃의 냉각 용액에, 트리페닐포스핀(3.30g, 12.6mmol, 1.1eq.)을 30분에 걸쳐 소량씩 첨가했다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 차가운 n-헥산(3×50mL)으로 세척했다. 백색 침전물을 여과에 의해 제거하고, 용액을 진공 하에서 농축했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 중의 5% EtOAc, v/v)에 의해 정제를 수행했다. 화합물 SiFA-Br은 무색 오일로서 분리되었다(3.06g, 9.20mmol, 80%).
RP-HPLC (15분 내에 50 내지 100% B): t R = 9.2분, K' = 3.73.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.58 (2 H, d, C6H4), 7.40 (2 H, d, C6H4), 4.49 (2 H, s, CH2OSi), 1.05 (18 H, s, Si(tBu)2).
2. 일반적 방법
2.1 용매 및 시약
용매
모든 용매는 추가로 정제하지 않고 사용했다. 이들은 Sigma-Aldrich Chemie GmbH(독일 뮌헨) 또는 VWR International GmbH(독일 브루흐잘)에서 구입했다. 사용하기 전에, Thermo Fischer Scientific Inc.(미국 월섬)의 Barnstead MicroPure-system에 의해 정제했다. 품질 관리 또는 natGa와의 착물화를 위한 제품의 최종 정제는 Merck Millipore(독일 다름슈타트)의 미량 순수에서 실행되었다.
펩티드 합성을 위한 시약
AA는 Iris Biotech GmbH(독일 마르크트레트비츠), Sigma-Aldrich Chemie GmbH(독일 뮌헨), 또는 Merck Millipore(독일 다름슈타트)에서 구입했다. 커플링 시약 및 화학물질은 Sigma-Aldrich Chemie GmbH(독일 슈타인하임), Molekula GmbH(독일 가힝), 및 Macrocyclics Inc.(미국 달라스)에서 구입했다.
일반적 합성을 위한 시약
일반적 합성을 위한 화학물질은 Sigma-Aldrich Chemie GmbH(독일 슈타인하임) 및 Merck KGaA(독일 다름슈타트)에서 구입했다. 달리 언급하지 않는 한, 시약은 추가로 정제하지 않고 사용한다.
킬레이터
킬레이터 DOTA(tBu)2는 CheMatech(프랑스 디종)에서 구입했다.
생화학물질
표 1: 생화학물질 및 내용물
2.2 도구 및 소프트웨어
고성능 액체 크로마토그래피
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는, H2O(0.1% TFA 함유) 중의 MeCN(2% H2O 및 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA) 함유; v/v)의 선형 구배를 갖는 분석 역상(RP)-HPLC를 사용하여 15분 내에 수행되고 그 다음으로 H2O 중의 95% MeCN(v/v)의 등용매 혼합물을 사용하여 완료될 때까지(표준: 5분) 수행되었다. 검출은 λ=220nm(펩티드 결합) 또는 λ=254nm(방향족계)에서 발생한다. RP-HPLC 크로마토그램은 Shimadzu Corp.(일본 교토)의 LabSolution Software를 사용하여 분석된다. 분석 조사에는 두 가지의 서로 다른 시스템이 사용된다:
1) Shimadzu Corp.(일본 교토): 2개의 LC-20AD 그래디언트 펌프, CBM-20A 통신 모듈, CTO-20A 컬럼 오븐, SPD-20A 자외선/가시광선(UV/VIS) 검출기 및 1mL/분의 유속을 갖는 MultoKrom® 100-5 C18-컬럼(125×4.6mm, 5μm 입자 크기, CS Chromatographie GmbH)으로 구성됨.
2) Shimadzu Corp.(일본 교토): 2개의 LC-20AD 그래디언트 펌프, CBM-20A 통신 모듈, Dr. Ing. Herbert Knauer GmbH(독일 베를린)의 Smartline UV 검출기 2500 및 1mL/분의 유속을 갖는 MultoKrom® 100-5 C18-컬럼(125×4.6mm, 5μm 입자 크기, CS Chromatographie GmbH)으로 구성됨.
최종 생성물의 정제는, H2O(0.1% TFA 함유; v/v) 중의 MeCN(5% H2O 및 0.1% TFA 함유; v/v)의 선형 구배를 갖는 분취 RP-HPLC를 사용하여 15분 또는 20분 내에 수행되고 그 다음으로 H2O 중의 95% MeCN(v/v)의 등용매 혼합물을 사용하여 완료될 때까지(표준: 5분) 수행되었다. 검출은 λ=220nm(펩티드 결합) 또는 λ=254nm(방향족계)에서 발생한다. RP-HPLC 크로마토그램은 Shimadzu Corp.(일본 교토)의 LabSolution Software를 사용하여 분석된다. 분석 조사에는 세 가지의 분석 시스템이 사용된다:
1) Shimadzu Corp.(일본 교토): 2개의 LC-20AP 그래디언트 펌프, DGU-20A 탈기 유닛, CBM-20A 통신 모듈, CTO-20A 컬럼 오븐, SPD-20A UV/VIS 검출기, 및 8ml/분의 유속을 갖는 Multospher 100 C18-컬럼(5μm, 250×20mm, CS Chromatographie GmbH)으로 구성됨.
2) Shimadzu Corp.(일본 교토): 2개의 LC-20AT 그래디언트 펌프, DGU-20A 탈기 유닛, CBM-20A 통신 모듈, SPD-20A UV/VIS 검출기, 및 5ml/분의 유속을 갖는 Multospher 100 C18-컬럼(5μm, 250×10mm, CS Chromatographie GmbH)으로 구성됨.
3) Shimadzu Corp.(일본 교토): 2개의 LC-20AP 그래디언트 펌프, CBM-20A 통신 모듈, SPD-20A UV/VIS 검출기, SIL-10AP 오토샘플러, FRC-10A 프랙션 컬렉터, 및 8ml/분의 유속을 갖는 Multospher 100 C18-컬럼(5μm, 250×20mm, CS Chromatographie GmbH)으로 구성됨.
방사성 물질의 조사는, H2O(0.1% TFA 함유; v/v) 중의 MeCN(2% H2O 및 0.1% TFA 함유; v/v)의 선형 구배를 갖는 2개의 서로 다른 분석 방사성 RP-HPLC 시스템을 사용하여 15분 내에 수행하고 그 다음으로 H2O 중의 95% MeCN(v/v)의 등용매 혼합물을 사용하여 완료될 때까지(표준: 5분) 수행한다. 검출은 λ=220nm(펩티드 결합) 또는 λ=254nm(방향족계)에서 또는 방사능 검출기를 사용하여 수행한다. 2개의 시스템은 이하로 구성된다:
1) Shimadzu Corp.(일본 교토): 2개의 LC-20AD 그래디언트 펌프, DGU-20A 탈기 유닛, SIL-20A 오토샘플러, CTO-10AS 컬럼 오븐, FRC-10A 프랙션 컬렉터, SPD-20A UV/VIS 검출기, Berthold Technologies GmbH(독일 바트빌트바트)의 HERM LB500(Nal-섬광 결정) 방사능 검출기, CBM-20A 통신 모듈, 및 Multospher® 100 RP18 컬럼(5μm, 125×4.6mm, CS Chromatographie GmbH)으로 구성됨.
2) Shimadzu Corp.(일본 교토): 2개의 LC-20AD 그래디언트 펌프, SPD-20A UV/VIS 검출기, Berthold Technologies GmbH(독일 바트빌트바트)의 HERM LB500(Nal-섬광 결정) 방사능 검출기, CBM-20A 통신 모듈, 및 MultoKrom® 100-5 C18-컬럼(125×4.6mm, 5μm 입자 크기, CS Chromatographie GmbH)으로 구성됨.
용량 인자(K')는 이하와 같이:
실험적으로 결정된 머무름 시간(tR) 및 실험적으로 결정된 각 컬럼의 데드 타임(t0)에 의해 계산된다.
HSA 결합의 결정
백분율 HSA 결합을 결정하기 위해, 0.5ml/분의 유속을 갖는 Chiral Technologies Europa SAS(프랑스 일키르슈그라펜스타덴)의 키랄 HSA-컬럼(5μm, 50×3mm)과 조합하여 Shimadzu 분석 크로마토그래피 시스템 1을 사용한다. 용매를 수성 50mM NH4OAc-용액(pH = 6.9) 및 iPrOH로 교환한다. 구배: 0-3분: iPrOH 중의 0-100% NH4OAc; 그런 다음 등용매적으로 iPrOH 중의 80% NH4OAc.
전기분무 이온화-질량 분석법
질량 분석법(MS)은, Agilent Technologies(미국 산타클라라)의 전기분무 이온화(ESI) 및 이온 트랩-검출기를 갖춘 Varian 500-MS IT 질량 분석기를 사용하여 수행된다.
방사성-RP-박층 크로마토그래피
방사성-RP-박층 크로마토그래피(TLC)는, Merck Millipore(독일 다름슈타트)의 Silica gel 60 RP-18 F254s TLC 스트립(1×10cm)에서 수행되고, LabLogic Systems Ltd(영국 셰필드)의 Scan-RAM Radio TLC-Detector 및 Laura 소프트웨어를 사용하여 분석된다.
γ-카운터
방사성 샘플을 정량화하기 위해, PerkinElmer Inc.사(미국 월섬)의 모델 2480 Wizard2 γ-카운터가 사용된다.
용량 교정기(Dose Calibrator)
방사성 샘플의 활동을 추정하기 위해, Mirion Technologies(미국 플로햄파크)의 CRC®-55tW 용량 교정기/웰 카운터가 사용된다.
배양기
차이니즈 햄스터 난소(CHO) 및 AR42J 세포의 배양(cultivation 및 incubation)은 Thermo Fischer Scientific Inc.(미국 월섬)의 HERAcell 150i 배양기에서 37℃에서 5% CO2를 함유하는 분위기 중에서 수행한다.
동결 건조기
중간 및 최종 생성물의 동결 건조는 Edwards Limited(영국 버지스힐)의 Edwards nXDS10i 진공 펌프와 연결된 Christ사(독일 오스터로데암하르츠)의 Alpha 1-2 동결 건조기에서 수행된다.
1.3 방사성 핵종
18
F
방사성 [18F]F-는 Rechts der Isar 병원(독일 뮌헨)에서 구입하여 2.5ml 수용액(~4-10GBq)으로 배달되었다.
125
I
125I에 의한 방사성 요오드화는 HARTMANN ANALYTIC GmbH사(독일 브라운슈바이크)의 40mM NaOH 중의 [125I]Nal 용액(74TBq/mmol)으로 수행되었다.
3. 일반적 합성 절차(GSP)
GSP1 2-CTC 수지의 수지 로딩
2-클로로트리틸클로라이드 수지(2-CTC; 최대 점유량: 1.6mmol/g)(1당량(eq.), 1g)를 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA, 2.25eq.)과, N,N-디메틸포름아미드(DMF, 총 부피: ~15ml) 중의 Fmoc 보호된 AA의 용액에 첨가하고 3시간 동안 실온(RT)에서 교반했다. MeOH(4ml)를 용액에 첨가하고 실온에서 15분 동안 교반했다. 수지는 DMF(25%, 50%, 75%, 100%) 및 디클로로메탄(DCM, 5×15ml) 중의 MeOH의 비율이 증가하는 용액으로 세척된다. 수지를 건조기에서 밤새 건조시켰다.
수지의 점유량은 이하의 등식:
에 따라,
점유량 , 로딩 전의 수지 질량 m1[g], 로딩 후의 수지 질량 m2[g], 로딩 분자의 몰 질량 및 HCl의 몰 질량 으로 결정된다.
GSP2 Fmoc 탈보호
Fmoc 보호된 아민의 N-말단 탈보호는 10ml의 피페리딘(DMF 중 20%; v/v)을 첨가함으로써 발생한다. 용액 첨가는 수지의 후속 세척(6×5ml DMF, 4×5ml DCM)과 함께 2회(1×15분, 1×5분) 발생한다. 그런 다음 수지는 다음 반응에 사용되거나 건조기에서 밤새 건조된다.
SiFAlin 함유 분자의 제거 반응을 방지하기 위해, 피페리딘(DMF 중 20%, v/v)을 사용하여 상술한 방법으로 Fmoc 보호된 아민의 최종 탈보호가 5분 이내에 발생한다.
GSP3 Dde 탈보호
Dde기의 탈보호를 위해, N-메틸-2-피롤리딘(NMP; 5ml) 및 DCM(1ml) 중의 히드록실아민 염산염(1.25g)과 이미다졸(0.92g)의 용액을 제조한다. 수지를 DMF에서 팽윤시키고 혼합물에서 3시간 동안 흔들었다. 수지를 NMP(4×5ml), DMF(4×5ml), DCM(4×5ml)으로 세척하고 건조기에서 밤새 건조시켰다.
GSP4 표준 고체상 펩티드 커플링
로딩된 수지를 DMF에서 30분 동안 팽윤시킨다. DMF 중의 Fmoc 보호된 AA(1.5eq.), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트(TBTU; 1.5eq.), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt, 1.5eq.) 및 DIPEA(4.5eq.)의 용액을 사전 활성화하고(pre-activated)(10분) 수지에 첨가한다. 용액을 2시간 동안 흔들고 수지를 DMF(6×5ml) 및 DCM(4×5ml)으로 세척한다. 수지 함유 주사기를 건조기에서 밤새 건조시킨다.
GSP5 Fmoc-l-Cys(Acm)-OH AAs의 커플링
로딩된 수지를 DMF에서 30분 동안 팽윤시킨다. DMF 중의 Fmoc-l-Cys(Acm)-OH(2.0eq.), N,N'-디이소프로필카르보디이미드(DIC, 4.0eq.), 에틸 시아노히드록시이미노아세테이트(Oxyma)(2.0eq.) 및 DIPEA(0.8eq.)의 용액을 사전 활성화하고(2분) 수지에 첨가한다. 용액을 2시간 동안 흔들고 수지를 DMF(6×5ml) 및 DCM(4×5ml)으로 세척한다. 수지 함유 주사기를 건조기에서 밤새 건조시킨다.
GSP6 Dap AAs의 커플링
로딩된 수지를 DMF에서 30분 동안 팽윤시킨다. DMF 중의 Fmoc 보호된 Dap AA(1.5eq.), TBTU(1.5eq.), HOAt(1.5eq.), 및 sym-콜리딘(5.0eq.)의 용액을 사전 활성화하고(2분) 수지에 첨가한다. 용액을 2시간 동안 흔들고 수지를 DMF(6×5ml) 및 DCM(4×5ml)으로 세척한다. 수지 함유 주사기를 건조기에서 밤새 건조시킨다.
GSP7 DOTA(tBu)
2
의 커플링
trans-(디-tert-부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA(tBu)2)의 커플링을 위해, DMF 중의 DOTA(tBu)2(3.0eq.), HOAt(3.0eq.) 및 TBTU(3.0eq.)와 sym-콜리딘(11.0eq.)의 용액을 제조하고 10분 동안 사전 활성화한다. 용액을 Fmoc 탈보호된 팽윤된 수지에 첨가하고 밤새 교반했다. 수지를 DMF(6×5ml) 및 DCM(4×5ml)으로 세척한다. 수지 함유 주사기를 건조기에서 건조시킨다.
GSP8 SiFA-Br의 커플링
(4-(브로모메틸)페닐)디-tert-부틸플루오로실란(SiFA-Br)과의 커플링을 위해, 수지를 DCM에서 팽윤시켰다. DIPEA(6eq.) 및 SiFA-Br(3eq.)의 용액을 DCM(2ml) 중의 용액에 첨가하고 밤새 교반했다. 수지를 DCM(5×5ml)으로 세척하고 건조기에서 건조시켰다.
GSP9 탈륨(III) 트리플루오로아세테이트에 의한 고리화
수지를 DMF에서 30분 동안 팽윤시킨다. DMF(8ml＋2ml) 중의 탈륨(III) 트리플루오로아세테이트(TTFA)(2eq.) 및 글리세롤(4eq.)의 용액을 제조하고 팽윤된 수지에 첨가한다. 현탁액을 1시간 동안 교반한다. 그런 다음, 용액을 새로운 용액으로 교환하고 1시간 동안 교반한다. 수지를 DMF(10×8ml) 및 DCM(5×8ml)으로 세척하고 건조기에서 밤새 건조시킨다.
GSP10 산에 불안정한 보호기의 보유 하에서의 수지 절단
건조된 수지에, 10ml의 헥사플루오로이소프로판올(HFIP; DCM 중 20%; v/v)의 용액을 넣고 45분 동안 흔든다. 절차를 반복하고, 수지를 DCM(3×5ml)으로 세척한다. 합쳐진 용액을 둥근 바닥 플라스크에 수집하고 휘발성 성분을 감압 하에 증발시킨다.
GSP11 산에 불안정한 보호기의 절단 하에서의 수지 절단
TFA(87.5%), 트리이소프로필실란(TIPS; 2.5%) 및 H2O(10%)의 용액을 수지에 넣는다. 배양(2×45분) 후, 수지를 TFA(5ml)로 세척하고 모든 분획을 둥근 바닥 플라스크에 수집한다. 휘발성 성분은 N2 스트림에서 증발되어 조생성물이 생성된다.
GSP12
nat
Ga에 의한 착물화
natGa를 킬레이터에 포함시키기 위해, 디메틸술폭시드(DMSO) 중의 화합물의 2mM 용액을 Ga(NO3)3의 용액(H2O에 중의 20mM, 1.5eq.)과 합치고 DMSO를 첨가함으로써 1mM로 용해시킨다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 배양하여 생성물을 수득한다.
GSP13 동결 건조
건조된 생성물을 소량의 tBuOH와 H2O에 용해시키고 -80℃에서 동결시킨다. 휘발성 성분은 진공 하에서 완전히 제거된다(동결 건조).
GSP14
nat
Lu에 의한 착물화
nat Lu를 킬레이터에 포함시키기 위해, 디메틸술폭시드(DMSO) 중의 화합물의 2mM 용액을 LuCl3의 용액(H2O에 중의 20mM, 1.5eq.)과 합치고 DMSO를 첨가함으로써 1mM로 용해시킨다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 배양하여 생성물을 수득한다.
4. Fmoc-TATE(PG)-2-CT의 합성
수지 결합된 Fmoc-TATE(PG)-2-CT의 합성은 Niedermoser et al -[23]에 의한 절차에 따라 수행된다. 2-CTC 수지는 GSP1에 따라 Fmoc-1-Thr(tBu)-OH가 로딩된다(수지 점유량: 0.5-0.7mmol/g). Fmoc 탈보호(GSP2) 후, Fmoc-l-Cys(Acm)-OH(GSP5)가 커플링되고 이어서 Fmoc-l-Thr(tBu)-OH(GSP2, GSP4), Fmoc-l-Lys(Boc)-OH(GSP2, GSP4), Fmoc-d-Trp(Boc)-OH(GSP2, GSP4), Fmoc-l-Tyr(tBu)-OH(GSP2, GSP4), Fmoc-l-Cys(Acm)-OH(GSP2, GSP5) 및 Fmoc-d-Phe-OH(GSP2, GSP4)가 커플링된다. Acm 보호기의 동시 탈보호와 함께 생성된 펩티드 사슬의 산화적 고리화는 GSP9에 따라 발생하고 수지 결합된 Fmoc-TATE(PG)-2-CT가 수득된다. 테스트 절단은 TFA에 의한 산성 조건 하에서 발생한다(10분, RT). 적절한 생성물의 형성은 분석 RP-HPLC 및 ESI-MS를 사용하여 확인된다.
Fmoc-d-Phe-시클로[l-Cys-l-Tyr(tBu)-d-Trp(Boc)-l-Lys(Boc)-l-Thr(tBu)-l-Cys]-l-Thr-OH
RP-HPLC (분석): (0.1% TFA 함유 10-90% MeCN/H2O, v/v, 15분): t R = 10.8분; K' = 4.1.
MS (ESI 포지티브): C64H74N10O14S2에 대해 계산된 m/z: 1270.48, 실측치: 1315.1 [M+CO2+H]+.
5. 리간드의 합성
5.1 01의 합성
01은 4장에서 설명된 2-CT-TATE(PG)-Fmoc 전구체로부터 시작하여 합성된다. 전구체는 Fmoc 탈보호되고(GSP2) DOTA(tBu)2에 커플링된다(GSP7). DMF(2.5ml) 중의 TBTU(1.5eq.), HOAt(1.5eq.) 및 DIPEA(4.5eq.)의 용액을 수지에 첨가하고 10분 동안 사전 활성화한다. DMF(2.5ml) 중의 Fmoc-d-Lys-OtBu(1.5eq.)의 용액을 사전 활성화된 수지에 첨가하고 2시간 동안 교반한다. 수지를 DMF(5×10ml)로 세척한다. 디메틸글리신 염산염(GSP2, GSP4)이 커플링되고 이어서 SiFA-Br(GSP8)이 커플링된다. 생성물은 모든 산에 불안정한 기의 동시 탈보호에 의해 수지로부터 절단되고(GSP11), 분취 RP-HPLC를 통해 정제되어, 동결 건조된다(GSP13). 분석 RP-HPLC 및 ESI-MS를 사용하여 QC에 의해 적절한 생성물의 형성을 확인한다.
01 (N-SiFAlin-N,N-Me2-Gly-d-Lys(trans-DOTA-TATE)-OH):
RP-HPLC (분석): (0.1% TFA 함유 10-60% MeCN/H2O, v/v, 15분): t R = 12.7분; K' = 5.0.
RP-HPLC (분취): (0.1% TFA 함유 33-50% MeCN/H2O, v/v, 20분): t R = 18.5분; K' = 5.5.
MS (ESI 포지티브): C90H133FN17O21S2Si+에 대해 계산된 m/z: 1898.91, 실측치: 634.0 [M+3H]3+, 950.3 [M+2H]2+, 1899.8 [M+H]+.
5.2 02의 합성
리간드 02는 4장에서 설명된 Fmoc-TATE(PG)-2-CT 전구체로부터 시작하여 합성된다. 전구체는 Fmoc 탈보호되고(GSP2) DOTA(tBu)2에 커플링된다(GSP7). DMF(2.5ml) 중의 TBTU(1.5eq.), HOAt(1.5eq.) 및 DIPEA(4.5eq.)의 용액을 수지에 첨가하고 10분 동안 사전 활성화했다. DMF(2.5ml) 중의 Fmoc-d-Dap-OtBu(1.5 eq)의 용액을 사전 활성화된 수지에 첨가하고 2시간 동안 교반한다. 수지를 DMF(5×10ml)로 세척한다. 디메틸글리신 염산염(GSP2, GSP4)이 커플링되고 이어서 SiFA-Br(GSP8)이 커플링된다. 생성물은 모든 산에 불안정한 기의 동시 탈보호에 의해 수지로부터 절단되고(GSP11), 분취 RP-HPLC를 통해 정제되어, 동결 건조된다(GSP13). 분석 RP-HPLC 및 ESI-MS를 사용하여 품질 관리(QC)에 의해 적절한 생성물의 형성을 확인한다.
02 (N-SiFAlin-N,N-Me2-Gly-d-Dap(trans-DOTA-TATE)-OH):
RP-HPLC (분석): (0.1% TFA 함유 10-60% MeCN/H2O, v/v, 15분): t R = 12.6분; K' = 5.0.
RP-HPLC (분취): (0.1% TFA 함유 35-47% MeCN/H2O, v/v, 20분): t R = 17.2분; K' = 5.2.
MS (ESI 포지티브): C87H127FN17O21S2Si+에 대해 계산된 m/z: 1856.86, 실측치: 619.9 [M+3H]3+, 929.3 [M+2H]2+.
5.3 03의 합성
03은 4장에서 설명된 Fmoc-TATE(PG)-2-CT 전구체로부터 시작하여 합성된다. 전구체는 Fmoc 탈보호되고(GSP2) DOTA(tBu)2에 커플링된다(GSP7). DMF(2.5ml) 중의 TBTU(1.5eq.), HOAt(1.5eq.) 및 DIPEA(4.5eq.)의 용액을 수지에 첨가하고 10분 동안 사전 활성화했다. DMF(2.5ml) 중의 Fmoc-d-Lys-OtBu(1.5eq.)의 용액을 사전 활성화된 수지에 첨가하고 2시간 동안 교반한다. 수지를 DMF(6×5ml)로 세척하고 Fmoc-d-Dap(Dde)-OH가 커플링된다(GSP6). Dde기가 절단되고(GSP3) 디메틸글리신 염산염이 커플링된다(GSP4). Fmoc 탈보호(GSP2) 후, Fmoc-d-Cit-OH(GSP4)가 커플링되고 이어서 Fmoc-d-Cit-OH(GSP2, GSP4) 및 Fmoc-d-Cit-OH(GSP2, GSP4)가 커플링된다. SiFA-Br이 커플링되고(GSP8) 최종 Fmoc기가 제거된다(GSP2). 생성물은 모든 산에 불안정한 기의 동시 탈보호에 의해 수지로부터 절단되고(GSP11), 분취 RP-HPLC를 통해 정제되어, 동결 건조된다(GSP13). 분석 RP-HPLC 및 ESI-MS를 사용하여 QC에 의해 적절한 생성물의 형성을 확인한다.
03 (H-d-Cit-d-Cit-d-Cit-d-Dap(N-SiFAlin-N,N-Me2-Gly)-d-Lys(trans-DOTA-TATE)-OH):
RP-HPLC (분석): (0.1% TFA 함유 10-60% MeCN/H2O, v/v, 15분): t R = 11.2분; K' = 4.3.
RP-HPLC (분취): (0.1% TFA 함유 33-41% MeCN/H2O, v/v, 20분): t R = 15.9분; K' = 5.1.
MS (ESI 포지티브): C111H172FN28O28S2Si+에 대해 계산된 m/z: 2456.21, 실측치: 819.9 [M+3H]3+, 1229.1 [M+2H]2+, 1639.2 [2M+3H]3+, 1843.9 [3M+4H]4+.
5.4 04의 합성
04는 4장에서 설명된 Fmoc-TATE(PG)-2-CT 전구체로부터 시작하여 합성된다. 전구체는 Fmoc 탈보호되고(GSP2) DOTA(tBu)2에 커플링된다(GSP7). DMF(2.5ml) 중의 TBTU(1.5eq.), HOAt(1.5eq.) 및 DIPEA(4.5eq.)의 용액을 수지에 첨가하고 10분 동안 사전 활성화한다. DMF(2.5ml) 중의 Fmoc-d-Lys-OtBu(1.5eq.)의 용액을 사전 활성화된 수지에 첨가하고 2시간 동안 교반한다. 수지를 DMF(6×5 ml)로 세척하고 Fmoc-d-Dap(Dde)-OH를 커플링한다(GSP6). Dde기가 절단되고(GSP3) 디메틸글리신 염산염이 커플링된다(GSP4). Fmoc-탈보호(GSP2) 후, Fmoc-d-Cit-OH(GSP4)가 커플링되고 이어서 Fmoc-d-Cit-OH(GSP2, GSP4) 및 Fmoc-d-Glu(tBu)-OH(GSP2, GSP4)가 커플링된다. SiFA-Br이 커플링되고(GSP8) 최종 Fmoc기가 제거된다(GSP2). 생성물은 모든 산에 불안정한 기의 동시 탈보호에 의해 수지로부터 절단되고(GSP11), 분취 RP-HPLC를 통해 정제되어, 동결 건조된다(GSP13). 분석 RP-HPLC 및 ESI-MS를 사용하여 QC에 의해 적절한 생성물의 형성을 확인한다.
04 (H-d-Glu-d-Cit-d-Cit-d-Dap(N-SiFAlin-N,N-Me2-Gly)-d-Lys(trans-DOTA-TATE)-OH):
RP-HPLC (분석): (0.1% TFA 함유 10-60% MeCN/H2O, v/v, 15분): t R = 11.3분; K' = 4.4.
RP-HPLC (분취): (0.1% TFA 함유 33-40% MeCN/H2O, v/v, 20분): t R = 17.1분; K' = 5.4.
MS (ESI 포지티브): C110H168FN26O29S2Si+에 대해 계산된 m/z: 2428.17, 실측치: 810.3 [M+3H]3+, 1215.2 [M+2H]2+, 1619.9 [2M+3H]3+.
5.5 05의 합성
05는 4장에서 설명된 Fmoc-TATE(PG)-2-CT 전구체로부터 시작하여 합성된다. 전구체는 Fmoc 탈보호되고(GSP2) DOTA(tBu)2에 커플링된다(GSP7). DMF(2.5ml) 중의 TBTU(1.5eq.), HOAt(1.5eq.) 및 DIPEA(4.5eq.)의 용액을 수지에 첨가하고 10분 동안 사전 활성화한다. DMF(2.5ml) 중의 Fmoc-d-Lys-OtBu(1.5eq.)의 용액을 사전 활성화된 수지에 첨가하고 2시간 동안 교반한다. 수지를 DMF(6×5ml)로 세척하고 Fmoc-d-Dap(Dde)-OH를 커플링한다(GSP6). Dde기가 절단되고(GSP3) 디메틸글리신 염산염이 커플링된다(GSP4). Fmoc 탈보호(GSP2) 후, Fmoc-d-Dap(Boc)-OH(GSP6)가 커플링되고 이어서 Fmoc-d-Glu(tBu)-OH(GSP2, GSP4) 및 Fmoc-d-Glu(tBu)-OH(GSP2, GSP4)가 커플링된다. SiFA-Br이 커플링되고(GSP8) 최종 Fmoc기가 제거된다(GSP2). 생성물은 모든 산에 불안정한 기의 동시 탈보호에 의해 수지로부터 절단되고(GSP11), 분취 RP-HPLC를 통해 정제되어, 동결 건조된다(GSP13). 분석 RP-HPLC 및 ESI-MS를 사용하여 QC에 의해 적절한 생성물의 형성을 확인한다.
05 (H-d-Glu-d-Glu-d-Dap-d-Dap(N-SiFAlin-N,N-Me2-Gly)-d-Lys(trans-DOTA-TATE)-OH):
RP-HPLC (분석): (0.1% TFA 함유 10-60% MeCN/H2O, v/v, 15분): t R = 11.2분; K' = 4.3.
RP-HPLC (분취): (0.1% TFA 함유 30-43% MeCN/H2O, v/v, 20분): t R = 17.6분; K' = 5.8.
MS (ESI 포지티브): C106H159FN23O29S2Si+에 대해 계산된 m/z: 2329.09, 실측치: 583.2 [M+4H]4+, 777.1 [M+3H]3+, 1165.2 [M+2H]2+, 1553.6 [2M+3H]3+, 1748.9 [3M+4H]4+.
5.6 06의 합성
06은 4장에서 설명된 Fmoc-TATE(PG)-2-CT 전구체로부터 시작하여 합성된다. 전구체는 Fmoc 탈보호되고(GSP2) DOTA(tBu)2에 커플링된다(GSP7). DMF(2.5ml) 중의 TBTU(1.5eq.), HOAt(1.5eq.) 및 DIPEA(4.5eq.)의 용액을 수지에 첨가하고 10분 동안 사전 활성화한다. DMF(2.5ml) 중의 Fmoc-d-Lys-OtBu(1.5eq.)의 용액을 사전 활성화된 수지에 첨가하고 2시간 동안 교반한다. 수지를 DMF(6×5ml)로 세척하고 Fmoc-d-Dap(Dde)-OH를 커플링한다(GSP6). Dde기가 절단되고(GSP3) 디메틸글리신 염산염이 커플링된다(GSP4). Fmoc 탈보호(GSP2) 후, Fmoc-d-Lys(Boc)-OH(GSP4)가 커플링되고 이어서 Fmoc-d-Glu(tBu)-OH(GSP2, GSP4) 및 Fmoc-d-Glu(tBu)-OH(GSP2, GSP4)가 커플링된다. SiFA-Br이 커플링되고(GSP8) 최종 Fmoc기가 제거된다(GSP2). 생성물은 모든 산에 불안정한 기의 동시 탈보호에 의해 수지로부터 절단되고(GSP11), 분취 RP-HPLC를 통해 정제되어, 동결 건조된다(GSP13). 분석 RP-HPLC 및 ESI-MS를 사용하여 QC에 의해 적절한 생성물의 형성을 확인한다.
06 (H-d-Glu-d-Glu-d-Lys-d-Dap(N-SiFAlin-N,N-Me2-Gly)-d-Lys(trans-DOTA-TATE)-OH):
RP-HPLC (분석): (0.1% TFA 함유 10-60% MeCN/H2O, v/v, 15분): t R = 11.1분; K' = 4.3.
RP-HPLC (분취): (0.1% TFA 함유 30-47% MeCN/H2O, v/v, 20분): t R = 15.7분; K' = 4.7.
MS (ESI 포지티브):C109H165FN23O29S2Si+에 대해 계산된 m/z: 2371.13, 실측치: 791.2 [M+3H]3+, 1186.8 [M+2H]2+, 1582.5 [2M+3H]3+.
5.7 07의 합성
07은 4장에서 설명된 Fmoc-TATE(PG)-2-CT 전구체로부터 시작하여 합성된다. 전구체는 Fmoc 탈보호되고(GSP2) DOTA(tBu)2에 커플링된다(GSP7). DMF(2.5ml) 중의 TBTU(1.5eq.), HOAt(1.5eq.) 및 DIPEA(4.5eq.)의 용액을 수지에 첨가하고 10분 동안 사전 활성화한다. DMF(2.5ml) 중의 Fmoc-d-Lys-OtBu(1.5eq.)의 용액을 사전 활성화된 수지에 첨가하고 2시간 동안 교반한다. 수지를 DMF(6×5ml)로 세척하고 Fmoc-d-Dap(Dde)-OH를 커플링한다(GSP6). Dde기가 절단되고(GSP3) 디메틸글리신 염산염이 커플링된다(GSP4). Fmoc 탈보호(GSP2) 후, Fmoc-d-Glu(tBu)-OH(GSP4)가 커플링되고 이어서 Fmoc-d-Glu(tBu)-OH(GSP2, GSP4) 및 Fmoc-d-Glu(tBu)-OH(GSP2, GSP4)가 커플링된다. SiFA-Br이 커플링되고(GSP8) 최종 Fmoc기가 제거된다(GSP2). 생성물은 모든 산에 불안정한 기의 동시 탈보호에 의해 수지로부터 절단되고(GSP11), 분취 RP-HPLC를 통해 정제되어, 동결 건조된다(GSP13). 분석 RP-HPLC 및 ESI-MS를 사용하여 QC에 의해 적절한 생성물의 형성을 확인한다.
07 (H-d-Glu-d-Glu-d-Glu-d-Dap(N-SiFAlin-N,N-Me2-Gly)-d-Lys(trans-DOTA-TATE)-OH):
RP-HPLC (분석): (0.1% TFA 함유 10-60% MeCN/H2O, v/v, 15분): t R = 11.5분; K' = 4.5.
RP-HPLC (분취): (0.1% TFA 함유 30-43% MeCN/H2O, v/v, 20분): t R = 17.2분; K' = 5.3.
MS (ESI 포지티브):C108H160FN22O31S2Si+에 대해 계산된 m/z: 2372.08, 실측치: 593.2 [M+4H]4+, 791.0 [M+3H]3+, 1185.9 [M+2H]2+, 1581.1 [2M+3H]3+, 1779.2 [3M+4H]4+.
5.8 08의 합성
08은 4장에서 설명된 Fmoc-TATE(PG)-2-CT 전구체로부터 시작하여 합성된다. 전구체는 Fmoc 탈보호되고(GSP2) DOTA(tBu)2에 커플링된다(GSP7). DMF(2.5ml) 중의 TBTU(1.5eq.), HOAt(1.5eq.) 및 DIPEA(4.5eq.)의 용액을 수지에 첨가하고 10분 동안 사전 활성화한다. DMF(2.5ml) 중의 Fmoc-d-Lys-OtBu(1.5eq.)의 용액을 사전 활성화된 수지에 첨가하고 2시간 동안 교반한다. DMF(6×5ml)로 세척 후, 화합물이 Fmoc-d-Glu(tBu)-OH(GSP2, GSP4) 및 Fmoc-d-Dap(Dde)-OH(GSP2, GSP6)에 커플링된다. Dde기가 절단되고(GSP3) 디메틸글리신 염산염이 커플링된다(GSP4). Fmoc 탈보호(GSP2) 후, Fmoc-d-Glu(tBu)-OH가 간헐적인 Fmoc 탈보호(GSP2)에 의해 3회 커플링된다(GSP4). SiFA-Br의 커플링(GSP8) 후, 최종 Fmoc기가 제거된다(GSP2). 생성물은 산에 불안정한 보호기의 동시 절단에 의해 수지로부터 절단되고(GSP11), RP-HPLC를 통해 정제되어, 동결 건조된다. 분석 RP-HPLC 및 ESI-MS를 사용하여 QC에 의해 적절한 생성물의 형성을 확인한다.
08 (H-d-Glu-d-Glu-d-Glu-d-Dap(N-SiFAlin-N,N-Me2-Gly)-d-Glu-d-Lys(trans-DOTA-TATE)-OH:
RP-HPLC (분석): (0.1% TFA 함유 10-60% MeCN/H2O, v/v, 15분): t R = 11.2분; K' = 4.3.
RP-HPLC (분취): (0.1% TFA 함유 30-60% MeCN/H2O, v/v, 20분): t R = 18.1분; K' = 2.1.
MS (ESI 포지티브):C113H167FN23O34S2Si+에 대해 계산된 m/z: 2501.12, 실측치: 625.8 [M+4H]4+, 834.0 [M+3H]3+, 1250.5 [M+2H]2+, 1667.1 [2M+3H]3+, 1875.3 [3M+4H]4+.
5.9 09의 합성
09는 4장에서 설명된 Fmoc-TATE(PG)-2-CT 전구체로부터 시작하여 합성된다. 전구체는 Fmoc 탈보호되고(GSP2) DOTA(tBu)2에 커플링된다(GSP7). DMF(2.5ml) 중의 TBTU(1.5eq.), HOAt(1.5eq.) 및 DIPEA(4.5eq.)의 용액을 수지에 첨가하고 10분 동안 사전 활성화한다. DMF(2.5ml) 중의 Fmoc-d-Lys-OtBu(1.5eq.)의 용액을 사전 활성화된 수지에 첨가하고 2시간 동안 교반한다. 수지를 DMF(6×5ml)로 세척하고 Fmoc-d-Dap(Dde)-OH를 커플링한다(GSP6). Dde기가 절단되고(GSP3) 디메틸글리신 염산염이 커플링된다(GSP4). Fmoc 탈보호(GSP2) 후, Fmoc-d-Glu(tBu)-OH(GSP4)가 커플링되고 이어서 Fmoc-d-Glu(tBu)-OH(GSP2, GSP4) 및 Fmoc-d-Glu(tBu)-OH(GSP2, GSP4)가 커플링된다. Fmoc 탈보호(GSP2) 후, 퀸산이 2회 커플링되고(2×GSP4) 이어서 SiFA-Br이 커플링된다(GSP8). 화합물은 모든 산에 불안정한 보호기의 절단에 의해 수지로부터 절단되고(GSP11), 분취 RP-HPLC를 통해 정제되어, 동결 건조된다(GSP13). 분석 RP-HPLC 및 ESI-MS를 사용하여 QC에 의해 적절한 생성물의 형성을 확인한다.
09 (d-(-)-퀸산-d-Glu-d-Glu-d-Glu-d-Dap(N-SiFAlin-N,N-Me2-Gly)-d-Lys(trans-DOTA-TATE)-OH):
RP-HPLC (분석): (0.1% TFA 함유 10-60% MeCN/H2O, v/v, 15분): t R = 11.6분; K' = 4.5.
RP-HPLC (분취): (0.1% TFA 함유 38-42% MeCN/H2O, v/v, 30분): t R = 24.4분; K' = 3.4.
MS (ESI 포지티브):C115H170FN22O36S2Si+에 대해 계산된 m/z: 2546.13, 실측치: 849.1 [M+3H]3+, 1272.9 [M+2H]2+, 1696.8 [2M+3H]3+.
5.
nat
Ga 또는
nat
Lu에 의한 착물화
natGa 또는 natLu에 의한 착물화는 GSP12 또는 GSP14에 따라 발생한다. 분석 RP-HPLC 및 ESI-MS를 적용한 QC에 의해 적절한 생성물의 형성을 확인한다.
[
nat
Ga]01:
N-SiFAlin-N,N-Me2-Gly-d-Lys(trans-[natGa]DOTA-TATE)-OH
RP-HPLC (분석): (0.1% TFA 함유 10-60% MeCN/H2O, v/v, 15분): t R = 13.2분; K' = 5.3.
MS (ESI 포지티브): C90H131FGaN17O21S2Si+에 대해 계산된 m/z: 1965.82, 실측치: 656.2 [M+3H]3+, 983.8 [M+2H]2+, 1311.8 [2M+3H]3+.
[
nat
Ga]02:
N-SiFAlin-N,N-Me2-Gly-d-Dap(trans-[natGa]DOTA-TATE)-OH
RP-HPLC (분석): (0.1% TFA 함유 10-60% MeCN/H2O, v/v, 15분): t R = 13.1분; K' = 5.2.
MS (ESI 포지티브): C87H125FGaN17O21S2Si+에 대해 계산된 m/z: 1923.77, 실측치: 642.2 [M+3H]3+, 962.7 [M+2H]2+, 1283.5 [2M+3H]3+.
[
nat
Ga]03:
H-d-Cit-d-Cit-d-Cit-d-Dap(N-SiFAlin-N,N-Me2-Gly)-d-Lys(trans-[natGa]DOTA-TATE)-OH
RP-HPLC (분석): (0.1% TFA 함유 10-60% MeCN/H2O, v/v, 15분): t R = 11.5분; K' = 4.5.
MS (ESI 포지티브): C111H170FGaN28O28S2Si+에 대해 계산된 m/z: 2523.12, 실측치: 841.7 [M+3H]3+, 1262.3 [M+2H]2+, 1682.8 [2M+3H]3+.
[
nat
Ga]04:
H-d-Glu-d-Cit-d-Cit-d-Dap(N-SiFAlin-N,N-Me2-Gly)-d-Lys(trans-[natGa]DOTA-TATE)-OH
RP-HPLC (분석): (0.1% TFA 함유 10-60% MeCN/H2O, v/v, 15분): t R = 11.5분; K' = 4.5.
MS (ESI 포지티브): C110H166FGaN26O29S2Si+에 대해 계산된 m/z: 2495.08, 실측치: 832.3 [M+3H]3+, 1248.3 [M+2H]2+, 1664.2 [2M+3H]3+.
[
nat
Ga]05:
H-d-Glu-d-Glu-d-Dap-d-Dap(N-SiFAlin-N,N-Me2-Gly)-d-Lys(trans-[natGa]DOTA-TATE)-OH
RP-HPLC (분석): (0.1% TFA 함유 10-60% MeCN/H2O, v/v, 15분): t R = 11.3분; K' = 4.4.
MS (ESI 포지티브): C106H157FGaN23O29S2Si+에 대해 계산된 m/z: 2396.00, 실측치: 600.3 [M+4H]4+, 799.7 [M+3H]3+, 1199.1 [M+2H]2+, 1598.5 [2M+3H]3+.
[
nat
Lu]05:
H-d-Glu-d-Glu-d-Dap-d-Dap(N-SiFAlin-N,N-Me2-Gly)-d-Lys(trans-[natLu]DOTA-TATE)-OH
RP-HPLC (분석): (0.1% TFA 함유 10-90% MeCN/H2O, v/v, 15분): t R = 8.10분; K' = 4.4.
MS (ESI 포지티브): C106H157FLuN23O29S2Si+에 대해 계산된 m/z: 2502.01, 실측치: 834.6 [M+3H]3+, 861.0 [M+DMSO+3H]3+ 1251.8 [M+2H]2+.
[
nat
Ga]06:
H-d-Glu-d-Glu-d-Lys-d-Dap(N-SiFAlin-N,N-Me2-Gly)-d-Lys(trans-[natGa]DOTA-TATE)-OH
RP-HPLC (분석): (0.1% TFA 함유 10-60% MeCN/H2O, v/v, 15분): t R = 11.2분; K' = 4.3.
MS (ESI 포지티브): C109H163FGaN23O29S2Si+에 대해 계산된 m/z: 2438.04, 실측치: 610.6 [M+4H]4+, 813.9 [M+3H]3+, 1220.3 [M+2H]2+, 1626.7 [2M+3H]3+.
[
nat
Ga]07:
H-d-Glu-d-Glu-d-Glu-d-Dap(N-SiFAlin-N,N-Me2-Gly)-d-Lys(trans-[natGa]DOTA-TATE)-OH
RP-HPLC (분석): (0.1% TFA 함유 10-60% MeCN/H2O, v/v, 15분): t R = 11.7분; K' = 4.6.
MS (ESI 포지티브): C108H158FGaN22O31S2Si+에 대해 계산된 m/z: 2438.99, 실측치: 610.2 [M+4H]4+, 813.2 [M+3H]3+, 1219.2 [M+2H]2+, 1625.4 [2M+3H]3+, 1828.7 [3M+4H]4+.
[
nat
Ga]08:
H-d-Glu-d-Glu-d-Glu-d-Dap(N-SiFAlin-N,N-Me2-Gly)-d-Glu-d-Lys(trans-[natGa]DOTA-TATE)-OH
RP-HPLC (분석): (0.1% TFA 함유 10-60% MeCN/H2O, v/v, 15분): t R = 11.5분; K' = 4.5.
MS (ESI 포지티브): C113H165FGaN23O34S2Si+에 대해 계산된 m/z: 2568.03, 실측치: 856.4 [M+3H]3+, 1283.7 [M+2H]2+, 1711.6 [2M+3H]3+.
[
nat
Ga]09:
d-(-)-퀸산-d-Glu-d-Glu-d-Glu-d-Dap(N-SiFAlin-N,N-Me2-Gly)-d-Lys(trans-[natGa]DOTA-TATE)-OH
RP-HPLC (분석): (0.1% TFA 함유 10-60% MeCN/H2O, v/v, 15분): t R = 11.9분; K' = 4.7.
MS (ESI 포지티브): C115H168FGaN22O36S2Si+에 대해 계산된 m/z: 2613.04, 실측치: 871.7 [M+3H]3+, 1306.9 [M+2H]2+, 1742.3 [2M+3H]3+, 1960.5 [3M+4H]4+.
MS (ESI 포지티브): C117H176FGaN26O34S2Si+에 대해 계산된 m/z: 2669.13, 실측치: 890.3 [M+3H]3+, 1334.9 [M+2H]2+, 1779.5 [2M+3H]3+.
6. 방사성 리간드의 합성
6.1 [125I]TOC의 합성
시험관 내 연구를 위한 참조 리간드 [125I]TOC는 이전에 공개된 절차에 따라 제조되었다.[21] 간략하게, 50-150μg의 비요오드화 전구체 TOC를 20μL DMSO 및 280μL TRIS 요오드화 완충액(25mM TRIS-HCl, 0.4mM NaCl, pH = 7.5)에 용해시켰다. 5.00μL(15-20MBq) [125I]Nal(74TBq/mmol, 3.1GBq/mL, 40mM NaOH, Hartmann Analytic, 독일 브라운슈바이크)를 첨가한 후, 용액을 150μg IodoGen®로 코팅된 반응 바이알로 옮겼다. 반응을 실온에서 15분 동안 배양하고, 용액을 산화제로부터 분리함으로써 중단시켰다. [125I]I-TOC의 조생성물을 RP-HPLC[(15분 내에 20% 내지 50% B): t R = 9.4분]에 의해 정제하고, 최종으로 용해된 생성물을 방사선분해를 방지하기 위해, H2O 중의 10Vol%의 100mM의 Na-아스코브산염의 용액으로 처리했다.
6.2 이온 교환 반응에 의한 18F 불소화
18F 표지의 경우, 이전에 공개된 절차가 적용되었다.[22]
7.
시험관 내
실험
7.1 세포 배양
AR42J 또는 CHO-SST2 세포를 배양하기 전, 사용된 모든 생화학물질은 37℃로 가열한다.
AR42J 세포의 배양
AR42J 세포를 RPMI 1640 배지(2mM L-Glu, 10% FCS 함유; v/v)에서 배양하고 가습된 5% CO2 분위기 중 37℃에서 배양했다. 일정한 세포 성장 속도를 보장하기 위해, 세포를 3~4일마다 분열시켰다.
고갈된 배지를 버리고, 부착 세포를 PBS(10ml)로 세척했다. 그런 다음 세포를 PBS 중의 0.1% EDTA로 처리하여 세포 배양 플라스크로부터 제거하고 5ml의 RPMI 1640 배지(2mM L-Glu, 10% FCS 함유; v/v)를 첨가하여 재현탁시켰다. 현탁액을 원심분리하여(1300 분당 회전수(rpm), 3분, RT), 상청액을 버리고, 세포 펠릿을 새로운 RPMI 1640 배지(2mM L-Glu, 10% FCS 함유; v/v)에서 재현탁시켰다. 현탁액의 10-50%를 새로운 세포 배양 플라스크로 옮기고, 새로운 RPMI 1640 배지(2mM L-Glu, 10% FCS 함유; v/v)로 부피를 25ml로 채웠다.
내재화(Internalization) 평가를 위해, 세포-펠릿을 20ml RPMI 1640 배지(2mM L-Glu, 10% FCS 함유; v/v)에서 재현탁시켰다. 10μl의 현탁액을 10μl의 트리판 블루 용액과 혼합한다. 생성된 혼합물 10μl를 Neubauer 계수판(0.1mm 깊이, 0.0025mm2 면적)에 넣는다. 광학 현미경으로 세포수를 카운팅하고, 이하의 식:
에 따라 20ml 현탁액의 세포 농도를 구한다.
그런 다음 세포를 24웰 폴리-L-리신 플레이트(세포 2.0×105개)에 접종하고 1ml의 RPMI 1640 배지(2mM L-Glu, 10% FCS 함유; v/v)에서 가습된 5% CO2 분위기 중 37℃에서 24±2시간 동안 배양했다.
CHO-SST
2
세포의 배양
SST2로 형질감염된 CHO-SST2 세포를 DMEM/F12(10% FCS 함유; v/v)에서 배양하고 가습된 5% CO2 분위기 중 37℃에서 배양했다. 일정한 세포 성장 속도를 보장하기 위해, 세포를 2~3일마다 분열시켰다.
고갈된 배지를 버리고, 부착 세포를 PBS(10ml)로 세척했다. 그런 다음 세포를 트립신/EDTA로 처리하여(5ml, 5분, 37℃) 세포 배양 플라스크로부터 제거하고 5ml의 DMEM/F-12(10% FCS 함유; v/v) 배지를 첨가하여 재현탁시켰다. 현탁액을 원심분리하여(1300rpm, 3분, RT), 상청액을 버리고, 세포 펠릿을 새로운 DMEM/F-12(10% FCS 함유; v/v) 배지에서 재현탁시켰다. 현탁액의 일부를 새로운 세포 배양 플라스크로 옮기고, 새로운 DMEM/F-12(10% FCS 함유; v/v) 배지로 부피를 25ml로 채웠다.
IC50값을 구하기 위해, 세포-펠릿을 20ml DMEM/F-12(10% FCS 함유; v/v) 배지에서 재현탁시킨다. 10μl의 현탁액을 10μl의 트리판 블루 용액과 혼합한다. 생성된 혼합물 10μl를 Neubauer 계수판(0.1mm 깊이, 0.0025mm2 면적)에 넣는다. 광학 현미경으로 세포수를 카운팅하고, 이하의 식:
에 따라 20ml 현탁액의 세포 농도를 구한다.
그런 다음 세포를 24웰 플레이트(세포 1.0×105개)에 접종하고 1ml의 DMEM/F-12(10% FCS 함유; v/v) 배지에서 가습된 5% CO2 분위기 중 37℃에서 24±2시간 동안 배양했다.
7.2 IC50 평가
SST2로 형질감염된 CHO 세포를 DMEM/F-12(10% FCS 함유; v/v)에서 배양하고 가습된 5% CO2 분위기 중 37℃에서 배양했다. IC50를 구하기 위해, 세포를 실험 24±2시간 전에 수확하고, 24웰 플레이트(세포 1.0×105개)에 접종하여, 1ml/웰의 배양 배지에서 배양했다.
배양 배지의 제거 후, 세포를 400μl의 HBSA로 1회 세척하고 200μl의 새로운 HBSA를 첨가한다. 다음으로, 증가하는 농도(HBSA 중 10-10-10-4M)의 각 리간드의 HBSA(대조군) 웰당 25μl를 첨가하고 이어서 웰당 25μl의 [125I]TOC(HBSA 중 1.0nM)를 첨가했다. 각 농도는 3중으로 조사된다. RT에서 60분 배양 후, 분석 배지를 제거하고 이어서 300μl의 차가운 PBS로 세척하여 실험을 종료했다. 양 단계의 배지는 하나의 분획으로 결합되었고 결합되지 않은 방사성 리간드의 양을 나타낸다. 그 후, 세포를 300μl의 1M NaOH로 용해시키고(15분, RT) 이하의 세척 단계의 300μl 1M NaOH와 합쳤다.
결합 및 결합되지 않은 방사성 리간드의 정량화는 γ-카운터에서 수행되었다. 수학적 분석은 GraphPad PRISM 소프트웨어를 사용하여 수행되었다.
7.3 내재화 연구
AR42J 세포를 RPMI 1640 배지(2mM L-Glu, 10% FCS 함유; v/v)에서 배양하고, 가습된 5% CO2 분위기 중 37℃에서 배양했다. 내재화의 정량화를 위해, 세포를 실험 24±2시간 전에 수확하고, 24웰 폴리-L-리신 플레이트(세포 2.0×105개)에 접종하여, 1ml/웰의 배양 배지에서 배양했다.
배양 배지의 제거 후, 세포를 300μl의 분석 배지(2mM L-Glu, 5% BSA RPMI 함유 1640 배지; v/v)로 세척하고 적어도 15분 동안 200μl의 분석 배지 37℃에서 사전 배양했다. 분석 배지 중의 18F 표지된 리간드(20nM)와 125I-TOC(1nM)의 혼합물 25μl를 웰에 첨가하고 이어서 분석 배지 중의 25μl의 TOC(100μM, 경쟁 실험) 또는 25μl의 분석 배지(내재화 실험)를 웰에 첨가한다. 조사된 시간(15분, 30분 및 60분)당 하나의 24웰 플레이트를 각각의 시간 동안 배양한다(37℃, 5% CO2). 플레이트를 얼음 위에서 냉각시켜, 상층액을 수집하고, 상층액과 합쳐진 300μl의 아주 차가운 세척액(RPMI 1640 배지)으로 잘 세척한다. 300μl의 산성 세척액(0.9% NaCl, 50mM 나트륨 아세테이트/아세트산 완충액, pH = 4.6)을 첨가하고 얼음 위에서 15분 동안 배양한다. 상청액을 수집하고, 세포를 300μl의 아주 차가운 산성 세척액으로 세척한다. 300μl의 NaOH 수용액(1M)을 세포에 첨가하고 RT에서 적어도 15분 동안 배양한다. 용액을 수집하고 웰을 300μl의 NaOH 용액으로 잘 세척한다.
γ-카운터에서 18F-활성을 정량화한 후에 동일한 샘플의 125I-활성을 정량화ㅎ한다.
8.
생체 내
실험
8.1 마우스 모델과 종양 모델
모든 동물 실험은 독일의 일반 동물 복지 규정 및 동물 케어 및 사용에 대한 제도적 지침에 따라 수행되었다. 종양 이종이식편을 정착시키기 위해, AR42J 세포(세포 5×106개 세포/100μL)를 둘베코 변형 이글 배지/뉴트리언트 믹스처 F-12와 Glutamax-I(1:1)에 현탁시키고, 8주령의 암컷 CD1 nu/nu 마우스(Charles River, 독일 슐츠펠트)의 오른쪽 어깨에 피하로 접종했다. 종양이 직경 5-9mm로 성장했을 때(접종 후 7-15일) 마우스를 실험에 사용했다.
8.2 생체분포
대략 0.5-2.0MBq(0.05-0.25nmol)의 18F-표지된 SST2-리간드를 AR42J 종양 보유 암컷 CD1 nu/nu 마우스의 꼬리 정맥에 주입했다. 주입한 뒤 1시간 후에 마우스를 희생시켰다(n = 3-5). 선택된 장기를 제거하고, 무게를 측정하여, γ-카운터에서 측정했다.
9. 추가 조사
9.1 HSA 결합 연구
RIAC 방법
겔 여과 컬럼 Superdex 75 Increase 10/300 GL(GE Healthcare, 스웨덴 웁살라)은 생산자의 권장사항에 따라, 공지된 분자량의 참조 단백질로서 콘알부민(MW: 75kDa), 오브알부민(44kDa), 탄산무수화효소(29kDa), 리보누클레아제 A(13.7kDa) 및 아프로티닌(6.5kDa)을 포함하는 상업적으로 입수 가능한 겔 여과 보정 키트(GE Healthcare, 영국 버킹엄셔)를 사용하여 미리 보정되었다. AMSEC 실험은 RT에서 0.8mL/분의 일정한 유속을 사용하여 수행되었다. 생리학적 농도(700μM)에서의 PBS 중의 HSA 용액을 이동상으로 사용했다. PSMA 리간드는 10-20GBq/μmol의 몰 활성으로 설명된 대로 표지되었다. 1.0MBq의 방사성 리간드의 프로브를 표지 용액으로부터 직접 주입했다. HSA 결합은 측정된 보정 곡선을 사용하여 방사성 리간드의 머무름 시간으로부터 계산된 겉보기 분자량 MW로 표시되었다.
도 1은 저분자량 겔 여과 보정 키트를 사용하는 Superdex 75 증가 겔 여과 컬럼의 보정 플롯을 나타낸다. MW: 분자량. tR: 실험적으로 측정된 머무름 시간. V: 용출 용적. Kav: 분배 계수.
평가를 위해, 실험적으로 측정된 머무름 시간 t R 은 먼저 유속을 곱하여 용출 용적 Ve로 변환시킨 후 하기 식에 따라 분배 계수 Kav로 변환시킨다.
여기서 V0은 컬럼 허공 용적(8.027mL)이고 Vc는 기하학적 컬럼 부피(24mL)이다. 컬럼 교정의 추세선 플롯(trend line plot)에 의해 주어진 식을 사용한다.
겉보기 분자량 MW는 다음과 같이 계산된다.
9.2 옥탄올-물 분배 계수
관심 있는 방사성 리간드(0.7-1.0MBq)를 1.5ml 반응 튜브 중의 n-옥탄올과 PBS의 혼합물(1ml, 1/1; v/v)에 넣고 3분 동안 세게 흔든다. 생성된 혼합물을 원심분리하고(9000rpm, 5분, RT), 100μl의 옥탄올 및 PBS상을 별도로 분리한다.
정량화는 γ-카운터에서 분리된 각 프로브의 활성을 측정하여 이루어진다. LogD pH=7.4 값은 이하의 식으로 구한다.
최종 LogD pH=7.4 값의 측정은 옥텟 단위로 수행된다. 평균값과 표준편차는 외부값(outlying value)을 제거한 후 측정된다.
II. 결과
생체분포 연구 결과는 도 2에 나타내어져 있다.
Claims (15)
- (a) 식 (I):
의 화합물이며,
여기서
a가 0 또는 1이고;
m이 2 또는 3이며;
n이 2 또는 3이고;
R1, R2 및 R3으로부터 선택된 하나의 기가 효과기 모이어티 RB를 포함하는 기이며;
R1, R2 및 R3으로부터 선택된 다른 기가, 모이어티가 규소 원자 및 불소 원자를 포함하고―여기서 불소 원자는 공유 결합을 통해 규소 원자에 직접 연결됨―, 18F에 의한 19F의 동위원소 교환에 의해 18F로 표지될 수 있거나 18F로 표지되는 규소계 불화물 억셉터(silicon-based fluoride acceptor, SiFA) 모이어티 RS를 포함하는 기이고;
R1, R2 및 R3으로부터 선택된 나머지 기가 식 (R-1):
의 기이며;
여기서
R4가 -H, -OH 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고; 여기서 점선이 상기 기를 화합물의 나머지 부분(remainder)에 부착시키는 결합을 표시하며;
R5가 -H, -OH 및 C1-C3 알킬로부터 선택되는, 식 (I)의 화합물,
(b) 이의 염, 및
(c) 식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 방사성 또는 비방사성 양이온으로 형성된 킬레이트 화합물
로부터 선택되는, 화합물. - 청구항 1에 있어서,
여기서 SiFA 모이어티 RS가 식 (S-2):
의 기를 포함하고,
여기서
R1S 및 R2S가 서로 독립적으로 선형 또는 분기형 C3 내지 C10 알킬기이며, Phe가 페닐렌기이고, y가 0 내지 6의 정수이며, 여기서 점선이 상기 기를 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 결합을 표시하는, 화합물. - 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
여기서 SiFA 모이어티 RS가 식 (S-3):
의 기이고,
여기서
r이 1, 2 또는 3이며, s가 1 내지 6의 정수이고,
R이 독립적으로 C1 내지 C6 알킬이며,
R1S 및 R2S가 서로 독립적으로 선형 또는 분기형 C3 내지 C10 알킬기이고; 여기서 점선이 상기 기를 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 결합을 표시하는, 화합물. - 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 효과기 모이어티 RB가 수용체에 결합할 수 있는 펩티드 결합 모티프인, 화합물. - 청구항 4에 있어서,
여기서 RB가 소마토스타틴(somatostatin) 수용체에 결합할 수 있는 펩티드 결합 모티프인, 화합물. - 청구항 5에 있어서,
여기서 RB가 Tyr3-옥트레오테이트(TATE, H-D-Phe-시클로(L-Cys-L-Tyr-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-L-Thr-OH), Thr8-옥트레오티드(ATE), Phe1-Tyr3-옥트레오티드(TOC, H-D-Phe-시클로(L-Cys-L-Tyr-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-L-Thr-ol), Nal3-옥트레오티드(NOC, H-D-Phe-시클로(L-Cys-L-1-Nal-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-L-Thr-ol), 1-Nal3,Thr8-옥트레오티드(NOCATE), BzThi3-옥트레오티드(BOC), BzThi3,Thr8-옥트레오티드(BOCATE), JR11(H-L-Cpa-시클로(D-Cys-L-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-D-Tyr-NH2), BASS(H-L-Phe(4-NO2)-시클로(D-Cys-L-Tyr-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-D-Tyr-NH2) 및 KE121(시클로(D-Dab-L-Arg-L-Phe-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe)로부터 선택된 수용체 작용제(agonist) 또는 수용체 길항제(antagonist)로부터 유도될 수 있는 모이어티인, 화합물. - 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 효과기 모이어티 RB를 포함하는 기가 식 (R-2a) 또는 (R-2b), 바람직하게는 식 (R-2a):
의 기이고,
여기서
RB가 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며;
R6이 -H, -OH 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 -H이며;
R7이 -COOH이고;
여기서 점선이 상기 기를 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 결합을 표시하는, 화합물. - 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 SiFA 모이어티 RS를 포함하는 기가 식 (R-3a), (R-3b), (R-3c) 또는 (R-3d), 바람직하게는 식 (R-3a) 또는 (R-3b):
의 기이고,
여기서
RS가 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며;
R8 및 R9가 -H, -OH 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 -H이며;
R10 및 R11이 -COOH이고;
LD가 2가의 연결기이며;
LT가 3가의 연결기이고;
RH가 친수성 개질기(hydrophilic modifying group)이며;
점선이 상기 기를 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 결합을 표시하는, 화합물. - 청구항 7 또는 청구항 8에 있어서,
여기서 식 (I)의 화합물이 식 (IC):
의 화합물이고,
여기서
i) R1A가 청구항 7에 정의된 식 (R-2a)의 기이며, R3A가 청구항 8에 정의된 식 (R-3a), (R-3b), (R-3c) 및 (R-3d)의 기로부터 선택되고; 또는
ii) R1A가 청구항 7항에 정의된 식 (R-2a) 및 (R-2b)의 기로부터 선택되며, R3A가 청구항 8에 정의된 식 (R-3a) 및 (R-3b)의 기로부터 선택되는, 화합물. - 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 식 (I)의 화합물이 식 (ID) 또는 (IE):
의 화합물이고,
여기서
RB 및 RS가 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며;
LD가 2가의 연결기이고;
LT가 3가의 연결기이며;
RH가 친수성 개질기인, 화합물. - 청구항 9 또는 청구항 10에 있어서,
여기서
RB가 Tyr3-옥트레오테이트(TATE, H-D-Phe-시클로(L-Cys-L-Tyr-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-L-Thr-OH), Thr8-옥트레오티드(ATE), Phe1-Tyr3-옥트레오티드(TOC, H-D-Phe-시클로(L-Cys-L-Tyr-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-L-Thr-ol), Nal3-옥트레오티드(NOC, H-D-Phe-시클로(L-Cys-L-1-Nal-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-L-Thr-ol), 1-Nal3,Thr8-옥트레오티드(NOCATE), BzThi3-옥트레오티드(BOC), BzThi3,Thr8-옥트레오티드(BOCATE), JR11(H-L-Cpa-시클로(D-Cys-L-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-D-Tyr-NH2), BASS(H-L-Phe(4-NO2)-시클로(D-Cys-L-Tyr-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-D-Tyr-NH2) 및 KE121(시클로(D-Dab-L-Arg-L-Phe-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe)로부터 선택된 수용체 작용제 또는 수용체 길항제로부터 유도될 수 있는 모이어티이고;
RS가 식 (S-3):
의 기이며,
여기서
r이 1, 2 또는 3이고, s가 1 내지 6의 정수이며,
R이 독립적으로 C1 내지 C6 알킬이고, R1S 및 R2S가 모두 tert-부틸이며; 여기서 점선이 상기 기를 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 결합을 표시하는, 화합물. - 청구항 8 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 2가의 연결기 LD가 식 (L-2):
의 기이고,
여기서
e가 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 정수이며,
f가 0 내지 5, 바람직하게는 0 또는 1의 정수이고,
AH1이, f가 1보다 큰 경우에 각각의 경우 독립적으로, -NH2 및 -COOH 작용기에 더하여 추가의 친수성 작용기를 포함하는 친수성 아미노산으로부터 유도된 아미노산 단위이며,
점선이 상기 기를 인접한 기에 부착시키는 결합을 표시하고, 별표로 추가로 표시된 결합이 각각 RS 또는 RT에 부착되는, 화합물. - 청구항 8 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 친수성 개질기 -RH가 식 (H-1):
의 기이고,
여기서
g가 0 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3의 정수이며,
AH2가, g가 1보다 큰 경우에 각각의 경우 독립적으로, -NH2 및 -COOH 작용기에 더하여 추가의 친수성 작용기를 포함하는 친수성 아미노산으로부터 유도된 아미노산 단위이고,
RH1이 아미노산 단위 AH2에 부착된 말단 수소 원자, 아세틸기, 또는 탄수화물기, 다가 알코올 단위 및 다가 카복실산 단위로부터 선택된 친수성 단위로부터 선택되며,
점선이 상기 기를 화합물의 나머지 부분에 부착시키는 결합을 표시하는, 화합물. - 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 킬레이트 화합물의 방사성 또는 비방사성 양이온이 43Sc, 44Sc, 47Sc, 51Cr, 52mMn, 55Co, 57Co, 58Co, 52Fe, 56Ni, 57Ni, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 68Ga, 67Ga, 89Zr, 90Y, 86Y, 94mTc, 99mTc, 97Ru, 105Rh, 109Pd, 111Ag, 110mIn, 111In, 113mIn, 114mIn, 117mSn, 121Sn, 127Te, 142Pr, 143Pr, 147Nd, 149Gd, 149Pm, 151Pm, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 153Sm, 156Eu, 157Gd, 155Tb, 161Tb, 164Tb, 161Ho, 166Ho, 157Dy, 165Dy, 166Dy, 160Er, 165Er, 169Er, 171Er, 166Yb, 169Yb, 175Yb, 167Tm, 172Tm, 177Lu, 186Re, 186gRe, 188Re, 188W, 191Pt, 195mPt, 194Ir, 197Hg, 198Au, 199Au, 212Pb, 203Pb, 211At, 212Bi, 213Bi, 223Ra, 224Ra, 225Ac, 226Th 및 227Th의 양이온, 및 이의 비방사성 동위원소의 양이온으로부터 선택되거나, 또는 18F-[AlF]2+와 같은 18F 또는 19F를 포함하는 양이온 분자이고, 바람직하게는 68Ga, 90Y, 또는 177Lu의 양이온, 및 Ga, Y 또는 Lu의 비방사성 동위원소의 양이온으로부터 선택되는, 화합물. - 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하거나 또는 이로 구성되는, 약제학적 조성물 또는 진단 조성물.
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