CN117881449A - 用于电穿孔的侧端口注射装置以及相关的系统和方法 - Google Patents

Abstract

一种用于药剂的体内递送的注射装置包含管状主体，所述管状主体限定沿着中心轴线延伸的管腔，所述中心轴线沿着纵向方向定向。所述管腔的远侧端部被闭塞，并且所述管状主体限定从所述管腔延伸到所述管状主体的外表面的至少一个侧端口。所述至少一个侧端口沿着所述管状主体的所述外表面伸长。

Description

用于电穿孔的侧端口注射装置以及相关的系统和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年6月30日提交的美国临时申请第63/217,069号的权益，所述申请的全部内容以引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及电穿孔装置，并且更具体地涉及包含用于将注射液递送到电穿孔所靶向的组织的有孔递送针的手持式电穿孔装置。

背景技术

将疫苗和其它医药剂施用到身体组织中的经典模式是使用注射器和针直接注射到肌肉或皮肤组织中。已知在注射部位处或附近结合电穿孔电能脉冲有助于将此类疫苗或药剂直接递送到组织内的细胞中。与使用简单注射器和针注射的递送相比，使用电穿孔电脉冲的到细胞的此类直接递送可对身体代谢和/或免疫系统的反应质量具有深远的临床效果。此外，经由电穿孔将药剂直接递送到细胞中的能力使得能够有效地递送具有任何数目个功能的治疗剂(例如，DNA编码的单克隆抗体(dMAb)、编码多肽的可表达裸DNA、编码蛋白质的可表达裸DNA、编码抗体的重组核酸序列等)，所述功能包含用于引发免疫反应的抗原，或替代地，用于影响引起临床效果的各种生物路径的代谢。

例如有孔注射针等侧端口注射装置已展现用于将药剂注射到例如肌内(IM)组织的目标组织中的有利特性。然而，关于提供以靶向或定向方式从有孔针分散的侧端口注射，特别是关于在由邻近穿透电极产生的电穿孔场内准确地且可重复地递送注射液，仍然存在挑战。

发明内容

根据本公开的实施例，一种用于药剂的体内递送的注射装置包含管状主体，所述管状主体限定沿着中心轴线延伸的管腔，所述中心轴线沿着纵向方向定向。管腔的远侧端部被闭塞，并且管状主体限定从管腔延伸到管状主体的外表面的至少一个侧端口。至少一个侧端口沿着管状主体的外表面伸长。

根据本公开的另一实施例，一种用于药剂的体内递送的组件包含具有电极阵列的电穿孔装置，所述电极阵列包含被配置成用于将一个或多个电穿孔脉冲递送到组织的多个针电极。所述组件包含至少一个注射针，所述注射针可以大体上平行于多个针电极中的至少一个延伸的方式附接到电穿孔装置。至少一个注射针限定沿着中心轴线延伸的管腔，所述中心轴线沿着纵向方向定向。管腔的远侧端部被闭塞，并且注射针限定从管腔延伸到注射针的外表面的至少一个侧端口。至少一个侧端口沿着注射针的外表面伸长。

根据本公开的额外实施例，一种用于在组织的细胞中引起体内可逆电穿孔的电穿孔系统包含电极阵列，所述电极阵列包含支撑构件，所述支撑构件具有顶部表面和底部表面且限定从顶部表面延伸到底部表面的多个通道。多个针电极联接到支撑构件且延伸穿过多个通道，使得多个针电极的远侧端部延伸到支撑构件的底部表面下方的针深度。多个针电极沿着支撑构件以一图案布置。多个针电极中的至少一些为双重用途注射针电极，其被配置成将药剂注射到组织中并且还被配置成将一个或多个电穿孔脉冲递送到组织以用于在其细胞中引起可逆电穿孔。

附图说明

当结合附图阅读时，将更好地理解上文的发明内容以及本申请的说明性实施例的以下详细描述。出于示出本申请的特征的目的，在图式中展示说明性实施例。然而，应理解，本申请不限于所展示的精确布置和工具。本专利或申请文件含有至少一张彩色图式。在请求并支付必要的费用后，将由专利局提供带有彩色图式的本专利或专利申请公开物的副本。在图式中：

图1A为根据本公开的实施例的具有手持式电穿孔装置的电穿孔系统的示意图，所述手持式电穿孔装置并入有至少一个有孔或“侧端口”注射针；

图1B为图1A中所示的电穿孔系统的电极阵列的放大透视图；

图1C为图1A中所示的电穿孔装置的分解视图；

图1D为图1A中所示的电穿孔装置的远侧部分的截面侧视图；

图1E为图1A中所示的电穿孔装置的侧端口注射针和电极阵列的示意图；

图2A为根据本公开的实施例的侧端口注射针的侧视图；

图2B为图2A中所示的注射针的远侧区的放大侧视图，展示了具有伸长的几何形状的侧端口的阵列；

图2C为沿着一行侧端口、沿着图2B中所示的截面线2C-2C截取的注射针的截面端视图；

图2D为沿着另一行侧端口、图2B中所示的截面线2D-2D截取的注射针的截面端视图；

图2E为注射针的侧端口阵列的一部分的放大侧视图，展示了侧端口中的一个；

图2F为图2E中所示的注射针的部分的截面侧视图；

图2G至图2H为根据本公开的相应实施例的具有闭塞远侧区的相应注射针的部分的截面侧视图；

图3为根据本公开的实施例的具有单个纵向伸长的侧端口的侧端口注射针的远侧端部的透视图；

图4A为根据本公开的实施例的具有单个横向伸长的侧端口的侧端口注射针的远侧端部的透视图；

图4B为沿着图4A中所示的侧端口截取的注射针的截面端视图；

图5A为根据本公开的实施例的具有单个侧端口的侧端口注射针的远侧部分的透视图；

图5B为图5A中所示的注射针的部分的截面侧视图，展示了以倾斜角从注射针的管腔向近侧延伸的侧端口；

图6为根据本公开的实施例的具有圆形侧端口的阵列的侧端口注射针的远侧部分的侧视图，所述圆形侧端口被布置成近似于图2A中所示的伸长的侧端口的几何形状；

图7A为根据本公开的实施例的具有布置在针的不同圆周部分上的侧端口的侧端口注射针的侧视图；

图7B为沿着图7A中所示的截面线7B-7B截取的侧端口注射针的截面端视图；

图8A为具有一系列纵向对准的圆形侧端口的侧端口注射针的远侧部分的侧视图；

图8B为根据本公开的实施例的适于与药筒一起使用的侧端口注射针的侧视图；

图8C为根据本公开的实施例的适于与5PSP电穿孔装置的手持机一起使用的本公开的侧端口注射针的示意图；

图9A至图9F为展示各种侧端口阵列的侧端口注射针的远侧部分的示意图；

图10A至图10B展示以垂直视图拍摄的猪肌肉组织中的标准(团注型)注射的流体图像(图10A是垂直于肌肉纤维延伸方向拍摄的，并且图10B是沿着肌肉纤维延伸方向拍摄的)；

图10C至图10D展示以垂直视图拍摄的猪肌肉组织中使用与图2A至图2F中所示的侧端口注射针类似的侧端口注射针进行的侧端口注射的流体图像；图10C是垂直于肌肉纤维延伸方向拍摄的；图10D是沿着肌肉纤维延伸方向拍摄的；

图11A至图11D展示猪肌肉组织中的侧端口注射的流体图像，比较了使用与图2A至图2F中所示的侧端口注射针类似的侧端口注射针的注射体积对流体分散的影响；图11A至图11B展示1mL注射的垂直视图并且图11C至图11D展示2mL注射的垂直视图(图11A和11C是垂直于肌肉纤维延伸方向拍摄的，而图11B和11D是沿着肌肉纤维延伸方向拍摄的)；

图11E为比较1mL和2mL侧端口注射以及电穿孔之后兔子中的dMAb表达的图表；

图12A至图12B展示评估肌内脂肪沉积物对侧端口流体分散的影响的测试结果；图12A为展示涉及电极阵列的测试设置的图像，其中侧端口注射针插入猪肌肉组织内；图12B为展示图12A中所示的组织中的注射液流体分散的流体图像；

图13A为图1B中所示的电极阵列的平面视图；

图13B至图13D为展示图13A中所示的电极阵列的相应示例脉冲图案的示意图；具体地，图13B展示示例“标准”脉冲图案；图13C展示示例“星形”脉冲图案；并且图13D展示示例“周边”脉冲图案；

图14A至图14B展示比较标准注射(图14A)和侧端口注射(图14B)对兔子的肌肉组织中的细胞浸润的影响的测试结果；

图15展示比较标准注射和侧端口注射以及不同安培数(对于标准注射为0.5Amp，对于侧端口注射为1.0Amp)下的后续电穿孔对兔子的肌肉组织中的细胞浸润的影响的测试结果；

图16A至图16E展示一项为期八周的研究的测试结果，所述研究评估了与侧端口注射相比经由标准注射来递送pGX3024(DNA质粒)所引发的免疫反应，所述研究使用不同的注射体积(对于每一注射类型为1mL和6mL)并且采用不同安培数(对于所有标准注射为0.5Amp，对于所有侧端口注射为1.0Amp)下的后续电穿孔。图16A展示为期八周的研究的组合结果。图16B至图16E展示第0周(图16B)、第2周(图16C)、第5周(图16D)和第8周(图16E)时的IFNγELISpot数据。

图17A至图17D为展示在标准注射以及0.5Amp下的电穿孔与侧端口注射以及1.0Amp下的电穿孔之后兔子(图17A)、恒河猴(图17B)和猪(图17C至图17D)中的dMAb表达的图表；

图18A为展示侧端口输注长度(L2)对兔子中的dMAb表达的影响的图表；

图18B为展示来自侧端口注射的流体分散的医疗图像；

图19为比较侧端口形状和总侧端口表面积对兔子中的dMAb表达的影响的图；

图20为比较在大致等效的总侧端口表面积下侧端口形状对兔子中的dMAb表达的影响的图；

图21为比较通过等效矩形侧端口的注射速率对兔子中的dMAb表达的影响的图；

图22A至图22B为展示识别注射方法(侧端口与标准针)与电穿孔安培数(在200伏特最大脉冲电压下0.5Amp、0.8Amp或1.0Amp脉冲电流)之间的相互作用的测试结果的图；

图23为展示质粒浓度对兔子中的侧端口递送的影响的图；

图24A至图24B展示比较在标准注射和0.5Amp下的电穿孔以及侧端口注射和1.0Amp下的电穿孔之后非人类灵长类动物中的dMAb表达的图；

图25为展示脉冲持续时间对在侧端口递送之后兔子中的dMAb表达的影响的图；

图26为展示不同脉冲激发图案对在侧端口递送之后兔子中的dMAb表达的影响的图；

图27A至图27B为展示高于1.0Amp的脉冲安培数对侧端口递送之后的dMAb表达的影响的图；

图28为展示在兔子中的dMAb递送之后脉冲持续时间对图13C中所示的“星形”脉冲图案的影响的图；

图29为展示在兔子中的侧端口dMAb递送之后脉冲安培数对图13C中所示的“星形”脉冲图案的影响的图；

图30A为根据本公开的实施例的具有布置成5×2矩阵的电穿孔针和用于接纳穿插在电穿孔针之间的注射针的注射通道的阵列的俯视图；

图30B为图30A中所示的电穿孔针阵列的侧视图；

图30C为展示与其它电穿孔装置相比在利用图30A至图30B中所示的电穿孔针阵列进行的注射和电穿孔之后兔子中的基因表达的图表；

图31A为根据本公开的实施例的具有布置成6×4矩阵的电穿孔针和用于接纳穿插在电穿孔针之间的注射针的注射通道的阵列的透视图；

图31B为图31A中所示的阵列的侧视图；

图31C为图31A中所示的阵列的仰视图；

图31D为图31A中所示的阵列的俯视图；

图32A为根据本公开的实施例的与图31A至图31D中所示的阵列类似但具有不同的电极间间距的阵列的仰视图；

图32B为图32A中所示的阵列的俯视图；

图32C为展示图32A中所示的阵列的所计算电场量值的仰视图；

图33A为根据本公开的实施例的具有布置成6×4矩阵的电穿孔针和用于接纳穿插在电穿孔针之间的注射针的注射通道的模块化阵列的仰视图；

图33B为展示在使用图33A中所示的阵列的各个区进行的注射和电穿孔之后猪中的基因表达的图表；

图33C为展示在使用各种注射体积和图33A中所示的阵列的各个区进行的注射和电穿孔之后的基因表达的图表；

图34A为根据本公开的实施例的电穿孔系统的透视图，所述电穿孔系统采用具有电极阵列的手持式电穿孔装置，其中针电极为被配置成将注射液递送到目标组织且将一个或多个电穿孔脉冲递送到目标组织的双重用途侧端口注射针；

图34B为图34A中所示的手持式电穿孔装置的电极阵列的放大透视图；

图34C为图34A中所示的手持式电穿孔装置的电极阵列组件的截面透视图；

图35A为根据本公开的实施例的电穿孔系统的透视图，所述电穿孔系统包含具有布置成矩阵的双重用途电穿孔侧端口针的阵列，其中针电极为被配置成将注射液递送到目标组织且将一个或多个电穿孔脉冲递送到目标组织的双重用途侧端口注射针；

图35B为图35A中所示的电穿孔系统的阵列组件的透视图；

图35C为展示插入肌肉组织内的阵列组件的平面视图；

图36A为根据本公开的实施例的电穿孔阵列组件的仰视图，所述电穿孔阵列组件具有布置成3×2矩阵的电穿孔针和从电穿孔针偏心地偏移的注射通道；

图36B为图36A中所示的电穿孔阵列组件的侧视图；

图37A至图37B为以垂直视图拍摄的猪肌肉组织中的侧端口注射的流体图像；使用具有三(3)个注射通道的3×2矩阵阵列将3-mL剂量的注射液分级分离成三(3)个独立1-mL剂量，所述矩阵阵列与图36A至图36B中所示的阵列类似地配置；

图37C至图37D为以垂直视图拍摄的使用用于图37A至图37B中的相同3×2矩阵阵列进行的猪肌肉组织中的侧端口注射的流体图像；然而，在图37C至图37D中，使用矩阵阵列的最中心注射通道注射3-mL剂量的注射液；

图37E为比较在分级分离3-mL侧端口注射与非分级分离3-mL侧端口注射之后兔子中的dMAb表达的图表，所述侧端口注射各自使用与图37A至图37D中所示的阵列类似的3×2矩阵阵列执行；

图38A为根据本公开的实施例的电穿孔阵列组件的仰视图，所述电穿孔阵列组件具有布置成3×2矩阵的电穿孔针和与电穿孔针的行同轴的注射通道；

图38B为图38A中所示的电穿孔阵列组件的侧视图；

图39A至图39C为展示用于图38A至图38B中所示的电极阵列的示例脉冲图案的示意图；

图40A至图40B为展示相对于肌肉纤维以并行(图40A)和垂直(图40B)定向插入肌肉组织内的图38A的电穿孔阵列组件的平面视图；以及

图40C为展示相对于肌肉纤维的各种定向下的图38A至图38B中所示的阵列的电极行的所计算电场量值的一组示意图。

具体实施方式

通过参考结合形成本公开的一部分的附图和实例的以下具体实施方式，可更容易地理解本公开。应理解，本公开并不限于本文中所描述和/或展示的特定装置、方法、应用、条件或参数，并且本文中所使用的术语仅用于以实例方式描述特定实施例的目的，并且不旨在限制本公开的范围。而且，如包含所附权利要求书的说明书中所使用，单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”包含复数，并且除非上下文另有明确规定，否则对特定数值的引用至少包含所述特定值。

如本文中所使用，术语“多个”意谓多于一个。当表达值范围时，另一实施例包含从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表达为近似值时，应理解，特定值形成另一实施例。所有范围都是包含性的且可组合的。

如本文中所使用，关于尺寸、角度、比率和其它几何形状的术语“大致”、“约”和“大体上”考虑制造公差。此外，术语“大致”、“约”和“大体上”可包含比所陈述尺寸、比率或角度大或小10％。此外，术语“大致”、“约”和“大体上”可同样适用于所陈述的特定值。

如本文中所使用，术语“药剂”意谓多肽、多核苷酸、小分子或其任何组合。药剂可为编码抗体、其片段、其变体或其组合的重组核酸序列。药剂可为编码多肽或蛋白质的重组核酸序列。作为非限制性实例，药剂可调配在水或缓冲液中，所述缓冲液为例如生理盐水-柠檬酸钠(saline-sodium citrate；SSC)或磷酸盐缓冲盐水(phosphate-bufferedsaline；PBS)。

如本文中所使用，术语“皮内”意谓在包含表皮(即，表皮层，从角质层到基底层)和真皮(即，真皮层)的皮肤层内。

如本文中所使用，术语“肌内”意谓在包含骨骼肌组织和平滑肌组织的肌肉组织内。

如本文中所使用，术语“脂肪”意谓存在于皮下层中的含有脂肪细胞(即，脂细胞)的层。

如本文中所使用，术语“电穿孔”意谓在组织内采用暂时且可逆地增加组织中的细胞的细胞膜的渗透率和/或孔隙率的电场，由此允许例如药剂被引入到细胞中。应了解，本文中所公开的电穿孔的类型是指可逆电穿孔(也称为“可逆穿孔”)，意谓经电穿孔细胞膜(或其至少大部分)在电穿孔之后返回到大体上非可渗透和/或无孔状态。

如本文中所使用，术语“电穿孔场”意谓能够电穿孔细胞的电场。在电场包含能够电穿孔细胞的一部分和不能电穿孔细胞的另一部分的例子中，“电穿孔场具体是指电场的能够电穿孔细胞的所述部分。因此，电穿孔场可为电场的子集。

本文中所公开的实施例涉及有孔递送针和采用一个或多个此类有孔递送针的电穿孔装置。此类递送针包含限定在针体的侧面中的至少一个且优选地多个孔口。这些孔口，在本文中也称为“侧端口”，与针的管腔流体连通。现有技术的有孔递送针包含大体上圆形侧端口。本文中所描述的侧端口递送针适于增强例如肌肉组织的组织中的注射液流体分散，特别是通过沿着从递送针向外径向延伸而不是从递送针的远侧端部向远侧延伸的一个或多个方向增加流体分散。这对于将注射液定位在组织内的电穿孔场，例如由平行于递送针延伸的一个或多个伸长的针电极产生的电穿孔场内尤其有益。通过增加注射液的径向分散并减少远侧分散，本文中所描述的侧端口递送针可更好地将注射液与组织内的电穿孔场对准或共定位，从而致使由注射液携载到组织的细胞中的药剂的转染增加。本文中所公开的许多实施例已展现肌肉组织中的尤其增强的流体分散特性。尽管不期望受任何特定理论束缚，但本发明人认为本文中的实施例展现肌肉组织中的此类有利流体分散特性的一个原因在于侧端口已更好地适于沿着与肌肉纤维延伸所沿的方向平行延行的方向引导经喷出流体。

参考图1A至图1B，根据本公开的示例性实施例的电穿孔系统2包含手持式电穿孔装置4，所述手持式电穿孔装置包含外壳6。手持式电穿孔装置4也可称为“施用器”4。电穿孔装置4包含手柄8和从手柄8向远侧延伸的安装部分10(在本文中也称为“安装头部”或“施用器头部”10)。手柄8和施用器头部10可由外壳6限定。施用器头部10可承载阵列组件12，所述阵列组件包含一个或多个电极14，例如空间布置中的多个电极14，所述布置可称为“电极阵列”15。电极14在远侧方向D上从支撑构件16延伸。此实施例的电极14为穿透电极，其具有被配置成穿透组织，特别是用于穿透皮肤组织且穿入肌肉组织中的远侧尖端18。作为非限制性实例，一个或多个且至多全部远侧尖端18可为具有会聚到电极14的远侧端部19处的点的平面表面的套针尖端。

电极14被配置成将一个或多个电能脉冲递送到目标组织的细胞，具体用于可逆地电穿孔细胞。装置4包含用于提供电极14与能量源110之间的电连通的电路系统。如所展示，电路系统可被配置成与一个或多个缆线109连接，所述一个或多个缆线被配置成与远离手持式电穿孔装置4定位的能量源110，例如发电机耦合。另外或替代地，电路系统可被配置成与机载能量源，例如安置在外壳6内的电池单元连接。

能量源110可与脉冲发生器112，例如波形发生器电连通，所述脉冲发生器用于产生具有特定电参数的一个或多个电脉冲形式的电信号且将所述电信号传输到电极14以用于电穿孔组织内的细胞。此类电参数包含电位(电压)、电流类型(交流电(AC)或直流电(DC))、电流量值(安培数)、脉冲持续时间、脉冲数量(即，所递送的脉冲的数目)以及脉冲之间的时间间隔或“延迟”(在多脉冲递送中)。脉冲发生器112可包含用于记录所递送的脉冲的电参数的波形记录器。脉冲发生器112可与控制单元114(在本文中也称为“控制器”)电连通，所述控制单元可包含被配置成控制电穿孔系统2的操作，包含脉冲发生器112的操作的处理器116。处理器116可与计算机存储器118电子连通，并且可被配置成执行包含用于控制系统2的操作的一个或多个算法的软件和/或固件。

处理器116可与用户接口电连通，所述用户接口可位于装置4上或远离装置4。用户接口可包含用于呈现与系统2的操作相关的信息的显示器以及例如小键盘或触摸屏的输入，所述输入允许医师输入与系统2的操作相关的信息，例如命令。应了解，接口可为例如台式计算机或膝上型计算机的计算机接口或例如智能手机等手持式电子装置。

施用器头部10包含流体递送装置，所述流体递送装置包含被配置成将注射液递送到组织的目标区的伸长的管状构件，所述伸长的管状构件在本文中的实施例公开内容中为注射针20。如图1B中所展示，注射针20具有沿着纵向方向X延伸的管腔22和与管腔22流体连通的至少一个孔口或“侧端口”24。如所展示，注射针20可包含以侧端口图案或“阵列”25布置的多个侧端口24。注射针20的远侧端部23优选地被闭塞，使得在注射期间，大体上全部经注射药剂从侧端口24离开管腔22。侧端口24可具有各种几何形状，并且可根据各种端口阵列25图案布置，如下文更详细地描述。侧端口阵列25在本文中也称为“端口阵列”25。注射针20可居中定位在电极阵列15中，如所展示。结合侧端口24，此布置可有助于与由电极14在组织中产生的电穿孔场共定位的注射流体分散。应了解，在其它实施例中，注射针20不必居中定位在电极阵列15中。在此类其它实施例中，可通过其它参数实现注射流体分散的共定位，如下文更详细地论述。

现在参考图1C至图1D，阵列组件12可包含用于将电极阵列15安装到施用器头部10的一个或多个安装构件。例如，阵列组件12可包含被配置成以互锁方式与施用器头部10的互补远侧安装构造28联接的远侧安装构件26。因此，远侧安装构件26也可称为阵列锁定构件26。远侧安装构件26可限定电极14延伸穿过的中心孔口30。支撑构件16可包含轴毂32，所述轴毂可限定电极14可分别延伸穿过的多个电极孔口34。以此方式，轴毂32中的电极孔口34的间距可限定电极阵列15的图案。支撑构件16限定注射针20可延伸穿过的注射通道36。注射通道36可相对于电极孔口34居中定位，但其它布置也在本公开的范围内。支撑构件16还可包含在与远侧方向D相对的近侧方向P上从轴毂32延伸注射通道36的伸长的近侧部分38(在本文中也称为“通气道”或“立管”)。应了解，近侧方向P和远侧方向D各自为单向的且沿着纵向方向X延伸，所述纵向方向为双向的。支撑构件16还可包含沿着纵向方向X位于轴毂32和通气道38中间的凸缘40。凸缘40可被配置成当阵列组件12处于已组装配置中并且联接到施用器头部10时邻接远侧安装构件26的近侧表面(图1D)。

阵列组件12可包含中间安装构件42，所述中间安装构件限定与支撑构件16的电极孔口34对应地布置的多个插槽44。插槽44被配置成接纳电极14的近侧端部17。插槽44被配置成提供脉冲发生器112与电极14之间的电连通。例如，插槽44可与中间安装构件42中的相应开口46开放连通，所述开口允许在电极14的近侧端部17与脉冲发生器112之间延伸的电导线通过。本实施例的中间安装构件42还限定与支撑构件16的注射通道36对准且通气道38可延伸穿过的注射通道48。

阵列组件12可包含被配置成优选地以覆盖插槽44的方式与中间安装构件42联接的近侧安装构件50或“盖”。盖50还可被配置成与施用器头部10的互补近侧安装构造52联接。盖50还限定注射通道54，所述注射通道被配置成当阵列组件12处于已组装配置中时与注射通道36和48对准。盖50的注射通道54优选地被配置成使得通气道38可延伸穿过其中。如图1D中所展示，当处于已组装配置中时，通气道38可从施用器头部10向近侧突出。通气道38的远侧端部56可被配置成与附接到注射针20的连接构件58(在本文中也称为“连接器”)一起安装。连接器58被配置成与注射液的储集器，例如注射器、单剂量筒等联接。如所展示，连接器58可为鲁尔型连接器，但其它连接器类型和设计也在本实施例的范围内。

在一些实施例中，电穿孔系统2可采用2000系统，所述系统具有经由缆线连接到手持式电穿孔装置4(即，/>5P-IM施用器)的外部、电池供电的脉冲发生器112(即，/>脉冲发生器)。电穿孔装置4的施用器头部10被配置成与具有五个不锈钢针电极14的无菌一次性阵列组件12，即/>5P-IM阵列联接。侧端口注射针20可与/>5P-IM阵列预封装。应了解，上文所描述的产品和部件由总部设于美国宾夕法尼亚州普利茅斯米廷(PlymouthMeeting,Pennsylvania,United States)的伊诺维奥制药公司(Inovio Pharmaceuticals,Inc.)生产。

现在参考图1D至图1E，施用器头部10和/或阵列组件12优选地被配置成控制电极14穿透个体的皮肤的表面的最大深度L1。此深度L1，在本文中也称为“穿透深度”或“电极针深度”，可由阵列组件12的接触或“止动”表面60调节，所述接触或“止动”表面被配置成邻接个体的皮肤并且暂停电极14到组织中的进一步前进。如所展示，作为非限制性实例，止动表面60可由支撑构件16的远侧表面限定。如图1E中所展示，注射针20限定从端口阵列25的近侧端部到端口阵列25的远侧端部测量的输注长度L2。阵列组件12还限定从止动表面60到端口阵列25的近侧端部测量的输注深度L3以及从止动表面60到端口阵列25的远侧端部测量的远侧输注深度L4。注射针20还限定在端口阵列25的远侧端部到注射针20的远侧端部23之间测量的远侧间隔距离L5。电极14和注射针20优选地协作配置成将注射液与电穿孔场共定位在目标组织内。如所展示，例如，电极穿透深度L1可被设置成使得端口阵列25的远侧端部与电极14的远侧端部19在近侧以输注电极偏移距离L6间隔开，如下文更详细地描述。

现在参考图2A至图2F，现在将描述侧端口24几何形状和阵列25(图案)的实例。阵列25的侧端口24可被布置成彼此纵向间隔开(即，沿着纵向方向X彼此间隔开)的行70。在此所示实例中，端口阵列25具有彼此纵向偏移的五(5)个行70，并且每一行70具有四(4)个侧端口24，从而赋予端口阵列25总共二十(20)个侧端口24。所示端口阵列25可表征为“5×4”阵列25(即，5行×每个行4个端口)。如图2B中所展示，邻近行70，例如第一行70a和邻近第二行70b，可以行偏移距离L7彼此间隔开。端口阵列25还可限定在邻近行70之间测量的行间距离L8。根据行偏移距离L7和行间距离L8中的一个或两个，阵列25的行70可沿着纵向方向X均匀地间隔开。在另一实施例中，行70不必沿着纵向方向X彼此均匀地间隔开。

行70中的一个或多个还可围绕注射针20的中心轴线27从至少一个其它行70成角度地偏移。例如，邻近行70中的侧端口24可彼此成角度地偏移，例如沿着纵向方向X以成角度地交错的方式。如图2C至图2D中所展示，每一行70可包含四(4)个侧端口24，所述侧端口可以均匀间距角度A1彼此间隔开，所述角度在此实例中为约90度，如围绕中心轴线27所测量。邻近行70，例如所描绘的第三行70c和第二行70b的侧端口24可以偏移角A2彼此成角度地偏移。在所示实例中，偏移角A2为约45度。

如上文所提及，作为非限制性实例，行70可成角度地交错，使得交替行(例如，第一行70a和第三70c)的侧端口24成角度地对准，并且其它交替行(例如，第二行70b和第四行)的侧端口24成角度地对准，而彼此邻近的行70以角度A2成角度地偏移。前述实例可称为“两级”角交错。在其它实施例中，侧端口24的行70可根据三级角布置，其中第一和第四行70可成角度地对准，第二和第五行70可成角度地对准，并且第三行和第六行可成角度地对准，以此类推。应了解，在其它实施例中，侧端口24的行70可采用四级、五级、六级、七级或大于七级交错。在又其它实施例中，侧端口24的行70可被布置成使得每一行70从每一其它行70成角度地偏移。如所展示，端口阵列25可横跨注射针20的大体上整个圆周。在其它实施例中，端口阵列25可横跨小于注射针20的整个圆周，下文更详细地描述其实例。

现在参考图2E至图2F，一个或多个且至多全部侧端口24可例如沿着纵向方向X伸长。例如，侧端口24中的任一个可在第一端口端部72与相对的第二端口端部74之间伸长。此类伸长的侧端口24还可限定第一侧76和相对的第二侧78。在第一端口端部72与第二端口端部74之间测量侧端口24的长度L9。沿着大体上垂直于纵向方向X的横向方向Y测量侧端口24的宽度W1。对于此类伸长的侧端口24，长度L9大于宽度W1，其端口伸长倍数(即，L9/W1)可在约1.00到约100的范围内，并且更具体地在约20到约60的范围内，且更具体地在约35到约40的范围内。本文中所描述的伸长的侧端口24可表征为具有狭槽形几何形状。因此，每一伸长的侧端口24还可称为“狭槽”。

每一侧端口24沿着端口轴线85从内开口80延伸到外开口82上。内开口80与限定管腔22的注射针20的内表面84介接。外开口82与注射针20的外表面86介接。侧端口24限定中值流动距离T1，所述中值流动距离可为沿着端口流动方向88从内表面84到外表面86测量的，所述端口流动方向沿着端口轴线85定向。在所示实例中，端口轴线85(且因此端口流动方向88)沿着从注射针20的中心轴线27垂直延伸的径向方向R延伸。

侧端口24的几何形状可进一步由分别在第一端口端部72和第二端口端部74处的第一端壁90和第二端壁92以及分别在第一侧76和第二侧78处的第一侧壁和第二侧壁限定。如所展示，端壁90、92和侧壁94、96可各自沿着端口流动方向88在注射针20的内表面与外表面84、86之间延伸，所述端口流动方向在所示实例中沿着径向方向R(即，垂直于中心轴线27)。然而，应了解，其它端壁90、92和/或侧壁94、96几何形状也在本公开的范围内。例如，端壁90、92和/或侧壁94、96中的任一个可相对于径向方向R倾斜定向。类似地，端口轴线85和端口流动方向88可从径向方向R成角度地偏移，例如以沿着纵向方向X具有定向分量的方式，作为非限制性实例，并且如下文更详细地描述。此外，端壁90、92和/或侧壁94、96中的任一个可限定一个或多个起伏表面，例如斜面、倒角等，所述起伏表面可位于与内表面84和/或外表面86的界面处并且可被配置成提供注射液行进通过相应侧端口24的有利流动特性。

如图2E中所展示，侧端口24的端部72、74可大体上垂直于侧面76、78，从而提供具有矩形几何形状的侧端口24。在其它实施例中，端部72、74中的一个或两个可为圆形的。在其它实施例中，侧端口24可为椭圆形伸长的、螺旋形伸长的或根据其它几何形状伸长的。另外或替代地，侧端口24可具有在其端部72、74处比在其侧面74、76的中间部分处更大的宽度W1(即，类似于“狗骨头”形状等)。

现在参考图2G，注射针20的远侧端部优选地被闭塞，如上文所提及，使得注射液被迫从管腔22通过侧端口24。如所展示，可通过插入到注射针20的远侧开口中且密封在其中的插塞95提供闭塞。插塞95可在接近斜面97的位置处密封在管腔22内。作为非限制性实例，插塞95可由不锈钢或在皮下注射针中发现的类似生物相容性材料构成。例如，插塞95可例如通过激光焊接而焊接到内表面84的远侧区。替代地，插塞95可由聚合材料构成，并且可经由粘合剂接合在管腔22内。在又其它实施例中，如图2H中所展示，斜面97可形成在可构造或不锈钢等的插塞95上，并且可插入和焊接到管腔22的远侧端部。

应了解，侧端口24可具有各种几何形状，并且可根据各种端口阵列25图案布置。例如，侧端口24可为矩形伸长的且布置成成角度地交错的行，例如图1A至图D中所示的3×4阵列25、图2A至图2E中所示的5×4阵列或其它此类阵列图案。应了解，作为非限制性实例，阵列25配置可在1×1(即，由单个侧端口24组成的阵列25)、1×2、1×3、1×4、1×5、1×6、1×7、1×8、1×9、1×10、1×11、1×12、1×12+(即，具有多于十二(12)个侧端口24的一(1)个行)、2×1、2×2、2×3、2×4、2×5、2×6、2×7、2×8、2×9、2×10、2×11、2×12、2×12+、3×1、3×2、3×3、3×4、3×5、3×6、3×7、3×8、3×9、3×10、3×11、3×12、3×12+、4×1、4×2、4×3、4×4、4×5、4×6、4×7、4×8、4×9、4×10、4×11、4×12、4×12+、5×1、5×2、5×3、5×4、5×5、5×6、5×7、5×8、5×9、5×10、5×11、5×12、5×12+、6×1、6×2、6×3、6×4、6×5、6×6、6×7、6×8、6×9、6×10、6×11、6×12、6×12+、7×1、7×2、7×3、7×4、7×5、7×6、7×7、7×8、7×9、7×10、7×11、7×12、7×12+、8×1、8×2、8×3、8×4、8×5、8×6、8×7、8×8、8×9、8×10、8×11、8×12、8×12+、9×1、9×2、9×3、9×4、9×5、9×6、9×7、9×8、9×9、9×10、9×11、9×12、9×12+、10×1、10×2、10×3、10×4、10×5、10×6、10×7、10×8、10×9、10×10、10×11、10×12、10×12+、11×1、11×2、11×3、11×4、11×5、11×6、11×7、11×8、11×9、11×10、11×11、11×12、11×12+、12×1、12×2、12×3、12×4、12×5、12×6、12×7、12×8、12×9、12×10、12×11、12×12、12×12+、12+×1(即，各自具有一(1)个侧端口24的多于十二(12)行70)、12+×2、12+×3、12+×4、12+×5、12+×6、12+×7、12+×8、12+×9、12+×10、12+×11、12+×12和12+×12+的范围内。还应了解，阵列25配置可具有一个或多个行70，所述行具有与至少一个其它行70的那些侧端口的量化不同的侧端口24。应进一步了解，阵列25内的侧端口24可具有不同的几何形状。

现在参考图3至图9F，将描述额外示例侧端口24配置。

如图3中所展示，注射针20可具有单个纵向伸长的侧端口24，所述侧端口可具有与上文参考图2E至图2F所描述的几何形状类似的几何形状。

如图4A至图4B中所展示，注射针20可具有沿着从纵向方向X偏移的方向伸长的单个侧端口24。如所展示，本实施例的单个侧端口24可沿着横向方向Y伸长，但其它偏移伸长方向也在本公开的范围内。本实例的侧端口24可限定在约5度到约200度范围内，并且更具体地在约40度到约190度的范围内，且更具体地在约150度到约180度的范围内的角跨度A3。侧端口24可限定沿着纵向方向X测量的在上文参考图2E所描述的范围内的宽度W1。

如图5A至图5B中所展示，注射针20可具有单个侧端口124，所述侧端口在此实例中具有圆形形状。侧端口124可沿着相对于注射针20的中心轴线27以倾斜角A4定向的端口轴线85从管腔22(即，从内表面84)延伸。以此方式，侧端口124提供具有纵向定向分量的端口流动方向88。在此特定实例中，端口流动方向88具有在近侧方向P上的定向分量。因此，所示侧端口124被配置成“向上”或朝向组织中的较浅深度喷出流体，这在一些实施例中可有益于将注射液流体分散与电穿孔场共定位。应了解，在其它实施例中，侧端口124可为成角度的，以便提供在远侧方向D上具有定向分量的流动方向88。在其它实施例中，端口阵列25可具有提供各种流动方向88的各种侧端口24、124，所述流动方向包含在近侧方向P和/或远侧方向D上具有定向分量的那些流动方向和/或大体上沿着径向方向R定向的那些流动方向。

如图6中所展示，注射针20可具有端口阵列25，所述端口阵列包含侧端口124的多个群组100，使得每一群组100中的侧端口124以通常近似上文参考图1A至图2F所描述的伸长的、狭槽型侧端口24的方式对准。例如，每一群组100可限定在上文针对伸长的侧端口24的长度L9(图2E)所描述的范围内的长度L9e的群组。本实施例的个别侧端口124可为圆形的，并且可具有在约0.020mm到约0.100mm的范围内，并且更具体地在约0.025mm到约0.075mm的范围内，且更具体地在约0.045mm到约0.055mm的范围内的半径。如所展示，每一群组100可包含三(3)个侧端口124，但在其它实施例中，每一群组100也可包含两(2)个到八(8)个侧端口124。侧端口124的群组100可被布置成具有可成角度地交错的行70的阵列25图案，与上文参考图1A至图2F所描述的阵列25图案类似。因此，以类似方式，本实施例的邻近行70可以有效行偏移距离L7e相对于彼此间隔开，并且端口阵列25可采用在邻近行70之间测量的有效行间距离L8e。应了解，群组100还可采用间距角A1，并且行70可采用上文所描述的偏移角A2。所描绘的特定阵列可表征为5×4×3阵列(即，五(5)个行，每一行具有四(4)个群组，每一群组具有三个端口)。应了解，本实施例可具有在1×1×1到12×12×12或更大的范围内的各种阵列图案。本实施例的端口阵列25可限定在上文所描述的范围内的输注长度L2。

现在参考图7A至图7B，注射针20可具有拥有伸长的、狭槽形侧端口24的端口阵列25，与上文参考图1A至图2F所描述的端口阵列25类似。然而，在本实施例中，端口阵列25可横跨小于注射针20的整个圆周。例如，端口阵列25可具有四(4)个行70a-d，使得第一行70a和第三行70c各自具有两(2)个侧端口24，并且第二行70b和第四行70d各自具有单个侧端口24。第一行70a和第三行70c可彼此成角度地对准，并且第二行70b和第四行70d可彼此成角度地对准。以此方式，如图7B中所展示，端口阵列25可限定小于注射针20的整个圆周的角跨度A5。此类实施例的角跨度A5可在约5度到约270度的范围内，并且更具体地在约180度到约30度的范围内，且更具体地在约60度到约120度的范围内。应了解，当前所示的端口阵列25的角跨度A5可大致等效于第一行70a和第三行70c中的侧端口24之间的角间距。本实施例的端口阵列25和具有有限角跨度A5的类似端口阵列25可尤其有益于在目标组织中提供经定向控制的注射液流体分散。因此，此类端口阵列25可称为“定向”端口阵列25。

现在参考图8A，定向阵列注射针20的另一实例具有端口阵列25，所述端口阵列包含布置成单个系列的多个侧端口124，使得全部侧端口124彼此纵向对准。如所展示，本实施例的侧端口124可为圆形侧端口124，但在其它实施例中，上文所描述的其它侧端口形状和几何形状中的任一个可以类似的单系列方式使用。

应了解，定向阵列注射针20，例如图7A至图8A中所示的那些定向阵列注射针可尤其适用，当在具有多个此类定向阵列注射针20的注射组件中采用时，所述定向阵列注射针被定向成使得其角跨度A5在组织的目标体积，例如定向阵列注射针20中间的目标体积内重叠。在此类多注射针20实施例中，注射针20可被配置成用于连接到歧管以用于控制到注射组件中的注射针20中的每一个的流体流动，包含到注射针20中的每一个的同时流体流动。在此类实施例(和又其它实施例)中，注射组件中的一个或多个且至多全部注射针20可任选地包含位于端口阵列25的近侧(即，上游)的流体注射侧端口102，如图7A和8A中所展示。

现在参考图8B，作为非限制性实例，侧部分注射针20的另一实例可配置成与药筒，例如单剂量注射筒一起使用。在此类实施例中，注射针20的近侧端部57可限定穿透构造，例如近侧斜面115，所述穿透构造被配置成穿透药筒的远侧隔膜，由此将注射针20的管腔22放置成与药筒内所含的注射液流体连通。侧端口注射针20还可被配置成用于与可收缩护罩一起使用，所述可收缩护罩被配置成例如在注射期间以暴露侧端口注射针的方式收缩并且进一步被配置成在使用之后，例如在一次性注射之后以覆盖注射针20的方式延伸和锁定在适当位置。例如，现在参考图8C，侧端口注射针20可被配置成与5PSP电穿孔装置的手持机104一起使用，所述电穿孔装置由伊诺维奥制药公司生产且在2019年1月10日发表的标题为“具有可拆卸针阵列和锁定系统的电穿孔装置(ELECTROPORATION DEVICE WITHDETACHABLE NEEDLE ARRAY WITH LOCK-OUT SYSTEM)”的美国专利公开案第2019/0009084号中进一步描述，所述专利的全部公开内容以引用的方式并入本文中。应了解，本文中所描述的侧端口注射针20可被配置成与许多类型的电穿孔装置一起使用。此外，本文中所描述的特定电穿孔设计被提供作为可采用侧端口注射针20的电穿孔装置的非限制性实例。

现在参考图9A至图9F，现在将描述端口阵列25的额外非限制性实例。

如图9A中所展示，示例端口阵列25包含被布置成每个行70具有四(4)个端口的三(3)个行70(即，具有总共十二(12)个侧端口的3×4阵列)的伸长的侧端口24，所述行提供360度(即，注射针20的整个圆周)的角跨度。每一行70具有约90度的间距角A1，并且中间行70以约45度的角度A2成角度地偏移。每一侧端口24具有约0.8mm的长度L9和约0.02mm的宽度W1。端口阵列25具有约5.8mm的输注长度L2，并且提供约144.14mm²的总输注面积和约0.192mm²的经组合总端口面积。

如图9B中所展示，示例端口阵列25包含圆形侧端口124，所述圆形侧端口被布置成总共十二(12)个群组100，每一群组100具有三(3)个端口124。每一端口124具有约0.05mm的半径。群组100被布置成每个行70具有四(4)个群组的三(3)个行70(即，具有总共三十六(36)个侧端口的3×4×3阵列)。此端口阵列25提供360度的角跨度。每一行70具有约90度的间距角A1，并且中间行70以约45度的角度A2成角度地偏移。阵列25具有约5.8mm的输注长度L2，并且提供约144.05mm²的总输注面积和约0.283mm²的经组合总端口面积。

如图9C中所展示，示例端口阵列25包含圆形侧端口124，所述圆形侧端口被布置成每个行70具有四(4)个端口的三十一(31)个行70(即，具有总共124个侧端口的31×4阵列)，所述行提供360度的角跨度。每一端口124具有约0.03mm的半径。邻近行以约0.2mm的行间距离L8彼此间隔开。每一行70具有约90度的间距角A1，并且邻近行以约45度的角度A2成角度地偏移。端口阵列25具有约6.06mm的输注长度L2，并且提供约143.98mm²的总输注面积和约0.350mm²的经组合总端口面积。

如图9D中所展示，示例端口阵列25包含圆形侧端口124，所述圆形侧端口被布置成每个行70具有四(4)个端口的七(7)个行70(即，具有总共28个侧端口的7×4阵列)，所述行提供360度的角跨度。每一端口124具有约0.06mm的半径。邻近行以约0.2mm的行间距离L8彼此间隔开。每一行70具有约90度的间距角A1，并且邻近行以约45度的角度A2成角度地偏移。端口阵列25具有约6.12mm的输注长度L2，并且提供约144.01mm²的总输注面积和约0.317mm²的经组合总端口面积。

如图9E中所展示，示例端口阵列25包含圆形侧端口124，所述圆形侧端口被布置成每个行70具有三(3)个端口的两(2)个行70(即，具有总共六(6)个侧端口的2×3阵列)，所述行提供360度的角跨度。每一端口124具有约0.10mm的半径。每一行70具有约120度的间距角A1，并且行彼此成角度地对准。端口阵列25具有约6.0mm的输注长度L2，并且提供约144.14mm²的总输注面积和约0.188mm²的经组合端口面积。

如图9F中所展示，示例端口阵列25包含伸长的侧端口24，所述伸长的侧端口被布置成每个行70具有四(4)个端口的十四(14)个行70(即，具有总共五十六(56)个侧端口的14×4阵列)，所述行提供360度的角跨度。每一行70具有约90度的间距角A1，并且邻近行以约45度的角度A2成角度地偏移。每一侧端口24具有约0.3mm的长度L9和约0.02mm的宽度W1。端口阵列25具有约6.15mm的输注长度L2，并且提供约144.0mm²的总输注面积和约0.336mm²的经组合端口面积。

现在参考图10A至图10D，其中测试结果展示来自标准远侧注射(即，团注，展示在图10A至图10B中)与侧端口注射(图10C至图10D)的比较性流体分散。通过流体成像观察到的，每次注射采用到离体猪肌肉中的1mL的注射液体积。从高分辨率显微CT扫描重构流体图像，每次扫描花费约5分钟-30分钟来完成。出于参考目的，电极阵列15(具体地，CELLECTRA5P-IM阵列，出于示例性目的)叠加在这些流体图像中。应注意，所描绘的阵列15采用具有10mm的图案直径的圆形电极图案。每对流体图像(即，图10A至图10B和图10C至图10D)以彼此垂直的视图拍摄，其中图10A和图10C是垂直于肌肉纤维延伸方向拍摄的(即，肌肉纤维直接延伸进出页面)，并且图10B和10D是沿着肌肉纤维延伸方向拍摄的(即，肌肉纤维从左向右延伸)。团注(图10A至图10B)是使用在管腔的端部处具有单个远侧开口的标准21号(21G)注射针执行的。图10C至图10D中所示的侧端口注射是利用注射针20执行，所述注射针被配置成与图2A至图2F中所示的注射针类似并且具体地具有包含布置成6×4阵列的伸长的侧端口24的端口阵列25，所述端口阵列横跨360度，具有90度间距角A1，并且具有以下额外端口阵列参数，如下表1中所概述：

表1：

应注意，在表1中，术语“端口SA”是指个别端口表面积，并且“总SA”是指经组合或总端口表面积。图像展现了团注(图10A至图10B)通常汇集在标准注射针的远侧尖端周围，此汇集在两个可见平面中(即，既沿着肌肉纤维延伸又垂直于肌肉纤维延伸)发生。此外，团注被分散，使得大部分注射液保持位于电极阵列15的五(5)个电极14下方。相对地，与团注相比，侧端口注射(图10C至图10D)以更竖直的柱状方式分散在两个平面中，从而提供相对于电极阵列15的五(5)个电极14的更好的竖直定位。本发明人观察到，在用于产生图10A至图10D中所示的流体图像的时间跨度(约5分钟-30分钟)期间，流体分散中存在最小的扩散变化。此外，因为个体组织是离体组织，所以不存在对流变化(或至多只有极少量的对流变化)；因此，这些流体图像应准确地表示紧接在注射后的注射流体的状态。

现在参考图11A至图11D，额外测试结果展示在使用用于图10C至图10D中所示的结果的相同流体成像技术、经叠加电极阵列和端口阵列参数的情况下比较来自1mL注射(图11A至图11B)和2mL注射(图11C至图11D)的侧端口流体分散的流体图像。如上所述，两种注射均有利地以竖直柱状方式分散。然而，在沿着肌肉纤维延伸方向拍摄的视图(图11B和11D)中，较大比例的2mL注射似乎位于电极阵列15之间的体积外部。此表明1mL侧端口注射可在电极之间递送注射液时更有效。现在参考图11E，使用相同的端口阵列参数(CELLECTRA5P-IM阵列)在兔子中执行了类似研究，其中先进行1mL和2mL的侧端口注射，之后是等效EP参数(1.0Amp)下的电穿孔，以评估注射体积对dMAb表达的影响。在2mL注射的情况下未观察到流体或dMAb表达益处，这表明1mL侧端口注射足以利用由本公开的矩形侧端口提供的益处。

现在参考图12A至图12B，额外测试结果展示来自用于图10C至图10D中所示的测试中的相同注射针20设计的侧端口流体分散。将2mL注射到具有致密肌内脂肪沉积物的离体猪肌肉中。如图12B中所展示，可看到，流体同样以竖直柱状方式分散，有利地相对于电极14竖直定位。还可看到，注射液分散能够克服肌内脂肪沉积物，从而将注射液分布到接触侧端口的所有组织中。

上文所描述的侧端口注射针20被配置成增强注射液与电穿孔场在目标组织，例如肌肉组织内的共定位。通过经由电极阵列15将一个或多个电穿孔电能脉冲递送到组织来产生电穿孔场。参考上文所描述的手持式电穿孔装置4(参见图1A至图1D)，脉冲发生器112被配置成将呈一个或多个电穿孔脉冲形式的电穿孔信号递送到电极14，所示电极又将一个或多个电穿孔脉冲递送到接触电极14的组织，由此在组织(例如，肌内组织)内产生电穿孔场。定制电穿孔场以大体上引起在场内的细胞(例如，肌肉细胞)的细胞膜中的可逆穿孔，从而引起注射液(和其中的药剂)到暂时穿孔的细胞中的转染。以此方式，电穿孔场可称为在目标组织内产生转染区域。

由电极14递送的一个或多个电穿孔脉冲可具有在约5V到约1000V(1kV)的范围内的电位(电压)。

一个或多个电穿孔脉冲可具有在约0.01Amp到约2.0Amp的范围内的电流(安培数)和在约100微秒到约500毫秒的范围内的脉冲持续时间。电穿孔脉冲的数量可在1个脉冲到约10个脉冲的范围内，并且更具体地在约3个脉冲到约5个脉冲的范围内。对于多脉冲递送，每一电穿孔脉冲可在时间上与邻近脉冲隔开在约1毫秒到约1秒的范围内的脉冲延迟。

现在参考图13A，电极阵列15的电极14可根据一个或多个特定脉冲序列，也称为“激发图案”进行脉冲或“激发”。如所展示，根据本实例的电极阵列15包含由支撑构件16承载且呈圆形图案均匀间隔开的五(5)个电极。在此实施例中，支撑构件16的注射通道36优选地位于电极阵列15的中心处，由此致使注射针20大体上与阵列15中的每一电极14等距离地间隔开。出于描述由电极阵列15采用的示例脉冲图案的目的，其电极14可由电极位置E1-E5指代。现在参考图13B，第一示例脉冲图案包含三(3)个脉冲，其中脉冲1和脉冲2从一个有源电极递送到两个返回电极(因此，在两个电极之间拆分电流)，并且脉冲3从一个有源电极递送到一个返回电极。例如，脉冲1从E1递送到E3和E4；脉冲2从E2递送到E4和E5；并且脉冲3从递送E3到E5。现在参考图13C，第二示例脉冲图案，也称为“星形”图案，包含五(5)个脉冲，每一脉冲从一个有源电极递送到一个返回电极，因此提供更集中的电流路径。例如，脉冲1从E1递送到E3；脉冲2从E2递送到E5；脉冲3从E4递送到E1；脉冲4从E5递送到E3；并且脉冲5从E2递送到E4。现在参考图13D，第三示例脉冲图案，也称为“周边”图案，包含五(5)个脉冲，每一脉冲从一个有源电极递送到一个邻近返回电极。例如，脉冲1从E1递送到E2；脉冲2从E3递送到E4；脉冲3从E5递送到E1；脉冲4从E2递送到E3；并且脉冲5从E4递送到E5。应了解，前述三个脉冲图案表示可与电极阵列15一起采用的非限制性实例。下文所描述的测试中采用这些示例脉冲图案中的一些。此外，电极阵列15可采用许多其它脉冲图案。

现在参考图14A至图14B，对兔子执行侧端口流体注射和电穿孔对肌肉组织中的细胞浸润的影响的比较性研究。使用具有标准注射针和具有侧端口注射针20的5P-IM施用器将编码绿色荧光蛋白(GFP)的基因的质粒注射到肌肉组织中。对于两个群组，在注射之后均使用/>5P-IM阵列在注射部位处以1.0Amp进行电穿孔(EP)。在治疗后3天在治疗部位处采集组织学切片以用于比较GFP表达(此处可见为蓝色荧光)(非特异性自发荧光此处可见为绿色荧光)。如所展示，在标准注射群组(图14A)和侧端口注射群组(图14B)两个中可检测到GFP表达(蓝色)。现在参考图15，在涉及兔子中的IM注射的类似研究中，当标准注射群组在0.5Amp下进行电穿孔时，与对于侧端口注射群组的1.0Amp相比，GFP表达高于侧端口注射/1.0Amp群组，其倍数约为10(10倍)。两个群组展现荧光相对于基准(原始)组织增加了1000倍以上。用于本研究中的侧端口注射针20采用布置成5×4阵列的二十(20)个矩形端口24，所述阵列横跨360度，具有90度间距角A1，并且具有下表2中所概述的以下额外端口阵列参数：

表2：

现在参考图16A至图16E，所示测试结果比较通过利用具有标准注射针(21G，单个远侧端口)与具有侧端口注射针20，具体地上文参考图9A所描述的注射针20的5P-IM施用器递送pGX3024(编码人乳头瘤病毒(HPV)抗原的DNA质粒，所述抗原包括两个HPV6和HPV11的/>E6和E7抗原)而引发的免疫反应的级别。DNA质粒pGX3024含于免疫组合物INO-3107中，所述免疫组合物将pGX3024与pGX6010组合，后者为编码人类疫苗佐剂IL-12的DNA质粒。对于两种注射类型，在注射之后均使用针阵列15进行电穿孔(EP)。电穿孔脉冲由/>2000电穿孔系统控制，所述电穿孔系统采用联接到施用器头部10的/>5P-IM阵列(针阵列15)。针阵列15采用具有19mm的长度L5的电极14。标准注射针和侧端口注射针两者均具有16mm的穿透深度L1。

在本研究中，将新西兰白兔随机分成5个群组，并且通过利用标准注射针与侧端口注射针20进行的肌内(IM)注射而利用以1mL 1X SSC中的6mg或1mg pGX3024调配的INO-3107以三周间隔对所述新西兰白兔进行三次免疫接种。如上文所描述，侧端口允许将注射液定位在电穿孔场内。在0.5安培(Amp)下通过EP执行标准IM免疫接种(无侧端口针)。在1.0Amp下利用电穿孔脉冲执行侧端口针IM免疫接种。在免疫接种之前(第0周，展示在图16B中)和每次免疫接种之后两周(第2周、第5周和第8周，分别展示在图16C、16D和16E中)通过IFNγELISpot评估细胞免疫反应。在疫苗接种之后在所有兔子中检测到HPV6和HPV11特定的T细胞反应。结合侧端口针的IM注射的使用展现了在IFNγELISpot数据中，在第5周出现剂量节约反应，并且在第8周，任一剂量下的侧端口递送优于两个剂量下的标准针递送。所有群组在第2周均展现了类似反应，而在第5周，在1mg剂量和1.0Amp EP下利用侧端口针的IM注射展现了与单独或使用侧端口针进行的6mg剂量IM注射类似的反应，表明剂量节约效应，并且在第8周，两个侧端口群组具有比任一标准IM递送群组更强的总体反应(图16A)。总体上，与标准IM递送相比，由利用侧端口的IM进行疫苗递送在第8周在两个剂量群组中均倾向于更高的HPV反应，但并非统计显著的(图16A)。数据还显示，在IM或利用侧端口针的IM递送之后，对于HPV6和HPV11中的每一个，免疫反应特定于E6抗原和E7抗原两者(图16B至图16E)。

现在参考图17A至图17D，一项研究比较了在标准注射以及0.5Amp下的电穿孔与侧端口注射以及1.0Amp下的电穿孔之后兔子(图17A)、恒河猴(图17B)和猪(图17C至图17D)中的dMAb表达。与标准注射、0.5Amp EP群组相比，侧端口注射、1.0Amp EP群组展现了跨物质的优良dMAb表达(兔子中增加3.5倍、猪中增加5倍，并且恒河猴中增加4倍)。

现在参考图18A，所示结果比较侧端口输注长度(L2)对兔子中的dMAb表达的影响。三(3)个不同的侧端口注射针20用于对应的群组1、2和3中，所述针具有下表3中所概述的端口阵列参数：

表3：

本研究展现了将输注长度L2从10.8mm减小到5.8mm同时将注射针深度L1从22mm减小到16mm会增加兔子中的dMAb表达。据信，所述增加由较少的流体分散/泄漏到目标区域外(并且远离既定电穿孔场)引起。在侧端口注射针20的早期设计中，输注区域的远侧端部与电极14的远侧端部19对准。然而，本研究展现了提供较短的输注长度和距电极14的远侧端部19和输注区域的远侧端部的近侧偏移L6(参见图1E)的益处。这些结果进一步由图像支持，例如图18B中所示的图像，其中可看到侧端口流体分散在电极端部19下方向远侧汇集并汇集到电穿孔区域外。应注意，图18B中所采用的输注区域的远侧端部与电极14的远侧端部19对准，展现了近侧偏移L6为优选的。

现在参考图19，所示结果比较侧端口形状对兔子中的dMAb表达的影响。根据下表4中所概述的端口阵列参数，三(3)个不同的侧端口注射针20用于对应的群组1、2和3中：

表4：

在本研究中，本发明人出人意料地且出乎意料地发现，4×3阵列中的十二(12)个伸长的矩形侧端口的阵列(群组1，也参见图9A)相对于以通常近似矩形侧端口的方式以三元组分组在一起的三十六(36)个圆形侧端口的阵列(群组2，也参见图6)展现出增加的dMAb表达，并且相对于0.06mm半径的二十八(28)个均匀圆形端口的阵列(群组3，也参见图9D)展现出甚至进一步增加的dMAb表达。本发明人先前认为，包括数目增加的较小圆形端口的侧端口阵列提供增强的转染。因此，出乎意料的是，较少的伸长的矩形侧端口会使转染增加。尽管不期望受到任何特定理论的束缚，但已执行了许多额外测试和研究，本发明人认为，矩形侧端口提供增加的表达的一个原因在于，所示矩形侧端口可横跨多个肌肉纤维，从而有效地使离开侧端口的流体沿着各种肌肉纤维采用阻力最小的路径。以此方式，本发明人认为，其长轴定向为横跨肌肉纤维的矩形端口比例如圆形端口的其它端口形状更有效地使用端口表面积。

现在参考图20，所示结果比较侧端口形状对兔子中的dMAb表达的影响，同时进一步维持总侧端口面积大体上恒定。根据下表5中所概述的端口阵列参数，三(3)个不同的侧端口注射针20用于对应的群组1、2和3中：

表5：

结果展现了小矩形侧端口(群组3)胜过较大圆形端口(群组2)，并且所述小矩形侧端口和较大圆形端口两者均胜过较小圆形端口(群组1)。如前所述，本发明人发现，这些结果出人意料，因为它们挑战了之前的概念，即更大数目个较小圆形端口会提供更均匀的流体分散。应进一步注意，在使用相同的比较物群组的情况下，来自图19中所示的研究的较大矩形侧端口(群组1与群组3，图19)比小矩形侧端口(群组3与群组2，图20)提供更大的量值改进，这表明来自图19中所示的研究的较大矩形侧端口(群组1)是所有测试设计中最优选的。

现在参考图21，所示结果比较通过矩形侧端口的注射速率对兔子中的dMAb表达的影响。在本研究中，群组1(中等速率)以5秒/mL的速率注射。群组2(缓慢注射)以30秒/mL注射。群组3(快速注射)以1秒/mL的速率注射。根据下表6中所概述的端口阵列参数，本研究中的群组中的每一个使用矩形侧端口的等效阵列：

表6：

本研究展现了通过这些矩形侧端口的注射速率对dMAb表达并不具有显著影响。

本发明人已执行额外研究以识别和评估用于与本文中所描述的侧端口阵列一起使用的有益电穿孔参数。除非另外说明，否则参考图22至图29描述的研究利用上文参考图13B所描述脉冲图案。

现在参考图22，本研究被设计成识别注射方法(侧端口针与标准针)与电穿孔安培数(在200伏特最大脉冲电压下，0.5Amp、0.8Amp或1.0Amp脉冲电流)之间的相互作用。显示了与标准针递送相比，侧端口递送会增强dMAb表达，而与电穿孔参数无关，并且类似地，增加电穿孔安培数会增强针对侧端口针递送和标准针递送两者的dMAb表达。1.0Amp脉冲电流和侧端口递送的组合在本研究中提供最高和最一致的dMAb表达。

现在参考图23，本研究被设计成评估质粒浓度对兔子中的侧端口递送的影响。低于0.25mg的质粒浓度显著减少dMAb表达，而0.5mg/mL和1.0mg/mL浓度两者均产生相当的表达水平。

现在参考图24A至图24B，本研究被设计成比较非人类灵长类动物中的两(2)种dMAb递送方法。与具有0.5Amp EP安培数的标准针递送相比，具有1.0Amp EP安培数的侧端口递送产生了优良的dMAb表达。结合图17A至图17D中所示的研究，本研究展现了利用伴有1.0Amp下的EP的侧端口注射的递送方案通常优于利用伴有0.5Amp下的EP的标准注射的递送方案。

现在参考图25，本研究被设计成评估脉冲持续时间对侧端口递送之后兔子中的dMAb表达的影响。25msec和52msec的脉冲宽度提供相当的dMAb表达，并且将脉冲宽度增加到75msec或100msec提供了逐渐地下降的表达水平，表明了当使用此装置配置时，将脉冲持续时间增加到超出52msec为潜在不利的。

现在参考图26，本研究被设计成评估不同的脉冲激发图案，特别是上文所描述的“星形”脉冲图案(图13C)和“周边”脉冲图案(图13D)对侧端口递送之后兔子中的dMAb表达的影响。“星形”脉冲图案产生了最高平均表达水平和最低变异性，表明了此脉冲图案可有益于利用此装置配置的dMAb递送。本研究表明了此“周边”脉冲图案的添加对dMAb表达并非有益的。

现在参考图27A，本研究被设计成评估高于1.0Amp的脉冲安培数对侧端口递送之后的dMAb表达的影响。将脉冲安培数从1.0Amp增加直到1.7Amp会增加dMAb表达，而进一步将脉冲安培数增加到2.0Amp会减少dMAb表达，表明了在1.3Amp到1.7Amp的范围内的安培数可优于用于此特定装置配置的其它测试安培数。在图27B中所示的以下研究中，在兔子中评估了类似范围的脉冲安培数，并且同样发现了1.7Amp为那些测试电流中的优选电流。

现在参考图28，本研究被设计成评估在兔子中的dMAb递送之后脉冲持续时间对“星形”脉冲图案(图13C)的影响。此处，“星形”图案使用了2.0Amp的脉冲安培数，而“标准”脉冲图案(图13B)使用了1.0Amp的脉冲安培数。将“星形”脉冲图案的脉冲持续时间从10msec增加到25msec到52msec会逐渐地增加dMAb表达，表明了低于52msec的脉冲持续时间可能对于利用此脉冲图案的dMAb表达不利。

现在参考图29，本研究被设计成评估在兔子中的侧端口dMAb递送之后脉冲安培数对“星形”脉冲图案(图13C)的影响。作为对照，使用1.0Amp下的“标准”脉冲图案(图13B)。将脉冲安培数从1.0Amp增加到1.5Amp对dMAb表达不具有可测量的影响，而将安培数增加到2.0Amp提供了dMAb表达的显著增加。本发明人发现，考虑到图27A至图27B中所示的结果，这些结果是出人意料的，指示了dMAb使用标准脉冲图案在1.7Amp下更好地表达。图29中所示的结果表明了不同的脉冲图案可具有不同的优选脉冲安培数。

现在参考图30A至图30B、图31A至图32B和图33，阵列组件212的各种实施例可针对多个侧端口注射针20采用相应的多个注射通道。此类阵列组件212可被配置成提供增加的注射体积，特别是具有与较大电穿孔场的增强的共定位。

如图30A至图30B中所展示，示例阵列组件212包含支撑构件216，所述支撑构件承载布置成网格或“矩阵”图案的针电极14的阵列215。所示实施例采用具有电极14的五(5)个行217和两(2)个列219的矩阵(即，5×2电极阵列215，其中每一行具有两个电极，并且每一行具有五个电极)。行217沿着纵向方向X1以一定间隔间隔开，而列219沿着大体上垂直于纵向方向X1的横向方向Y1以一定间隔间隔开。以此方式，阵列215可沿着纵向方向X1伸长。应了解，每一行217的电极14可沿着行轴线247对准，所述行轴线可与行217中的电极14的中心轴线245相交。另外，每一列219的电极14可沿着列轴线249对准，所述列轴线可与行219中的电极14的中心轴线245相交。阵列215可采用等距的行间距X2和列间距Y2，但在其它实施例中，行间距X2可与列间距Y2不同。行间距X2和列间距Y2优选地分别在邻近行轴线247之间和列轴线249之间测量。电极14可被配置成与上文关于圆形图案电极阵列15所描述的那些电极类似，但在其它实施例中，本阵列215的电极14可视需要调适。

支撑构件216具有沿着纵向方向X1彼此相对的第一端部202和第二端部204以及沿着横向方向Y1彼此相对的第一侧206和第二侧208。支撑构件的底部表面260可有效地限定被配置成接触患者的皮肤的止动表面并且控制电极14穿透组织的深度。支撑构件216优选地包含延伸穿过阵列215的多个注射通道236。如所展示，支撑构件216可包含三(3)个注射通道236，所述注射通道可沿着纵向方向X1彼此对准并且可在第一和第二列219之间等距离地间隔开。注射通道236中的第一注射通道还可等距离地定位在第一和第二行217之间，注射通道236中的第二注射通道可在第三行217中横向地对准，并且注射通道236中的第三注射通道可等距离地定位在第五和第六行217之间。可在竖直伸长的通气道238内限定一个或多个且至多全部注射通道236。每一通气道238可被配置成接纳相应侧端口注射针20，所述侧端口注射针可根据上文所描述的实施例中的任一个进行配置。如图30B中所展示，电极14可从支撑构件216向远侧延伸到电极深度L1，并且通气道238可沿着竖直方向Z1从支撑构件216的上表面262向近侧延伸到通气道高度L10，所述通气道高度可被配置成以上文所描述的有利的电极偏移距离L6将注射针20的输注区放置在相对于电极14的远侧端部19的有利位置处。

如图30A中所展示，侧端口注射可各自朝向邻近针电极14径向向外分散其注射液。以此方式，阵列215可被配置成在较大电穿孔场内分散较大体积的注射液。根据本实施例的一个实例，阵列215可被配置成从注射针20递送约3mL的总注射体积，特别是每个注射针20递送1mL。应了解，当用于肌内(IM)电穿孔时，伸长的阵列215允许医师定向阵列215，使得纵向方向X1通常与肌肉纤维延伸方向对准，由此进一步增强患者的肌肉组织中的流体分散。应了解，在大多数情况下，在肌内组织中，注射流体和大部分注射液的自然流动或分散沿着肌肉纤维的方向。此情况的一个原因在于流体流动的最低阻抗在纤维的纵向方向上。因此，医师可选择在垂直方向上跨越肌肉纤维和注射流体应用电穿孔场，使得可利用此自然流体分布转染更多肌细胞(即，肌肉细胞)。

现在参考图30C，使用标准注射针和侧部分注射针20两者，测试上文所描述的体积增加的阵列215，以评估与上文所描述的1mL的圆形阵列15相比体积增加(3mL)的侧端口IM注射之后兔子中的dMAb表达。特别地，阵列215使用了三(3)个侧端口注射针20，每一侧端口注射针将1mL注射到肌肉中，之后阵列215以0.5Amp递送EP(三角形数据标记)。为了比较，圆形阵列15为5P-IM阵列，使用1mL标准注射，之后使用0.5Amp下的EP(圆形数据标记)，并且使用1mL侧端口注射，之后使用1.0Amp注射下的EP(方形数据标记)。如所展示，体积增加的阵列215提供了相对于其它群组显著更高的dMAb表达，所述dMAb表达相对于其它群组进一步增加，并且在研究过程(14天)中保持更高。本研究表明了即使在较低安培数下，体积增加的阵列215也可提供基因表达的显著增强。

现在参考图31A至图31D，另一示例阵列组件312包含具有针电极14的阵列315的支撑构件316，所述阵列被布置成具有六(6)个行317和四(4)个列319的矩阵(即，6×4矩阵电极阵列315)。如上所述，行317沿着纵向方向X1以一定间隔间隔开，而列319沿着横向方向Y1以一定间隔间隔开，使得阵列315可沿着纵向方向X1伸长。阵列315可采用等距的行和列间距。作为非限制性实例，行317可以约10mm的距离X2彼此间隔开，并且列319可以约10mm的距离Y2彼此间隔开。应了解，此类10mm间距接近5P-IM阵列的圆形电极阵列的直径，如参考图31C所展示。

在其它实施例中，如图32A至图32B中所展示，行间距可与列间距不同。在此实例中，列可以约10mm的距离X2间隔开，并且行可以约7.5mm的距离Y2间隔开。下文论述额外间距距离。

图31A至图32B中所示的阵列315的支撑构件316优选地包含多个注射通道336，所述注射通道可限定在竖直伸长的通气道338内。如所展示，多个注射通道336可包含六(6)个注射通道336，所述注射通道可沿着通道的两(2)个行340布置，例如在电极14的第二和第三行319之间等距离地间隔开的通道336的第一行340，以及在电极14的第四和第五行319之间等距离地间隔开的通道336的第二行340。如图31D中所展示，通道行340可以在与通道行340中的注射通道336的中心轴线355相交的相应通道行轴线351之间测量的间距距离X3彼此间隔开。在所示实施例中，间距距离X3为电极行间距距离X2的2倍。通道336还可被布置成通道336的列342，例如通道336的第一、第二和第三列342。通道列342可以在与通道列342中的注射通道336的中心轴线355相交的相应通道列轴线353之间测量的间距距离Y3彼此间隔开。在所示实施例中，间距距离Y3等效于电极列319间距距离。

根据本实施例的一个实例，阵列315可被配置成从注射针20递送约6mL的总注射体积，特别是每个注射针20递送1mL。应了解，阵列315可用于递送大于6mL和小于6mL的注射体积。如同上文所描述的阵列215，本阵列315可相对于肌肉纤维延伸方向有利地定向，由此增强肌肉组织中的流体分散。另外，通气道338具有高度L10，所述高度可被配置成将注射针20的输注区放置在相对于电极14的远侧端部19的有利位置处。应了解，上文所描述的矩阵阵列215、315的电极和通道间距距离X2、Y2、X3、Y3、电极深度L1和/或通气道高度L10可视需要变化。例如，间距距离X2、Y2、X3、Y3可在约2.5mm到约50mm的范围内，并且更具体地在约4.0mm到约20mm的范围内，且更具体地在约5.0mm到约15.0mm的范围内。沿着肌肉纤维延伸方向的电极间距距离X2、Y2优选地在约10.0mm到约15.0mm的范围内。沿着垂直于肌肉纤维延伸方向的方向的电极间距距离X2、Y2优选地在约5.0mm到约10.0mm的范围内。应了解，前述间距距离可特定于目标组织的解剖结构，特别是当目标组织具有各向异性电和流体性质时。

现在参考图32C，计算机模型示出由图32A至图32B中所示的阵列315产生的电场的实例。如所展示，电场可沿着邻近列之间的纵向方向X1具有以V/cm展示的大体上均匀的场量值。以此方式，阵列315可提供有利的纵向流体分散(特别是当与肌肉纤维对准时)和沿着纵向方向X1的有利的“平滑”电穿孔场两者。

在其它实施例中，矩阵阵列215、315可进一步被配置成用于选择性或“模块化”地使用其电极14和/或注射通道236、336。现在参考图33A，作为非限制性实例，具有布置成矩阵，例如具有均匀的电极行417间距X2和电极列419间距Y2的6×4矩阵的电极14的示例阵列415可包含在5×3通气道阵列中被布置成行440和列442的总共十五个(15)通气道438(和通道436)，所述通气道阵列被配置成使得每一通气道438在电极14的邻近的列419和行417之间等距离地间隔开。阵列415可包含用于将每一电极14单独地连接到脉冲发生器112的电路系统，使得脉冲发生器112可将电穿孔脉冲递送到电极14的任何子集。类似地，通气道438的任何子集可用于接纳相应侧端口注射针20。以此方式，单个矩阵阵列438可提供许多矩阵阵列438的功能性。例如，所描绘的6×4矩阵阵列可选择性地用作利用1×1、1×2、1×3、2×1、2×2、2×3、3×1、3×2、3×3、4×1、4×2、4×3、5×1、5×2和5×3通气道阵列中的任一个的1×1、1×2、1×3、1×4、2×1、2×2、2×3、2×4、3×1、3×2、3×3、3×4、4×1、4×2、4×3、4×4、5×1、5×2、5×3、5×4、6×1、6×2、6×3和6×4电极阵列中的任一个。

现在参考图33B，测试6×4模块化阵列415以评估猪的两(2)个群组中的基因表达。群组1(圆形数据标记)经由通气道行2和4(仅使用通气道列1和2)处的侧端口注射(每个通气道1mL侧端口注射)注射4mL，并且利用相关联的5×3阵列子集进行电穿孔。群组2(方形数据标记)经由通气道行2和4处的侧端口注射(每个通气道1mL侧端口注射)注射6mL，并且利用整个6×4阵列进行电穿孔。群组2展现了增加的基因表达，表明沿着更庞大的EP场分散更大的注射体积可增加基因表达。

现在参考图33C，类似的模块化阵列研究比较兔子的三(3)个群组中的基因表达。群组1经由通气道行2和4(仅使用通气道列1)处的侧端口注射(每个通气道1mL侧端口注射)注射2mL，并且利用相关联的6×2阵列子集进行电穿孔。群组2经由通气道列1中的三(3)个通气道行处的侧端口注射(通气道行2和4处的1mL侧端口注射，以及通气道行3处的2mL侧端口注射)注射4mL，并且利用相关联的6×2阵列进行电穿孔。群组3经由通气道行2和4、通气道列1和2处的侧端口注射(每个通气道1mL侧端口注射)注射4mL，并且利用相关联的6×3阵列进行电穿孔。如治疗之后第7天所展示，群组3展现了其基因表达几乎是群组2的2倍，但群组2仅略胜过群组1。本研究进一步展现了增加的注射体积当在空间上分散以覆盖更多组织体积并且与更庞大的EP场适当配对时会增强基因表达。

应了解，上文所描述的电极阵列15、215、315、415可被调适以使得一个或多个且至多全部针电极也是侧端口注射针，所述针可执行流体递送和电穿孔脉冲递送两者。此类双重用途针可称为“注射针电极”。例如，现在参考图34A至图34C，电穿孔系统502可包含采用电极阵列组件512的手持式电穿孔装置4，所述电极阵列组件被配置成与图1A至图1E中所示的那些电极阵列组件类似，又进一步被调适成使得每一针电极为双重用途侧端口注射针电极525。在此示例实施例中，每一注射针电极525与脉冲发生器112电连通，并且也与注射液的储集器流体连通。在此示例实施例中，阵列组件512连接到流体递送系统550，所述流体递送系统承载用于每一侧端口注射针电极525的相应注射器557并且被配置成致动每一注射器557以将一体积的注射液注射到目标组织中。在此类实施例中，每一注射器557可携载将递送的总药物体积的五分之一(1/5)。应了解，在此类实施例中，侧端口注射针电极525可协作且有效地迫使注射液分布到注射针电极525的阵列中间的位置中，并且由此不必依赖于注射液在组织内扩散到所要位置中。

现在参考图35A至图35C，展示了电穿孔系统602的实例，所述电穿孔系统包含电极阵列组件612，所述电极阵列组件具有在矩阵阵列615中被布置成行617和列619的多个针电极625，大体上与上文参考图30A至图30B、图31A至图32B和图33所描述的实施例类似。然而，在本实施例中，矩阵阵列615中的一个或多个且至多全部针电极625可为双重用途注射针电极625，所述双重用途注射针电极被配置成既在目标组织内注射流体又将一个或多个电穿孔脉冲递送到目标组织。

如图35A中所展示，此实施例的电穿孔系统602可包含用于将流体注射液递送到矩阵阵列615中的每一双重用途注射针电极625的管道659。管道659可例如经由储集器组件的歧管和/或经由多个单独的储集器将双重用途注射针电极625的近侧端部657连接到储集器，所述储集器可与图34A中所示的流体递送系统550的那些储集器类似。阵列组件612可被配置成与手持式电穿孔装置604的施用器头部610联接。例如，阵列组件612可包含支撑构件616，所述支撑构件被配置成与施用器头部610的一个或多个互补安装构件联接，与上文参考图1B所描述的方式类似。双重用途电极625可延伸穿过通过支撑构件616所限定的双重用途通道636。应了解，支撑构件616可以模块化方式采用，与上文参考图4所描述的方式类似。例如，双重用途电极625可插入可用双重用途通道636的所选择子集内，所述子集可基于所需的流体递送和电穿孔场参数选择，所述参数(且因此子集选择)可适于目标组织。应了解，矩阵阵列615可采用针电极14、侧端口注射针20、标准注射针和双重用途注射针电极625(其可为侧端口和/或标准注射类型)的各种组合和图案。还应了解，当矩阵阵列615采用侧端口注射针和/或侧端口双重用途针电极625时，其相应端口阵列25可定向在矩阵阵列615内以利用目标组织内的流体分散机制。例如，端口阵列25可基于组织内的所规划阵列615插入定向而在矩阵阵列615内以所选择方向定向，如下文更详细地描述。

如图35C中所展示，矩阵阵列615可相对于肌肉组织675放置，使得双重用途注射针电极625视需要相对于肌肉组织定向，特别是相对于肌肉纤维延伸方向M1定向。例如，矩阵阵列615可经定向以使得阵列615的纵向方向X1沿着肌肉纤维延伸方向M1延伸，如由以虚线展示的阵列615位置指示。替代地，医师可选择定向阵列615，使得纵向方向X1大体上垂直于肌肉纤维延伸方向M1定向，这因此可提供。在此类所规划阵列615插入定向下，侧端口注射针20、625的端口阵列25可经定向以使得其侧端口流动方向88沿着肌肉纤维延伸方向M1定向。以此方式，阵列615可横跨较大数目个单独的肌肉纤维条纹，并且可沿着较大数目个单独的肌肉纤维条纹引导注射液。阵列615的此类选择性定向和用途可进一步通过相对于双重用途电极的特定子集应用脉冲图案而调整，所述脉冲图案可适于沿着肌肉纤维延伸方向M1聚焦EP场。这些配置和用途还可利用以下事实：在EP电流流动期间，当在与肌肉纤维相同的方向上引导时阻抗会减小。此外，当沿着肌肉纤维条纹定向时，流体从注射针20、625喷出的方向88也可预期经历较少对流体流动的机械阻抗，这可允许沿着电穿孔场的有益的药物分布。

现在参考图36A至图36B，阵列组件712的示例实施例被展示为具有联接到支撑构件716的矩阵电极阵列715。在此示例实施例中，矩阵阵列715包含被布置行717和列719的多个针电极14并且具有位于针电极14之间的注射通道736，大体上与上文参考图30A至图30B、图31A至图32B、图33和图35A至图35C所描述的实施例类似。然而，在本实施例中，一个或多个且至多全部注射通道736从邻近行717和/或邻近列719偏心地偏移。如本文中关于注射通道736和邻近行717和/或邻近列719所使用，短语“偏心地偏移”意谓注射通道736沿着相应方向且以相应偏移距离与最近行717和/或列719间隔开，所述偏移距离小于注射通道736与下一最近行717和/或列719之间沿着相应方向的距离。

在所示实施例中，每一注射通道736沿着纵向方向X1从相应最近行717偏心地偏移。特别地，所示实施例的每一注射通道736以偏移距离X4与最近行717纵向间隔开，所述偏移距离小于注射通道736与下一最近行717之间的次要偏移距离X5。分别在注射通道736的中心轴线755与最近电极行轴线747和下一最近电极行轴线747之间测量偏移距离X4和次要偏移距离X5。偏移距离X4可量化为次要偏移距离X5的系数(即，倍数)。例如，偏移距离X4可在次要偏移距离X5的约0.001倍到约0.999倍的范围内。

根据所示实施例的非限制性实例，矩阵阵列715具有六(6)个电极14，所述电极被布置成3×2矩阵(即，三(3)个行717和两(2)个列719)，具有等距的行间距X2和列间距Y2。注射通道736被布置成3×1通道阵列(即，通道136的三(3)个行740和一个列742)，使得每一注射通道736以等距的偏移距离X4从电极14的最近行717偏心地偏移。在此实例中，每一偏移距离X4为相应次要偏移距离X5的约0.25倍。特别地，在此实例中，电极行间距X2、电极列间距Y2和通道行间距X3各自为约10mm，其中注射通道沿着纵向方向X1以约2.5mm的偏移距离X4偏心地偏移。应了解，这些间距距离X2、Y2和偏移X4、X5中的任一个可视需要调整。

还应了解，在其它实施例中，注射通道736可沿着横向方向Y1从电极列719中的一个偏心地偏移。又应了解，作为非限制性实例，矩阵阵列715中的电极14和/或注射通道736的数目可基于例如目标治疗位置、目标组织和注射体积等各种因素而视需要减小或增加。例如，矩阵阵列715可增加以包含电极14的一个或多个额外行717和/或列719和/或注射通道736的一个或多个额外行740和/或列742，使得注射通道736从电极行717偏心地偏移。应进一步了解，矩阵阵列715可采用偏心地偏移的注射通道717和不偏心地偏移的注射通道717(例如等距离地位于相应电极14之间或与相应电极行717对准)的组合。

本实施例提供与侧端口注射组合的电穿孔治疗的显著优点。一个优点在于，通过在电极阵列715内采用多个注射通道736，药剂剂量可在多个注射部位之间分级分离，从而产生目标组织中的增强的流体分散。现在参考图37A至图37D，可看出，与经由侧端口针注射的单通道736、3-mL注射(图37C至图37D)相比，经由侧端口针注射通过三(3)个独立的注射通道736均等地分级注射3mL(即，每个注射通道736注射1mL)(图37A至图37B)提供肌肉中的优良流体分散。图37A至图37D中所示的图像是使用荧光透视法在活猪四头肌中产生的，以使经由具有图36A至图36B中所示的配置的矩阵阵列中的侧端口注射针注射的放射性造影剂可视化，其中X2、Y2和X3为10-mm间距并且偏移距离X4为2.5-mm。图37C至图37D中所示的单通道注射是通过中间通道736执行的。在这些图像中，矩阵阵列经定向以使得电极行717大体上垂直于肌肉纤维延伸方向M1延伸。

现在参考图37E，比较结果展现了与单注射递送相比，利用阵列中的多个注射部位并利用相应电穿孔场靶向那些注射增强了兔子中的dMAb表达。此数据是经由使用如图37A至图37B中所示配置的矩阵阵列注射到四头肌中而在兔子中产生的。在递送后7天测量血清中的dMAb表达。将相同的电穿孔参数应用于两个群组。

现在参考图38A至图38B，在另一示例实施例中，阵列组件812具有支撑构件816，所述支撑构件包含被配置成与上文参考图36A至图36B所描述的实施例类似的矩阵阵列815。如同前述实施例，矩阵阵列815具有布置成具有等距的电极行间距X2和电极列间距Y2的3×2矩阵的六(6)个电极14，以及被布置成3×1通道阵列的三(3)个注射通道836。然而，在本实施例中，注射通道836与电极14的行817对准，使得注射通道836与相应电极行轴线847相交。在矩阵阵列815的一个非限制性实例中，阵列815可采用各自为约10mm的电极行间距X2、电极列间距Y2和通道行间距X3。应了解，这些间距距离X2、Y2、X3中的任一个可视需要调整。

当与侧端口注射组合时，本实施例的矩阵阵列815提供电穿孔治疗的显著优点。如同上文所描述的矩阵阵列，阵列815采用多个注射通道836，这允许在多个注射部位之间分级分离药剂剂量。此外，多个注射部位处的分散注射液可利用通过阵列815中的电极14的相应子集递送的相应电穿孔场靶向。另一优点在于，矩阵阵列815可采用增强电穿孔场与来自与电极行817对准的注射通道836的侧端口递送流体分散的共定位的脉冲图案。特别地，矩阵阵列815可采用在每一行817中的电极对之间递送脉冲的脉冲图案，由此跨越注射通道836下面的区域引导脉冲。这更好地将电穿孔场与源自延伸穿过注射通道836的侧端口注射针的流体分散共定位，如下文更详细地描述。

现在参考图39A，将针对图38A至图38B中所示的矩阵阵列815描述示例脉冲图案。出于示出脉冲图案的目的，矩阵阵列815的电极14将由电极位置E1-E6指代，其中电极位置E1和E2在第一电极行817上，电极位置E3和E4在第二电极行817上，并且电极位置E5和E6在第三电极行817上。在此实例中，脉冲图案包含三(3)个脉冲，其中第一脉冲P1在E1与E2之间递送，第二脉冲P2在E3与E4之间递送，并且第三脉冲P3在E5与E6之间递送。在另一实例中，图39A中所示的脉冲图案可重复，从而提供具有两个相同脉冲串和总共六(6)个脉冲的脉冲图案。此类重复脉冲图案提供每个电极对两个脉冲，这可有助于增强的电穿孔结果。

现在参考图39B，在另一实例中，脉冲图案可采用图39A中所示的三个脉冲P1-P3，加上在邻近电极行817和列819之间对角地递送的四(4)个额外脉冲P4-P7。在此特定实例中，第四脉冲P4在E1与E4之间递送，第五脉冲P5在E4与E5之间递送，第六脉冲P6在E2与E3之间递送，并且第七脉冲P7在E3与E6之间递送。四(4)个对角脉冲P4-P7可有益于将电穿孔场与沿着纵向方向X1分散在电极行817之间的任何注射液共定位。

现在参考图39C，在另一实例中，对于将电穿孔场与纵向地分散在电极行817之间的注射液共定位，脉冲图案可有效地将图39B中所示的脉冲P4-P7替换为两(2)个替代脉冲P4-P5，所述替代脉冲各自将电流从中心行817对角地拆分到第一和第三行817。特别地，在此实例中，第四脉冲P5从E3递送到E2和D6两者，并且第五脉冲P5从E4递送到E1和E5两者。此脉冲图案可使用比图39B中所示的图案更少的总脉冲有效地靶向在电极行817之间分散的注射液。

应了解，上文参考图39A至图39C所描述的示例脉冲图案表示可与矩阵阵列815一起采用的脉冲图案的非限制性实例。还应了解，前述脉冲图案还可与图36A至图36B中所示的矩阵阵列715一起采用。此外，这些脉冲图案可基于所涉及的特定因素而视需要调整。

现在参考图40A至图40C，上文参考图38A至图38B所描述的矩阵阵列815的额外优点涉及其在影响沿着特定方向的流体分散的组织中的特定有效性。一种此类组织为肌肉组织675。如上文所描述，肌内(IM)组织往往会影响注射流体7(例如，注射液)以主要沿着肌肉纤维延伸方向M1分散。矩阵阵列815的一个特定优点在于，其设计允许有利的IM电穿孔结果，而不管其相对于肌肉纤维延伸方向M1的定向。以此方式，可以说矩阵阵列815对于肌肉中的错误定向更稳健。

如图40A中所展示，矩阵阵列815可以一定向插入到肌肉组织675中，由此电极行817与肌肉纤维延伸方向M1对准。此定向可表征为“平行”或“0度”定向。在此定向上，每一电极行817和相关联的注射通道836通常沿着相同肌肉纤维677和/或在所述肌肉纤维之间延伸。三(3)个流体注射(利用注射通道836)主要沿着肌肉纤维延伸方向M1分散，从而产生通常三个并排流体分散7。以此方式，电穿孔脉冲P1-P3中的每一个可有效地靶向相应流体分散7，使得电穿孔场的高量值部分与相应流体分散7共定位。

如图40B中所展示，矩阵阵列815可以一定向插入到肌肉组织675中，由此电极行817垂直于肌肉纤维延伸方向M1。此定向可表征为“垂直”或“90度”定向。在此定向上，每一电极行817可穿越多个肌肉纤维677。三(3)个流体注射(利用注射通道836)主要沿着肌肉纤维延伸方向M1分散，从而产生在电极E3与E4之间具有最大浓度的通常纵向重叠的流体分散7。以此方式，与0度定向相比，电穿孔脉冲P1-P3可有效地靶向更多肌肉纤维并且涵盖更多注射流体。因此，医师可采用90度定向的矩阵阵列815以利用更均匀电场靶向更多注射液，这可致使转染更多肌细胞。

现在参考图40C，每一电极对(即，单个行817中的电极)展现电穿孔场和流体分散的强共定位，而不管相对于肌肉纤维延伸方向M1的阵列定向。例如，在0度定向下，电场的高量值部分与流体分散7的高浓度部分对准。此结果的一个原因在于，肌肉纤维677展现了沿着肌肉纤维延伸方向M1最高的各向异性导电性。因此，沿着方向M1使电阻抗最小化。另外，肌肉纤维提供沿着肌肉纤维延伸方向M1的较低的机械流体阻抗，如上文所论述。然而，即使当定向朝向较高角度旋转时，注射液仍沿着肌肉纤维延伸方向M1分散，同时电场变形(由于导电性为各向异性的且沿着纤维轴线最高)以在某种程度上匹配。即使在90度定向下，电场也会在方向M1上有效地“拉伸”，从而产生在注射液所位于的中间凸出的电场。因此，不管相对于肌肉纤维的阵列815定向如何，阵列815有利地将电场与注射液共定位。

在矩阵阵列815的其它实施例中，作为非限制性实例，矩阵阵列815的电极行817和/或列819的数目和/或注射通道行840和/或列842的数目可基于各种因素，例如目标治疗位置、目标组织和注射体积而视需要减小或增加。例如，矩阵阵列815可增加以包含电极的一个或多个额外行817和/或列819和/或注射通道836的一个或多个额外行840和/或列842，使得注射通道836的行840与电极14的行817对准。还应了解，矩阵阵列815可采用与相应电极行817对准的一个或多个注射通道836和从相应电极行817偏移(包含偏心地偏移或等距离地偏移)的一个或多个注射通道836的组合。

应了解，上文所描述的侧端口注射针20和相关联的电极阵列15、215、315、415、515、615、715、815的各种参数被提供作为示例性特征，例如用于增强注射液在电穿孔场内的共定位并且由此增强电穿孔转染。这些参数可在不脱离本公开的范围的情况下视需要调整。

应理解，当本文中使用数值介词(例如，“第一”、“第二”、“第三”)来指代元件、部件、尺寸或其特征(例如，“第一”电极、“第二”电极、“第三”电极)时，此类数值介词用于将所述元件、部件、尺寸和/或特征与另一此类元件、部件、尺寸和/或特征区分开，并且将不限于所述例子中所使用的特定数值介词。例如，作为非限制性实例，在不脱离本公开的范围的情况下，“第一”电极、方向或支撑构件在不同的上下文中也可称为“第二”电极、方向或支撑构件，只要所述元件、部件、尺寸和/或特征在使用数值介词的上下文中保持恰当地区分即可。

尽管已详细地描述了本公开，但应理解，在本文中可在不脱离如所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围的情况下对本发明进行各种改变、替代和更改。此外，本公开的范围不旨在限于说明书中所描述的特定实施例。特别地，来自前述实施例的特征中的一个或多个可用于本文中的其它实施例中。如本领域的普通技术人员将易于了解，根据本公开，可利用执行与本文中所描述的对应实施例大体上相同的功能或实现与所述对应实施例大体上相同的结果的当前现有或稍后待开发的过程、机器、制品、物质组成、装置、方法或步骤。

Claims (33)

1.一种用于药剂的体内递送的注射装置，包括：

管状主体，限定沿着中心轴线延伸的管腔，所述中心轴线沿着纵向方向定向，其中所述管腔的远侧端部被闭塞，所述管状主体限定从所述管腔延伸到所述管状主体的外表面的至少一个侧端口，其中所述至少一个侧端口沿着所述管状主体的所述外表面伸长。

2.根据权利要求1所述的注射装置，其中所述至少一个侧端口具有各自沿着所述外表面测量的长度和宽度，其中所述长度大于所述宽度且倍数在约2到约80的范围内。

3.根据权利要求2所述的注射装置，其中所述倍数在约15到约50的范围内。

4.根据权利要求3所述的注射装置，其中所述倍数在约35到约45的范围内。

5.根据权利要求2所述的注射装置，其中所述至少一个侧端口包括多个侧端口。

6.根据权利要求5所述的注射装置，其中所述多个侧端口被布置成沿着所述纵向方向彼此间隔开的不同行。

7.根据权利要求6所述的注射装置，其中所述行中的至少第一行包括所述多个侧端口中的四个侧端口，并且其中所述四个侧端口围绕所述管状主体的圆周彼此均匀地成角度间隔开。

8.根据权利要求7所述的注射装置，其中所述行中的至少第二行包括所述多个侧端口中的四个额外侧端口，所述四个额外侧端口围绕所述管状主体的圆周彼此均匀地成角度间隔开，并且其中所述四个额外侧端口围绕所述中心轴线从所述行中的所述至少第一行的所述四个侧端口成角度地偏移约45度的偏移角。

9.根据权利要求8所述的注射装置，其中所述四个侧端口和所述四个额外侧端口各自沿着所述纵向方向伸长。

10.根据权利要求8所述的注射装置，其中所述四个侧端口和所述四个额外侧端口各自为矩形。

11.根据权利要求8所述的注射装置，其中所述行中的至少第三行包括所述多个侧端口中的四个又额外侧端口，所述四个又额外侧端口围绕所述管状主体的圆周彼此均匀地成角度间隔开，并且其中所述四个又额外侧端口与所述行中的所述至少第一行的所述四个侧端口成角度地对准。

12.根据权利要求11所述的注射装置，其中所述多个侧端口被界定在所述管状主体的区内，其中所述区具有在约3.0mm到约12.0mm的范围内的长度。

13.根据权利要求12所述的注射装置，其中所述区的所述长度在约4.0mm到约6.0mm的范围内。

14.根据权利要求1所述的注射装置，其中所述注射装置为注射针。

15.根据权利要求14所述的注射装置，其中所述管腔的所述远侧端部由插塞闭塞。

16.根据权利要求15所述的注射装置，其中所述插塞由金属材料构成，并且所述插塞被激光焊接到所述管腔内的所述注射针的内表面的远侧部分。

17.根据权利要求15所述的注射针，其中所述插塞由金属材料构成，所述插塞限定所述针的斜面，所述插塞具有被配置成用于插入所述注射针的远侧端部内的插入部分，并且所述插塞被激光焊接到所述注射针的所述远侧端部。

18.根据权利要求15所述的注射装置，其中所述插塞由聚合材料构成，并且所述插塞接合到所述管腔内的所述注射针的内表面的远侧部分。

19.根据权利要求14所述的注射装置，其中所述注射针具有限定近侧斜面的近侧端部，所述近侧斜面被配置成刺穿药筒。

20.一种用于药剂的体内递送的组件，包括：

电穿孔装置，具有电极阵列，所述电极阵列包含被配置成用于将一个或多个电穿孔脉冲递送到组织的多个针电极；

至少一个注射针，能够附接到所述电穿孔装置，以便大体上平行于所述多个针电极中的至少一个延伸，所述至少一个注射针限定沿着中心轴线延伸的管腔，所述中心轴线沿着纵向方向定向，其中所述管腔的远侧端部被闭塞，所述至少一个注射针限定从所述管腔延伸到所述至少一个注射针的外表面的至少一个侧端口，其中所述至少一个侧端口沿着所述注射针的所述外表面伸长。

21.根据权利要求20所述的组件，其中所述至少一个侧端口包括多个侧端口，并且所述多个侧端口被配置成将注射液分散通过肌肉组织和脂肪组织中的至少一种。

22.根据权利要求22所述的组件，其中所述多个侧端口被配置成将注射液分散通过肌肉组织和脂肪组织两者。

23.根据权利要求20所述的组件，其中所述至少一个注射针位于所述多个针电极中间，并且所述至少一个侧端口被配置成将流体从所述管腔喷出到所述多个针电极中间的组织中。

24.根据权利要求23所述的组件，其中所述多个针电极由支撑构件承载，所述支撑构件还限定用于接纳所述至少一个注射针的至少一个注射通道。

25.根据权利要求24所述的组件，其中所述多个针电极以圆形图案布置，并且所述至少一个注射针当附接到所述电穿孔装置时在所述圆形图案中居中安置。

26.根据权利要求24所述的组件，其中所述多个针电极被布置成具有所述针电极的两个或更多个行和两个或更多个列的矩阵。

27.根据权利要求26所述的组件，其中所述矩阵具有三个或更多个行和两个或更多个列，并且所述支撑构件限定至少三个注射通道。

28.根据权利要求27所述的组件，其中所述支撑构件具有单独地向所述多个针电极中的每一个提供电连通的电路系统，使得针电极的所选择子集被配置成递送电穿孔脉冲。

29.根据权利要求20所述的组件，其中所述多个针电极中的每一个为被配置成将注射液递送到目标组织且将所述一个或多个电穿孔脉冲递送到所述组织的侧端口注射针。

30.一种用于在组织的细胞中引起体内可逆电穿孔的电穿孔系统，其包括：

电极阵列，包含：

支撑构件，具有顶部表面和底部表面，所述支撑构件限定从所述顶部表面延伸到所述底部表面的多个通道；

多个针电极，联接到所述支撑构件且延伸穿过所述多个通道，使得所述多个针电极的远侧端部延伸到所述支撑构件的所述底部表面下方的针深度，其中所述多个针电极沿着所述支撑构件以一图案布置，其中所述多个针电极中的至少一些为双重用途注射针电极，所述双重用途注射针电极被配置成将药剂注射到所述组织中且将一个或多个电穿孔脉冲递送到所述组织以用于在所述组织的所述细胞中引起所述可逆电穿孔。

31.根据权利要求30所述的电穿孔系统，进一步包括施用器，所述施用器具有手柄和连接到所述手柄的安装部分，其中所述电极阵列能够附接到安装构造，并且所述多个针电极与所述施用器的电路系统连通以用于控制一个或多个电穿孔脉冲到所述多个针电极的递送。

32.根据权利要求31所述的电穿孔系统，进一步包括与所述双重用途注射针电极连接且流体连通的管道，其中所述管道被配置成用于将注射液从储集器组件递送到所述双重用途注射针电极。

33.根据权利要求32所述的电穿孔系统，其中所述多个针电极中的全部为双重用途

注射针电极。