KR20240027046A - 전기천공과 사용하기 위한 사이드 포트 주입 장치, 및 관련 시스템 및 방법 - Google Patents

Abstract

제제(agent)의 생체 내(in vivo) 전달을 위한 주입 장치는 길이 방향을 따라 배향된 중심축을 따라 연장되는 루멘을 규정하는 관형 바디를 포함한다. 루멘의 원위 단부는 폐색되어 있고, 관형 바디는 루멘으로부터 관형 바디의 외면까지 연장되는 적어도 하나의 사이드 포트(side-port)를 규정한다. 적어도 하나의 사이드 포트는 관형 바디의 외면을 따라 길게 연장된다.

Description

전기천공과 사용하기 위한 사이드 포트 주입 장치, 및 관련 시스템 및 방법

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2021년 6월 30일에 출원된 미국 가출원 제63/217,069호의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용이 본 명세서에 포함된다.

기술분야

본 발명은 전기천공 장치, 그리고 특히 더 전기천공에 대한 표적이 되는 조직에 주입물을 전달하기 위해 유창(fenestrated) 전달 니들을 포함하는 휴대용 전기천공 장치에 관한 것이다.

백신과 기타 약제를 신체 조직에 투여하는 고전적인 방식은 시린지 및 니들을 사용하여 근육 또는 피부 조직에 직접 주입하는 것이다. 주입 부위 또는 그 근처에 전기 에너지의 전기천공 펄스를 편입시키는 것은 이러한 백신 또는 약제를 조직 내의 세포에 직접 전달하는 것을 용이하게 하는 것으로 알려져 있다. 이러한 전기천공 펄스를 사용한 세포로의 직접 전달은 간단한 시린지 및 니들 주입에 비해 신체의 대사 및/또는 면역계의 반응의 질에 중대한 임상 효과를 가질 수 있다. 또한, 전기천공을 통해 세포로 제제를 직접 전달하는 능력은 면역 반응을 유발하기 위한 항원성, 또는 대안적으로 임상 효과를 가져오는 다양한 생물학적 경로에 영향을 미치는 대사성 등 여러 가지 기능을 가지는 치료제(예를 들어, DNA 부호화된 모노클론항체(DNA-encoded monoclonal antibodies)(dMAb), 폴리펩티드를 부호화한 발현성 네이키드 DNA, 단백질을 부호화한 발현성 네이키드 DNA, 항체를 부호화한 재조합 핵산 서열 등)의 효과적인 전달을 가능하게 하였다.

유창 주입 니들 등의 사이드 포트 주입 장치는 근육내(intramuscular)(IM) 조직과 같은 표적 조직에 제제를 주입하는 데 양호한 특성을 보였다. 그러나, 유창 주입 니들로부터 분산된 사이드 포트 주입을 표적 또는 지향된 방식으로 제공하는 것과 관련하여, 특히 인접한 관통 전극들에 의해 생성된 전기천공 장 내에서 주입물을 정확하고 반복적으로 전달하는 것과 관련하여 여전히 과제가 남아 있다.

본 개시의 실시예에 따르면, 제제(agent)의 생체 내(in vivo) 전달을 위한 주입 장치는 길이 방향을 따라 배향된 중심축을 따라 연장되는 루멘을 규정하는 관형 바디를 포함한다. 루멘의 원위 단부는 폐색되어 있고, 관형 바디는 루멘으로부터 관형 바디의 외면까지 연장되는 적어도 하나의 사이드 포트(side-port)를 규정한다. 적어도 하나의 사이드 포트는 관형 바디의 외면을 따라 길게 연장된다.

본 개시의 다른 양태에 따르면, 제제의 생체 내 전달을 위한 조립체는 하나 이상의 전기천공 펄스를 조직에 전달하도록 구성된 복수의 니들 전극들을 포함하는 전극 어레이를 갖는 전기천공 장치를 포함한다. 본 조립체는 복수의 니들 전극들 중 적어도 하나와 실질적으로 평행하게 연장되는 방식으로 전기천공 장치에 부착가능한 적어도 하나의 주입 니들을 포함한다. 적어도 하나의 주입 니들은 길이 방향을 따라 배향된 중심축을 따라 연장되는 루멘을 규정한다. 루멘의 원위 단부는 폐색되어 있고, 주입 니들은 루멘으로부터 주입 니들의 외면까지 연장되는 적어도 하나의 사이드 포트를 규정한다. 적어도 하나의 사이드 포트는 주입 니들의 외면을 따라 길게 연장된다.

본 개시의 추가적인 양태에 따르면, 조직의 세포에서 생체 내 가역 전기천공을 일으키기 위한 전기천공 시스템은 상면 및 저면을 갖고 상면으로부터 저면까지 연장되는 복수의 채널들을 규정하는 지지 부재를 포함하는 전극 어레이를 포함한다. 복수의 니들 전극들이 지지 부재에 결합되고 복수의 채널들을 통해 연장되어서, 복수의 니들 전극들의 원위 단부들이 지지 부재의 저면 아래로 니들 깊이까지 연장된다. 복수의 니들 전극들은 지지 부재를 따라 패턴으로 배열된다. 복수의 니들 전극들 중 적어도 일부는 조직 내로 제제를 주입하도록 구성되고 조직의 세포에서 가역 전기천공을 일으키기 위해 조직에 하나 이상의 전기천공 펄스를 전달하도록 또한 구성된 이중 용도 니들 전극들이다.

본 출원의 예시적인 실시예에 대한 다음의 상세한 설명뿐만 아니라 전술한 요약은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 본 출원의 특징을 예시하기 위한 목적으로, 도면에 예시적인 실시예가 도시되어 있다. 그러나, 어플리케이션이 도시된 정확한 배열 및 수단에 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 특허 또는 출원 파일은 컬러로 실행된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)이 있는 본 특허 또는 특허 출원 공보의 사본은 요청 및 필요한 수수료의 지불 시 관청에서 제공할 것이다. 도면에서:
도 1a는 본 개시의 실시예에 따른, 적어도 하나의 유창 또는 "사이드 포트" 주입 니들을 포함하는 휴대용 전기천공 장치를 갖는 전기천공 시스템의 도해이다;
도 1b는 도 1a에 예시된 전기천공 시스템의 전극 어레이의 확대 사시도이다;
도 1c는 도 1a에 예시된 전기천공 장치의 분해도이다;
도 1d는 도 1a에 예시된 전기천공 장치의 원위부의 측단면도이다;
도 1e는 도 1a에 예시된 전기천공 장치의 사이드 포트 주입 니들 및 전극 어레이의 도해이다;
도 2a는 본 개시의 실시예에 따른, 사이드 포트 주입 니들의 측면도이다;
도 2b는 도 2a에 예시된 주입 니들의 원위 영역의 확대 측면도로서, 길게 연장되는 기하구조들을 갖는 사이드 포트들의 어레이를 도시한다;
도 2c는 도 2b에 예시된 단면선 2C-2C를 따라, 사이드 포트의 행을 따라 취한 주입 니들의 종단면도이다;
도 2d는 도 2b에 예시된 단면선 2D-2D를 따라, 사이드 포트들의 다른 행을 따라 취한 주입 니들의 종단면도이다;
도 2e는 주입 니들의 사이드 포트 어레이의 부분의 확대 측면도로서, 사이드 포트들 중 하나를 도시한다;
도 2f는 도 2e에 예시된 주입 니들의 부분의 측단면도이다;
도 2g 내지 도 2h는 본 개시의 각 실시예들에 따른, 폐색된 원위 영역들을 갖는 각 주입 니들의 부분들의 측단면도들이다;
도 3은 본 개시의 실시예에 따른, 단일의 길이 방향으로 길게 연장되는 사이드 포트를 갖는 사이드 포트 주입 니들의 원위 단부의 사시도이다;
도 4a는 본 개시의 실시예에 따른, 단일의 횡 방향으로 길게 연장되는 사이드 포트를 갖는 사이드 포트 주입 니들의 원위 단부의 사시도이다;
도 4b는 도 4a에 예시된 사이드 포트를 따라 취한 주입 니들의 종단면도이다;
도 5a는 본 개시의 실시예에 따른, 단일의 사이드 포트를 갖는 사이드 포트 주입 니들의 원위부의 사시도이다;
도 5b는 도 5a에 예시된 주입 니들의 부분의 측단면도로서, 주입 니들의 루멘으로부터 경사각으로 근위로 연장된 사이드 포트를 도시한다;
도 6은 본 개시의 실시예에 따른, 도 2a에 예시된 길게 연장된 사이드 포트의 기하구조들에 근사하도록 배열된 원형 사이드 포트들의 어레이를 갖는 사이드 포트 주입 니들의 원위부의 측면도이다;
도 7a는 본 개시의 실시예에 따른, 니들의 별개의 원주부 상에 배열된 사이드 포트들을 갖는 사이드 포트 주입 니들의 측면도이다;
도 7b는 도 7a에 예시된 단면선 7B-7B를 따라 취한 사이드 포트 주입 니들의 종단면도이다;
도 8a는 일련의 길이 방향으로 정렬된 원형 사이드 포트들을 갖는 사이드 포트 주입 니들의 원위부의 측면도이다;
도 8b는 본 개시의 실시예에 따른, 약물 카트리지와 사용하도록 구성된 사이드 포트 주입 니들의 측면도이다;
도 8c는 본 개시의 실시예에 따른, CELLECTRA® 5PSP 전기천공 장치의 핸드셋과 사용하도록 구성된 본 개시의 사이드 포트 주입 니들의 도해이다;
도 9a 내지 도 9f는 다양한 사이드 포트 어레이들을 도시한 사이드 포트 주입 니들의 원위부들의 단면도들이다;
도 10a 내지 도 10b는 수직 관점들에서 취한(도 10a는 근섬유 연장 방향에 수직으로 취하고, 도 10b는 근섬유 연장 방향을 따라 취함) 돼지 근육 조직 내 표준 (볼러스 타입) 주입의 유체 영상들을 도시한다;
도 10c 내지 도 10d는 도 2a 내지 도 2f에 예시된 것과 유사한 사이드 포트 주입 니들을 사용하여, 수직 관점들에서 취한 돼지 근육 조직 내 사이드 포트 주입의 유체 영상들을 도시한다; 도 10c는 근섬유 연장 방향에 수직으로 취한다; 도 10d는 근섬유 연장 방향을 따라 취한다;
도 11a 내지 도 11d는 도 2a 내지 도 2f에 예시된 것과 유사한 사이드 포트 주입 니들을 사용하여 주입 용량이 유체 분산에 미치는 효과를 비교한 돼지 근육 조직 내 사이드 포트 주입의 유체 영상들을 도시한다; 도 11a 내지 도 11b는 1 mL 주입의 수직 관점들을 도시하고, 도 11c 내지 도 11d는 2 mL 주입의 수직 관점들을 도시한다(도 11a 및 도 11c는 근섬유 연장 방향에 수직으로 취하는 한편, 도 11b 및 도 11d는 근섬유 연장 방향을 따라 취함);
도 11e는 1 mL와 2 mL의 사이드 포트 주입들 및 전기천공 후 토끼의 dMAb 발현을 비교한 그래프이다;
도 12a 내지 도 12b는 사이드 포트 유체 분산에 미치는 근육내 지방 축적의 효과를 평가한 시험 결과들이다; 도 12a는 돼지 근육 조직 내에 사이드 포트 주입 니들이 삽입된 전극 어레이를 포함하는 시험 셋업을 보여주는 영상이다; 도 12b는 도 12a에 예시된 조직에서의 주입물 유체 분산을 보여주는 유체 영상이다;
도 13a는 도 1b에 예시된 전극 어레이의 평면도이다;
도 13b 내지 도 13d는 도 13a에 예시된 전극 어레이의 각 예시적인 펄싱 패턴을 보여주는 도해들이며; 특히, 도 13b는 예시적인 "표준" 펄싱 패턴을 도시하고; 도 13c는 예시적인 "별" 펄싱 패턴을 도시하며; 도 13d는 예시적인 "둘레" 펄싱 패턴이다;
도 14a 내지 14b는 토끼의 근육 조직에서의 세포 침윤에 미치는 표준 주입(도 14a)과 사이드 포트 주입(도 14b)의 효과를 비교한 시험 결과들이다;
도 15는 토끼의 근육 조직에서의 세포 침윤에 미치는 표준 주입과 사이드 포트 주입 및 상이한 암페어(표준 주입에 대해 0.5 Amp, 사이드 포트 주입에 대해 1.0 Amp)의 후속 전기천공의 효과를 비교한 시험 결과들이다;
도 16a 내지 도 16e는 상이한 주입 용량(각 주입 타입마다 1 mL 및 6 mL)을 사용하고, 상이한 암페어(모든 표준 주입에 대해 0.5 Amp, 모든 사이드 포트 주입에 대해 1.0 Amp)의 후속 전기천공을 채용한, 표준 주입을 통한 pGX3024(DNA 플라스미드)의 전달에 의해 유도되는 면역 반응을 평가한 8주 연구의 시험 결과들을 사이드 포트 주입과 비교해 도시한다. 도 16a는 8주 연구에 대한 조합된 결과들을 도시한다. 도 16b 내지 도 16e는 0주차(도 16b), 2주차(도 16c), 5주차(도 16d), 및 8주차(도 16e)의 IFNγ ELISpot 자료를 도시한다.
도 17a 내지 도 17d는 토끼(도 17a), 붉은털 원숭이(도 17b), 및 돼지(도 17c 내지 도 17d)에서의 dMAb 발현, 및 후속 표준 주입 및 0.5 Amp의 전기천공 대 사이드 포트 주입 및 1.0 Amp의 전기천공을 보여주는 그래프들이다;
도 18a는 사이드 포트 투입 길이(L2)가 토끼에서의 dMAb 발현에 미치는 효과를 보여주는 그래프이다;
도 18b는 사이드 포트 주입으로부터의 유체 분산을 보여주는 의료 영상이다;
도 19는 토끼에서의 dMAb 발현에 미치는 사이드 포트 형태 및 총 사이드 포트 표면적의 효과를 비교한 차트이다;
도 20은 토끼에서의 dMAb 발현에 미치는 대략 동등한 사이드 포트 표면적들의 사이드 포트 형태의 효과를 비교한 차트이다;
도 21은 토끼에서의 dMAb 발현에 미치는 동등한 직사각형 사이드 포트들을 통한 주입 레이트의 효과를 비교한 차트이다;
도 22a 내지 도 22b는 주입 방법(사이드 포트 대 표준 니들)과 전기천공 암페어 수(200 Volt 최대 펄스 전압으로 0.5 Amp, 0.8 Amp, 또는 1.0 Amp 펄스 전류) 사이의 상호작용을 확인하기 위한 시험 결과들을 도시한 차트들이다;
도 23은 토끼에서의 사이드 포트 전달에 미치는 플라스미드 농도의 영향을 보여주는 차트이다;
도 24a 내지 도 24b는 표준 주입 및 0.5 Amp의 전기천공과 사이드 포트 주입 및 1.0 Amp의 전기천공 후 비인간 영장류에서의 dMAb 발현을 비교한 차트들을 도시한다;
도 25는 토끼에서 사이드 포트 전달 후 dMAb 발현에 미치는 펄스 지속 시간의 영향을 보여주는 차트이다;
도 26은 토끼에서 사이드 포트 전달 후 dMAb 발현에 미치는 상이한 펄스 파이어링 패턴들의 영향을 보여주는 차트이다;
도 27a 내지 도 27b는 사이드 포트 전달 후 dMAb 발현에 미치는 1.0 Amp 초과의 펄스 암페어의 영향을 보여주는 차트들이다;
도 28은 토끼에서 dMAb 전달 후, 도 13c에 도시된 "별" 펄스 패턴에 미치는 펄스 지속 시간의 영향을 보여주는 차트이다;
도 29는 토끼에서 사이드 포트 dMAb 전달 후, 도 13c에 도시된 "별" 펄스 패턴에 미치는 펄스 암페어 수의 영향을 보여주는 차트이다;
도 30a는 본 개시의 실시예에 따른, 전기천공 니들 사이에 산재된 주입 니들을 수용하기 위한 5x2 행렬 및 주입 채널들로 배열된 전기천공 니들을 갖는 어레이의 상면도이다;
도 30b는 도 30a에 예시된 전기천공 니들 어레이의 측면도이다;
도 30c는 도 30a 내지 도 30b에 예시된 전기천공 니들 어레이를 이용한 주입 및 전기천공 후 토끼에서의 유전자 발현을 다른 전기천공 장치들과 비교하여 보여주는 그래프이다;
도 31a는 본 개시의 실시예에 따른, 전기천공 니들 사이에 산재된 주입 니들을 수용하기 위한 6x4 행렬 및 주입 채널들로 배열된 전기천공 니들을 갖는 어레이의 사시도이다;
도 31b는 도 31a에 예시된 어레이의 측면도이다;
도 31c는 도 31a에 예시된 어레이의 저면도이다;
도 31d는 도 31a에 예시된 어레이의 상면도이다;
도 32a는 본 개시의 실시예에 따른, 도 31a 내지 도 31d에 도시된 어레이와 유사하지만 전극간 간격이 상이한 어레이의 저면도이다;
도 32b는 도 32a에 예시된 어레이의 상면도이다;
도 32c는 도 32a에 예시된 어레이의 계산된 전기장 크기를 도시한 저면도이다;
도 33a는 본 개시의 실시예에 따른, 전기천공 니들 사이에 산재된 주입 니들을 수용하기 위한 6x4 행렬 및 주입 채널들로 배열된 전기천공 니들을 갖는 모듈러 어레이의 저면도이다;
도 33b는 도 33a에 예시된 어레이의 다양한 영역들을 사용한 주입 및 전기천공 후 돼지에서의 유전자 발현을 보여주는 그래프이다;
도 33c는 도 33a에 예시된 어레이의 다양한 주입 용량들 및 다양한 영역들을 사용한 주입 및 전기천공 후 유전자 발현을 보여주는 그래프이다;
도 34a는 본 개시의 실시예에 따른, 니들 전극들이 표적 조직에 주입물을 전달하고 표적 조직에 하나 이상의 전기천공 펄스를 전달하도록 구성된 이중 목적 사이드 포트 주입 니들인, 전극 어레이를 갖는 휴대용 전기천공 장치를 채용한 전기천공 시스템의 사시도이다;
도 34b는 도 34a에 예시된 휴대용 전기천공 장치의 전극 어레이의 확대 사시도이다;
도 34c는 도 34a에 예시된 휴대용 전기천공 장치의 전극 어레이 조립체의 사시도이다;
도 35a는 본 개시의 실시예에 따른, 니들 전극들이 표적 조직에 주입물을 전달하고 표적 조직에 하나 이상의 전기천공 펄스를 전달하도록 구성된 이중 목적 사이드 포트 주입 니들인, 행렬로 배열된 이중 목적 전기천공 사이드 포트 니들을 갖는 어레이를 포함하는 전기천공 시스템의 사시도이다;
도 35b는 도 35a에 예시된 전기천공 시스템의 어레이 조립체의 사시도이다;
도 35c는 근육 조직 내에 삽입된 어레이 조립체를 도시한 평면도이다;
도 36a는 본 개시의 실시예에 따른, 3x2 행렬로 배열된 전기천공 니들, 및 전기천공 니들로부터 편심 오프셋된 주입 채널들 을 갖는 전기천공 어레이 조립체의 저면도이다;
도 36b는 도 36a에 예시된 전기천공 어레이 조립체의 측면도이다;
도 37a 내지 도 37b는 수직 관점들에서 취한 돼지 근육 조직 내 사이드 포트 주입의 유체 영상들이다; 도 36a 내지 도 36b에 도시된 어레이와 유사하게 구성된, 세 개(3)의 주입 채널들을 갖는 3x2 행렬 어레이를 사용하여 3 mL 투여량의 주입물을 세 개(3)의 별개의 1 mL 투여량으로 분별하였다;
도 37c 내지 도 37d는 도 37a 내지 도 37b에 사용된 동일한 3x2 행렬 어레이를 사용하여 수직 관점들에서 취한 돼지 근육 조직 내 사이드 포트 주입의 유체 영상들이다; 그러나, 도 37c 내지 도 37d에서는, 행렬 어레이의 가장 중앙에 있는 주입 채널을 사용하여 3 mL 투여량의 주입물을 주입하였다;
도 37e는 도 37a내지 도 37d에 도시된 어레이와 유사한 3x2 행렬 어레이를 사용하여 각각 수행된, 분별 대 비분별 3 mL 사이드 포트 주입 후 토끼에서의 dMAb 발현을 비교한 그래프이다;
도 38a는 본 개시의 실시예에 따른, 3x2 행렬로 배열된 전기천공 니들, 및 전기천공 니들의 행들와 일직선을 이루는 주입 채널들을 갖는 전기천공 어레이 조립체의 저면도이다;
도 38b는 도 38a에 예시된 전기천공 어레이 조립체의 측면도이다;
도 39a 내지 도 39c는 도 38a 내지 도 38b에 예시된 전극 어레이에 대한 예시적인 펄스 패턴들을 도시한 도해들이다;
도 40a 및 도 40b는 근섬유에 대해 평행(도 40a) 및 수직(도 40b) 배향들로 근육 조직 내에 삽입된 도 38a의 전기천공 어레이 조립체를 도시한 평면도들이다; 그리고
도 40c는 근섬유에 대한 다양한 배향들에서 도 38a 내지 도 38b에 예시된 어레이의 전극 행의 계산된 전기장 크기를 보여주는 일련의 도해들이다.

본 개시는 본 개시의 일부를 형성하는 첨부 도면 및 실시예와 관련하여 취해진 다음의 상세한 설명을 참조함으로써 보다 용이하게 이해될 수 있다. 본 개시 내용은 본 명세서에 설명 및/또는 도시된 특정 디바이스, 방법, 어플리케이션, 조건 또는 파라미터에 제한되지 않으며 본 명세서에서 사용된 용어는 단지 예로서 특정 실시예를 설명하기 위한 것이며 본 개시의 범위를 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다. 또한, 첨부된 청구범위를 포함하는 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 복수를 포함하고, 특정 수치에 대한 언급은 콘텍스트에서 달리 명백하게 지시하지 않는 한 적어도 그 특정 값을 포함한다.

본 명세서에 사용된 용어 "복수"는 둘 이상을 의미한다. 값의 범위가 표현될 때, 다른 실시예는 하나의 특정 값으로부터 및/또는 다른 특정 값으로의 범위를 포함한다. 유사하게, 값이 근사치로 표현될 때, "약"을 앞에 사용하면, 특정 값이 다른 구현예를 형성하는 것으로 이해될 것이다. 모든 범위는 포괄적이고 결합가능하다.

본 명세서에서 사용된 용어 "대략", "약", "실질적으로"는 치수, 각도, 비, 및 다른 기하구조에 대해, 제조 공차를 고려한다. 또한, 용어 "대략", "약", 및 "실질적으로"는 언급된 치수, 비, 또는 각도보다 10% 초과 또는 미만을 포함할 수 있다. 또한, 용어 "대략", "약", 및 "실질적으로"는 언급된 특정 값에 동등하게 적용될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "제제(agent)"는 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 소분자, 또는 이들의 임의의 조합을 의미한다. 제제는 항체, 이의 단편, 이의 변이체, 또는 이의 조합을 부호화하는 재조합 핵산 서열일 수 있다. 제제는 폴리펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 재조합 핵산 서열일 수 있다. 제제는 비제한적인 예로서 물 또는 완충제, 예를 들어 식염수-시트르산나트륨(SSC) 또는 인산염 완충 식염수(PBS)에서 제형화될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "진피내(intradermal)"는 표피(즉, 각질층에서 기저층까지의 표피층) 및 진피(즉, 진피층)를 포함하는 피부의 층 내를 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "근육내"는 골격근 조직 및 평활근 조직을 포함하는 근육 조직 내를 의미한다.

본 명세서에 사용된 용어 "지방(adipose)"은 피하층에 존재하는 지방세포(즉, 지방 세포)를 함유하는 층을 의미한다.

본 명세서에 사용된 용어 "전기천공"은 조직 내 세포의 세포막의 투과성 및/또는 다공성을 일시적으로 및 가역적으로 증가시켜 이로써 예를 들어 제제가 세포 내로 도입될 수 있게 하는 조직 내 전기장을 사용하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 개시된 전기천공의 타입은 전기천공 후 전기천공된 세포막(또는 적어도 이의 대부분)이 실질적으로 불투과성 및/또는 비다공성 상태로 되돌아는 것을 의미하는 가역적 전기천공("가역적 천공"이라고도 함)을 나타내는 것으로 이해되어야 한다.

본원에 사용된 용어 "전기천공 장"은 세포를 전기천공할 수 있는 전기장을 의미한다. 전기장이 세포를 전기천공할 수 있는 부분 및 세포를 전기천공할 수 없는 다른 부분을 포함하는 경우, "전기천공 장"은 구체적으로 세포를 전기천공할 수 있는 전기장의 부분을 지칭한다. 이에 따라, 전기천공 장은 전기장의 부분집합이 될 수 있다.

본 명세서에서 개시된 실시예들은 유창 전달 니들, 및 하나 이상의 이러한 유창 전달 니들을 채용하는 전기천공 장치에 관한 것이다. 이러한 전달 니들은 니들 바디의 측부들에 규정되는 적어도 하나, 그리고 바람직하게는, 복수의 애퍼처들을 포함한다. 본 명세서에서 "사이드 포트들"이라고도 하는 이들 애퍼처들은 니들의 루멘과 유체 연통한다. 종래 기술의 유창 전달 니들은 일반적으로 원형 사이드 포트들을 포함한다. 본 명세서에서 설명된 사이드 포트 전달 니들은 특히 전달 니들의 원위 단부로부터 원위와 대조적으로, 전달 니들로부터 반경 방향 외측으로 연장되는 하나 이상의 방향을 따라 유체 분산을 증가시킴으로써, 근육 조직과 같은 조직에서의 유체 분산을 향상시키도록 구성되어 있다. 이는 전달 니들과 평행하게 연장되는 하나 이상의 길게 연장된 니들 전극에 의해 생성되는 전기천공 장과 같은 조직 내의 전기천공 장 내에서 주입물을 국소화하는 데 특히 유익하다. 주입물의 반경 방향 분산을 증가시키고 원위 분산을 감소시킴으로써, 본 명세서에서 설명된 사이드 포트 전달 니들은 주입물을 조직 내의 전기천공 장과 보다 양호하게 정렬시키거나 공동 국소화할 수 있어, 조직의 세포 내로 주입물에 의해 운반되는 제제의 형질 주입(transfection)을 증가시킬 수 있다. 본 명세서에서 개시된 실시예들 중 많은 실시예들은 근육 조직에서의 유체 분산 특성이 특히 향상되었음을 입증하였다. 어떠한 특정 이론에 구속되지 않기를 바라지만, 본 발명자들이 본 명세서의 실시예들이 근육 조직에서의 이러한 유리한 유체 분산 특성을 입증한다고 믿는 하나의 이유는 사이드 포트가 분출된 유체를 근섬유가 연장되는 방향들과 평행하게 진행되는 방향들을 따라 향하게 하는 데 보다 양호하게 구성되어 있기 때문이다.

도 1a 및 도 1b를 참조하면, 본 개시의 예시적인 실시예에 따른 전기천공 시스템(2)은 하우징(6)을 포함하는 휴대용 전기천공 장치(4)를 포함한다. 휴대용 전기천공 장치(4)는 "어플리케이터(4)"라고도 할 수 있다. 전기천공 장치(4)는 손잡이(8), 및 손잡이(8)로부터 원위로 연장되는 장착부(10)(본 명세서에서 "장착 헤드" 또는 "어플리케이터 헤드(10)"라고도 함)를 포함한다. 손잡이(8) 및 어플리케이터 헤드(10)는 하우징(6)에 의해 규정될 수 있다. 어플리케이터 헤드(10)는 복수의 전극들(14)과 같은 하나 이상의 전극(14)을 공간적 배열(이 배열은 "전극 어레이(15)"라고도 할 수 있음)로 포함하는 어레이 조립체(12)를 운반할 수 있다. 전극들(14)은 지지 부재(16)로부터 원위 방향(D)으로 연장된다. 이러한 실시예의 전극들(14)은 특히 진피 조직을 통해 근육 조직 내로 침투하기 위해, 조직을 침투하도록 구성된 원위 팁들(18)을 갖는 침투 전극들이다. 원위팁(18)들 중 하나 이상 내지 전부는 비제한적인 예로서, 전극(14)의 원위 단부(19)의 지점으로 수렴하는 평면들을 갖는 투관침 팁(trocar tip)일 수 있다.

전극들(14)은 특히 세포를 가역적으로 전기천공하기 위해, 하나 이상의 전기 에너지 펄스를 표적 조직의 세포에 전달하도록 구성된다. 장치(4)는 전극들(14)과 에너지원(110) 사이에 전기적 연통을 제공하기 위한 회로부를 포함한다. 도시된 바와 같이, 이 회로부는 전원 발생기와 같은 휴대용 전기천공 장치(4)로부터 원격에 위치된 에너지원(110)과 결합하도록 구성된 하나 이상의 케이블(109)과 연결되도록 구성될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 회로부는 하우징(6) 내에 배치된 배터리 유닛과 같은 온보드 에너지원과 연결되도록 구성될 수 있다.

에너지원(110)은 조직 내의 세포를 전기천공하기 위해 특정 전기적 파라미터를 갖는 하나 이상의 전기 펄스의 형태로 전기 신호를 생성하여고 이를 전극(14)에 송신하기 위해, 파형 발생기와 같은 펄스 발생기(112)와 전기적으로 연통할 수 있다. 이러한 전기적 파라미터는 전위(전압), 전류 유형(교류(AC) 또는 직류(DC)), 전류 크기(암페어), 펄스 지속시간, 펄스 양(즉, 전달된 펄스 수) 및 펄스들 사이의 간격 또는 "지연"(다중 펄스 전달에서)을 포함한다. 펄스 발생기(112)는 전달된 펄스(들)의 전기적 파라미터를 기록하기 위한 파형 로거(waveform logger)를 포함할 수 있다. 펄스 발생기(112)는 펄스 발생기(112)의 작동을 포함하여 전기천공 시스템(2)의 작동을 제어하도록 구성된 프로세서(116)를 포함할 수 있는 제어 유닛(114)(본 명세서에서 "제어기"라고도 함)과 전기적으로 연통할 수 있다. 프로세서(116)는 컴퓨터 메모리(118)와 전자적으로 연통할 수 있고, 시스템(2)의 작동을 제어하기 위한 하나 이상의 알고리즘을 포함하는 소프트웨어 및/또는 펌웨어를 실행하도록 구성될 수 있다.

프로세서(116)는 장치(4) 상에 위치하거나 장치(4)로부터 원격에 위치할 수 있는 사용자 인터페이스와 전기적으로 연통할 수 있다. 사용자 인터페이스는 시스템(2)의 작동과 관련된 정보를 제시하기 위한 디스플레이, 및 의료진이 시스템(2)의 작동과 관련된 명령과 같은 정보를 입력할 수 있게 하는 키패드 또는 터치 스크린과 같은 입력부를 포함할 수 있다. 인터페이스는 태블릿 컴퓨터 또는 랩탑 컴퓨터와 같은 컴퓨터 인터페이스, 또는 스마트폰 등과 같은 휴대용 전자 장치일 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

어플리케이터 헤드(10)는 본 개시의 실시예들에서 조직의 표적 부위에 주입물을 전달하도록 구성된 주입 니들(20)인 길게 연장된 관형 부재를 포함하는 유체 전달 장치를 포함한다. 도 1b에 도시된 바와 같이, 주입 니들(20)은 길이 방향(X)을 따라 연장되는 루멘(22), 및 루멘(22)과 유체 연통되는 적어도 하나의 애퍼처 또는 "사이드 포트"(24)를 갖는다. 도시된 바와 같이, 주입 니들(20)은 사이드 포트 패턴 또는 "어레이"(25)로 배열된 복수의 사이드 포트들(24)을 포함할 수 있다. 주입 니들(20)의 원위 단부(23)는 주입된 제제의 실질적으로 전부가 루멘(22)을 빠져나가 사이드 포트들(24) 밖으로 나가도록 폐색되는 것이 바람직하다. 사이드 포트들(24)은 아래에서 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 다양한 기하구조를가 가질 수 있고 다양한 포트 어레이(25) 패턴들에 따라 배열될 수 있다. 사이드 포트 어레이(25)는 본 명세서에서 "포트 어레이"(25)라고도 한다. 주입 니들(20)은 도시된 바와 같이, 전극 어레이(15)에서의 중앙에 위치할 수 있다. 이러한 배열은 사이드 포트들(24)과 조합하여, 전극들(14)에 의해 조직에서 생성되는 전기천공 장과 공동 국소화되는 주입 유체 분산을 용이하게 할 수 있다. 다른 실시예들에서는, 주입 니들(20)이 반드시 전극 어레이(15)에서의 중앙에 위치할 필요는 없다는 것이 이해되어야 한다. 이러한 다른 실시예들에서, 주입 유체 분산의 공동 국소화는 아래에서 보다 상세히 논의되는 바와 같이, 다른 파라미터에 의해 달성될 수 있다.

이제 도 1c 내지 도 1d를 참조하면, 어레이 조립체(12)는 전극 어레이(15)를 어플리케이터 헤드(10)에 장착하기 위한 하나 이상의 장착 부재를 포함할 수 있다. 예를 들어, 어레이 조립체(12)는 어플리케이터 헤드(10)의 상보적인 원위 장착 형성부(28)와 인터로킹 방식으로 결합하도록 구성된 원위 장착 부재(26)를 포함할 수 있다. 이에 따라, 원위 장착 부재(26)는 어레이 잠금 부재(26)라고도 할 수 있다. 원위 장착 부재(26)는 전극들(14)이 연장되는 중앙 애퍼처(30)를 규정할 수 있다. 지지 부재(16)는 전극들(14)이 각각 연장될 수 있는 복수의 전극 애퍼처들(34)을 규정할 수 있는 허브(32)를 포함할 수 있다. 이러한 방식으로, 허브(32)에서의 전극 애퍼처들(34)의 간극은 전극 어레이(15)의 패턴을 규정할 수 있다. 지지 부재(16)는 주입 니들(20)이 연장될 수 있는 주입 채널(36)을 규정한다. 주입 채널(36)은 전극 애퍼처들(34)에 대해 중앙에 위치될 수 있지만, 다른 배열들도 본 개시의 범위 내에 있다. 지지 부재(16)는 주입 채널(36)을 허브(32)로부터, 원위 방향(D)과 반대인 근위 방향(P)으로 연장시키는 길게 연장된 근위부(38)(본 명세서에서 "침니(chimney)" 또는 "라이저(riser)"라고도 함)를 또한 포함할 수 있다. 근위 및 원위 방향들(P, D)은 각각 단방향이고, 양방향인 길이 방향(X)을 따라 연장된다는 것이 이해되어야 한다. 지지 부재(16)는 길이 방향(X)을 따라 허브(32)와 침니(38) 중간에 위치되는 플랜지(40)를 또한 포함할 수 있다. 플랜지(40)는 어레이 조립체(12)가 조립되고 어플리케이터 헤드(10)에 결합된 구성에 있을 때, 원위 장착 부재(26)의 근위면에 접하도록 구성될 수 있다(도 1d).

어레이 조립체(12)는 지지 부재(16)의 전극 애퍼처들(34)과 대응하여 배열된 복수의 소켓들(44)을 규정하는 중간 장착 부재(42)를 포함할 수 있다. 소켓들(44)은 전극들(14)의 근위 단부들(17)을 수용하도록 구성된다. 소켓들(44)은 펄스 발생기(112)와 전극들(14) 사이에 전기적 연통을 제공하도록 구성된다. 예를 들어, 소켓들(44)은 전극들(14)의 근위 단부들(17)과 펄스 발생기(112) 사이에서 연장되는 전기 리드들에 대한 통과를 가능하게 하는 중간 장착 부재(42)에서의 각 개구들(46)과 개방 연통될 수 있다. 본 실시예의 중간 장착 부재(42)는 지지 부재(16)의 주입 채널(36)과 정렬되고 침니(38)가 연장될 수 있는 주입 채널(48)을 또한 규정한다.

어레이 조립체(12)는 바람직하게는 소켓들(44)을 덮는 방식으로, 중간 장착 부재(42)와 결합하도록 구성된 근위 장착 부재(50) 또는 "캡(cap)"을 포함할 수 있다. 캡(50)은 어플리케이터 헤드(10)의 상보적인 근위 장착 형성부(52)와 결합하도록 또한 구성될 수 있다. 캡(50)은 어레이 조립체(12)가 조립된 구성에 있을 때 주입 채널들(36 및 48)과 정렬되도록 구성된 주입 채널(54)을 또한 규정한다. 캡(50)의 주입 채널(54)은 침니(38)가 관통하여 연장될 수 있도록 구성되는 것이 바람직하다. 도 1d에 도시된 바와 같이, 침니(38)는 조립된 구성에 있을 때 어플리케이터 헤드(10)로부터 근위로 돌출될 수 있다. 침니(38)의 원위 단부(56)는 주입 니들(20)에 부착된 연결 부재(58)(본 명세서에서 "커넥터"라고도 함)로 장착되도록 구성될 수 있다. 커넥터(58)는 시린지, 1회량 카트리지 등과 같은 주입물의 저장조와 결합하도록 구성된다. 도시된 바와 같이, 커넥터(58)는 루어 타입 커넥터일 수 있지만, 다른 커넥터 타입들 및 설계들도 본 실시예들의 범위 내에 있다.

일부 실시예들에서, 전기천공 시스템(2)은 케이블을 통해 휴대용 전기천공 장치(4)(즉, CELLECTRA® 5P-IM Applicator)에 연결되는 외부의 배터리 구동 펄스 발생기(112)(즉, CELLECTRA® Pulse Generator)를 갖는 CELLECTRA® 2000 시스템을 채용할 수 있다. 전기천공 장치(4)의 어플리케이터 헤드(10)는 CELLECTRA® 5P-IM Array, 즉 다섯 개의 스테인리스 스틸 니들 전극들(14)을 갖는 멸균 일회용 어레이 조립체(12)와 결합하도록 구성된다. 사이드 포트 주입 니들(20)은 CELLECTRA® 5P-IM Array로 미리 패키징될 수 있다. 상술한 CELLECTRA® 제품들과 부품들은 미국 Pennsylvania주 Plymouth Meeting에 본사를 둔 Inovio Pharmaceuticals, Inc.에 의해 생산되는 것으로 이해되어야 한다.

이제 도 1d 내지 도 1e를 참조하면, 어플리케이터 헤드(10) 및/또는 어레이 조립체(12)는 전극들(14)이 대상체의 피부 표면을 침투하는 최대 깊이(L1)를 제어하도록 구성되는 것이 바람직하다. 본 명세서에서 "침투 깊이" 또는 "전극 니들 깊이"라고도 하는 이러한 깊이(L1)는 대상체의 피부에 접하고 전극들(14)의 조직 내로의 더 이상의 전진을 중지하도록 구성된 어레이 조립체(12)의 접촉 또는 "정지"면(60)에 의해 통제될 수 있다. 도시된 바와 같이, 정지면(60)은 비제한적인 예로서, 지지 부재(16)의 원위면에 의해 규정될 수 있다. 도 1e에 도시된 바와 같이, 주입 니들(20)은 포트 어레이(25)의 근위 단부로부터 포트 어레이(25)의 원위 단부까지 측정되는 투입 길이(L2)를 규정한다. 어레이 조립체(12)는 정지면(60)으로부터 포트 어레이(25)의 근위 단부까지 측정되는 투입 깊이(L3), 및 정지면(60)으로부터 포트 어레이(25)의 원위 단부까지 측정되는 원위 투입 깊이(L4)를 또한 규정한다. 주입 니들(20)은 포트 어레이(25)의 원위 단부 내지 주입 니들(20)의 원위 단부(23)까지 측정되는 원위 스탠드 오프(stand-off) 거리(L5)를 또한 규정한다. 전극들(14) 및 주입 니들(20)은 주입물을 표적 조직 내의 전기천공 장과 공동 국소화하도록 협력적으로 구성되는 것이 바람직하다. 도시된 바와 같이, 전극 침투 깊이(L1)는 예를 들어, 포트 어레이(25)의 원위 단부가 아래에서 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 전극들(14)의 원위 단부들(19)로부터 투입 전극 오프셋 거리(L6)에 근위로 이격되도록 설정될 수 있다.

이제 도 2a 내지 도 2f를 참조하면, 이제 사이드 포트(24)의 기하 구조들 및 어레이들(25)(패턴들)의 예들이 설명될 것이다. 어레이(25)의 사이드 포트들(24)은 서로 길이 방향으로 이격된(즉, 길이 방향(X)을 따라 서로 이격된) 행들(70)로 배열될 수 있다. 예시된 예에서, 포트 어레이(25)는 서로 길이 방향으로 오프셋된 다섯(5) 개의 행들(70)을 갖고, 각 행(70)은 네(4) 개의 사이드 포트들(24)을 가져, 포트 어레이(25)에 총 스무(20) 개의 사이드 포트들(24)이 주어진다. 예시된 포트 어레이(25)는 "5x4" 어레이(25)로서 특징지어질 수 있다. (즉, 5 행 x 행당 4 포트). 도 2b에 도시된 바와 같이, 제1 행(70a)과 인접한 제2 행(70b)과 같은 인접한 행들(70)은 행 오프셋 거리(L7)로 서로 이격될 수 있다. 포트 어레이(25)는 인접한 행들(70) 사이에서 측정되는 행간 거리(L8)를 또한 규정할 수 있다. 어레이(25)의 행들(70)은 행 오프셋 거리(L7)와 행간 거리(L8) 중 하나 또는 둘 다에 따라, 길이 방향(X)을 따라 균등하게 이격될 수 있다. 다른 실시예에서, 행(70)은 반드시 길이 방향(X)을 따라 서로 균등하게 이격될 필요는 없다.

행(70)들 중 하나 이상은 주입 니들(20)의 중심축(27) 주위에 적어도 하나의 다른 행(70)으로부터 각도를 이루어 오프셋될 수도 있다. 예를 들어, 인접한 행들(70)에서의 사이드 포트들(24)은 길이 방향(X)을 따라 이를테면 각도를 이루어 엇갈린 방식으로 서로 각도를 이루어 오프셋될 수 있다. 도 2c 내지 도 2d에 도시된 바와 같이, 각 행(70)은 중심축(27)을 중심으로 측정될 때, 이러한 예에서 약 90도인 균등한 이격 각도들(A1)로 서로 이격될 수 있는 네(4) 개의 사이드 포트들(24)을 포함할 수 있다. 도시된 제3 및 제2 행들(70c,b)과 같은 인접한 행들(70)의 사이드 포트들(24)은 오프셋 각도(A2)로 서로 각도를 이루어 오프셋될 수 있다. 예시된 예에서, 오프셋 각도(A2)는 약 45도이다.

상술한 바와 같이, 행들(70)은 각도를 이루어 엇갈릴 수 있어서, 교번하는 행들(예를 들어, 제1 및 제3 행들(70a,c))의 사이드 포트들(24)이 각도를 이루어 정렬되고, 다른 교번하는 행들(예를 들어, 제2 행(70b)과 제4 행(70c))의 사이드 포트들(24)이 각도를 이루어 정렬되는 한편, 서로 인접한 행(70)들은 비제한적인 예로서, 각도(A2)로 각도를 이루어 오프셋된다. 전술한 예는 "2 레벨" 각을 이룬 엇갈림이라고 할 수 있다. 다른 실시예들에서, 사이드 포트들(24)의 행들(70)은 제1 및 제4 행(70)이 각도를 이루어 정렬될 수 있고, 제2 및 제5 행(70)이 각도를 이루어 정렬될 수 있며, 제3 및 제6 행(70)이 각도를 이루어 정렬될 수 있는 등의 3 레벨 각에 따라 배열될 수 있다. 추가 실시예들에서, 사이드 포트들(24)의 행들(70)은 4 레벨, 5 레벨, 6 레벨, 7 레벨, 또는 7 레벨 초과의 엇갈림을 채용할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또 다른 실시예들에서, 사이드 포트들(24)의 행들(70)은 각 행(70)이 모든 다른 행(70)으로부터 각도를 이루어 오프셋되도록 배열될 수 있다. 도시된 바와 같이, 포트 어레이(25)는 주입 니들(20)의 실질적으로 전체 원주에 걸쳐 있을 수 있다. 다른 실시예들에서, 포트 어레이(25)는 주입 니들(20)의 전체 원주보다 적게 걸쳐 있을 수 있으며, 이의 예들은 아래에서 보다 상세히 설명된다.

이제 도 2e 내지 도 2f를 참조하면, 사이드 포트들(24) 중 하나 이상 내지 전부는 이를테면 길이 방향(X)을 따라, 길게 연장될 수 있다. 예를 들어, 사이드 포트들(24) 중 어느 하나는 제1 포트 단부(72)와 반대편의 제2 포트 단부(74) 사이에서 길게 연장될 수 있다. 이러한 길게 연장된 사이드 포트들(24)은 제1 측부(76) 및 반대편의 제2 측부(78)를 또한 규정할 수 있다. 사이드 포트(24)의 길이(L9)는 제1과 제2 포트 단부들(72, 74) 사이에서 측정된다. 사이드 포트(24)의 폭(W1)은 길이 방향(X)에 실질적으로 수직인 횡 방향(Y)을 따라 측정된다. 이러한 길게 연장된 사이드 포트들(24)에 대해, 길이(L9)는 약 1.00 내지 약 100의 범위, 그리고 보다 구체적으로는 약 20 내지 약 60의 범위, 그리고 보다 구체적으로는 약 35 내지 약 40의 범위 내일 수 있는 포트 신장 인자(즉, L9/W1)에 의해 폭(W1)보다 크다. 본 명세서에서 설명된 길게 연장된 사이드 포트들(24)은 슬롯형 기하구조를 갖는 것으로서 특징지어질 수 있다. 이에 따라, 길게 연장된 각 사이드 포트(24)는 "슬롯"이라고도 할 수 있다.

각 사이드 포트(24)는 포트 축(85)을 따라 내측 개구(80)로부터 외측 개구(82)까지 연장된다. 내측 개구(80)는 루멘(22)을 규정하는 주입 니들(20)의 내면(84)과 인터페이싱한다. 외측 개구(82)는 주입 니들(20)의 외면(86)과 인터페이싱한다. 사이드 포트(24)는 포트 축(85)을 따라 배향된 포트 유동 방향(88)을 따라 내면(84)으로부터 외면(86)까지 측정될 수 있는 메디안 유동 거리(T1)를 규정한다. 예시된 예에서, 포트 축(85)(그리고 이에 따라 이에 따라 포트 유동 방향(88))은 주입 니들(20)의 중심축(27)으로부터 수직으로 연장되는 반경 방향(R)을 따라 연장된다.

사이드 포트(24)의 기하구조는 각각 제1 및 제2 포트 단부들(72, 74)에서의 제1 및 제2 단부 벽들(90, 92), 및 각각 제1 및 제2 측부들(76, 78)에서의 제1 및 제2 측벽들에 의해 또한 규정될 수 있다. 도시된 바와 같이, 단부 벽들(90, 92) 및 측벽들(94, 96)은 예시된 예에서 반경 방향(R)을 따라(즉, 중심축(27)에 수직으로) 연장되는 포트 유동 방향(88)을 따라 주입 니들(20)의 내면(84)과 외면(86) 사이에서 각각 연장될 수 있다. 그러나, 다른 단부 벽(90, 92) 및/또는 측벽(94, 96) 기하구조들이 본 개시의 범위 내에 있다는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 단부 벽들(90, 92) 및/또는 측벽들(94, 96) 중 어느 하나는 반경 방향(R)으로 비스듬하게 배향될 수 있다. 마찬가지로, 포트 축(85)과 포트 유동 방향(88)은 비제한적인 예로서, 그리고 아래에서 보다 상세히 설명될 바와 같이, 이를테면 길이 방향(X)을 따르는 방향 성분을 갖는 방식으로, 반경 방향(R)으로부터 각도를 이루어 오프셋될 수 있다. 또한, 단부 벽들(90, 92) 및/또는 측벽들(94, 96) 중 어느 하나는 베벨, 챔퍼 등과 같은 하나 이상의 릴리프면을 규정할 수 있으며, 이는 내면(84) 및/또는 외면(86)과의 계면에 위치될 수 있고, 각 사이드 포트(24)를 통해 이동하는 주입물의 유리한 유동 특성을 제공하도록 구성될 수 있다.

도 2e에 도시된 바와 같이, 사이드 포트들(24)의 단부들(72, 74)은 측부들(76, 78)에 실질적으로 수직할 수 있어, 사이드 포트들(24)에 직사각형 기하구조를 제공한다. 다른 실시예들에서, 단부들(72, 74) 중 하나 또는 둘 다는 라운딩될 수 있다. 다른 실시예들에서, 사이드 포트들(24)은 타원형으로 길게 연장되거나, 나선형으로 길게 연장되되거나, 또는 다른 기하구조들에 따라 길게 연장될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 사이드 포트들(24)은 각자의 측부들(74, 76)의 중간 부분들보다 각자의 단부들(72, 74)에서 더 큰 폭들(W1)을 가질 수 있다(즉, "도그 본(dog bone)" 형상 등과 유사).

이제 도 2g를 참조하면, 주입 니들(20)의 원위 단부는 상술한 바와 같이 폐색되어서, 주입물이 루멘(22)으로부터 사이드 포트(24)를 통해 가압되는 것이 바람직하다. 도시된 바와 같이, 폐색은 주입 니들(20)의 원위 개구 내로 삽입되고 그 내부에서 밀봉되는 플러그(95)에 의해 제공될 수 있다. 플러그(95)는 루멘(22) 내에서 베벨(97)의 근위 위치에서 밀봉될 수 있다. 플러그(95)는 비제한적인 예로서, 스테인리스 스틸 또는 피하 니들에서 찾아볼 수 있는 유사한 생체 적합성 재료로 구성될 수 있다. 플러그(95)는 예를 들어, 이를테면 레이저 용접에 의해, 내면(84)의 원위 영역에 용접될 수 있다. 대안적으로, 플러그(95)는 고분자 재료로 구성될 수 있고, 접착제를 통해 루멘(22) 내에 접합될 수 있다. 또 다른 실시예들에서, 도 2h에 도시된 바와 같이, 베벨(97)은 플러그(95) 상에 형성될 수 있으며, 이는 스테인리스 스틸 등으로 구성될 수 있고, 루멘(22)의 원위 단부에 삽입되고 용접될 수 있다.

사이드 포트들(24)은 다양한 기하구조들을 가질 수 있고, 다양한 포트 어레이(25) 패턴들에 따라 배열될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 사이드 포트들(24)은 직사각형으로 길게 연장되고, 도 1a 내지 도 1d에 도시된 3x4 어레이(25), 도 2a 내지 도 2e에 도시된 5x4 어레이, 또는 다른 이러한 어레이 패턴들과 같이, 각도를 이루어 엇갈린 행들로 배열될 수 있다. 어레이(25) 구성은 비제한적인 예로서, 1x1(즉, 어레이(25)가 단일 사이드 포트(24)로 구성됨) 1x2, 1x3, 1x4, 1x5, 1x6, 1x7, 1x8, 1x9, 1x10, 1x11, 1x12, 1x12+(즉, 하나(1)의 행이 열두 개(12) 초과의 사이트 포트들(24)을 가짐), 2x1, 2x2, 2x3, 2x4, 2x5, 2x6, 2x7, 2x8, 2x9, 2x10, 2x11, 2x12, 2x12+, 3x1, 3x2, 3x3, 3x4, 3x5, 3x6, 3x7, 3x8, 3x9, 3x10, 3x11, 3x12, 3x12+, 4x1, 4x2, 4x3, 4x4, 4x5, 4x6, 4x7, 4x8, 4x9, 4x10, 4x11, 4x12, 4x12+, 5x1, 5x2, 5x3, 5x4, 5x5, 5x6, 5x7, 5x8, 5x9, 5x10, 5x11, 5x12, 5x12+, 6x1, 6x2, 6x3, 6x4, 6x5, 6x6, 6x7, 6x8, 6x9, 6x10, 6x11, 6x12, 6x12+, 7x1, 7x2, 7x3, 7x4, 7x5, 7x6, 7x7, 7x8, 7x9, 7x10, 7x11, 7x12, 7x12+, 8x1, 8x2, 8x3, 8x4, 8x5, 8x6, 8x7, 8x8, 8x9, 8x10, 8x11, 8x12, 8x12+, 9x1, 9x2, 9x3, 9x4, 9x5, 9x6, 9x7, 9x8, 9x9, 9x10, 9x11, 9x12, 9x12+, 10x1, 10x2, 10x3, 10x4, 10x5, 10x6, 10x7, 10x8, 10x9, 10x10, 10x11, 10x12, 10x12+, 11x1, 11x2, 11x3, 11x4, 11x5, 11x6, 11x7, 11x8, 11x9, 11x10, 11x11, 11x12, 11x12+, 12x1, 12x2, 12x3, 12x4, 12x5, 12x6, 12x7, 12x8, 12x9, 12x10, 12x11, 12x12, 12x12+, 12+x1(즉 열 두개(12) 초과의 행들(70)이 각각 하나(1)의 사이드 포트(24)를 가짐), 12+x2, 12+x3, 12+x4, 12+x5, 12+x6, 12+x7, 12+x8, 12+x9, 12+x10, 12+x11, 12+x12, 및 12+x12+로 다양할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 어레이(25) 구성은 적어도 하나의 다른 행(70)과 상이한 수량의 사이드 포트들(24)을 갖는 하나 이상의 행(70)을 가질 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 어레이(25) 내의 사이드 포트들(24)은 상이한 기하구조들을 가질 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

이제 도 3 내지 도 9f를 참조하여, 추가적인 예시적인 사이드 포트(24) 구성들이 설명될 것이다.

도 3에 도시된 바와 같이, 주입 니들(20)은 도 2e 내지 도 2f를 참조하여 상술한 것과 유사한 기하구조를 가질 수 있는 단일의 길이 방향으로 길게 연장된 사이드 포트(24)를 가질 수 있다.

도 4a 및 도 4b에 도시된 바와 같이, 주입 니들(20)은 길이 방향(X)으로부터 오프셋된 방향을 따라 길게 연장되는 단일 사이드 포트(24)를 가질 수 있다. 도시된 바와 같이, 본 실시예의 단일 사이드 포트(24)는 횡 방향(Y)을 따라 길게 연장될 수 있지만, 다른 오프셋 연장 방향들이 본 개시의 범위 내에 있다. 본 예의 사이드 포트(24)는 약 5도 내지 약 200도의 범위, 그리고 보다 구체적으로는 약 40도 내지 약 190도의 범위, 그리고 보다 구체적으로는 약 150도 내지 약 180도의 범위 내의 각도 폭(A3)을 규정할 수 있다. 사이드 포트(24)는 도 2e를 참조하여 상술한 범위들 내에서 길이 방향(X)을 따라 측정되는 폭(W1)을 규정할 수 있다.

도 5a 내지 도 5b에 도시된 바와 같이, 주입 니들(20)은 이 예에서, 원형 형상을 갖는 하나의 사이드 포트(124)를 가질 수 있다. 사이드 포트(124)는 루멘(22)(즉, 내면(84))으로부터 주입 니들(20)의 중심축(27)에 대해 경사각(A4)으로 배향된 포트 축(85)을 따라 연장될 수 있다. 이러한 방식으로, 사이드 포트(124)는 길이 방향 성분을 갖는 포트 유동 방향(88)을 제공한다. 이러한 특정 예에서, 포트 유동 방향(88)은 근위 방향(P)의 방향 성분을 갖는다. 이에 따라, 예시된 사이드 포트(124)는 유체를 "상방" 또는 조직에서의 얕은 깊이를 향해 분출하도록 구성되며, 이는 일부 실시예들에서 주입물 유체 분산을 전기천공 장과 공동 국소화하는 데 유리할 수 있다. 다른 실시예들에서, 사이드 포트(124)는 원위 방향(D)의 방향 성분을 갖는 유동 방향(88)을 제공하도록 각을 이룰 수 있음을 이해하여야 한다. 추가 실시예들에서, 포트 어레이(25)는 근위 및/또는 원위 방향들(P, D)의 방향 성분들 및/또는 실질적으로 반경 방향(R)을 따라 배향된 방향 성분들을 갖는 것들을 포함하는 다양한 유동 방향들(88)을 제공하는 다양한 사이드 포트들(24, 124)을 가질 수 있다.

도 6에 도시된 바와 같이, 주입 니들(20)은 도 1a 내지 도 2f를 참조하여 상술한 길게 연장된 슬롯 타입 사이드 포트들(24)에 대체로 근사한 방식으로 각 그룹(100) 내의 사이드 포트들(124)이 정렬되도록, 사이드 포트들(124)의 다수의 그룹들(100)을 포함하는 포트 어레이(25)를 가질 수 있다. 예를 들어, 각 그룹(100)은 길게 연장된 사이드 포트들(24)의 길이(L9)(도 2e)에 대해 상술한 범위들 내에 있는 그룹 길이(L9e)를 규정할 수 있다. 본 실시예의 개별 사이드 포트들(124)은 원형일 수 있고, 약 0.020 mm 내지 약 0.100 mm의 범위, 그리고 보다 구체적으로는 약 0.025 mm 내지 약 0.075 mm의 범위, 그리고 보다 구체적으로는 약 0.045 mm 내지 약 0.055 mm의 범위 내의 반경을 가질 수 있다. 도시된 바와 같이, 각 그룹(100)은 세(3) 개의 사이드 포트들(124)을 포함할 수 있지만, 다른 실시예들에서 각 그룹(100)은 두(2) 개 내지 여덟(8) 개의 사이드 포트들(124)을 포함할 수 있다. 사이드 포트들(124)의 그룹들(100)은 도 1a 내지 도 2f를 참조하여 상술한 어레이(25) 패턴들과 유사하게, 각을 이루어 엇갈 수 있는 행들(70)을 갖는 어레이(25) 패턴으로 배열될 수 있다. 이에 따라, 유사한 방식으로, 본 실시예의 인접한 행들(70)은 유효 행 오프셋 거리(L7e)로 서로에 대해 이격될 수 있고, 포트 어레이(25)는 인접한 행들(70) 사이에 측정되는 유효 행간 거리(L8e)를 채용할 수 있다. 그룹(100)은 이격 각도(A1)를 또한 채용할 수 있고, 행들(70)은 상술한 오프셋 각도(A2)를 채용할 수 있음을 이해하여야 한다. 도시된 특정 어레이는 5x4x3 어레이(즉, 다섯(5) 개의 행들, 각 행은 네(4) 개의 그룹들을 가짐, 각 그룹은 세(3) 개의 포트들을 가짐)를 특징으로 할 수 있다. 본 실시예는 범위가 1x1x1에서 12x12x12 이상에 이르는 다양한 어레이 패턴들을 가질 수 있음을 이해해야 한다. 본 실시예의 포트 어레이(25)는 상술한 범위들 내의 투입 길이(L2)를 규정할 수 있다.

이제 도 7a 내지 도 7b를 참조하면, 주입 니들(20)은 도 1a 내지 도 2f를 참조하여 상술한 포트 어레이들(25)과 유사하게, 길게 연장된 슬롯형 사이드 포트들(24)을 갖는 포트 어레이(25)를 가질 수 있다. 그러나, 본 실시예에서, 도시된 바와 같이, 포트 어레이(25)는 주입 니들(20)의 전체 원주보다 적게 걸쳐 있을 수 있다. 예를 들어, 포트 어레이(25)는 네(4) 개의 행들(70a-70d)을 가질 수 있어서, 제1 및 제3 행들(70a,c)은 각각 두(2) 개의 사이드 포트들(24)을 갖고, 제2 및 제4 행들(70b,d)은 각각 단일 사이드 포트(24)를 갖는다. 제1 및 제3 행들(70a,c)은 서로 각도를 이루어 정렬될 수 있고, 제2 및 제4 행들(70b,d)은 서로 각도를 이루어 정렬될 수 있다. 이와 같이, 도 7b에 도시된 바와 같이, 포트 어레이(25)는 주입 니들(20)의 전체 원주보다 적은 각도 폭(A5)을 규정할 수 있다. 이러한 실시예들의 각도 폭(A5)은 약 5도 내지 약 270도의 범위, 그리고 보다 구체적으로는 약 180도 내지 약 30도의 범위, 그리고 보다 구체적으로는 약 60도 내지 약 120도의 범위 내일 수 있다. 현재 예시되는 포트 어레이(25)의 각도 폭(A5)은 제1과 제3 행들(70a,c)에서 사이드 포트들(24) 사이의 각도 간격과 대략 동등할 수 있음을 이해해야 한다. 본 실시예의 포트 어레이(25)와, 제한된 각도 폭(A5)을 갖는 유사한 포트 어레이들(25)은 표적 조직에서 방향 제어되는 주입물 유체 분산을 제공하는 데 특히 유리할 수 있다. 이에 따라, 이러한 포트 어레이(25)는 "지향형" 포트 어레이(25)라고 할 수 있다.

이제 도 8a를 참조하면, 지향형 어레이 주입 니들(20)의 다른 예는 단일 직렬로 배열된 복수의 사이드 포트들(124)을 포함하여서, 사이드 포트들(124) 모두가 서로 길이 방향으로 정렬되는 포트 어레이(25)를 갖는다. 도시된 바와 같이, 본 실시예의 사이드 포트들(124)은 원형 사이드 포트들(124)일 수 있지만, 다른 실시예들에서는 상술한 다른 사이드 포트 형상들 및 기하구조들 중 어느 하나가 유사한 단일 직렬 방식으로 채용될 수 있다.

도 7a 내지 도 8a에 도시된 것과 같은 지향형 어레이 주입 니들(20)은 지향형 어레이 주입 니들(20)의 중간의 표적 용량과 같은 조직의 표적 용량 내에서 각자의 각도 폭들(A5)이 중첩되도록 배향된 복수의 지향형 어레이 주입 니들(20)을 갖는 주입 조립체에 채용될 때 특히 유용할 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 다중 주입 니들(20) 실시예들에서, 주입 니들(20)은 주입 니들(20) 각각에 대한 동시적인 유체 유동을 포함하여 주입 조립체에서의 주입 니들(20) 각각에 대한 유체 유동을 제어하기 위한 매니폴드에 연결되도록 구성될 수 있다. 이러한 실시예들(및 다른 실시예들)에서, 주입 조립체에서의 주입 니들(20) 중 하나 이상 내지 전부는 도 7a 및 도 8a에 도시된 바와 같이, 포트 어레이(25)로부터 근위(즉, 상류)에 위치한 유체 주입 사이드 포트(102)를 선택적으로 포함할 수 있다.

이제 도 8b를 참조하면, 사이드 포트 주입 니들(20)의 다른 예는 비제한적인 예로서, 1회량 주입 카트리지와 같은 약물 카트리지와 사용하도록 구성될 수 있다. 이러한 실시예들에서, 주입 니들(20)의 근위 단부(57)는 약물 카트리지의 원위 격막에 침투하도록 구성된 근위 베벨(115)과 같은 관통 형성부를 규정하며, 이에 의해 주입 니들(20)의 루멘(22)을 약물 카트리지 내에 함유된 주입물과 유체 연통하게 배치할 수 있다. 사이드 포트 주입 니들(20)은 이를테면 주입 동안, 사이드 포트 주입 니들을 노출시키는 방식으로 후퇴하도록 구성된 후퇴가능한 슈라우드와 사용하도록 또한 구성될 수 있고, 사용 후, 이를테면 단일 사용 주입 후, 주입 니들(20)을 덮는 방식으로 연장되고 적소에 잠기도록 또한 구성될 수 있다. 예를 들어, 이제 도 8c를 참조하면, 사이드 포트 주입 니들(20)은 Inovio Pharmaceuticals, Inc.에 의해 생상된 CELLECTRA® 5PSP 전기천공 장치의 핸드셋(104)과 사용하도록 구성될 수 있고, 2019년 1월 10일자로 공개된 미국 특허 공개 제2019/0009084호 "ELECTROPORATION DEVICE WITH DETACHABLE NEEDLE ARRAY WITH LOCK-OUT SYSTEM"에 더 설명되어 있으며, 이의 전체 개시 내용은 이에 의해 본 명세서에 참조로 포함된다. 본 명세서에서 설명되는 사이드 포트 주입 니들(20)은 수많은 타입의 전기천공 장치와 사용하도록 구성될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본 명세서에서 설명되는 구체적인 전기천공 장치들은 사이드 포트 주입 니들(20)을 채용할 수 있는 전기천공 장치의 비제한적인 예로서 제공된다.

이제 도 9a 내지 도 9f를 참조하면, 포트 어레이들(25)의 추가적인 비제한적인 예들이 설명될 것이다.

도 9a에 도시된 바와 같이, 예시적인 포트 어레이(25)는 세(3) 개의 행들(70)로 배열되며, 행(70)당 네(4) 개의 포트들을 가지며, 360도의 각도 폭(즉, 주입 니들(20)의 전체 원주)을 제공하는, 길게 연장된 사이드 포트들(24)(즉, 총 열 두(12) 개의 사이드 포트들을 갖는 3Х4 어레이)을 포함한다. 각 행(70)은 약 90도의 이격 각도(A1)를 갖고, 중간 행(70)은 약 45도의 각도(A2)로 각을 이루어 오프셋된다. 각 사이드 포트(24)는 약 0.8 mm의 길이(L9) 및 약 0.02 mm의 폭(W1)을 갖는다. 포트 어레이(25)는 약 5.8 mm의 투입 길이(L2)를 갖고, 약 144.14 mm²의 총 주입 면적및 약 0.192 mm²의 총 포트 면적을 제공한다.

도 9b에 도시된 바와 같이, 예시적인 포트 어레이(25)는 총 열두(12) 개의 그룹들(100)로 배열된 원형 사이드 포트들(124)을 포함하며, 각 그룹(100)은 세(3) 개의 포트들(124)을 갖는다. 각 포트(124)는 약 0.05 mm의 반경을 갖는다. 그룹들(100)은 행(70)당 네(4) 개의 그룹들을 갖는 세(3) 개의 행들(70)(즉, 총 서른 여섯(36) 개의 사이드 포트들을 갖는 3Х4Х3 어레이)로 배열된다. 이 포트 어레이(25)는 360도의 각도 폭을 제공한다. 각 행(70)은 약 90도의 이격 각도(A1)를 갖고, 중간 행(70)은 약 45도의 각도(A2)로 각을 이루어 오프셋된다. 어레이(25)는 약 5.8 mm의 투입 길이(L2)를 갖고, 약 144.05 mm²의 총 주입 면적및 약 0.283 mm²의 총 포트 면적을 제공한다.

도 9c에 도시된 바와 같이, 예시적인 포트 어레이(25)는 서른 한(31) 개의 행들(70)로 배열되며, 행(70)당 네(4) 개의 포트들을 가지며, 360도의 각도 폭을 제공하는, 원형 사이드 포트들(124)(즉, 총 124 개의 사이드 포트들을 갖는 31Х4 어레이)을 포함한다. 각 포트(124)는 약 0.03 mm의 반경을 갖는다. 인접한 행들은 약 0.2 mm의 행간 거리(L8)로 서로 이격되어 있다. 각 행(70)은 약 90도의 이격 각도(A1)를 갖고, 인접한 행들(70)은 약 45도의 각도(A2)로 서로 각을 이루어 오프셋된다. 포트 어레이(25)는 약 6.06 mm의 투입 길이(L2)를 갖고, 약 143.98 mm²의 총 주입 면적및 약 0.350 mm²의 총 포트 면적을 제공한다.

도 9d에 도시된 바와 같이, 예시적인 포트 어레이(25)는 일곱(7) 개의 행들(70)로 배열되며, 행(70)당 네(4) 개의 포트들을 가지며, 360도의 각도 폭을 제공하는, 원형 사이드 포트들(124)(즉, 총 28 개의 사이드 포트들을 갖는 7Х4 어레이)을 포함한다. 각 포트(124)는 약 0.06 mm의 반경을 갖는다. 인접한 행들은 약 0.2 mm의 행간 거리(L8)로 서로 이격되어 있다. 각 행(70)은 약 90도의 이격 각도(A1)를 갖고, 인접한 행들(70)은 약 45도의 각도(A2)로 서로 각을 이루어 오프셋된다. 포트 어레이(25)는 약 6.12 mm의 투입 길이(L2)를 갖고, 약 144.01 mm²의 총 주입 면적및 약 0.317 mm²의 총 포트 면적을 제공한다.

도 9e에 도시된 바와 같이, 예시적인 포트 어레이(25)는 일곱(2) 개의 행들(70)로 배열되며, 행(70)당 세(3) 개의 포트들을 가지며, 360도의 각도 폭을 제공하는, 원형 사이드 포트들(124)(즉, 총 여섯(6) 개의 사이드 포트들을 갖는 2Х3 어레이)을 포함한다. 각 포트(124)는 약 0.10 mm의 반경을 갖는다. 각 행(70)은 약 120도의 이격 각도(A1)를 갖고, 행들(70)은서로 정렬된다. 포트 어레이(25)는 약 6.0 mm의 투입 길이(L2)를 갖고, 약 144.14 mm²의 총 주입 면적및 약 0.188 mm²의 포트 면적을 제공한다.

도 9f에 도시된 바와 같이, 예시적인 포트 어레이(25)는 열 네(14) 개의 행들(70)로 배열되며, 행(70)당 네(4) 개의 포트들을 가지며, 360도의 각도 폭을 제공하는, 길게 연장된 사이드 포트들(24)(즉, 총 쉰 여섯(56) 개의 사이드 포트들을 갖는 14Х4 어레이)을 포함한다. 각 행(70)은 약 90도의 이격 각도(A1)를 갖고, 인접한 행들(70)은 약 45도의 각도(A2)로 서로 각을 이루어 오프셋된다. 각 사이드 포트(24)는 약 0.3 mm의 길이(L9) 및 약 0.02 mm의 폭(W1)을 갖는다. 포트 어레이(25)는 약 6.15 mm의 투입 길이(L2)를 갖고, 약 144.0 mm²의 총 주입 면적및 약 0.336 mm²의 포트 면적을 제공한다.

이제 도 10a 내지 도 10d를 참조하면, 시험 결과들이 표준 원위 주입(즉, 도 10a 내지 도 10b에 도시된 볼러스 주입) 대 사이드 포트 주입(도 10c 내지 도 10d)로부터의 비교 유체 분산을 보여준다. 각 주입은 유체 영상으로 관찰한 생체 외(ex vivo) 돼지 근육 내로 1 mL의 주입량을 채용하였다. 유체 영상들은 각각 완료하는 데 약 5-30분이 걸린 고해상도 마이크로 CT 스캔들로부터 재구성하였다. 참고를 위해, 이들 유체 영상들에 전극 어레이(15)를 중첩하였다(구체적으로는, 예시를 위해, CELLECTRA 5P-IM Array). 도시된 어레이(15)는 패턴 직경 10 mm의 원형 전극 패턴을 채용한다는 것에 유의해야 한다. 유체 영상들의 각 쌍(즉, 도 10a 내지 도 10b 및 도 10c 내지 도 10d)은 서로 수직한 관점들에서 취해지며, 도 10a 및 도 10c는 근섬유 연장 방향에 수직으로 취해지고(즉, 근섬유가 바로 페이지 안팎으로 연장됨), 도 10b 및 도 10d는 근섬유 연장 방향을 따라 취해진다(즉, 근섬유가 좌우로 연장됨). 볼러스 주입(도 10a 내지 도 10b)을 루멘의 단부에 단일의 원위 개구를 갖는 표준 21 게이지(21G) 주입 니들을 사용하여 수행하였다. 도 10c 내지 도 10d에 도시된 사이드 포트 주입은 도 2a 내지 도 2f에 도시된 것과 유사하게 구성된, 그리고 구체적으로는 90도의 이격 각도(A1)를 갖고 360도에 걸쳐 6x4 어레이로 배열된 길게 연장된 사이드 포트들(24)을 포함하는 포트 어레이(25)를 갖고, 하기 표 1에 개략적으로 나타낸 바와 같이, 다음의 추가적인 포트 어레이 파라미터들을 갖는 주입 니들(20)을 이용하여 수행하였다:

표 1:

표 1에서, "포트 SA"라는 용어는 개별 포트 표면적(surface area)을 나타내고, "총 SA"는 조합된 또는 총 포트 표면적을 나타낸다는 것에 유의해야 한다. 영상들은 볼러스 주입(도 10a 내지 도 10b)이 일반적으로 표준 주입 니들의 원위 팁 주위에 풀링되었으며, 이 풀링은 둘 모두의 가시면들에서(즉, 근섬유 연장 방향을 따라 그리고 이에 수직하여) 발생하였음을 보여준다. 또한, 볼러스 주입은 주입물의 대부분이 전극 어레이(15)의 다섯(5) 개의 전극들(14) 아래에 위치하여 유지되도록 분산되었다. 이에 비해, 사이드 포트 주입(도 10c 내지 도 10d)은 볼러스 주입에 비해 둘 모두의 평면들에서 보다 수직한 열 방식으로 분산되어, 전극 어레이(15)의 다섯(5) 개의 전극들(14)에 대해 보다 양호한 수직한 국소화를 제공하였다. 본 발명자들은 도 10a 내지 도 10d에 도시된 유체 영상들을 생성하기 위해 채용된 해당 시간 범위(약 5-30분) 동안 유체 분산에 최소한의 확산(diffusive) 변화가 있음을 관찰하였다. 또한, 대상체 조직은 생체 외 조직이었기 때문에, 대류(convective) 변화가 없으므로(또는 많아야 미소(de minimis) 대류 변화만 있음), 이에 따라 이들 유체 영상들은 주입 직후 주입된 유체의 상태를 정확하게 나타내야 한다.

이제 도 11a 내지 도 11d를 참조하면, 추가적인 시험 결과들은 도 10c 내지 도 10d에 도시된 결과들에 대해 채용된 동일한 유체 영상 기법들, 중첩된 전극 어레이, 및 포트 어레이 파라미터들을 사용하여, 1 mL 주입(도 11a 내지 도 11b)과 2 mL 주입(도 11c 내지 도 11d)으로부터의 사이드 포트 유체 분산을 비교하는 유체 영상들을 보여준다. 상술한 바와 같이, 돌 모두의 주입은 유리하게 수직 열 방식으로 분산된다. 그러나, 근섬유 연장 방향을 따라 취한 도면에서(도 11b 및 도 11d), 2 mL 주입이 전극 어레이(15) 사이의 체적 밖에 더 많이 위치하는 것으로 나타난다. 이는 1 mL 사이드 포트 주입이 전극들 사이에 주입물을 전달하는 데 더 효율적일 수 있음을 시사한다. 이제 도 11e를 참조하면, dMAb 발현에 미치는 주입 용량의 효과를 평가하기 위해, 동일한 포트 어레이 파라미터들(CELLECTRA 5P-IM Array)을 사용하여 토끼에서 유사한 연구를 수행하였고, 1 mL 및 2 mL의 사이드 포트 주입 다음에 동등한 EP 파라미터들(1.0 Amp)에서 전기천공을 진행하였다. 2 mL 주입으로는 유체 또는 dMAb 발현 이익이 관찰되지 않았으며, 이는 1 mL 사이드 포트 주입이 본 개시의 직사각형 사이드 포트에 의해 제공되는 이익을 이용하기에 충분하다는 것을 시사한다.

이제 도 12a 내지 도 12b를 참조하면, 추가적인 시험 결과들이 도 10c 내지 도 10d에 도시된 시험에 채용된 동일한 주입 니들(20) 설계로부터의 사이드 포트 유체 분산을 보여준다. 주입은 조밀한 근육내 지방 축적물을 갖는 돼지 근육 생체 외로 2 mL를 주입하였다. 도 12b에 도시된 바와 같이, 유체는 전극들(14)에 대해 유리하게 수직으로 국소화되면서, 다시 수직 열 방식으로 분산된 것을 볼 수 있다. 또한, 주입물 분산은 근육내 지방 축적물을 넘어서, 주입물을 사이드 포트들과 접촉하는 모든 조직으로 분배할 수 있음을 알 수 있다.

상술한 사이드 포트 주입 니들(20)은 근육 조직과 같은 표적 조직 내에서 전기천공 장과 주입물의 공동 국소화를 향상시키도록 구성된다. 전기천공 장은 전기 에너지의 하나 이상의 전기천공 펄스를 전극 어레이(15)를 통해 조직에 전달함으로써 생성된다. 상술한 휴대용 전기천공 장치(4)(도 1a 내지 도 1d 참조)를 참조하면, 펄스 발생기(112)는 하나 이상의 전기천공 펄스 형태의 전기천공 신호를 전극들(14)에 전달하며, 이어서 하나 이상의 전기천공 펄스를 전극들(14)과 접촉하는 조직에 전달하며, 이에 의해 조직(예를 들어, 근육내 조직) 내에서 전기천공 장을 생성하도록 구성된다. 전기천공 장은 장 내의 세포(예를 들어, 근육 세포)의 세포막에서 실질적으로 가역 천공을 일으키도록 조정되어, 일시적으로 천공된 세포로 주입물(및 그 안의 제제(들))을 형질 주입시킨다. 이러한 방식으로, 전기천공 장은 표적 조직 내에 형질 주입 구역을 생성한다고 할 수 있다.

전극들(14)에 의해 전달되는 하나 이상의 전기천공 펄스는 약 5 V 내지 약 1000 V(1 kV) 범위의 전위(전압)를 가질 수 있다.

하나 이상의 전기천공 펄스는 약 0.01 Amp 내지 약 2.0 Amp 범위 내의 전류(암페어수) 및 약 100 마이크로초 내지 약 500 밀리초 범위 내의 펄스 지속 시간을 가질 수 있다. 전기천공 펄스의 양은 1 펄스 내지 약 10 펄스의 범위 내일 수 있고, 보다 구체적으로는 약 3 펄스 내지 약 5 펄스의 범위 내일 수 있다. 다중 펄스 전달의 경우, 각각의 전기천공 펄스는 약 1밀리초 내지 약 1초 범위의 펄스 지연에 의해 인접한 펄스들로부터 시간상 분리될 수 있다.

이제 도 13a를 참조하면, 전극 어레이(15)의 전극들(14)은 하나 이상의 특정 펄스 시퀀스에 따라 펄싱 또는 "파이어링될(fired)" 수 있어, "파이어링 패턴"이라고도 한다. 도시된 바와 같이, 본 예에 따른 전극 어레이(15)는 지지 부재(16)에 의해 운반되고 원형 패턴으로 균등하게 이격된 다섯(5) 개의 전극들을 포함한다. 이러한 실시예에서, 지지 부재(16)의 주입 채널(36)은 전극 어레이(15)의 중심에 위치하며, 이에 의해 주입 니들(20)이 어레이(15)에서의 각 전극(14)으로부터 실질적으로 등거리로 이격되게 하는 것이 바람직하다. 전극 어레이(15)에 의해 채용되는 예시적인 펄스 패턴들을 설명하기 위해, 이의 전극들(14)은 전극 위치들(E1-E5)로 지칭될 수 있다. 이제 도 13b를 참조하면, 제1 예시적인 펄스 패턴은 세(3) 개의 펄스들을 포함하며, 이들 중 펄스 1과 펄스 2는 하나의 활성 전극으로부터 두 개의 리턴 전극으로 전달되고(이에 따라 전류가 두 개의 전극들 사이에서 나누어짐), 펄스 3은 하나의 활성 전극으로부터 하나의 리턴 전극으로 전달된다. 예를 들어, 펄스 1은 E1로부터 E3 및 E4로 전달되고, 펄스 2는 E2로부터 E4 및 E5로 전달되며, 펄스 3은 E3으로부터 E5로 전달된다. 이제 도 13c를 참조하면, "별" 패턴이라고도 하는 제2 예시적인 펄스 패턴은 다섯(5) 개의 펄스들을 포함하며, 각각이 하나의 활성 전극으로부터 하나의 리턴 전극으로 전달됨에 따라, 보다 집중된 전류 경로를 제공한다. 예를 들어, 펄스 1은 E1로부터 E3으로 전달되고, 펄스 2는 E2로부터 E5로 전달되고, 펄스 3은 E4로부터 E1로 전달되고, 펄스 4는 E5로부터 E3으로 전달되며, 펄스 5는 E2로부터 E4로 전달된다. 이제 도 13d를 참조하면, "둘레" 패턴이라고도 하는 제3 예시적인 펄스 패턴은 다섯(5) 개의 펄스들을 포함하며, 각각은 하나의 활성 전극으로부터 하나의 인접한 리턴 전극으로 전달된다. 예를 들어, 펄스 1은 E1로부터 E2로 전달되고, 펄스 2는 E3으로부터 E4로 전달되고, 펄스 3은 E5로부터 E1로 전달되고, 펄스 4는 E2로부터 E3으로 전달되며, 펄스 5는 E4로부터 E5로 전달된다. 전술한 세 개의 펄스 패턴들은 전극 어레이(15)와 채용될 수 있는 비제한적인 예들을 나타낸다는 것을 이해해야 한다. 이들 예시적인 펄스 패턴들 중 일부는 아래에서 설명되는 시험들에서 채용되었다. 또한, 수많은 다른 펄스 패턴들이 전극 어레이(15)에 의해 채용될 수 있다.

이제 도 14a 및 도 14b를 참조하면, 사이드 포트 유체 주입과 전기천공이 근육 조직에서의 세포 침윤에 미치는 효과에 대한 비교 연구를 토끼에 대해 수행하였다. 녹색 형광 단백질(green fluorescent protein, GFP) 유전자를 부호화한 플라스미드를 표준 주입 니들 및 사이드 포트 주입 니들(20)을 갖는 CELLECTRA^® 5P-IM Applicator를 사용하여 근육 조직으로 주입하였다. 둘 모두의 그룹들에 대해, 주입 다음에 1.0 Amp에서 CELLECTRA^® 5P-IM Array를 사용하여 주입 부위에 전기천공(EP)을 진행하였다. GFP 발현(여기서는 청색 형광으로 보임)(비특이적 자발형광은 녹색 형광으로 보임)을 비교하기 위해 처리 후 3일차에 처리 부위에서 조직학적 단편을 취했다. 도시된 바와 같이, 표준 주입 그룹(도 14a)과 사이드 포트 주입 그룹(도 14b) 둘 모두에서 GFP 발현(청색)이 검출가능하다. 이제 도 15를 참조하면, 토끼에 IM 주입을 수반한 유사한 연구에서 표준 주입 그룹을 0.5 Amp로 전기천공하였을 때, 사이드 포트 주입 그룹에 대한 1.0 Amp와 비교하여, GFP 발현이 사이드 포트 주입/1.0 Amp 그룹에 대해 약 10배(10x) 더 높았다. 두 그룹은 모두 기준선(나이브) 조직에 비해 형광이 1000x 넘게 증가한 것으로 나타났다. 본 연구에서 사용한 사이드 포트 주입 니들(20)은 90도 간격의 각도들(A1)로, 360도에 걸쳐 5x4 어레이로 배열되고, 아래 표 2에 개략적으로 나타낸 추가적인 포트 어레이 파라미터들을 갖는 스무 개(20)의 직사각형 포트들(24)을 사용하였다:

표 2:

도 16a 내지 도 16e를 참조하면, 예시된 시험 결과들은 표준 주입 니들(21G, 단일 원위 포트) 대 사이드 포트 주입 니들(20)(구체적으로, 도 9a를 참조하여 상술한 주입 니들(20))을 갖는 CELLECTRA^® 5P-IM Applicator를 이용한 pGX3024(HPV6과 HPV11 둘 모두의 SynCon® E6 및 E7항원을 포함하는 인간 유두종 바이러스(human papillomavirus. HPV) 항원을 부호화한 DNA 플라스미드)의 전달에 의해 유도된 면역반응 수준을 비교한다. DNA 플라스미드 pGX3024는 pGX3024를 pGX6010과 조합한(후자는 인간 백신 보조제 IL-12를 부호화한 DNA 플라스미드임) 면역학적 조성물 INO-3107에 함유되었다. 두 주입 타입 모두에 대해, 주입 다음에 니들 어레이(15)를 사용하여 전기천공(EP)을 진행하였다. 전기천공 펄스들은 어플리케이터 헤드(10)에 결합된 CELLECTRA^® 5P-IM Array(니들 어레이(15))를 채용한 CELLECTRA^® 2000 전기천공 시스템에 의해 제어하였다. 니들 어레이(15)는 19 mm의 길이(L5)를 갖는 전극들(14)을 채용하였다. 표준과 사이드 포트 주입 니들 둘 모두는 16 mm의 침투 깊이(L1)를 가졌다.

본 연구에서는, New Zealand White 토끼를 5 그룹으로 무작위 추출하였고, 표준 주입 니들 대 사이드 포트 주입 니들(20)을 이용한 근육내(IM) 주입에 의해, 1 mL 1X SSC에 pGX3024 6 mg 또는 1 mg을 제형화한 INO-3107을 3주 간격으로 3회 면역 반응시켰다. 상술한 바와 같이 사이드 포트는 전기천공 장 내에서 주입물의 국소화를 가능하게 한다. (사이드 포트 니들 없이) EP에 의한 표준 IM 면역 반응은 0.5 암페어(Amp)로 수행하였다. 사이드 포트 IM 면역 반응은 1.0 Amp의 전기천공 펄스로 수행하였다. 세포 면역 반응은 면역 반응 전(0주차, 도 16b에 나타냄) 및 각 면역 반응 2주 후(2주차, 5주차 및 8주차, 각각 도 16c, 도 16d, 및 도 16e에 나타냄)에 IFNγ ELISpot에 의해 평가하였다. 백신 접종 후 모든 토끼에서 HPV6-특이적 및 HPV11-특이적 T 세포 반응이 검출되었다. 사이드 포트 니들과 결합된 IM 주입의 사용은 5주차에 IFNγ ELISpot 자료에서 투여량 절감(dose-sparing) 반응을 보여주었고, 8주차에는 어느 한 투여량의 사이드 포트 전달이 두 투여량 모두의 표준 니들 전달보다 우수했다. 모든 그룹은 2주차에 유사한 반응을 보인 한편, 5주차에 1 mg 투여량의 사이드 포트 니들을 이용한 IM 주입 및 1.0 Amp EP는 6 mg 투여량의 IM 주입 단독 또는 사이드 포트 니들 사용에 대해 유사한 반응을 보였으며(이는 투여량 절감 효과를 시사함), 8주차에는 두 사이드 포트 그룹 모두가 어느 하나의 표준 IM 전달 그룹보다 전반적으로 더 강한 반응을 보였다(도 16a). 전반적으로, 표준 IM 전달과 비교하여, 사이드 포트를 가진 IM에 의한 백신 전달이 두 투여량 그룹 모두에서 8주차에 더 높은 HPV 반응 경향을 보였지만 통계적으로 유의하지는 않았다(도 16a). 자료는 면역 반응이 IM 또는 IM과 사이드 포트 니들 전달 후 HPV6 및 HPV11 각각에 대한 E6과 E7 항원 둘 모두에 특이적이었음 보여준다(도 16b 내지 도 16e).

이제 도 17a 내지 17d를 참조하면, 연구는 표준 주입과 0.5 Amp에서의 전기천공 대 사이드 포트 주입과 1.0 Amp에서의 전기천공 후, 토끼(도 17a), 붉은털 원숭이(도 17b), 및 돼지(도 17c 내지 17d)에서의 dMAb 발현을 비교하였다. 사이드 포트 주입, 1.0 Amp EP 그룹이 표준 주입, 0.5 Amp EP 그룹에 비해 모든 종에 걸쳐서 우수한 dMAb 발현을 보였다(토끼에서 3.5x 증가, 돼지에서 5x 증가, 그리고 붉은털 원숭이에서 4x 증가).

이제 도 18a를 참조하면, 예시된 결과들은 토끼에서 dMAb 발현에 미치는 사이드 포트 주입 길이(L2)의 효과를 비교한다. 각 그룹 1, 2, 및 3에 아래 표 3에 개략적으로 나타낸 포트 어레이 파라미터들을 갖는 세(3) 개의 상이한 사이드 포트 주입 니들(20)을 채용하였다:

표 3:

본 연구는 주입 니들 깊이(L1)를 22 mm에서 16 mm로 감소시킴과 동시에 주입 길이(L2)를 10.8 mm에서 5.8 mm로 감소시킨 것이 토끼에서 dMAb 발현을 증가시켰음을 보여준다. 증가는 표적 영역 밖으로의(및 의도된 전기천공 장으로부터의) 적은 유체 분산/누설에 기인한 것으로 생각된다. 사이드 포트 주입 니들(20)의 초기 설계에서, 주입 구역의 원위 단부는 전극(14)의 원위 단부(19)와 정렬되었다. 그러나, 본 연구는 더 짧은 주입 길이 및 전극(14)의 원위 단부들(19)과 주입 구역의 원위 단부로부터의 근위 오프셋(L6)(도 1e 참조)을 제공하는 것으로의 이점을 보여준다. 이러한 결과들은 사이드 포트 유체 분산이 전극 단부들(19) 아래로 원위로 그리고 전기천공 구역 밖으로 풀링하는 것으로 보여질 수 있는 도 18b에 도시된 것과 같은 영상에 의해 또한 뒷받침된다. 도 18b에서 채용된 주입 구역의 원위 단부는 전극들(14)의 원위 단부들(19)과 정렬되어 있어, 근위 오프셋(L6)이 바람직함을 보여준다는 것에 유의해야 한다.

이제 도 19를 참조하면, 예시된 결과들은 토끼에서 dMAb 발현에 미치는 사이드 포트 형상의 효과를 비교한다. 세(3) 개의 상이한 사이드 포트 주입 니들(20)을 아래 표 4에 개략적으로 나타낸 포트 어레이 파라미터에 따라 각 그룹 1, 2, 및 3에 채용하였다:

표 4:

본 연구에서, 본 발명자들은 놀랍고도 예상치 못하게, 4x3 어레이의 열두 개(12)의 길게 연장된 직사각형 사이드 포트들의 어레이(그룹 1, 또한 도 9a 참조)가 대체로 직사각형 사이드 포트들에 근사한 방식으로 삼각형으로 함께 그룹화된 서른 여섯 개(36)의 원형 사이드 포트들의 어레이(그룹 2, 또한 도 6 참조)에 비해 증가된 dMAb 발현을 보여주었고, 스물 여덟 개(28)의 0.06 mm 반경의 동종 원형 포트들의 어레이(그룹 3, 또한 도 9d 참조)에 비해 훨씬 더 증가된 dMAb 발현을 보여준다는 것을 발견하였다. 이전에 본 발명자들은 증가된 수로 제공되는 보다 작은 원형 포트들을 포함하는 사이드 포트 어레이들이 형질 주입을 향상시켰다고 생각했다. 이에 따라, 더 적은 길게 연장된 직사각형 사이드 포트가 형질 주입을 증가시킬 것이라는 것은 예상치 못한 것이었다. 수많은 추가적인 시험과 연구를 수행하면서, 어떠한 특정 이론에 구속되지 않기를 바라지만, 본 발명자들은 직사각형 사이드 포트들이 증가된 발현을 제공하는 한 가지 이유가 다수의 근섬유에 걸쳐 있어, 효과적으로 유체가 사이드 포트들을 빠져나가 다양한 근섬유를 따라 가장 적은 저항의 경로를 취할 수 있게 하기 때문이라고 생각한다. 이렇게 하여, 본 발명자들은 근섬유에 걸쳐 있도록 장축이 배향된 직사각형 포트들이 원형 포트들과 같은 다른 포트 형상보다 포트 표면적을 더 효율적으로 사용한다고 생각한다.

이제 도 20을 참조하면, 예시된 결과들은 토끼에서 dMAb 발현에 미치는 사이드 포트 형상의 효과를, 또한 총 사이드 포트 면적을 실질적으로 일정하게 유지하면서 비교한다. 세(3) 개의 상이한 사이드 포트 주입 니들(20)을 아래 표 5에 개략적으로 나타낸 포트 어레이 파라미터에 따라 각 그룹 1, 2, 및 3에 채용하였다:

표 5:

결과들은 작은 직사각형 사이드 포트들(그룹 3)이 더 큰 원형 포트들(그룹 2)을 능가하고, 더 작은 원형 포트들(그룹 1)을 능가함을 보여준다. 이전과 같이, 본 발명자들은 이러한 결과들이 보다 많은 수의 보다 작은 원형 포트들이 보다 균일한 유체 분산을 제공할 것이라는 이전의 개념에 이의를 제기했기 때문에 이러한 결과들이 놀라운 것이라는 것을 알았다. 또한, 도 19에 도시된 연구로부터의 보다 큰 직사각형 사이드 포트들은 동일한 비교 그룹(그룹 3 대 그룹 2, 도 20)을 사용하는 작은 직사각형 사이드 포트들보다 더 큰 크기 개선(그룹 1 대 그룹 3, 도 19)을 제공하며, 이는 도 19에 도시된 연구로부터의 보다 큰 직사각형 사이드 포트들(그룹 1)이 시험된 모든 설계들 중 가장 바람직하다는 것을 시사한다는 것에 유의해야 한다.

이제 도 21을 참조하면, 예시된 결과들은 토끼에서 dMAb 발현에 미치는 직사각형 사이드 포트들을 통한 주입 레이트의 효과를 비교한다. 본 연구에서, 그룹 1(중간 레이트)은 mL당 5초의 레이트로 주입되었다. 그룹 2(저속 주입)는 mL당 30초로 주입되었다. 그룹 3(고속 주입)은 mL당 1초의 레이트로 주입되었다. 본 연구에서의 그룹들 각각은 아래 표 6에 개략적으로 나타낸 포트 어레이 파라미터들에 따라 직사각형 사이드 포트들의 동등한 어레이들을 사용하였다:

표 6:

본 연구는 이러한 직사각형 사이드 포트들을 통한 주입 레이트가 dMAb 발현에 유의한 영향을 미치지 않음을 보여준다.

본 발명자들은 본 명세서에서 설명된 사이드 포트 어레이들과 사용하기 위한 유익한 전기천공 파라미터들을 확인하고 평가하기 위한 추가 연구를 수행하였다. 달리 언급하지 않는 한, 도 22 내지 29를 참조하여 설명된 연구는 도 13b를 참조하여 상술한 펄싱 패턴을 이용하였다.

이제 도 22를 참조하면, 본 연구는 주입 방법(사이드 포트 대 표준 니들)과 전기천공 암페어 수(200 Volt 최대 펄스 전압으로 0.5, 0.8, 또는 1.0 Amp 펄스 전류) 사이의 상호작용을 확인하도록 설계하였다. 사이드 포트 전달은 전기천공 파라미터와 무관하게 표준 니들 전달에 비해 dMAb 발현을 향상시키는 것으로 나타났고, 유사하게, 전기천공 암페어 수를 증가시키면 사이드 포트와 표준 니들 전달 둘 모두에 대해 dMAb 발현이 향상되었다. 1.0 Amp 펄스 전류와 사이드 포트 전달의 조합은 본 연구에서 가장 높고 가장 일관된 dMAb 발현을 제공하였다.

이제 도 23을 참조하면, 본 연구는 토끼에서 사이드 포트 전달에 미치는 플라스미드 농도의 영향을 평가하도록 설계하였다. 0.25 mg 미만인 플라스미드 농도에서는 dMAb 발현을 유의하게 감소한 한편, 0.5 mg/mL과 1.0 mg/mL 농도 둘 모두에서는 비슷한 발현 수준이 나타났다.

이제 도 24a 내지 24b를 참조하면, 본 연구는 비인간 영장류에서 두(2) 가지 dMAb 전달 방법들을 비교하도록 설계하였다. 1.0 Amp EP 암페어 수를 갖는 사이드 포트 전달은 0.5 Amp EP 암페어 수를 갖는 표준 니들 전달에 비해 우수한 dMAb 발현을 발생시켰다. 본 연구는 도 17a 내지 17d에서 나타난 연구들과 조합하여, 1.0 Amp의 EP를 이용하는 사이드 포트 주입을 이용한 전달 방식이 0.5 Amp의 EP를 이용한 표준 니들 전달을 이용한 전달 방식보다 일반적으로 우수함을 보여준다.

이제 도 25를 참조하면, 본 연구는 토끼에서 사이드 포트 전달 후 dMAb 발현에 미치는 펄스 지속 시간의 영향을 평가하도록 설계하였다. 25 msec 및 52 msec의 펄스 폭은 비슷한 dMAb 발현을 제공하였고, 75 msec 또는 100 msec로 펄스 폭을 증가시키면 점진적으로 더 낮은 발현 수준을 제공하였으며, 이는 이러한 장치 구성을 사용할 때 52 msec를 넘어서는 펄스 지속 시간 증가가 잠재적으로 유해함을 시사한다.

이제 도 26을 참조하면, 본 연구는 토끼에서 사이드 포트 전달 후 dMAb 발현에 미치는 상이한 펄스 파이어링 패턴들, 특히 상술한 "별" 펄스 패턴(도 13c) 및 "둘레" 펄스 패턴(도 13d)의 영향을 평가하도록 설계하였다. "별" 펄스 패턴은 가장 낮은 가변성으로 가장 높은 평균 발현 수준을 발생시켰으며, 이는 이러한 장치 구성을 이용하는 dMAb 전달에 유익할 수 있음을 시사한다. 본 연구는 이러한 "둘레" 펄스 패턴의 추가가 dMAb 발현에 유익하지 않았음을 시사한다.

이제 도 27a를 참조하면, 본 연구는 사이드 포트 전달 후 dMAb 발현에 미치는 1.0 Amp를 초과하는 펄스 암페어 수의 영향을 평가하도록 설계하였다. 펄스 암페어를 1.0 Amp에서 1.7 Amp로 증가시키면 dMAb 발현이 증가한 한편, 펄스 암페어를 2.0 Amp로 더 증가시키면 dMAb 발현이 감소하였으며, 이는 1.3 Amp 내지 1.7 Amp의 범위 내의 암페어가 이러한 특정 장치 구성에 대해 다른 시험된 암페어 수보다 바람직할 수 있음을 시사한다. 도 27b에 도시된 후속 연구에서는 토끼에서 펄스 암페어 수의 유사한 범위를 평가하였고, 다시 1.7 암페어가 시험된 것들 중 바람직한 전류인 것으로 밝혀졌다.

이제 도 28을 참조하면, 본 연구는 토끼에서 dMAb 전달 후 "별" 펄스 패턴(도 13c)에 미치는 펄스 지속 시간의 영향을 평가하도록 설계하였다. 여기서, "별" 패턴은 2.0 Amp의 펄스 암페어 수를 사용한 한편, "표준" 펄스 패턴(도 13b)은 1.0 Amp의 펄스 암페어 수를 사용하였다. "별" 펄스 패턴의 펄스 지속 시간을 10 msec에서 25 msec로 52 msec로 증가시키면 dMAb 발현이 점진적으로 증가하였으며, 이는 52 msec 미만의 펄스 지속 시간이 이러한 펄스 패턴을 이용하는 dMAb 발현에 해로울 수 있음을 시사한다.

이제 도 29을 참조하면, 본 연구는 토끼에서 사이드 포트 dMAb 전달 후 "별" 펄스 패턴(도 13c)에 미치는 펄스 암페어 수의 영향을 평가하도록 설계하였다. 대조군으로서, 1.0 Amp의 "표준" 펄스 패턴(도 13b)을 사용하였다. 펄스 암페어 수를 1.0 Amp에서 1.5 Amp로 증가시키는 것은 dMAb 발현에 미치는 측정가능한 효과를 갖지 않은 한편, 암페어 수를 2.0 Amp로 증가시키는 것은 dMAb 발현의 실질적인 증가를 제공하였다. 본 발명자들은 표준 펄스 패턴을 사용한 1.7 Amp에서 dMAb가 더 양호하게 발현됨을 나타낸 도 27a 및 도 27b에 도시된 결과들의 관점에서 놀랍게도 이러한 결과들을 발견하였다. 도 29에 도시된 결과들은 상이한 펄스 패턴들이 상이한 바람직한 펄스 암페어 수를 가질 수 있음을 시사한다.

이제 도 30a 내지 도 30b, 도 31a 내지 도 32b, 및 도 33을 참조하면, 어레이 조립체들(212)의 다양한 실시예들은 각 다수의 사이드 포트 주입 니들(20)에 다수의 주입 채널들을 채용할 수 있다. 이러한 어레이 조립체들(212)은 특히 더 큰 전기천공 장과 향상된 공동 국소화로, 증가된 주입량을 제공하도록 구성될 수 있다.

도 30a 내지 도 30b에 도시된 바와 같이, 예시적인 어레이 조립체(212)는 그리드 또는 "행렬" 패턴으로 배열된 니들 전극들(14)의 어레이(215)를 운반하는 지지 부재(216)를 포함한다. 예시된 실시예는 전극들(14)의 다섯(5) 개의 행들(217)과 두(2) 개의 열들(219)(즉, 각 행이 두 개의 전극들을 갖고, 각 열이 다섯 개의 전극들을 갖는 5Х2 전극 어레이(215))을 갖는 행렬을 채용한다. 행들(217)은 길이 방향(X1)을 따라 간격을 두고 이격되어 있는 한편, 열들(219)은 길이 방향(X1)에 실질적으로 수직한 횡 방향(Y1)을 따라 간격을 두고 이격되어 있다. 이러한 방식으로, 어레이(215)는 길이 방향(X1)을 따라 길게 연장될 수 있다. 각 행(217)의 전극들(14)은 행(217)에서의 전극들(14)의 중심축들(245)과 교차할 수 있는 행 축(247)을 따라 정렬될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 각 열(219)의 전극들(14)은 행(219)에서의 전극들(14)의 중심축들(245)과 교차할 수 있는 열 축(249)을 따라 정렬될 수 있음을 이해해야 한다. 어레이(215)는 등거리의 행과 열 간격(X2, Y2)을 채용할 수 있지만, 다른 실시예들에서는 행 간격(X2)이 열 간격(Y2)과 상이할 수 있다. 행 및 열 간격(X2, Y2)은 인접한 각각 행 축들(247)과 열 축들(249) 사이에서 측정되는 것이 바람직하다. 전극들(14)은 원형 패턴 전극 어레이들(15)에 관하여 상술한 것들과 유사하게 구성될 수 있지만, 다른 실시예들에서는 본 어레이(215)의 전극들(14)이 필요에 따라 구성될 수 있다.

지지 부재(216)는 길이 방향(X1)을 따라 서로 반대편에 있는 제1 및 제2 단부들(202, 204), 및 횡 방향(Y1)을 따라 서로 반대편에 있는 제1 및 제2 측부들(206, 208)을 갖는다. 지지 부재의 저면(260)은 환자의 피부에 접촉하고 전극(14)이 조직을 침투하는 깊이를 제어하도록 구성된 정지면을 효과적으로 규정할 수 있다. 지지 부재(216)는 어레이(215)를 통해 연장되는 복수의 주입 채널들(236)을 포함하는 것이 바람직하다. 도시된 바와 같이, 지지 부재(216)는 길이 방향(X1)을 따라 서로 정렬될 수 있고 제1 및 제2 열들(219) 사이에서 등거리로 이격될 수 있는 세(3) 개의 주입 채널들(236)을 포함할 수 있다. 주입 채널들(236) 중 제1 주입 채널은 제1과 제2 행들(217) 사이에서 등거리로 또한 위치할 수 있고, 주입 채널들(236) 중 제2 주입 채널은 제3 행(217)에서 횡 방향으로 정렬될 수 있으며, 주입 채널들(236) 중 제3 주입 채널은 제5와 제6 행들(217) 사이에서 등거리로 위치할 수 있다. 주입 채널들(236) 중 하나 이상 내지 전부는 수직으로 길게 연장된 침니들(238) 내에 규정될 수 있다. 각 침니(238)는 상술한 실시예들 중 어느 하나에 따라 구성될 수 있는 각 사이드 포트 주입 니들(20)을 수용하도록 구성될 수 있다. 도 30b에 도시된 바와 같이, 전극들(14)은 지지 부재(216)로부터 전극 깊이(L1)까지 원위로 연장될 수 있고, 침니들(238)은 지지 부재(216)의 상면(262)으로부터 수직 방향(Z1)을 따라 L10의 침니 높이까지 근위로 연장될 수 있으며, 이는 주입 니들(20)의 주입 영역들을 전극들(14)의 원위 단부들(19)에 대해 양호한 위치에, 이를테면 상술된 양호한 전극 오프셋 거리(L6)에 배치하도록 구성될 수 있다.

도 30a에 도시된 바와 같이, 사이드 포트 주입들은 각각 각자의 주입물을 인접한 니들 전극들(14)을 향해 반경 방향 외측으로 분산시킬 수 있다. 이러한 방식으로, 어레이(215)는 더 큰 전기천공 장 내에서 더 큰 용량의 주입물을 분산시키도록 구성될 수 있다. 본 실시예의 일례에 따르면, 어레이(215)는 주입 니들(20)으로부터 약 3 mL의 총 주입 용량, 특히 주입 니들(20)당 1 mL를 전달하도록 구성될 수 있다. 근육내(IM) 전기천공 전기천공에 사용될 때, 길게 연장된 어레이(215)는 의료진이 길이 방향(X1)이 근섬유 연장 방향과 대체로 정렬되도록 어레이(215)를 배향시킬 수 있게 하며, 이에 의해 환자의 근조직에서의 유체 분산을 더 향상시킬 수 있음을 이해해야 한다. 대부분의 경우 근육내 조직에서, 주입된 유체와 대부분의 주입물의 자연적인 흐름 또는 분산이 근섬유의 방향을 따르는 것으로 이해되어야 한다. 이에 대한 한 가지 이유는 유체의 흐름에 대한 최저 임피던스가 섬유의 길이 방향에 있기 때문이다. 이에 따라, 의료진은 이러한 자연적인 유체 분포를 이용하여, 근세포(즉, 근육 세포)가 더 많이 형질 주입될 수 있도록, 전기천공 장을 근섬유 및 주입된 유체에 걸쳐 수직 방향으로 적용하도록 선택할 수 있다.

이제 도 30c를 참조하면, 표준 주입 니들과 측부 주입 니들(20)을 둘 모두 사용하여 1 mL로 상술한 원형 어레이(15)와 비교하여 증가된 용량(3 mL)의 사이드 포트 IM 주입 후 토끼에서 dMAb 발현을 평가하기 위해 상술한 증가된 용량 어레이(215)를 시험하였다. 특히, 어레이(215)는 세(3) 개의 사이드 포트 주입 니들(20)을 사용한 것으로, 각각 근육으로 1 mL를 주입한 다음, 어레이(215)에 의해 0.5 Amp의 EP를 전달하였다(삼각형 자료 마커). 비교를 위해 원형 어레이(15)는 CELLECTRA® 5P-IM Array였으며, 1 mL의 표준 주입을 사용한 다음, 0.5 Amp의 EP를 진행하였고(원형 자료 마커), 1 mL의 사이드 포트 주입을 사영한 다음, 1.0 Amp의 EP를 진행하였다(정사각형 자료 마커). 도시된 바와 같이, 증가된 용량 어레이(215)는 다른 그룹들에 비해 실질적으로 즉각적인 보다 높은 dMAb 발현을 제공하였으며, 이는 다른 그룹들에 비해 더 증가된 것이고, 연구 과정(14일) 동안 보다 높게 유지되었다. 본 연구는 증가된 용량 어레이(215)가 보다 낮은 암페어 수에서도, 유전자 발현에 상당한 향상을 제공할 수 있음을 시사한다.

이제 도 31a 내지 도 31d를 참조하면, 다른 예시적인 어레이 조립체(312)는 여섯(6) 개의 행들(317)과 네(4) 개의 열들(319)을 갖는 행렬로 배열된 니들 전극들(14)의 어레이(315)(즉, 6x4 행렬 전극 어레이(315))를 갖는 지지 부재(316)를 포함한다. 상기한 바와 같이, 어레이(315)가 길이 방향(X1)을 따라 가늘게 연장될 수 있도록, 행들(317)은 길이 방향(X1)을 따라 간격을 두고 이격되어 있는 한편, 열들(319)은 횡 방향(Y1)을 따라 간격을 두고 이격되어 있다. 어레이(315)는 등거리의 행과 열 간격을 채용할 수 있다. 비제한적인 예로, 행들(317)은 약 10 mm의 거리(X2)로 서로 이격될 수 있고, 열들(319)은 약 10 mm의 거리(Y2)로 서로 이격될 수 있다. 이러한 10 mm 간격은 도 31c를 참조하여 도시된 바와 같이, CELLECTRA® 5P-IM Array의 원형 전극 어레이의 직경에 근사함을 이해하여야 한다.

다른 실시예들에서, 도 32a 내지 도 32b에 도시된 바와 같이, 행 간격은 열 간격과 상이할 수 있다. 이러한 예에서, 열들은 약 10 mm의 거리(X2)로 이격될 수 있고, 행들은 약 7.5 mm의 거리(Y2)로 이격될 수 있다. 추가적인 이격 거리들은 아래에서 논의된다.

도 31a 내지 도 32b에 도시된 어레이들(315)의 지지 부재들(316)은 수직으로 길게 연장된 치니들(338) 내에 규정될 수 있는 복수의 주입 채널들(336)을 포함하는 것이 바람직하다. 도시된 바와 같이, 복수의 주입 채널들(336)은 채널들의 두(2) 개의 행들(340), 이를테면 전극들(14)의 제2와 제3 행들(319) 사이에서 등거리로 이격된 채널들(336)의 제1 행(340), 및 전극들(14)의 제4와 제5 행들(319) 사이에서 등거리로 이격된 채널들(336)의 제2 행(340)을 따라 배열될 수 있는 여섯(6) 개의 주입 채널들(336)을 포함할 수 있다. 도 31d에 도시된 바와 같이, 채널 행들(340)은, 채널 행(340)에서의 주입 채널들(336)의 중심축들(355)과 교차하는 각자의 채널 행 축들(351) 사이에서 측정될 때, 간격 거리(X3)로 서로 이격될 수 있다. 예시된 실시예에서, 간격 거리(X3)는 전극 행 간격 거리(X2)의 2x이다. 채널들(336)은 채널들(336)의 열들(342), 이를테면 채널들(336)의 제1, 제2, 및 제3 열(342)로 배열될 수 있다. 채널 열들(342)은, 채널 열(342)에서의 주입 채널들(336)의 중심축들(355)과 교차하는 각자의 채널 열 축들(353) 사이에서 측정될 때, 간격 거리(Y3)로 서로 이격될 수 있다. 예시된 실시예에서, 간격 거리(Y3)는 전극 열(319) 간격 거리와 동등하다.

본 실시예들의 일례에 따르면, 어레이들(315)은 주입 니들(20)으로부터 약 6 mL의 총 주입 용량, 특히 주입 니들(20)당 1 mL를 전달하도록 구성될 수 있다. 어레이(315)는 6 mL보다 크고 6 mL보다 작은 주입량을 전달하기 위해 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 상술한 어레이(215)와 마찬가지로, 본 어레이들(315)은 근섬유 연장 방향에 대해 양호하게 배향될 수 있으며, 이에 의해 근육 조직에서의 유체 분산을 향상시킬 수 있다. 또한, 침니들(338)은 전극들(14)의 원위 단부들(19)에 대해 양호한 위치에 주입 니들(20)의 주입 영역들을 배치하도록 구성될 수 있는 높이들(L10)을 갖는다. 상술한 행렬 어레이들(215, 315)의 전극 및 채널 간격 거리들(X2, Y2, X3, Y3), 전극 깊이들(L1) 및/또는 침니 높이들(L10)은 필요에 따라 달라질 수 있음을 이해하여야 한다. 예를 들어, 간격 거리들(X2, Y2, X3, Y3)은 약 2.5 mm 내지 약 50 mm, 그리고 보다 구체적으로는 약 4.0 mm 내지 약 20 mm, 그리고 보다 구체적으로는 약 5.0 mm 내지 약 15.0 mm의 범위 내일 수 있다. 근섬유 연장 방향을 따르는 전극 간격 거리들(X2, Y2)은 약 10.0 mm 내지 약 15.0 mm의 범위 내인 것이 바람직하다. 근섬유 연장 방향에 수직한 방향을 따르는 전극 간격 거리들(X2, Y2)은 약 5.0 mm 내지 약 10.0 mm의 범위 내인 것이 바람직하다. 전술한 간격 거리들은 특히 표적 조직이 이방성 전기 및 유체 속성들을 가질 때, 표적 조직의 해부학에 특정될 수 있음을 이해하여야 한다.

이제 도 32c를 참조하면, 컴퓨터 모델이 도 32a 내지 32b에 도시된 어레이(315)에 의해 발생되는 전기장의 예를 예시한다. 도시된 바와 같이, 전기장은 인접한 열들 사이에서 길이 방향(X1)을 따라, V/cm로 나타내어지는, 실질적으로 균등한 장 크기를 가질 수 있다. 이러한 방식으로, 어레이(315)는 양호한 길이 방향 유체 분산(특히 근섬유와 정렬될 때)과, 길이 방향(X1)을 따르는 양호한 "평활한" 전기천공 장 둘 모두를 제공할 수 있다.

추가 실시예들에서, 행렬 어레이들(215, 315)은 전극들(14) 및/또는 이들의 주입 채널들(236, 336)의 선택적 또는 "모듈식" 사용을 위해 또한 구성될 수 있다. 이제 도 33a를 참조하면, 비제한적인 예로서, 균등한 전극 행(417) 및 열(419) 간격(X2, Y2)을 갖는 6x4 행렬과 같은 행렬로 배열된 전극들(14)을 갖는 예시적인 어레이(415)는 각 침니(438)가 전극들(14)의 인접한 열들(419) 및 행들(417) 사이에서 등거리로 이격되도록 구성된 5x3 침니 어레이에서의 행들(440) 및 열들(442)로 배열된 총 열 다섯(15) 개의 침니들(438)(및 채널들(436))을 포함할 수 있다. 어레이(415)는 펄스 발생기(112)가 전기천공 펄스들을 전극들(14)의 임의의 서브세트에 전달할 수 있도록, 각 전극(14)을 펄스 발생기(112)에 개별적으로 연결하기 위한 회로부를 포함할 수 있다. 유사하게, 침니들(438)의 임의의 서브세트가 각자의 사이드 포트 주입 니들(20)을 수용하기 위해 채용될 수 있다. 이러한 방식으로, 단일 행렬 어레이(438)는 수많은 행렬 어레이들(438)의 기능을 제공할 수 있다. 예를 들어, 도시된 6x4 행렬 어레이는 1x1, 1x2, 1x3, 2x1, 2x2, 2x3, 3x1, 3x2, 3x3, 4x1, 4x2, 4x3, 5x1, 5x2, 및 5x3 침니 어레이 중 어느 하나를 이용하여, 1x1, 1x2, 1x3, 1x4, 2x1, 2x2, 2x3, 2x4, 3x1, 3x2, 3x3, 3x4, 4x1, 4x2, 4x3, 4x4, 5x1, 5x2, 5x3, 5x4, 6x1, 6x2, 6x3, 및 6x4 전극 어레이 중 어느 하나로서 선택적으로 채용될 수 있다.

이제 도 33b를 참조하면, 6x4 모듈식 어레이(415)를 돼지의 두(2) 그룹에서 유전자 발현을 평가하기 위해 시험하였다. 그룹 1(원형 자료 마커)에는 침니 행들 2 및 4(단지 침니 열들 1 및 2만 사용)에서의 사이드 포트 주입을 통해 4 mL를 주입하였고(침니당 1 mL 사이드 포트 주입), 연관된 5x3 어레이 서브세트로 전기천공하였다. 그룹 2(정사각형 자료 마커)에는 침니 행들 2 및 4에서의 사이드 포트 주입을 통해 6 mL를 주입하였고(침니당 1 mL 사이드 포트 주입), 6x4 어레이 서브세트로 전기천공하였다. 그룹 2는 증가된 유전자 발현을 보여주었으며, 이는 보다 방대한 EP 장을 따라 더 많은 주입량을 분산시키면 유전자 발현될 수 있음을 시사한다.

이제 도 33c를 참조하면, 유사한 모듈식 어레이 연구는 토끼의 세(3) 그룹에서 유전자 발현을 비교하였다. 그룹 1에는 침니 행들 2 및 4(단지 침니 열 1만 사용)에서의 사이드 포트 주입을 통해 2 mL를 주입하였고(침니당 1 mL 사이드 포트 주입), 연관된 6x2 어레이 서브세트로 전기천공하였다. 그룹 2에는 침니 열 1에서의 세(3) 개의 침니 행들에서의 사이드 포트 주입을 통해 4 mL를 주입하였고(침니 행들 2 및 4에서 1 mL 사이드 포트 주입, 및 침니 행 3에서 2 mL 사이드 포트 주입), 연관된 6x2 어레이로 전기천공하였다. 그룹 3에는 침니 행들 2 및 4, 침니 열들 1 및 2에서의 사이드 포트 주입을 통해 4 mL를 주입하였고(침니당 1 mL 사이드 포트 주입), 연관된 6x3 어레이로 전기천공하였다. 처리 후 7일차에 나타난 바와 같이, 그룹 3은 그룹 2에 비해 거의 2x의 유전자 발현을 보였지만, 그룹 2는 그룹 1보다 약간 앞섰다. 본 연구는 보다 많은 조직 체적을 덮고 보다 방대한 EP 장과 적절히 쌍을 이루도록 공간적으로 분산될 때 증가된 주입량이 유전자 발현을 향상시킨다는 것을 또한 보여준다.

상술한 전극 어레이들(15, 215, 315, 415)은 니들 전극들 중 하나 이상 내지 전부가 유체 전달과 전기천공 펄스 전달 둘 모두를 수행할 수 있는 사이드 포트 주입 니들이기도 하도록 구성될 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 이중 목적 니들을 "주입 니들 전극"이라고 할 수 있다. 예를 들어, 이제 도 34a 내지 도 34c를 참조하면, 전기천공 시스템(502)은 도 1a 내지 도 1e에 도시된 것들과 유사하게 구성된 전극 어레이 조립체(512)를 채용하는 휴대용 전기천공 장치(4)를 포함할 수 있지만, 니들 전극들 각각이 이중 목적 사이드 포트 주입 니들 전극(525)이 되도록 또한 구성될 수 있다. 이러한 예에서의 주입 니들 전극들(525) 각각은 펄스 발생기(112)와 전기적으로 연통되고, 또한 주입물의 저장조와 유체 연통된다. 이러한 예시적인 실시예에서, 어레이 조립체(512)는 각 사이드 포트 주입 니들 전극(525)에 대해 각 시린지(557)를 운반하는 유체 전달 시스템(550)에 연결되고, 각 시린지(557)를 작동시켜 소정 용량의 주입물을 표적 조직에 주입하도록 구성된다. 이러한 구현예들에서, 각 시린지(557)는 전달될 총 약물량의 5분의 1(1/5)을 운반할 수 있다. 이러한 실시예들에서, 사이드 포트 니들 전극들(525)은 주입물을 주입 니들 전극들(525)의 어레이의 중간 위치로 협력적이고 효과적으로 분배시킬 수 있고, 이에 의해 주입물이 조직 내에서 원하는 위치로 확산되는 것에 의존할 필요가 없음을 이해해야 한다.

이제 도 35a 내지 도 35c를 참조하면, 도 30a 내지 도 30b, 도 31a 내지 도 32b, 및 도 33을 참조하여 상술한 실시예들과 대체로 유사한, 행렬 어레이(615)에서의 행들(617) 및 열들(619)로 배열된 복수의 니들 전극들(625)을 갖는 전극 어레이 조립체(612)를 포함하는 전기천공 시스템(602)의 예가 도시되어 있다. 그러나, 본 실시예에서, 행렬 어레이(615)에서의 니들 전극들(625) 중 하나 이상 내지 전부는 표적 조직 내에 유체를 주입하고 표적 조직에 하나 이상의 전기천공 펄스를 또한 전달하도록 구성된 이중 목적 주입 니들 전극(625)일 수 있다.

도 35a에 도시된 바와 같이, 이러한 실시예의 전기천공 시스템(602)은 유체 주입물을 행렬 어레이(615)에서의 각 이중 목적 니들 전극(625)에 전달하기 위한 배관(659)을 포함할 수 있다. 배관(659)은 이중 목적 주입 니들 전극들(625)의 근위 단부들(657)을 이를테면 저장소 조립체의 매니폴드를 통해 그리고/또는 복수의 개별 저장소들을 통해, 저장소에 연결할 수 있으며, 이는 도 34a에 도시된 유체 전달 시스템(550)의 것들과 유사할 수 있다. 어레이 조립체(612)는 휴대용 전기천공 장치(604)의 어플리케이터 헤드(610)와 결합하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 어레이 조립체(612)는 도 1b를 참조하여 상술한 방식과 유사하게, 어플리케이터 헤드(610)의 하나 이상의 상보적 장착 부재와 결합하도록 구성된 지지 부재(616)를 포함할 수 있다. 이중 목적 전극들(625)은 지지 부재(616)를 통해 규정된 이중 목적 채널들(636)을 통해 연장될 수 있다. 지지 부재(616)는 도 4를 참조하여 상술한 방식과 유사하게, 모듈식으로 채용될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 이중 목적 전극들(625)은 이용가능한 이중 목적 채널들(636)의 선택된 서브세트 내에 삽입될 수 있으며, 이 서브세트는 필요한 유체 전달 및 전기천공 장 파라미터들에 기초하여 선택될 수 있으며, 이 파라미터들(및 이에 따른 서브세트 선택)은 표적 조직에 적응될 수 있다. 행렬 어레이(615)는 니들 전극들(14), 사이드 포트 주입 니들(20), 표준 주입 니들, 및 이중 목적 니들 전극들(625)(사이드 포트 및/또는 표준 주입 타입들일 수 있음)의 다양한 조합들 및 패턴들을 채용할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 행렬 어레이(615)는 사이드 포트 주입 니들 및/또는 사이드 포트 이중 목적 니들 전극들(625)을 채용할 때, 각자의 포트 어레이들(25)은 표적 조직 내의 유체 분산 역학을 이용하도록 행렬 어레이(615) 내에서 배향될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 포트 어레이들(25)은 아래에서 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 조직 내의 계획된 어레이(615) 삽입 배향에 기초하여 선택된 방향들로 행렬 어레이(615) 내에서 배향될 수 있다.

도 35c에 도시된 바와 같이, 행렬 어레이(615)는 이중 목적 니들 전극들(625)이 근육 조직에 대해, 특히 근섬유 연장 방향(M1)에 대해 원하는 바에 따라 배향되도록 근육 조직(675)에 대해 배치될 수 있다. 예를 들어, 행렬 어레이(615)는 어레이(615)의 길이 방향(X1)이 점선으로 도시된 어레이(615) 위치에 의해 표시된 바와 같이, 근섬유 연장 방향(M1)을 따라 연장되도록 배향될 수 있다. 대안적으로, 의료진은 길이 방향(X1)이 근섬유 연장 방향(M1)에 실질적으로 수직하게 배향되며, 이에 따라 제공할 수 있도록 어레이(615)를 배향시키도록 선택할 수 있다. 이러한 계획된 어레이(615) 삽입 배향에서, 사이드 포트 주입 니들(20, 625)의 포트 어레이들(25)은 자신들의 사이드 포트 유동 방향(88)이 근섬유 연장 방향(M1)을 따라 배향되도록 배향될 수 있다. 이러한 방식으로, 어레이(615)는 보다 많은 수의 개별 근섬유 횡문에 걸쳐 있을 수 있고, 보다 많은 수의 개별적인 근섬유 횡문들을 따라 주입물을 지향시킬 수 있다. 이러한 어레이(615)의 선택적 배향 및 사용은 이중 목적 전극들의 특정 서브세트들에 대해 근섬유 연장 방향(M1)을 따라 EP 장을 집속시키도록 구성될 수 있는 펄싱 패턴을 적용함으로써 또한 조정될 수 있다. 이러한 구성 및 사용은 EP 전류 흐름 동안 근섬유와 동일한 방향으로 지향될 때 임피던스가 감소된다는 사실을 또한 이용할 수 있다. 또한, 근섬유 횡문들을 따라 배향될 때, 주입 니들(20, 625)로부터의 유체 분출 방향(88)은 유체 흐름에 대한 기계적 임피던스를 덜 경험할 것으로 또한 예상될 수 있으며, 이는 전기천공 장을 따라 유익한 약물 분배를 가능하게 할 수 있다.

이제 도 36a 내지 도 36b를 참조하면, 지지 부재(716)에 결합된 행렬 전극 어레이(715)를 갖는 어레이 조립체(712)의 예시적인 실시예가 도시되어 있다. 이러한 예시적인 실시예에서, 행렬 어레이(715)는 도 30a 내지 도 30b, 도 31a 내지 도 32b, 도 33 및 도 35a 내지 도 35c를 참조하여 상술한 실시예들과 유사하게, 행들(717) 및 열들(719)로 배열되고, 니들 전극들(14) 사이에 위치된 주입 채널들(736)을 갖는 복수의 니들 전극들(14)을 포함한다. 그러나, 본 실시예에서, 주입 채널들(736) 중 하나 이상 내지 전부는 인접한 행들(717) 및/또는 인접한 열들(719)로부터 편심 오프셋된다. 주입 채널(736) 및 인접한 행(717) 및/또는 인접한 열(719)과 관련하여 본 명세서에서 사용될 때, "편심 오프셋"이라는 어구는 주입 채널(736)이 각자의 방향을 따라 가장 가까운 행(717) 및/또는 열(719)로부터 이격되고 주입 채널(736)과 다음으로 가장 가까운 행(717) 및/또는 열(719) 사이의 각자의 방향을 따르는 거리보다 작은 각자의 오프셋 거리에 있음을 의미한다.

예시된 실시예에서, 주입 채널들(736) 각각은 길이 방향(X1)을 따라 각자의 가장 가까운 행(717)으로부터 편심 오프셋된다. 특히, 예시된 실시예의 각 주입 채널(736)은 가장 가까운 행(717)으로부터, 주입 채널(736)과 다음으로 가장 가까운 행(717) 사이의 이차 오프셋 거리(X5)보다 작은 오프셋 거리(X4)에서 길이 방향으로 이격된다. 오프셋 거리(X4) 및 이차 오프셋 거리(X5)는 각각 주입 채널(736)의 중심축(755)과 가장 가까운 전극 행 축(747) 및 다음으로 가장 가까운 전극 행 축(747) 사이에서 측정된다. 오프셋 거리(X4)는 이차 오프셋 거리(X5)의 인자(즉, 배수)로서 정량화될 수 있다. 예를 들어, 오프셋 거리(X4)는 범위가 이차 오프셋 거리(X5)의 약 0.001배에서 약 0.999배에 이를 수 있다.

예시된 실시예의 비제한적인 예에 따르면, 행렬 어레이(715)는 등거리 행 및 열 간격(X2, Y2)을 갖고, 3x2 행렬(즉, 세(3) 개의 행들(717) 및 두(2) 개의 열들(719))로 배열된 여섯(6) 개의 전극들(14)을 갖는다. 주입 채널들(736)은 각 주입 채널(736)이 전극들(14)의 가장 가까운 행(717)으로부터 등거리 오프셋 거리들(X4)에서 편심 오프셋되도록 3x1 채널 어레이(즉, 채널들(136)의 세(3) 개의 행들(740) 및 하나(1)의 열(742))로 배열된다. 이러한 예에서, 각 오프셋 거리(X4)는 이차 오프셋 거리(X5)의 약 0.25배이다. 특히, 이러한 예에서, 전극 행 간격(X2), 전극 열 간격(Y2), 및 채널 행 간격(X3)은 각각 약 10 mm이며, 주입 채널들은 길이 방향(X1)을 따라 약 2.5 mm의 오프셋 거리(X4)에서 편심 오프셋된다. 이들 간격 거리들(X2, Y2), 및 오프셋들(X4, X5)은 필요에 따라 조정될 수 있음을 이해해야 한다.

또한, 다른 실시예들에서 주입 채널들(736)은 전극 열들(719) 중 하나로부터 횡 방향(Y1)을 따라 편심 오프셋될 수 있음을 이해하여야 한다. 또한, 행렬 어레이(715)에서의 전극들(14) 및/또는 주입 채널들(736)의 개수는 비제한적인 예로서, 표적 처리 위치, 표적 조직, 및 주입량과 같은 다양한 요인들에 기초하여 필요에 따라 감소 또는 증가될 수 있음을 이해하여야 한다. 예를 들어, 행렬 어레이(715)는 주입 채널들(736)이 전극 행들(717)로부터 편심 오프셋되도록, 전극들(14)의 하나 이상의 추가 행(717) 및/또는 열(719) 및/또는 주입 채널들(736)의 하나 이상의 추가 행(740) 및/또는 열(742)을 포함하도록 증가될 수 있다. 또한, 행렬 어레이(715)는 (이를테면 각자의 전극들(14) 사이에서 등거리로 위치되거나 각자의 전극 행(717)과 정렬됨으로써) 편심 오프셋된 주입 채널들(717)과 편심 오프셋되지 않은 주입 채널들(717)의 조합을 채용할 수 있음을 이해하여야 한다.

본 실시예는 사이드 포트 주입과 조합된 전기천공 처리에 상당한 장점들을 제공한다. 하나의 장점은 전극 어레이(715) 내에 다수의 주입 채널들(736)을 채용함으로써, 다수의 주입 부위들 중에서 제제 투여량을 분별할 수 있어, 표적 조직에서의 유체 분산을 향상시킬 수 있다는 것이다. 이제 도 37a 내지 도 37d를 참조하면, 사이드 포트 니들 주입을 통한 동등한 세(3) 개의 별개의 주입 채널들(736)(즉, 주입 채널(736)당 1 mL)을 통한 3 mL 주입을 분별하는 것(도 37a 내지 도 37b)은 사이드 포트 니들 주입을 통한 단일 채널(736), 3 mL 주입(도 37c 내지 도 37d)에 비해 근육에서의 우수한 유체 분산을 제공한다. 도 37a 내지 도 37d에 도시된 영상들은 도 36a 내지 도 36b에 도시된 구성을 가지며, X2, Y2, 및 X3에 대해 10 mm 간격, 그리고 2.5 mm 오프셋 거리 X4를 갖는 행렬 어레이에서의 사이드 포트 주입 니들을 통해 주입된 방사선 조영제를 가시화하기 위해 형광투시법을 사용하여 살아있는 돼지의 사두근에서 생성되었다. 도 37c 내지 도 37d에 도시된 단일 채널 주입은 중간 채널(736)을 통해 수행되었다. 이러한 영상들에서, 행렬 어레이는 전극 행들(717)이 근섬유 연장 방향(M1)에 실질적으로 수직하게 연장되도록 배향된다.

이제 도 37e를 참조하면, 비교 결과들은 어레이에서의 다수의 주입 부위를 활용하고 주입을 각자의 전기천공 장으로 표적화함으로써 단일 주입 전달에 비해 토끼에서 dMAb 발현이 향상되었음을 보여준다. 이러한 자료는 도 37a 내지 도 37b에 도시된 바와 같이 구성된 행렬 어레이를 사용하여 사두근으로의 주입을 통해 토끼에서 생성되었다. dMAb 발현은 전달 후 7일차에 혈청에서 측정하였다. 동일한 전기천공 파라미터들을 두 그룹 모두에 적용하였다.

이제 도 38a 내지 도 38b를 참조하면, 다른 예시적인 실시예에서, 어레이 조립체(812)는 도 36a 내지 도 36b를 참조하여 상술한 실시예와 유사하게 구성된 행렬 어레이(815)를 포함하는 지지 부재(816)를 갖는다. 전술한 실시예에서와 같이, 행렬 어레이(815)는 등거리 전극 행 및 열 간격(X2, Y2)을 갖는 3x2 행렬로 배열된 여섯(6) 개의 전극들(14), 및 3x1 채널 어레이로 배열된 세(3) 개의 주입 채널들(836)을 갖는다. 그러나, 본 실시예에서, 주입 채널들(836)은 주입 채널들(836)이 각자의 전극 행 축들(847)에 의해 교차되도록, 전극들(14)의 행들(817)과 정렬된다. 행렬 어레이(815)의 하나의 비제한적인 예에서, 어레이(815)는 전극 행 간격 X2, 전극 열 간격 Y2, 및 채널 행 간격 X3을 각각 약 10 mm로 채용할 수 있다. 이들 간격 거리들(X2, Y2, X3)은 필요에 따라 조정될 수 있음을 이해해야 한다.

본 실시예의 행렬 어레이(815)는 사이드 포트 주입과 조합될 때 전기천공 처리에 상당한 장점들을 제공한다. 상술한 행렬 어레이와 같이, 어레이(815)는 다수의 주입 부위들 중에서 제제 투여량을 분별할 수 있는 다수의 주입 채널들(836)을 채용한다. 또한, 다수의 주입 부위들에서 분산된 주입물은 어레이(815)에서의 전극들(14)의 각자의 서브세트에 의해 전달되는 각자의 전기천공 장으로 표적화될 수 있다. 다른 장점은 행렬 어레이(815)가 전극 행들(817)과 정렬된 주입 채널들(836)로부터 사이드 포트가 전달한 유체 분산물과 전기천공 장의 공동 국소화를 향상시키는 펄스 패턴을 채용할 수 있다는 것이다. 특히, 행렬 어레이(815)는 각 행(817)에서의 전극 쌍들 사이에 펄스들을 전달하는 펄스 패턴을 채용하며, 이에 의해 펄스들을 주입 채널(836)들 밑 영역에 걸쳐 향하게 할 수 있다. 이는 아래에서 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 주입 채널들(836)을 통해 연장되는 사이드 포트 주입 니들로부터 나오는 유체 분산물과 전기천공 장을 공동 국소화한다.

이제 도 39a를 참조하면, 도 38a 내지 도 38b에 도시된 행렬 어레이(815)에 대한 예시적인 펄스 패턴이 설명될 것이다. 펄스 패턴을 예시하기 위해, 전극 위치들 E1 내지 E6에 의해 행렬 어레이(815)의 전극들(14)이 참조될 것이며, 여기서 전극 위치들 E1과 E2는 제1 전극 행(817)에 있고, 전극 위치들 E3과 E4는 제2 전극 행(817)에 있으며, 전극 위치들 E5와 E6은 제3 전극 행(817)에 있다. 이러한 예에서, 펄스 패턴은 제1 펄스(P1)가 E1과 E2 사이에서 전달되고, 제2 펄스(P2)가 E3과 E4 사이에서 전달되며, 제3 펄스(P3)가 E5와 E6 사이에서 전달되는 세(3) 개의 펄스들을 포함한다. 다른 예에서, 도 39a에 도시된 펄스 패턴이 반복되어, 두 개의 동일한 펄스 열들과 총 여섯(6) 개의 펄스들을 갖는 펄스 패턴을 제공할 수 있다. 이러한 반복된 펄스 패턴은 전극 쌍당 두 개의 펄스들을 제공하여, 전기천공 결과들을 향상시킬 수 있다.

이제 도 39b를 참조하면, 추가적인 예에서, 펄스 패턴은 도 39a에 도시된 세 개의 펄스들(P1 내지 P3)에, 인접한 전극 행들(817)과 열들(819) 사이에서 대각선으로 전달되는 네 개의 추가적인 펄스들(P4 내지 P7)을 더한 것을 채용할 수 있다. 이러한 특정 예에서, 제4 펄스(P4)는 E1과 E4 사이에서 전달되고, 제5 펄스(P5)는 E4와 E5 사이에서 전달되며, 제6 펄스(P6)는 E2와 E3 사이에서 전달되며, 제7 펄스(P7)는 E3과 E6 사이에서 전달된다. 네(4) 개의 대각 펄스들(P4-P7)은 길이 방향(X1)을 따라 전극 행들(817) 사이에서 분산되는 임의의 주입물과 전기천공 장을 공동 국소화하는 데 유익할 수 있다.

이제 도 39c를 참조하면, 전극 행들(817) 사이에 길이 방향으로 분산된 주입물과 전기천공 장을 공동 국소화하기 위한 추가의 예에서, 펄스 패턴은 도 39b에 도시된 펄스들 P4-P7을, 중심 행(817)으로부터 제1 및 제3 행들(817)로 전류를 대각선으로 각각 나누는 두(2) 개의 대안적인 펄스들 P4-P5로 효과적으로 대체할 수 있다. 특히, 이러한 예에서, 제4 펄스(P5)는 E3으로부터 E2와 D6 둘 모두로 전달되고, 제5 펄스(P5)는 E4로부터 E1과 E5 둘 모두로 전달된다. 이러한 펄스 패턴은 도 39b에 도시된 패턴보다 적은 총 펄스를 사용하여 전극 행들(817) 사이에서 분산된 주입물을 효과적으로 표적화할 수 있다.

도 39a 내지 도 39c를 참조하여 상술한 예시적인 펄스 패턴들은 행렬 어레이(815)와 채용될 수 있는 펄스 패턴들의 비제한적인 예들을 나타낸다는 것을 이해해야 한다. 전술한 펄스 패턴들은 도 36a 및 도 36b에 도시된 행렬 어레이(715)를 이용하여 도한 채용될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 이러한 펄스 패턴들은 수반되는 특정 인자들에 기초하여 필요에 따라 조정될 수 있다.

이제 도 40a 내지 도 40c를 참조하면, 도 38a 내지 도 38b를 참조하여 상술한 행렬 어레이(815)의 추가적인 장점은 특정 방향들을 따라 유체 분산에 영향을 주는 조직에서의 그 특정 효과를 수반한다. 이러한 조직 중 하나는 근육 조직(675)이다. 상술한 바와 같이, 근육내(IM) 조직은 주입된 유체(7)(예를 들어, 주입물)에 근섬유 연장 방향(M1)을 따라 주로 분산하도록 영향을 주는 경향이 있다. 행렬 어레이(815)의 한 가지 특별한 장점은 그 설계가 근섬유 연장 방향(M1)에 대한 배향과 무관하게 양호한 IM 전기천공 결과를 가능하게 한다는 것이다. 이러한 방식으로, 행렬 어레이(815)는 근육에서의 오배향에 대해 더 강건하다고 할 수 있다.

도 40a에 도시된 바와 같이, 행렬 어레이(815)는 전극 행들(817)이 근섬유 연장 방향(M1)과 정렬되는 배향으로 근육 조직(675)으로 삽입될 수 있다. 이러한 배향은 "평행" 또는 "0도" 배향으로 특징지어질 수 있다. 이러한 배향에서, 각 전극 행(817)과 연관된 주입 채널(836)은 일반적으로 동일한 근섬유(677)와 나란히 그리고/또는 그 사이에 연장된다. 세(3) 번의 유체 주입(주입 채널들(836)을 이용함)은 근섬유 연장 방향(M1)을 따라 주로 분산되어, 일반적으로 세 개의 나란한 유체 분산물(7)이 된다. 이러한 방식으로, 전기천공 펄스들(P1-P3)은 전기천공 장의 고배율 부분들이 각 유체 분산물들(7)과 공동 국소화되도록 각 유체 분산물(7)을 효과적으로 표적화할 수 있다.

도 40b에 도시된 바와 같이, 행렬 어레이(815)는 전극 행들(817)이 근섬유 연장 방향(M1)에 수직하게 배향되는 배향으로 근육 조직(675)으로 삽입될 수 있다. 이러한 배향은 "수직" 또는 "90도" 배향으로 특징지어질 수 있다. 이러한 배향에서, 각 전극 행(817)은 다수의 근섬유(677)를 가로지를 수 있다. 세(3) 개의 유체 주입(주입 채널(836)을 이용)은 근섬유 연장 방향(M1)을 따라 주로 분산되어, 전극 E3과 전극 E4 사이에 최대 농도를 갖는 유체 분산(7)이 대체로 길이 방향으로 중첩된다. 이러한 방식으로, 전기천공 펄스들(P1-P3)은 0도 배향에서 보다 많은 근섬유를 효과적으로 표적화하고 주입된 유체를 보다 많이 포괄할 수 있다. 이에 따라, 의료진은 보다 많은 균질한 전기장으로 보다 많은 주입물을 표적화하기 위해 90도 배향에서 행렬 어레이(815)를 채용할 수 있으며, 이는 보다 많은 근세포를 형질 주입시킬 수 있다.

이제 도 40c를 참조하면, 각 전극 쌍(즉, 단일 행(817)에서의 전극들)은 근섬유 연장 방향(M1)에 대한 어레이 배향에 관계없이 전기천공 장과 유체 분산의 강한 공동 국소화를 나타낸다. 예를 들어, 0도 배향에서, 전기장의 고배율 부분은 유체 분산(7)의 고농도 부분과 정렬된다. 이러한 결과의 한 가지 이유는 근섬유(677)가 근섬유 연장 방향(M1) 방향을 따라 가장 높은 이방성 전기 전도도를 나타내기 때문이다. 이에 따라, 방향(M1)을 따라 전기 임피던스가 최소화된다. 또한, 근섬유는 상술한 바와 같이, 근섬유 연장 방향(M1)을 따라 보다 낮은 기계적 유체 임피던스를 제공한다. 그러나, 배향이 더 높은 각도로 회전할 때에도, 주입물은, (섬유 축을 따라 전기 전도도가 이방성이고 가장 높기 때문에) 전기장이 다소 매칭되도록 변형되면서 여전히 근섬유 연장 방향(M1)을 따라 분산된다. 90도 배향에서도, 전기장은 방향(M1)으로 효과적으로 "신장되어(stretched)", 주입물이 위치하는 중간에 불룩해지는 전기장을 초래한다. 이에 따라, 근섬유에 대한 어레이(815) 배향에 관계없이, 어레이(815)는 주입물과 전기장을 유익하게 공동 국소화한다.

행렬 어레이(815)의 다른 실시예들에서, 행렬 어레이(815)의 전극 행들(817) 및/또는 열들(819)의 수 및/또는 주입 채널 행들(840) 및/또는 열들(842)의 수는 비제한적인 예로서. 표적 처리 위치, 표적 조직, 및 주입량과 같은 다양한 인자들에 기초하여 필요에 따라 감소 또는 증가될 수 있다. 예를 들어, 행렬 어레이(815)는 주입 채널들(836)의 행들(840)이 전극들(14)의 행들(817)과 정렬되도록 전극들의 하나 이상의 추가적인 행들(817) 및/또는 열들(819) 및/또는 주입 채널들(836)의 하나 이상의 추가적인 행들(840) 및/또는 열들(842)을 포함하도록 증가될 수 있다. 또한, 행렬 어레이(815)는 각 전극 행들(817)과 정렬된 하나 이상의 주입 채널(836)과 각 전극 행들(817)로부터 오프셋된(편심 오프셋되거나 등거리로 오프셋된 것을 포함함) 하나 이상의 주입 채널(836)의 조합을 채용할 수 있음을 이해해야 한다.

상술한 사이드 포트 주입 니들(20) 및 연관된 전극 어레이들(15, 215, 315, 415, 515, 615, 715, 815)의 다양한 파라미터들은 전기천공 장 내에서 주입물의 공동 국소화를 향상시키고 이에 의해 전기천공 형질 주입을 향상시키는 등의 예시적인 특징들로서 제공되는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 파라미터들은 본 개시의 범위를 벗어나지 않으면서 필요에 따라 조정될 수 있다.

본 명세서에서 숫자 전치사(예를 들어, "제1", "제2", "제3")가 요소, 구성요소, 치수 또는 이의 특징부(예를 들어, "제1" 전극, "제2" 전극, "제3" 전극)을 참조하여 사용될 때, 이러한 숫자 전치사는 상기한 요소, 구성요소, 치수 및/또는 특징부를 다른 그러한 요소, 구성요소, 치수 및/또는 특징부와 구별하기 위해 사용되는 것으로 이해되어야 하며, 그 예로 사용되는 특정 숫자 전치사로 제한되지 않는다. 예를 들어, "제1" 전극, 방향 또는 지지 부재는 본 개시의 범위를 벗어나지 않으면서 상이한 맥락에서 "제2" 전극, 방향 또는 지지 부재로도 지칭될 수 있으나, 상기의 요소, 구성요소, 치수 및/또는 특징은 숫자 전치사가 사용되는 맥락에서 적절히 구분되어 유지되는 한, 비제한적인 예로 사용될 수 있다.

본 개시가 상세하게 설명되었지만, 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변형, 대체 및 변경이 본 명세서에서 이루어질 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본 개시의 범위는 명세서에 기재된 특정 실시예로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 특히, 전술한 실시예들로부터의 특징들 중 하나 이상은 본 명세서의 다른 실시예들에 채용될 수 있다. 당업자는 본 명세서에 설명된 대응하는 실시예가 본 개시에 따라 이용될 수 있기 때문에 실질적으로 동일한 기능을 수행하거나 실질적으로 동일한 결과를 달성하는 프로세스, 머신, 제조, 물질의 구성, 수단, 방법 또는 단계가 현재 존재하거나 향후 개발될 것임을 쉽게 이해할 것이다.

Claims (33)

1. 제제(agent)의 생체 내(in vivo) 전달을 위한 주입 장치로서,
   길이 방향을 따라 배향된 중심축을 따라 연장되는 루멘을 규정하는 관형 바디를 포함하되, 상기 루멘의 원위 단부는 폐색되어 있으며, 상기 관형 바디는 상기 루멘으로부터 상기 관형 바디의 외면까지 연장되는 적어도 하나의 사이드 포트(side-port)를 규정하되, 상기 적어도 하나의 사이드 포트는 상기 관형 바디의 상기 외면을 따라 길게 연장되는(elongated) 것인, 주입 장치.
2. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 사이드 포트는 상기 외면을 따라 각각 측정되는 길이 및 폭을 가지되, 상기 길이는 상기 폭보다 약 2 내지 약 80의 범위 내 배수만큼 더 큰 것인, 주입 장치.
3. 제2항에 있어서, 상기 배수는 약 15 내지 약 50의 범위 내인 것인, 주입 장치.
4. 제3항에 있어서, 상기 배수는 약 35 내지 약 45의 범위 내인 것인, 주입 장치.
5. 제2항에 있어서, 상기 적어도 하나의 사이드 포트는 복수의 사이드 포트들을 포함하는 것인, 주입 장치.
6. 제5항에 있어서, 상기 복수의 사이드 포트들은 상기 길이 방향을 따라 서로 이격된 별개의 행들(rows)로 배열되는 것인, 주입 장치.
7. 제6항에 있어서, 상기 열들 중 적어도 제1 열은 상기 복수의 사이드 포트들 중 네 개의 사이드 포트들을 포함하고, 상기 네 개의 사이드 포트들은 상기 관형 바디의 원주를 주위에 서로 균등하게 각을 이루어 이격되어 있는 것인, 주입 장치.
8. 제7항에 있어서, 상기 열들 중 적어도 제2 열은 상기 복수의 사이드 포트들 중 네 개의 추가적인 사이드 포트들을 포함하며, 상기 네 개의 추가적인 사이드 포트들은 상기 관형 바디의 원주를 주위에 서로 균등하게 각을 이루어 이격되어 있고, 상기 네 개의 추가적인 사이드 포트들은 상기 열들 중 상기 적어도 제1 열의 상기 네 개의 사이드 포트들로부터 상기 중심축에 대해 약 45도의 오프셋 각도만큼 각도를 이루어 오프셋되어 있는 것인, 주입 장치.
9. 제8항에 있어서, 상기 네 개의 사이드 포트들 및 상기 네 개의 추가적인 사이드 포트들은 각각 상기 길이 방향을 따라 길게 연장되는 것인, 주입 장치.
10. 제8항에 있어서, 상기 네 개의 사이드 포트들 및 상기 네 개의 추가적인 사이드 포트들은 각각 직사각형인 것인, 주입 장치.
11. 제8항에 있어서, 상기 열들 중 적어도 제3 열은 상기 복수의 사이드 포트들 중 네 개의 또 다른 추가적인 사이드 포트들을 포함하며, 상기 네 개의 또 다른 추가적인 사이드 포트들은 상기 관형 바디의 원주를 주위에 서로 균등하게 각을 이루어 이격되어 있고, 상기 네 개의 또 다른 추가적인 사이드 포트들은 상기 열들 중 상기 적어도 제1 열의 상기 네 개의 사이드 포트들로부터 각도를 이루어 정렬되어 있는 것인, 주입 장치.
12. 제11항에 있어서, 상기 복수의 사이드 포트들은 상기 관형 바디의 영역 내에서 경계지어지고, 상기 영역의 길이는 약 3.0 mm 내지 약 12.0 mm의 범위 내인 것인, 주입 장치.
13. 제12항에 있어서, 상기 영역의 길이는 약 4.0 mm 내지 약 6.0 mm의 범위 내인 것인, 주입 장치.
14. 제1항에 있어서, 상기 주입 장치는 주입 니들인 것인, 주입 장치.
15. 제14항에 있어서, 상기 루멘의 상기 원위 단부는 플러그에 의해 폐색되는 것인, 주입 장치.
16. 제15항에 있어서, 상기 플러그는 금속 재료로 구성되고, 상기 플러그는 상기 루멘 내에서 상기 주입 니들의 내면의 원위부에 레이저 용접되는 것인, 주입 장치.
17. 제15항에 있어서, 상기 플러그는 금속 재료로 구성되고, 상기 플러그는 상기 니들의 베벨(bevel)을 규정하고, 상기 플러그는 상기 주입 니들의 원위 단부 내에 삽입하도록 구성된 삽입부를 가지며, 상기 플러그는 상기 주입 니들의 원위 단부에 레이저 용접되는 것인, 주입 니들.
18. 제15항에 있어서, 상기 플러그는 고분자 재료로 구성되고, 상기 플러그는 상기 루멘 내에서 상기 주입 니들의 내면의 원위부에 레이저 접합되는 것인, 주입 장치.
19. 제14항에 있어서, 상기 주입 니들은 약물 카트리지를 관통하도록 구성된 근위 베벨을 규정하는 근위 단부를 갖는 것인, 주입 장치.
20. 제제의 생체 내 전달을 위한 조립체로서,
    하나 이상의 전기천공 펄스를 조직에 전달하도록 구성된 복수의 니들 전극들을 포함하는 전극 어레이를 갖는 전기천공 장치;
    상기 복수의 니들 전극들 중 적어도 하나와 실질적으로 평행하게 연장되도록 상기 전기천공 장치에 부착가능한 적어도 하나의 주입 니들 ― 상기 적어도 하나의 주입 니들은 길이 방향을 따라 배향된 중심축을 따라 연장되는 루멘을 규정하되, 상기 루멘의 원위 단부는 폐색되어 있으며, 상기 적어도 하나의 주입 니들은 상기 루멘으로부터 상기 적어도 하나의 주입 니들의 외면까지 연장되는 적어도 하나의 사이드 포트를 규정하되, 상기 적어도 하나의 사이드 포트는 상기 적어도 하나의 주입 니들의 상기 외면을 따라 길게 연장됨 ― 을 포함하는, 조립체.
21. 제20항에 있어서, 상기 적어도 하나의 사이드 포트는 복수의 사이드 포트들을 포함하고, 상기 복수의 사이드 포트들은 근육 조직 및 지방 조직 중 적어도 하나를 통해 주입물을 분산시키도록 구성된 것인, 조립체.
22. 제22항에 있어서, 상기 복수의 사이드 포트들은 근육 조직과 지방 조직 둘 다를 통해 주입물을 분산시키도록 구성된 것인, 조립체.
23. 제20항에 있어서, 상기 적어도 하나의 주입 니들은 상기 복수의 니들 전극들 중간에 위치되고, 상기 적어도 하나의 사이드 포트는 상기 복수의 니들 전극들의 중간에서 상기 루멘으로부터 조직 내로 유체를 분출시키도록 구성된 것인, 조립체.
24. 제23항에 있어서, 상기 복수의 니들 전극들은 상기 적어도 하나의 주입 니들을 수용하기 위한 적어도 하나의 주입 채널을 또한 규정하는 지지 부재에 의해 운반되는 것인, 조립체.
25. 제24항에 있어서, 상기 복수의 니들 전극들은 원형 패턴으로 배열되고, 상기 적어도 하나의 주입 니들은 상기 전기천공 장치에 부착될 때 상기 원형 패턴에서 중심에 배치되는 것인, 조립체.
26. 제24항에 있어서, 상기 복수의 니들 전극들은 상기 니들 전극들의 두 개 이상의 행들과 두 개 이상의 열들을 갖는 행렬로 배열되는 것인, 조립체.
27. 제26항에 있어서, 상기 행렬은 세 개 이상의 행들과 두 개 이상의 열들을 갖고, 상기 지지 부재는 적어도 세 개의 주입 채널들을 규정하는 것인, 조립체.
28. 제27항에 있어서, 상기 지지 부재는 상기 복수의 니들 전극들 각각에 개별적으로 전기적 연통을 제공하는 회로부를 가져서, 상기 니들 전극들의 선택된 서브세트들이 전기천공 펄스들을 전달하도록 구성되게 하는 것인, 조립체.
29. 제20항에 있어서, 상기 복수의 니들 전극들 각각은 표적 조직에 주입물을 전달하고 상기 조직에 상기 하나 이상의 전기천공 펄스를 전달하도록 구성된 사이드 포트 주입 니들인 것인, 조립체.
30. 조직의 세포에서 생체 내 가역 전기천공을 일으키기 위한 전기천공 시스템으로서,
    전극 어레이를 포함하며, 상기 전극 어레이는:
    상면 및 저면을 갖는 지지 부재 ― 상기 지지 부재는 상기 상면으로부터 상기 저면까지 연장되는 복수의 채널들을 규정함 ―;
    상기 지지 부재에 결합되고 상기 복수의 채널들을 통해 연장되어서, 복수의 니들 전극들의 원위 단부들이 상기 지지 부재의 저면 아래로 니들 깊이까지 연장되는 상기 복수의 니들 전극들 ― 상기 복수의 니들 전극들은 상기 지지 부재를 따라 패턴으로 배열되되, 상기 복수의 니들 전극들 중 적어도 일부는 상기 조직 내로 제제를 주입하고 상기 조직의 세포에서 상기 가역 전기천공을 일으키기 위해 상기 조직에 하나 이상의 전기천공 펄스를 전달하도록 구성된 이중 용도 니들 전극들임 ― 을 포함하는 것인, 전기천공 시스템.
31. 제30항에 있어서, 손잡이 및 상기 손잡이에 연결된 장착부를 갖는 어플리케이터를 더 포함하되, 상기 전극 어레이가 상기 장착 형성부에 부착가능하고, 상기 복수의 니들 전극들이 상기 복수의 니들 전극들에의 하나 이상의 전기천공 펄스의 전달을 제어하기 위해 상기 어플리케이터의 회로부와 연통되는 것인, 전기천공 시스템.
32. 제31항에 있어서, 상기 이중 용도 주입 니들 전극들에 연결되고 상기 이중 용도 주입 니들 전극들과 유체 연통되는 배관을 더 포함하되, 상기 배관은 저장조 조립체로부터 상기 이중 용도 주입 니들 전극들로 주입물을 전달하도록 구성된 것인, 전기천공 시스템.
33. 제32항에 있어서, 상기 복수의 니들 전극들 전부가 이중 용도 주입 니들 전극들인 것인, 전기천공 시스템.

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