KR20240037226A - Pikfyve 안티센스 올리고뉴클레오티드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 PIKFYVE 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), 이를 함유하는 약학적 조성물 및 이를 이용한 신경학적 질환을 치료하고, 저해하고, 억제하고 및 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
Description
본 출원은 2021년 6월 22일에 출원된 미국 특허 출원 번호 63/202,717의 이익을 주장하며, 본원에 참조로 포함된다.
발명의 기술분야
본 발명은 PIKFYVE 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), 이를 함유하는 약학적 조성물 및 이를 이용한 신경학적 또는 신경퇴행성 질환을 치료하고, 저해하고, 억제하고 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
환자에서 많은 신경퇴행성 장애는 효과적으로 치료하기 어려우며, 특히 특정 환자의 신경퇴행성 장애의 병리가 온전히 이해되지 않는 경우에는 더욱 그러하다.
국제공개번호 WO 2016/210372는 PIKFYVE 저해제를 투여하여 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법을 개시한다.
많은 신경퇴행성 장애, 예컨대 근위축성 측삭 경화증(ALS) 및 전두측두엽 치매(FTD)에 유효한 치료에 대한 필요가 남아있다.
본 발명은 PIKFYVE 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), 이를 함유하는 약학적 조성물 및 신경퇴행성 장애의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
일 구현예는 PIKFYVE의 발현을 억제하는 단일 가닥 ASO이며, 여기서 ASO는 서열 번호 1-500의 핵염기 서열 중 임의의 것 중 적어도 12개 또는 15개의 연속 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는다. ASO의 핵염기 서열은 서열 번호 1-500의 핵염기 서열 중 임의의 것의 최고 30, 25, 24, 23, 22, 21 또는 20개의 연속 핵염기를 포함할 수 있다. ASO는 또한 서열 번호 1-500 중 임의의 것일 수 있다.
또 다른 구현예는 12 내지 30개의 이어진 뉴클레오시드로 구성되고, 서열 번호 1-500의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개 또는 적어도 20개의 연속 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 올리고뉴클레오티드이다. 올리고뉴클레오티드는 서열 번호 1-500의 핵염기 서열 중 임의의 것의 최고 25, 24, 23, 22, 21 또는 20개의 연속 핵염기를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 적어도 하나의 뉴클레오시드간 이음은 변형된 뉴클레오시드간 이음이고, 변형된 뉴클레오시드간 이음은 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 이음 또는 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 이음일 수 있다. 뉴클레오시드 중 적어도 하나는 변형된 핵염기일 수도 있다.
다른 구현예에서, ASO의 적어도 하나의 뉴클레오시드는 변형된 당 모이어티일 수 있고, 해당 변형된 당 모이어티는 이환식 당 모이어티일 수 있거나, 변형된 당 모이어티는 2'-O-메톡시에틸 그룹을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 이환식 당 모이어티는 4'-CH(R)-O-2' 가교를 포함하며, 여기서 R 그룹은 독립적으로 H이고, C1-12 알킬 또는 보호 그룹이다.
또 다른 구현예에서, ASO는 갭머(예를 들어, MOE 갭머)이며, 여기서 갭 세그먼트는 8 내지 12개의 이어진 데옥시뉴클레오시드, 3 내지 5개의 이어진 뉴클레오시드로 구성된 5' 윙 세그먼트 및 3 내지 5개의 이어진 뉴클레오시드로 구성된 3' 윙 세그먼트로 구성될 수 있다. 특정 양태에서, 갭 세그먼트는 5' 윙 세그먼트와 3' 윙 세그먼트 사이에 위치할 수 있으며, 여기서 각 윙 세그먼트의 뉴클레오시드는 변형된 당 모이어티(예를 들어, 2'-O-메톡시에틸 그룹을 갖는 것)를 포함한다.
다른 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 12 내지 30개의 이어진 뉴클레오시드로 구성되고, 서열 번호 1-500의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개 또는 적어도 20개의 연속 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는다.
또 다른 구현예는 본 발명의 PIKFYVE ASO 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이다. 일 구현예에서, 약학적 조성물은 비경구 투여, 예컨대 뇌실내 주사 또는 척수강내 투여에 적합하다.
또 다른 구현예는 PIKFYVE ASO 또는 본원에 설명된 약학적 조성물(예를 들어, 이의 유효량)을 환자에게 투여(예를 들어, 뇌실내 주사 또는 척수강내 투여에 의함)함으로써 환자(예컨대 신경학적 또는 신경퇴행성 질환을 갖는 환자)에서 PIKFYVE의 발현을 저해, 억제 또는 예방하는 방법이다.
또 다른 구현예는 치료적 유효량의 PIKFYVE ASO 또는 본원에 설명된 약학적 조성물을 투여함으로써 신경학적 또는 신경퇴행성 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법이다. 일 구현예에서, 질환은 근위축성 측삭 경화증(ALS)(예를 들어, C9orf72 연관 ALS)이다. 또 다른 구현예에서, 질환은 전두측두엽 치매(FTD), 예컨대 TDP-43 병리가 있는 FTD 또는 타우 병리가 있는 FTD이다. 또 다른 구현예에서, 질환은 C9orf72 연관 FTD(C9-FTD)이다. 또 다른 구현예에서, 질환은 미세소관 연관 단백질 타우(MAPT) 연관 FTD(MAPT-FTD), 예컨대 V337M MAPT 돌연변이가 있는 FTD이다.
또 다른 구현예는 치료적 유효량의 PIKFYVE ASO 또는 본원에 설명된 약학적 조성물을 투여함으로써 PIKFYVE 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법이다.
본 발명의 더 온전한 인지와 이의 수반되는 많은 이점은 첨부 도면과 관련하여 고려할 때 다음의 상세한 설명을 참조하여 더 잘 이해됨에 따라 쉽게 얻어질 것이다:
도 1 은 대조군(NCASO)에 대한 ASO 1-33(서열 번호 1-33)의 상대적인 mRNA 발현 수준을 측정하는 HeLa 세포에서의 PIKFYVE ASO 스크린을 나타낸다.
도 2는 신생아 형질전환 hPIKFYVE BAC 마우스에서 다양한 PIKFYVE ASO의 억제 효과를 나타내는 막대 그래프이다.
도 3은 ASO-520 또는 인공뇌척수액(aCSF)을 처리 유무에 따른 비인간 영장류(NHP)에서 PIKFYVE mRNA 및 PIKFYVE 단백질의 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 4a는 (i) NC ASO 또는 (ii) AS-20(서열 번호 20)의 존재 하에 비코딩 ASO(NC ASO) 또는 C9ALS 환자 유래 운동 뉴런의 존재 하에 대조군 운동 뉴런의 퍼센트 생존을 나타내는 그래프이다.
도 4b는(i) NC ASO 또는 (ii) AS-520(서열 번호 520)의 존재 하에 NC ASO 또는 C9ALS 환자 유래 운동 뉴런의 존재 하에 대조군 운동 뉴런에 대한 위험 비율을 나타내는 막대 그래프이다.
도 5a는 NC ASO 또는 AS-520(서열 번호 520)의 존재 하에 MAPT V337V 또는 V337M이 있는 FTD 환자 유래 피질 뉴런에 대한 생존 확률을 나타내는 그래프이다.
도 5b는 대조군, NC ASO 또는 AS-520 처리된 C9orf72 연관 FTD(C9-FTD), 산발성 FTD(sFTD) 및 미세소관 연관 단백질 타우(MAPT) 연관 FTD(MAPT-FTD) 환자로부터의 피질 뉴런에 대한 위험 비율을 나타내는 막대 그래프이다.
도 1 은 대조군(NCASO)에 대한 ASO 1-33(서열 번호 1-33)의 상대적인 mRNA 발현 수준을 측정하는 HeLa 세포에서의 PIKFYVE ASO 스크린을 나타낸다.
도 2는 신생아 형질전환 hPIKFYVE BAC 마우스에서 다양한 PIKFYVE ASO의 억제 효과를 나타내는 막대 그래프이다.
도 3은 ASO-520 또는 인공뇌척수액(aCSF)을 처리 유무에 따른 비인간 영장류(NHP)에서 PIKFYVE mRNA 및 PIKFYVE 단백질의 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 4a는 (i) NC ASO 또는 (ii) AS-20(서열 번호 20)의 존재 하에 비코딩 ASO(NC ASO) 또는 C9ALS 환자 유래 운동 뉴런의 존재 하에 대조군 운동 뉴런의 퍼센트 생존을 나타내는 그래프이다.
도 4b는(i) NC ASO 또는 (ii) AS-520(서열 번호 520)의 존재 하에 NC ASO 또는 C9ALS 환자 유래 운동 뉴런의 존재 하에 대조군 운동 뉴런에 대한 위험 비율을 나타내는 막대 그래프이다.
도 5a는 NC ASO 또는 AS-520(서열 번호 520)의 존재 하에 MAPT V337V 또는 V337M이 있는 FTD 환자 유래 피질 뉴런에 대한 생존 확률을 나타내는 그래프이다.
도 5b는 대조군, NC ASO 또는 AS-520 처리된 C9orf72 연관 FTD(C9-FTD), 산발성 FTD(sFTD) 및 미세소관 연관 단백질 타우(MAPT) 연관 FTD(MAPT-FTD) 환자로부터의 피질 뉴런에 대한 위험 비율을 나타내는 막대 그래프이다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자가 보통 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 문서가 제어할 것이다. 바람직한 방법 및 재료는 하기에 설명되어 있지만, 본원에 설명된 것과 유사하거나 등가인 방법 및 재료는 본 발명의 실시 또는 테스팅에 사용될 수 있다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참조문헌은 그 전체가 참조로 포함된다. 본원에 개시된 재료, 방법 및 예는 단지 예시일 뿐 제한하려는 의도는 아니다. 본원에 사용된 전문 용어는 단지 특정 구현예를 설명하기 위한 것으로, 제한하려는 의도가 아니다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하다", "포함하다", "갖는다", "갖는다", "할 수 있다", "함유한다", "할 수 있다" 및 그 변형은 추가적인 행위나 구조의 가능성을 배제하지 않는 개방형 전환 문구, 용어 또는 단어로 의도된다.
단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 달리 지시하지 않는 한 복수형 참조를 포함한다.
본 개시는 또한 명시적으로 기재되었는지 여부에 관계없이 본원에 제시된 구현예 또는 요소를 "포함하는", "구성되는" 및 "본질적으로 구성되는" 다른 구현예를 감안한다.
본원에 사용된 바와 같이, "2'-데옥시뉴클레오시드"는 자연적으로 발생하는 데옥시리보핵산(DNA) 및 핵염기에서 발견되는 바와 같이 2'-H(H) 푸라노실 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오시드를 의미한다. 특정 구현예에서, 2'-데옥시뉴클레오시드는 변형된 핵염기 및 푸라노실 당 모이어티를 포함할 수 있거나 RNA 핵염기(우라실) 및 푸라노실 당 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "2'-치환 뉴클레오시드"는 2'-치환 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오시드를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 당 모이어티와 관련하여 "2'-치환"은 H 또는 OH 이외의 적어도 하나의 2'-치환체 그룹을 포함하는 당 모이어티를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "안티센스 분자"는 적어도 하나의 안티센스 활성을 달성할 수 있는 올리고머 핵산 또는 올리고머 이중체를 의미한다.
양과 관련하여 사용되는 수식어 "약"은 규정된 값을 포함하며 문맥에 따라 지시되는 의미를 갖는다(예를 들어, 적어도 특정 양의 측정과 연관된 오류 정도를 포함한다). 수식어 "약"은 또한 두 엔드포인트의 절대값에 의해 정의된 범위를 개시하는 것으로 고려되어야 한다. 예를 들어, 표현 "약 2 내지 약 4"는 "2 내지 4"의 범위도 개시한다. 용어 "약"은 가리킨 숫자의 플러스 또는 마이너스 10%를 지칭할 수 있다. 예를 들어, "약 10%"는 9% 내지 11%의 범위를 가리킬 수 있고, "약 1"은 0.9-1.1을 의미할 수 있다. "약"의 다른 의미는 문맥에서 명백할 수 있는데, 예컨대 반올림, 예를 들어 "약 1"은 0.5 내지 1.4 또한 의미할 수 있다.
본원에서 숫자 범위의 기술을 위해, 동일한 정밀도가 있는 그 사이의 각각의 중간 숫자가 명시적으로 감안된다. 예를 들어, 6-9 범위의 경우, 6과 9 외에 숫자 7과 8이 감안되고, 6.0-7.0 범위의 경우, 숫자 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9 및 7.0이 명시적으로 감안된다.
본원에 사용된 바와 같이, "이환식 당" 또는 "이환식 당 모이어티"는 두 개의 고리를 포함하는 변형된 당 모이어티를 의미하며, 여기서 두 번째 고리는 첫 번째 고리 내 원자 중 두 개를 연결하는 가교를 통해 형성되어 이환식 구조를 형성한다. 특정 구현예에서, 이환식 당 모이어티의 첫 번째 고리는 푸라노실 모이어티이다. 특정 구현예에서, 이환식 당 모이어티는 푸라노실 모이어티를 포함하지 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, "이환식 뉴클레오시드" 또는 "BNA"는 이환식 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오시드를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "키랄 풍부 집단"은 동일한 분자식의 복수의 분자를 의미하며, 여기서 특정 키랄 중심에서 특정 입체화학적 배열을 함유하는 집단 내 분자의 수 또는 백분율은 특정 키랄 중심이 입체무작위인 경우 집단 내의 동일한 특정 키랄 중심에 동일한 특정 입체화학적 배열을 함유하도록 예상되는 분자의 수 또는 백분율을 초과한다. 각 분자 내에 다수의 키랄 중심을 갖는 분자의 키랄 풍부 분자 집단은 하나 이상의 입체무작위 키랄 중심을 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 분자는 변형된 올리고뉴클레오티드이다. 특정 구현예에서, 분자는 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 화합물이다.
본원에 사용된 바와 같이, 올리고뉴클레오티드와 관련하여 "상보적인"은 올리고뉴클레오티드 또는 이의 하나 이상의 영역의 핵염기 및 또 다른 핵산의 핵염기 또는 이의 하나 이상의 영역의 핵염기 중 적어도 70%가 올리고뉴클레오티드의 핵염기 서열과 다른 핵산이 반대 방향으로 정렬되는 경우 서로 수소 결합할 수 있음을 의미한다. 상보적 핵염기는 서로 수소 결합을 형성할 수 있는 핵염기를 의미한다. 상보적인 핵염기 쌍에는 아데닌(A)과 티민(T); 아데닌(A)과 우라실(U); 시토신(C)과 구아닌(G); 및 5-메틸시토신(mC)과 구아닌(G)이 포함된다. 상보적인 올리고뉴클레오티드 및/또는 핵산은 각 뉴클레오시드에서 핵염기 상보성을 가질 필요는 없다. 오히려 일부 불일치는 허용된다. 본원에 사용된 바와 같이, 올리고뉴클레오티드와 관련하여 "완전히 상보적인" 또는 "100% 상보적인"은 올리고뉴클레오티드가 올리고뉴클레오티드의 각 뉴클레오시드에서 또 다른 올리고뉴클레오티드 또는 핵산에 상보적이라는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "갭머"는 하나 이상의 뉴클레오시드를 갖는 외부 영역 사이에 위치하는 RNase H 절단을 지지하는 복수의 뉴클레오시드를 갖는 내부 영역을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오티드를 의미하며, 여기서 내부 영역을 포함하는 뉴클레오시드는 뉴클레오시드 또는 외부 영역을 포함하는 뉴클레오시드와 화학적으로 구별된다. 내부 영역은 "갭"으로 지칭될 수 있고 외부 영역은 "윙"으로 지칭될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, "갭머"는 당 모티프를 지칭한다. 달리 명시하지 않는 한, 갭머의 갭의 뉴클레오시드의 당 모이어티는 미변형된 2'-데옥시푸라노실이다. 따라서, 용어 "MOE 갭머"는 양쪽 윙 내 2'-MOE 뉴클레오시드의 당 모티프와 2'-데옥시뉴클레오시드의 갭을 갖는 갭머를 명시한다. 달리 명시되지 않는 한, MOE 갭머는 하나 이상의 변형된 뉴클레오시드간 이음 및/또는 변형된 핵염기를 포함할 수 있으며, 이러한 변형은 반드시 당 변형의 갭머 패턴을 따르지는 않는다. 하기 표 2는 예시적인 MOE-갭머를 제공한다.
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 정의된 패턴 또는 당 모티프에 올리고뉴클레오티드 또는 이의 영역을 따라 배열된 하나 이상의 유형의 변형된 당 및/또는 미변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 경우에, 이러한 당 모티프는 본원에 논의된 당 변형 중 임의의 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오티드는 2개의 외부 영역 또는 "윙"과 중앙 또는 내부 영역 또는 "갭"으로 정의되는 갭머 모티프를 갖는 영역을 포함하거나 이로 구성된다. 갭머 모티프의 3개 영역에는 연속적인 뉴클레오시드 서열을 형성하는 "5' 윙", "갭" 및 "3' 윙"이 포함되며, 여기서 각 윙의 뉴클레오시드의 당 모이어티 중 적어도 일부는 갭의 뉴클레오시드의 당 모이어티 중 적어도 일부와 상이하다. 구체적으로, 갭에 가장 가까운 각 윙의 뉴클레오시드(5'-윙의 3'-최근접 뉴클레오시드 및 3'-윙의 5'-최근접 뉴클레오시드)의 당 모이어티는 적어도 인접한 갭 뉴클레오시드의 당 모이어티와 상이하므로, 윙과 갭 사이의 경계(즉, 윙/갭 접합)를 정의한다. 특정 구현예에서, 갭 내의 당 모이어티는 서로 동일하다. 특정 구현예에서, 갭은 갭의 하나 이상의 다른 뉴클레오시드의 당 모이어티와 상이한 당 모이어티를 갖는 하나 이상의 뉴클레오시드를 포함한다. 특정 구현예에서, 두 윙의 당 모티프는 서로 동일하다(대칭 갭머). 특정 구현예에서, 5'-윙의 당 모티프는 3'-윙의 당 모티프와 상이하다(비대칭 갭머).
특정 구현예에서, 갭머의 윙은 1-5개의 뉴클레오시드를 포함한다. 특정 구현예에서, 갭머의 각 윙의 각 뉴클레오시드는 변형된 뉴클레오시드이다.
특정 구현예에서, 갭머의 갭은 7-12개의 뉴클레오시드(예를 들어, 10개의 뉴클레오시드)를 포함한다. 특정 구현예에서, 갭머의 갭의 각 뉴클레오시드는 미변형된 2'-데옥시 뉴클레오시드이다.
특정 구현예에서, 갭머는 데옥시 갭머이다. 구현예에서, 각 윙/갭 접합의 갭 측의 뉴클레오시드는 미변형된 2'-데옥시 뉴클레오시드이고, 각 윙/갭 접합의 윙 측의 뉴클레오시드는 변형된 뉴클레오시드이다. 특정 구현예에서, 갭의 각 뉴클레오시드는 미변형된 2'-데옥시 뉴클레오시드이다. 특정 구현예에서, 갭머의 각 윙의 각 뉴클레오시드는 변형된 뉴클레오시드이다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오티드는 완전히 변형된 당 모티프를 갖는 영역을 포함하거나 이로 구성된다. 이러한 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오티드의 완전히 변형된 영역의 각각의 뉴클레오시드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 구현예에서, 전체 변형된 올리고뉴클레오티드의 각각의 뉴클레오시드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오티드는 완전히 변형된 당 모티프를 갖는 영역을 포함하거나 이로 구성되며, 여기서 완전히 변형된 영역 내의 각 뉴클레오시드는 동일한 변형된 당 모이어티를 포함하며, 이는 본원에서 균일하게 변형된 당 모티프라 지칭된다. 특정 구현예에서, 완전히 변형된 올리고뉴클레오티드는 균일하게 변형된 올리고뉴클레오티드이다. 특정 구현예에서, 균일하게 변형된 올리고뉴클레오티드의 각 뉴클레오시드는 동일한 2'-변형을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 "저해하다"는 특정 제제(예를 들어, 감염성 제제)의 활성 또는 질환의 진행 또는 중증도를 실질적으로 길항하거나, 금지하거나, 예방하거나, 억제하거나, 제한하거나, 느리게하거나, 방해하거나, 변경하거나, 제거하거나, 중지하거나, 역전시키는 능력을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "뉴클레오시드간 이음"은 올리고뉴클레오티드 내 근접한 뉴클레오시드 사이의 공유 이음이다. 본원에 사용된 바와 같이 "변형된 뉴클레오시드간 이음"은 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 이음 이외의 임의의 뉴클레오시드간 이음을 의미한다. "포스포로티오에이트 이음"은 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 이음의 비-가교 산소 원자 중 하나가 황 원자로 대체된 변형된 뉴클레오시드간 이음이다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오시드는 임의의 뉴클레오시드간 이음을 사용하여 함께 이어질 수 있다. 뉴클레오시드간 이음 그룹의 두 가지 주요 부류는 인 원자의 존재 또는 부재에 따라 정의된다. 대표적인 인 함유 뉴클레오시드간 이음에는 포스포디에스테르 결합(미변형된 또는 자연적으로 발생하는 이음으로도 지칭됨)을 함유하는 포스페이트, 포스포트리에스테르, 메틸포스포네이트 또는 다른 알킬포스포네이트, 포스포라미데이트 및 포스포로티오에이트 및 포스포로디티오에이트가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 대표적인 비-인 함유 뉴클레오시드간 이음 그룹은 메틸렌메틸이미노(-CH2-N(CH3)-O-CH2-), 티오디에스테르, 티오노카바메이트(-O-C(=O)(NH)-S-); 실록산(-O-SiH2-O-); 및 N,N'-디메틸히드라진(-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 자연적으로 발생하는 포스페이트 이음과 비교하여 변형된 뉴클레오시드간 이음을 사용하여 올리고뉴클레오티드의 뉴클레아제 저항성을 변경, 전형적으로 증가시킬 수 있다. 인 함유 및 비-인 함유 뉴클레오시드간 이음의 제조 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다.
키랄 중심을 갖는 대표적인 뉴클레오시드간 이음에는 알킬포스포네이트 및 포스포로티오에이트가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 키랄 중심을 갖는 뉴클레오시드간 이음을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오티드는 입체 무작위적 뉴클레오시드간 이음을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오티드의 집단으로서, 또는 특정 입체화학적 배열 내 포스포로티오에이트 이음을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오티드의 집단으로서 제조될 수 있다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오티드 집단은 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 이음을 포함하며, 여기서 모든 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 이음은 입체 무작위적이다. 이러한 변형된 올리고뉴클레오티드는 각각의 포스포로티오에이트 이음의 입체화학적 배열의 무작위적 선택을 초래하는 합성 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 당업자가 잘 이해하는 바와 같이, 각각의 개별 올리고뉴클레오티드 분자의 각각의 개별 포스포로티오에이트는 정의된 입체배열을 갖는다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오티드의 집단은 하나 이상의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 이음, 특히 독립적으로 선택된 입체화학적 배열을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오티드가 풍부하다. 특정 구현예에서, 특정 포스포로티오에이트 이음의 특정 배열은 집단 내 분자의 적어도 65%에 존재한다. 특정 구현예에서, 특정 포스포로티오에이트 이음의 특정 배열은 집단 내 분자의 적어도 70%에 존재한다. 특정 구현예에서, 특정 포스포로티오에이트 이음의 특정 배열은 집단 내 분자의 적어도 80%에 존재한다. 특정 구현예에서, 특정 포스포로티오에이트 이음의 특정 배열은 집단 내 분자의 적어도 90%에 존재한다. 특정 구현예에서, 특정 포스포로티오에이트 이음의 특정 배열은 집단 내 분자의 적어도 99%에 존재한다. 이러한 변형된 올리고뉴클레오티드의 키랄 풍부 집단은 당업계에 알려진 합성 방법, 예를 들어 Oka 외, JACS 125, 8307(2003); Wan 외, Nuc. Acid. Res. 42, 13456(2014); Barciszewski 외, 편집자 Gunter Mayerand에 의한 Chapter 10 of Locked Nucleic Acid Aptamers in Nucleic Acid and Peptide Aptamers: Methods and Protocols v 535, 2009; 및 WO 2017/015555을 사용하여 생성될 수 있다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오티드의 집단은 (Sp) 배열에서 적어도 하나의 명시된 포스포로티오에이트를 갖는 변형된 올리고뉴클레오티드가 풍부하다. 또 다른 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오티드의 집단은 (Rp) 배열에서 적어도 하나의 명시된 포스포로티오에이트를 갖는 변형된 올리고뉴클레오티드가 풍부하다.
본원에서 사용된 바와 같이, "MOE"는 메톡시에틸을 의미한다. "2'-MOE"는 푸라노실 고리의 2'위치에 있는 -OCH2CH2OCH3 그룹을 의미한다.
"신경학적 질환"은 뇌, 척추 또는 뉴런에 전기적, 생화학적 또는 구조적 이상을 유발하는 임의의 질환이다. 예를 들어, 신경학적 질환은 신경퇴행성 질환일 수 있다. 예를 들어, 신경퇴행성 질환은 운동 뉴런 퇴행을 초래할 수 있다. 신경학적 질환은 예를 들어 근위축성 측삭 경화증(ALS), 헌팅턴 질환, 알츠하이머 질환 또는 전두측두엽 치매일 수 있다. 신경학적 질환의 추가 예에는 예를 들어 파킨슨 질환, 다발성 경화증, 말초 근육병증, 라스무센 뇌염, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 자폐증, 중추 통증 증후군, 불안 및/또는 우울증이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
신경학적 질환은 비정상적인 엔도솜 수송과 연관될 수 있다. 예를 들어, 엔도솜 경로와 엔도솜은 막 결합 단백질의 재활용 또는 분해, 골지 연관 단백질의 수송 및 엑소솜 내 단백질의 세포외 방출에 필요한 구성성분이다. 이들 과정은 신경전달을 돕고, 예를 들어 시냅스 소포 또는 신경전달물질 수용체의 재활용과 분해 사이의 균형을 주도한다.
신경학적 질환은 비정상적인 리소좀 분해와 연관될 수 있다. 리소좀 분해에 있어 변경은 신경학적 질환, 예컨대 신경퇴행성 질환에 존재할 수 있다. 노화 및 노화 관련 질환 동안 카텝신 불균형은 중추신경계(CNS) 뉴런에 해로운 효과를 줄 수 있으며, 리소좀은 막 단백질 또는 그의 전구체의 전개 및 부분적인 분해에 이어 세포로부터 배출되거나 죽은 세포로부터 방출되어 병리학적 실체로 축적되는 부위일 수 있다.
건강 관리 전문가는 운동 뉴런 퇴행의 하나 이상의 증상의 평가에 의해 대상체가 운동 뉴런 퇴행과 연관된 질환을 갖는 것으로 진단할 수 있다. 신경학적 질환을 진단하기 위해서는, 신체 검사가 철저한 신경학적 검사에 뒤따를 수 있다. 신경학적 검사는 운동 및 감각 능력, 신경 기능, 청각 및 언어, 시력, 조정 및 균형, 정신 상황, 기분 또는 행동의 변화를 평가할 수 있다. 신경학적 질환과 연관된 질환의 비제한적인 증상은 팔, 다리, 발 또는 발목의 약화; 말이 불분명함; 발과 발가락의 앞부분을 들어 올리는 데 어려움; 손의 약화 또는 서투름; 근육 마비; 경직된 근육; 비자발적인 경련 또는 글쓰기 동작(무도병); 비자발적이고 지속적인 근육 수축(근긴장 이상); 운동완서증; 자동 동작의 상실; 결함있는 자세 및 균형; 유연성 부족; 몸의 따끔 거리는 부분; 머리의 동작과 함께 발생하는 감전 감각; 팔, 어깨, 혀의 경련; 삼키기 어려움; 호흡의 어려움; 씹는 데 어려움; 부분적 또는 온전한 시력 상실; 복시; 느리거나 비정상적인 눈 동작; 떨림; 불안정한 보행; 피로; 기억 상실; 현기증; 생각 또는 집중의 어려움; 읽기 또는 쓰기 어려움; 공간 관계의 잘못된 해석; 방향 감각 상실; 우울증; 불안; 결정과 판단의 어려움; 충동 조절 상실; 익숙한 작업을 계획하고 수행하는 데 어려움; 공격성; 과민성; 사회적 위축; 기분 변화; 치매; 수면 습관의 변화; 방랑; 및 식욕의 변화일 수 있다.
신경학적 질환의 증상과 유사한 증상을 가질 수 있는 질환 및 장애를 판정하고, 근육 관련을 측정하고, 신경 퇴행을 평가하기 위해 테스트를 수행할 수 있다. 테스트의 비제한적인 예에는 근전도검사(EMG); 신경 전도 속도 연구; 혈액, 소변 또는 다른 물질에 대한 실험실 테스트; 자기공명영상(MRI); 자기공명분광법; 근육 또는 신경 생검; 경두개 자기 자극; 유전자 스크리닝; 엑스레이; 형광투시법; 혈관조영술; 컴퓨터 단층촬영(CT); 양전자 방출 단층 촬영; 뇌척수액 분석; 척추강내 조영 향상 CT 스캔; 뇌파검사; 전자진동조영술; 유발된 반응; 수면다원검사; 열화상; 및 초음파가 있다. 건강 관리 전문가는 또한 환자의 운동 신경 퇴행과 연관된 질환의 가족력을 평가하고 부분적으로 신경학적 질환의 가족력에 기반하여 진단을 내릴 수도 있다. 건강관리 전문가는 하나 이상의 증상이 나타난 후 대상체의 신경학적 질환과 연관된 질환을 진단할 수 있다.
신경퇴행성 질환은 신경 신호전달에 영향을 미치는 뉴런의 진행성 파괴를 초래한다. 예를 들어, 신경퇴행은 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 프리드라이히 운동실조증, 루이 소체 질환, 파킨슨 질환, 척수 근육 위축, 원발성 측삭 경화증, 진행성 근육 위축, 진행성 연수 마비 및 가성연수 마비일 수 있다.
운동 뉴런 퇴행과 연관된 질환은 근육에 대한 뉴런 신호전달을 방해하여 근육 약화 및 소모로 이어지는 운동 뉴런의 진행성 파괴를 초래하는 조건일 수 있다. 건강한 개체의 경우, 상부 운동 뉴런은 뇌로부터 뇌간 및 척수의 하부 운동 뉴런으로 신호를 전달하고, 그런 다음 신호를 근육에 전달하여 자발적인 근육 활성을 초래한다. 상부 및 하부 운동 뉴런의 파괴는 활성, 예컨대 호흡, 말하기, 삼키기 및 걷기에 영향을 미치며, 과도시 이들 기능이 상실될 수 있다. 운동 뉴런 질환의 예에는 근위축성 측삭 경화증, 원발성 측삭 경화증, 진행성 근육 위축, 진행성 연수 마비 및 가성연수 마비가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
흥분성 신경전달물질 글루타메이트에 대한 수용체(글루타메이트 수용체), 예컨대 NMDA 수용체 및 AMPA 수용체가 과잉 글루타메이트 또는 글루타메이트 수용체에 작용하는 다른 화합물 또는 신경전달물질에 의해 과다활성화될 때 뉴런 과다흥분성이 발생할 수 있다. 흥분독성은 뉴런 과다흥분성으로 인해 초래될 수 있다. 흥분독성은 과도한 자극으로 인해 신경세포가 손상되거나 죽는 병리학적 과정이다. 과도한 자극은 높은 수준의 칼슘 이온(Ca2+)이 세포로 유입되게 한다. 세포로의 Ca2+ 유입은 포스포리파제, 엔도뉴클레아제 및 프로테아제, 예컨대 칼파인을 포함한 여러 효소를 활성화한다. 이들 효소는 세포 구조, 예컨대 세포골격, 막 및 DNA의 구성성분을 손상시킬 수 있다.
뉴런 과다흥분성은 척수 손상, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 청력 상실(소음 과다 노출 또는 이독성을 통한), 간질, 통증성 신경병증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 자폐증, 중추 통증 증후군, 신경퇴행성 질환, 다발성 경화증, 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 파킨슨 질환, 전두측두엽 치매, 정신분열증, 라스무센 뇌염, 헌팅턴 질환, 알코올 중독 또는 알코올 금단 및 특히 과도한 벤조디아제핀 금단, 및 또한 헌팅턴 질환에 관련된다. 뉴런 주변의 과도한 글루타메이트 농도를 유발하는 다른 보통의 조건은 저혈당증이다. 혈당은 NMDA 및 AMPA 수용체 부위의 시냅스 간 공간으로부터의 주요 글루타메이트 제거 방법이다.
본원에 사용된 바와 같이, "비이환식 변형된 당 모이어티"는 변형, 예컨대 두 번째 고리를 형성하기 위해 당의 두 원자 사이에 가교를 형성하지 않는 치환체를 포함하는 변형된 당 모이어티를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "핵염기"는 미변형된 핵염기 또는 변형된 핵염기를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "미변형된 핵염기"는 아데닌(A), 티민(T), 시토신(C), 우라실(U) 또는 구아닌(G)이다. 본원에 사용된 바와 같이, "변형된 핵염기"는 적어도 하나의 미변형된 핵염기 또는 변형된 핵염기와 쌍을 이룰 수 있는 미변형된 A, T, C, U 또는 G 이외의 원자 그룹이다. "5-메틸시토신" 또는 "mC"는 변형된 핵염기이다. 보편적 염기는 5개의 미변형된 핵염기 중 임의의 하나와 쌍을 이룰 수 있는 변형된 핵염기이다. 본원에 사용된 바와 같이, "핵염기 서열"은 임의의 당 또는 뉴클레오시드간 이음 변형과 무관한 핵산 또는 올리고뉴클레오티드에서 연속적인 핵염기의 순서를 의미한다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오티드는 미변형된 핵염기를 포함하는 하나 이상의 뉴클레오시드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오티드는 변형된 핵염기를 포함하는 하나 이상의 뉴클레오시드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오티드는 무염기성 뉴클레오시드로 지칭되는 핵염기를 포함하지 않는 하나 이상의 뉴클레오시드를 포함한다.
특정 구현예에서, 변형된 핵염기는 다음으로부터 선택된다: 5-치환 피리미딘, 6-아자피리미딘, 알킬 또는 알키닐 치환 피리미딘, 알킬 치환 퓨린 및 N-2, N-6 및 O-6 치환 퓨린. 특정 구현예에서, 변형된 핵염기는 다음으로부터 선택된다: 2-아미노프로필아데닌, 5-히드록시메틸시토신, 잔틴, 히포잔틴, 2-아미노아데닌, 6-N-메틸아데닌, 2-프로필아데닌, 2-티오우라실, 2-티오티민 및 2-티오시토신, 5-프로피닐(-C≡C-CH3)우라실, 5-프로피닐시토신, 6-아조우라실, 6-아조시토신, 6-아조티민, 5-리보실우라실(슈도우라실), 4-티오우라실, 8-할로, 8-아미노, 8-티올, 8-티오알킬, 8-히드록실, 8-아자 및 다른 8-치환 퓨린, 5-할로, 특히 5-브로모, 5-트리플루오로메틸, 5-할로우라실 및 5-할로시토신, 7-메틸구아닌, 7-메틸아데닌, 2-F-아데닌, 2-아미노아데닌, 7-데아자구아닌, 7-데아자아데닌, 3-데아자구아닌, 3-데아자아데닌, 6-N-벤조일아데닌, 2-N-이소부티릴구아닌, 4-N-벤조일시토신, 4-N-벤조일우라실, 5-메틸 4-N-벤조일시토신, 5-메틸 4-N-벤조일우라실, 범용 염기, 소수성 염기, 무작위 염기, 크기 확장 염기 및 불소화 염기. 추가로 변형된 핵염기에는 삼환식 피리미딘, 예컨대 1,3-디아자페녹사진-2-온, 1,3-디아자페노티아진-2-온 및 9-(2-아미노에톡시)-1,3-디아자페녹사진-2-온(G-클램프)가 포함된다. 변형된 핵염기는 또한 퓨린 또는 피리미딘 염기가 다른 헤테로사이클로 대체된 것, 예를 들어 7-데아자-아데닌, 7-데아자구아노신, 2-아미노피리딘 및 2-피리돈을 포함할 수 있다. 추가 핵염기에는 미국 특허 번호 3,687,808에 개시된 것들, The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering, Kroschwitz, J. I., Ed., John Wiley & Sons, 1990, 858-859에 개시된 것들; Englisch 외, Angewandte Chemie, International Edition, 1991, 30, 613; Sanghvi, Y. S., Chapter 15, Antisense Research and Applications, Crooke, S. T. 및 Lebleu, B., Eds., CRC Press, 1993, 273-288; 및 Chapters 6 and 15, Antisense Drug Technology, Crooke S. T., Ed., CRC Press, 2008, 163-166 및 442-443에 개시된 것들이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "뉴클레오시드"는 핵염기 및 당 모이어티를 포함하는 화합물을 의미한다. 핵염기와 당 모이어티는 각각 독립적으로 미변형되거나 변형된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "변형된 뉴클레오시드"는 변형된 핵염기 및/또는 변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오시드를 의미한다. 변형된 뉴클레오시드는 핵염기가 없는 무염기성 뉴클레오시드를 포함한다. "이어진 뉴클레오시드"는 연속 서열에서 연결된 뉴클레오시드이다(즉, 이어진 뉴클레오시드 사이에 추가적인 뉴클레오시드가 존재하지 않는다).
본원에 사용된 바와 같이, "올리고머 화합물"은 올리고뉴클레오티드 및 선택적으로 하나 이상의 추가적인 특징, 예컨대 접합체 그룹 또는 말단 그룹을 의미한다. 올리고머 화합물은 제1 올리고머 화합물에 상보적인 제2 올리고머 화합물과 쌍을 이룰 수 있거나 쌍을 이루지 않을 수 있다. "단일 가닥 올리고머 화합물"은 쌍을 이루지 않은 올리고머 화합물이다. 용어 "올리고머 이중체"는 상보적인 핵염기 서열을 갖는 2개의 올리고머 화합물에 의해 형성된 이중체를 의미한다. 올리고머 이중체의 각각의 올리고머 화합물은 "이중체 올리고머 화합물"로 지칭될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "올리고뉴클레오티드"는 뉴클레오시드간 이음을 통해 연결된 이어진 뉴클레오시드의 가닥을 의미하며, 여기서 각각의 뉴클레오시드 및 뉴클레오시드간 이음은 변형되거나 미변형될 수 있다. 뉴클레오시드간 이음은 본원에 설명된 임의의 것일 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 올리고뉴클레오티드는 8-50개의 이어진 뉴클레오시드로 구성된다. 본원에 사용된 바와 같이, "변형된 올리고뉴클레오티드"는 올리고뉴클레오티드를 의미하고, 여기서 적어도 하나의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드간 이음은 변형된다. 본원에 사용된 바와 같이, "미변형된 올리고뉴클레오티드"는 임의의 뉴클레오시드 변형 또는 뉴클레오시드간 변형을 포함하지 않는 올리고뉴클레오티드를 의미한다.
당업계에 "포스파티딜이노시톨-3-포스페이트 5-키나제 유형 III" 또는 "PIPKIII"로도 알려진 "PIKFYVE"는 PIKFYVE 유전자에 의해 암호화된 FYVE 핑거 함유 포스포이노시티드 키나제이다. PIKFYVE는 고도로 진화적으로 보존된 지질 키나제이며 또한 단백질 키나제 활성을 갖고 있어 세포내막 항상성을 조절하고 초기 엔도솜으로부터의 엔도솜 운반체 소포의 생물발생에 역할을 한다. PI3P의 PI(3,5)P2로의 PIKFYVE 매개 전환은 단백질 EEA1의 동원을 차단한다. EEA1을 초기 엔도솜에 고정할 수 있는 RAB5가 있는 플랫폼을 형성하기 위해서는 PIP3이 필요하기 때문에 동원이 차단된다. 그런 다음 EEA1은 식균작용 및 다른 엔도솜 소포와의 융합을 주도한다.
본원에 사용된 바와 같이, "PIKFYVE 질환 또는 장애"는 PIKFYVE에 의해 매개되는 리소좀 분해 질환 및 장애를 포함한다. 예를 들어, PIKFYVE 질환 또는 장애에는 아밀로이드 질환(예컨대, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 제2형 당뇨병, 당뇨병성 아밀로이드증 및 만성 혈액투석 관련 아밀로이드), 다발성 경화증 및 MPS 장애(예컨대, MPS I, MPS II, MPS IIIA, MPS IIIB, MPS IIIC, MPS HID, MPS IVA, MPS IVB, MPS VI, MPS VII 또는 MPS IX)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 질환은 자가면역 장애(예컨대 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 소아 만성 관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선성 관절염, 성인 스틸 질환, 베셋 증후군, 가족성 지중해열, 크론 질환, 나병, 골수염, 결핵, 만성 기관지 확장증, 캐슬만병 질환) 또는 CNS 장애(예컨대 해면상 뇌병증(크로이츠펠트-야콥, 쿠루병, 광우병))이다. 본 개시의 조성물 및 방법은 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 PIKfyve ASO 또는 본원에 설명된 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 리소좀 저장 질환이 있는 개체를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시의 ASO 및 조성물은 PIKfyve의 활성을 감소시키거나 저해하고, 리소좀 저장 질환에서 리소좀에 비정상적으로 저장된 재료의 풍부함을 저감시키는 방식으로 엔도솜 또는 리소좀계의 생물발생, 기능 또는 역학을 변경한다. 일부 구현예에서, ASO 및 조성물은 PIKfyve의 활성을 표적으로 하거나 감소시키거나 저해함으로써 리소좀 저장 질환에서 리소좀에 비정상적으로 저장된 재료의 풍부함을 저감시키는 방식으로 소포체 또는 골지체의 생물발생, 기능 또는 역학을 변경한다. 다른 구현예에서, 질환은 신경학적 장애이다.
본원에 사용된 바와 같이, "당 모이어티"는 미변형된 당 모이어티 또는 변형된 당 모이어티를 의미한다. 위 첨자 프라임 기호(')는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드의 당 넘버링을 설명하는 데 사용된다(핵염기 위치는 프라임 없이 넘버링된다). 당 만을 설명할 경우, 프라임 기호를 사용하지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, "미변형된 당 모이어티"는 RNA에서 발견되는 바와 같이 2-OH(H) 푸라노실 모이어티("미변형된 RNA 당 모이어티") 또는 DNA에서 발견되는 바와 같이 2-H(H) 모이어티("미변형된 DNA 당 모이어티")를 의미한다. 미변형된 당 모이어티는 1, 3 및 4번 위치에 각각 1개의 수소, 3번 위치에 1개의 산소, 5번 위치에 2개의 수소를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, "변형된 당 모이어티" 또는 "변형된 당"은 변형된 푸라노실 당 모이어티 또는 당 대체물을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 변형된 푸라노실 당 모이어티는 미변형된 당 모이어티의 적어도 하나의 수소 대신에 비수소 치환체를 포함하는 푸라노실 당을 의미한다. 특정 구현예에서, 변형된 푸라노실 당 모이어티는 2-치환 당 모이어티이다. 이러한 변형된 푸라노실 당 모이어티에는 이환식 당 및 비이환식 당이 포함된다.
특정 구현예에서, 변형된 당 모이어티는 푸라노실 고리의 두 원자를 가교하여 이환식 구조를 형성하지 않는 하나 이상의 치환체 그룹을 갖는 푸라노실 고리를 포함하는 비이환식 변형된 당 모이어티이다. 이러한 비가교 치환체는 2, 4 및/또는 5번 위치에서 치환체를 포함하나 이에 제한되지 않는 푸라노실의 임의의 위치에 있을 수 있다. 특정 구현예에서, 비이환식 변형된 당 모이어티의 하나 이상의 비가교 치환체는 분지형이다. 비이환식 변형된 당 모이어티에 적합한 2-치환체 그룹의 예는 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는다: 2-F, 2-OCH3("OMe" 또는 "O-메틸") 및 2-O(CH2)2OCH3("MOE"). 특정 구현예에서, 2-치환체 그룹은 다음으로부터 선택된다: 할로, 알릴, 아미노, 아지도, SH, CN, OCN, CF3, OCF3, O-C1-10 알콕시, O-C1-10 치환 알콕시, O-C1-10 알킬, O-C1-10 치환 알킬, S-알킬, N(Rm)-알킬, O-알케닐, S-알케닐, N(Rm)-알케닐, O-알키닐, S-알키닐, N(Rm)- 알키닐, O-알킬레닐-O-알킬, 알키닐, 알카릴, 아랄킬, O-알카릴, O-아랄킬, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(Rm)(Rn) 또는 OCH2C(=O)-N(Rm)(Rn), 여기서 각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H, 아미노 보호 그룹 또는 치환 또는 비치환 C1-10 알킬이고, 2-치환체 그룹은 다음으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체 그룹으로 추가로 치환될 수 있다: 히드록실, 아미노, 알콕시, 카르복시, 벤질, 페닐, 니트로(NO2), 티올, 티오알콕시, 티오알킬, 할로겐, 알킬, 아릴, 알케닐 및 알키닐. 비이환식 변형된 당 모이어티에 적합한 4'-치환체 그룹의 예에는 알콕시(예를 들어, 메톡시) 및 알킬이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 비이환식 변형된 당 모이어티에 적합한 5-치환체 그룹의 예에는 다음이 포함되나 이에 제한되지 않는다: 5-메틸(R 또는 S), 5-비닐 및 5-메톡시. 특정 구현예에서, 비이환식 변형된 당 모이어티는 하나 초과의 비가교 당 치환체, 예를 들어 2-F-5-메틸 당 모이어티 등을 포함한다.
특정 구현예에서, 2'-치환 비이환식 변형된 뉴클레오시드는 다음으로부터 선택되는 비가교 2'-치환체 그룹을 포함하는 당 모이어티를 포함한다: F, NH2, N3, OCF3, OCH3, O(CH2)3NH2, CH2CH=CH2, OCH2CH=CH2, OCH2CH2OCH3, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(Rm)(Rn), O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2, 및 N-치환 아세트아미드(OCH2C(=O)-N(Rm)(Rn)), 여기서 각각의 Rm 및 Rn은, 독립적으로 H, 아미노 보호 그룹 또는 치환 또는 비치환 C1-10 알킬이다.
특정 구현예에서, 2'-치환 뉴클레오시드 비이환식 변형된 뉴클레오시드는 다음으로부터 선택되는 비가교 2'-치환체 그룹을 포함하는 당 모이어티를 포함한다: F, OCF3, OCH3, OCH2CH2OCH3, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(CH3)2, O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2 및 OCH2C(=O)-N(H)CH3("NMA").
특정 구현예에서, 2'-치환 비이환식 변형된 뉴클레오시드는 다음으로부터 선택되는 비가교 2'-치환체 그룹을 포함하는 당 모이어티를 포함한다: F, OCH3 및 OCH2CH2OCH3.
특정 변형된 당 모이어티는 푸라노실 고리의 두 원자를 가교하여 두 번째 고리를 형성하는 치환체를 포함하여 이환식 당 모이어티를 초래한다. 그러한 특정 구현예에서, 이환식 당 모이어티는 4개와 2개의 푸라노스 고리 원자 사이에 가교를 포함한다. 이러한 4 내지 2개의 가교 당 치환체의 예는 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는다: 4-CH2-2, 4-(CH2)2-2, 4-(CH2)3-2, 4-CH2-O-2("LNA"), 4-CH2-S-2, 4-(CH2)2-O-2("ENA"), 4-CH(CH3)-O-2("제약된 에틸" 또는 "cEt"로 지칭됨), 4-CH2-O-CH2-2, 4-CH2-N(R)-2, 4-CH(CH2OCH3)-O-2("제약된 MOE" 또는 "cMOE") 및 이의 유사체, 4-C(CH3)(CH3)-O-2 및 이의 유사체, 4-CH2-N(OCH3)-2 및 이의 유사체, 4-CH2-O-N(CH3)-2, 4-CH2-C(H)(CH3)-2, 4-CH2-C(=CH2)-2 및 이의 유사체, 4-C(RaRb)-N(R)-O-2, 4-C(RaRb)-O-N(R)-2, 4-CH2-O-N(R)-2 및 4-CH2-N(R)-O-2, 여기서 각각의 R, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 보호 그룹 또는 C1-12 알킬이다.
특정 구현예에서, 이러한 4 내지 2개의 가교는 다음으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 이어진 그룹을 독립적으로 포함한다: -[C(Ra)(Rb)]n-, -[C(Ra)(Rb)]n-O-, -C(Ra)=C(Rb)-, -C(Ra)=N-, -C(=NRa)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -Si(Ra)2-, -S(=O)x- 및 - N(Ra)-; 여기서: x는 0, 1 또는 2이고; n은 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 보호 그룹, 히드록실, C1-12 알킬, 치환 C1-12 알킬, C1-12 알케닐, 치환 C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 치환 C2-12 알키닐, C5-20 아릴, 치환 C5-20 아릴, 헤테로사이클 라디칼, 치환 헤테로사이클 라디칼, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, C5-7 지환족 라디칼, 치환 C5-7 지환족 라디칼, 할로겐, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, 아실(C(=O)-H), 치환 아실, CN, 설포닐(S(=O)2-J1) 또는 설포닐(S(=O)-J1); 및 각각의 J1 및 J2는 독립적으로 H, C1-12 알킬, 치환 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, 치환 C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 치환 C2-12 알키닐, C5-20 아릴, 치환 C5-20 아릴, 아실(C(=O)-H), 치환 아실, 헤테로사이클 라디칼, 치환 헤테로사이클 라디칼, C1-12 아미노알킬, 치환 C1-12 아미노알킬 또는 보호 그룹.
추가적인 이환식 당 모이어티는 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 다음을 참조한다: Freier 외, Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4429-4443, Albaek 외, J. Org. Chem., 2006, 71, 7731-7740, Singh 외, Chem. Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin 외, Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630; Kumar 외, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222; Singh 외, J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039; Srivastava 외, J. Am. Chem. Soc., 20017, 129, 8362-8379; Wengel 외, 미국 특허 번호 7,053,207; Imanishi 외, 미국 특허 번호 6,268,490; Imanishi 외 미국 특허 번호 6,770,748; Imanishi 외, U.S. RE44,779; Wengel 외, 미국 특허 번호 6,794,499; Wengel 외, 미국 특허 번호 6,670,461; Wengel 외, 미국 특허 번호 7,034,133; Wengel 외, 미국 특허 번호 8,080,644; Wengel 외, 미국 특허 번호 8,034,909; Wengel 외, 미국 특허 번호 8,153,365; Wengel 외, 미국 특허 번호 7,572,582; 및 Ramasamy 외, 미국 특허 번호 6,525,191; Torsten 외, WO 2004/106356; Wengel 외, WO 1999/014226; Seth 외, WO 2007/134181; Seth 외, 미국 특허 번호 7,547,684; Seth 외, 미국 특허 번호 7,666,854; Seth 외, 미국 특허 번호 8,088,746; Seth 외, 미국 특허 번호 7,750,131; Seth 외, 미국 특허 번호 8,030,467; Seth 외, 미국 특허 번호 8,268,980; Seth 외, 미국 특허 번호 8,546,556; Seth 외, 미국 특허 번호 8,530,640; Migawa 외, 미국 특허 번호 9,012,421; Seth 외, 미국 특허 번호 8,501,805; 및 미국 특허 공개 번호 Allerson 외, US2008/0039618 및 Migawa 외, US2015/0191727.
본원에 사용된 바와 같이, "대상체" 및 "환자"는 포유동물(예를 들어, 소, 돼지, 낙타, 라마, 말, 염소, 토끼, 양, 햄스터, 기니피그, 고양이, 개, 레트 및 마우스, 비인간 영장류(예를 들어, 원숭이, 예컨대 시노몰구스 또는 붉은털 원숭이, 침팬지 등) 및 인간)을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 척추동물을 상호교환적으로 지칭한다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간 또는 비인간일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 대상체 또는 환자는 인간이다. 대상체 또는 환자는 다른 형태의 치료를 거칠 수 있다. 일 구현예에서, 환자는 C9ORF72 유전자의 돌연변이로 인해 신경학적 질환을 갖거나(예를 들어, 환자는 C9ORF72 유전자에 대해 반수결핍일 수 있거나(예를 들어, C9ORF72 단백질 활성에서 50% 초과로 저감이 초래되는 환자), C9ORF72 유전자는 GGGGCC 반복 확장(예컨대 C90RF72의 (GGGGCC)n 헥사뉴클레오티드 확장)을 포함할 수 있다). 변수 "n"은 적어도 30일 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 상호교환적으로 사용되는 바와 같이 "치료적 유효량", "유효 투여량" 또는 "유효량"은 원하는 치료적 결과를 달성하는 데 필요한 기간 동안 효과적인 약물의 투여량을 의미한다. 유효 투여량은 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 요인, 예컨대 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 그리고 개체에서 원하는 반응을 이끌어내는 약물의 능력에 따라 달라질 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 이 용어는 동물, 포유동물 또는 인간에서, 예컨대 수용체의 기능을 저감하고/저감하거나 저해하는 원하는 생체내 효과를 가져오는 데 유효한 양을 지칭할 수도 있다. 치료적 유효량은 1회 이상의 투여(예를 들어, 제제는 예방적 치료로서 또는 치료적으로 질환 진행의 임의의 단계, 증상 전후 등에 주어질 수 있음), 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있으며 특정 제형, 조합 또는 투여 경로로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 약물이 대상체의 치료 과정 동안 다양한 시점에 투여될 수 있다는 것은 본 개시의 범위 내에 속한다. 사용되는 투여 시간 및 투여량은 여러 요인, 예컨대 치료의 목표(예를 들어, 치료 대 예방), 대상체의 조건 등에 따라 달라질 것이며 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 대상체를 "치료하다" 또는 "치료하는"은 대상체에게 본원에 설명된 조성물 또는 제제를 투여하여 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상이 치유되거나, 완화되거나, 경감되거나, 변경되거나, 해소되거나, 저감되거나, 호전되거나 개선되는 것을 지칭한다. 치료하는 것은 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 완화하고, 경감하고, 변경하고, 해소하고, 저감하고, 호전하고/호전하거나 개선하는 데 유효한 양을 투여하는 단계를 포함한다. 치료는 질환 또는 장애와 연관된 증상의 악화 또는 심화를 저해할 수 있다.
본원에 설명된 치료 방법은 PIKFYVE 발현을 저해 또는 억제함으로써 신경학적 질환을 치료하는 유효량의 하나 이상의 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하는 조성물을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 하나 이상의 안티센스 올리고뉴클레오티드는 신경퇴행을 감소시키거나 저해할 수 있다. 하나 이상의 안티센스 올리고뉴클레오티드는 뉴런 과다흥분성을 감소시킬 수 있다. PIKFYVE mRNA 및 PIKFYVE 단백질 수준을 저감시키는 것은 독성 TDP-43 응집체, DPR 응집체(예를 들어, C9ORF72-ALS 환자에서)에 의하여 그리고 핵 내 TDP-43의 유지를 촉진하는 것에 의하여 주도되는 신경퇴행을 억제한다. 본원에 설명된 PIKFYVE mRNA를 표적으로 하는 ASO의 전달은 PIKFYVE 단백질 수준을 저감시킨다.
조성물은 키나제의 발현을 저해함으로써 키나제 활성을 저해할 수 있다. 조성물은 PIKFYVE 키나제 활성 또는 발현을 저해할 수 있다. 하나 이상의 안티센스 올리고뉴클레오티드는 소분자 치료제(예컨대 아필리모드 및/또는 YM201636)와 조합될 수 있다.
본 개시는 PIKFYVE 발현을 조정하는데 사용될 수 있는 올리고뉴클레오티드(변형 또는 미변형)를 제공한다. 표 1은 본 개시의 PIKFYVE 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 저해 핵산에 대한 염기의 (5'에서 3') 유전적 서열을 제공한다:
표 1
일 구현예에서, 본 개시는 12-30개의 이어진 뉴클레오시드로 구성되고 표 1의 서열 번호 1-500의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개 또는 적어도 20개의 연속 뉴클레오티드 염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오티드를 제공한다. 일부 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오티드는 서열 번호 1-500을 포함하거나 이로 구성되는 서열 중 임의의 서열과 적어도 80% 내지 100%(즉, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98% 또는 100%; 또는 전술한 값 중 임의의 값 사이의 임의의 수치 범위 또는 값) 동일하다.
표 1에 제공된 서열을 사용하여 PIKFYVE 발현의 저해를 위한 안티센스 분자를 설계할 수 있다. 예를 들어, 갭머 올리고뉴클레오티드는 표 1의 서열을 사용하여 설계될 수 있으며 약 3-5개 뉴클레오티드의 5'-윙, 약 3-5개 뉴클레오티드의 3'-윙 및 표 1의 서열 중 임의의 하나의 8-12개의 연속 데옥시리보뉴클레오시드를 포함하는 갭 영역을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 본 개시의 올리고뉴클레오티드는 표 1의 서열 번호 1-136의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개 또는 적어도 20개의 연속 뉴클레오티드 염기의 갭 세그먼트를 갖는 갭머를 포함하고; 5' 및 3' 윙 세그먼트가 측면 배치되며, 여기서 갭 세그먼트는 5' 및 3' 윙 세그먼트 사이에 자리하고, 윙 세그먼트 각각은 변형된 당을 포함한다. 일 구현예에서, 갭 세그먼트는 길이로 8-10개의 뉴클레오시드이고, 각 윙 세그먼트는 길이로 3-5개의 변형된 뉴클레오시드이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시의 올리고뉴클레오티드는 변형된 당을 포함하고 서열 번호 1-500 중 임의의 처음 3-5개 핵염기의 핵염기 서열을 갖는 5' 윙 세그먼트를 포함하고, 이어서 서열 번호 1-500에 상응하는 동일한 서열의 다음 8-12개의 미변형된 뉴클레오티드의 갭에 이어, 변형된 당을 포함하고 서열 번호 1-500에 상응하는 동일한 서열의 마지막 3-5개의 핵염기의 핵염기 서열을 갖는 3' 윙 세그먼트를 포함한다. 표 2는 본 개시의 MOE 갭머를 제공한다.
5' 및/또는 3' 윙은 다음의 화학적 성질을 포함할 수 있다: 2'-OMe, 2'-MOE, LNA 또는 DNA, 단독으로 또는 서로 조합하여 사용됨. 5' 및/또는 3' 윙의 백본 이음은 포스포로티오에이트 또는 포스포디에스테르와 포스포로티오에이트의 혼합물일 수 있다. 갭 영역의 이음은 포스포로티오에이트일 수 있다.
일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 단일 가닥이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 세포막을 통한 흡수 및 운반을 촉진하기 위해 올리고뉴클레오티드 상의 전하를 중화시키는 모이어티를 포함하거나 이와 복합체화된다.
일 구현예에서, 표 1의 ASO 각각은 다음의 5-10-5 모티프를 갖는다: 2MOE*2MOE-2MOE-2MOE-2MOE-N*N*N*N*N*N*N*N*N*N*2MOE-2MOE-2MOE*2MOE*2MOE, 여기서 (i) 2MOE는 2'-OCH2CH2-OCH3 그룹이 있는 핵염기(즉, 2'-MOE)이고, (ii) N은 핵염기이고, (iii) 별표(*)는 포스포로티오에이트 이음을 지칭하고, (iv) 대시(-)는 포스포디에스테르 이음을 지칭한다. 하기 표 2는 서열 번호 1-33(여기서 서열 번호 501-533)의 이 모티프를 나타낸다.
표 2: PIKFYVE 안티센스 올리고뉴클레오티드 내 염기 서열-(ASO). (갭머 설계: 5'-5개의 2'-메톡시에틸리보스 뉴클레오티드-10개의 DNA 뉴클레오티드-5개의 2'-메톡시에틸리보스 뉴클레오티드-3'; 대문자는 2'-메톡시에틸리보스 뉴클레오시드이고, 소문자는 DNA 뉴클레오시드이며, 별표(*)는 포스포로티오에이트 이음이고; 별표가 없는 이음은 포스포디에스테르 이음이다)(다음 표는 2'MOE 윙을 제공하지만; 2'-OMe 또는 LNA(잠긴 핵산)를 포함하는 대안적인 윙도 감안되는 것을 유념한다).
표 2
본 개시의 PIKFYVE 키나제 안티센스 또는 저해 핵산은 발현을 저해하여 PIKFYVE와 연관된 활성을 저해할 수 있다. PIKFYVE 키나제 안티센스 또는 저해 핵산은 표 2에 제시된 올리고뉴클레오티드 및 이와 98%-99% 동일한 서열의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
본원에 설명된 PIKFYVE ASO, 예컨대 서열 번호 501-533는 최소의 표적외 결합으로 PIKFYVE mRNA 발현을 억제한다.
치료 방법은 개시된 조성물을 투여하는 임의의 수의 방식을 포함할 수 있다. 투여 방식에는 수성, 지질, 유성 또는 다른 용액, 모의 뇌척수액 중 용액, 에멀젼, 예컨대 수중유 에멀젼, 리포솜, 수성 또는 유성 현탁액 등이 포함될 수 있다. 전형적으로, 본 개시의 ASO는 대상체의 CNS에 직접 투여될 것이다. 그러므로, 제형 또는 조성물은 멸균될 것이고 더욱 바람직하게는 주사에 적합할 것이다. 다음 제형 및 방법은 단지 예시일 뿐이며 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
비경구 투여에 적합한 제형에는 항산화제, 완충제, 정균제 및 제형을 의도된 수여자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장성 멸균 주사 용액 및 현탁제, 가용화제, 증점제, 안정제 및 방부제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위 용량 또는 다중 용량 밀봉 용기, 예컨대 앰플 및 바이알에 제시될 수 있으며, 액체로 저장되거나 사용 직전에 멸균 액체 부형제의 첨가만 요구하는 동결건조된(냉동건조된) 조건, 예를 들어 주사용 물로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조될 수 있다. 제형은 사전 충전된 주사기에 제공될 수 있다.
추가적인 치료제(들)는 개시된 하나 이상의 안티센스 또는 저해 핵산 및 조성물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적 투여에는 개시된 하나 이상의 안티센스 또는 저해 핵산 또는 조성물 전후의 투여가 포함된다. 일부 구현예에서, 추가적인 치료제 또는 제제는 개시된 하나 이상의 안티센스 또는 저해 핵산과 동일한 조성물로 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 추가적인 치료제와 개시된 하나 이상의 안티센스 또는 저해 핵산의 투여 사이에 시간 간격이 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 개시된 하나 이상의 안티센스 또는 저해 핵산과 함께 추가적인 치료제의 투여는 더 낮은 용량의 다른 치료제 및/또는 덜 빈번한 간격의 투여가 가능할 수 있다. 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 사용될 때, 본 개시의 하나 이상의 안티센스 또는 저해 핵산 및 다른 활성 성분은 각각이 단독으로 사용될 때보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있다. 그러므로, 본 개시의 약학적 조성물은 본 개시의 하나 이상의 안티센스 또는 저해 핵산에 더하여 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것들을 포함한다. 상기 조합은 본 개시의 하나 이상의 안티센스 또는 저해 핵산과 하나의 다른 활성 화합물뿐만 아니라 둘 이상의 다른 활성 화합물과의 조합을 포함한다. 예를 들어, 본 개시의 화합물은 신경학적 질환을 치료하기 위해 다양한 약물과 조합될 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 또 다른 올리고뉴클레오티드, 예컨대 PIKFYVE 이외의 표적이 있는 것에 공유적으로 이어질 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 항체에 공유적으로 이어질 수 있다.
개시된 하나 이상의 안티센스 또는 저해 핵산은 다음의 항콜린성 약물, 항경련제, 항우울제, 벤조디아제핀, 충혈 완화제, 근육 이완제, 진통제 및/또는 각성제와 조합될 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 추가적인 유형의 치료요법 및 치료에는 디지털 통신 장치, 영양 공급관, 기계적 환기, 영양 지원, 심부 뇌 자극, 작업 치료요법, 물리 치료요법 및/또는 언어 치료요법이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
개시된 조성물(들)은 대상체(예컨대 인간 또는 비인간일 수 있는 환자)에게 투여하기에 적합한 약학적 조성물에 포함될 수 있다. 약학적 조성물은 담체(예를 들어, 약학적으로 허용되는 담체)를 포함할 수 있다. 본 개시의 맥락 내에서 임의의 적합한 담체가 사용될 수 있으며, 이러한 담체는 당업계에 잘 알려져 있다. 담체의 선택은 부분적으로 조성물의 특정 용도(예를 들어, 동물에의 투여) 및 조성물을 투여하는 데 사용되는 특정 방법에 의해 결정될 것이다. 그러므로, 본 발명의 조성물의 다양한 적합한 제형이 존재한다.
약학적 조성물은 치료적 유효량 또는 예방적 유효량의 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 조성물의 치료적 유효량은 당업자에 의해 결정될 수 있고, 요인, 예컨대 개체의 질환 상태, 연령, 성별, 체중 및 개체에서 원하는 반응을 이끌어내는 조성물의 능력에 따라 달라질 수 있다. 치료적 유효량은 또한 본 개시의 하나 이상의 안티센스 또는 저해 핵산의 임의의 독성 또는 해로운 효과보다 치료적으로 유익한 효과가 더 큰 양이다. "예방적 유효량"은 원하는 예방적 결과를 달성하는데 필요한 투여량 및 기간 동안 유효한 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방적 용량은 질환 이전 또는 초기 단계의 대상체에서 사용되기 때문에 예방적 유효량은 치료적 유효량보다 적을 것이다.
약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 무독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 재료 또는 임의의 유형의 제형 보조제를 의미한다. 약학적으로 허용되는 담체로 작용할 수 있는 재료의 일부 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스, 이에 제한되지 않음; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분, 이에 제한되지 않음; 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트, 이에 제한되지 않음; 분말 트라가칸스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스, 이에 제한되지 않음; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일, 이에 제한되지 않음; 글리콜; 예컨대 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트, 이에 제한되지 않음; 한천; 완충화제, 예컨대 마그네슘 히드록시드 및 알루미늄 히드록시드, 이에 제한되지 않음; 알긴산; 무발열원 물; 등장성 식염수; 링거 솔루션; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충 용액뿐만 아니라 다른 무독성 양립 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 이에 제한되지 않음, 뿐만 아니라 이형제, 코팅제, 방부제 및 항산화제도 제형자의 판단에 따라 조성물에 제시될 수 있다.
개시된 하나 이상의 안티센스 또는 저해 핵산이 투여되는 경로 및 조성물의 형태는 사용될 담체의 유형을 지시할 것이다.
본 개시의 약학적 조성물은 국소 또는 전신 치료가 바람직한지 여부 및 치료할 구역에 따라 다양한 방식으로 투여될 수 있다. 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입을 포함하는 비경구적일 수 있으며; 또는 두개내, 예를 들어 척수강내, 뇌실내 또는 뇌실안 투여일 수 있다. 일 구현예에서 안티센스 또는 저해 핵산은 정맥내, 복강내 또는 한 회분 주사로 투여되거나 표적 기관으로 직접 투여된다. 또 다른 구현예에서, 안티센스 또는 저해 핵산은 한 회분 주사로서 척수강내 또는 뇌실내 투여된다.
전신 투여를 위한 담체는 전형적으로 용매, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 착색제, 향미제, 감미제, 항산화제, 방부제, 활택제, 용매, 현탁제, 습윤제, 계면활성제, 이들의 조합 및 다른 것 중 적어도 하나를 포함한다. 모든 담체는 조성물에서 선택적이다.
적합한 희석제는 당, 예컨대 글루코스, 락토스, 덱스트로스 및 수크로스; 디올, 예컨대 프로필렌 글리콜; 칼슘 카보네이트; 소듐 카보네이트; 당 알코올 예컨대 글리세린; 만니톨; 및 소르비톨을 포함한다.
적합한 윤활제는 실리카, 활석, 스테아르산 및 이의 마그네슘 염과 칼슘 염, 칼슘 설페이트; 및 액체 윤활제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 식물성 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 테오브로마 오일을 포함한다. 전신 또는 국소 조성물 내 윤활제(들)의 양은 전형적으로 약 5 내지 약 10%이다.
적합한 결합제는 폴리비닐 피롤리돈; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 젤라틴; 트라가칸스; 및 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스를 포함한다. 전신 조성물 내 결합제(들)의 양은 전형적으로 약 5 내지 약 50%이다.
적합한 붕해제에는 한천, 알긴산 및 이의 소듐 염, 발포성 혼합물, 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 소듐 카르복시메틸 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 점토 및 이온 교환 수지가 포함된다. 전신 조성물 내 붕해제(들)의 양은 전형적으로 약 0.1 내지 약 10%이다.
적합한 착색제에는 착색제, 예컨대 FD&C 염료가 포함된다. 사용될 때, 전신 또는 국소 조성물 내 착색제의 양은 전형적으로 약 0.005 내지 약 0.1%이다.
적합한 향미제에는 멘톨, 페퍼민트 및 과일 향미제가 포함된다. 사용될 경우 전신 또는 국소 조성물 내 향미제(들)의 양은 전형적으로 약 0.1 내지 약 1.0%이다.
적합한 항산화제는 부틸화 히드록시아니솔("BHA"), 부틸화 히드록시톨루엔("BHT") 및 비타민 E를 포함한다. 전신 또는 국소 조성물 내 항산화제(들)의 양은 전형적으로 약 0.1 내지 약 5%이다.
적합한 방부제는 벤잘코늄 클로라이드, 메틸 파라벤 및 소듐 벤조에이트를 포함한다. 전신 또는 국소 조성물 내 방부제(들)의 양은 전형적으로 약 0.01 내지 약 5%이다.
적합한 활택제는 실리콘 디옥시드를 포함한다. 전신 또는 국소 조성물 내 활택제(들)의 양은 전형적으로 약 1 내지 약 5%이다.
적합한 용매에는 물, 등장성 식염수, 에틸 올리에이트, 글리세린, 수산화 피마자 오일, 알코올, 예컨대 에탄올 및 포스페이트 완충 용액이 포함된다. 전신 또는 국소 조성물 내 용매(들)의 양은 전형적으로 약 0 내지 약 100%이다.
적합한 현탁제에는 AVICEL RC-591(펜실베니아주 필라델피아 소재 FMC Corporation) 및 소듐 알지네이트가 포함된다. 전신 또는 국소 조성물 내 현탁제(들)의 양은 전형적으로 약 1 내지 약 8%이다.
적합한 계면활성제에는 레시틴, 폴리소르베이트 80 및 소듐 라우릴 설페이트 및 델라웨어주 윌밍턴 소재의 아틀라스 파우더 컴퍼니사의 TWEENS가 포함된다. 적합한 계면활성제에는 C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook, 1992, pp.587-592; Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. 1975, pp. 335-337; 및 McCutcheon's Volume 1, Emulsifiers & Detergents, 1994, North American Edition, pp. 236-239에 개시되어 있는 것들이 포함된다. 전신 또는 국소 조성물 중 계면활성제(들)의 양은 전형적으로 약 0.1% 내지 약 5%이다.
비경구, 척수강내, 뇌실내 또는 뇌실안 투여를 위한 조성물 및 제형은 완충제, 희석제 및 다른 적합한 첨가제, 예컨대 침투 향상제, 담체 화합물 및 다른 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하나 이에 제한되지 않는 멸균 수용액을 포함할 수 있다. 예를 들어, 척수강내 뇌척수액(CSF) 카테터를 사용하여 본 개시의 안티센스 제형을 전달할 수 있다. 카테터는 L3 또는 L4 척추에 삽입될 수 있다. 카테터의 원위 팁은 척추강내 공간 내에서 대략 L1 척추까지 연장된다. 안티센스 올리고뉴클레오티드를 식염수에 용해시키고, 여과에 의해 멸균하고, 1.0ml 부피로 0.33ml/분으로 투여한 후 0.5ml 멸균수로 씻어낸다. 총 주입 시간은 4.5분이다.
비경구 투여를 위한 조성물은 전형적으로 0.1% 내지 10%의 활성제와 희석제 및 용매를 포함하는 90% 내지 99.9%의 담체를 포함한다.
개시된 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 약제의 단위 용량당 투여를 위한 실제적인 양의 조성물을 제공하기에 충분하다. 본 발명의 방법에 유용한 투여량 형태를 만들기 위한 기법 및 조성물은 다음 참조문헌에 설명되어 있다: Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman 외, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2nd Ed., (1976).
후보 안티센스 또는 저해 핵산의 생체내 테스팅은 당업자에게 알려진 수단에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 후보 안티센스 또는 저해 핵산은 포유동물, 예컨대 마우스 또는 토끼에게 투여될 수 있다. 포유동물은 적절하다고 여겨지는 임의의 경로에 의해 후보 안티센스 또는 저해 핵산의 용량을 투여할 수 있다. 그런 다음, 통상적인 방법 및 기준을 사용하여 각각 운동 뉴런 활성 및/또는 PIKFYVE 유전자 또는 단백질의 발현 또는 활성의 저감 또는 개선의 징후에 대해 동물을 모니터링할 수 있다. 필요한 경우, 후보 안티센스 또는 저해 핵산의 존재 하에 얻은 결과를 후보 안티센스 또는 저해 핵산으로 처리하지 않은 대조군 동물의 결과와 비교할 수 있다. 용량 연구는 신경학적 질환을 치료할 수 있는 하나 이상의 안티센스 또는 저해 핵산을 확인하기 위한 본원에 설명된 방법 및/또는 생체내 후보 안티센스 또는 저해 핵산의 임의의 후속 테스팅으로 또는 이와 함께 수행될 수 있다. 의학 분야의 숙련자는 하나 이상의 안티센스 또는 저해 핵산의 적절한 투여량을 결정할 수 있다. 투여량은 질환 저해 또는 호전의 징후에 대해 대상체를 모니터링함으로써 결정될 수 있다. 원하는 치료 빈도를 얻기 위해 투여량을 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 하나 이상의 안티센스 또는 저해 핵산의 독성 및 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약학적 절차에 의해 결정될 수 있으며, 예를 들어 집단의 50%에 대한 치사 용량(LD50)과 집단의 50%에 대한 치료적 유효 용량(ED50)을 결정하는 것이다. LD50/ED50의 용량 비율은 치료적 지수이며 독성 및 치료적 효과 사이의 비율을 명시한다. 전달 시스템은 하나 이상의 안티센스 또는 저해 핵산을 특정 표적, 예를 들어 운동 또는 중추신경계 뉴런에 특이적으로 전달함으로써 독성 부작용을 예방하는 데 도움이 되도록 설계될 수 있다. 하나 이상의 안티센스 또는 저해 핵산의 최적 용량은, 예를 들어 말초 신경의 흥분성을 분석하기 위한 임상 전기생리학 또는 근전도검사의 결과에 기반하여 결정될 수 있다.
인간에서의 사용을 위한 투여량은 동물 연구 및 세포 배양 검정으로부터 얻은 데이터를 감정하여 결정할 수 있다. 바람직한 투여량은 독성이 거의 없거나 전혀 없으며 ED50을 포함할 것이다. 투여량은 투여량 형태와 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 본원에 설명된 방법에 사용되는 임의의 안티센스 또는 저해 핵산의 경우, 투여량은 세포 배양에서 초기에 추정될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정된 바와 같이 증상의 최대 저해(LD50)의 절반을 달성하는 테스트 화합물의 농도를 포함하는 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 세포 배양 및 동물 모델로부터 얻은 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하는 데 사용될 수 있다.
본 발명은 다음의 비제한적인 실시에 의해 예시되는 다수의 양태를 갖는다.
실시예
PIKFYVE 키나제의 소분자 저해제 및 PIKFYVE 발현을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)는 근위축성 측삭 경화증(ALS) 및 전두측두엽 치매(FTD)로 이어지는 C9ORF72 유전자의 돌연변이를 운반하는 인간 및 마우스 뉴런의 퇴행을 예방할 수 있다.
ASO는 중추신경계로의 전달의 용이성과 말초에 대한 상대적으로 낮은 노출로 인하여 신경퇴행성 질환에 대한 매력적인 치료적 선택이다. 이들 특성은 중추신경계의 표적 개입을 최대화하고 말초에서 원치 않는 표적 개입이나 표적외 효과를 최소화한다.
본 개시는 인간 세포에서 PIKFYVE 발현을 억제할 수 있는 PIKFYVE 유전자를 표적으로 하는 신규 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO) 서열을 제공한다. PIKFYVE ASO는 또한 산발성 ALS 환자로부터 유래된 운동 뉴런의 생존을 회복시킬 수 있다. 게다가, PIKFYVE ASO는 마우스의 생체내 C9ORF72 반복 확장으로부터 유래된 신경독성 디펩티드 반복 단백질 응집체의 수준을 낮출 수 있다.
실시예 1
인간 세포에서 PIKFYVE 발현을 억제하는 ASO 서열을 확인하기 위해, ASO를 설계하고(표 2 참조) RNase H의 기질로 사용되는 능력을 지속시키면서 뉴클레아제 저항성과 용융 온도를 증가시키는 당 및 이음 변형을 함유하는 MOE 갭머로 합성하였다. PIKFYVE RNA 수준을 억제하는 각 ASO의 능력은 100nM 농도의 리포펙타민 2000으로 인간 배아 신장 293T 세포에 형질감염시키고 형질감염 7일 후 PIKFYVE 발현을 측정하여 테스트하였다. 대조군으로는, NCASO를 사용하였다. 나타난 상대 PIKFYVE 발현은 세 번의 기술적 복제의 평균이며 값은 GAPDH 대조군으로 정규화하여 계산되었다. 종합하면, 도 1에 나타낸 바와 같이, 이들 결과는 여러 PIKFYVE ASO(도면의 ASO 1-33에 상응하는 서열 번호 1-33)가 인간 세포에서 PIKFYVE 발현을 억제한다는 것을 나타낸다.
실시예 2
표적외 유전자, 예컨대 CNTN5의 억제는 본원에 설명된 다양한 ASO에 대해 인실리코로 예측되었다. 결과는 하기 표 3에 제공된다.
표 3
서열 분석으로부터 ASO-520(서열 번호 520)에 대해 다섯 개(5)의 표적외 유전자 후보가 예측되었다(토페르센의 경우 25개와 비교됨). 이들 유전자 중 2개는 뇌에서 매우 낮은 발현을 가지며 유도된 뉴런에서는 검출되지 않았다. 나머지 3개 유전자(ZNF385D, ERC2 및 AKAP6)에 대한 실제 표적외 억제를 평가하기 위해, 이들 3개 유전자 및 PIKFYVE의 발현에 대한 ASO-520 처리의 효과를 qPCR에 의해 환자 유도 뉴런 라인에서 테스트하였다. ASO-520은 PIKFYVE를 50% 저감시키는 용량에서 발현에 유의미한 영향을 미치지 않았다.
실시예 3
연구에서, 신생아 형질전환 hPIKFYVE BAC 마우스에는 P1(출생 후 1일)에 뇌실내(ICV) 주사에 의해 25μg의 음성 대조군 ASO 또는 테스트 화합물이 투입되었고 조직 샘플은 치료 후 14일에 수집되었다. 도 2에서 예시된 바와 같이, 테스트된 ASO는 강력한 PIKFYVE 억제자였다. 0.0004μg 내지 25μg의 ASO-520 투여량에서 마우스에서 용량 의존적 PIKFYVE mRNA 수준 저감이 관찰되었다.
실시예 4
신경퇴행, 운동 결함 및 마비를 일으키는 TDP-43 마우스 모델을 사용하여 PIKFYVE 억제의 효능을 평가하였다. Wils 외, "TDP-43 Transgenic Mice Develop Spastic Paralysis and Neuronal Inclusions Characteristic of ALS and Frontotemporal Lobar Degeneration." PNAS 107(8):3858-63, 2010.
마우스는 PIKFYVE의 한 곳을 결실하기 위해 추가로 유전적으로 변형되었다. 이 결실은 TDP-43 마우스의 운동 기능을 유의미하게 회복시켰고 평균 생존을 28% 연장했으며 사망 리스크(hR: 위험 비율)를 73% 저감시켰다. 결실은 야생형(WT) 마우스에서 임의의 운동, 인지 또는 건강 문제를 유발하지 않았다.
출생 후 1일차에 25μg의 mPIKFYVE 표적 ASO의 뇌실내 주사(중추 신경계에서 5μg/μl 농도)는 음성 대조군(NC) ASO에 비해 PIKFYVE 발현이 ~50%로 유의미하게 감소시켰다. 이 PIKFYVE ASO 처리는 유전적 결실의 수준과 유사한 수준에서 TDP-43 마우스의 운동 기능과 생존을 유의미하게 회복시켰으며 WT 마우스의 기능을 변경하지 않았다. 5μg의 PIKFYVE ASO의 5배 더 낮은 용량은 유전적 결실과 유사한 수준에서 운동 기능과 생존을 유의미하게 회복시켰다. 이는 ASO가 이 모델에서 적어도 5배의 치료적 윈도우를 갖는다는 것을 입증하였다.
조직학적 분석은 TDP-43 마우스에서 상승된 병리학적 pTDP-43 응집체의 수가 mPIKFYVE ASO 처리로 유의미하게 낮아졌고 WT 마우스 수준으로 온전히 회복시키는 것으로 나타났다. TDP-43 마우스의 세포질에 병리학적으로 국소화된 총 TDP-43 국소화는 처리 시 핵에 유의미하게 재국소화 되었다. PIKFYVE ASO 처리 마우스에서는 척수 복측 각 구역의 측운동 컬럼에 있는 운동 뉴런의 수가 WT 수준으로 완전히 회복되었다.
실시예 5
35mg의 ASO-520을 비인간 영장류에게 2주 동안 격주로 척수강내로 투여하였다(2회 용량). 이것은 도 3에서 나타난 바와 같이, PIKFYVE mRNA에서의 저감과 PIKFYVE의 80% 억제를 초래하였고, 역이벤트는 관찰되지 않았다(뇌 및 척수 조직병리학 포함).(RNA-seq 데이터로부터의 하나의 아웃라이어가 제거됨.)
실시예 6
비코딩 ASO 또는 AS-520(서열 번호 520)의 존재 하에서 생존하는 운동 뉴런의 능력을 결정하였다. 도 4a는 (i) NC ASO 또는 (ii) AS-520의 존재 하에 비코딩 ASO(NC ASO) 또는 C9ALS 환자 유래 운동 뉴런의 존재 하에 제어 운동 뉴런의 퍼센트 생존(%)을 나타낸다. NC ASO의 존재 경우보다 ASO-520의 존재의 경우 더 많은 수의 C9ALS 환자 유래 운동 뉴런이 생존하였다. 도 4b는 (i) NC ASO 또는 (ii) AS-520(서열 번호 520)의 존재 하에 NC ASO 또는 C9ALS 환자 유래 운동 뉴런의 존재 하에서 대조군 운동 뉴런에 대한 위험 비율을 나타낸다. AS-20의 존재 하에서 C9ALS 환자 유래 운동 뉴런의 위험 비율은 NC ASO의 존재 경우보다 유의미하게 낮았다.
비코딩 ASO 또는 AS-520(서열 번호 520)의 존재 하에서 생존하는 FTD 환자 유래 피질 뉴런의 능력을 결정하였다. 도 5a는 NC ASO 또는 AS-520(서열 번호 520)의 존재 하에 MAPT V337V 또는 V337M가 있는 FTD 환자 유래 피질 뉴런의 생존 확률을 나타내는 그래프이다. AS-520은 NC ASO에 비해 MAPT V337M 피질 뉴런의 생존 확률을 증가시켰다. 도 5b는 대조군, NC ASO 또는 AS-520으로 처리된 C9orf72 연관 FTD(C9-FTD), 산발성 FTD(sFTD) 및 미세소관 연관 단백질 타우(MAPT) 연관 FTD(MAPT-FTD) 환자로부터의 피질 뉴런에 대한 위험 비율을 나타내는 막대 그래프이다. AS-520은 C9-FTD, sFTD 및 MAPT-FTD 피질 뉴런의 위험 비율을 유의미하게 감소시켰다.
본 개시는 인간 세포에서 PIKFYVE 발현을 억제하는 ASO를 제공한다. 동반 데이터는 이들 ASO가 ALS 및 FTD 환자의 신경퇴행을 예방할 수 있음을 제시한다.
전술한 설명 및 도면은 단지 본 발명의 원리를 예시하는 것으로 고려되어야 한다. 본 발명은 바람직한 구현예에 의해 제한되는 것으로 의도되지 않았으며, 당업자에게 명백할 다양한 방식으로 구현될 수 있다. 본 발명의 다양한 적용은 당업자에게 용이하게 발생할 것이다. 따라서, 본 발명을 개시된 특정 예 또는 나타내어지고 설명된 정확한 구성 및 작동으로 제한하는 것은 바람직하지 않다. 오히려, 모든 적합한 변형 및 균등물이 본 발명의 범위 내에 속할 수 있다. 본원에 인용된 모든 참조문헌은 참조문헌으로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> ACURASTEM, INC.
<120> PIKFYVE ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES
<130> 151421-01601
<140> PCT/US2022/034539
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<170> PatentIn version 3.5
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ctgaccccta tacttgacag 20
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agcctgaccc ctatacttga 20
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acaccctttg gagtgtctag 20
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ccccaatcta gttcaagcat 20
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tgccccaact tgttacctaa 20
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ccaatagcaa gcagcctata 20
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ctacaatcaa atcctggtag 20
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gaccaagttt atggacccca 20
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gtgaccacca tctatagtta 20
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ctaaggtaac tgttcctaga 20
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tgaccaagtt tatggacccc 20
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accaagttta tggaccccaa 20
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gcaataaagc taaccacatc 20
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gattctacca cacagtacac 20
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gagccctaac tgtatcttcc 20
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tagctgattg ccccttaaca 20
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gagactgcta aggctactac 20
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gctaagccct aagtatatcc 20
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ggtatcccta cacttctaca 20
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tccttaatac cccaggttat 20
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ttccataact aaggtgcccc 20
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aactaaggtg ccccaacttg 20
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gtgagcccta actgtatctt 20
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aataaccccc ctgctaagag 20
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ttagctgatt gccccttaac 20
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ccttaatacc ccaggttatc 20
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taactaaggt gccccaactt 20
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taaggtgccc caacttgtta 20
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gttggcacat cacactatta 20
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atgttgaggc tgtcacacta 20
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ctaacctaag gtaactgttc 20
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 78
atggtgtagg ttccaaaccc 20
<210> 79
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 79
ggatctactc ctactactcc 20
<210> 80
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 80
tgacccctat acttgacaga 20
<210> 81
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 81
cctttggtcc aacctataat 20
<210> 82
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 82
ggtaaaacct gacctatgtc 20
<210> 83
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 83
agcccaataa tggagttgac 20
<210> 84
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 84
gcccaataat ggagttgaca 20
<210> 85
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 85
ttactggaca gatcccttac 20
<210> 86
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 86
ctgagtggta atcagtccta 20
<210> 87
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 87
agagttagca ccctctacta 20
<210> 88
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 88
ccaatgctgg tcagttgctc 20
<210> 89
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 89
acatagtcca atacccttac 20
<210> 90
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 90
actgccatta ggactgttac 20
<210> 91
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 91
gaaagtagtt ggactctccc 20
<210> 92
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 92
tagttggact ctcccagtgc 20
<210> 93
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 93
gctccaagta ctatgtcaac 20
<210> 94
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 94
ggatagagga ttcaaggctc 20
<210> 95
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 95
taacccccct gctaagagcc 20
<210> 96
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 96
actcaagaac caacctgtag 20
<210> 97
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 97
tgctacaacc caactccccc 20
<210> 98
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 98
gattgcccct taacagaacc 20
<210> 99
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 99
gtttagactt gccacactaa 20
<210> 100
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 100
taagccctgt cagcacaagg 20
<210> 101
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 101
ggtcttgtag acaccaataa 20
<210> 102
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 102
cttaataccc caggttatct 20
<210> 103
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 103
ttaatacccc aggttatctc 20
<210> 104
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 104
cataactaag gtgccccaac 20
<210> 105
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 105
agtggagtac tatggactaa 20
<210> 106
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 106
gcccatactc aagtttatcc 20
<210> 107
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 107
caatgttgag gctgtcacac 20
<210> 108
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 108
ggcatagctt atggatcaaa 20
<210> 109
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 109
ggctttcact ccaccagatt 20
<210> 110
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 110
gacccatctc tcaggtgatc 20
<210> 111
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 111
tagcacaggt atccctacac 20
<210> 112
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 112
gcctgtagcc ctcccctaaa 20
<210> 113
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 113
tcccagttgg taattccacc 20
<210> 114
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 114
cccagttggt aattccaccc 20
<210> 115
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 115
tggtaattcc acccctccaa 20
<210> 116
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 116
ggactagaga ccacttaacc 20
<210> 117
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 117
gaccacttaa cctcccccta 20
<210> 118
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 118
gagtaccctc caaagaattt 20
<210> 119
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 119
atggaagcct gacccctata 20
<210> 120
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 120
gccctgaact agataaacac 20
<210> 121
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 121
gccctttggt ccaacctata 20
<210> 122
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 122
ccctttggtc caacctataa 20
<210> 123
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 123
gacagtaaag gctccacctg 20
<210> 124
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 124
tcaacaagaa gcctactgac 20
<210> 125
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 125
atcataagag ccccaatcat 20
<210> 126
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 126
cataagagcc ccaatcatct 20
<210> 127
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 127
tgatctgata gccaactcaa 20
<210> 128
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 128
tcctgagtgg taatcagtcc 20
<210> 129
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 129
gacctactac aaactatcag 20
<210> 130
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 130
agaccaggtt caatagaatc 20
<210> 131
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 131
agtaccagga ccagtacaac 20
<210> 132
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 132
agtccaatac ccttacctaa 20
<210> 133
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 133
gcatgttaga tccaaatccc 20
<210> 134
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 134
gcccaatagc aagcagccta 20
<210> 135
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 135
gactgactaa aggaggagcc 20
<210> 136
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 136
caaccagtat caataccctc 20
<210> 137
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 137
tggatagagg attcaaggct 20
<210> 138
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 138
gtcccagcaa atcaactacc 20
<210> 139
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 139
gtagttacca cctaaacaga 20
<210> 140
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 140
gatcaccaga ctcaagaacc 20
<210> 141
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 141
gcagcaacct acctgacata 20
<210> 142
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 142
agcaacctac ctgacatacc 20
<210> 143
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 143
gcaacctacc tgacatacct 20
<210> 144
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 144
gacacccttt ggagtgtcta 20
<210> 145
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 145
ccttagctga ttgcccctta 20
<210> 146
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 146
taccatatag gaaacctcct 20
<210> 147
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 147
ctatactact agaagaaccc 20
<210> 148
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 148
gtgcccccaa acaagaagtt 20
<210> 149
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 149
gtacacaaac atccctctaa 20
<210> 150
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 150
ccatattaca ccttaggaac 20
<210> 151
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 151
ccccaacttg ttacctaagc 20
<210> 152
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 152
ccaacttgtt acctaagcac 20
<210> 153
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 153
gcctaaccag tggagtacta 20
<210> 154
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 154
accagtggag tactatggac 20
<210> 155
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 155
gtataccatc cacctgagtt 20
<210> 156
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 156
gtggcaaaag ttcactactc 20
<210> 157
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 157
ggtactcttc agatacctaa 20
<210> 158
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 158
gtacctgaat caagacccac 20
<210> 159
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 159
tggtaaggca gtcccaacaa 20
<210> 160
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 160
acaggcatag cttatggatc 20
<210> 161
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 161
aggcatagct tatggatcaa 20
<210> 162
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 162
tagcacccta aaccatcaat 20
<210> 163
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 163
agcaagtagt tacccttgag 20
<210> 164
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 164
tccactatta aggatcttcc 20
<210> 165
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 165
gctgccacct agaattaggt 20
<210> 166
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 166
ttagcacagg tatccctaca 20
<210> 167
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 167
tagcctgtag ccctccccta 20
<210> 168
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 168
gttggtaatt ccacccctcc 20
<210> 169
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 169
cctacatcca gttgattagc 20
<210> 170
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 170
gattcacagg actagagacc 20
<210> 171
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 171
aggtgtccaa actaccataa 20
<210> 172
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 172
gtgtccaaac taccataaac 20
<210> 173
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 173
cctaaccagt cagctattag 20
<210> 174
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 174
gatccctttc catgtactag 20
<210> 175
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 175
gcctagcata tattacccca 20
<210> 176
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 176
ggagaccact atattatccc 20
<210> 177
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 177
gacaaccagc agaatcccta 20
<210> 178
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 178
ggtactatat ccaactggac 20
<210> 179
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 179
cattaggtat ggcatgatcc 20
<210> 180
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 180
gaacatcact taaatggtcc 20
<210> 181
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 181
agccctttgg tccaacctat 20
<210> 182
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 182
gtatgcccac caaagttgtc 20
<210> 183
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 183
ataccaatgg caaggtttgg 20
<210> 184
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 184
gcaagtggca gcccaataat 20
<210> 185
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 185
gccaataatc acacccttgg 20
<210> 186
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 186
acagatccct tacactatca 20
<210> 187
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 187
atcccataca gccagtttgg 20
<210> 188
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 188
gcaaccaagg tactctgaac 20
<210> 189
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 189
taagtccttg gtcaacttgc 20
<210> 190
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 190
gatgccacct aaattgctgg 20
<210> 191
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 191
ggattcccag tttaagtcaa 20
<210> 192
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 192
gaaaggttat ctgttgtgcc 20
<210> 193
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 193
gactccttat agtcactacc 20
<210> 194
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 194
taccaggacc agtacaacct 20
<210> 195
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 195
gaccagtaca acctgtagta 20
<210> 196
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 196
ggtacaaaag gttccagtag 20
<210> 197
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 197
gtacaaaagg ttccagtagc 20
<210> 198
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 198
gcttcacata gtccaatacc 20
<210> 199
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 199
gtccaatacc cttacctaat 20
<210> 200
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 200
tacctaatca agagaaggtc 20
<210> 201
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 201
tgaaagtagt tggactctcc 20
<210> 202
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 202
aaagtagttg gactctccca 20
<210> 203
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 203
acctaagccc acctacaata 20
<210> 204
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 204
actaagttca gctaccacca 20
<210> 205
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 205
aacccccctg ctaagagcca 20
<210> 206
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 206
gcactgtggc tattacaccc 20
<210> 207
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 207
accatgatgc taccctcagt 20
<210> 208
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 208
gccccttgag tgctgtttat 20
<210> 209
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 209
accaggagca tttgttgatc 20
<210> 210
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 210
atgctacaac ccaactcccc 20
<210> 211
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 211
gctgattgcc ccttaacaga 20
<210> 212
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 212
gactgctaag gctactacaa 20
<210> 213
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 213
gtgaggatca tgtaacagtc 20
<210> 214
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 214
agtttagact tgccacacta 20
<210> 215
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 215
gtgtacctaa atacaggtcc 20
<210> 216
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 216
tgcccactga aaccttactc 20
<210> 217
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 217
tatgcccatc cctaagttgt 20
<210> 218
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 218
ggactatctc taatcagtgg 20
<210> 219
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 219
aaggtgcccc aacttgttac 20
<210> 220
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 220
tcattgcctt acctaagtac 20
<210> 221
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 221
cattgcctta cctaagtaca 20
<210> 222
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 222
cagtggagta ctatggacta 20
<210> 223
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 223
ggagtactat ggactaagaa 20
<210> 224
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 224
taagccctaa gtatatcctc 20
<210> 225
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 225
aagttcacta ctcccaacta 20
<210> 226
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 226
ggttggcaca tcacactatt 20
<210> 227
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 227
gtttgcttaa ccaatgctgg 20
<210> 228
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 228
acagtttgcc taaacctggc 20
<210> 229
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 229
acacaatccc atgataggac 20
<210> 230
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 230
cccccaatct agttcaagca 20
<210> 231
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 231
gactacctcc tacttttagt 20
<210> 232
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 232
aagtacctga atcaagaccc 20
<210> 233
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 233
ctactggtaa ggcagtccca 20
<210> 234
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 234
ggtaaggcag tcccaacaaa 20
<210> 235
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 235
ttaacagcaa gtagttaccc 20
<210> 236
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 236
tcacactaac ctaaggtaac 20
<210> 237
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 237
gatctaagag ttaagctctc 20
<210> 238
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 238
tagaatactt gacccatctc 20
<210> 239
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 239
gcaaccctat gtaagtctat 20
<210> 240
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 240
ggctgccacc tagaattagg 20
<210> 241
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 241
gtatccctac acttctacac 20
<210> 242
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 242
aactgttcct cccagttggt 20
<210> 243
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 243
ccagttggta attccacccc 20
<210> 244
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 244
ttggtaattc cacccctcca 20
<210> 245
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 245
ggtcaaagac ctgagtcacc 20
<210> 246
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 246
actcatggag tattactgcc 20
<210> 247
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 247
atggagtatt actgccccaa 20
<210> 248
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 248
aacctccccc tacatcctat 20
<210> 249
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 249
cccatcacat caagttacag 20
<210> 250
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 250
tatgacaatc aatcccaccc 20
<210> 251
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 251
gaaattcccc tacccagtcc 20
<210> 252
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 252
aattccccta cccagtccta 20
<210> 253
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 253
ccctagacag tgtagtagtt 20
<210> 254
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 254
ttccaagagt tagcaccctc 20
<210> 255
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 255
gtatatccca atgataccag 20
<210> 256
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 256
aaccagtcag ctattagaac 20
<210> 257
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 257
gccctgccat caaaaaactc 20
<210> 258
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 258
tcaggatcta ctcctactac 20
<210> 259
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 259
caggatctac tcctactact 20
<210> 260
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 260
gagccactta cagatgatcc 20
<210> 261
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 261
gttattagac acctactctc 20
<210> 262
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 262
ctctgtagta gtttaggtgg 20
<210> 263
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 263
ggaagcctga cccctatact 20
<210> 264
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 264
gacccctata cttgacagaa 20
<210> 265
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 265
ctgccctgaa ctagataaac 20
<210> 266
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 266
gctaaaactc caatcctatc 20
<210> 267
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 267
cctattagct taaacccatc 20
<210> 268
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 268
accatttgct agataggtgc 20
<210> 269
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 269
ggcagcccaa taatggagtt 20
<210> 270
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 270
gcagcccaat aatggagttg 20
<210> 271
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 271
acaactatga tctgatagcc 20
<210> 272
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 272
ggaagctagt tatacaacac 20
<210> 273
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 273
atcagtccta ttaacctacc 20
<210> 274
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 274
ggttaactta gcttggtctc 20
<210> 275
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 275
gacaggattc ccagtttaag 20
<210> 276
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 276
acttgagtac caggaccagt 20
<210> 277
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 277
cttcacatag tccaataccc 20
<210> 278
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 278
ttcacatagt ccaataccct 20
<210> 279
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 279
catagtccaa tacccttacc 20
<210> 280
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 280
tagtccaata cccttaccta 20
<210> 281
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 281
ggctgctcaa tgacaagtgg 20
<210> 282
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 282
ggactaaccc agaggtcacc 20
<210> 283
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 283
gagtctgcct attcctgatc 20
<210> 284
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 284
agtagttgga ctctcccagt 20
<210> 285
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 285
gttcctacag tttaacacag 20
<210> 286
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 286
ggttccccac caacagaatg 20
<210> 287
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 287
tacctaagcc cacctacaat 20
<210> 288
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 288
accagtatca ataccctcaa 20
<210> 289
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 289
gatgatctca gctagaatcc 20
<210> 290
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 290
gatctcagct agaatcctta 20
<210> 291
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 291
atggatagag gattcaaggc 20
<210> 292
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 292
agccctaact gtatcttccc 20
<210> 293
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 293
ctaagagtga tgacagttcc 20
<210> 294
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 294
ggacacttaa acaggcacta 20
<210> 295
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 295
gaaaaataac ccccctgcta 20
<210> 296
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 296
aaaataaccc ccctgctaag 20
<210> 297
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 297
gactgactcc tatccaacac 20
<210> 298
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 298
caccctatta tactcagagc 20
<210> 299
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 299
gtttctagcc ccttgagtgc 20
<210> 300
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 300
gtaccatata ggaaacctcc 20
<210> 301
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 301
accatatagg aaacctcctc 20
<210> 302
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 302
caagtttaga cttgccacac 20
<210> 303
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 303
cctgctgaag ctatactact 20
<210> 304
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 304
tactagaaga acccatgagc 20
<210> 305
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 305
gatccaggat tatcatacca 20
<210> 306
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 306
gcttcaccct tctaggacta 20
<210> 307
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 307
gattgctcct accactcttg 20
<210> 308
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 308
ggttacttca caaactccaa 20
<210> 309
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 309
gctgaccaag tttatggacc 20
<210> 310
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 310
ggtattacac actcagccta 20
<210> 311
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 311
gtattacaca ctcagcctag 20
<210> 312
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 312
gtctccttaa taccccaggt 20
<210> 313
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 313
cttccataac taaggtgccc 20
<210> 314
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 314
ggtgccccaa cttgttacct 20
<210> 315
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 315
cccctgttct ctaatgtact 20
<210> 316
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 316
gcactgccaa gctatcagat 20
<210> 317
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 317
tgccaagcta tcagataagc 20
<210> 318
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 318
ccagtggagt actatggact 20
<210> 319
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 319
ctaatcaatg tgctaagccc 20
<210> 320
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 320
gcacagaatt agcccatact 20
<210> 321
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 321
gaattagccc atactcaagt 20
<210> 322
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 322
cttagaagtc cccaagtcta 20
<210> 323
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 323
cctcaataac catgacaggt 20
<210> 324
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 324
tcaggtactc ttcagatacc 20
<210> 325
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 325
gctcttacat tcaccagata 20
<210> 326
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 326
ttgcttaacc aatgctggtg 20
<210> 327
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 327
gcatacagtt tgcctaaacc 20
<210> 328
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 328
cacaatccca tgataggact 20
<210> 329
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 329
caatcccatg ataggactat 20
<210> 330
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 330
tgtcaaccta acaagttggt 20
<210> 331
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 331
gtcaacctaa caagttggtt 20
<210> 332
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 332
tactggtaag gcagtcccaa 20
<210> 333
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 333
caccaggtag tcccaaataa 20
<210> 334
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 334
ggtagtccca aataactttc 20
<210> 335
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 335
attagcacag gtatccctac 20
<210> 336
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 336
gtagccctcc cctaaattct 20
<210> 337
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 337
ggtaattcca cccctccaac 20
<210> 338
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 338
gtcaaagacc tgagtcacct 20
<210> 339
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 339
tgtgagagat caactcaaca 20
<210> 340
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 340
ggagtattac tgccccaaaa 20
<210> 341
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 341
ctagagacca cttaacctcc 20
<210> 342
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 342
gagaccactt aacctccccc 20
<210> 343
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 343
ccccctacat cctatcacta 20
<210> 344
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 344
ctatagtgta tccagccaat 20
<210> 345
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 345
ggatggtgta ggttccaaac 20
<210> 346
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 346
gatggtgtag gttccaaacc 20
<210> 347
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 347
tgttaccaca tttcagtccc 20
<210> 348
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 348
aacttccaag agttagcacc 20
<210> 349
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 349
agtaccctcc aaagaatttc 20
<210> 350
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 350
gcctaaccag tcagctatta 20
<210> 351
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 351
ccagtcagct attagaacta 20
<210> 352
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 352
ggttttgtca agctaacaac 20
<210> 353
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 353
ggctgtaatg acctcccctg 20
<210> 354
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 354
ctcaggatct actcctacta 20
<210> 355
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 355
aggatctact cctactactc 20
<210> 356
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 356
gaagcctgac ccctatactt 20
<210> 357
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 357
gtaaaacctg acctatgtcc 20
<210> 358
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 358
gcttaaaccc atcaaactga 20
<210> 359
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 359
tccaaatggc tgatgtaacc 20
<210> 360
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 360
cagcccaata atggagttga 20
<210> 361
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 361
ggtctgttta ctggacagat 20
<210> 362
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 362
cagatccctt acactatcaa 20
<210> 363
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 363
atccagacct ttagttacca 20
<210> 364
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 364
aatcataaga gccccaatca 20
<210> 365
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 365
gatctgatag ccaactcaat 20
<210> 366
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 366
ggatggcaag atcccataca 20
<210> 367
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 367
gaaccccaag agtgatgacc 20
<210> 368
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 368
cctgagtggt aatcagtcct 20
<210> 369
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 369
taacctacct acccaaagcc 20
<210> 370
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 370
gcactagatg gtttgaatac 20
<210> 371
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 371
gatcaggctc attcacaaca 20
<210> 372
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 372
gccacaaagt tacctactag 20
<210> 373
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 373
ggaacttagc atcacattag 20
<210> 374
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 374
gacagctcca caggtatcaa 20
<210> 375
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 375
gctattatta gaccaggttc 20
<210> 376
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 376
gacttgagta ccaggaccag 20
<210> 377
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 377
ttgagtacca ggaccagtac 20
<210> 378
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 378
cagttcaagg actagctctt 20
<210> 379
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 379
cacatagtcc aataccctta 20
<210> 380
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 380
atagtccaat acccttacct 20
<210> 381
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 381
ctgccattag gactgttaca 20
<210> 382
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 382
tgccattagg actgttacag 20
<210> 383
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 383
aaggctcacc tataaacaac 20
<210> 384
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 384
gtatgaccat ccttacatac 20
<210> 385
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 385
aagtagttgg actctcccag 20
<210> 386
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 386
agttggactc tcccagtgcc 20
<210> 387
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 387
gtacaggtca ctacagatga 20
<210> 388
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 388
taatatccac tcctacctgg 20
<210> 389
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 389
cctacctaag cccacctaca 20
<210> 390
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 390
gtgtagctcc atttcaactt 20
<210> 391
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 391
ggtgctactt actgaacacc 20
<210> 392
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 392
ccctaactgt atcttcccaa 20
<210> 393
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 393
cactggctag tgctttatcc 20
<210> 394
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 394
gcaactgtca accaagactg 20
<210> 395
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 395
gtaatccagg tcatagttcc 20
<210> 396
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 396
ccaatagtga cttatggcat 20
<210> 397
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 397
ccaggcagca acctacctga 20
<210> 398
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 398
ggagactgct aaggctacta 20
<210> 399
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 399
agactgctaa ggctactaca 20
<210> 400
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 400
gcattaccaa taaatccacc 20
<210> 401
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 401
tggtcagtct acccagttaa 20
<210> 402
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 402
gcccttctca cattaagcat 20
<210> 403
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 403
aattaccatg ccccagagac 20
<210> 404
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 404
cctaaataca ggtcctaatg 20
<210> 405
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 405
aacatcaatc tgagacaccc 20
<210> 406
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 406
gttgcctatc ctcacttacc 20
<210> 407
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 407
cctcaggtca atctatgcta 20
<210> 408
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 408
tatgcccact gaaaccttac 20
<210> 409
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 409
aggttacttc acaaactcca 20
<210> 410
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 410
gcccatatta caccttagga 20
<210> 411
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 411
ataactaagg tgccccaact 20
<210> 412
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 412
atcttccact aagaagtccc 20
<210> 413
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 413
tgctaagccc taagtatatc 20
<210> 414
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 414
aagccctaag tatatcctca 20
<210> 415
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 415
gtatctatat gagactccag 20
<210> 416
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 416
tataccatcc acctgagttc 20
<210> 417
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 417
gcaaaagttc actactccca 20
<210> 418
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 418
gttcactact cccaactact 20
<210> 419
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 419
aggtactctt cagataccta 20
<210> 420
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 420
gtccctataa cataacctag 20
<210> 421
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 421
caagtgacca ccatctatag 20
<210> 422
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 422
gctagtcaag tctcattaac 20
<210> 423
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 423
ttacacaatc ccatgatagg 20
<210> 424
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 424
acaatcccat gataggacta 20
<210> 425
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 425
cccaatctag ttcaagcatc 20
<210> 426
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 426
agatggtgac tacctcctac 20
<210> 427
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 427
ctggtaaggc agtcccaaca 20
<210> 428
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 428
taaggcagtc ccaacaaaac 20
<210> 429
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 429
aagcaggacc tgtctgttac 20
<210> 430
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 430
gacaggcata gcttatggat 20
<210> 431
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 431
ctagattagt gaacagtagc 20
<210> 432
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 432
cacactaacc taaggtaact 20
<210> 433
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 433
ccaggtagtc ccaaataact 20
<210> 434
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 434
gtagtcccaa ataactttcc 20
<210> 435
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 435
attgccccca gactcctact 20
<210> 436
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 436
ccccagactc ctacttaaac 20
<210> 437
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 437
gagtatagaa tacttgaccc 20
<210> 438
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 438
gtaaattagc acaggtatcc 20
<210> 439
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 439
actgttcctc ccagttggta 20
<210> 440
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 440
gttcctccca gttggtaatt 20
<210> 441
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 441
ctcccagttg gtaattccac 20
<210> 442
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 442
cagttggtaa ttccacccct 20
<210> 443
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 443
agttggtaat tccacccctc 20
<210> 444
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 444
gtaccctgat gatacccttc 20
<210> 445
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 445
ggttagaatg gatcaaaacc 20
<210> 446
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 446
gtcaaagtag gtccactgaa 20
<210> 447
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 447
acttccaaga gttagcaccc 20
<210> 448
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 448
accctctact accaagcagt 20
<210> 449
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 449
ggtgtccaaa ctaccataaa 20
<210> 450
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 450
ctaaccagtc agctattaga 20
<210> 451
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 451
atcagcaaga gcctattaag 20
<210> 452
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 452
gcaggttcag tgctaagatt 20
<210> 453
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 453
gtaagacttg ctgactcacc 20
<210> 454
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 454
caagtagctg taagtccaac 20
<210> 455
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 455
atccccaaag agacctatgc 20
<210> 456
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 456
caaccagcag aatccctata 20
<210> 457
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 457
ttaggtatgg catgatcccc 20
<210> 458
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 458
taagcccttt ggtccaacct 20
<210> 459
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 459
aagccctttg gtccaaccta 20
<210> 460
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 460
taccaatggc aaggtttggc 20
<210> 461
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 461
ttgttctggc tgaccaagtc 20
<210> 462
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 462
gttctggctg accaagtctg 20
<210> 463
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 463
tcaccttgac ttaggcaaac 20
<210> 464
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 464
ggcaaaccac tccaagttga 20
<210> 465
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 465
caagtggcag cccaataatg 20
<210> 466
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 466
tttactggac agatccctta 20
<210> 467
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 467
tactggacag atcccttaca 20
<210> 468
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 468
ggacagatcc cttacactat 20
<210> 469
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 469
ctgaacagag tactaaccac 20
<210> 470
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 470
ataagagccc caatcatcta 20
<210> 471
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 471
cctaaacaca tgaacctggt 20
<210> 472
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 472
taatgtagac tggtccaggc 20
<210> 473
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 473
aaggagcccc cagttgatct 20
<210> 474
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 474
gatcccatac agccagtttg 20
<210> 475
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 475
ttgaggcaac caaggtactc 20
<210> 476
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 476
caaccaaggt actctgaacc 20
<210> 477
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 477
ccaaggtact ctgaacctaa 20
<210> 478
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 478
agtagaactg tcactatacc 20
<210> 479
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 479
gtaacaacca cccctggaaa 20
<210> 480
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 480
ttcctgagtg gtaatcagtc 20
<210> 481
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 481
gactacctct attgtcaaca 20
<210> 482
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 482
acaccttgta cttcaagtgc 20
<210> 483
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 483
cttagtagtc agaactagcc 20
<210> 484
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 484
ggacagtcta aacagccaca 20
<210> 485
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 485
ggaaaggtta tctgttgtgc 20
<210> 486
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 486
aaggttatct gttgtgccac 20
<210> 487
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 487
ggacaaagtc ctacctggta 20
<210> 488
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 488
tgagtaccag gaccagtaca 20
<210> 489
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 489
acccttacct aatcaagaga 20
<210> 490
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 490
taaaggaagc atccccttgt 20
<210> 491
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 491
aactgccatt aggactgtta 20
<210> 492
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 492
tgagaaaggc tcacctataa 20
<210> 493
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 493
atctatgcct tccaaggatc 20
<210> 494
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 494
gctacagccc aatagcaagc 20
<210> 495
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 495
ggtcatcaga gtctgcctat 20
<210> 496
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 496
cctgatctaa acccataccc 20
<210> 497
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 497
gtagttggac tctcccagtg 20
<210> 498
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 498
acagacacta gtattgcctc 20
<210> 499
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 499
aatatccact cctacctggt 20
<210> 500
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 500
tggttcccca ccaacagaat 20
<210> 501
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 501
atggcatgat ccccataagc 20
<210> 502
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 502
aggaccagta caacctgtag 20
<210> 503
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 503
aggtgcccca acttgttacc 20
<210> 504
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 504
actaaggtgc cccaacttgt 20
<210> 505
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 505
accaggtagt cccaaataac 20
<210> 506
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 506
gcctgacccc tatacttgac 20
<210> 507
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 507
ctgaccccta tacttgacag 20
<210> 508
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 508
ttaagccctt tggtccaacc 20
<210> 509
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 509
gagttagcac cctctactac 20
<210> 510
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 510
gtcataagtc cttggtcaac 20
<210> 511
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 511
aagcctgacc cctatacttg 20
<210> 512
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 512
agcctgaccc ctatacttga 20
<210> 513
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 513
catcctatta gcttaaaccc 20
<210> 514
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 514
cctgacccct atacttgaca 20
<210> 515
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 515
tatgatctga tagccaactc 20
<210> 516
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 516
gtaccaggac cagtacaacc 20
<210> 517
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 517
caggaccagt acaacctgta 20
<210> 518
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 518
acaccctttg gagtgtctag 20
<210> 519
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 519
gccccaactt gttacctaag 20
<210> 520
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 520
ccccaatcta gttcaagcat 20
<210> 521
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 521
tccaagagtt agcaccctct 20
<210> 522
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 522
ggaccagtac aacctgtagt 20
<210> 523
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 523
aaacccagtg tagctccatt 20
<210> 524
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 524
tgccccaact tgttacctaa 20
<210> 525
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 525
ccaatagcaa gcagcctata 20
<210> 526
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 526
ctacaatcaa atcctggtag 20
<210> 527
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 527
gaccaagttt atggacccca 20
<210> 528
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 528
gtgaccacca tctatagtta 20
<210> 529
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 529
ctaaggtaac tgttcctaga 20
<210> 530
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 530
tgaccaagtt tatggacccc 20
<210> 531
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 531
accaagttta tggaccccaa 20
<210> 532
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 532
gcaataaagc taaccacatc 20
<210> 533
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 533
gattctacca cacagtacac 20
<210> 534
<211> 180
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
C9ORF72 repeat expansion sequence
<400> 534
ggggccgggg ccggggccgg ggccggggcc ggggccgggg ccggggccgg ggccggggcc 60
ggggccgggg ccggggccgg ggccggggcc ggggccgggg ccggggccgg ggccggggcc 120
ggggccgggg ccggggccgg ggccggggcc ggggccgggg ccggggccgg ggccggggcc 180
Claims (44)
- PIKFYVE의 발현을 억제하는 단일 가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드로서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 서열 번호 1-500의 핵염기 서열 중 임의의 것 중 적어도 12개 또는 15개의 연속 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 안티센스 올리고뉴클레오티드.
- 제1항에 있어서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 서열 번호 1-500 중 임의의 하나의 핵염기 서열을 갖는, 안티센스 올리고뉴클레오티드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 18 내지 20개의 이어진 뉴클레오시드를 갖는, 안티센스 올리고뉴클레오티드.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 뉴클레오시드간 이음은 변형된 뉴클레오시드간 이음인, 안티센스 올리고뉴클레오티드.
- 제4항에 있어서, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오시드간 이음은 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 이음인, 안티센스 올리고뉴클레오티드.
- 제4항에 있어서, 각각의 변형된 뉴클레오시드간 이음은 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 이음인, 안티센스 올리고뉴클레오티드.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 뉴클레오시드간 이음은 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 이음인, 안티센스 올리고뉴클레오티드.
- 제7항에 있어서, 적어도 하나의 뉴클레오시드간 이음은 포스포로티오에이트 이음이고 적어도 하나의 뉴클레오시드간 이음은 포스포디에스테르 이음인, 안티센스 올리고뉴클레오티드.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 뉴클레오시드는 변형된 핵염기를 포함하는, 안티센스 올리고뉴클레오티드.
- 제9항에 있어서, 변형된 핵염기는 5-메틸시토신인, 안티센스 올리고뉴클레오티드.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 안티센스 올리고 뉴클레오티드의 적어도 하나의 뉴클레오시드는 변형된 당 모이어티를 포함하는, 안티센스 올리고뉴클레오티드.
- 제11항에 있어서, 변형된 당 모이어티는 2'-O-메톡시에틸 그룹을 포함하는, 안티센스 올리고뉴클레오티드.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 갭머인, 안티센스 올리고뉴클레오티드 .
- 제13항에 있어서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는
8 내지 12개의 이어진 데옥시뉴클레오시드로 구성된 갭 세그먼트;
3 내지 5개의 이어진 뉴클레오시드로 구성된 5' 윙 세그먼트; 및
3 내지 5개의 이어진 뉴클레오시드로 구성된 3' 윙 세그먼트를 포함하며,
여기서 갭 세그먼트는 5' 윙 세그먼트와 3' 윙 세그먼트 사이에 위치하고, 각 윙 세그먼트의 뉴클레오시드는 변형된 당 모이어티를 포함하는, 안티센스 올리고뉴클레오티드. - 제14항에 있어서, 각각의 윙 세그먼트의 각각의 뉴클레오시드는 변형된 당 모이어티를 포함하는, 안티센스 올리고뉴클레오티드 .
- 제14항에 있어서, 각각의 윙 세그먼트를 이루는 뉴클레오시드는 적어도 2개의 상이한 변형된 당 모이어티를 포함하는, 안티센스 올리고뉴클레오티드.
- 제14항에 있어서, 각각의 윙 세그먼트를 이루는 뉴클레오시드는 동일한 변형된 당 모이어티를 포함하는, 안티센스 올리고뉴클레오티드.
- 제15항에 있어서, 변형된 당 모이어티는 2'-O-메톡시에틸 그룹을 포함하는, 안티센스 올리고뉴클레오티드.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 15 내지 50개의 뉴클레오시드를 포함하는, 안티센스 올리고뉴클레오티드.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 서열 번호 501-533의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 12개 또는 15개의 연속 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 안티센스 올리고뉴클레오티드.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 서열 번호 501-533의 서열을 갖는, 안티센스 올리고뉴클레오티드.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 서열 번호 520의 서열을 갖는, 안티센스 올리고뉴클레오티드.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 안티센스 올리고뉴클레오티드, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 제23항에 있어서, 약학적 조성물은 비경구 전달용으로 제형화되는, 약학적 조성물.
- 제23항에 있어서, 약학적 조성물은 뇌실내 주사용으로 제형화되는, 약학적 조성물.
- 치료적 유효량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 신경학적 또는 신경퇴행성 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
- 제26항에 있어서, 신경학적 질환은 뉴런 과다흥분성과 연관된 것인, 방법.
- 제26항에 있어서, 신경학적 질환은 비정상적인 엔도솜 수송과 연관된 것인, 방법.
- 제26항에 있어서, 신경학적 질환은 비정상적인 리소좀 수송과 연관된 것인, 방법.
- 제26항에 있어서, 신경학적 질환은 가족성 및 산발성 근위축성 측삭 경화증(ALS), 가족성 및 산발성 전두측두엽 치매(FTD), 진행성 핵상 마비, 알츠하이머 질환, 만성 외상성 뇌병증, 파킨슨 질환, 샤르코마리투드 2A 및 4B, 헌팅턴 질환, 치매, 전염성 해면상 뇌병증, 척수연수 근위축, 덴타토루브랄-팔리도루이시안 위축, 척수소뇌 운동실조증 및 크로이츠펠트-야콥 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제26항에 있어서, 신경학적 질환은 가족성 근위축성 측삭 경화증인, 방법.
- 제26항에 있어서, 신경학적 질환은 산발성 근위축성 측삭 경화증인, 방법.
- 제26항에 있어서, 신경학적 질환은 가족성 전두측두엽 치매인, 방법.
- 제26항에 있어서, 신경학적 질환은 산발성 전두측두엽 치매인, 방법.
- 제26항에 있어서, 신경학적 질환은 TDP-43 병리가 있는 전두측두엽 치매인, 방법.
- 제26항에 있어서, 신경학적 질환은 타우 병리가 있는 전두측두엽 치매인, 방법.
- 제26항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 C9ORF72 유전자에 대해 반수결핍인, 방법.
- 제26항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 C90RF72에서 GGGGCC 반복 확장을 갖는, 방법.
- 제26항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 C90RF72에서 (GGGGCC)n 헥사뉴클레오티드 확장을 갖고, 여기서 n은 적어도 30인, 방법.
- 제26항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 C9orf72 연관 전두측두엽 치매를 갖는, 방법.
- 제26항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 미세소관 연관 단백질 타우(MAPT) 연관 전두측두엽 치매를 갖는, 방법.
- 제41항에 있어서, 환자는 V337M MAPT 돌연변이를 갖는, 방법.
- 신경학적 또는 신경퇴행성 질환을 갖는 환자에서 PIKFYVE의 발현을 저해 또는 억제하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 올리고뉴클레오티드로서, 12 내지 30개의 이어진 뉴클레오시드로 구성되고, 서열 번호 1-533의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개 또는 적어도 20개의 연속 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 올리고뉴클레오티드.
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