KR20240044409A - Wee1 키나아제 저해제로서 유용한 피리도피리미딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이들 화합물을 Wee1 키나아제를 저해하고, 예를 들어 대상체에서 암을 치료하기 위해 사용하는 방법을 제공한다. 청구된 화합물은 화합물 (I)을 포함한다.
Description
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2021년 6월 4일에 출원된 미국 임시 특허 출원 제63/196,744호의 우선권을 주장하며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 수용체 단백질 티로신 키나아제 저해제인 화합물, 및 이들 화합물의 이용 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 암과 같은 하나 이상의 키나아제의 기능적 효과가 상승된 하나 이상의 병태를 치료하거나 예방하는 데 있어서 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
Wee1은 DNA 손상에 반응하여 G 세포 주기 정지를 야기하는, 사이클린-의존성 키나아제 1-결합된 사이클린 B의 말단 인산화 및 불활성화에 관여된 단백질 키나아제의 패밀리에 속한다. Wee1은 분열 효모에서 처음 동정되었는데, 여기서 Wee1 결핍은 조기 유사분열 진입과 더 작은 크기의 효모의 복제를 야기하였다. 이것은 티로신의 저해 인산화를 담당하는 주요 키나아제이다. Wee1은 Cdc2를 인산화하고 불활성화시키며, G 체크포인트 시그널링에 관여된 티로신 키나아제이다. 보다 구체적으로, Wee1은 G2-M 체크포인트 시그널링에 관여된다. p53이 G 체크포인트에서 주요 조절자이기 때문에, p53-결핍 종양은 DNA 손상 후 G 체크포인트에만 의존한다. 보다 구체적으로, p53이 G1-S 체크포인트에서 주요 조절자이기 때문에, p53-결핍 종양은 DNA 손상 후 G2-M 체크포인트에만 의존한다. 그러므로, 이러한 종양은 Wee1 저해에 의해 DNA-손상 제제에 대해 선택적으로 민감하다.
세포가 유사분열을 겪기 이전에, 세포는 G1-S, 인트라(instra)-S, 및 G2-M 체크포인트의 엄격히 제어된 캐스케이드를 통해 진전을 보인다. Wee1 키나아제는 주요 G2-M 체크포인트 조절자로서 드러났다. 이러한 티로신 키나아제는, 티로신-15(Y15)에서 Cdc2 (사이클린-의존성 키나아제 1(CDK1)의 인간 호모로그)의 저해성 인산화를 촉매작용시킴으로써 유사분열 진입을 부정적으로 조절한다. 이는 Cdc2/사이클린 B 복합체의 불활성화를 야기해, G2-M의 세포를 정지시켜 DNA 복구를 가능하게 한다. 이러한 저해는 또한 Cdc2에 대한 저해성 인산화를 제거하는 Cdc25 포스파타아제의 Chk1-매개 저해를 통해 발생한다. 따라서 유사분열 진입은 Wee1과 Chk1/Cdc25의 반대 활동들 사이의 균형에 좌우된다. Wee1 저해는 G2-M 정지를 무효화시키고, 조기 유사분열로 세포를 추진시킬 것으로 기대되는데, 이는 소분자 저해제 또는 소형 간섭 RNA에 의한 Wee1 저해가 유사분열로의 조기 진입을 야기해, 그 결과 유사분열 파국 또는 아폽토시스를 통해 세포가 사멸되는 것을 기록한 연구에 의해 확인된 가설이다. (S. Muller, J. Clinical. Oncology, 2015).
Wee1은 간세포 암종, 유방암, 자궁경부 암, 폐암, 편평세포 암종, 뇌간신경절교차위성세포종(DIPG), 교모세포종, 수모세포종, 백혈병, 흑색종 및 난소암을 포함한 여러 암 종류에서 고도로 발현된다. (P. Reigan et al., Trends in Pharmacol. Sci., 2016).
임상 개발 중인 Wee1 저해제는 거의 존재하지 않기 때문에, Wee1 저해제 선택성을 개선시키고, Wee1 활성의 저해가 결함이 있는 세포 주기 체크포인트가 있는 암 세포의 사멸을 선택적으로 촉진시킬 수 있고; 동시에 정상적인 세포 주기 체크포인트가 있는 정상 세포에 대해서는 영향이 거의 미치지 않으므로 특정 암 유형의 표적화를 가능하게 하는 저해제의 특성을 개선시킬 필요가 있다. 따라서, Wee1 저해제가 암 및 기타 세포 증식 장애의 치료를 위한 표적화된 약물로서 이용될 수 있다.
본 개시내용은 본원에서 개시된 화합물(들) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물(prodrug)과 함께 하나 이상의 키나아제의 기능적 효과가 상승되어진 암과 같은 하나 이상의 병태를 치료, 예방 또는 관리하기 위해 사용되는 화합물, 및 이들 화합물을 예를 들어 Wee1 키나아제를 저해하고, 대상체에서 암을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 이용하는 방법을 제공한다.
본원에 인용된 모든 참조문헌은 그 전체 내용이 참고로 본원에 포함된다.
본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 화합물(들), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물과 함께, 암과 같은 하나 이상의 키나아제의 기능적 효과가 상승된 하나 이상의 병태를 치료, 예방 또는 관리하기 위해 사용되기 위한 화합물, 및 이들 화합물을, 예를 들어 Wee1 키나아제를 저해하고, 예를 들어 대상체에서 암을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 이용하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서: R1은 할로, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 또는 C2-6 알케닐이고; R2는 H, C1-6 알킬, 또는 C3-8 시클로알킬임. 본 개시내용은 R1이 할로인 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 R1이 클로로, 브로모, 플루오로, 또는 요오도인 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 R1이 클로로 또는 브로모인 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 R1이 C1-4 알킬인 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 R1이 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필인 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 R1이 C3-7 시클로알킬인 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 R1이 시클로프로필인 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 R1이 C1-4 알케닐인 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 R1이 비닐 또는 이소프로페닐인 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 R2가 C1-6알킬인 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 R2가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실인 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 R2가 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 i-프로필인 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 R2가 C3-8시클로알킬인 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 R2가 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실인 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 R2가 시클로프로필인 화합물을 제공한다.
본 개시내용은 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 II]
본 개시내용은 하기인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
IIa
본 개시내용은 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 III]
상기 식에서: R2는 H, C1-6알킬, 또는 C3-8 시클로알킬임. 본 개시내용은 R2가 H인 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 R2가 C1-6알킬인 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 R2가 메틸인 화합물을 제공한다.
본 개시내용은 하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 IV]
상기 식에서, R1, R2는 H; 메틸; 에틸; 또는 프로필이고; 선택적으로는, R1 및 R2는 연결되어 3-6원 고리를 형성하고; R3는 C1-4 소형 알킬; 또는 C3-6 시클로알킬 고리이고; R4는 H; C1-3 알킬; CF3; O메틸; OCF3; OCF2H; CN; 또는 할로임.
본 개시내용은 하기 화학식 V의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
V, 상기 식에서, R2는 H; 메틸; 에틸; 또는 프로필이고; R3는 C1-4 소형 알킬; 또는 C3-6 시클로알킬 고리이고; R4는 H; C1-3 알킬; CF3; O메틸; OCF3; OCF2H; CN; 또는 할로임.
본 개시내용은 하기 화학식 VI의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
VI, 상기 식에서, R2는 H; 메틸; 에틸; 또는 프로필이고; R3는 C1-4 소형 알킬; 또는 C3-6 시클로알킬 고리이고; R4는 H; C1-3 알킬; CF3; O메틸; OCF3; OCF2H; CN; 또는 할로임.
본 개시내용은 또한 하기 화학식 VIa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 VIa]
상기 식에서, R2-R6는 본원에서 정의되어 있다.
본 개시내용은 추가로 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 VII]
상기 식에서, R10은 본원에서 정의되어 있다.
본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 본원에서 개시된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 그러한 치료를 필요로 하는 환자에서 Wee1을 저해하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게서 암의 치료 방법을 제공한다. 본 개시내용은 방법을 제공하고, 여기서 암은 부신피질 암종, AIDS 관련 암(예컨대, AIDS 관련 림프종), 항문암, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형/횡문근 종양, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌암(예컨대, 교모세포종), 유방암, 기관지 종양, 원발 부위를 알 수 없는 암종과 같은 원발 부위를 알 수 없는 암, 카르시노이드 종양, 거세 저항성 전립선암, 중추신경계 암(예컨대, 중추 신경계 비정형 기형/횡문근 종양, 중추 신경계 배아 종양, 중추 신경계 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종), 자궁경부암, 척색종, 연골육종, 만성 골수 증식성 장애, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 결합형성 원형 세포 종양, 미만성 거대 B세포 림프종, 자궁내막암, 뇌실막모세포종, 뇌실막세포종, 식도암, 유잉 육종 계열 종양, 두개외 생식세포 종양, 생식선외 생식세포 종양, 간외 담관암, 안암, 담낭암, 위(위장)암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질종양, 생식세포종양, 임신 영양막 종양, 신경교종, 두부암, 간세포(간)암, 고도 전립선암, 조직구증, 하인두암, 카포시 육종, 콩팥(신장)암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 연수막 질환, 입술암, 저등급 전립선암, 백혈병(예컨대, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 털상 세포 백혈병), 폐암, 림프종(예컨대, 버킷 림프종, 중추신경계 림프종, T세포 림프종, 예를 들어 피부 T세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 림프형질세포성 림프종), 중등급 전립선암, 수모세포종, 수질피종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 잠복 원발 전이성 편평경부암, 구강암(mouth cancer), 다발성 내분비암 신생물 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 골수증식성 장애, 비강 또는 부비동암, 비인두암, 경부암, 신경모세포종, 안구암, 안구 흑색종, 구강암(oral cancer), 구인두암, 구강암(oral cavity cancer), 골육종 또는 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 골육종 또는 악성 섬유성 조직구종, 난소암, 난소 생식세포 종양, 난소 상피암, 난소 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 유두종증, 부비동 또는 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 중간분화의 송과체 실질 종양, 송과체모세포종 또는 천막상 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 흉막폐 모세포종, 임신암, 전립선암, 직장암, 신우암, 15번 염색체 상 NUT 유전자를 포함하는 기도 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 세자리(
) 증후군, 피부암, 피부암종, 소장암, 연조직 육종, 척수종양, 편평세포암종, 잠복 원발 편평경부암, 천막위 원시 신경외배엽 종양, 고환암, 인후암, 흉선종 또는 흉선암종, 갑상선암, 신우 또는 요관의 이행세포암, 유년기의 비정상 암, 요관암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(림프형질세포성 림프종), 윌름 종양, 또는 여성암이다.
본 개시내용은 암이 유방암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 결장직장암, 난소암, 간암, 흑색종, 신장암, 중추신경계 암, 뇌암, 예컨대 교모세포종, 백혈병, 또는 림프종인 방법을 제공한다. 본 개시내용은 화합물이 적어도 하나의 추가적인 치료제와 병용하여 투여되는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 적어도 하나의 추가적인 치료제가 화학요법제인 방법을 제공한다. 본 개시내용은 상기 화학요법제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법을 제공한다: 부술판(busulfan), 멜팔란(melphalan), 클로람부실(chlorambucil), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 테모졸로미드(temozolomide), 벤다무스틴(bendamustine), 시스-플라틴(cis-platin), 미토마이신 C(mitomycin C), 블레오마이신(bleomycin), 카르보플라틴(carboplatin), 캄프토테신(camptothecin), 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 아클라루비신(aclarubicin), 미톡산트론(mitoxantrone), 엘립티늄(elliptinium), 에토포사이드(etoposide), 5-아자시티딘(azacytidine), 젬시타빈(gemcitabine), 5-플루오로우라실(fluorouracil), 메토트렉세이트(methotrexate), 5-플루오로-2'-데옥시-우리딘, 플루다라빈(fludarabine), 넬라라빈(nelarabine), 아라-C(ara-C), 프랄라트렉세이트(pralatrexate), 페메트렉시드(pemetrexed), 히드록시우레아(hydroxyurea), 티오구아닌(thioguanine), 콜히친(colchicine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine), 파클리탁셀(paclitaxel), 익사베필론(ixabepilone), 카바지탁셀(cabazitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 캄패스(campath), 파니투무맙(panitumumab), 메타조투주맙(metazotuzumab), 나부주맙(navuzumab), 핌주맙(pymzumab), 레몰루주맙(remoluzumab), 베바시주맙(bevacizumab), 파르투주맙(partuzumab), 트라스투주맙(trastuzumab), 세툭시맙(cetuximab), 오비누투주맙(obinutuzumab), 올팜주맙(olfamzumab), 리툭시맙(rituximab), 알렘투주맙(alemtuzumab), 티에무주맙(tiemuzumab), 톡시맙(toximab), 벤툭시맙(bentuximab), 다레무주맙(daremuzumab), 에로투주맙(errotuzumab), T-DM1, 오파투무맙(ofatumumab), 디누툭시맙(dinutuximab), 블리나투모맙(blinatumomab), 이필림마(ipilimma), 아바스틴(avastin), 트라스투주맙(trastuzumab), 리툭시맙(rituximab), 이마티닙(imatinib), 게피티닙(gefitinib), 에를로티닙(erlotinib), 오시머티닙(osimertinib), 아파티닙(afatinib), 세리티닙(ceritinib), 알레티닙(aletinib), 크리조티닙(crizotinib), 에를로티닙(erlotinib), 라파티닙(lapatinib), 소라페닙(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 닐로티닙(nilotinib), 다사티닙(dasatinib), 파조파닙(pazopanib), 템시롤리무스(temsirolimus), 에베롤리무스(everolimus), 보리노스타트(vorinostat), 로미뎁신(romidepsin), 파노비노스타트(panobinostat), 벨리노스타트(belinostat), 타목시펜(tamoxifen), 레트로졸(letrozole), 풀베스트란트(fulvestrant), 미토구아존(mitoguazone), 옥트레오티드(octreotide), 레티노산(retinoic acid), 삼산화비소(arsenic trioxide), 졸레드론산(zoledronic acid), 보르테조밉(bortezomib), 카르필조밉(carfilzomib), 익사조밉(ixazomib), 비스모데깁(vismodegib), 소니데깁(sonidegib), 데노수맙(denosumab), 탈리도마이드(thalidomide), 레날리도마이드(lenalidomide), 베네토클락스(venetoclax), 알데스류킨(aldesleukin)(재조합 인간 인터류킨-2), 시푸에셀-T(sipueucel-T)(전립선암 치료 백신), 팔보시클립(palbociclib), 올라파립(olaparib), 니라파립(niraparib), 루카파립(rucaparib), 탈라조파립(talazoparib) 및 이들의 조합.
본 개시내용은 유전자 WEE1에 의해 인코딩된 키나아제의 활성을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 키나아제를 저해 양의 본원에 개시된 바와 같은 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 본 개시내용은 시험관 내 수행되는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 대상체에 수행되는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 필요로 하는 대상체에서 Wee1-매개 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 대상체에 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 이의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 방법을 제공하고, 여기서 질환은 하기로부터 선택된 암이다: 부신피질 암종, AIDS 관련 암(예컨대, AIDS 관련 림프종), 항문암, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형/횡문근 종양, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌암(예컨대, 교모세포종), 유방암, 기관지 종양, 원발 부위를 알 수 없는 암종과 같은 원발 부위를 알 수 없는 암, 카르시노이드 종양, 거세 저항성 전립선암, 중추신경계 암(예컨대, 중추 신경계 비정형 기형/횡문근 종양, 중추 신경계 배아 종양, 중추 신경계 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종), 자궁경부암, 척색종, 연골육종, 만성 골수 증식성 장애, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 결합형성 원형 세포 종양, 미만성 거대 B세포 림프종, 자궁내막암, 뇌실막모세포종, 뇌실막세포종, 식도암, 유잉 육종 계열 종양, 두개외 생식세포 종양, 생식선외 생식세포 종양, 간외 담관암, 안암, 담낭암, 위(위장)암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질종양, 생식세포종양, 임신 영양막 종양, 신경교종, 두부암, 간세포(간)암, 고도 전립선암, 조직구증, 하인두암, 카포시 육종, 콩팥(신장)암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 연수막 질환, 입술암, 저등급 전립선암, 백혈병(예컨대, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 털상 세포 백혈병), 폐암, 림프종(예컨대, 버킷 림프종, 중추신경계 림프종, T세포 림프종, 예를 들어 피부 T세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 림프형질세포성 림프종), 중등급 전립선암, 수모세포종, 수질피종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 잠복 원발 전이성 편평경부암, 구강암(mouth cancer), 다발성 내분비암 신생물 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 골수증식성 장애, 비강 또는 부비동암, 비인두암, 경부암, 신경모세포종, 안구암, 안구 흑색종, 구강암(oral cancer), 구인두암, 구강암(oral cavity cancer), 골육종 또는 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 골육종 또는 악성 섬유성 조직구종, 난소암, 난소 생식세포 종양, 난소 상피암, 난소 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 유두종증, 부비동 또는 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 중간분화의 송과체 실질 종양, 송과체모세포종 또는 천막상 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 흉막폐 모세포종, 임신암, 전립선암, 직장암, 신우암, 15번 염색체 상 NUT 유전자를 포함하는 기도 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 세자리(
) 증후군, 피부암, 피부암종, 소장암, 연조직 육종, 척수종양, 편평세포암종, 잠복 원발 편평경부암, 천막위 원시 신경외배엽 종양, 고환암, 인후암, 흉선종 또는 흉선암종, 갑상선암, 신우 또는 요관의 이행세포암, 유년기의 비정상 암, 요관암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(림프형질세포성 림프종), 윌름 종양, 또는 여성암.
본 개시내용은 본원에 제시된 징후를 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서 본 개시내용의 화합물 및 조성물의 용도를 제공한다.
추가 실시형태에 따르면, 본 개시내용은 약제에 사용하기에, 그리고 가장 바람직하게는 대상체에서 예를 들어 본원에 제시된 바와 같은 질환 또는 장애의 치료용 약제로서 사용하기에 유효한 양으로 하는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시형태에 따르면, 본 개시내용은 약제에서 사용하기에, 그리고 가장 바람직하게는 대상체에서 예를 들어 본원에 제시된 바와 같은 질환 또는 장애의 치료용 약제로서 사용하기에 유효한 양으로 하는 상기 기술된 약학적 조성물 및 적어도 하나의 추가적인 치료제의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 환자에서 본원에 제시된 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은: 본원에 제시된 상기 질환 또는 병태를 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자를 선택하는 것; 상기 환자에게 본 개시내용의 조성물을 치료적 유효량으로 투여하여, 상기 환자의 상기 질환을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "활성 약학적 성분"("API") 또는 "약학적 활성제"는 본원에 개시된 바와 같이 사용될 수 있고, 질환, 질병, 신체적 손상 또는 병리학적 증상을 치료, 완화 예방 또는 진단하기 위해; 신체 또는 정신 상태의 상태, 조건 또는 기능을 식별할 수 있도록 허용하기 위해; 인간 또는 동물 신체 또는 체액에서 생성되는 활성 물질을 대체하기 위해; 무해한 병원체, 기생충 또는 외인성 물질을 방어, 제거 또는 제공하거나, 신체 또는 정신 상태의 상태, 조건 또는 기능에 영향을 미치기 위해, 인간 또는 동물 신체에 사용되는 약물 또는 제제이다. 사용 중인 약물은 예를 들어 Rote Liste 또는 the Merck Index와 같은 참고 자료에서 찾을 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이 "약학적으로 허용 가능한 염"은 치료적 화합물을 이의 산 또는 염기 염의 제조에 의해 개질시킨 개시된 화합물의 유도체를 말한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예에는 활성제의 광산 염 또는 유기 산 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 무독성 염, 예를 들어 무독성 무기 또는 유기산으로부터의 통상적인 무독성 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 무독성 염에는, 염산, 히드로브롬산, 황산, 술폰산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것; 및 아미노산 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르트산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산(pamoic acid), 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산 벤조산, 살리실산 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 및 기타 약제학 분야의 당업자에게 공지된 것과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (Alfonso R. Gennaro, ed.; Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)]; 문헌[Remington: the Science and Practice of Pharmacy 19th Ed. (Lippincott, Williams & Wilkins, 1995)]; 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Ed. (Arthur H. Kibbe, ed.; Amer. Pharmaceutical Assoc., 1999)]; 문헌[the Pharmaceutical Codex: Principles and Practice of Pharmaceutics 12th Ed. (Walter Lund ed.; Pharmaceutical Press, London, 1994)]; 문헌[The United States Pharmacopeia: The National Formulary (United States Pharmacopeial Convention)]; 및 문헌[Goodman and Gilman's: the Pharmacological Basis of Therapeutics (Louis S. Goodman and Lee E. Limbird, eds.; McGraw Hill, 1992)]과 같은 문헌에서 발견되며, 이들 내용은 본원에 참고로 포함된다.
양이 대상체에 효과를 제공하는 경우, 본원에서 사용된 바와 같이 양은
"유효"하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량"은 본원에서 개시된 이점을 독립적으로 또는 조합하여 포함해, 긍정적인 이점을 유의미하게 유도하기 충분하지만, 심각한 부작용을 피하기에도 충분히 낮은, 즉 당업자의 건전한 판단 범위 내에서 위험 대비 합리적인 이익의 비율을 제공하는 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 당업자의 경우, 유효량뿐 아니라, 투여량 및 투여 빈도는 이들의 지식 및 본 개시내용에 기초한 그저 일상적인 실험 표준 방법론에 따라 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호 교환하여 사용된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 비영장류(예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 쥐 등) 및 영장류(예를 들어, 원숭이 및 인간), 및 가장 바람직하게는 인간과 같은 포유동물을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 비인간 동물, 예컨대 농장 동물(예, 말, 돼지 또는 소) 또는 애완동물(예를 들어, 개 또는 고양이)이다. 특정한 실시형태에서, 대상체는 노인 인간이다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 인간 성인이다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 인간 어린이이다. 또한 또다른 실시형태에서, 대상체는 인간 유아이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 문구 "약학적으로 허용 가능한"이란, 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 동물, 및 보다 특히 인간에 사용하기 위해 미국 약전, 유럽 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 등재된 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 대상체에 대한 치료 실시의 맥락에서 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질환 또는 병태의 재발, 발병 및/또는 발생을 예방하거나 저해하는 것, 또는 치료법의 조합(예를 들어, 예방제 또는 치료제의 조합)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "요법들" 및 "요법"은 질환 또는 병태, 또는 이들의 하나 이상의 증상들의 예방, 치료 및/또는 관리에 사용될 수 있는 임의의 방법(들), 조성물(들), 및/또는 제제(들)를 지칭할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 대상체의 치료 실시 맥락에서 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 질환 또는 병태의 진행 및/또는 기간의 감소 또는 억제, 질환 또는 병태의 중증도의 감소 또는 개선, 및/또는 하나 이상의 요법의 실시에서 발생한 하나 이상의 증상의 개선을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 명시된 수치값 또는 범위와 함께 사용시 용어 "약"은 당업자에 의해 합리적으로 부여되는 의미, 즉 명시된 값 또는 범위보다 다소 많거나 다소 적은 것을 의미한다.
활성제
일 양태에서, 화학식 I의 화학 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물; 및 대상체에서 WEE1 키나아제를 저해하고 암을 치료하기 위해 이들 화합물을 사용하는 방법이 제공된다:
[화학식 I]
상기 식에서, R1은 할로, C1-6알킬, C3-8시클로알킬 또는 C2-6알케닐이고; R2는 H, C1-6알킬, 또는 C3-8시클로알킬임. 추가 실시형태에서, R1은 할로이다. 추가 실시형태에서, R1은 클로로, 브로모, 플루오로, 또는 요오도이다. 추가 실시형태에서, R1은 클로로 또는 브로모이다. 추가 실시형태에서, R1은 C1-4알킬이다. 추가 실시형태에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필이다. 다른 실시형태에서, R1은 메틸이다. 추가 실시형태에서, R1은 C3-7시클로알킬이다. 추가 실시형태에서, R1은 시클로프로필이다. 추가 실시형태에서, R1은 C1-4알케닐이다. 추가 실시형태에서, R1은 비닐 또는 이소프로페닐이다. 또한 다른 실시형태에서, R1은 비닐이다. 또한 추가 실시형태에서, R1은 이소프로페닐이다. 다른 실시형태에서, R2는 H이다. 추가 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이다. 추가 실시형태에서, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실이다. 추가 실시형태에서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 i-프로필이다. 추가 실시형태에서, R2는 C3-8시클로알킬이다. 추가 실시형태에서, R2는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 추가 실시형태에서, R2는 시클로프로필이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 II]
이 구조에서, R1은 할로, C1-6알킬, C3-8시클로알킬 또는 C2-6알케닐이고; R2는 H, C1-6알킬, 또는 C3-8시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 할로이다. 추가 실시형태에서, R1은 클로로, 브로모, 플루오로, 또는 요오도이다. 다른 실시형태에서, R1은 클로로 또는 브로모이다. 또한 추가 실시형태에서, R1은 C1-4알킬이다. 또한 기타 실시형태에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필이다. 추가 실시형태에서, R1은 메틸이다. 다른 실시형태에서, R1은 C3-7시클로알킬이다. 또한 추가 실시형태에서, R1은 시클로프로필이다. 또한 다른 실시형태에서, R1은 C1-4알케닐이다. 추가 실시형태에서, R1은 비닐 또는 이소프로페닐이다. 다른 실시형태에서, R1은 비닐이다. 또한 추가 실시형태에서, R1은 이소프로페닐이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IIa의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 IIa]
이 구조에서, R1은 할로, C1-6알킬, C3-8시클로알킬 또는 C2-6알케닐이고; R2는 H, C1-6알킬, 또는 C3-8시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 할로이다. 추가 실시형태에서, R1은 클로로, 브로모, 플루오로, 또는 요오도이다. 다른 실시형태에서, R1은 클로로 또는 브로모이다. 또한 추가 실시형태에서, R1은 C1-4알킬이다. 또한 기타 실시형태에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필이다. 추가 실시형태에서, R1은 메틸이다. 다른 실시형태에서, R1은 C3-7시클로알킬이다. 또한 추가 실시형태에서, R1은 시클로프로필이다. 또한 다른 실시형태에서, R1은 C1-4알케닐이다. 추가 실시형태에서, R1은 비닐 또는 이소프로페닐이다. 다른 실시형태에서, R1은 비닐이다. 또한 추가 실시형태에서, R1은 이소프로페닐이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 III]
상기 식에서, R2는 H, C1-6알킬, 또는 C3-8시클로알킬임. 특정 실시형태에서, R2는 H이다. 특정 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이다. 특정 실시형태에서, R2는 메틸이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 IV]
상기 식에서, R1, R2 = H; Me; Et; Pr이고; 선택적으로는, R1 및 R2는 연결되어 3-6원 고리를 형성하고; R3 = C1-4 소형 알킬; C3-6 시클로알킬 고리; R4 = H; C1-3 알킬; CF3; OMe; OCF3; OCF2H; CN; 할로.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IVa의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 IVa]
상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 또는 프로필이거나; R1 및 R2가 함께 연결되어 3-6원 고리를 형성하고; R3는 C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬이고; R4는 H, C1-3알킬, CF3, 메톡시, OCF3, OCF2H, CN, 또는 할로이다. 일부 실시형태에서, R1 및/또는 R2는 H이다. 다른 실시형태에서, R1 및/또는 R2는 메틸이다. 추가 실시형태에서, R1 및/또는 R2는 에틸이다. 또한 기타 실시형태에서, R1 및/또는 R2는 프로필이다. 또한 추가 실시형태에서, R1 및 R2는 함께 연결되어, 3-6원 고리를 형성한다. 다른 실시형태에서, R1 및 R2는 함께 연결되어, 시클로프로필 기를 형성한다. 추가 실시형태에서, R3는 C1-4알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이다. 또한 다른 실시형태에서, R3는 C3-6시클로알킬, 예컨대 시클로프로필이다. 또한 추가 실시형태에서, R4는 H이다. 다른 실시형태에서, R4는 C1-3알킬, 예컨대 메틸이다. 추가 실시형태에서, R4는 CF3이다. 또한 다른 실시형태에서, R4는 메톡시이다. 또한 추가 실시형태에서, R4는 OCF3이다. 다른 실시형태에서, R4는 OCF2H이다. 추가 실시형태에서, R4는 CN이다. 또한 다른 실시형태에서, R4는 할로, 예컨대 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 V의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 V]
상기식에서, R2 = H; Me; Et; Pr; R3 = C1-4 소형 알킬; C3-6 시클로알킬 고리; R4 = H; C1-3 알킬; CF3; OMe; OCF3; OCF2H; CN; 할로.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 Va]
상기 식에서, R2는 H, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고; R3는 C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬이고; R4는 H, C1-3알킬, CF3, 메톡시, OCF3, OCF2H, CN, 또는 할로임. 일부 실시형태에서, R2는 H이다. 다른 실시형태에서, R2는 메틸이다. 추가 실시형태에서, R2는 에틸이다. 또한 기타 실시형태에서, R2는 프로필이다. 추가 실시형태에서, R3는 C1-4알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이다. 또한 다른 실시형태에서, R3는 C3-6시클로알킬, 예컨대 시클로프로필이다. 또한 추가 실시형태에서, R4는 H이다. 다른 실시형태에서, R4는 C1-3알킬, 예컨대 메틸이다. 추가 실시형태에서, R4는 CF3이다. 또한 다른 실시형태에서, R4는 메톡시이다. 또한 추가 실시형태에서, R4는 OCF3이다. 다른 실시형태에서, R4는 OCF2H이다. 추가 실시형태에서, R4는 CN이다. 또한 다른 실시형태에서, R4는 할로, 예컨대 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 VI의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 VI]
상기식에서, R2 = H; Me; Et; Pr; R3 = C1-4 소형 알킬; C3-6 시클로알킬 고리; R4 = H; C1-3 알킬; CF3; OMe; OCF3; OCF2H; CN; 할로.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 VIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 VIb]
상기 식에서, R2는 H, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고; R3는 C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬이고; R4는 H, C1-3알킬, CF3, 메톡시, OCF3, OCF2H, CN, 또는 할로임. 일부 실시형태에서, R2는 H이다. 다른 실시형태에서, R2는 메틸이다. 추가 실시형태에서, R2는 에틸이다. 또한 기타 실시형태에서, R2는 프로필이다. 추가 실시형태에서, R3는 C1-4알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이다. 또한 다른 실시형태에서, R3는 C3-6시클로알킬, 예컨대 시클로프로필이다. 또한 추가 실시형태에서, R4는 H이다. 다른 실시형태에서, R4는 C1-3알킬, 예컨대 메틸이다. 추가 실시형태에서, R4는 CF3이다. 또한 다른 실시형태에서, R4는 메톡시이다. 또한 추가 실시형태에서, R4는 OCF3이다. 다른 실시형태에서, R4는 OCF2H이다. 추가 실시형태에서, R4는 CN이다. 또한 다른 실시형태에서, R4는 할로, 예컨대 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다.
추가 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 VIa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 VIa]
상기 식에서, R2는 H, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고; R3는 C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬이고; R4는 H, C1-3알킬, CF3, 메톡시, OCF3, OCF2H, CN, 또는 할로이고; R5 및 R6는 독립적으로 H, 할로, 또는 C1-6알킬임. 일부 실시형태에서, R2는 H이다. 다른 실시형태에서, R2는 메틸이다. 추가 실시형태에서, R2는 에틸이다. 또한 기타 실시형태에서, R2는 프로필이다. 추가 실시형태에서, R3는 C1-4알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이다. 또한 다른 실시형태에서, R3는 C3-6시클로알킬, 예컨대 시클로프로필이다. 또한 추가 실시형태에서, R4는 H이다. 다른 실시형태에서, R4는 C1-3알킬, 예컨대 메틸이다. 추가 실시형태에서, R4는 CF3이다. 또한 다른 실시형태에서, R4는 메톡시이다. 또한 추가 실시형태에서, R4는 OCF3이다. 다른 실시형태에서, R4는 OCF2H이다. 추가 실시형태에서, R4는 CN이다. 또한 다른 실시형태에서, R4는 할로, 예컨대 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 또한 추가 실시형태에서, R5 및/또는 R6는 H이다. 다른 실시형태에서, R5 및/또는 R6는 할로, 예컨대 플루오로, 클로로, 또는 브로모, 또는 예컨대 플루오로이다. 추가 실시형태에서, R5 및/또는 R6는 C1-6알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸, 또는 예컨대 메틸이다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 VII]
상기 식에서, R10은 H, OH, NH2, NH(C1-6알킬), 또는 N(C1-6알킬)(C1-6알킬)임. 일부 실시형태에서, R10은 H이다. 다른 실시형태에서, R10은 OH이다. 추가 실시형태에서, R10은 NH2이다. 또한 다른 실시형태에서, R10은 NH(C1-6알킬)이다. 또한 추가 실시형태에서, R10은 N(C1-6알킬)(C1-6알킬), 예컨대 N(CH3)2이다.
본 개시내용의 추가 실시형태는 표 1에서 나타낸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[표 1]
반응식 1: 예시 화합물 P1의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식
반응식 2: 예시 화합물 P2의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식
반응식 3: 예시 화합물 P3의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식
반응식 4: 예시 화합물 P4 및 P5의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식
반응식 5: 화합물 P27의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식
반응식 6: 화합물 P24의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식
반응식 7: 화합물 P22 및 P23의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식
반응식 8: 화합물 P21의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식
반응식 9: 화합물 P19 및 P20의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식
반응식 10: 화합물 P25 및 P26의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식
반응식 11: 화합물 P14 및 P15의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식
반응식 12: 화합물 P16 및 P17의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식
반응식 13: 화합물 P12 및 P13의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식
예시적인 실시형태에서, 본원에 개시된 바와 같은 제형물은 본원에 개시된 활성제를 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 75%, 약 75%, 및 약 80%의 농도로 포함할 수 있다. 예시적인 실시형태에서, 본원에서 개시된 바와 같은 제형물은 활성제를 약 1 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 15% 내지 약 18%, 약 30% 내지 약 70%, 약 35% 내지 약 65%, 약 63.13%, 및 약 40% 내지 약 64% w/w의 농도로 포함할 수 있다.
본원에서 개시된 바와 같은 예시적인 제형물에서, 본원에서 개시된 바와 같은 활성제는 제형물의 총 중량의 대략 1 중량% 내지 75 중량%, 바람직하게는 2 중량% 내지 30 중량%, 더욱 바람직하게는 5 중량% 내지 20 중량%에 해당할 것이다.
다른 실시형태에서, 본원에서 개시된 바와 같은 약학적 조성물은 하나 이상의 추가적인 물질, 예컨대 약학상 적합한 담체, 결합제, 점도 조절제, 충전제, 현탁화제, 풍미제, 감미제, 붕해제, 계면활성제, 보존제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 안정화제, 습윤제, 부착방지제, 벽세포 활성화제, 소포제, 항산화제, 킬레이팅제, 항진균제, 항박테리아제, 또는 이들의 하나 이상의 조합을 추가로 포함한다.
약학적 투여 형태
본원에서 개시된 바와 같은 화합물 및 조성물은 약학적 조성물의 형태, 예컨대 약학적 투여 형태, 예컨대 미니캡슐, 캡슐, 정제, 임플란트, 트로키, 로젠지(미니정제), 임시 또는 영구 현탁물, 질좌제(ovule), 좌제, 웨이퍼, 씹어먹을 수 있는 정제, 속효성 정제, 발포성 정제, 과립, 필름, 스프링클, 펠릿, 비드, 필, 분말, 분쇄물, 혈소판, 스트립 또는 샤세로 제공될 수 있다. 조성물은 또한 요구르트 또는 과일 쥬스와 혼합되어 삼켜지거나 음료 또는 음료수와 함께 투여될 수 있다. 이러한 형태는 당업계에 잘 알려져 있으며, 적절하게 포장된다. 조성물은 경구 또는 직장 전달을 위해 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 경구 투여에 제조되고, 직접 압축을 이용하여 제작된 정제는 일반적으로 결합제, 윤활제, 붕해제, 충전제 안정화제, 계면활성제, 착색제 등과 같은 다른 불활성 첨가제를 함유할 것이다. 결합제는 정제에 읍집력을 부여하여, 압축 후에 정제가 그대로 유지되게 사용된다. 적합한 결합제는 전분(옥수수 전분 및 전젤라틴화 전분 포함), 젤라틴, 당(수크로오스, 글루코오스, 덱스트로오스 및 락토오스 포함), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 및 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 중합체(히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미결정질 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 등 포함), 및 Veegum을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 윤활제는 정제 제조를 용이하게하여, 분말 흐름을 촉진시키고, 압력이 완화될 때 입자 캡핑(즉, 입자 파괴)을 방지하는 데 사용된다. 유용하 윤활제는 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산 및 히드로겐화 식물성 오일(바람직하게는 약 1 중량% 내지 5 중량%, 가장 바람직하게는 약 2 중량% 미만으로 스테아르산 및 팔미트산의 히드로겐화 및 정제된 트리글리세리드를 포함함)이다. 윤활제는 예를 들어 약 0.25 중량% 내지 약 3 중량%, 0.5 중량% 내지 약 2.0 중량%, 약 0.75% 내지 약 1.5%의 농도로 존재할 수 있다.
붕해제는 정제의 붕해를 촉진시켜, 용해 속도에 대해 침식 속도를 증가시키는 데 사용되고, 일반적으로는 전분, 클레이, 셀룰로오스, 알긴, 검, 또는 가교 중합체(예를 들어, 가교 폴리비닐 피롤리돈)이다. 충전제는 예를 들어 규소 디옥시드, 티타늄 디옥시드, 알루미나, 탈크, 카올린 분말화 셀룰로오스 및 미결정질 셀룰로오스와 같은 물질뿐 아니라, 만니톨, 우레아, 수크로오스, 락토오스, 락토오스 모노히드레
, 덱스트로오스, 나트륨 클로라이드 및 소르비톨과 같은 가용성 물질을 포함한다. 가용화제 그 자체, 및 에멀젼화제, 및 착화제(예, 시클로덱스트린)를 포함하는 용해도-강화제가 또한 본 제형물에 유리하게 포함될수 있다. 당업계에 잘 알려진 안정화제는 예를 들어 산화 반응을 포함하는 약물 분해 반응을저해하거나 지연시키는 데 사용된다. 붕해제는 예를 들어 약 0.25 중량% 내지 약 3 중량%, 0.5 중량% 내지 약 2.0 중량%, 약 0.75% 내지 약 1.5%의 농도로 존재할 수 있다.
정제 락으로도 불리우는 셸락은 곤충의 수지 분비물에서부터 수득된 정제된 제품이다. 이 코팅은 pH>7의 매체에서 용해된다.
착색제, 점착제거제, 계면활성제, 소포제, 윤활제, 안정화제, 예컨대 히드록시 프로필 셀룰로스, 산/염기는 코팅 물질을 용해하거나 분산시키고, 코팅 성능 및 코팅 제품을 개선시키기 위해 가소제 이외에 코팅에 첨가될 수 있다.
본원에 개시된 바와 같은 방법을 수행하는 데 있어서, 본 개시내용의 조성물은 포유동물종, 예컨대 개, 고양이, 인간 등에 투여될 수 있고, 그 자체로 정제, 캡슐 또는 엘릭서와 같은 통상의 전신 투여 형태로 혼입될 수 있다. 상기 투여 형태는 또한 필수의 담체 물질, 부형제 점도 조절제, 윤활제 버퍼, 항박테리아제, 벌킹제(bulking agent)(예컨대, 만니톨), 항산화제(나트륨 바이술페이트의 아스코르브산) 등을 포함할 것이다.
투여된 용량은 환자의 나이, 체중, 및 상태에 따라 그리고 투여 경로, 투여 형태 및 요법 및 원하는 결과에 따라 조심스럽게 조정될 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 단일 투여량 또는 1일 1회 내지 4회의 분할 투여량으로 투여 형태로 투여될 수 있거나, 매일 여러 번 투여될 수 있다. 환자에게 저용량 조합을 시작하고, 점진적으로 고용량 조합으로 증량하는 것이 바람직할 수 있다.
하나 이상의 활성 성분을 함유하는 예를 들어, 총 중량이 약 2 내지 2000 mg인 다양한 크기의 정제가 제조될 수 있으며, 나머지는 허용되는 관습에 따라 생리학적으로 허용 가능한 기타 물질의 담체이다. 젤라틴 캡슐이 유사하게 제형화될 수 있다.
액체 제형물은 또한 예를 들어 1 내지 4개의 티스푼의 원하는 용량을 제공하도록 투여에 허용 가능한 통상적인 액체 비히클에 활성 물질 중 하나를 또는 그 조합을 용해 또는 현탁시킴으로써 제조될 수 있다.
투여 형태는 예를 들어, 1일 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 기타 여러 회 투여량의 요법으로 환자에 투여될 수 있다.
투여 일정을 보다 세밀히 조절하기 위해, 활성제는 동시에 또는 신중히 조정된 시간에 별도로 개별 투여 단위로 투여될 수 있다. 각각의물질은 본원에기술된 것과 유사한 방식으로 별도의 단위 형태로 개별적으로 제형화될 수 있다.
조성물을 제형화하는 데 있어서, 본원에 기술된 양의 활성제는 생리학적을 허용 가능한 비히클, 담체, 부형제, 결합제 점도 조절제, 보존제, 안정화제, 풍미제 등과, 특정 유형의 단위 투여 형태로 허용되는 관습에 따라 배합될 있다.
캡슐로서 제형화될 때, 캡슐은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 전분 캡슐, 셀룰로오스 캡슐, 또는 멀티 미립자 시스템일 수 있다. 멀티 미립자 시스템은 복수의 약물 로딩 구체를 바탕으로 하는 투여 형태로 이루어지며, 이는 충분한 수준에 도달할 때까지, 약 0.8 mm 지름의 당-전분 혼합물 구체인 코어 위에 약물을 층층히 쌓은 다음 약물-로딩 구체 주위에 약물 방출 장벽을 제공함으로써 제조될 수 있다. 약물-로딩 구체는 또한 약물과 부형제의 혼합물을 습식 운집(wet massing)하고, 습식 덩어리를 천공 스크린을 강제로 통하여, 건조시키고 약물 방출 장벽을 적용하기 이전에 구형화 장치에서 둥글게 되는 짧은 가닥을 형성시킴으로써 제조될 수도 있다. 약물 방출 장벽은 왁스, 예컨대 카바나 왁스 또는 글리세릴 지방산 에스테르, 또는 중합체성 장벽, 예컨대 에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물일 수 있다. 이는 1일 몇백 밀리그램 미만의 밀리그램 단위에서 용량을 갖는 적당히 용해되는약물에 효과적이다. 다중 미립자 시스템은 입자를 정제로 압축되려할 때 손상을 입히기 때문에 통상적으로 캡슐 안에 채워 단위 용량 형태를 제공한다. 단일 단위에 함유된 총 투여량은 쉽게 삼킬 수 있는 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 로딩이 가능한 정도에 의해 제한되고, 일반적으로 수백 밀리그램 미만이다. 캡슐에 의해 제한되지는 않지만, 이러한 투여 형태는 예를 들어 밀봉 코팅, 장용 코팅, 연장 방출 코팅 또는 표적화된 지연 방출 코팅으로 추가 코팅될 수 있다. 이러한 다양한 코팅은 당업계에 알려져 있지만, 명확성을 위해, 다음과 같은 간략한 설명이 제공된다: 밀봉 코팅, 또는 단리 층이 있는 코팅: 두께가 최대 20 마이크론인 얇은 층이 입자 다공성 감소, 화학적 보호를 위해, 먼지를 감소시키기 위해, 맛을 차폐시키기 위해, 냄새를 줄이기 위해, 위장 자극을 최소화하기 위해 등을 포함하는 다양한 이유로 적용될 수 있다. 단리 효과는 코팅 두께에 비례한다. 수용성 셀룰로오스 에테르가 이러한 적용에 바람직하다. HPMC 및 에틸 셀룰로오스의 조합 또는 EUDRAGIT® E100은 맛 차폐 용도에 특히 적합할 수 있다. 다른 곳에 나열된전통적인 장용 코팅 물질이 단리 층을 형성하는 데 적용될 수도 있다.
본 개시내용의 제어 방출 활성제 제형물의 경구 투여 형태가 다중미립자 제형물 또는 정제의 형태일수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "다중입자"는 개별 입자, 펠릿, 미니-정제, 및 이들의 혼합물 또는 조합을 포함한다. 본 개시내용에 따른 다중입자 경구 투여 형태는 상이한 시험관 내 및/또는 생체 내 방출 특성을 갖는 입자, 펠릿 또는 미니-정제 중 둘 이상의 집단의 블렌드를 포함할 수 있다. 예를 들어, 다중입자 경구 투여 형태는 적합한 캡슐, 예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 함유된 즉시 방출 성분 및 제어된 방출 성분의 블렌드를 포함할 수 있다. 다중입자 제형물이 캡슐에 충전된다면, 캡슐을 삼킴으로써 또는 상기 캡슐을 열고 내용물을 음식에 뿌려 투여될 수 있다. 대안적으로, 다중입자는 샤세에 존재할 수 있다.
입자 및 하나 이상의 보조 부형제 물질은 다층 정제와 같은 정제 형태로 압축될 수 있다. 전형적으로, 다층 정제는 상동 또는 상이한 방출 특성을 가진 상동 또는 상이한 수준의 동일 활성 성분을 함유할 수 있는 두 층을 포함할 수 있거나, 각 층에 상이한 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 다층 정제는 선택적으로는, 추가적인 제어된 방출 특성을 제공하도록 제어된 방출 중합체로 코팅될 수 있다.
상기에 나타낸 바와 같이, 본 개시내용의 활성제 제형물 및 경구 투여 형태는 예를 들어 희석제, 윤활제, 계면활성제, 붕해제, 가소제, 점착 방지제, 불투명화제, 안료, 풍미제 등과 같은 보조의 부형제를 포함할 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 부형제의 정확한 선택 및 이들의 상대적인 양은, 제어된 방출 활성제 제형물이 혼입되어진 최종적인 경구 투여 형태에 어느 정도 달려있을 것이다.
적합한 희석제는 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 불활성 충전제, 예컨대 미결정질 셀룰로오스, 락토오스, 이염기성 칼슘 포스페이트, 당류 및/또는 상기의 임의의 것의 혼합물을 포함한다. 희석제의 예는 미결정질 셀룰로오스, 예컨대 Avicel pH101, Avicel pH102, Avicel pH112, Avicel pH200, Avicel pH301 및 Avicel pH302를 포함한 상표 Avicel로 판매되는 것; 무수, 모노히드레이트 및 스프레이 건조되 형태를 포함한, 락토오스, 예컨대 락토오스 모노히드레이트, 락토오스 무수물 및 Pharmatose DCL21 (Pharmatose가 상표임); 이염기성 칼슘 포스페이트, 예컨대 Emcompress (Emcompress가 상표임); 만니톨; 전분; 소르비톨; 수크로오스; 및 글루코오스를 포함한다. 압축될 분말의 유동성에 작용하는 제제를 포함한 적합한 윤활제는 예를 들어, Aerosil 200와 같은 콜로이드성 규소 디옥시드; 탈크; 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다. 적합한 붕해제는 예를 들어 약간 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 옥수수 전분, 감자 전분, 옥수수 전분 및 변성 전분, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스-포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 및 이들의 조합 및 혼합물을 포함한다.
본 개시내용의 추가 양태에 따르면, 입자의 블렌드를 포함하는 경구 투여용 제어된 방출 활성제 제형물이 제공된다. 본 개시내용의 추가 양태에 따르면, 효과적인 치료 혈액 수준의 빠른 달성을 보장하기 위해 활성제의 즉각 방출 형태, 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 혼합된 상기 정의된 바와 같은 입자의 블렌드를 포함하는 경구 투여용의 방출 제어 활성제 제형물이 제공된다. 바람직하게는, 활성제의 즉각 방출 형태는 상기 속도-제어 막 없이 상기 정의된 바와 같은 펠릿을 포함한다.
연장 또는 지연 방출 코팅은 장기간에 걸쳐 전달이 되도록 설계된다. 연장 또는 지연 방출 코팅은 예를 들어 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 아크릴 에스테르 또는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스로 형성된 pH-독립적 코팅이다. 다양한 연장 또는 연기 방출 투여 형태는 코팅 물질의 선택 및/또는 코팅 두께에 따라, 소장과 대장 모두에, 소장에만, 또는 대장에만 전달되도록 당업자에 의해 용이하게 설계될 수 있다.
장용 코팅은 담체 또는 조성물에 적용, 이와 조합, 이와 혼합되거나, 그렇지 않으면 이에 첨가되는 허용 가능한 부형제의 혼합물이다. 코팅은 압축되거나 담체 또는 조성물의 성형 또는 압출된 정제, 젤라틴 캡슐, 및/또는 펠릿, 비드, 과립 또는 입자에 적용될 수 있다. 코팅은 수성 분산물을 통해 또는 적절한 용매 중 용해 후에 적용될 수 있다.
본원에 개시된 바와 같은 조성물의 투여 형태는 또한 장용 코팅된 지연 방출 경구 투여 형태로서, 즉 하부 위장관에서의 방출에 영향을 미치는 장용 코팅을 이용하는 본원에 기술된 바와 같은 조성물의 경구 투여 형태로서 제형화될 수도 있다. 장용 코팅된 투여 형태는, 그 자체가 코팅되거나 코팅되지 않은 활성 성분 및/또는 기타 조성물 성분의 과립, 펠릿, 비드 또는 입자를 함유하는 압축되거나 성형된 또는 압출된 정제/몰드(코팅 또는 코팅되지 않음)일 수 있다. 장용 코팅된 경구 투여 형태는 또한 그 자체가 코팅되거나 코팅되지 않은 고형 담체 또는 조성물의 펠릿, 비드 또는 과립을 함유하는 캡슐(코팅 또는 코팅되지 않음)일 수 있다.
지연 방출 코팅 조성물은 중합체성 물질, 예를 들어 셀룰로오스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로오스 히드로겐 프탈레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트, 디옥시프로필 메틸셀룰로오스 숙시네이트, 카르복시메틸 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 아크릴산, 메타크릴산 및/또는 이들의 에스테르로부터 형성된 중합체 및 공중합체를 포함한다. 본원에서 바람직한 장용 코팅은 메타크릴산 공중합체, 유형 A, B 또는 C (Rohm Tech, Inc. (Malden, Mass.)로부터 시판중임), 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 라텍스의 수성 분산물(Eastman Fine Chemicals (Kingsport, Tenn.)로부터 시판중임)로 구성된다.
신생물
본 개시내용은 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 신생물을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 하기를 포함한다: 환자에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물(들) 또는 조성물(들), 이들의 조합 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염을 선택적으로는 예를 들어 신생물 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "신생물"은 종양, 증식성 질환, 악성종양 및 이들의 전이를 지칭한다. 암 질환의 예는 예를 들어, 암종, 육종, 림프종 또는 백혈병, 생식세포 종양, 모세포종, 또는 기타 암을 포함한다. 암종은, 비제한적으로, 상피 신생물, 편평 세포 신생물 편평 세포 암종, 기저 세포 신생물 기저 세포 암종, 이행 세포 유두종 및 암종, 선종 및 선암종 (선), 선종, 선암종, 증식 위벽염 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 비포종, 쓸개관암종, 간세포 암종, 선낭 암종, 충수의 카르시노이드 종양, 프로락틴종, 종양세포종, 휘르틀레 세포 선종, 신장 세포 암종, 그라비츠 종양, 다발성 내분비 선종, 자궁내막양 선종, 부속기 및 피부 부속기 신생물, 점액표피양 신생물, 낭성, 점액성 및 장액성 신생물, 낭선종, 복막 거짓점액종, 유관, 소엽 및 수질 신생물, 선포 세포 신생물, 복합 상피 신생물, 와르틴 종양, 흉선종, 특수 생식선 신생물, 성끈기질 종양, 포막, 과립막 세포 종양, 부정모세포종, 세르톨리 라이디히 세포 종양, 사구 종양, 부신경절종, 크롬친화세포종, 사구 종양, 모반 및 흑색종, 흑색구성 모반, 악성 흑색종, 흑색종, 결절성 흑색종, 이형성 모반, 악성 흑색점 흑색종, 표재 확산 흑색종, 및 악성 선단 흑자성 흑색종을 포함한다. 육종은 비제한적으로, 아스킨 종양, 포도형횡문근육종(botryodies), 연골육종, 유잉 육종, 악성 혈관 내피종, 악성 신경초종, 골육종, 연조직 육종, 예컨대 폐포 연부 육종, 맥관육종, 엽상낭육종, 피부섬유육종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소 원형 세포 종양, 상피모양 육종, 골격외 연골육종, 골격외 골육종, 섬유육종, 혈관주위세포종, 혈관육종, 카포시 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프관육종, 림프육종, 악성 섬유성 조직구종, 신경섬유육종, 횡문근육종, 및 활막육종을 포함한다. 림프종 및 백혈병은 비제한적으로 만성 림프구성 백혈병/소 림프구성 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종 (예컨대, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증), 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 단일클론 면역글로불린 침적 질환, 중쇄 질환, 말트 림프종으로도 불리우는 결절외 변역부 B세포 림프종, 결절 변역부 B세포 림프종 (nmzl), 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 거대 B세포 림프종, 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 버킷 림프종/백혈병, T 세포 전림프구성 백혈병, T 세포 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T 세포 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 세포 림프종, 비강 타입, 장병증-타입 T 세포 림프종, 간비장 T 세포 림프종, 아구성 NK 세포 림프종, 균상식육종/세자리 증후군, 원발성 피부 CD30-양성 T 세포 림프증식성 장애, 원발성 피부 역형성 거대 세포 림프종, 림프종모양구진증, 혈관면역아세포성 T 세포 림프종, 말초 T 세포 림프종, 상세불명의, 역형성 거대 세포 림프종, 고전적인 호지킨 림프종 (결절성 경화증, 혼합 세포질, 림프구-풍부, 림프구 고갈 또는 비고갈), 및 결절성 림프구-우세형 호지킨 림프종을 포함한다. 생식세포 종양은 비제한적으로 배아종, 미분화세포종, 정상피종, 비배아종성 생식세포 종양, 배아 암종, 내배엽동 종양, 융모막암종, 기형종, 다배아종, 및 성선모세포종을 포함한다. 모세포종은 비제한적으로 신장모세포종, 수모세포종, 및 망막모세포종을 포함한다. 기타 암은 비제한적으로, 순측 암종, 후두 암종, 하인두 암종, 혀 암종, 침샘 암종, 위 암종, 선암종, 갑상선암 (수질 and 유두상 갑상선 암종), 신장 암종, 콩팥 실질 암종, 자궁경부 암종, 자궁 체부 암종, 자궁내막 암종, 융모막 암종, 고환 암종, 요로 암종, 흑색종, 뇌 종양, 예컨대 교모세포종, 성상세포종, 수막종, 수모세포종 및 말초 신경외배엽 종양, 담낭 암종, 기관지 암종, 다발성 골수종, 기저종, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 정상피종, 횡문근육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종, 및 형질세포종을 포함한다.
추가 실시형태에서, 암은 비소 세포 폐암 및 소세포 폐암 (소 세포 암종 (오트 세포 암), 혼합 소세포/거대 세포 암종, 및 복합 소세포 암종)을 포함한 폐암, 결장암, 유방암, 전립선암, 간암, 췌장암, 뇌암, 콩팥암, 난소암, 위장암, 피부암, 골암, 위암, 유방암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 간세포 암종, 유두상 신장 암종, 두경부 편평 세포 암종, 백혈병, 림프종, 골수종, 또는 고형 종양일 수 있다.
실시형태에서, 암은 하기를 포함한다: 급성 림프구성 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 부신피질 암종; AIDS 관련 암; AIDS 관련 림프종; 항문암; 충수암; 성상세포종; 비정형 기형/횡문근 종양; 기저 세포 암종; 방광암; 뇌줄기 신경교종; 뇌종양 (뇌줄기 신경교종, 중추신경계 비정형 기형/횡문근 종양, 중추신경계 배아 종양, 성상세포종, 두개인두종, 뇌실막모세포종, 뇌실막세포종, 수모세포종, 수질피종, 중간분화의 송과체 실질 종양, 천막상 원시 신경외배엽 종양 및 송과체모세포종 포함); 유방암; 기관지 종양; 버킷 림프종; 원발 부위를 알 수 없는 암; 카르시노이드 종양; 원발 부위를 알 수 없는 암종; 중추신경계 비정형 기형/횡문근 종양; 중추신경계 배아 종양; 자궁경부암; 소아암; 척색종; 만성 림프구성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 만성 골수 증식성 장애; 결장암; 결장직장암; 두개인두종; 피부 T-세포 림프종; 내분비 췌장 섬 세포 종양; 자궁내막암; 뇌실막모세포종; 뇌실막세포종; 식도암; 감각신경모세포종; 유잉 육종; 두개외 생식세포 종양; 생식선외 생식세포 종양; 간외 담관암; 담낭암; 위(위장)암; 위장관 카르시노이드 종양; 위장관 기질 세포 종양; 위장관 기질종양 (GIST); 임신 영양막 종양; 신경교종; 털상 세포 백혈병; 두경부암; 심장암; 호지킨 림프종; 하인두암; 안구내 흑색종; 섬 세포 종양; 카포시 육종; 콩팥암; 랑게르한스 세포 조직구증; 후두암; 입술암; 간암; 악성 섬유성 조직구종 골암; 수모세포종; 수질피종; 흑색종; 메르켈 세포 암종; 메르켈 세포 피부 암종; 중피종; 잠복 원발 전이성 편평경부암; 구강암; 다발성 내분비암 신생물 증후군; 다발성 골수종; 다발성 골수종/형질 세포 신생물; 균상식육종; 골수이형성 증후군; 골수증식성 신생물; 비강 암; 비인두암; 신경모세포종; 비호지킨 림프종; 비흑색종 피부암; 비소세포 폐암; 구강암(oral cancer); 구강암(oral cavity cancer); 구인두암; 골육종; 기타 뇌 및 척수 종양; 난소암; 난소 상피암; 난소 생식세포 종양; 난소 저악성 잠재성 종양; 췌장암; 유두종증; 부비동 암; 부갑상선암; 골반암; 음경암; 인두암; 중간분화의 송과체 실질 종양; 송과체모세포종; 뇌하수체 종양; 형질 세포 신생물/다발성 골수종; 흉막폐 모세포종; 원발성 중추신경계 (CNS) 림프종; 원발성 간세포 간암; 전립선암; 직장암; 신장암; 신장 세포 (콩팥) 암; 신장 세포 암; 호흡기암; 망막모세포종; 횡문근육종; 침샘암; 세자리 증후군; 소세포 폐암; 소장암; 연조직 육종; 편평 세포 암종; 편평 경부암; 위장(위)암; 천막상 원시 신경외배엽 종양; T-세포 림프종; 고환암; 인후암; 흉선암종; 흉선종; 갑상선암; 이행세포암; 신우 및 요관의 이행세포암; 영양막 종양; 요관암; 요도암; 자궁암; 자궁 육종; 질암; 외음부암; 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 또는 윌름 종양. 본 발명의 방법은 이들 및 기타 암을 특성화하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 표현형을 특성화하는 것은 본원에 개시된 암들 중 하나의 진단, 예후 또는 테라노시스(theranosis)를 제공하는 것일 수 있다.
일부 실시형태에서, 암은 급성 골수성 백혈병 (AML), 유방 암종, 쓸개관암종, 결장직장 선암종, 간외 담관 선암종, 여성 생식기 악성종양, 위 선암종, 위식도 선암종, 위장관 기질종양 (GIST), 교모세포종, 두경부 편평 암종, 백혈병, 간 간세포 암종, 저등급 신경교종, 폐 기관지폐포 암종 (BAC), 폐 비소 세포 폐암 (NSCLC), 폐소세포 암 (SCLC), 림프종, 남성 생식기 악성종양, 흉막의 악성 고립성 섬유 종양 (MSFT), 흑색종, 다발성 골수종, 신경내분비 종양, 결절 미만성 거대 B세포 림프종, 비상피성 난소암 (non-EOC), 난소 표면 상피 암종, 췌장 선암종, 뇌하수체 암종, 핍돌기신경교종, 전립선 선암종, 후복막 또는 복막 암종, 후복막 또는 복막 육종, 소장 악성종양, 연조직 종양, 흉선암종, 갑상선 암종, 또는 포도막 흑색종을 포함한다.
본원에서 기술된 바와 같이, 본 발명은 다양한 질환 및 장애의 분석, 검출, 특성화, 영상화, 예방 및 치료에 유용한 방법 및 조성물을 제공한다. 다양한 실시형태에서, 질환 또는 장애는 암, 전악성 병태, 염증성 질환, 면역 질환, 자가면역 질환 또는 장애, 심혈관 질환 또는 장애, 신경계 질환 또는 장애, 감염성 질환 또는 통증을 포함한다. 암은 비제한적으로, 하기 중 하나를 포함할 수 있다: 급성 림프구성 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 부신피질 암종; AIDS 관련 암; AIDS 관련 림프종; 항문암; 충수암; 성상세포종; 비정형 기형/횡문근 종양; 기저 세포 암종; 방광암; 뇌줄기 신경교종; 뇌종양 (뇌줄기 신경교종, 중추신경계 비정형 기형/횡문근 종양, 중추신경계 배아 종양, 성상세포종, 두개인두종, 뇌실막모세포종, 뇌실막세포종, 수모세포종, 수질피종, 중간분화의 송과체 실질 종양, 천막상 원시 신경외배엽 종양 및 송과체모세포종 포함); 유방암; 기관지 종양; 버킷 림프종; 원발 부위를 알 수 없는 암; 카르시노이드 종양; 원발 부위를 알 수 없는 암종; 중추신경계 비정형 기형/횡문근 종양; 중추신경계 배아 종양; 자궁경부암; 소아암; 척색종; 만성 림프구성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 만성 골수 증식성 장애; 결장암; 결장직장암; 두개인두종; 피부 T-세포 림프종; 내분비 췌장 섬 세포 종양; 자궁내막암; 뇌실막모세포종; 뇌실막세포종; 식도암; 감각신경모세포종; 유잉 육종; 두개외 생식세포 종양; 생식선외 생식세포 종양; 간외 담관암; 담낭암; 위(위장)암; 위장관 카르시노이드 종양; 위장관 기질 세포 종양; 위장관 기질종양 (GIST); 임신 영양막 종양; 신경교종; 털상 세포 백혈병; 두경부암; 심장암; 호지킨 림프종; 하인두암; 안구내 흑색종; 섬 세포 종양; 카포시 육종; 콩팥암; 랑게르한스 세포 조직구증; 후두암; 입술암; 간암; 폐암; 악성 섬유성 조직구종 골암; 수모세포종; 수질피종; 흑색종; 메르켈 세포 암종; 메르켈 세포 피부 암종; 중피종; 잠복 원발 전이성 편평경부암; 구강암; 다발성 내분비암 신생물 증후군; 다발성 골수종; 다발성 골수종/형질 세포 신생물; 균상식육종; 골수이형성 증후군; 골수증식성 신생물; 비강 암; 비인두암; 신경모세포종; 비호지킨 림프종; 비흑색종 피부암; 비소세포 폐암; 구강암(oral cancer); 구강암(oral cavity cancer); 구인두암; 골육종; 기타 뇌 및 척수 종양; 난소암; 난소 상피암; 난소 생식세포 종양; 난소 저악성 잠재성 종양; 췌장암; 유두종증; 부비동 암; 부갑상선암; 골반암; 음경암; 인두암; 중간분화의 송과체 실질 종양; 송과체모세포종; 뇌하수체 종양; 형질 세포 신생물/다발성 골수종; 흉막폐 모세포종; 원발성 중추신경계 (CNS) 림프종; 원발성 간세포 간암; 전립선암; 직장암; 신장암; 신장 세포 (콩팥) 암; 신장 세포 암; 호흡기암; 망막모세포종; 횡문근육종; 침샘암; 세자리 증후군; 소세포 폐암; 소장암; 연조직 육종; 편평 세포 암종; 편평 경부암; 위장(위)암; 천막상 원시 신경외배엽 종양; T-세포 림프종; 고환암; 인후암; 흉선암종; 흉선종; 갑상선암; 이행세포암; 신우 및 요관의 이행세포암; 영양막 종양; 요관암; 요도암; 자궁암; 자궁 육종; 질암; 외음부암; 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 또는 윌름 종양. 전악성 병태는 비제한적으로 바렛 식도를 포함할 수 있다. 자가면역 질환은 비제한적으로 하기 중 하나를 포함할 수 있다: 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 궤양성 대장염 (UC), 골반 염증, 혈관염, 건선, 당뇨병, 자가면역 간염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제I형 당뇨병, 류마티스 관절염, 건선, 전신홍반루푸스(SLE), 하시모토 갑상선염, 그레이브병, 강직성 척추염 쇼그렌병, CREST 증후군, 피부경화증, 류마티스 질환, 장기 거부반응, 원발성 경화성 담관염 또는 패혈증. 심혈관 질환은 비제한적으로 죽상경화증, 울혈성 심부전, 취약형 죽상판(vulnerable plaque), 뇌졸중, 허혈, 고혈압, 협착증, 혈관 폐색 또는 혈전증 사건 중 하나를 포함할 수 있다. 신경계 질환은 비제한적으로 다발성 경화증(MS), 파킨슨병(PD), 알츠하이머병(AD), 정신분열증, 양극성 장애, 우울증, 자폐증, 프리온병, 픽병, 치매, 헌팅턴병(HD), 다운 증후군, 뇌혈관 질환, 라스무센 뇌염, 바이러스성 수막염, 신경정신과적 전신홍반루푸스(NPSLE), 근위축성 측삭 경화증, 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-스트라우슬러-샤인커병, 전염성 해면양뇌병증, 허혈성 재관류 손상(예를 들어, 뇌졸중), 뇌 외상, 미생물 감염 또는 만성 피로 증후군 중 하나를 포함할 수 있다. 통증은 비제한적으로, 섬유근육통, 만성 신경병증 통증, 또는 말초 신경병증 통증 중 하나를 포함할 수 있다. 감염성 질환은 비제한적으로 박테리아 감염, 바이러스 감염, 효모 감염, 휘플병, 프리온병, 간경변, 메티실린 내성 황색 포도상구균, HIV, C형 간염 바이러스(HCV), 엡스타인 바 바이러스, 헬리코박터 파일로리, 간염, 매독, 수막염, 말라리아, 결핵 또는 인플루엔자 중 하나를 포함할 수 있다.
요법
신생물 또는 암의 예방, 치료 및/또는 관리에 유용하거나, 사용되었거나, 현재 사용되고 있거나, 사용될 수 있는 임의의 요법(예를 들어, 치료제 또는 예방제)이 예를 들어 신생물 또는 암의 치료 및/또는 예방에, 본원에 개시된 조성물 및 방법, 예를 들어 순차적으로, 동시에 별도의 투여 형태, 또는 동일한 투여 형태로 투여되는, 본원에 개시된 화합물의 투여를 위한 조성물 및 방법을 사용하여 환자를 예방, 치료 및/또는 관리하는 데 사용될 수 있다. 요법(예를 들어, 치료제 또는 예방제)은 펩티드, 폴리펩티드, 융합 단백질 핵산 분자, 소분자, 모방제, 합성 약물, 무기 분자 및 유기 분자를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다. 암 요법의 비제한적인 예는 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 항혈관 요법, 표적 요법, 및/또는 생물학적요법(면역요법 및 수술 포함)을 포함한다. 특정 실시형태에서, 예방적으로 및/또는 치료적으로 유효한 요법은 요법들의 조합의 투여를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본원에서 개시된 바와 같은 조성물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 신생물을 치료 또는 예방하기 위한 제제로서 투여될 수 있다.
본원에 개시된 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 암 요법의 예는 리툭산(리툭시맙), 허셉틴(트라스투주맙), 에르비툭스(세툭시맙), 벡티빅스(파니투무맙), 아르제라(오파투무맙), 벤리스타(벨리무맙), 예르보이(이필리무맙), 퍼제타(퍼투주맙), 트레멜리무맙, 옵디보(니볼루맙), 키트루다(펨브롤리주맙), 다세투주맙, 우렐루맙, MPDL3280A, 람브롤리주맙, 블리나투모맙, 휴미라(아달리무맙), 캄패스(알렘투주맙), CEA-Scan 아르시투모맙(fab 단편), 에르비툭스(세툭시맙), 마이오신트(임시로맙 펜테테이트), 프로스타신트(캅로맙 펜데티드), 레미케이드(인플릭시맙), 레오프로(아브식시맙), 시뮬렉트(바실릭시맙), 시나기스(팔리비주맙), 베르루마(노페투모맙), 졸레어(오말리주맙), 제나팍스(다클리주맙), 제발린(이브리투모맙 티우렉세탄), 오르토클론 OKT3(무로모납-CD3), 파노렉스(에드레콜로맙), 마이로타르그(겜투주맙 오조가미신), 골리무맙(센토코르), 심지아(세톨리주맙 페골), 솔리리스(에쿨리주맙), CNTO 1275(우스테키누맙), 벡티빅스(파니투무맙), 벡스자르(토시투모맙 및 131I 토시투모맙), 아바스틴 및 이들의 조합을 포한하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 개시된 조성물및 방법과 함께 사용될 수 있는 암 요법의 예는 하기를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다: 아시비신; 아클라루신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데슬류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라사이클린; 안트라마이신; 아스파라기나아제; 아스페린; 아자시티딘 (비다자(Vidaza)); 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 히드로클로라이드; 비스나파이드 디메실레이트; 비스포스포네이트(예를 들어, 파미드로네이트(아레드리아(Aredria)), 소듐 클론드로네이트(보네포스(Bonefos)), 졸레드론산 (조메타(Zometa)), 알렌드로네이트(포사막스(Fosamax)), 에티드로네이트, 이반드로네이트, 시마드로네이트, 리세드로메이트, 및 틸루드로메이트); 비젤레신; 블레오마이신 술페이트; 브레퀴나르 소듐; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈 (Ara-C); 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈 (다코겐(Dacogen)); 탈메틸화제, 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드t; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로니틴 히드로클로라이드; EphA2 저해제; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 소듐; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스퀴돈; 포스트레신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 히드로클로라이드; 히스톤 데아세틸라아제 저해제 (HDAC-Is) 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 이마티닙 메실레이트(글리벡(Gleevec, Glivec)); 인터류킨 II (재조합 인터류킨 II, 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-Ia; 인터페론 감마-Ib; 이프로플라틴; 이리노테칸 히드로클로라이드; 란레오타이드 아세테이트; 레날리도마이드(레빌리미드(Revlimid)); 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로소잔트론 히드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 히드로클로라이드; 항-CD2 항체(예를 들어, 시플리주맙 (Medlmmune Inc.; 본원에 그 전문이 참고로 포함되어 있는 국제 공개 제WO 02/098370호)); 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미페프리스톤; 미틴도마이드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미토잔트론 히드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; ORG 34517; 오르마플라틴; 옥살리플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가아제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 펩로마이신 술페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 히드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티마이드; RU486; 사핀골; 사핀골 히드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 히드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 히드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈브라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 빈피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈류로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 비노로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 히드로클로라이드.
본원에 개시된 조성물및 방법과 함께 사용될 수 있는 암 요법의 다른 예는 하기를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다: 20-epi-1,25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라시1; 아비라테론; 아클라루신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데슬류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 저해제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-등쪽화 형태발생 단백질-I(anti-dorsalizing morphogenetic protein-I); 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스테로겐; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절제; 아폽토시스 조절제; 아푸린산; ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나아제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자트록신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 저해제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비사지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복사미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 저해제; 카르젤레신; 카세인 키나아제 저해제(ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리시마이신 A; 콜리시마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크램베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 사이클로펜타트라퀴논; 사이클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디히드로-5-아자시티딘; 디히드로탁솔, 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로미틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 겔라티나아제 저해제; 젬시타빈; 글루타티온 저해제; HMG CoA 환원효소 저해제(예를 들어, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 레스콜, 루피토르, 로바스타틴, 로수바스타틴, 및 심바스타틴); 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세타미드; 히페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 저해제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 술페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 저해 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; LFA-3TIP; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리스소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해성 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴신 저해제; 기질 메탈로프로테나아제 저해제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나아제; 메토클로프라미드; MIF 저해제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 불일치 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나파이드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단일클론 항체, 인간 융모막 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 저항성 유전자 저해제; 다중 종양 억제제 1-기반 요법; 머스타드 항암제; 마이카퍼옥사이드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다아제; 닐루타마이드; 니사마이신; 산화질소 조절제; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; 06-벤질구아닌; 옥트레오타이드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 오라신; 경구 사이토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가아제; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타아제 저해제; 피시바닐; 필로카르핀 히드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 저해제; 백금 복합체; 백금 화합물; 백금-트리아민 복합체; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 저해제; 단백질 A-기반 면역 조절제; 단백질 키나아제 C 저해제; 단백질 키나제 C 저해제, 미세조류; 단백질 티로신 포스파타아제 저해제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라아제 저해제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화헤모글로빈 폴리옥시에틸렌; raf 길항제; 랄티트렉시드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라아제 저해제; ras 저해제; ras-GAP 저해제; 탈메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레티나미드; 로글레티마이드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노쇠 유래 저해제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 시그널 트랜스덕션 저해제; 시그널 트랜스덕션 조절제; 감마 세크레타아제 저해제, 단일쇄 항원 결합 단백질; 시조푸란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰기스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 저해제; 줄기-세포 분열 저해제; 스티피아미드; 스트로멜리신 저해제; 술피노신; 초활성 혈관활성장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 5-플루오로우라실; 류코보린; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라아제 저해제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 티로이드 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오풀푸린; 티라파자민; 티타노센 바이클로라이드; 토프센틴; 토레미펜; 토티포텐트 줄기 세포 인자; 번역 저해제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나아제 저해제; 티르포스틴; UBC 저해제; 우베니멕스; 비뇨생식동-유래 성자 저해 인자; 유로키나아제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 탈리도마이드; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈잘틴; 항-인테그린 항체(예를 들어, 항-인테그린 알파 v 베타 3 항체); 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코릅; 및 지노스타틴 자극제.
하기를 포함한 임의의 적합한 투여 모드가 본 발명에 따라 사용될 수 있다: 비경구 투여, 예컨대 정맥내, 피하, 근육내 및 척추강내 투여; 경구, 비강내, 직장 또는 질 투여도 또한 사용될 수 있음; 종양에 직접; 경피 패치; 임플란트 장치(특히, 서방형을 위함); 마지막으로, 국소 투여가 사용될 수 있음. 투여 모드는 치료될 질환에 따라 달라질 것이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 삼산화비소는 수산화나트륨 수용액에 예를 들어 약 pH 6 내지 8과 같이 생리학적으로 허용되는 범위로 pH를 조절하면서 용해된다.
본원에 개시된 바와 같은 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 화합물의 비제한적인 목록은 하기를 포함한다: 인터류킨-3 수용체(IL-3R) 및 CD123의 저해제(IL-3R 또는 CD123을 표적으로 하는 펩티드, 펩티드-컨쥬게이트, 항체, 항체-컨쥬게이트, 항체 단편 및 항체-단편 컨쥬게이트 포함); 칸타리딘; 노르칸타리딘 및 이의 유사체 및 유도체; 감마 세크레타아제 저해제를 포함하는 Notch 경로 저해제; 시클로파민 및 이의 유사체를 포함하는 소닉 헤지호그/평활화 경로 저해제; CD96에 대한 항체; 파르테놀리드 및 이의 유사체를 포함하는 특정 NF-카파B/프로테아좀 저해제; 셀라스트롤 포함 특정 트리터펜; 특정 mTOR 저해제; 유로키나아제 수용체를 표적으로 하는 화합물 및 항체; 신푼진; 특정 이노신 모노포스페이트 데히드로게나아제(IMPDH) 저해제; PPAR-알파 및 PPAR-감마 작용제 및 길항제(피오글리타존, 테사슬리타자르, 무라글리타자르, 펠리글리타자르, 로베글리타존, 발라글리타존, 라가글리타자르, 로시글리타존, 파르글리타자르, 소데이글리타자르, 레글리타자르, 나베글리타자르, 옥세글리타자르, 메타글리다센, 네토글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 티아졸리딘디온, 알레글리타자르, 에다글리타존, 리보글리타존, 트로글리타존, 이미글리타자르 및 시포글리타자르 포함); 텔로머라아제 저해제; EpCAM에 대한 항체 (ESA); GSK-3 베타 작용제 및 길항제(리튬, 6-브로모이니루빈-3'-옥심(BIO), TDZD8 포함); 헝크러진(disheveled)/프리즐드(frizzled) 또는 베타 카테닌을 저해하는 프리즐드 또는 소형 분자에 대한 항체를 포함한 Wnt 경로 저해제; 다발성 골수종 또는 흑색종에서의 신규 용도를 위한 항-CD20 항체 및 컨쥬게이트(예를 들어, 리툭산, 벡스자르, 제발린); 항-CD133 항체; 항-CD44 항체; IL-4에 대한 항체; 베르스나리논(versnarinone)과 같은 특정 분화제; 항체 또는 베툴린산과 같은 CD33을 표적으로 하는 화합물; 항체와 같은 락타데린(lactadherin)을 표적으로 하는 화합물; CXCR4 또는 SDF-1을 표적으로 하는 소분자 또는 항체; 멀티-약물 저항성 펌프를 표적으로 하는 소분자 또는 항체; 서바이빈의 저해제; XIAP의 저해제; Bcl-2를 표적으로 하는 소분자; CLL-1에 대한 항체; 및 푸린 저해제(예컨대, 쿠쿠르비타신).
암을 표적으로 하는 본원에 개시된 바와 같은 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 화합물의 추가 비제한적인 목록은 하기를 포함한다: i) 암 줄기 세포 상 특정 세포 표면 표적을 표적화하는 치료 모이어티에 노출되거나 컨쥬게이트된 항체, 항체 단편 및 단백질, 또는 ii) (예를 들어, 화학을 통해) 추가로 최적화될 수 있거나, 예를 들어 화합물이 암의 증식 또는 생존력을 손상시키는지 여부를 결정하는 것과 같은 암 줄기 세포-기반 스크린을 통해 식별될 수 있는 것을 포함하는 당업계에 공지된 소분자를 포함하고, (완전한 의미는 아닌) 세포 표면 및 세포내 표적은 다음과 같다: Rex1 (Zfp42), CTGF, Activin A, Wnt, FGF-2, HIF-1, AP-2gamma, Bmi-1, 뉴클레오스테민, hiwi, Moz-TIF2, Nanog, 베타-아레스틴-2, Oct-4, Sox2, 스텔라, GDF3, RUNX3, EBAF, TDGF-1, nodal, ZFPY, PTNE, Evi-1, Pax3, Mcl-1, c-kit, Lex-1, Zfx, 락타데린, 알데히드 데히드로게나아제, BCRP, 텔로머라아제, CD133, Bcl-2, CD26, 그렘린 및 FoxC2.
일부 실시형태에서, 요법(들)은 본원에 개시된 바와 같은 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 면역조절제이다. 면역조절제의 비제한적인 예는 단백질성 제제, 예컨대 사이토카인, 펩티드 모방체 및 항체(예를 들어, 인간, 인간화, 키메라, 단일클론, 다클론, Fvs, ScFvs, Fab 또는 F(ab)2 단편 또는 에피토프 결합 단편), 핵산 분자(예를 들어, 안티센스 핵산 분자 및 삼중나선), 소분자, 유기 화합물 및 무기 화합물을 포함한다. 특히, 면역조절제는 이에 제한되는 것은 아니지만, 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 시클로포스파미드, 시톡산, 임뮤란, 시클로스포린 A, 미노시클린, 아자티오프린, 항생제(예를 들어, FK506(타크로리무스)), 메틸프레드니솔론(MP), 코르티코스테로이드, 스테로이드, 마이코페놀레이트 모페틸, 라파마이신(시롤리무스), 미조리빈, 데옥시스페르구알린, 브레퀴나르, 말로노니트릴로아미드(예를 들어, 레플루나미드), T 세포 수용체 조절제, 사이토카인 수용체 조절제 및 조절제 비만 세포 조절제를 포함한다. 일 실시형태에서, 면역조절제는 화학요법제이다. 대안적인 실시형태에서, 면역조절제는 화학요법제 이외의 면역조절제이다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용된 요법(들)은 면역조절제가 아니다. 일부 실시형태에서, 요법(들)은 항-혈관신생제이다. 항-혈관신생제의 비제한적인 예는 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 융합 단백질, 항체(예를 들어, 인간, 인간화, 키메라, 단일클론, 다클론, Fvs, ScFvs, Fab 단편, F(ab)2 단편 및 이의 항원-결합 단편), 예컨대 TNF-알파에 특이적으로 결합하는 항체, 핵산 분자(예를 들어, 안티센스 분자 또는 삼중 나선), 유기 분자, 무기 분자 및 혈관 신생을 감소시키거나 저해하는 소분자를 포함한다.
특정 실시형태에서, 요법(들)은 알킬화제, 니트로소우레아, 항대사물질, 및 안트라사이클린, 토포이소머라아제 II 또는 유사분열 저해제이다. 알킬화제는 비제한적으로 부술판, 시스플라틴, 카르보플라틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 데카르바진, 메클로레타민, 메팔렌, 및 테모졸로마이드를 포함한다. 니트로소우레아는 카르무스틴(BCNU) 및 로무스틴(CCNU)을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 항대사물질은 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 메토트렉세이트, 젬시타빈, 시타라빈, 및 플루다라빈을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 안트라사이클린은 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 및 미톡산트론을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다. 토포이소머라아제 II 저해제는 토포테칸, 이리노테칸, 에토피시드(VP-16) 및 테니포시드를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 유사분열 저해제는 탁산(파클리탁셀, 도세탁셀) 및 빈카 알칼로이드(빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈)을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 요법(들)은 투여 칸타리딘 또는 이의 유사체를 포함한다. 본 발명은 암 줄기 세포를 표적으로 한 제제의 용도를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제제는 단독으로 작용한다. 다른 실시형태에서, 제제는 또 다른 치료 모이어티에 직접적으로 또는 간접적으로 부착된다. 치료 모이어티의 비제한적인 예는 알킬화제, 항대사물질, 식물 알칼로이드, 세포독성제, 화학요법제(예를 들어, 스테로이드, 사이토신 아라비노사이드, 플루오르우라실, 메토트렉세이트, 아미노프테린, 미토마이신 C, 데메콜신, 에토포사이드, 미트라마이신, 칼리케아미신, CC-1065, 클로람부실 또는 멜팔란), 라디오뉴클리드, 치료 효소, 사이토카인, 식물 유래 독소, 진균류 유래 독소, 박테리아 유래 독소를 포함한 독소(예를 들어, 탈당화된 리신 A 사슬, 리보솜 비활성화 단백질, 알파-사르신, 아스퍼길린, 레스티릭토신, 리보뉴클레아제, 디프테리아 독소, 슈도모나스 외독소, 박테리아 내독소 또는 박테리아 내독소의 지질 A 모이어티), 성장 조절제 및 RNase를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 일부 실시형태에서, 사용된 제제는 예를 들어 암 줄기 세포 상 항원과 같이 마커에 결합된 제제이다. 특정 실시형태에서, 제제는 정상의 줄기 세포보다 암 줄기 세포에서 더 높은 수준으로 발현된 항원에 결합된다. 특정 실시형태에서, 제제는 정상 줄기 세포가 아닌 암 줄기 세포 항원에 특이적으로 결합한다. 다른 실시형태에서, 요법(들)은 암 줄기 세포 상 마커에 결합된 제제이다. 일 실시형태에서, 암 줄기 세포 상 마커에 결합한 제제는 항체, 또는 치료 모이어티에 컨쥬게이션된 항체 또는 치료 모이어티에 컨쥬게이션된 항체 단편이다.
특정 실시형태에서, 암 줄기 세포 상 마커에 결합된 항체 또는 이의 단편은 치료 대상체에서 실질적으로 비면역원성이다. 비면역원성 항체의 수득 방법은 항체를 키메라화하는 것, 항체를 인간화하는 것, 및 항체를 치료를 받는 대상체와 동일한 종으로부터 단리하는 것을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다. 암 줄기 세포에서 마커에 결합하는 항체 또는 이의 단편은 당업계에 공지된 기술을 이용하여 생산될 수 있다.
일부 실시형태에서, 요법은 암 줄기 세포 및/또는 암 세포를 파괴하기 위해 X선, 감마선 및 기타 방사선원의 이용을 포함한다. 특정 실시형태에서, 방사선 요법은 외부 빔 방사선 또는 원격 요법으로 투여되며, 여기서 방사선은 원격 소스로부터 지향된다. 다른 실시형태에서, 방사선 요법은 내부 요법 또는 근접 요법으로 투여되며, 여기서 방사성 공급원은 암 줄기 세포, 암 세포 및/또는 종양 덩어리에 가까운 신체 내부에 배치된다.
일부 실시형태에서, 사용된 요법은 증식 기반 요법이다. 이러한 요법의 비제한적인 예는 상기에 설명된 화학요법 및 방사선 요법을 포함한다.
현재 이용 가능한 요법 및 이들의 투여량, 투여 경로 및 권장 사용법은 당업계에 공지되어 있으며, 문헌[Physician's Desk Reference (60th ed., 2006)]에 기재되어 있다.
특정 실시형태에서, 순환 요법은 일정 기간 동안 제1 암 치료제를 투여한 후, 일정 기간 동안 제2 암 치료제를 투여하고, 선택적으로는 그 후에 일정 기간 동안 제3 암 치료제를 투여하는 것, 즉 이 순차적 투여를 반복하는 것, 즉 암 치료제 중 하나에 대한 내성 발생을 감소시키고, 암 치료제 중 하나의 부작용을 피하거나 감소시키고/시키거나 암 치료제의 효능을 개선하기 위해 주기를 반복하는 것을 포함한다.
2가지 예방학적 및/또는 치료학적으로 유효한 요법이 대상체에 동시에 투여되는 경우, 용어 "동시에"는 암 치료제를 정확히 동시에 투여하는 것으로 제한되지 않고, 오히려 이들이 대상체에게 함께 작용할 수 있도록 (예를 들어, 다른 방법으로 투여했을 때보다 증가된 이점을 제공하기 위해 시너지 효과를 냄) 순서대로 그리고 시간 간격 내에 투여되는 것을 의미한다. 예를 들어, 암 치료제는 동시에 또는 다른 시점에서 임의의 순서에 따라 순차적으로 투여될 수 있다; 그러나, 동시에 투여되지 않는다면, 이들은 원하는 치료 효과를 제공할 수 있도록, 바람직하게는 시너지 방식으로, 시간 측면에서 충분히 가깝게 투여되어야 한다. 병용 암 치료제는 임의의 적절한 형태 및 임의의 적합한 경로로 별도로 투여될 수 있다. 조합 암 치료제의 성분이 동일한 약학적 조성물로 투여되지 않는 경우, 이것들이 이를 필요로 하는 대상체에 임의의 순서로 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 제1 예방학적 및/또는 치료학적으로 유효한 치료요법은 이를 필요로 하는 대상체에 제2 암 치료제의 투여 전(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전), 투여와 동시에 또는 투여 후에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후) 투여될 수 있다. 각종 실시형태에서, 암 치료제는 1분 간격, 10분 간격, 30분 간격, 1시간 미만 간격, 1시간 간격, 1시간 내지 2시간 간격, 2시간 내지 3시간 간격, 3시간 내지 4시간 간격, 4시간 내지 5시간 간격, 5시간 내지 6시간 간격, 6시간 내지 7시간 간격, 7시간 내지 8시간 간격, 8시간 내지 9시간 간격, 9시간 내지 10시간 간격, 10시간 내지 11시간 간격, 11시간 내지 12시간 간격, 24시간 이내의 간격 또는 48시간 이내의 간격으로 투여된다. 일 실시형태에서, 암 치료제는 동일한 진료실 방문 내에서 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 병용 암 치료제는 1분 내지 24시간 간격으로 투여된다.
패키징/치료 키트
본 개시내용은 본 개시내용에 따른 방법을 편리하고 유효하게 실시하기 위한 키트를 제공한다. 이러한 키트는 예를 들어 고체의 경구 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐의 전달에 적합할 수 있다. 이러한 키트는 다수의 단위 투여량을 포함할 수 있다. 이러한 키트는 의도된 사용 순서에 따라 투여량을 함유하는 수단을 포함할 수 있다. 의도된 순서로 투여량을 함유하는 수단의 예는 카드이다. 이러한 키트의 예는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 패키징 산업에서 잘 알려져 있으며, 패키징 단위 투여 형태에 널리 사용된다. 바람직한 경우, 블리스터는 어린이방지 블리스터, 즉 어린이가 열기 어렵지만 성인은 쉽게 열 수 있는 블리스터의 형태일 수 있다. 바람직한 경우, 예를 들어 AM 투여량이 "정오" 및 PM 투여량과 함께; 또는 AM 투여량이 PM 투여량과 함께 패키징되는 것과 같이 투여량이 투여될 수 있는 치료 일정의 날 및 하루의 섹션을 지정하는 숫자, 문자, 또는 기타 표시의 형태로 또는 캘린더 기능 및/또는 캘린더 삽입물과 함께 기억 보조물이 제공될 수 있다. 대안적으로, 활성 투여량과 유사하거나 구별되는 위약 투여량 또는 비타민 또는 식이 보충제가 포함될 수 있다.
본 개시내용은 본원에서 제공된 바와 같은 병태, 상태 및 질환을 치료, 예방 또는 개선시키기 위한 치료로서 실용적인 상기 기술된 바와 같은 성분들의 조합을 포함하는 제제, 제형물, 및/또는 키트를 포함한 조성물을 제공한다. 일 양태에서, 성분들의 조합의 각 멤버는 별도의 패키지, 키트 또는 용기로 제공되거나; 성분들의 조합 전부 또는 일부가 별도의 패키지 또는 용기에 제조된다. 대안적인 양태에서, 패키지, 키트 또는 용기는 블리스터 패키지, 클램쉘, 트레이, 쉬링크 랩 등을 포함한다.
대안적인 양태에서, 패키지, 키트 또는 용기는 "블리스터 패키지"(또한, 블리스터 팩, 또는 버블 팩으로 불림)를 포함한다. 일 양태에서, 블리스터 패키지는 둘 이상의 별도의 구획으로 구성된다. 이 블리스터 패키지는 두개의 별도의 물질 요소: 제품 모양의 투명한 플라스틱 캐비티 및 이의 블리스터 보드 뒷면으로 구성된다. 이들 두 요소는 이때 함께 열 밀봉 공정을 통해 결합되어 제품을 걸거나 전시되게 할 수 있다. "블리스터 패키지"의 예시 유형은 하기를 포함한다: 안면 밀봉 블리스터 패키지, 갱 런 블리스터 패키지, 모의 블리스터 패키지, 상호 블리스터 패키지, 슬라이드 블리스터 패키지.
블리스터 팩, 클램쉘, 트레이는 제품에 사용되는 포장 형태이므로; 본 발명은 본 발명의 조성물(예를 들어, (본 발명의 약물의 다중-성분 조합) 활성 성분의 조합)을 포함하는 블리스터 팩, 클램쉘, 또는 트레이를 제공한다. 블리스터 팩, 클램쉘 또는 트레이는 재밀폐할 수 없게 설계될 수 있어, 소비자는 패키지가 이미 개봉되었는지 알 수 있다. 이는 본 발명의 제제와 같이 제품 변조가 고려되는 판매용 제품을 위한 패키지에 사용된다. 일 양태에서, 본 발명의 블리스터 팩은 호일 라미네이트에 의해 커버된 본 발명의 조합을 포함하는 정제, 알약, 등을 함유하기 위한 볼록한 영역("블리스터")을 가진 몰딩된 PVC 베이스를 포함한다. 정제, 알약 등은 호일을 뒤로 벗겨냄으로써 또는 블리스터를 밀어내어 정제가 호일을 깨뜨리게 함으로써 팩으로부터 제거된다. 일 양태에서, 특수 형태의 블리스터 팩은 스트립 팩이다.
일 양태에서, 블리스터 팩은 또한 본 발명의 성분 조합을 포함하는 조성물이 카드와 투명 PVC 사이에 함유된 패키징 방법을 포함한다. PVC는 투명하여, 품목(알약, 정제, 겔탭 등)이 용이하게 보여지고 검사될 수 있고; 일 양태에서는, 품목을 포근히 맞게 함유하고 구입 시 열 수 있는 공간을 가질 수 있게 몰드 주위에 진공-성형될 수 있다. 일 양태에서, 카드는 밝은 색상을 띠고 내부의 품목(알약, 정제, 겔탭, 등)에 따라 설계되며, PVC는 접착제가 배치된 미리-형성된 탭을 이용하여 카드에 부착된다. 접착제는 팩이 고정물에 걸릴 수 있을 만큼 충분히 강하나, 이 방법이 결합부를 찢어 품목에 접근할 수 있을 만큼 충분히 약할 수 있다. 때때로, 큰 품목 또는 다수의 동봉된 알약, 정제, 겔탭의 경우, 카드가 접근을 위한 천공된 창을 갖는다. 일 양태에서, 예를 들어 본 발명의 알약, 정제, 겔탭 등과 같은 품목을 위한 보다 안전한 블리스터 팩이 사용되고, 이것들은 내부에 정보 카드와 함께 가장 자리에서 함께 맞물려진 두 개의 진공-성형된 PVC 시트를 포함할 수 있다.
일 양태에서, 블리스터 패키징은 적어도 두 개의 성분을 포함한다(예를 들어, 본 발명의 약물의 다중-성분 조합): 제품을 수용하는 열성형된 "블리스터", 다음 전면에 접착 코팅이 있는 인쇄된 카드인 "블리스터 카드". 어셈블리 공정 동안, 가장 일반적으로는 PVC로 만들어진 블리스터 성분이 블리스터 기계를 이용하여 블리스터 카드에 부착된다. 통상의 블리스터 팩이 또한 밀봉될 수 있다.
본원에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 제조 제품은 뚜껑이 있는 블리스터 패키지, 뚜껑이 있는 블리스터 또는 블리스터 카드 또는 패킷 또는 쉬링크 랩을 비롯해 "블리스터 패지키" 또는 다수의 패킷으로서 단독으로 또는 조합하여 본 발명의 치료 약물 조합의 패키징을 포함할 수 있다.
일 양태에서, 키트 또는 블리스터 팩을 포함해 본 발명의 제조 제품 중 임의의 것은 환자가 본 발명의 제제를 복용하는 시기 및 방법을 상기시키는데 도움이 되도록 기억 보조물을 포함한다.
치료 키트는 당업자에게 친숙한 각종 형태로 구축될 수 있다. 키트는 일일 처방에 따른 투여를 위한 활성제의 적어도 하나의 단위 투여량 및 단위 투여량을 함유하는 수단을 포함한다. 치료 키트는 예를 들어 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 다수 투여 또는 기타 투여 요법을 위해 구축될 수 있다. 키트는 본 발명의 작용제를 매일 투여 하기위한 수단을 포함한다. 일 실시형태에서, 키트는 약 1 내지 약 4개의 단위 투여량을 포함한다.
일 실시형태에서, 단위 투여량을 함유하는 수단은 예를 들어 접을 수 있는 카드를 포함한 카드이다. 이 카드는 추가의 선택적인 카드, 안내장, 또는 키트와 연관될 수 있는 기타 그러한 물질과 구별하기 위해 본원에서 메인 카드로 또는 대안적으로는 기본 카드 또는 제1 카드로 지칭될 수 있다. 이 메인 카드는 단순한 주름, 또는 대안적으로는 이중 주름으로 접혀질 수 있어, 닫힌 책의 책등과 유사한 책등을 나타낼 수 있다. 메인 카드는 인쇄 가능한 표면, 즉 제품 명칭, 적절한 관리 지칭, 제품 정보, 그림, 로고, 기억 보조물, 달력 기능 등이 인쇄될 수 있는 표면을 포함할 수 있다. 메인 카드는 상기 단위 투여량 또는 하루의 다른 시간에 지정된 상이한 투여량을 함유하는 수단, 및 상기 단위 투여량 또는 투여량들을 투여하기 위한 기억 보조물을 포함할 수 있다. 메인 카드는 특히 이것이 두 개 이상의 라미레이트된 페이퍼보드 표면으로제조된 경우에 슬릿 또는 포켓을, 예를 들면 접힌 카드의 내부 페이퍼보드 표면들 중 하나에서 포함할 수있다. 슬릿 또는 포켓은 메인 카드에 영구적으로 부착되거나 붙혀지지 않은 제거 가능한 이차 카드, 제2 카드 또는 삽입 카드를 함유하는 데 사용될 수 있다.
기억 보조물은 일주일의 요일 목록, 즉 일요일, 월요일, 화요일, 수요일, 목요일, 금요일, 및 토요일을 포함할 수 있고, 환자가 치료를 수행하는 요일 중 선호하는 요일을 선택하여 카드에 표시할 수 있는 적절한 공간이 있다. 기억 보조물은 환자가 치료를 수행하는 요일 중 선호하는 시간(예: AM, PM, 정오)을 선택하여 카드에 표시할 수 있는 적절한 공간이 있는 시간 목록을 포함할 수 있다. 기억 보조물은 또한 달력 또는 데이마인더(dayminder)와 같은 원하는 표면에쉽게 제거하고 다시 고정하는 것을 용이하게 하기 위해 적절한 감압 접착제를 가진 제거 가능한 스티커를 포함할 수 있다. 제거 가능한 스티커는 메인 카드에 위치할 수 있거나, 메인 카드 내 선택적인 슬릿에 쉽게 삽입하고 제거할 수 있도록 구축된 이차 카드에 위치할 수 있다. 추가적으로, 선택적인 슬릿은 추가의 환자 정보 및 다른 회람 안내문을 함유할 수 있다.
상기 단위 투여량을 함유하기 위한 다른 수단은 보틀 및 바이알을 포함할 수 있고, 여기서 보틀 또는 바이알은 기억 보조물, 예컨대 상기 단위 투여량 또는 투여량들을 투여하기 위한 인쇄된 라벨을 포함한다. 라벨은 또한 환자가 언제 투여량을 복용해야 하는지 또는 투여량을 언제 복용했는지 기억하는 데 추가로 도움이 되는 달력 또는 데이마인더에 배치하기 위한 제거 가능한 리마인더 스티커를 함유할 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예를 참조하여 더욱 상세하게 설명될 것이나, 본 발명이 이에 제한되는 것으로 간주되지 않음이 이해되어야 한다.
양태
양태 1: 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 I]
상기 식에서: R1은 할로, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 또는 C2-6 알케닐이고; R2는 H, C1-6 알킬, 또는 C3-8 시클로알킬임.
양태 2: 양태 1에 있어서, R1이 할로인, 화합물.
양태 3: 양태 1 또는 2에 있어서, R1이 클로로, 브로모, 플루오로, 또는 요오도인, 화합물.
양태 4: 양태 1 또는 2에 있어서, R1이 클로로 또는 브로모인, 화합물.
양태 5: 양태 1에 있어서, R1이 C1-4 알킬인, 화합물.
양태 6: 양태 1 또는 5에 있어서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필인, 화합물.
양태 7: 양태 1에 있어서, R1이 C3-7 시클로알킬인, 화합물.
양태 8: 양태 1 또는 7에 있어서, R1이 시클로프로필인, 화합물.
양태 9: 양태 1에 있어서, R1이 C1-4 알케닐인, 화합물.
양태 10: 양태 1 또는 9에 있어서, R1이 비닐 또는 이소프로페닐인, 화합물.
양태 11: 양태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, R2가 C1-6알킬인, 화합물.
양태 12: 양태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, R2가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실인, 화합물.
양태 13: 양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R2가 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 i-프로필인, 화합물.
양태 14: 양태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, R2가 C3-8시클로알킬인, 화합물.
양태 15: 양태 1 내지 10 또는 14 중 어느 하나에 있어서, R2가 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실인, 화합물.
양태 16: 양태 1 내지 10, 14 또는 15 중 어느 하나에 있어서, R2가 시클로프로필인, 화합물.
양태 17: 양태 1에 있어서, 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 II]
양태 18: 양태 1에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
IIa
양태 19: 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 III]
상기 식에서: R2는 H, C1-6알킬, 또는 C3-8 시클로알킬임.
양태 20: 양태 19에 있어서, R2가 H인, 화합물.
양태 21: 양태 19에 있어서, R2가 C1-6알킬인, 화합물.
양태 22: 양태 19에 있어서, R2가 메틸인, 화합물.
양태 23: 하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 IV]
상기 식에서, R1, R2는 H; 메틸; 에틸; 또는 프로필이고; 선택적으로는, R1 및 R2는 연결되어 3-6원 고리를 형성하고; R3는 C1-4 소형 알킬; 또는 C3-6 시클로알킬 고리이고; R4는 H; C1-3 알킬; CF3; O메틸; OCF3; OCF2H; CN; 또는 할로임.
양태 24: 하기 화학식 V의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 V]
상기 식에서, R2는 H; 메틸; 에틸; 또는 프로필이고; R3는 C1-4 소형 알킬; 또는 C3-6 시클로알킬 고리이고; R4는 H; C1-3 알킬; CF3; O메틸; OCF3; OCF2H; CN; 또는 할로임.
양태 25: 하기 화학식 VI의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 VI]
상기 식에서, R2는 H; 메틸; 에틸; 또는 프로필이고; R3는 C1-4 소형 알킬; 또는 C3-6 시클로알킬 고리이고; R4는 H; C1-3 알킬; CF3; O메틸; OCF3; OCF2H; CN; 또는 할로임.
양태 26: 상기 양태 중 임의의 하나의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
양태 27: 치료를 필요로 하는 환자에서 Wee1을 저해하는 방법으로서, 환자에 양태 1 내지 26 중 어느 하나의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
양태 28: 암 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 환자에 양태 1 내지 26중 어느 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
양태 29: 양태 28에 있어서, 암이 하기인, 방법: 부신피질 암종, AIDS 관련 암(예컨대, AIDS 관련 림프종), 항문암, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형/횡문근 종양, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌암(예컨대, 교모세포종), 유방암, 기관지 종양, 원발 부위를 알 수 없는 암종과 같은 원발 부위를 알 수 없는 암, 카르시노이드 종양, 거세 저항성 전립선암, 중추신경계 암(예컨대, 중추 신경계 비정형 기형/횡문근 종양, 중추 신경계 배아 종양, 중추 신경계 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종), 자궁경부암, 척색종, 연골육종, 만성 골수 증식성 장애, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 결합형성 원형 세포 종양, 미만성 거대 B세포 림프종, 자궁내막암, 뇌실막모세포종, 뇌실막세포종, 식도암, 유잉 육종 계열 종양, 두개외 생식세포 종양, 생식선외 생식세포 종양, 간외 담관암, 안암, 담낭암, 위(위장)암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질종양, 생식세포종양, 임신 영양막 종양, 신경교종, 두부암, 간세포(간)암, 고도 전립선암, 조직구증, 하인두암, 카포시 육종, 콩팥(신장)암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 연수막 질환, 입술암, 저등급 전립선암, 백혈병(예컨대, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 털상 세포 백혈병), 폐암, 림프종(예컨대, 버킷 림프종, 중추신경계 림프종, T세포 림프종, 예를 들어 피부 T세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 림프형질세포성 림프종), 중등급 전립선암, 수모세포종, 수질피종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 잠복 원발 전이성 편평경부암, 구강암(mouth cancer), 다발성 내분비암 신생물 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 골수증식성 장애, 비강 또는 부비동암, 비인두암, 경부암, 신경모세포종, 안구암, 안구 흑색종, 구강암(oral cancer), 구인두암, 구강암(oral cavity cancer), 골육종 또는 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 골육종 또는 악성 섬유성 조직구종, 난소암, 난소 생식세포 종양, 난소 상피암, 난소 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 유두종증, 부비동 또는 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 중간분화의 송과체 실질 종양, 송과체모세포종 또는 천막상 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 흉막폐 모세포종, 임신암, 전립선암, 직장암, 신우암, 15번 염색체 상 NUT 유전자를 포함하는 기도 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 세자리(
) 증후군, 피부암, 피부암종, 소장암, 연조직 육종, 척수종양, 편평세포암종, 잠복 원발 편평경부암, 천막위 원시 신경외배엽 종양, 고환암, 인후암, 흉선종 또는 흉선암종, 갑상선암, 신우 또는 요관의 이행세포암, 유년기의 비정상 암, 요관암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(림프형질세포성 림프종), 윌름 종양, 또는 여성암.
양태 30: 양태 29에 있어서, 암이 유방암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 결장직장암, 난소암, 간암, 흑색종, 신장암, 중추신경계 암, 뇌암, 예컨대 교모세포종, 백혈병, 또는 림프종인, 방법.
양태 31: 양태 27 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 적어도 하나의 추가적인 치료제와 병용하여 투여되는, 방법.
양태 32: 양태 31에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 치료제가 화학요법제인, 방법.
양태 33: 양태 32에 있어서, 상기 화학요법제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법: 부술판(busulfan), 멜팔란(melphalan), 클로람부실(chlorambucil), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 테모졸로미드(temozolomide), 벤다무스틴(bendamustine), 시스-플라틴(cis-platin), 미토마이신 C(mitomycin C), 블레오마이신(bleomycin), 카르보플라틴(carboplatin), 캄프토테신(camptothecin), 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 아클라루비신(aclarubicin), 미톡산트론(mitoxantrone), 엘립티늄(elliptinium), 에토포사이드(etoposide), 5-아자시티딘(azacytidine), 젬시타빈(gemcitabine), 5-플루오로우라실(fluorouracil), 메토트렉세이트(methotrexate), 5-플루오로-2'-데옥시-우리딘, 플루다라빈(fludarabine), 넬라라빈(nelarabine), 아라-C(ara-C), 프랄라트렉세이트(pralatrexate), 페메트렉시드(pemetrexed), 히드록시우레아(hydroxyurea), 티오구아닌(thioguanine), 콜히친(colchicine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine), 파클리탁셀(paclitaxel), 익사베필론(ixabepilone), 카바지탁셀(cabazitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 캄패스(campath), 파니투무맙(panitumumab), 메타조투주맙(metazotuzumab), 나부주맙(navuzumab), 핌주맙(pymzumab), 레몰루주맙(remoluzumab), 베바시주맙(bevacizumab), 파르투주맙(partuzumab), 트라스투주맙(trastuzumab), 세툭시맙(cetuximab), 오비누투주맙(obinutuzumab), 올팜주맙(olfamzumab), 리툭시맙(rituximab), 알렘투주맙(alemtuzumab), 티에무주맙(tiemuzumab), 톡시맙(toximab), 벤툭시맙(bentuximab), 다레무주맙(daremuzumab), 에로투주맙(errotuzumab), T-DM1, 오파투무맙(ofatumumab), 디누툭시맙(dinutuximab), 블리나투모맙(blinatumomab), 이필림마(ipilimma), 아바스틴(avastin), 트라스투주맙(trastuzumab), 리툭시맙(rituximab), 이마티닙(imatinib), 게피티닙(gefitinib), 에를로티닙(erlotinib), 오시머티닙(osimertinib), 아파티닙(afatinib), 세리티닙(ceritinib), 알레티닙(aletinib), 크리조티닙(crizotinib), 에를로티닙(erlotinib), 라파티닙(lapatinib), 소라페닙(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 닐로티닙(nilotinib), 다사티닙(dasatinib), 파조파닙(pazopanib), 템시롤리무스(temsirolimus), 에베롤리무스(everolimus), 보리노스타트(vorinostat), 로미뎁신(romidepsin), 파노비노스타트(panobinostat), 벨리노스타트(belinostat), 타목시펜(tamoxifen), 레트로졸(letrozole), 풀베스트란트(fulvestrant), 미토구아존(mitoguazone), 옥트레오티드(octreotide), 레티노산(retinoic acid), 삼산화비소(arsenic trioxide), 졸레드론산(zoledronic acid), 보르테조밉(bortezomib), 카르필조밉(carfilzomib), 익사조밉(ixazomib), 비스모데깁(vismodegib), 소니데깁(sonidegib), 데노수맙(denosumab), 탈리도마이드(thalidomide), 레날리도마이드(lenalidomide), 베네토클락스(venetoclax), 알데스류킨(aldesleukin)(재조합 인간 인터류킨-2), 시푸에셀-T(sipueucel-T)(전립선암 치료 백신), 팔보시클립(palbociclib), 올라파립(olaparib), 니라파립(niraparib), 루카파립(rucaparib), 탈라조파립(talazoparib) 및 이들의 조합.
양태 34: 유전자 WEE1에 의해 인코딩된 키나아제의 활성을 감소시키는 방법으로서, 양태 1 내지 26 중 어느 하나의 화합물의 저해 양과 키나아제를 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
양태 35: 양태 34에 있어서, 시험관 내 수행되는 방법.
양태 36: 양태 34에 있어서, 대상체에서 수행되는 방법.
양태 37: 필요로 하는 대상체에서 Wee1-매개 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 대상체에 유효량의 양태 1 내지 26 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 이의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
양태 38. 양태 37에 있어서, 질환은 하기로부터 선택된 암인, 방법: 부신피질 암종, AIDS 관련 암(예컨대, AIDS 관련 림프종), 항문암, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형/횡문근 종양, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌암(예컨대, 교모세포종), 유방암, 기관지 종양, 원발 부위를 알 수 없는 암종과 같은 원발 부위를 알 수 없는 암, 카르시노이드 종양, 거세 저항성 전립선암, 중추신경계 암(예컨대, 중추 신경계 비정형 기형/횡문근 종양, 중추 신경계 배아 종양, 중추 신경계 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종), 자궁경부암, 척색종, 연골육종, 만성 골수 증식성 장애, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 결합형성 원형 세포 종양, 미만성 거대 B세포 림프종, 자궁내막암, 뇌실막모세포종, 뇌실막세포종, 식도암, 유잉 육종 계열 종양, 두개외 생식세포 종양, 생식선외 생식세포 종양, 간외 담관암, 안암, 담낭암, 위(위장)암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질종양, 생식세포종양, 임신 영양막 종양, 신경교종, 두부암, 간세포(간)암, 고도 전립선암, 조직구증, 하인두암, 카포시 육종, 콩팥(신장)암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 연수막 질환, 입술암, 저등급 전립선암, 백혈병(예컨대, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 털상 세포 백혈병), 폐암, 림프종(예컨대, 버킷 림프종, 중추신경계 림프종, T세포 림프종, 예를 들어 피부 T세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 림프형질세포성 림프종), 중등급 전립선암, 수모세포종, 수질피종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 잠복 원발 전이성 편평경부암, 구강암(mouth cancer), 다발성 내분비암 신생물 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 골수증식성 장애, 비강 또는 부비동암, 비인두암, 경부암, 신경모세포종, 안구암, 안구 흑색종, 구강암(oral cancer), 구인두암, 구강암(oral cavity cancer), 골육종 또는 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 골육종 또는 악성 섬유성 조직구종, 난소암, 난소 생식세포 종양, 난소 상피암, 난소 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 유두종증, 부비동 또는 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 중간분화의 송과체 실질 종양, 송과체모세포종 또는 천막상 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 흉막폐 모세포종, 임신암, 전립선암, 직장암, 신우암, 15번 염색체 상 NUT 유전자를 포함하는 기도 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 세자리(
) 증후군, 피부암, 피부암종, 소장암, 연조직 육종, 척수종양, 편평세포암종, 잠복 원발 편평경부암, 천막위 원시 신경외배엽 종양, 고환암, 인후암, 흉선종 또는 흉선암종, 갑상선암, 신우 또는 요관의 이행세포암, 유년기의 비정상 암, 요관암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(림프형질세포성 림프종), 윌름 종양, 또는 여성암.
실시예
중간 화합물의 제조
실시예 1: 1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-아민 (
IM1)
단계 1: 4-니트로-1H-피라졸 (10 g, 88.44 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1-1, 17.80 g, 88.44 mmol, 1.0 eq.) 및 PPh3 (34.79 g, 132.66 mmol, 1.5 eq.)의 THF (400 mL) 중 용액에, DIAD (26.82 g, 132.66 mmol, 1.5 eq.)를 -60℃에서 N2 하에서 적가하였다. 혼합물을 20℃로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (200 mL)/염수 (200 mL)로 세척하고, 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(4-니트로피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1-2, 25 g)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI [M+H-100] = 197.3
단계 2: tert-부틸 4-(4-니트로피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1-2, 10 g, 33.75 mmol)의 HCl/EtOAc (4 M, 100 mL) 중의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음 농축하여, 4-(4-니트로피라졸-1-일)피페리딘 (1-3)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI [M+H] = 197.3
단계 3: 4-(4-니트로피라졸-1-일)피페리딘 (1-3, 8.2 g, 35.24 mmol, HCl 염)의 MeOH (100 mL) 중의 용액에, DIEA (9.11 g, 70.49 mmol, 2.0 eq.) 및 포름알데히드 (1.59 g, 52.87 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN (4.43 g, 70.49 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 또 다른 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (300 mL)로 희석하고, EtOAc (500 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 1-메틸-4-(4-니트로피라졸-1-일)피페리딘 (1-4, 2 g)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI [M+H] = 211.2.
단계 4: 1-메틸-4-(4-니트로피라졸-1-일)피페리딘 (1-4, 2 g, 9.51 mmol) 및 Pd/C (2 g, 10% 순도)의 EtOAc (20 mL) 중의 혼합물을 탈기하고, H2로 3회 퍼징(purging)한 다음, 혼합물을 2시간 동안 30℃에서 H2 (15 Psi)하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 및 농축하여, 1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-아민 (IM1, 1.8 g, 조(crude))을 분홍색 오일로서 수득하였다. ESI [M+H] = 181.2.
실시예 2: tert-부틸 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (IM2)
tert-부틸 4-(4-니트로피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1-2, 3 g, 10.12 mmol) 및 Pd/C (1 g, 10% 순도)의 EtOAc (30 mL) 중의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 H2 (15 psi) 하에서 교반하였다. 혼합물을 여과 및 농축하여, tert-부틸 4-(4-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (IM2, 1.4 g)를 갈색 오일로서 수득하였다. ESI [M+H] = 267.2.
실시예 3: 8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (IM3)
단계 1: 2-메틸이소티오우레아; 황산 (28.88 g, 103.74 mmol, 0.5 eq.) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸-메탄아민 (3-1, 24.72 g, 207.47 mmol)의 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 에틸 3-옥소부타노에이트 (27 g, 207.47 mmol, 1 eq.)의 EtOH (120 mL) 중의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (1.0 L)로 희석하고, 물(500 mL)/염수 (500 mL)로 세척하고, 건조하고 농축하여, 에틸 4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-5 -카르복실레이트 (3-2, 41.12 g)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI [M+H] = 213.1.
단계 2: LiOH.H2O (15 g, 357.45 mmol, 1.85 eq.)의 H2O (150 mL) 중의 용액을, 에틸 4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실레이트 (3-2, 41.12 g, 193.72 mmol)의 THF (150 mL)/MeOH (50 mL) 중의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 농축하여, MeOH 및 THF을 제거하였다. 잔여 수성층을 메틸 tert-부틸 에테르 (300 mL)로 추출하였다. 수성층을 1N HCl로 산성화하여, pH=2로 조절하였다. 침전물을 수집하고 건조시켜, 4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 (3-3, 24.4 g)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 8.88 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
단계 3: 4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 (3-3, 18.2 g, 98.80 mmol) 및 2,6-디클로로아닐린 (16.01 g, 98.80 mmol, 1 eq.)의 클로로벤젠 (455 mL) 중의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. PCl3 (13.57 g, 98.80 mmol, 1 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 135℃에서 16시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 Na2CO3 포화 수용액 (500 mL)에 붓고, 2-메틸-THF (1 L)/EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 유기 상을 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 트리터레이션하여(trituration), N-(2,6-디클로로페닐)-4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복사미드 (3-4, 18.0 g)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 10.54 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.00 ㎐, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.57 (s, 3H). ESI [M+H] = 328.0/330.0.
단계 4: N-(2,6-디클로로페닐)-4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복사미드 (3-4, 15 g, 45.70 mmol)의 DMF (150 mL) 중 용액에, DMF-DMA (16.34 g, 137.10 mmol, 3 eq.)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (50 mL)로 트리터레이션하여 6-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (3-5, 5.3 g)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI [M+H] = 338.1/340.1.
단계 5: 6-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (3-5, 3.88 g, 11.47 mmol)의 MeCN (56 mL) 중 용액에, NBS (3.06 g, 17.21 mmol, 1.5 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOH (20 mL)로 트리터레이션하여, 8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (IM3, 3.1 g,을 담황색 고체로서 수득하였다. ESI [M+H] = 417.9/415.9.
실시예 4: 8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-(메틸술피닐)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (IM4)
8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (IM3, 100 mg, 239.75 μmol)의 DCM (5 mL) 중 용액에, m-CPBA (62.06 mg, 359.62 μmol, 85% 순도, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음 농축하여, 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하기 위한 IM4를 수득하였다. ESI [M+H] = 433.9/431.9
실시예 5: tert-부틸 4-(4-((8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (IM5)
8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸술피닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (IM4, 1 g, 2.31 mmol)의 DCE (50 mL)/DCM (50 mL) 중 용액에, tert-부틸 4-(4-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (IM2, 1.23 g, 4.62 mmol, 2 eq.)를 첨가한 후, AcOH (138.65 mg, 2.31 mmol, 1 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 역상 prep-HPLC로 정제하여, tert-부틸 4-[4-[[8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (IM5, 1.4 g)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI [M+H-56] = 580.1/578.2.
실시예 6: tert-부틸 4-[4-[[6-(2,6-디클로로페닐)-8-이소프로페닐-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (IM6)
tert-부틸 4-[4-[[8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (IM5, 200 mg, 314.79 μmol), 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (105.80 mg, 629.58 μmol, 2 eq.), Pd(dppf)Cl2.DCM (128.53 mg, 157.40 μmol, 0.5 eq.) 및 K2CO3 (87.01 mg, 629.58 μmol, 2 eq.)의 디옥산 (5 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, H2O (5 mL)에 붓고, EtOAc (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 tert-부틸 4-[4-[[6-(2,6-디클로로페닐)-8-이소프로페닐-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (IM6, 80 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 10.40 (s, 1H), 9.27-9.07 (m, 1H), 8.20-8.02 (m, 1H), 7.77-7.66 (m, 3H), 7.65-7.57 (m, 2H), 5.48-5.13 (m, 2H), 4.45-4.28 (m, 1H), 4.14-3.94 (m, 2H), 3.10-2.82 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 3H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.84-1.65 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). ESI [M+H] = 596.2/598.2
본 발명의 예시 화합물의 제조
실시예 7: 8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (P1)
8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸술피니-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (IM4, 100 mg, 230.89 μmol)의 DCE (8 mL) 중의 용액에, 1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-아민 (IM1, 83.24 mg, 461.78 μmol, 2 eq.). 및 TFA (26.33 mg, 230.89 μmol, 1 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하고, 농축하고, prep-HPLC에 의해 정제하여, 8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (P1, 141.97 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 10.71 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.41 (d, J=18.39 ㎐, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.56-7.66 (m, 1H), 4.21 (br s, 1H), 3.00 (br s, 2H), 2.34 (br s, 4H), 1.91-2.15 (m, 5H). ESI [M+H] = 550.0/548.0.
실시예 8: 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (P2)
단계 1: 8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (IM3, 0.1 g, 239.75 μmol.), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (120.39 mg, 479.49 μmol, 50% 순도, 2 eq.), Pd(dppf)Cl2.DCM (9.79 mg, 11.99 μmol, 0.05 eq.) 및 K2CO3 (99.41 mg, 719.24 μmol, 3 eq.)의 디옥산 (12 mL) 중의 혼합물을 100℃에서 N2 하에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여, 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (8-1, 30 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. ESI [M+H] = 352.0/354.0.
단계 2: 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (8-1, 20 mg, 56.78 μmol, 1 eq.)의 DCM (1 mL) 중의 용액에, m-CPBA (9.80 mg, 56.78 μmol, 85% 순도, 1 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 다음 단계에 추가 정제 없이 이용하였다. ESI [M+H] = 368.0/370.0.
단계 3: 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술피닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (8-2, 9.58 mg, 26.03 μmol)의 DCE (0.5 mL) 중의 용액에, DCE (1 mL) 중 1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-아민 (IM1, 9.38 mg, 52.05 μmol, 2 eq.)의 용액을 첨가한 후 TFA (2.97 mg, 26.03 μmol, 1 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여, 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (P2, 9.39 mg, HCl)을 황색 검(gum)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 10.17-10.48 (m, 1H), 9.47-9.90 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.13 ㎐, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H), 4.47 (br s, 1H), 3.41 (br s, 2H), 3.16 (br d, J=10.88 ㎐, 2H), 2.83 (br s, 3H), 2.07-2.33 (m, 7H). ESI [M+H] = 484.1/486.1.
실시예 9: 8-시클로프로필-6-(2,6-디클로로페닐)-2-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (P3)
단계 1: tert-부틸 4-[4-[[8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (IM5, 200 mg, 314.79 μmol), 시클로프로필보론산 (135.20 mg, 1.57 mmol, 5 eq.), Pd(dppf)Cl2. DCM (128.54 mg, 157.40 μmol, 0.5 eq.) 및 K2CO3 (87.01 mg, 629.59 μmol, 2 eq.)의 디옥산 (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 생성 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축하고, H2O (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 tert-부틸 4-[4-[[8-시클로프로필-6-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (9-1, 70 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI [M+H] = 596.2/598.2.
단계 2: tert-부틸 4-[4-[[8-시클로프로필-6-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1--카르복실레이트 (9-1, 70 mg, 117.35 μmol)의 DCM (10 mL) 중 용액에, TFA (7.70 g, 67.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 8-시클로프로필-6-(2,6-디클로로페닐)-2-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (P3, 13.81 mg, HCl)을 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 10.47 (s, 1H), 9.36 (br s, 2H), 9.10 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.00 ㎐, 2H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.50 (br s, 1H), 3.36 (br d, J=12.26 ㎐, 2H), 3.06 (br s, 2H), 2.18 (br s, 5H), 0.97 (br d, J=8.13 ㎐, 2H), 0.65 (br d, J=4.50 ㎐, 2H). ESI [M+H] = 486.2/498.2.
실시예 10: 6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (P4) 및 6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (P5)
단계 1: tert-부틸 4-[4-[[8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (IM5, 300 mg, 472.19 μmol), 에틸보론산 (139.55 mg, 1.89 mmol, 4 eq.), CataCXiumA Pd G2 (63.14 mg, 94.44 μmol, 0.2 eq.) 및 Cs2CO3 (307.70 mg, 944.38 μmol, 2 eq.)의 2-메틸-2-누탄올 (18 mL) 및 H2O (4.5 mL) 중의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 tert-부틸 4-[4-[[6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (10-1, 30 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 10.38 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.69-7.75 (m, 3H), 7.49-7.64 (m, 2H), 4.38 (br s, 1H), 4.04 (br d, J=12.26 ㎐, 2H), 2.87-3.01 (m, 2H), 2.75 (br d, J=7.38 ㎐, 2H), 2.05 (br d, J=10.76 ㎐, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (t, J=7.38 ㎐, 3H). ESI [M+H] = 584.2/586.2.
단계 2: tert-부틸 4-[4-[[6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (10-1, 30 mg, 51.33 μmol)의 TFA/DCM (1:3, 4 mL) 중의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (P4, 23.78 mg, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 10.43 (s, 1H), 9.24-9.46 (m, 3H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.13 ㎐, 2H), 7.49-7.60 (m, 2H), 4.45-4.59 (m, 1H), 3.37 (br d, J=12.38 ㎐, 2H), 3.07 (br s, 2H), 2.61-2.79 (m, 2H), 2.19 (br s, 4H), 1.14-1.34 (m, 3H). ESI [M+H] = 484.1/486.1.
단계 3: 6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (P4, 80 mg, 133.69 μmol)의 MeOH (4 mL) 중의 용액에, HCHO (32.55 mg, 401.07 μmol, 37% 순도, 3 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, NaBH3CN (8.40 mg, 133.69 μmol, 1 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (P5, 7.77 mg, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 11.10 (br s, 1H), 10.39-10.48 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.01-8.22 (m, 1H), 7.65-7.86 (m, 3H), 7.47-7.64 (m, 2H), 4.46 (br s, 1H), 3.52 (br d, J=11.88 ㎐, 2H), 3.16 (br d, J=10.01 ㎐, 2H), 2.63-2.84 (m, 5H), 2.18-2.44 (m, 4H), 1.09-1.33 (m, 3H). ESI [M+H] = 498.2/500.1.
실시예 11: 6-(2,6-디클로로페닐)-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-8-(프로프-1-엔-2-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (P6)
tert-부틸 4-[4-[[6-(2,6-디클로로페닐)-8-이소프로페닐-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (IM6, 10 mg, 16.76 μmol)의 DCM (1 mL)/TFA (0.2 mL) 중의 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 6-(2,6-디클로로페닐)-8-이소프로페닐-2-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도 [4,3-d]피리미딘-5-온 (P6, 8.32 mg, HCl)을 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 10.56-10.15 (m, 1H), 9.45-8.86 (m, 3H), 8.18-7.98 (m, 1H), 7.83-7.47 (m, 5H), 5.52-5.40 (m, 1H), 5.36-5.15 (m, 1H), 4.58-4.43 (m, 1H), 3.41 (br d, J = 11.4 ㎐, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.38-2.03 (m, 7H). ESI [M+H] = 496.1/498.1
실시예 12: 6-(2,6-디클로로페닐)-8-이소프로페닐-2-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (P7)
6-(2,6-디클로로페닐)-8-이소프로페닐-2-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (P6, 70 mg, 114.68 μmol, 1 eq., TFA)의 MeOH (2 mL) 중의 용액에, DIEA (29.64 mg, 229.35 μmol, 2 eq.) 및 HCHO (27.92 mg, 344.03 μmol, 37% 순도, 3 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, NaBH3CN (7.21 mg, 114.68 μmol, 1 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 6-(2,6-디클로로페닐)-8-이소프로페닐-2-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (P7, 13.78 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 10.37 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.18-7.99 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.70-7.57 (m, 3H), 5.50-5.15 (m, 2H), 4.17-4.01 (m, 1H), 2.88 (br d, J = 11.5 ㎐, 2H), 2.26-2.16 (m, 6H), 2.13-1.85 (m, 6H). ESI [M+H] = 510.1/512.2
실시예 13: 6-(2,6-디클로로페닐)-8-이소프로필-2-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (P8) 및 6-(2,6-디클로로페닐)-8-이소프로필-2-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (P9)
단계 1: tert-부틸 4-[4-[[6-(2,6-디클로로페닐)-8-이소프로페닐-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (IM6, 10 mg, 16.76 μmol) 및 PtO2 (10 mg)의 EtOAc (1 mL) 중의 혼합물을 탈기하고, H2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 H2 (15 Psi) 하에서 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 농축하고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 tert-부틸 4-[4-[[6-(2,6-디클로로페닐)-8-이소프로필-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (13-1, 2.28 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ = 9.38-9.17 (m, 1H), 8.30-8.10 (m, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.33-7.19 (m, 1H), 4.47-4.33 (m, 1H), 4.25 (br d, J = 13.6 ㎐, 2H), 3.70-3.52 (m, 1H), 3.12-2.90 (m, 2H), 2.22-2.08 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.44-1.28 (m, 6H). ESI [M+H] = 598.2/600.2
단계 2: tert-부틸 4-[4-[[6-(2,6-디클로로페닐)-8-이소프로필-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (13-1, 95 mg, 158.72 μmol,)의 DCM (2 mL)/TFA (0.4 mL) 중의 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 6-(2,6-디클로로페닐)-8-이소프로필-2-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (P8, 50 mg, 81.64 μmol, TFA)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 10.47-10.15 (m, 1H), 9.26-9.09 (m, 1H), 8.85-8.37 (m, 2H), 8.15-8.01 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.71-7.57 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 4.59-4.46 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 3H), 3.23-3.02 (m, 2H), 2.27-2.05 (m, 4H), 1.43-0.92 (m, 6H). ESI [M+H] = 498.1/500.2
단계 3: 6-(2,6-디클로로페닐)-8-이소프로필-2-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (P8, 35 mg, 57.15 μmol, TFA)의 MeOH (2 mL) 중의 용액에, DIEA (14.77 mg, 114.30 μmol, 2 eq.) 및 HCHO (13.91 mg, 171.45 μmol, 37% 순도, 3 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, NaBH3CN (3.59 mg, 57.15 μmol, 1 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 6-(2,6-디클로로페닐)-8-이소프로필-2-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (P9, 11.8 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 10.46-10.09 (m, 1H), 9.27-9.05 (m, 1H), 8.17-7.92 (m, 1H), 7.73 (br d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.59 (br d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.52-7.41 (m, 1H), 4.24-4.06 (m, 1H), 3.30-3.11 (m, 3H), 3.02-2.86 (m, 2H), 2.31-2.13 (m, 4H), 2.09-1.92 (m, 3H), 1.51-0.83 (m, 6H). ESI [M+H] = 512.2/514.2
실시예 14: 8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (P10) 및 8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-[(2-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-7-일)아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (P11)
단계 1: 8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸술피닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (IM5, 180 mg, 415.60 μmol)의 DCE (2 mL) 중의 용액에, tert-부틸 7-아미노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (206.40 mg, 831.20 μmol, 2.0 eq.)를 첨가한 후, AcOH (124.78 mg, 2.08 mmol, 5.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 tert-부틸 7-[8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (14-1, 250 mg, 조(crude))를 황색 고체로서 수득하였다. ESI [M+H] = 618.2/616.2.
단계 2: tert-부틸 7-[[8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (14-1, 250 mg, 404.98 μmol)의 HCl/MeOH (3 mL, 4 M) 중의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (P10, 148.05 mg, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 10.71 (br s, 1H), 9.37 (br s, 2H), 9.20 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.76 (d, J=8.00 ㎐, 3H), 7.58-7.66 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.38 ㎐, 1H), 4.61 (br s, 2H), 4.30 (br s, 2H), 3.00 (br t, J=5.88 ㎐, 2H). ESI [M+H] = 518.0/516.0
단계 3: 8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (P10, 60 mg, 108.37 μmol, HCl)의 MeOH (2 mL) 중의 용액에, DIEA (28.01 mg, 216.74 μmol, 2.0 eq.) 및 HCHO (26.39 mg, 325.11 μmol, 37% 순도, 3.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, NaBH3CN (6.81 mg, 108.37 μmol, 1.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여, 8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-[(2-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-7-일)아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (P11, 26.22 mg, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 11.58 (br s, 1H), 10.78 (br s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.22-8.56 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.13 ㎐, 3H), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.50 ㎐, 1H), 4.31-4.58 (m, 2H), 3.67 (br d, J=8.76 ㎐, 1H), 3.24-3.44 (m, 2H), 2.90-3.08 (m, 4H). ESI [M+H] = 532.0/530.0
실시예 15: 화합물 P30의 제조
(i) 화합물 2의 제조
4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 (3 g, 16.29 mmol, 1.0 eq.), 2,6-디메틸아닐린 (1.97 g, 16.29 mmol, 1.0 eq.)의 클로로벤젠 (50 mL) 중의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, PCl3 (2.24 g, 16.29 mmol, 1.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 135℃에서 3시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 Na2CO3 (50 mL)에 붓고, 2-메틸테트라히드로푸란 (50 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (20 mL)로 트리터레이션하여, N-(2,6-디메틸페닐)-4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복사미드 (2.45 g, 8.53 mmol, 52.35% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI [M+H] = 288.1.
(ii) 화합물 3의 제조
N-(2,6-디메틸페닐)-4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복사미드 (2.45 g, 8.53 mmol, 1.0 eq.)의 DMF (50 mL) 중의 용액에, DMF-DMA (6.10 g, 51.15 mmol, 6.0 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOH (15 mL)로 트리터레이션하여, 6-(2,6-디메틸페닐)-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (1.76 g, 5.92 mmol, 69.42% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. ESI [M+H] = 298.1.
(iii) 화합물 4의 제조
6-(2,6-디메틸페닐)-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (1.76 g, 5.92 mmol, 1.0 eq.)의 ACN (30 mL) 중의 용액에, NBS (1.58 g, 8.88 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOH (10 mL)로 트리터레이션하여, 8-브로모-6-(2,6-디메틸페닐)-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (2 g, 5.32 mmol, 89.81% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. ESI [M+H] = 376.2/378.2.
(iv) 화합물 5의 제조
8-브로모-6-(2,6-디메틸페닐)-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d] 피리미딘-5-온 (500 mg, 1.33 mmol, 1.0 eq.)의 DCM (10 mL) 중의 용액에, m-CPBA(404.67 mg, 1.99 mmol, 85% 순도, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. ESI [M+H] = 391.9/393.9.
(v) 화합물 6의 제조
8-브로모-6-(2,6-디메틸페닐)-2-메틸술피닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (520 mg, 1.33 mmol, 1.0 eq.)의 DCE (12 mL) 중의 용액에, tert-부틸 4-(4-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (708.46 mg, 2.66 mmol, 2.0 eq.) 및 AcOH (2.00 g, 33.25 mmol, 25.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음 농축시켜, tert-부틸 4-[4-[[8-브로모-6-(2,6-디메틸페닐)-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (710 mg, 조(crude))를 갈색 검으로서 수득하였다. ESI [M+H-56] = 538.3/540.3.
(vi) 화합물 P30의 제조
tert-부틸 4-[4-[[8-브로모-6-(2,6-디메틸페닐)-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (700 mg, 1.18 mmol, 1.0 eq.)의 DCM (6 mL) 및 TFA (2 mL) 중의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 250*50 mm*10 μm; 이동 상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 15%-45%,10분)로 정제하여, 8-브로모-6-(2,6-디메틸페닐)-2-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (400 mg, 655.60 μmol, 55.68% 수율, 99.718% 순도, TFA)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 10.68 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.88-8.70 (m, 1H), 8.62-8.44 (m, 2H), 8.29-7.98 (m, 1H), 7.89-7.66 (m, 1H), 7.37-7.23 (m, 3H), 4.62-4.48 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H), 3.20-3.04 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.20-2.03 (m, 8H). ESI [M+H] = 494.1/496.1.
실시예 16: 화합물 P27의 제조
8-브로모-6-(2,6-디메틸페닐)-2-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (250 mg, 505.68 μmol, 1.0 eq., TFA)의 MeOH (4 mL) 중의 용액에, DIEA (130.71 mg, 1.01 mmol, 2.0 eq.) 및 HCHO (123.13 mg, 1.52 mmol, 37% 순도, 3.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, NaBH3CN (63.56 mg, 1.01 mmol, 2.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축하고, prep-HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 100*25 mm*3 um; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 10%-30%,8분)에 의해 정제하여, 8-브로모-6-(2,6-디메틸페닐)-2-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (144.15 mg, 258.29 μmol, 51.08% 수율, 97.630% 순도, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.06-10.78 (m, 1H), 10.72-10.43 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.60-8.42 (m, 1H), 8.22-7.91 (m, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.34-7.20 (m, 3H), 4.54-4.40 (m, 1H), 3.58-3.33 (m, 2H), 3.23-3.07 (m, 2H), 2.75 (br d, J = 4.6 ㎐, 3H), 2.40-2.19 (m, 4H), 2.08-1.99 (m, 6H). ESI [M+H] = 508.1/510.1.
실시예 17: 화합물 P24의 제조
(i) 화합물 2의 제조
6-아미노인단-1-온 (250 mg, 1.70 mmol, 1.0 eq.)의 MeOH (4 mL) 중의 용액에, NaBH4 (0.02 g, 528.65 μmol, 0.3 eq.)를 첨가하고, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl (5 mL)에 의해 켄칭한 후, 포화 수성 Na2CO3 (10 mL)를 첨가하고, 2-메틸테트라히드로푸란 (20 mL × 3)으로 추출하고, Na2SO4 상 건조시켰다. 유기 층을 여과시키고, 농축시켜, 6-아미노인단-1-올 (240 mg, 조(crude))을 분홍색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 6.90-6.83 (m, 1H), 6.58 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 6.44 (dd, J = 2.1, 7.9 ㎐, 1H), 5.04 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.94 (br s, 2H), 4.91-4.87 (m, 1H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 1H). ESI [M+H] = 150.3.
(ii) 화합물 4의 제조
8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (100 mg, 239.75 μmol, 1.0 eq.)의 DCM (2 mL) 중의 용액에, m-CPBA (63.28 mg, 311.67 μmol, 85% 순도, 1.3 eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. ESI [M+H] = 431.8/433.8.
(iii) 화합물 P24의 제조
8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸술피닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (100 mg, 230.89 μmol, 1.0 eq.)의 DCE (3 mL) 중의 용액에, 6-아미노인단-1-올 (68.89 mg, 461.78 μmol, 2.0 eq.) 및 AcOH (525.00 mg, 8.74 mmol, 0.5 mL, 37.87 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 100*40 mm*3 μm; 이동상: [물(0.04%HCl)-ACN]; B%: 30%-60%,7분)로 정제하여, 8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-[(3-히드록시인단-5-일)아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (90 mg, 166.17 μmol, 71.97% 수율, 95.673% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.73-10.49 (m, 1H), 9.18 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.16-7.87 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.67-7.58 (m, 1H), 7.22 (br d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.24 (br d, J = 5.9 ㎐, 1H), 5.07 (br d, J = 5.9 ㎐, 1H), 2.98-2.83 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 1H). ESI [M+H] = 517.0/ 518.9.
실시예 18: 화합물 P23의 제조
(i) 화합물 2의 제조
8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-[(3-히드록시인단-5-일)아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (50 mg, 96.49 μmol, 1.0 eq.)의 THF (4 mL) 중의 용액에, DPPA (53.11 mg, 192.98 μmol, 2.0 eq.)를 첨가한 후, DBU (44.07 mg, 289.47 μmol, 3.0 eq.)를 0℃에서 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O (15 mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (10 mL × 3)로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 농축시켜, 2-[(3-아지도인단-5-일)아미노]-8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (60 mg, 조(crude))을 황색 검으로서 수득하였다. ESI [M+H] = 542.1/ 544.1.
(ii) 화합물 P23의 제조
2-[(3-아지도인단-5-일)아미노]-8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (30 mg, 55.23 μmol, 1.0 eq.)의 ACN (5 mL) 중의 용액에, CeCl3.7H2O (41.15 mg, 110.46 μmol, 2.0 eq.) 및 NaI (74.51 mg, 497.05 μmol, 9.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: 이동상: [물(0.04%HCl)-ACN]; B%: 25%-45%,7분)에 의해 정제하여, 2-[(3-아미노인단-5-일)아미노]-8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (11.65 mg, 20.72 μmol, 37.52% 수율, 98.485% 순도, HCl)을 암황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.83-10.60 (m, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.57 (br s, 3H), 8.43 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.68-7.57 (m, 1H), 7.38-7.20 (m, 2H), 4.71 (br s, 1H), 3.16-3.02 (m, 1H), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.17-2.02 (m, 1H). ESI [M+H] = 516/517.9.
실시예 19: 화합물 P22의 제조
2-[(3-아미노인단-5-일)아미노]-8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐) 피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (290 mg, 560.71 μmol, 1.0 eq.)의 MeOH (5 mL) 중의 용액에, DIEA (144.93 mg, 1.12 mmol, 2.0 eq.) 및 HCHO (136.52 mg, 1.68 mmol, 37% 순도, 3.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 후 NaBH3CN (70.4 mg, 1.12 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 100*25 mm*3 μm;이동상: [물(0.04%HCl)-ACN];B%: 20%-40%,8분)로 정제하여, 8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-[[3-(디메틸아미노)인단-5-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (13.01 mg, 21.69 μmol, 3.87% 수율, 96.970% 순도, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.92-10.62 (m, 2H), 9.20 (s, 1H), 8.49-8.42 (m, 1H), 8.06-7.85 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.21-7.10 (m, 1H), 4.99-4.90 (m, 1H), 3.18-3.06 (m, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.75 (br s, 3H), 2.63 (br d, J = 3.4 ㎐, 3H), 2.47-2.40 (m, 2H). ESI [M+H] = 544.0/546.0.
실시예 20: 화합물 P21의 제조
(i) 화합물 2의 제조
8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (200 mg, 479.49 μmol, 1.0 eq.)의 DCM (5 mL) 중의 용액에, m-CPBA (146.02 mg, 719.24 μmol, 85% 순도, 1.5 eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 다음 단계에 추가 정제 없이 이용하였다. ESI [M+H] = 431.8/ 433.8.
(ii) 화합물 P21의 제조
8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸술피닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (200 mg, 461.78 μmol, 1.0 eq.)의 DCE (5 mL) 중의 용액에, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (176.65 mg, 923.56 μmol, 2.0 eq.) 및 AcOH (138.65 mg, 2.31 mmol, 5.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 prep-HPLC (HCl 상태, 컬럼: Phenomenex Luna C18 75*30 mm*3 μm; 이동상: [물(0.04%HCl)-ACN]; B%: 20%-50%, 8분)로 정제하여, 8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (194.04 mg, 323.22 μmol, 69.99% 수율, 99.40% 순도, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.43-10.58 (m, 2H), 9.13-9.14 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.01 (br s, 2H), 7.75 (d, J=8.13 ㎐, 2H), 7.61 (dd, J=7.69, 8.69 ㎐, 1H), 7.05 (br d, J=8.75 ㎐, 2H), 3.81 (br d, J=12.76 ㎐, 2H), 3.50 (br d, J=11.63 ㎐, 2H), 3.12-3.22 (m, 2H), 3.01-3.10 (m, 2H), 2.83 (d, J=4.50 ㎐, 3H). ESI [M+H] = 559.0/560.9.
실시예 21: 화합물 P19의 제조
(i) 화합물 2의 제조
NaH (913.33 mg, 22.83 mmol, 60% 순도, 2.0 eq.)의 DMF (30 mL) 중의 용액에, 메틸 2-(2-시아노페닐)아세테이트 (2 g, 11.42 mmol, 1.0 eq.)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 1,2-디브로모에탄 (4.29 g, 22.83 mmol, 2.0 eq.)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 포화 수성 NH4Cl (80 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 농축해 유기 상을 제거한 다음, H2O (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (40 mL × 3)로 추출한 다음, 염수 (30 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4,로 건조하고, 여과하고 농축하여, 메틸 1-(2-시아노페닐)시클로프로판카르복실레이트 (2.1 g, 조(crude))를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.79-7.90 (m, 1H), 7.62-7.76 (m, 1H), 7.45-7.57 (m, 2H), 3.54-3.64 (m, 3H), 1.57-1.71 (m, 2H), 1.27-1.43 (m, 2H). ESI [M+H] = 202.1.
(ii) 화합물 3의 제조.
메틸 1-(2-시아노페닐)시클로프로판카르복실레이트 (2 g, 9.94 mmol, 1.0 eq.)의 MeOH (60 mL)/TEA (6 mL)/H2O (7 mL) 중의 용액에, 레이니-Ni (2.4 g, 9.94 mmol, 1.0 eq.)을 H2 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁물을 탈기하고, H2로 3회 동안 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (15 Psi) 분위기 하에서 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜, 스피로[1,2-디히드로이소퀴놀린-4,1'-시클로프로판]-3-온 (1.6 g, 조(crude))을 황색 고체로서 수득하였다. ESI [M+H] = 174.2.
(iii) 화합물 4의 제조
스피로[1,2-디히드로이소퀴놀린-4,1'-시클로프로판]-3-온 (600 mg, 3.46 mmol, 1.0 eq.)의 H2SO4 (10 mL) 중의 용액에, KNO3 (420.25 mg, 4.16 mmol, 1.2 eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 20℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음 물(20 mL)에 붓고, 여과시켜, 7-니트로스피로[1,2-디히드로이소퀴놀린-4,1'-시클로프로판]-3-온 (670 mg, 조(crude))을 담황색 고체로서 수득하였다. ESI [M+H] = 219.1.
(iv) 화합물 5의 제조
7-니트로스피로[1,2-디히드로이소퀴놀린-4,1'-시클로프로판]-3-온 (670 mg, 3.07 mmol, 1 eq.)에 BH3.THF (1 M, 20 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4 N HCl (5 mL)로 0℃에서 켄칭하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH = 8로 포화 수성 Na2CO3으로 조절하여, 7-니트로스피로[2,3-디히드로-1H-이소퀴놀린-4,1'-시클로프로판] (600 mg, 조(crude))을 황색 오일로서 수득하였다. ESI [M+H] = 205.2.
(v) 화합물 6의 제조
7-니트로스피로[2,3-디히드로-1H-이소퀴놀린-4,1'-시클로프로판] (600 mg, 2.94 mmol, 1.0 eq.)의 THF (8 mL) 및 H2O (8 mL) 중 용액에, tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (769.43 mg, 3.53 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축해 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:0 내지 5:1)를 통해 정제하여, tert-부틸 7-니트로스피로[1,3-디히드로이소퀴놀린-4,1'-시클로프로판]-2-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. ESI [M+H-tBu] = 249.1.
(vi) 화합물 7의 제조
tert-부틸 7-니트로스피로[1,3-디히드로이소퀴놀린-4,1'-시클로프로판]-2-카르복실레이트 (470 mg, 1.54 mmol, 1.0 eq.)의 THF (3 mL), EtOH (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 용액에, Fe (431.25 mg, 7.72 mmol, 5.0 eq.) 및 NH4Cl (413.03 mg, 7.72 mmol, 5.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜, tert-부틸 7-아미노스피로[1,3-디히드로이소퀴놀린-4,1'-시클로프로판]-2-카르복실레이트 (400 mg, 조(crude))를 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.40 (br s, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.15 (br s, 1H), 6.35-6.52 (m, 2H), 4.46 (br s, 2H), 3.35-3.39 (m, 2H), 1.40 (br s, 9H), 0.79 (s, 4H). ESI [M+H-tBu] = 219.3.
(vii) 화합물 9의 제조
8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (50 mg, 119.87 μmol, 1.0 eq.)의 DCM (2 mL) 중의 용액에, m-CPBA (36.50 mg, 179.81 μmol, 85% 순도, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. ESI [M+H] = 432.0/ 434.0.
(viii) 화합물 10의 제조
8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸술피닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (50 mg, 115.44 μmol, 1.0 eq.)의 DCE (5 mL) 중의 용액에, tert-부틸 7-아미노스피로[1,3-디히드로이소퀴놀린-4,1'-시클로프로판]-2-카르복실레이트 (63.35 mg, 230.89 μmol, 2.0 eq.) 및 AcOH (41.60 mg, 692.67 μmol, 6.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, Na2CO3 (3 mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (5 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-TLC (SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트= 5:1)로 정제하여, tert-부틸 7-[[8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]스피로[1,3-디히드로이소퀴놀린-4,1'-시클로프로판]-2-카르복실레이트 (50 mg, 77.72 μmol, 67.32% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI [M+H] = 641.9/ 643.9.
(ix) 화합물 P19의 제조
tert-부틸 7-[[8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]스피로[1,3-디히드로이소퀴놀린-4,1'-시클로프로판]-2-카르복실레이트 (20 mg, 31.09 μmol, 1.0 eq.)의 TFA/DCM (2 mL, v/v=3/1) 중의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다.혼합물을 농축시키고, prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5 μm;이동상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 5%-45%, 8분)에 의해 정제하여, 8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-(스피로[2,3-디히드로-1H-이소퀴놀린-4,1'-시클로프로판]-7-일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (8.59 mg, 13.07 μmol, 42.95% 수율, 98.795% 순도, TFA)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.69 (br s, 1H), 9.15-9.29 (m, 3H), 8.46 (s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.75 (d, J=8.13 ㎐, 3H), 7.55-7.66 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.63 ㎐, 1H), 4.43 (br s, 2H), 3.28 (br s, 2H), 1.06-1.13 (m, 4H). ESI [M+H] = 541.9/ 544.
실시예 22: 화합물 P20의 제조
8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-(스피로[2,3-디히드로-1H-이소퀴놀린-4,1'-시클로프로판]-7-일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (20 mg, 30.43 μmol, 1.0 eq., TFA)의 MeOH (2 mL) 중의 용액에, HCHO (7.41 mg, 91.29 μmol, 37% 순도, 3.0 eq.) 및 DIEA (3.93 mg, 30.43 μmol, 1.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, NaBH3CN (4 mg, 60.86 μmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 (3 mL)를 첨가하여 켄칭하고, DCM (2 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5 μm;이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 10%-50%,8분)로 정제하여 8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-[(2-메틸스피로[1,3-디히드로이소퀴놀린-4,1'-시클로프로판]-7-일)아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (4.42 mg, 6.58 μmol, 21.64% 수율, 94.528% 순도, TFA)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.72 (br s, 1H), 10.24 (br s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.75 (d, J=8.13 ㎐, 3H), 7.57-7.66 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.75 ㎐, 1H), 4.39-4.66 (m, 2H), 3.23 (br d, J=12.13 ㎐, 2H), 2.96 (br d, J=2.63 ㎐, 3H), 0.96-1.40 (m, 4H). ESI [M+H] = 555.9/ 558.0.
실시예 23: 화합물 P25의 제조
(i) 화합물 2의 제조
4-니트로-1H-피라졸 (10 g, 88.44 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (17.80 g, 88.44 mmol, 1.0 eq.) 및 PPh3 (34.79 g, 132.66 mmol, 1.5 eq.)의 THF (400 mL) 중의 용액에, DIAD (26.82 g, 132.66 mmol, 1.5 eq.)를 -60℃에서 N2 하에서 적가하였다. 혼합물을 20℃로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (200 mL)/염수 (200 mL)로 세척하고, 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1 내지 1:1)를 통해 정제하여, tert-부틸 4-(4-니트로피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (24 g, 80.99 mmol, 91.58% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: ESI [M+H-Boc] = 197.3
(ii) 화합물 3의 제조
tert-부틸 4-(4-니트로피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (8 g, 27.00 mmol, 1 eq.), Pd/C (2 g, 10% 순도)의 EtOAc (80 mL) 중 혼합물을 탈기하고, H2 로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 H2 (15 Psi) 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 0/1)에 의해 정제하여, tert-부틸 4-(4-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (4 g, 14.40 mmol, 53.34% 수율, 95.88% 순도)를 적색 오일로서 수득하였다. LCMS: ESI [M+H-tBu] = 211.3.
(iii) 화합물 5의 제조
에틸 3-옥소부타노에이트 (61.80 g, 474.87 mmol, 1.0 eq.) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸-메탄아민 (68.17 g, 572.10 mmol, 1.20 eq.)의 혼합물을 80℃로 10분 동안 가열하였다.혼합물을 20℃로 냉각시킨 후, 2-메틸이소티오우레아;황산 (66.10 g, 237.43 mmol, 0.5 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 가열한 다음, 농축하고, 잔류물을 EtOAc (800 mL) 중에 용해하고, 물(800 mL), 포화 수성 NaHCO3 (400 mL), 염수 (400 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 에틸 4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실레이트 (76.8 g, 조(crude))를 황색 오일로서 수득하였다. ESI [M+H] = 213.2.
(iv) 화합물 6의 제조
LiOH.H2O (27.72 g, 660.63 mmol, 1.85 eq.)의 H2O (278 mL) 중 용액을, 에틸 4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실레이트 (75.8 g, 357.10 mmol, 1.0 eq.)의 THF (278 mL)/MeOH (92 mL) 중 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켜, 용매를 제거하였다. 잔류 수성층을 메틸 tert-부틸 에테르 (500 mL)로 추출한 다음, 1N HCl로 산성화하여, pH=2로 조절하였다. 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜, 4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 (38 g, 201.66 mmol, 56.47% 수율, 97.76% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI [M+H] = 185.1.
(v) 화합물 7의 제조
4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 (3 g, 16.29 mmol, 1.0 eq.) 및 2-플루오로-6-메틸-아닐린 (2.04 g, 16.29 mmol, 1.0 eq.)의 클로로벤젠 (45 mL) 중의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 후, PCl3 (2.24 g, 16.29 mmol, 1.0 eq.)를 20℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 135℃에서 12시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 포화 수성 Na2CO3 (100 mL)에 붓고, 2-메틸-THF (50 mLx3)로 추출하였다. 유기 상을 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (6 mL)로 트리터레이션하여, N-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘 -5-카르복사미 (2.3 g, 6.23 mmol, 38.23% 수율, 78.87% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI [M+H] = 292.2.
(vi) 화합물 8의 제조
N-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복사미드 (2.3 g, 7.89 mmol, 1.0 eq.)의 DMF (57 mL) 중의 용액에, DMF-DMA (5.64 g, 47.37 mmol, 6.29 mL, 6 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, EtOH (8 mL)를 이용한 트리터레이션에 의해 정제하여, 6-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (2.13 g, 6.35 mmol, 80.42% 수율, 89.82% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI [M+H] = 302.3.
(vii) 화합물 9의 제조
6-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (2.13 g, 7.07 mmol, 1.0 eq.)의 CH3CN (60 mL) 중의 용액에, NBS (1.89 g, 10.60 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 조 생성물을 EtOH (10 mL)로 트리터레이션하여, 8-브로모-6-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (2.3 g, 5.51 mmol, 78.02% 수율, 91.17% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI [M+H] = 380.2/382.1.
(viii) 화합물 10의 제조
8-브로모-6-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (1 g, 2.63 mmol, 1.0 eq.)의 DCM (43 mL) 중의 용액에, m-CPBA (694.11 mg, 3.42 mmol, 85% 순도, 1.3 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다음 단계에 추가 정제 없이 이용하였다. ESI [M+H] = 398.1/396.1.
(ix) 화합물 11의 제조
8-브로모-6-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-2-메틸술피닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (1 g, 2.52 mmol, 1.0 eq.)의 DCE (60 mL) 중의 용액에, tert-부틸 4-(4-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.01 g, 3.79 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 이어서, AcOH (909.34 mg, 15.14 mmol, 6 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Kromasil C18 (250*50 mm*10 um); 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 45%-65%, 10분)에 의해 정제하여, tert-부틸 4-[4-[[8-브로모-6-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.7 g, 1.17 mmol, 46.35% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI [M+H] = 542.2/544.2.
(x) 화합물 P25의 제조
tert-부틸 4-[4-[[8-브로모-6-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 250.64 μmol, 1.0 eq.)의 DCM (6 mL) 중의 용액에, TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5 μm;이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 10%-40%, 9분)에 의해 정제하여, 8-브로모-6-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-2-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (34.37 mg, 68.97 μmol, 84.47% 수율, 100% 순도, TFA)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 8.27-8.49 (m, 2H), 7.66-8.04 (m, 1H), 7.47 (dt, J=5.82, 7.97 ㎐, 1H), 7.21-7.35 (m, 2H), 4.46-4.62 (m, 1H), 3.44 (br d, J=12.76 ㎐, 2H), 3.11 (q, J=11.30 ㎐, 2H), 1.98-2.30 (m, 7H). ESI [M+H] = 498.1/500.1.
실시예 24: 화합물 P26의 제조
8-브로모-6-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-2-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (100 mg, 163.30 μmol, 1 eq., TFA)의 MeOH (4 mL) 중의 용액에, DIEA (21.11 mg, 163.30 μmol, 1.0 eq.) 및 HCHO (39.76 mg, 489.90 μmol, 37% 순도, 3.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN (10.26 mg, 163.30 μmol, 1.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5 μm; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 12%-42%, 9분)로 정제하여, 8-브로모-6-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-2-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (56.6 mg, 90.36 μmol, 55.33% 수율, 100% 순도, TFA)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.46-10.80 (m, 1H), 9.57-9.95 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.27-8.50 (m, 2H), 7.66-8.09 (m, 1H), 7.40-7.55 (m, 1H), 7.21-7.35 (m, 2H), 4.41-4.63 (m, 1H), 3.59 (br d, J=11.63 ㎐, 2H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.83 (br s, 3H), 2.06-2.36 (m, 7H). ESI [M+H] = 512.1/514.1.
실시예 25: 화합물 P14의 제조
(i) 화합물 2의 제조
4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 (3.14 g, 17.04 mmol, 1.0 eq.) 및 2,6-디클로로-3-메틸아닐린 (3 g, 17.04 mmol, 1.0 eq.)의 클로로벤젠 (30 mL) 중의 용액에, PCl3 (2.34 g, 17.04 mmol, 1.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 135℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 Na2CO3 (100 mL)에 붓고, 2-메틸-THF (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (6 mL)로 트리터레이션하여, N-(2,6-디클로로-3-메틸-페닐)-4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복사미드 (2.3 g, 6.72 mmol, 39.44% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI [M+H] =342.1/344.1.
(ii) 화합물 3의 제조
N-(2,6-디클로로-3-메틸-페닐)-4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복사미드 (2.1 g, 6.14 mmol, 1.0 eq.)의 DMF (50 mL) 중의 용액에, DMF-DMA (4.39 g, 36.82 mmol, 6.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, EtOH (6 mL)로 트리터레이션하여, 6-(2,6-디클로로-3-메틸-페닐)-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (1.3 g, 3.69 mmol, 60.15% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI [M+H] =352.0/354.0.
(iii) 화합물 4의 제조
6-(2,6-디클로로-3-메틸-페닐)-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (1.2 g, 3.41 mmol, 1.0 eq.) 및 NBS (909.51 mg, 5.11 mmol, 1.5 eq.)의 CH3CN (12 mL) 중의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, EtOH (6 mL)로 트리터레이션하여, 8-브로모-6-(2,6-디클로로-3-메틸-페닐)-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (1.2 g, 2.78 mmol, 81.70% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. ESI [M+H] = 431.8/429.8.
(iv) 화합물 5의 제조
8-브로모-6-(2,6-디클로로-3-메틸-페닐)-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (100 mg, 231.95 μmol, 1.0 eq.)의 DCM (2 mL) 중의 용액에, m-CPBA (70.63 mg, 347.92 μmol, 85% 순도, 1.5 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 8-브로모-6-(2,6-디클로로-3-메틸-페닐)-2-메틸술피닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (100 mg, 조(crude))을 황색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. ESI [M+H] = 447.9/445.9.
(v) 화합물 6의 제조
8-브로모-6-(2,6-디클로로-3-메틸-페닐)-2-메틸술피닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (100 mg, 223.65 μmol, 1.0 eq.)의 DCE (5 mL) 중의 용액에, tert-부틸 4-(4-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (119.13 mg, 447.29 μmol, 2.0 eq.) 및 AcOH (40.29 mg, 670.94 μmol, 38.37 μL, 3.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, prep-TLC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 1:1)에 의해 정제하여, tert-부틸 4-[4-[[8-브로모-6-(2,6-디클로로-3-메틸-페닐)-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 200.20 μmol, 89.51% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI [M+H] =650.1/648.1.
(vi) 화합물 P14의 제조
tert-부틸 4-[4-[[8-브로모-6-(2,6-디클로로-3-메틸-페닐)-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 200.20 μmol, 1.0 eq.)의 DCM (3 mL) 중의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5 μm; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 5%-45%, 8분)로써 정제하여, 8-브로모-6-(2,6-디클로로-3-메틸-페닐)-2-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (21.65 mg, 32.64 μmol, 43.30% 수율, 순도, TFA)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.57-7.68 (m, 2H), 4.47-4.60 (m, 1H), 3.42 (br s, 2H), 3.11 (br d, J=10.01 ㎐, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (br d, J=10.76 ㎐, 2H), 2.03-2.15 (m, 2H). ESI [M+H] =549.9/548.0.
실시예 26: 화합물 P15의 제조
8-브로모-6-(2,6-디클로로-3-메틸-페닐)-2-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (50 mg, 75.38 μmol, 1.0 eq., TFA)의 MeOH (2 mL) 중의 용액에, HCHO (18.35 mg, 226.15 μmol, 37% 순도, 3.0 eq.) 및 DIEA (9.74 mg, 75.38 μmol, 13.13 μL, 1.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, NaBH3CN (4.74 mg, 75.38 μmol, 1.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 (3 mL)에 의해 켄칭하고, DCM (1 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 100*40 mm*5 μm; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 15%-60%, 8분)에 의해 정제하여, 8-브로모-6-(2,6-디클로로-3-메틸-페닐)-2-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (9.28 mg, 13.70 μmol, 18.18% 수율, 100% 순도, TFA)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.52-10.82 (m, 1H), 9.61 (br s, 1H), 9.07-9.21 (m, 1H), 8.31-8.48 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.54-7.71 (m, 2H), 4.49 (br s, 1H), 3.59 (br d, J=11.38 ㎐, 2H), 3.17 (br s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (br d, J=13.01 ㎐, 2H), 2.05-2.20 (m, 2H). ESI [M+H] = 563.9/562.0.
실시예 27: 화합물 P16의 제조
(i) 화합물 2의 제조
4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 (3.14 g, 17.04 mmol, 1.0 eq.) 및 2,6-디클로로-4-메틸아닐린 (3 g, 17.04 mmol, 1.0 eq.)의 클로로벤젠 (30 mL) 중의 용액에, PCl3 (2.34 g, 17.04 mmol, 1.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 135℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 Na2CO3 (100 mL)에 붓고, 2-메틸-THF (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (6 mL)로 트리터레이션하여, N-(2,6-디클로로-4-메틸-페닐)-4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복사미드 (2.5 g, 7.30 mmol, 42.86% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI [M+H] = 342.0/344.0.
(ii) 화합물 3의 제조
N-(2,6-디클로로-4-메틸-페닐)-4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복사미드 (2.24 g, 6.55 mmol, 1.0 eq.)의 DMF (50 mL) 중의 용액에, DMF-DMA (4.68 g, 39.27 mmol, 5.22 mL, 6.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOH (6 mL)로 트리터레이션하여, 6-(2,6-디클로로-4-메틸-페닐)-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (1.8 g, 5.11 mmol, 78.08% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. ESI [M+H] = 352.0/354.0.
(iii) 화합물 4의 제조
6-(2,6-디클로로-4-메틸-페닐)-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (1.7 g, 4.83 mmol, 1.0 eq.) 및 NBS (1.29 g, 7.24 mmol, 1.5 eq.)의 CH3CN (20 mL) 중의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOH (6 mL)로 트리터레이션하여 8-브로모-6-(2,6-디클로로-4-메틸-페닐)-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (2 g, 4.64 mmol, 96.12% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. ESI [M+H] = 431.9/429.9.
(iv) 화합물 5의 제조
8-브로모-6-(2,6-디클로로-4-메틸-페닐)-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (100 mg, 231.95 μmol, 1.0 eq.)의 DCM (2 mL) 중의 용액에, m-CPBA (70.63 mg, 347.92 μmol, 85% 순도, 1.5 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 8-브로모-6-(2,6-디클로로-4-메틸-페닐)-2-메틸술피닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (100 mg, 조(crude))을 황색 오일로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 이용했다. ESI [M+H] = 447.9/445.9.
(v) 화합물 6의 제조
8-브로모-6-(2,6-디클로로-4-메틸-페닐)-2-메틸술피닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (100 mg, 223.65 μmol, 1.0 eq.)의 DCE (5 mL) 중의 용액에, tert-부틸 4-(4-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (119.13 mg, 447.29 μmol, 2.0 eq.) 및 AcOH (80.58 mg, 1.34 mmol, 76.75 μL, 6.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, prep-TLC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 1:1)로 정제하여, tert-부틸 4-[4-[[8-브로모-6-(2,6-디클로로-4-메틸-페닐)-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 조(crude))를 황색 오일로서 수득하였다. ESI [M+H] = 649.9/647.9.
(vi) 화합물 P16의 제조
tert-부틸 4-[4-[[8-브로모-6-(2,6-디클로로-4-메틸-페닐)-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 184.80 μmol, 1 eq.)의 DCM (4 mL) 중의 용액에, TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna 80*30 mm*3 um;이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 15%-45%, 8분)에 의해 정제하여, 8-브로모-6-(2,6-디클로로-4-메틸-페닐)-2-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (27.90 mg, 42.06 μmol, 55.80% 수율, 100% 순도, TFA)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 4.46-4.64 (m, 1H), 3.43 (br d, J=12.76 ㎐, 2H), 3.11 (br d, J=7.63 ㎐, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (br d, J=11.01 ㎐, 2H), 2.02-2.17 (m, 2H). ESI [M+H] = 549.9/548.0.
실시예 28: 화합물 P17의 제조
8-브로모-6-(2,6-디클로로-4-메틸-페닐)-2-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (60 mg, 90.46 μmol, 1.0 eq., TFA)의 MeOH (2 mL) 중의 용액에, HCHO (22.03 mg, 271.38 μmol, 37% 순도, 3.0 eq.) 및 DIEA (11.69 mg, 90.46 μmol, 15.76 μL, 1 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, NaBH3CN (5.68 mg, 90.46 μmol, 1 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 (3 mL)에 의해 켄칭하고, DCM (1 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna 80*30 mm*3 um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 15%-45%, 8분)에 의해 정제하여, 8-브로모-6-(2,6-디클로로-4-메틸-페닐)-2-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (47.24 mg, 69.75 μmol, 77.10% 수율, 100% 순도, TFA)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.51-10.83 (m, 1H), 9.74-10.03 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.29-8.50 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 4.43-4.62 (m, 1H), 3.59 (br d, J=11.51 ㎐, 2H), 3.18 (br s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.31 (br d, J=12.88 ㎐, 2H), 2.06-2.24 (m, 2H). ESI [M+H] = 563.9/561.9.
실시예 29: 화합물 P13의 제조
(i) 화합물 2의 제조
4-니트로-1H-피라졸 (500 mg, 4.42 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (889.95 mg, 4.42 mmol, 1.0 eq.) 및 PPh3 (1.74 g, 6.63 mmol, 1.5 eq.)의 THF (30 mL) 중의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, DIAD (1.34 g, 6.63 mmol, 1.5 eq.)를 -60℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 prep-HPLC (중성 조건, 컬럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40 mm*10 μm;이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 30%-60%, 8분)에 의해 정제하여, tert-부틸 3-(4-니트로피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 404.97 μmol, 9.16% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. ESI [M+H-t] = 241.1.
(ii) 화합물 3의 제조
tert-부틸 3-(4-니트로피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 371.22 μmol, 1 eq.), Pd/C (110 mg, 10% 순도)의 EtOAc (10 mL) 중의 혼합물을 탈기하고, H2 (15 Psi)로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 H2 (15 Psi) 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜, tert-부틸 3-(4-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 조(crude))를 적색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. ESI [M+H] = 267.2.
(iii) 화합물 5의 제조
8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸술파닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (60 mg, 143.85 μmol, 1.0 eq.)의 DCM (2 mL) 중의 용액에, m-CPBA (43.81 mg, 215.77 μmol, 85% 순도, 1.5 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. ESI [M+H] = 433.9/431.9.
(iv) 화합물 6의 제조
8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸술피닐-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (62 mg, 143.15 μmol, 1.0 eq.)의 DCE (2 mL) 중의 용액에, tert-부틸 3-(4-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (57.19 mg, 214.73 μmol, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 이어서, AcOH (42.98 mg, 715.76 μmol, 40.93 μL, 5 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, prep-TLC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 1:1)에 의해 정제하여, tert-부틸 3-[4-[[8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 141.66 μmol, 98.96% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI [M+H-tBu] = 580.1/578.1.
(v) 화합물 P13의 제조
tert-부틸 3-[4-[[8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 141.66 μmol, 1.0 eq.)의 DCM (1.5 mL) 중의 용액에, TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 prep-HPLC (TFA 조건, 컬럼: Phenomenex Luna 80*30 mm*3 μm; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 10%-40%, 8분)로 정제하여, 8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-[[1-(3-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (18.99 mg, 29.25 μmol, 54.26% 수율, 100% 순도, TFA)을 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37-8.43 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.13 ㎐, 2H), 7.59-7.65 (m, 1H), 4.53-4.63 (m, 1H), 3.60 (br d, J=8.76 ㎐, 1H), 3.24-3.33 (m, 2H), 3.02 (br t, J=9.76 ㎐, 1H), 2.22 (br d, J=8.88 ㎐, 1H), 1.73-2.10 (m, 4H). ESI [M+H] = 535.9/533.9.
실시예 30: 화합물 P12의 제조
8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-[[1-(3-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (35 mg, 65.39 μmol, 1.0 eq.)의 MeOH (2 mL) 중의 용액에, DIEA (16.90 mg, 130.79 μmol, 2.0 eq.), 및 포름알데히드 (7.96 mg, 98.09 μmol, 37% 순도, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.25시간 동안 교반한 후, NaBH3CN (8.22 mg, 130.79 μmol, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.75시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3로 pH=7로 조절하고, DCM (5 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC (중성 조건, 컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30 mm*10 um; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 30%-60%, 10분)로 정제하여, 8-브로모-6-(2,6-디클로로페닐)-2-[[1-(1-메틸-3-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (10.34 mg, 17.97 μmol, 27.49% 수율, 95.48% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.44 (d, J=3.75 ㎐, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.00 ㎐, 2H), 7.58-7.65 (m, 1H), 4.26-4.35 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.99 (br d, J=8.00 ㎐, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.97-2.05 (m, 2H), 1.57-1.81 (m, 4H). ESI [M+H] = 549.9/547.9.
실시예 31
화합물을 두 키나아제에 대해 테스트하였다. 화합물을 10 μM에서 출발하여 3배 계단 희석으로 10-용량 IC50 모드에서 테스트하였다. 대조 화합물인, 스타우로스포린을 20 μM에서 출발하여 4배 계단 희석으로 10-용량 IC50 모드에서 테스트하였다. 대체의 대조 화합물인 Wee-1 저해제를, 20 μM에서 출발하여 3배 계단 희석으로 10-용량 IC50 모드에서 테스트하였다. 반응을 10 μM ATP에서 수행하였다. 표 2 및 3을 참조한다.
데이터는 원 데이터, (DMSO 대조군에 대한) 효소 활성% 및 곡선 적합(fit)을 포함한다.
*곡선 적합은 화합물의 최고 농도에서 효소 활성이 65% 미만인 경우에 수행되었다.
[표 2]
[표 3]
실시예 32
이 실시예에서, 본원에 기술된 화합물을 약물 치료시 세포 주기의 단계 변화를 검출하는 어쎄이에 적용하여, 특정 방식으로 세포 증식에 영향을 미치는 약물을 식별하였다. 예를 들어, 문제의 DNA 복제는 S 상의 세포의 백분율을 증가시킨다. 따라서, S 상의 세포의 정량화가 DNA 복제에 결함을 야기하는 약물을 식별시킨다. 마찬가지로, G2/M을 통한 진행에서 선택적으로 결함이 있는 약물도 또한 식별될 수 있다. 더욱이, 분석된 약물과 공지된 세포 주기 조절제 사이의 시너지는, 복제 포크가 DSB로 붕괴되고 DNA 합성이 완전히 손실되는, DNA 복제를 늦추는 제제와 조합될 때의 ATR 저해 효과로 예시되는 바와 같이 결정될 수 있다. 특정한 세포 주기 단계에 대한 시너지 효과를 정량화하기 위해 두 가지의 신규한 약물이 또한 조합될 수 있다.
유세포 분석을 통한 세포당 DNA 함량의 정량화로써 어쎄이가 작동된다. 세포를 Guava EasyCyte™ 유세포 분석기 (Austin, TX)를 이용하여 세포 주기에 대한 효과에 대해 평가한다. 약물 처리된 세포를 고정하고, 프로피듐 요오다이드(PI)로 염색하고, PI 염색 버퍼를 함유하는 포스페이트-버퍼 식염수에 재현탁한다. 유세포 분석 동안, PI는 528 nm에서 여기되고, 610/20 밴드패스(bandpass)에서 검출된다. X-축의 판독은 세포 수이고; Y-축의 판독은 DNA-염색 염료의 광학 밀도이다. 어쎄이는 세포 주기에서 위치를 나타내는 DNA의 양에 의한 세포수를 보여주는 히스토그램을 생성한다. 이 신속한 어쎄이는 조합 상호작용의 검출을 위한 비히클-처리 및 단일-제제 대조군과 비교해 약물을 처리할 때 세포 주기의 상대적 변화를 검출한다. 표 4를 참고한다.
[표 4]
본 발명을 구체적 실시예를 참조하여 상세히 설명하였지만, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.
Claims (59)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 I]
상기 식에서:
R1은 할로, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 또는 C2-6 알케닐이고;
R2는 H, C1-6 알킬, 또는 C3-8 시클로알킬임. - 제1항에 있어서, R1이 할로인, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 클로로, 브로모, 플루오로, 또는 요오도인, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 클로로 또는 브로모인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 C1-4 알킬인, 화합물.
- 제1항 또는 제5항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 C3-7 시클로알킬인, 화합물.
- 제1항 또는 제7항에 있어서, R1이 시클로프로필인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 C1-4 알케닐인, 화합물.
- 제1항 또는 제9항에 있어서, R1이 비닐 또는 이소프로페닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-6알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실인, 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 i-프로필인, 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C3-8시클로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제10항 또는 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실인, 화합물.
- 제1항 내지 제10항, 제14항, 또는 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 시클로프로필인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 II]
. - 제1항에 있어서, 하기인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
- 제1항에 있어서, 하기인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
, 또는
. - 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 III]
상기 식에서:
R2는 H, C1-6알킬, 또는 C3-8 시클로알킬임. - 제20항에 있어서, R2가 H인, 화합물.
- 제20항에 있어서, R2가 C1-6알킬인, 화합물.
- 제20항에 있어서, R2가 메틸인, 화합물.
- 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 F, Cl, 또는 Br, 예컨대 F인, 화합물.
- 제20항에 있어서, 하기인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
, 또는 . - 하기 화학식 IVa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 IVa]
상기 식에서:
R1 및 R2는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 또는 프로필이거나;
R1 및 R2가 연결되어 3-6원 고리를 형성하고;
R3는 C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬이고;
R4는 H, C1-3알킬, CF3, -O메틸, OCF3, OCF2H, CN, 또는 할로임. - 하기 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 Va]
상기 식에서:
R2는 H, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고;
R3는 C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬이고;
R4는 H, C1-3알킬, CF3, -O메틸, OCF3, OCF2H, CN, 또는 할로임. - 제27항에 있어서, 하기인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
또는. - 하기 화학식 VIa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 VIa]
상기 식에서:
R2는 H, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고;
R3는 C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬이고;
R4는 H, C1-3알킬, CF3, -O메틸, OCF3, OCF2H, CN, 또는 할로이고;
R5 및 R6는 독립적으로 H, 할로, 또는 C1-6알킬임. - 제29항에 있어서, R2가 H인, 화합물.
- 제29항 또는 제30항에 있어서, R3가 H인, 화합물.
- 제29항 또는 제30항에 있어서, R3가 C1-6알킬인, 화합물.
- 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H인, 화합물.
- 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 메틸과 같은 C1-6알킬인, 화합물.
- 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 F와 같은 할로인, 화합물.
- 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 메틸과 같은 C1-6알킬인, 화합물.
- 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 F와 같은 할로인, 화합물.
- 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 메틸과 같은 C1-6알킬인, 화합물.
- 제29항에 있어서, 하기인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
또는 . - 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 VII]
상기 식에서, R10은 H, OH, NH2, NH(C1-6알킬), 또는 N(C1-6알킬)(C1-6알킬)임. - 제40항에 있어서, R10이 H인, 화합물.
- 제40항에 있어서, R10이 OH인, 화합물.
- 제40항에 있어서, R10이 NH2인, 화합물.
- 제40항에 있어서, R10이 NH(C1-6알킬)인, 화합물.
- 제40항에 있어서, R10이 N(CH3)2와 같은 N(C1-6알킬)(C1-6알킬)인, 화합물.
- 제40항에 있어서, 하기인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
, 또는 . - 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 치료를 필요로 하는 환자에서 Wee1을 저해하는 방법으로서, 환자에 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 암 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 환자에 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제49항에 있어서, 암이 하기인, 방법: 부신피질 암종, AIDS 관련 암(예컨대, AIDS 관련 림프종), 항문암, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형/횡문근 종양, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌암(예컨대, 교모세포종), 유방암, 기관지 종양, 원발 부위를 알 수 없는 암종과 같은 원발 부위를 알 수 없는 암, 카르시노이드 종양, 거세 저항성 전립선암, 중추신경계 암(예컨대, 중추 신경계 비정형 기형/횡문근 종양, 중추 신경계 배아 종양, 중추 신경계 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종), 자궁경부암, 척색종, 연골육종, 만성 골수 증식성 장애, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 결합형성 원형 세포 종양, 미만성 거대 B세포 림프종, 자궁내막암, 뇌실막모세포종, 뇌실막세포종, 식도암, 유잉 육종 계열 종양, 두개외 생식세포 종양, 생식선외 생식세포 종양, 간외 담관암, 안암, 담낭암, 위(위장)암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질종양, 생식세포종양, 임신 영양막 종양, 신경교종, 두부암, 간세포(간)암, 고도 전립선암, 조직구증, 하인두암, 카포시 육종, 콩팥(신장)암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 연수막 질환, 입술암, 저등급 전립선암, 백혈병(예컨대, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 털상 세포 백혈병), 폐암, 림프종(예컨대, 버킷 림프종, 중추신경계 림프종, T세포 림프종, 예를 들어 피부 T세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 림프형질세포성 림프종), 중등급 전립선암, 수모세포종, 수질피종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 잠복 원발 전이성 편평경부암, 구강암(mouth cancer), 다발성 내분비암 신생물 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 골수증식성 장애, 비강 또는 부비동암, 비인두암, 경부암, 신경모세포종, 안구암, 안구 흑색종, 구강암(oral cancer), 구인두암, 구강암(oral cavity cancer), 골육종 또는 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 골육종 또는 악성 섬유성 조직구종, 난소암, 난소 생식세포 종양, 난소 상피암, 난소 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 유두종증, 부비동 또는 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 중간분화의 송과체 실질 종양, 송과체모세포종 또는 천막상 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 흉막폐 모세포종, 임신암, 전립선암, 직장암, 신우암, 15번 염색체 상 NUT 유전자를 포함하는 기도 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 세자리() 증후군, 피부암, 피부암종, 소장암, 연조직 육종, 척수종양, 편평세포암종, 잠복 원발 편평경부암, 천막위 원시 신경외배엽 종양, 고환암, 인후암, 흉선종 또는 흉선암종, 갑상선암, 신우 또는 요관의 이행세포암, 유년기의 비정상 암, 요관암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(림프형질세포성 림프종), 윌름 종양, 또는 여성암.
- 제49항에 있어서, 암이 유방암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 결장직장암, 난소암, 간암, 흑색종, 신장암, 중추신경계 암, 뇌암, 예컨대 교모세포종, 백혈병, 또는 림프종인, 방법.
- 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 적어도 하나의 추가적인 치료제와 병용하여 투여되는, 방법.
- 제52항에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 치료제가 화학요법제인, 방법.
- 제53항에 있어서, 상기 화학요법제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법: 부술판(busulfan), 멜팔란(melphalan), 클로람부실(chlorambucil), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 테모졸로미드(temozolomide), 벤다무스틴(bendamustine), 시스-플라틴(cis-platin), 미토마이신 C(mitomycin C), 블레오마이신(bleomycin), 카르보플라틴(carboplatin), 캄프토테신(camptothecin), 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 아클라루비신(aclarubicin), 미톡산트론(mitoxantrone), 엘립티늄(elliptinium), 에토포사이드(etoposide), 5-아자시티딘(azacytidine), 젬시타빈(gemcitabine), 5-플루오로우라실(fluorouracil), 메토트렉세이트(methotrexate), 5-플루오로-2'-데옥시-우리딘, 플루다라빈(fludarabine), 넬라라빈(nelarabine), 아라-C(ara-C), 프랄라트렉세이트(pralatrexate), 페메트렉시드(pemetrexed), 히드록시우레아(hydroxyurea), 티오구아닌(thioguanine), 콜히친(colchicine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine), 파클리탁셀(paclitaxel), 익사베필론(ixabepilone), 카바지탁셀(cabazitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 캄패스(campath), 파니투무맙(panitumumab), 메타조투주맙(metazotuzumab), 나부주맙(navuzumab), 핌주맙(pymzumab), 레몰루주맙(remoluzumab), 베바시주맙(bevacizumab), 파르투주맙(partuzumab), 트라스투주맙(trastuzumab), 세툭시맙(cetuximab), 오비누투주맙(obinutuzumab), 올팜주맙(olfamzumab), 리툭시맙(rituximab), 알렘투주맙(alemtuzumab), 티에무주맙(tiemuzumab), 톡시맙(toximab), 벤툭시맙(bentuximab), 다레무주맙(daremuzumab), 에로투주맙(errotuzumab), T-DM1, 오파투무맙(ofatumumab), 디누툭시맙(dinutuximab), 블리나투모맙(blinatumomab), 이필림마(ipilimma), 아바스틴(avastin), 트라스투주맙(trastuzumab), 리툭시맙(rituximab), 이마티닙(imatinib), 게피티닙(gefitinib), 에를로티닙(erlotinib), 오시머티닙(osimertinib), 아파티닙(afatinib), 세리티닙(ceritinib), 알레티닙(aletinib), 크리조티닙(crizotinib), 에를로티닙(erlotinib), 라파티닙(lapatinib), 소라페닙(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 닐로티닙(nilotinib), 다사티닙(dasatinib), 파조파닙(pazopanib), 템시롤리무스(temsirolimus), 에베롤리무스(everolimus), 보리노스타트(vorinostat), 로미뎁신(romidepsin), 파노비노스타트(panobinostat), 벨리노스타트(belinostat), 타목시펜(tamoxifen), 레트로졸(letrozole), 풀베스트란트(fulvestrant), 미토구아존(mitoguazone), 옥트레오티드(octreotide), 레티노산(retinoic acid), 삼산화비소(arsenic trioxide), 졸레드론산(zoledronic acid), 보르테조밉(bortezomib), 카르필조밉(carfilzomib), 익사조밉(ixazomib), 비스모데깁(vismodegib), 소니데깁(sonidegib), 데노수맙(denosumab), 탈리도마이드(thalidomide), 레날리도마이드(lenalidomide), 베네토클락스(venetoclax), 알데스류킨(aldesleukin)(재조합 인간 인터류킨-2), 시푸에셀-T(sipueucel-T)(전립선암 치료 백신), 팔보시클립(palbociclib), 올라파립(olaparib), 니라파립(niraparib), 루카파립(rucaparib), 탈라조파립(talazoparib) 및 이들의 조합.
- 유전자 WEE1에 의해 인코딩된 키나아제의 활성을 감소시키는 방법으로서, 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물의 저해 양과 키나아제를 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
- 제55항에 있어서, 시험관 내 수행되는 방법.
- 제55항에 있어서, 대상체에서 수행되는 방법.
- 필요로 하는 대상체에서 Wee1-매개 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 대상체에 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제58항에 있어서, 질환은 하기로부터 선택된 암인, 방법: 부신피질 암종, AIDS 관련 암(예컨대, AIDS 관련 림프종), 항문암, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형/횡문근 종양, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌암(예컨대, 교모세포종), 유방암, 기관지 종양, 원발 부위를 알 수 없는 암종과 같은 원발 부위를 알 수 없는 암, 카르시노이드 종양, 거세 저항성 전립선암, 중추신경계 암(예컨대, 중추 신경계 비정형 기형/횡문근 종양, 중추 신경계 배아 종양, 중추 신경계 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종), 자궁경부암, 척색종, 연골육종, 만성 골수 증식성 장애, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 결합형성 원형 세포 종양, 미만성 거대 B세포 림프종, 자궁내막암, 뇌실막모세포종, 뇌실막세포종, 식도암, 유잉 육종 계열 종양, 두개외 생식세포 종양, 생식선외 생식세포 종양, 간외 담관암, 안암, 담낭암, 위(위장)암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질종양, 생식세포종양, 임신 영양막 종양, 신경교종, 두부암, 간세포(간)암, 고도 전립선암, 조직구증, 하인두암, 카포시 육종, 콩팥(신장)암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 연수막 질환, 입술암, 저등급 전립선암, 백혈병(예컨대, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 털상 세포 백혈병), 폐암, 림프종(예컨대, 버킷 림프종, 중추신경계 림프종, T세포 림프종, 예를 들어 피부 T세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 림프형질세포성 림프종), 중등급 전립선암, 수모세포종, 수질피종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 잠복 원발 전이성 편평경부암, 구강암(mouth cancer), 다발성 내분비암 신생물 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 골수증식성 장애, 비강 또는 부비동암, 비인두암, 경부암, 신경모세포종, 안구암, 안구 흑색종, 구강암(oral cancer), 구인두암, 구강암(oral cavity cancer), 골육종 또는 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 골육종 또는 악성 섬유성 조직구종, 난소암, 난소 생식세포 종양, 난소 상피암, 난소 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 유두종증, 부비동 또는 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 중간분화의 송과체 실질 종양, 송과체모세포종 또는 천막상 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 흉막폐 모세포종, 임신암, 전립선암, 직장암, 신우암, 15번 염색체 상 NUT 유전자를 포함하는 기도 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 세자리() 증후군, 피부암, 피부암종, 소장암, 연조직 육종, 척수종양, 편평세포암종, 잠복 원발 편평경부암, 천막위 원시 신경외배엽 종양, 고환암, 인후암, 흉선종 또는 흉선암종, 갑상선암, 신우 또는 요관의 이행세포암, 유년기의 비정상 암, 요관암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(림프형질세포성 림프종), 윌름 종양, 또는 여성암.
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