KR20240026458A - 미세유체 장치 - Google Patents
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- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2400/00—Moving or stopping fluids
- B01L2400/08—Regulating or influencing the flow resistance
- B01L2400/084—Passive control of flow resistance
- B01L2400/086—Passive control of flow resistance using baffles or other fixed flow obstructions
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- B01L2400/088—Passive control of flow resistance by specific surface properties
Abstract
모세관 운반에 의한 분석을 위해 계량된 볼륨의 체액을 샘플링하고, 계량하며, 수집하도록 구성된 미세유체 장치로서, 이 장치는 체액 샘플을 수용하기 위한 입구 포트와 단계적으로 또는 점진적으로 증가하는 모세관 현상을 갖는 체액 샘플을 여과막으로 운반하도록 구성된 채널 시스템을 포함하는 입구 섹션; 미리 정의된 볼륨의 수용된 체액을 계량하고 이를 장치에 남아 있는 유체와 분리하도록 구성된 계량 섹션; 및 계량 섹션으로부터 계량된 볼륨의 체액을 수용하고 수집하도록 구성된 출구 섹션을 포함한다.
Description
본 개시는 일반적으로 전혈로부터 미세유체 혈장 추출 및 이를 계량하는 것에 관한 것으로, 구체적으로 모세관 운반 수단에 의한 분석을 위해 계량된 체액량을 샘플링하고 수집하도록 구성된 미세유체 장치에 관한 것이며, 체액에서 선택된 셀을 분리하고 체액을 추출하도록 구성된 여과막을 포함한다.
전혈에서 혈장을 분리하는 것은 임상 진단 및 생물의학 연구 목적을 위한 전혈 검사의 핵심 단계이다. 채혈은 일반적으로 정맥 천자를 통해 이루어지며 5-10ml의 전혈을 튜브에 담는다. 분석을 위해, 혈장은 일반적으로 선호되는 물질이며, 이는 분석 전에 중앙 실험실에서 원심분리를 통해 획득된다. 튜브 내 액체 샘플을 처리하는 대체 수집 방법은 혈액을 종이 재료에 바르고 샘플이 종이에서 건조되도록 하는 것이다. 실험실에서, 건조된 혈액은 재용해되고 습식 화학반응을 통해 분석용으로 준비될 수 있다. 이러한 방법은 건조 혈반 분석(Dried Blood Spot analysis, DBS)이라고 하며, 혈구를 유지하기 위한 분리 기술과 결합되는 경우, 건조 혈장반(Dried Plasma Spot, DPS)도 획득될 수 있다. 이러한 방법은 실험실로 운송하는 동안 저온 유통 체제를 유지할 필요가 없다는 이점을 제공하므로 인기를 얻었다. 저장 형식의 단순성은 또한 손가락 채혈에 의한 모세관 홈 샘플링에도 적용된다.
미세유체 시스템과 랩온칩(Lab-on-Chip)은 생화학적 분석의 시간과 비용을 줄이기 위한 해결수단이다. 소형화를 통해, 분석될 부피가 줄어들어 반응 시간이 단축되고 무엇보다도 값비싼 시약의 소비가 줄어든다. 미세유체 기술은 혈장 추출 목적으로 적용되었다. 미세 규모의 혈장에서 혈구의 분리는 능동적으로(전기장이나 자기장과 같은 외부에서 인가된 힘) 또는 수동적으로(침전, 여과 또는 미세 특징에 의해 유도되는 유체역학적 효과) 달성될 수 있다. 추가로, 종이 기반 및 원심 미세유체학이 또한 적용될 수 있다.
예를 들어, US 2014/0332098 A1은 프로그램 가능한 유지 밸브, 프로그램 가능한 트리거 밸브, 강화된 모세관 펌프 및 유동 공진기를 포함하는 자가 동력, 자가 조절 미세유체 회로용 회로 요소를 개시한다. 일부 실시예는 미세유체 회로 내의 흐름 방향이 역전될 뿐만 아니라 사용자의 용이한 사용을 위해 미세유체 회로의 판매 또는 배치 전에 시약을 보유할 수 있다.
많은 생화학적 분석에는 피분석물의 정량화가 필요하다. 샘플 내 피분석물의 정확한 농도를 결정하기 위해, 정확한 샘플량에 대한 지식이 필요하다. 미세유체 수준에서, 액체의 계량은 다시 능동적으로 또는 수동적으로 이루어질 수 있다. 유체의 부피를 두 개 이상의 부피로 나누는 능동 수단의 예로는 액체 부피를 기계적으로 방해하여 액체 부피를 단위로 나누는 능동 밸브 또는 액체의 일부를 떼어낼 수 있는 가압 공기와 결합된 수동 밸브와 같은 컴포넌트를 도입하는 것이다. 액적 미세 유체에서, 특정 미세유체 형상(T 접합)에서 혼합되지 않는 두 액체 상(기름과 물) 사이에 나타나는 전단력이 액체 구획화를 위해 활용된다. 수동 계량은 문헌에서 덜 빈번하게 보고되었다. WO 2016/209147 A1은 미세채널에 통합된 2개의 용해 가능 막을 사용하는 수동 계량을 입증한다. 또한, US 2015/0147777 A1은 계량용 흡수 재료를 포함하는 교차 과잉 채널 구조를 사용한다. WO 2015/044454 A2는 생체유체, 바람직하게는 전혈을 수집 및 운송하기 위한 미세유체 장치를 개시하고, 계량된 샘플을 수집하기 위한 경사면 및 계량 채널을 포함한다. 이러한 장치는 입구 특징을 포함하는 낮은 유동 저항을 갖는 제1 영역과, 혈액 특성의 변화로 인해 다양한 흐름에 적응하는 안정적인 성능을 얻는 데 문제가 발생할 수 있는 배치인, 높은 유동 저항을 갖는 계량 채널을 포함하는 제2 영역을 갖는다.
혈장 샘플링을 위한 완전한 자율 시스템을 가능하게 하는 것이 바람직하다. 혈장 샘플링을 위한 이러한 자율 시스템은 프로세스를 실행하는 사용자로부터의 최소한의 상호작용을 필요로 하는 이점을 가짐으로써, 사용자의 훈련 수준을 낮추고 샘플링 동안 오류 위험을 줄일 수 있다. 미세유체 수준에서 수동적 수단에 의한 자율 시스템은 미세유체 기능을 실행하기 위해 전원 등을 필요로 하는 외부 구동력이 필요하지 않기 때문에 시스템의 복잡성과 비용을 더욱 줄일 수 있다. 그러나, 이러한 시스템을 개발하려면, 능동적인 흐름 조작에 의해 조작하기가 더 쉬운 시스템에서 이러한 차이로 인해 흐름 특성에 차이가 발생하기 때문에, 개인마다 크게 달라지는 다양한 적혈구 용적률, 지질 함량 및 응고 인자 측면에서 시스템이 광범위한 전혈 특성을 견딜 수 있도록 만드는 것과 같은 상당한 설계 과제가 수반된다. 본 개시는 언급된 문제를 해결하면서 볼륨이 정의된 혈장 샘플을 생성하는 개선에 관한 것이다.
미세유체 장치에서 해결되어야 할 문제의 일 측면은 미세유체, 구체적으로 미세유체 기판에서 높이 구배를 생성하는 방법에 관한 것이다. 채널 높이의 구배를 갖는 미세유체 채널의 제조는 미세유체 기판에서 슬랜트(slant) 또는 경사면을 제조하는 데 어려움이 있기 때문에 연구 또는 산업 미세유체 애플리케이션에서 거의 발생하지 않는다. 슬랜트는 CNC 마이크로 밀링, 전기 도금 또는 3D 프린팅을 통해 생산될 수 있다. 그런 다음, 생산된 조각은 예를 들어 사출 성형이나 폴리머 주조를 위한 주형으로서 사용될 수 있다. 불행하게도, 이러한 방법은 해상도가 제한됨으로써, 경사면이 아닌 계단식 사다리를 생산하고 비용이 많이 든다.
높이 구배는 미세유체 시스템에서 중요한 목적을 제공한다. 예를 들어, He 등은 효율성을 10% 높이기 위해 미세유체 믹서에 경사진 특징을 사용하였다. 미세유체학 및 나노유체학 19권, 829~836 페이지(2015). 사다리꼴 단면을 갖는 미세유체 채널은 입자 분리 목적을 위한 원심 미세유체에 적용되었다(Scientific Reports 3권, 기사 번호: 1475(2013), Micromachines(Basel). 2018년 4월; 9(4): 171. Scientific Reports 5권, 기사 번호: 7717(2015)). 이러한 경우, 이러한 장치의 제조는 입체인쇄술(stereolithography)과 같은 복잡하고 확장 불가능한 제조 프로토콜에 의존해 왔다.
미세환경의 화학적 또는 생체분자 농도 구배는 전이, 배발생(embryogenesis), 축삭 인도(axon guidance) 및 상처 치유와 같은 세포 행동에서 중요한 역할을 한다(Electrophoresis 2010 Sep;31(18):3014-27). 크기가 농도 구배의 규모와 일치하기 때문에, 미세유체는 유체 흐름과 확산 프로파일을 조작하여 이러한 세포 과정을 연구하기 위한 생체분자 구배를 생성하는 효율적인 도구가 되었다. 농도 구배를 생성하는 방법은 일반적으로 직사각형 미세유체 채널의 분기형 구성을 활용한다[RSC Adv., 2017,7, 29966-29984]. Futai 등은 PDMS 주형에서 슬랜트를 생산하기 위해 광 노출 SU-8 레지스트를 조작함으로써 생산된 미세유체 채널의 높이 구배를 활용하여 장기 농도 구배 생성기를 생산하였다[Micromachines(Basel). 2019년 1월; 10(1):9.]
분석 화학(Analytical chemistry) 90(22), 13393-13399에서 Lenk 등은 미세유체 채널 개구부 앞에 경사진 구성으로 혈장 추출막을 조립하여 채널과 막 사이에 쐐기형 구조를 형성하여 모세관 구동 혈장 추출을 시작할 수 있다. 분석 화학 2019, 91, 7125-7130에서 Hauser 등은 추출된 혈장의 계량된 부피를 위한 핀치오프(pinch-off) 구조와 혈장 수집을 위한 다공성 플러그를 갖춘 유사한 장치를 보여준다. WO 2020/050770은 계량 채널과 다공성 매트릭스 사이의 연결 요소 및 계량 채널의 T자형 구성을 개시한다. 그러나, T자형 구성은 헤마토크릿(hematocrit) 의존성으로 인해 불리한 것으로 판명되었다. 따라서, 이들 장치는 장치 내의 모세관 현상의 변화에 부응하고, 다양한 혈액 헤마토크릿 값에 대한 정확성이나 반복적으로 신뢰할 수 있는 작동을 손상시킬 수 있는 기포의 도입을 제어하거나 방지하기 위한 개선이 필요하다. 다르게는, 단순하고 효율적인 대규모 생산 프로세스를 준수하기 위해서는 개선이 필요하다. 예를 들어, WO2011/003689 A2는 액체 운송을 위한 경사면과 관련된 제조 문제를 개시한다. 원치 않는 기포의 형성은 미세유체학의 일반적인 문제이다. Choi 등은 유체 전면이 채널에서 더 큰 볼륨의 구획으로 진입하는 경우 기포 형성을 극복하기 위해 친수성 스트립이 있는 해결수단을 조언한다. US 2009/0152187은 여과 프로세스의 속도를 높이기 위해 출구쪽으로 좁아지는 형상을 갖는 혈장 분리 기능을 갖춘 필터 칩을 개시한다. 그러나, 계량 기능이나 미세유체 장치의 입구 부분의 모세관 현상과 혈장 분리의 균형을 맞추는 방법에 대해서는 개시된 바가 없다.
본 개시의 목적은 증가된 모세관 현상을 허용하는 채널 시스템을 갖춘 제어된 모세관 운반과 함께, 분석을 위해 샘플링된 체액을 계량하고 수집하기 위한 입구 및 계량 섹션을 갖춘 자동 미세유체 모세관 구동 장치를 제공하는 것이다.
본 개시의 목적은 혈장과 같은 여과된 체액의 추출 프로세스를 촉진하고 제어하기 위해 여과막 표면 위의 분포를 지원하도록 여과막에 혈액과 같은 샘플에 접근시키기 위해 제어된 모세관 현상 증가를 갖는 미세유체 장치의 입구 섹션을 제공하는 것이다.
본 개시의 목적은 충분한 볼륨의 체액이 장치에 수용되도록 미세유체 장치에 기능을 도입하는 것으로, 이는 불충분하게 수용된 볼륨을 교정하기 위한 간단한 관찰 및 편리한 사용자 상호작용에 의존한다.
본 개시의 목적은 여과되지 않은 체액과 여과된 체액으로 구성되는 잔여 체액 플러그로부터 잘 정의된 볼륨의 여과된 체액을 정확하게 분리할 수 있도록 하는 체액 여과용 여과막으로 모세관 구동되는 장치를 제공하는 것이다.
본 개시의 목적은 수집을 위해 계량된 유체의 정확한 운반과 분리를 지원하기 위해 체액의 여과를 위해 모세관 구동되고 제어된 기포 도입과 함께 공기 액체 계면에 의존하는 계량 기능을 갖춘 장치를 제공하는 것이다.
또한, 본 개시의 목적은 혈액 샘플을 여과 및 운반하고, 획득된 혈장을 정확하게 계량하며, 계량된 혈장 샘플을 분리할 수 있으며, 모든 혈액 헤마토크릿 수준에 대해 신뢰성 있게 작동하는 미세유체 장치를 제공하는 것이다.
또한, 본 개시의 목적은 제어된 샘플 체액의 입력 볼륨을 수용할 수 있고 장치의 불용(dead) 볼륨 및 분석을 위해 수집될 정의된 출력 볼륨과 상관관계가 있는 미세유체 장치를 제공하는 것이다.
본 개시의 일반적인 측면과 이하에서, 이는 체액을 정확하게 운반하고, 여과하며, 계량하고 수집하기 위해 신중하게 선택된 구성을 갖는 시스템의 챔버 및 채널을 지칭한다. 이러한 구성은 운송과 계량된 볼륨의 분리 및 수집을 적절하게 지원하도록 설계된 챔버 또는 채널의 치수를 포함할 것이다. 치수는 챔버 또는 채널의 "높이", "폭" 측면에서 처리될 수 있다. 다른 구성은 챔버 또는 채널을 구성하는 재료 또는 기타 특징과 관련될 수 있으며 이러한 맥락에서 "바닥" 및 "지붕"과 같은 용어가 사용될 것이다. 따라서, 이러한 용어는 당업자에게 일반적인 의미를 가질 것이다. 본 개시와 관련하여, 미세유체 장치는 "커넥터", "유체 커넥터" 또는 "연결 피스"로 배치된다. 사용되는 경우, 이러한 용어는 장치의 이웃 부분과 유체 연통하는 연결 채널 또는 챔버를 나타내며 장치의 모세관 수송을 지원하도록 개시된 치수로 지정되며 장치에 특정 기능을 도입할 수 있다.
본 개시의 일반적인 측면에서, "모세관 현상"이라는 용어는 표면 장력 또는 계면 장력이 존재하는 액체-공기 계면에 존재하는 모세관 압력과 관련된다. 모세 관 현상은 막의 구멍 크기, 수성 또는 유기와 같은 액체 유형, 염분 함량 등과 같은 장치의 치수, 표면의 소수성 또는 친수성 정도(접촉각)를 포함한 소수성 또는 친수성과 같은 흐름 채널의 치수 및/또는 표면 특성에 따라 달라진다. "모세관 현상" 및 "모세관 압력"이라는 용어는 모두 본 개시의 다양한 맥락에서 사용될 것이다. 예를 들어, "모세관 현상"이라는 용어는 채널 및 챔버와 같은 장치의 특징을 기능적으로 설명하는 데 사용된다. 예를 들어, "모세관 압력"이라는 용어는 예를 들어 본 발명의 장치에 의해 체액을 운반하고 계량하기 위해 본 개시의 수행 방법을 설명할 때 사용될 것이다. 본 명세서에서 지칭된 바와 같이 "모세관 수단"은 체액 구성의 후속 분석을 위해 모세관 펌프 역할을 하고 체액을 수집할 수 있는 다공성 부재이다.
"흐름 감소 수단"이라는 용어는 본 개시의 맥락에서 장치의 입구에서 출구까지 체액의 모세관 흐름을 일시적으로 감소시키거나 정지시키는 장치의 채널 또는 챔버의 특징을 갖는 일반적인 의미를 갖는다. 흐름 감소 수단의 예로는 모세관 정지 밸브, 용해성 밸브, 변경된 친수성을 갖는 채널 부분, 변경된 치수를 갖는 채널 부분, 흐름 저항이 증가된 채널 부분이 있다.
"핀치오프(pinch-off) 수단"이라는 용어는 미리 정의된 볼륨의 체액이 장치의 나머지 체액으로부터 분리되는 본 개시 부분을 설명하기 위해 일반적으로 사용된다. 이러한 점에서, 핀치오프는 모세관 현상이 낮은 장치의 영역에 기포를 도입함으로써 구축되며, 여기서 공기의 입구에 대한 저항이 주변 영역에 비해 낮다. 본 개시에 따른 "핀치오프 수단"은 하나 이상의 핀치오프 영역의 공기 환기구로부터 하나 이상의 기포를 도입하는 흐름 저항을 감소시키는 데 사용될 수 있는 운반된 액체 기둥에 낮은 모세관 압력을 유도하도록 설계된 핀치오프 영역에 위치할 수 있으므로, 잔여 샘플링된 볼륨으로부터 계량된 액체 볼륨을 장치에서 분리할 수 있다.
본 개시의 일반적인 측면 및 이하에서, "모세관 수단"은 모세관 펌프로서 작용하고 선택적으로 여과된 체액에서 하나 이상의 분석물의 후속 분석을 위해 장치에서 계량된 체액을 수집하는 역할을 하는 특징이다. 당업자는 모세관 수단이 WO2015/044454에 추가로 설명된 바와 같이, 장치의 다른 부분에 맞게 제어된 다공성을 갖는다는 것을 이해할 것이다. 본 개시의 일반적인 측면 및 이하에서, 용어 "체액"은 혈액과 관련될 수 있고, 여과된 체액은 혈장이다. 운반, 계량 및 수집을 위한 기타 체액도 장치를 사용하여 수행할 수 있다.
본 개시의 제1 측면에서, 모세관 운반에 의한 분석을 위해 계량된 볼륨의 체액을 샘플링하고, 계량하며, 수집하도록 구성된 미세유체 장치가 제공되며, 여기서 이 장치는, 체액 샘플을 수용하기 위한 입구 섹션 ― 입구 섹션은 입구 포트 및 체액 샘플을 운반하도록 구성된 채널 시스템을 포함함 ―; 혈액으로부터 혈장을 분리하도록 구성된 여과막; 수용된 체액의 미리 정의된 볼륨을 계량하고 이를 장치에 남아 있는 유체와 분리하도록 구성된 계량 섹션; 및 계량 섹션으로부터 계량된 볼륨의 체액을 수용하고 수집하도록 구성된 출구 섹션 ― 출구 섹션은 계량된 볼륨의 수집을 위한 모세관 수단을 포함함 ―을 포함하며, 채널 시스템은 흐름 방향으로 입구 포트와 유체 연통하도록 배치된 제1 채널, 제2 채널 및 제3 채널을 연속적으로 포함하고, 입구 섹션 및 채널 시스템은 체액 샘플을 입구 섹션에서 여과막까지 단계적으로 또는 점진적으로 증가하는 모세관 현상을 갖는 여과막으로 운반하고, 여과막 전체에 걸쳐 체액 샘플을 분배하도록 구성되며, 계량 섹션은 여과막으로부터 추출된 체액을 수용하도록 구성되고 계량 채널과 유체 연통하도록 배치된 추출 챔버를 포함하고, 계량 섹션은 계량된 볼륨의 체액을 분리하도록 구성된 핀치오프(pinch-off) 수단을 포함하며, 핀치오프 수단은 최대 높이를 갖는 추출 챔버의 일부에 배치된 적어도 하나의 공기 환기구를 포함한다.
모세관 현상의 단계적 또는 점진적 증가에 의해, 체액 샘플이 고정 없이 입구 섹션에서 여과막으로 운반되어 장치의 연속 작동을 보장한다. 추가적으로, 모세관 현상의 단계적 또는 점진적 증가는 여과가 막 전체에 걸쳐 실질적으로 균일하게 발생하도록 막 전체에 걸쳐 배분을 가능하게 한다. 공기 환기구에 의해, 계량된 체액과 나머지 체액의 볼륨의 효과적인 분리가 달성된다.
일 실시예에서, 채널 시스템의 모세관 현상의 단계적 또는 점진적인 증가는 입구 포트에서 여과막까지 채널의 높이를 연속적으로 감소시키고 및/또는 채널의 친수성을 연속적으로 증가시킴으로써 구축된다.
일 실시예에서, 제3 채널의 바닥은 여과막의 평평한 상부 표면에 의해 정의된다. 따라서, 제3 채널은 여과 챔버를 형성하는 여과막과 평행하게 연장된다.
일 실시예에서, 제2 채널에 대한 제1 채널의 높이 비율은 적어도 1.1:1, 바람직하게는 적어도 2:1이고, 제3 채널에 대한 제2 채널의 높이 비율은 적어도 1.1:1, 바람직하게는 적어도 2:1이며, 바람직하게는 제1 채널의 높이는 500-2000μm이고, 제2 채널의 높이는 100-600μm이며, 제3 채널의 높이는 25~200μm이다.
일 실시예에서, 제2 채널은 모세관 정지 밸브 및 검사 창과 같은 육안 충전 검사를 위한 수단을 포함하며, 둘 다 제1 채널 출구에 인접하게 위치된다. 모세관 정지 밸브에 의해, 채널 시스템을 통한 체액 흐름은 체액 공급이 모세관 정지 밸브의 임계 압력을 극복하는 입구 포트에서 제거될 때까지 중단될 수 있으며, 이에 따라 입구 포트에서 형성되는 액적에 대한 라플라스 압력의 증가로 인해 모세관 정지 밸브가 터진다. 이는 체액이 제2 채널로 흘러 들어가기 전에 체액의 볼룸을 계량하는 데 사용될 수 있다. 사용자는 충분한 양이 공급되었는지 확인하기 위해 육안 검사를 통해 충전 수준을 확인할 수 있다.
일 실시예에서, 모세관 정지 밸브는 변경된 친수성을 갖는 제2 채널의 일부 및/또는 변경된 치수를 갖는 제2 채널의 일부 중 적어도 하나로부터 선택된다. 제2 채널의 친수성 및/또는 치수는 모세관 정지 밸브의 원하는 임계값 또는 파열 압력을 달성하도록 구성될 수 있다. 바람직하게는, 모세관 정지 밸브는 제2 채널의 급격한 높이 증가에 의해 형성된다.
일 실시예에서, 핀치오프 수단은 계량 채널의 입구 앞에 위치된 하나 이상의 공기 환기구와 유체 연통하도록 배치된 핀치오프 영역을 포함하고, 핀치오프 영역은 추출 챔버의 최대 높이보다 낮은 높이를 갖는 높이 감소 요소를 포함한다. 바람직하게는, 높이 감소 요소는 추출 챔버 내 액체 고정을 방지하기 위해 관통 구멍을 갖는다.
일 실시예에서, 추출 챔버는 점진적으로 증가하는 높이를 갖는 부분, 높이 감소 요소를 갖는 부분 및 계량 채널과 유체 연통하도록 배치된 최대 높이를 갖는 부분을 포함한다.
일 실시예에서, 추출 챔버의 지붕은 여과막의 평평한 하부 표면에 의해 정의되고 추출 챔버의 바닥은 계량 채널을 향해 여과막과의 접촉으로부터 예각으로 연장된다. 바람직하게는, 추출 챔버는 일반적으로 계량 채널을 향해 여과막과의 접촉 지점으로부터 점진적으로 증가하는 높이를 갖는 쐐기 형상이고, 추출 챔버의 최대 높이는 계량 채널의 높이를 초과한다. 여과막과 추출 챔버의 바닥 사이의 예각을 통해, 계량 채널을 향해 분기되는 쐐기형 추출 챔버를 달성할 수 있으므로, 분기 표면 사이의 공간을 점진적으로 채워서, 본질적으로 모세관 펌프를 형성할 수 있다. 동시에, 여과막의 실질적으로 평평한 수평 배향을 유지하는 것이 가능하며, 이는 혈장 추출 중에 혈액 샘플이 증발 및 오염으로부터 보호되도록 챔버 구성에 여과막을 통합하는 것을 용이하게 한다.
일 실시예에서, 제1 채널은 장치의 불용(dead) 볼륨 및 계량된 볼륨(출력 볼륨)과 상관된 볼륨을 갖는다. 바람직하게는, 제1 채널의 볼륨은 계량된 볼륨이 아닌 체액 볼륨의 전면 메니스커스(meniscus)가 출구 섹션의 모세관 수단에 도달하는 것을 방지하기에 충분하다. 불용 볼륨은 출구의 모세관 수단에서 계량 및 수집되지 않은 모든 볼륨의 합계이다. 즉, 불용 볼륨은 여과 챔버, 혈장 추출(여과)막 및 혈장 추출 챔버에 걸쳐 분포된 시스템의 잔차 볼륨이다. 혈장 출력(계량) 볼륨은 예를 들어 핀치오프 효과에 의해 불용 볼륨에서 분리된 볼륨이다. 장치 사용자에 의해 입구에 적용되는 입력 볼륨은 다양하고 계량된 출력 볼륨은 일정하고 장치에 의해 미리 결정되므로, 불용 볼륨이 또한 허용 가능한 범위 내에서 가변적일 것이다. 따라서, 제1 채널의 볼륨은 불용 볼륨 및 출력 계량된 볼륨과 상관관계가 있다. 이러한 방식으로 제1 채널의 볼륨을 선택함으로써, 혈장 샘플링에 필요한 혈액의 필수량만이 제1 채널에 유입되도록 보장된다.
일 실시예에서, 계량 채널은 출구 섹션으로 운반되는 경우 분리된 계량된 볼륨의 체액의 유체 전면 메니스커스가 모세관 수단의 표면 기하 구조와 실질적으로 일치하는 형상을 취하도록 구성된 치수 변화를 갖는 출구 부분을 갖는다. 계량 채널의 출구 부분의 치수 변화를 통해, 유체 전면 메니스커스의 형상이 모세관 수단의 기하 구조에 맞춰 조정되어 계면의 형상이 서로 일치할 수 있다. 이로써, 모세관 수단을 사용하여 분리된 계량된 볼륨의 체엑의 영향이 제어되어 두 매체 사이의 기포 형성을 방지할 수 있다.
일 실시예에서, 치수 변화는 계량 채널의 폭 및/또는 높이의 감소를 포함한다. 폭 및/또는 높이를 감소시킴으로써, 계량 채널의 표면 거칠기 또는 치수 변화의 영향을 극복하면서 실질적으로 직선형 또는 평면형 메니스커스의 형성을 유도하는 것이 가능하다.
일 실시예에서, 모세관 수단에 인접한 계량 채널의 출구 부분의 원위 단부는 계량 채널의 폭보다 더 작은 일정한 폭을 갖는다. 바람직하게는, 계량 채널의 출구 부분은 폭이 점진적으로 감소하는 제1 부분과 계량 채널의 폭보다 작은 일정한 폭을 갖는 제2 부분을 갖는다. 폭의 감소는 유체 메니스커스가 볼록한 형상에서 모세관 수단의 기하 구조와 일치하는 실질적으로 평면 형상으로 변하게 한다.
일 실시예에서, 유체 전면 메니스커스와의 계면에서 모세관 수단의 표면 기하 구조는 곡선이거나 실질적으로 평면형이다.
일 실시예에서, 출구 섹션은 계량 채널의 최소 치수보다 더 작은 평균 구멍 크기를 갖는 친수성 다공성 브리지 요소를 포함하고, 브리지 요소는 계량 채널의 출구 부분 및 모세관 수단과 유체 연통하도록 배치된다. 두 개의 컴포넌트로 모세관 수단을 제공함으로써, 분리된 계량된 볼륨의 체액을 수집을 위해 계량 채널에서 종이 기판으로 운반하는 것을 보장하기 위해 증가하는 모세관 현상을 도입하는 것이 가능하다.
추가로, 본 개시의 제1 측면은 미세유체 장치에서 모세관 운반에 의한 분석을 위해 계량된 볼륨의 체액을 샘플링, 운반 및 수집하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은, 장치의 입구 포트로 체액의 공급을 적용하는 단계; 입구 포트와 유체 연통하도록 배치된 채널 시스템을 채우는 단계 ― 채널 시스템은 흐름 방향으로 입구 포트와 유체 연통하도록 배치된 제1 채널, 제2 채널 및 제3 채널을 연속적으로 포함함 ―; 혈액에서 혈장을 분리하도록 구성된 여과막으로 단계적으로 또는 점진적으로 증가하는 모세관 현상을 갖는 체액 샘플을 운반하는 단계; 여과막을 통해 체액 샘플을 분배하는 단계; 추출 챔버, 및 추출 챔버와 유체 연통하는 계량 채널을 포함하는 계량 섹션에서 여과된 체액을 수용하는 단계; 계량 채널의 여과된 체액을 여과된 체액의 수집을 위한 모세관 수단을 포함하는 출구 섹션으로 운반하는 단계; 가장 낮은 모세관 압력을 유도하는 계량 섹션의 일부에 적어도 하나의 기포를 도입하여 계량된 볼륨의 여과된 체액을 분리하는 단계; 및 모세관 수단에서 계량된 볼륨의 여과된 체액을 수집하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 이 방법은 혈장을 계측하고 수집하기 위해 혈액 샘플을 사용하여 제1 측면에 따른 장치로 수행된다.
본 개시의 제2 측면에서, 모세관 운반에 의한 분석을 위해 계량된 볼륨의 체액을 샘플링, 계량 및 수집하도록 구성된 미세유체 장치가 제공되며, 여기서 이 장치는, 체액 샘플을 수용하기 위한 입구 섹션 ― 입구 섹션은 입구 포트 및 채널 시스템을 포함함 ―, 혈액으로부터 혈장을 분리하도록 구성된 여과막 ― 입구 섹션 및 채널 시스템은 체액 샘플을 입구 섹션에서 여과막으로 단계적으로 또는 점진적으로 증가하는 모세관 현상을 갖는 여과막으로 운반하고 그것을 여과막에 걸쳐 분배하도록 구성됨 ―; 수용된 체액의 미리 정의된 볼륨을 계량하도록 구성된 계량 기능; 및 운반된 체액 샘플을 수용하기 위한 적어도 하나의 다공성 매체를 포함한다.
모세관 현상의 단계적 또는 점진적 증가에 의해, 체액 샘플이 고정 없이 입구 섹션에서 여과막으로 운반되어 장치의 연속 작동을 보장한다. 추가적으로, 모세관 현상의 단계적 또는 점진적 증가는 여과가 막 전체에 걸쳐 실질적으로 균일하게 발생하도록 막 전체에 걸쳐 배분을 가능하게 한다.
일 실시예에서, 채널 시스템은 입구 포트와 유체 연통하도록 배치된 제1 채널 및 제1 채널보다 더 높은 모세관 현상을 갖는 제2 채널을 포함하는 적어도 2개의 채널을 포함한다. 일 실시예에서, 제1 채널 대 제2 채널의 높이 비율은 적어도 1.1:1, 바람직하게는 적어도 2:1이다. 적어도 2개의 채널을 사용하면, 모세관 현상의 증가는 적어도 두 단계, 예를 들어 높이 감소를 통해 달성될 수 있다.
일 실시예에서, 채널 시스템은 흐름 감소 수단 및 검사 창과 같은 육안 충전 검사를 위한 수단 중 적어도 하나를 포함한다. 바람직하게는, 충전 검사를 위한 수단은 제1 채널에 인접한 제2 채널에서 제공된다. 흐름 감소 수단 및 충전 검사 수단은 충분한 양이 추가되었을 때, 즉 채널 시스템이 채워졌을 때 작업자가 장치에 체액 적용을 중단할 수 있도록 샘플의 흐름을 중단함으로써 사전 계량을 가능하게 한다.
일 실시예에서, 흐름 감소 수단은 변경된 친수성을 갖는 제2 채널의 일부; 변경된 치수를 갖는 제2 번째 채널의 일부; 증가된 흐름 저항을 갖는 제2 채널의 일부 중 적어도 하나로부터 선택되며, 바람직하게는 흐름 감소 수단은 육안 검사를 위한 수단에 인접하여 제공된다. 바람직하게는, 흐름 감소 수단은 용해 가능한 밸브 또는 모세관 정지 밸브이고, 바람직하게는 모세관 정지 밸브는 제2 채널 높이의 급격한 증가를 포함한다.
일 실시예에서, 다공성 매체는 수용된 볼륨을 흡수하고 수집하도록 구성되며, 바람직하게는 다공성 흐름 매체는 측면 흐름 매체 또는 여과지이다.
일 실시예에서, 계량 기능은 여과막으로부터 추출된 체액을 수용하도록 구성되고 계량 채널과 유체 연통하도록 배치된 추출 챔버를 갖는 계량 섹션을 포함하며, 여기서 이 장치는 계량 채널로부터 계량된 볼륨의 체액을 수용하고 수집하도록 구성된 출구 섹션을 더 포함하며, 출구 섹션은 계량된 볼륨의 수집을 위한 모세관 수단을 포함한다.
일 실시예에서, 채널 시스템은 제1 모세관 현상을 갖는 입구 포트 및 제2 모세관 현상을 갖는 제3 채널과 유체 연통하도록 배치된 제1 채널을 포함하며, 제2 모세관 현상은 제1 모세관 현상보다 높고, 제3 채널은 지붕, 선택적으로 환기구를 포함하며, 여과막에 걸쳐 제1 채널로부터 도착하는 체액 샘플을 균일하게 분배하도록 구성된다. 바람직하게는, 제3 채널은 여과막의 평평한 상부 표면에 의해 정의된 바닥을 포함한다.
일 실시예에서, 채널 시스템의 모세관 현상의 단계적 또는 점진적 증가는 입구 포트에서 여과막까지 채널의 높이를 연속적으로 감소시키고 및/또는 채널의 친수성을 증가시킴으로써 구축된다. 바람직하게는, 입구 포트에서 여과막까지 채널 시스템의 모세관 현상의 단계적 증가는 적어도 두 단계에 걸쳐 구축된다.
일 실시예에서, 제1 채널은 장치의 불용 볼륨 및 계량된 볼륨과 상관된 볼륨을 가지며, 바람직하게는 제1 채널의 볼륨은 계량된 볼륨이 아닌 체액 볼륨의 전면 메니스커스가 출구 섹션의 모세관 수단에 도달하는 것을 방지하기에 충분하다. 불용 볼륨은 출구의 모세관 수단에서 계량 및 수집되지 않은 모든 볼륨의 합계이다. 즉, 불용 볼륨은 여과 챔버, 혈장 추출(여과)막 및 혈장 추출 챔버에 걸쳐 분포된 시스템의 잔차 볼륨이다. 혈장 출력(계량) 볼륨은 예를 들어 핀치오프 효과에 의해 불용 볼륨에서 분리된 볼륨이다. 장치 사용자에 의해 입구 포트에 적용되는 입력 볼륨은 다양하고 계량된 출력 볼륨은 일정하고 장치에 의해 미리 결정되므로, 불용 볼륨이 또한 허용 가능한 범위 내에서 가변적일 것이다. 따라서, 제1 채널의 볼륨은 불용 볼륨 및 출력 계량된 볼륨과 상관 관계가 있다. 이러한 방식으로 제1 채널의 볼륨을 선택함으로써, 혈장 샘플링에 필요한 혈액의 필수량만이 제1 채널에 유입되도록 보장된다.
일 실시예에서, 이 장치는 제1 채널과 제3 채널 사이에서 제1 채널 및 제2 채널과 유체 연통하도록 배치된 제2 채널을 더 포함한다. 제2 채널은 모세관 현상의 단계적 또는 점진적 증가를 달성하기 위해 채널 시스템에 추가 단계를 제공한다. 바람직하게는, 제2 채널 대 제3 채널의 높이 비율은 적어도 1.1:1, 바람직하게는 적어도 2:1이다.
일 실시예에서, 추출 챔버는 일반적으로 계량 채널을 향해 여과막과의 접촉으로부터 점진적으로 증가하는 높이를 갖는 쐐기 형상이고, 추출 챔버의 최대 높이는 계량 채널의 높이보다 더 높다. 쐐기 형상으로 추출 챔버가 점진적으로 채워질 수 있다.
일 실시예에서, 이 장치는 계량된 볼륨의 체액을 분리하도록 구성된 핀치오프 수단을 더 포함하며, 여기서 핀치오프 수단은 최대 높이를 갖는 추출 챔버의 일부에 배치된 적어도 하나의 공기 환기구를 포함한다. 공기 환기구에 의해, 계량된 볼륨과 나머지 체액 볼륨의 효과적인 분리가 달성된다.
일 실시예에서, 핀치오프 수단은 계량 채널의 입구에 인접하게 배치된, 적어도 하나의 공기 환기구와 유체 연통하는 핀치오프 영역을 포함하며, 여기서 핀치오프 영역은 추출 챔버의 최대 높이보다 낮은 높이를 갖는 높이 감소 요소를 포함한다. 바람직하게는, 추출 챔버는 점진적으로 증가 높이를 갖는 부분, 높이 감소 요소를 갖는 부분 및 계량 채널과 유체 연통하는 최대 추출 챔버 높이를 갖는 부분을 포함한다. 높이 감소 요소는 추출 챔버의 출구에서 모세관 현상의 증가를 생성함으로써, 여과막을 통한 체액의 지속적인 운반 및 여과를 보장할 수 있다.
일 실시예에서, 높이 감소 요소는 액체 고정을 방지하기 위해 관통 구멍을 포함한다.
추가로, 본 개시의 제2 측면은 이러한 제2 측면에서 구현된 미세유체 장치를 사용하여 분석용 체액 샘플을 샘플링하고, 계량하며 수집하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 장치의 입구 포트에 샘플 볼륨을 적용하고 모세관 압력의 연속적인 증가, 바람직하게는 모세관 압력의 단계적 증가를 허용하는 채널 시스템을 통해 샘플 볼륨을 다공성 여과막으로 운반하는 단계를 포함한다. 이 방법은 다공질 재료를 분리하고 남은 체액을 추출하기 위해 다공성 여과막으로부터 여전히 증가된 모세관 압력을 허용하는 단계; 점진적으로 낮은 모세관 압력을 유도하는 추출 챔버의 여과막으로부터 여과된 체액을 수용하는 단계; 증가된 모세관 압력에 의해 여과된 체액으로 계량 채널을 채우는 단계; 및 체액이 가장 낮은 모세관 압력을 받도록 미리 결정된 지점에 기포를 도입함으로써 추출 챔버와 계량 채널 사이의 유체 연통을 분리하는 단계; 및 출구 섹션에 포함된 모세관 수단에서 계량된 체액을 수집하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 추출 챔버와 계량 채널 사이의 유체 연통은 계량된 체액이 모세관 수단과 접촉할 때 분리된다.
이 방법의 실시예에서, 일정 볼륨의 체액이 입구 포트에 수동으로 적용되고, 입구 포트로부터 체액이 제1 채널을 채우도록 허용되며, 그 결과 제1 채널이 채워지면, 흐름 감소 수단이 체액 운반을 일시적으로 중지하거나 감소시킨다. 장치가 올바르게 채워졌는지 확인한 후, 과도한 체액이 입구 포트에서 제거되므로 분리, 계량 및 수집 절차를 위한 추가 운반이 허용된다.
본 개시의 제3 측면에서, 모세관 운반에 의한 분석을 위해 계량된 볼륨의 체액을 샘플링하고, 계량하며, 수집하도록 구성된 미세유체 장치가 제공되며, 여기서 이 장치는, 체액 샘플을 수용하기 위한 입구 섹션 ― 입구 섹션은 입구 포트를 포함함 ―; 입구 섹션으로부터 체액을 수용하도록 구성되고 계량 채널을 포함하는 계량 섹션 ― 계량 섹션은 계량 채널에 채워진 계량된 볼륨의 체액을 분리하도록 배치됨 ―; 및 미리 결정된 표면 기하 구조를 갖는 모세관 수단에 수집하기 위해 분리된 계량된 볼륨의 체액을 수용하고 운반하도록 구성된 출구 섹션 ― 계량 채널은 분리된 계량된 볼륨의 체액의 유체 전면 메니스커스가 출구 섹션으로 운반되는 경우 모세관 수단의 표면 기하 구조와 실질적으로 일치하는 형상을 취하도록 구성된 치수 변경을 갖는 출구 부분을 가짐 ―을 포함한다.
계량 채널의 출구 부분의 치수 변경에 의해, 유체 전면 메니스커스의 형상은 계면의 형상이 서로 일치하도록 모세관 수단의 기하 구조에 맞춰질 수 있다. 이로써, 모세관 수단을 사용하여 분리된 계량된 볼륨의 체액의 영향이 제어되어 두 매체 사이의 기포 형성을 방지할 수 있다.
일 실시예에서, 치수 변경은 계량 채널의 폭 및/또는 높이의 감소를 포함한다. 폭 및/또는 높이를 감소시킴으로써, 계량 채널의 표면 거칠기 또는 치수 변경의 영향을 극복하면서 실질적으로 직선형 또는 평면형 메니스커스의 형성을 유도하는 것이 가능하다.
일 실시예에서, 모세관 수단에 인접한 계량 채널의 출구 부분의 원위 단부는 계량 채널의 폭보다 작은 일정한 폭을 갖는다. 바람직하게는, 계량 채널의 출구 부분은 폭이 점진적으로 감소하는 제1 부분과 계량 채널의 폭보다 작은 일정한 폭을 갖는 제2 부분을 갖는다. 폭의 감소는 유체 메니스커스가 볼록한 형상에서 모세관 수단의 기하 구조와 일치하는 실질적으로 평면 형상으로 변하게 한다.
일 실시예에서, 유체 전면 메니스커스와의 계면에서 모세관 수단의 표면 기하 구조는 곡선이거나 실질적으로 평면형이다.
일 실시예에서, 모세관 수단은 계량 채널의 출구 부분과 유체 연통하도록 배치된 브리지 요소 및 브리지 요소에 연결된 종이 기판을 포함한다. 바람직하게는, 브리지 요소는 계량 채널의 최소 치수보다 작은 평균 구멍 크기를 갖는 친수성 다공성 요소이다. 두 개의 컴포넌트로 모세관 수단을 제공함으로써, 분리된 계량된 볼륨의 체액을 수집을 위해 계량 채널에서 종이 기판으로 운반하는 것을 보장하기 위해 증가되는 모세관 현상을 도입하는 것이 가능하다.
일 실시예에서, 브리지 요소는 마이크로 종이 펄프, 마이크로 피브릴화된 셀룰로오스, 개방 셀 친수성 폴리머 또는 고도로 압축 가능한 유리 섬유 웹(web) 중 적어도 하나로부터 선택된 재료로 만들어진다.
일 실시예에서, 유체 전면 메니스커스와의 계면에서 브리지 요소의 표면 기하 구조는 곡선이거나 실질적으로 평면형이다.
일 실시예에서, 이 장치는 체액으로부터 선택된 셀을 분리하도록 구성된 여과막을 더 포함하며, 여기서 입구 섹션은 체액 샘플을 여과막으로 운반하고, 그리고 체액을 여과막을 가로질러 분배하도록 구성되며, 계량 섹션은 여과막으로부터 체액을 수용하고 수용된 체액을 계량 채널로 운반하도록 구성된 추출 챔버를 포함한다. 여과막을 사용하면, 예를 들어 모세관 수단의 수집을 위해 전혈에서 혈장을 분리하는 것이 가능하다.
일 실시예에서, 이 장치는 계량된 볼륨의 체액을 분리하도록 구성된 핀치오프 수단을 더 포함하며, 여기서 핀치오프 수단은 추출 챔버의 일부에 최대 높이로 배치된 적어도 하나의 공기 환기구를 포함한다. 공기 환기구를 통해, 계량된 체액과 나머지 볼륨의 체액의 효과적인 분리가 달성된다.
일 실시예에서, 핀치오프 수단은 적어도 하나의 공기 환기구와 유체 연통하는 핀치오프 영역을 포함하고, 핀치오프 영역은 최대 높이를 갖는 추출 챔버의 부분에 배치되고 높이가 낮은 영역으로 둘러싸여 있다. 바람직하게는, 핀치오프 영역을 둘러싸는 추출 챔버의 적어도 일부는 계량 채널의 높이보다 낮은 높이를 갖는다. 주변 영역의 높이가 낮을수록 핀치오프 영역의 모세관 압력이 감소하여 기포 도입이 촉진된다.
일 실시예에서, 계량 섹션은 추출 챔버와 계량 채널 사이에서 연장되는 유체 커넥터, 및 공기 환기구를 포함한다. 공기 환기구는 유체 커넥터가 계량 채널과 만나는 위치에 인접하게 또는 그 위치에 배치될 수 있다. 바람직하게는, 공기 환기구는 계량 채널의 입구에 배치되고, 계량 채널의 단면적의 크기 이상인 단면적을 갖는 주변 공기에 대한 오리피스로서 구성된다. 따라서, 공기 환기구는 모세관 압력이 낮은 장치 위치에 배치되며, 추출 챔버 하류와 계량 채널의 상류에 기포를 도입하여 계량된 볼륨의 체액을 분리하는 데 최적이다.
일 실시예에서, 유체 커넥터는 계량 채널과 다른 치수를 가지며, 치수는 높이, 폭 및 길이 중 하나 이상으로부터 선택된다. 바람직하게는, 유체 커넥터는 계량 채널의 입구를 향해 점진적으로 증가하는 높이를 갖는다. 이에 따라, 유체/공기 계면이 증가되어 기포의 도입이 용이해진다.
일 실시예에서, 추출 챔버의 최대 높이는 계량 채널의 높이보다 더 낮다.
추가로, 본 개시의 제3 측면은 미세유체 장치의 입구로부터 모세관 수단까지의 모세관 운반에 의한 분석을 위해 계량된 볼륨의 체액의 샘플링, 운반 및 수집을 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은, 체액 샘플을 장치의 입구 포트에 적용하고 선택적으로 여과막을 통해 체액을 계량 채널로 운반하는 단계; 미리 결정된 표면 기하 구조를 갖는 모세관 수단을 포함하는 출구 섹션으로 체액 샘플을 운반하기 위해 계량 채널을 유입시키는 단계; 모세관 수단에서 계량된 체액을 수용하고, 낮은 모세관 압력을 나타내는 계량 채널 상류의 장치 지점에 적어도 하나의 기포를 도입함으로써 계량된 볼륨의 체액을 나머지 샘플 볼륨으로부터 분리하는 단계; 및 모세관 수단에서 계량된 볼륨의 체액을 수집하는 단계를 포함하며, 여기서 계량 채널의 출구 부분은 출구 섹션으로 운반되는 경우 분리된 계량된 볼륨의 체액의 유체 전면 메니스커스가 모세관 수단의 표면 기하 구조에 실질적으로 일치하는 형상을 취하도록 치수 변경을 포함한다.
본 개시의 제4 측면에서, 모세관 운반에 의한 분석을 위해 계량된 볼륨의 체액을 샘플링하고, 계량하며, 수집하도록 구성된 미세유체 장치의 출구 섹션을 제조하는 방법이 제공되며, 이 방법은, 입구 포트를 갖는 입구 섹션으로부터 체액을 수용하도록 구성된 계량 채널을 포함하는 계량 섹션과 유체 연통하는 출구 섹션을 갖는 미세유체 장치를 제공하는 단계 ― 출구 섹션은 장치의 계량 채널의 출구 부분과 출구 오리피스 사이의 브리지 공동을 포함함 ―; 브리지 공동의 형상에 일치하도록 배치된 친수성 다공성 브리지 요소를 제공하는 단계; 브리지 요소가 브리지 공동 및 출구 오리피스를 실질적으로 채우도록 브리지 요소를 브리지 공동에 삽입하는 단계; 및 출구 섹션에 모세관 수단을 부착하는 단계 ― 출구 섹션에 모세관 수단을 부착함으로써 모세관 수단과 브리지 요소 사이의 접촉을 구축함 ―를 포함한다.
브리지 공동이 실질적으로 채워지는 방식으로 일치하는 친수성 다공성 브리지 요소를 브리지 공동에 삽입함으로써, 출구로의 다공성 요소의 고정밀 절단 및 배치에 대한 필요성이 감소되거나 제거된다. 대신에, 제4 측면에 따른 방법은 자동화된 높은 스루풋의 대량 제조에 해결수단의 적용을 가능하게 한다.
일 실시예에서, 삽입은 브리지 요소가 계량 채널 내로 돌출되게 한다. 바람직하게는, 삽입은 계량 채널 내로 돌출하는 브리지 요소 부분의 표면이 계량 채널 내 계량된 볼륨의 체액의 유체 전면 메니스커스와 실질적으로 일치하는 형상을 취하게 한다. 따라서, 분리된 계량된 볼륨의 체액과 브리지 요소의 영향이 제어되어 두 매체 사이에 기포 형성을 방지할 수 있다.
일 실시예에서, 브리지 요소는 압축성 다공성 재료로 만들어지고 브리지 공동의 볼륨보다 더 큰 볼륨을 가지며, 삽입은 브리지 요소를 브리지 공동 내로 압축하는 것을 포함한다. 압축성 재료를 사용하면, 브리지 요소는 브리지 공동에 압축되어 간단히 삽입될 수 있으며 브리지 공동과 브리지 요소 사이에 틈이 생기지 않는다.
일 실시예에서, 브리지 요소는 분배 가능한 다공성 재료로 만들어지며, 여기서 삽입은 다공성 재료가 출구 오리피스 외부로 돌출되도록 브리지 공동 내로 다공성 재료를 분배하는 것을 포함하고 다공성 재료가 브리지 요소를 형성하도록 설정될 수 있다. 분배 가능한 재료를 사용하면, 브리지 요소가 브리지 공동에 간단히 분배되고 브리지 공동과 브리지 요소 사이에 틈이 형성되지 않음을 보장한다. 이러한 맥락에서, 분배 가능한 재료는 임의의 적합한 재료, 예를 들어 노즐 또는 유사한 것을 통해 브릿지 공동 내로 분배된 후 경화되거나 고체 형태로 설정될 수 있는 액체 형태를 포함한다.
일 실시예에서, 모세관 수단은 브리지 요소보다 체액에 더 높은 모세관 압력을 가하도록 구성되며, 여기서 브리지 요소는 계량 채널의 최소 치수보다 작은 평균 구멍 크기를 갖는다. 이를 통해 체액 샘플이 브리지 요소를 통해 계량 채널에서 모세관 수단으로 운반되는 것을 보장된다.
일 실시예에서, 브리지 요소는 마이크로 종이 펄프, 마이크로 피브릴화된 셀룰로오스, 개방 셀 친수성 폴리머 또는 고도로 압축 가능한 유리 섬유 웹 중 적어도 하나로부터 선택된 재료로 만들어진다.
추가로, 제4 측면은 모세관 운반에 의한 분석을 위해 계량된 볼륨의 체액을 샘플링하고, 계량하며, 수집하도록 구성된 미세유체 장치에 관한 것으로, 이 장치는, 체액 샘플을 수용하기 위한 입구 섹션 ― 입구 섹션은 입구 포트를 포함함 ―; 입구 섹션으로부터 체액을 수용하도록 구성되고 계량 채널을 포함하는 계량 섹션 ― 계량 섹션은 계량 채널에 채워진 계량된 볼륨의 체액을 분리하도록 배치됨 ―; 및 계량 채널의 출구 부분과 장치의 출구 오리피스 사이에 브리지 공동을 포함하는 출구 섹션을 포함하며, 친수성 다공성 브리지 요소는 브리지 공동의 형상에 일치하도록 배치되고 브리지 요소가 브리지 공동과 출구 오리피스를 실질적으로 채우도록 브리지 공동에 삽입되며, 모세관 수단은 브리지 요소와 접촉하는 출구 섹션에 부착된다.
일 실시예에서, 이 장치는 선택된 셀을 체액으로부터 분리하도록 구성된 여과막을 더 포함하며, 여기서 입구 섹션은 체액 샘플을 여과막으로 운반하고, 체액 샘플을 여과막에 걸쳐 분배하도록 구성되며, 계량 섹션은 여과막으로부터 체액을 수용하고 수용된 체액을 여과막으로 운반하도록 구성된 추출 챔버를 포함한다. 여과막을 사용하면, 예를 들어 모세관 수단에서의 수집을 위해 전혈에서 혈장을 분리할 수 있다.
일 실시예에서, 계량 섹션은 추출 챔버와 계량 채널 사이에서 연장되는 유체 커넥터와 공기 환기구를 포함한다. 공기 환기구는 유체 커넥터가 계량 채널과 만나는 위치에 인접하게 또는 그 위치에 배치될 수 있다. 따라서, 공기 환기구는 모세관 압력이 낮은 장치 위치에 배치되며, 추출 챔버 하류와 계량 채널의 상류에 기포를 도입하여 계량된 볼륨의 체액을 분리하는 데 최적이다. 바람직하게는, 유체 커넥터는 계량 채널과 다른 치수를 갖고, 치수는 높이, 폭 및 길이 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 계량 채널의 출구 부분은 출구 섹션으로 운반될 때 분리된 계량된 볼륨의 체액의 유체 전면 메니스커스가 모세관 수단의 표면 기하 구조에 실질적으로 일치하는 형상을 취하도록 구성된다. 바람직하게는, 계량 채널을 향하는 브리지 요소의 표면은 곡선이거나 실질적으로 평면이다. 따라서, 분리된 계량된 볼륨의 체액과 브리지 요소의 영향이 제어되어 두 매체 사이에 기포 형성을 방지할 수 있다.
일 실시예에서, 이 장치는 계량된 볼륨의 체액을 분리하도록 구성된 핀치오프 수단을 더 포함하며, 핀치오프 수단은 추출 챔버의 일부에 최대 높이로 배치된 적어도 하나의 공기 환기구를 포함한다. 공기 환기구를 통해, 계량된 볼륨과 나머지 체액의 볼륨의 효과적인 분리가 달성된다.
일 실시예에서, 핀치오프 수단은 적어도 하나의 공기 환기구와 유체 연통하는 핀치오프 영역을 포함하고, 핀치오프 영역은 최대 높이를 갖는 추출 챔버의 일부에 배치되고 높이가 낮은 영역으로 둘러싸여 있다. 바람직하게는, 핀치오프 영역을 둘러싸는 추출 챔버의 적어도 일부는 계량 채널의 높이보다 낮은 높이를 갖는다. 주변 높이가 낮은 영역은 핀치오프 영역의 모세관 압력의 감소로 이어지므로, 기포 도입이 촉진된다.
일 실시예에서, 추출 챔버의 최대 높이는 계량 채널의 높이보다 더 낮다.
일 실시예에서, 추출 챔버는 실질적으로 쐐기형이고, 여기서 추출 챔버의 지붕은 여과막의 평평한 하부 표면에 의해 정의되고, 추출 챔버의 친수성 바닥은 계량 채널을 향해 여과막과의 접촉으로부터 예각으로 연장된다. 여과막과 추출 챔버 바닥 사이의 예각을 통해, 계량 채널을 향해 분기되는 쐐기형 추출 챔버를 얻을 수 있으므로, 분기 표면 사이의 공간을 점진적으로 채워서, 본질적으로 모세관 펌프를 형성할 수 있다. 동시에, 여과막의 실질적으로 평평한 수평 배향을 유지하는 것이 가능하며, 이는 혈장 추출 중에 혈액 샘플이 증발 및 오염으로부터 보호되도록 챔버 구성에 여과막을 통합하는 것을 용이하게 한다. 바람직하게는, 친수성 바닥은 추출 챔버와 계량 채널 사이에 연장되는 유체 커넥터의 바닥이다.
일 실시예에서, 유체 커넥터는 최대 높이 및 추출 챔버의 최대 높이보다 작은 최소 높이를 갖는다.
본 개시의 제5 측면에서, 모세관 운반에 의한 분석을 위해 계량된 볼륨의 체액을 샘플링하고, 계량하며, 수집하도록 구성된 다층 미세유체 장치가 제공되며, 여기서 이 장치는, 체액 샘플을 수용하기 위한 입구 섹션 ― 입구 섹션은 입구 포트를 포함하고 샘플을 평평하고 측면으로 연장되는 여과막으로 운반하고 접근하도록 구성됨 ―; 추출 챔버 및 계량 채널을 포함하는 계량 섹션 ― 추출 챔버는 여과막으로부터 추출된 체액을 수용하도록 구성되고 계량 채널과 유체 연통하도록 배치됨 ―; 및 계량 채널로부터 계량된 볼륨의 체액을 수용하고 수집하도록 구성된 출구 섹션 ― 출구 섹션은 계량된 볼륨의 체액의 수집을 위한 모세관 수단을 포함함―을 포함하며, 추출 챔버의 지붕은 여과막의 평평한 하부 표면에 의해 정의되고, 추출 챔버의 바닥은 계량 채널의 바닥과 연속되며 여과막의 하부 표면으로부터 예각으로 연장되고, 추출 챔버의 바닥은 경사면을 생성하기 위해 계량 채널의 바닥에 대해 기울어져 있다.
추출 챔버의 경사진 바닥을 사용하여, 계량 채널을 향해 분기되는 쐐기형 추출 챔버를 얻을 수 있으므로, 분기 표면 사이의 공간을 점진적으로 채워 본질적으로 모세관 펌프를 형성할 수 있다. 동시에, 여과막의 실질적으로 평평한 수평 배향을 유지하는 것이 가능하며, 이는 혈장 추출 중에 혈액 샘플이 증발 및 오염으로부터 보호되도록 챔버 구성에 여과막을 통합하는 것을 용이하게 한다.
일 실시예에서, 이 장치는 하단에서 상단까지: 하단층; 추출 챔버의 바닥과 계량 채널을 형성하는 친수성 바닥층; 및 바닥층을 위한 지지 구조를 포함하며, 여기서 지지 구조는 하단층과 바닥층 사이에 배치되어 바닥층의 제1 부분이 여과막에 접촉하도록 지지 구조 상에서 지지되며, 바닥층의 제2 부분은 계량 채널을 향해 점진적으로 증가하는 높이를 갖는 추출 챔버를 얻기 위해 여과막과 바닥층 사이에 예각을 형성하도록 하단층 상에서 지지된다. 층 구성을 통해, 장치 조립이 용이해져서 확장 가능한 대량 생산이 가능하다.
일 실시예에서, 이 장치는 하단층; 지지 구조; 바닥층; 계량 섹션을 수용하는 채널 구조층; 및 계량 채널에 평평한 지붕 표면을 제공하는 커버층으로부터 선택되는 적어도 5개의 층을 포함한다.
일 실시예에서, 바닥층은 추출 챔버의 바닥을 형성하는 혀(tongue) 부분을 한정하는 슬롯을 포함하고, 혀 부분의 자유 단부는 지지 구조 상에서 지지된다. 바람직하게는, 슬롯은 실질적으로 C자형이고 혀 부분은 실질적으로 원형 또는 실질적으로 정사각형이다. 슬롯에 의해, 추출 챔버의 바닥을 형성하는 혀 부분의 원하는 형상이 쉽게 절단될 수 있으며, 예를 들어 여과막의 형상에 맞게 조정될 수 있다.
일 실시예에서, 바닥층은 출구 섹션의 출구 포트를 형성하는 개구부를 포함한다.
일 실시예에서, 하단층은 추출 챔버의 크기에 실질적으로 대응하는 제1 개구부 및 모세관 수단을 수용하도록 배치된 제2 개구부를 포함한다.
일 실시예에서, 채널 구조층은 지지 구조, 추출 챔버의 바닥 및 출구 섹션의 출구 포트를 수용하도록 배치된 개구부를 포함하며, 바람직하게는 상기 채널 구조층은 계량 채널의 측벽을 형성하는 슬롯을 더 포함한다.
일 실시예에서, 커버층은 추출 챔버의 크기에 실질적으로 대응하는 개구부를 포함하며, 여과막의 하부 표면은 그 위에 위치된다.
상이한 층의 개구부는 미세유체 장치를 형성하는 상이한 구조를 수용하여 다층 구성을 가능하게 한다.
일 실시예에서, 커버층은 친수성 표면을 갖는 채널 구조층을 향하는 제1 면 및 접착 표면을 갖는 제2 반대 면을 갖는다. 따라서, 친수성 표면은 계량 채널의 지붕을 형성하고, 접착 표면은 커버층 상에 추가 층을 조립할 수 있게 한다.
일 실시예에서, 이 장치는 입구 섹션과 장치 하우징을 조립하기 위해 커버 층의 제2 측면에 부착된 적어도 하나의 추가 층을 더 포함한다.
추가로, 본 개시의 제5 측면은 포일(foil) 층의 적층에 의해 미세유체 장치를 제조하는 방법에 관한 것으로, 장치의 하단층으로서 기판을 제공하는 단계; 하단층에 지지 구조를 조립하는 단계; 친수성 상부 표면을 갖는 바닥층을 제공하고, 바닥층의 제1 부분이 지지 구조 상에 지지되고 바닥층의 제2 부분이 하단층에 지지되도록 하단층 상에 바닥층에 조립하는 단계 ― 바닥층의 제1 부분은 경사면을 생성하기 위해 제2 부분에 대해 기울어져 있음 ―; 계량 섹션을 수용하도록 구성된 채널 구조층을 제공하고, 채널 바닥층 상에 채널 구조층을 조립하는 단계; 커버층을 제공하고, 채널 구조층 상에 커버층을 조립하는 단계; 및 여과막을 수평 위치로 조립하여 커버층 상에 놓이게 함으로써 바닥층의 제1 부분을 바닥으로 하는 추출 챔버를 생성하는 단계를 포함한다.
제조 방법을 통해, 쐐기형 추출 챔버를 갖는 다층 미세유체 장치의 확장 가능한 대량 생산이 가능해진다.
일 실시예에서, 이 방법은 제1 부분을 형성하는 혀 부분의 경계를 정하기 위해 바닥층에 슬롯을 형성하는 단계, 및 혀 부분의 자유 단부가 지지 구조 상에 지지되도록 하단층 상에 바닥층을 조립하는 단계를 더 포함한다.
일 실시예에서, 바닥층은 출구 섹션의 출구 포트를 형성하는 개구부를 포함한다.
일 실시예에서, 하단층은 추출 챔버의 크기에 실질적으로 대응하는 제1 개구부 및 모세관 수단을 수용하도록 배치된 제2 개구부를 포함한다.
일 실시예에서, 채널 구조층은 지지 구조, 추출 챔버의 바닥 및 출구 섹션의 출구 포트를 수용하도록 배치된 개구부를 포함한다.
일 실시예에서, 커버층은 친수성 표면을 갖는 채널 구조층을 향하는 제1 면과 접착 표면을 갖는 제2 반대면을 갖는다.
일 실시예에서, 이 방법은 커버층 상에 적어도 하나의 추가 층을 조립하고 이어서 적어도 하나의 추가 층 상에 입구 섹션 및 하우징을 조립하는 단계를 더 포함한다.
본 개시의 제6 측면에서, 모세관 운반에 의한 분석을 위해 계량된 볼륨의 체액을 샘플링하고, 계량하며, 수집하도록 구성된 미세유체 장치가 제공되며, 이 장치는, 체액 샘플을 수용하기 위한 입구 섹션 ― 입구 섹션은 체액의 공급을 수용하도록 배치된 입구 포트를 포함함 ―; 입구 섹션으로부터 체액을 수용하도록 구성되고 제1 채널을 포함하는 계량 기능; 및 계량 기능으로부터 체액을 수용하도록 구성되고 제2 채널을 포함하는 순차 섹션 ― 제1 채널은 통과하는 체액의 흐름을 차단하거나 감소시키도록 구성된 모세관 정지 밸브, 및 모세관 정지 밸브에 인접하게 배치된 육안 검사용 수단 ― 입구 포트의 기하 구조 및/또는 치수는 입구 포트로의 체액 공급이 제거될 때 입구 포트에서 체액 메니스커스의 라플라스 압력이 모세관 정지 밸브의 임계 압력보다 높도록 구성됨 ―을 포함한다.
입구 포트의 기하 구조 및/또는 치수를 구성함으로써, 체액의 공급이 제거될 때 입구 포트에 달라붙는 체액의 메니스커스의 원하는 곡률이 달성될 수 있다. 일 실시예에서, 체액은 입구 포트에 적용되는 손가락 채혈로부터의 혈액이다. 메니스커스의 곡률은 액체의 표면 장력에 의해 유도되는 라플라스 압력을 결정한다. 입구 포트에서 체액에 대한 라플라스 압력이 모세관 정지 밸브의 임계 압력보다 높아지는 방식으로 입구 포트의 기하 구조 및/또는 치수를 선택함으로써, 체액(예: 손가락의 핏방울) 공급이 제거되어 체액이 제1 채널에서 제2 채널로 흐를 때 모세관 정지 밸브가 파열될 것이다. 이는 체액이 제2 채널로 흘러 들어가기 전에 체액의 볼륨을 계량하는 데 사용될 수 있다. 사용자는 충분한 양이 공급되었음을 보장하기 위해 육안 검사를 위한 수단으로 충전 수준을 확인할 수 있다.
일 실시예에서, 모세관 정지 밸브는 변경된 친수성을 갖는 제1 채널의 일부 및/또는 변경된 치수를 갖는 제1 채널의 일부 중 적어도 하나로부터 선택된다. 제1 채널의 친수성 및/또는 치수는 모세관 정지 밸브의 원하는 임계값 또는 파열 압력을 달성하도록 구성될 수 있다. 바람직하게는, 모세관 정지 밸브는 제1 채널의 급격한 높이 증가에 의해 형성된다.
일 실시예에서, 순차 섹션은 제1 채널로부터 체액을 수용하거나 수집하기 위한 적어도 하나의 다공성 매체를 포함한다. 따라서, 체액 샘플은 간단하고 효율적인 방식으로 수집될 수 있다.
일 실시예에서, 제1 채널 대 제2 채널의 높이 비율은 적어도 1.1:1, 바람직하게는 적어도 2:1이다. 높이 차이로 인해 제1 채널에서 제2 채널로 모세관 운반이 계속됨을 보장한다.
일 실시예에서, 입구 포트를 둘러싸는 표면은 소수성이다. 소수성 표면은 입구 포트에 달라붙는 체액 방울을 형성하는 데 도움을 줌으로써 라플라스 압력을 증가시킬 수 있다.
일 실시예에서, 계량 기능은 혈액의 사전 계량 기능이고, 제1 채널은 여과막과 여과막으로부터 체액을 수용하고 그것을 혈장 계량 채널로 운반하여 채우도록 구성된 추출 챔버와 유체 연통하도록 배치된 사전 계량 채널이다. 여과막, 추출 챔버 및 혈장 계량 채널을 통해, 이 장치는 바람직하게는 혈장 계량 채널과 유체 연통하도록 배치된 모세관 수단에서 혈액으로부터 혈장을 자동으로 분리, 계량 및 수집하도록 추가로 구성된다.
일 실시예에서, 이 장치는 계량된 볼륨의 체액을 분리하도록 구성된 핀치오프 수단을 더 포함하며, 여기서 핀치오프 수단은 추출 챔버의 일부에 최대 높이로 배치된 적어도 하나의 공기 환기구를 포함한다. 공기 환기구를 통해, 계량된 볼륨의 체액과 나머지 볼륨의 체액의 효과적인 분리가 달성된다.
일 실시예에서, 핀치오프 수단은 적어도 하나의 공기 환기구와 유체 연통하고 최대 높이를 갖는 추출 챔버 부분에 인접하게 배치되며 더 낮은 높이를 갖는 영역으로 둘러싸인 핀치오프 영역을 포함한다. 바람직하게는, 핀치오프 영역을 둘러싸는 적어도 하나의 영역은 혈장 계량 채널의 높이보다 낮은 높이를 갖는다. 주변 영역의 높이가 낮을수록 핀치오프 영역의 모세관 압력이 감소하여 기포 도입이 촉진된다.
일 실시예에서, 이 장치는 추출 챔버와 혈장 계량 채널 사이에 연장되는 유체 커넥터와 공기 환기구를 더 포함한다. 공기 환기구는 유체 커넥터가 혈장 계량 채널과 만나는 위치에 인접하게 또는 그 위치에 배치될 수 있다. 바람직하게는, 공기 환기구는 혈장 계량 채널의 입구에 배치되고, 혈장 계량 채널의 단면적의 크기 이상인 단면적을 갖는 주변 공기에 대한 오리피스로서 구성된다. 따라서, 공기 환기구는 모세관 압력이 낮은 장치 위치에 배치되며, 추출 챔버의 하류와 혈장 계량 채널의 상류에 기포를 도입하여 계량된 볼륨의 체액을 분리하는 데 최적이다.
일 실시예에서, 유체 커넥터는 혈장 계량 채널과 다른 치수를 가지며, 치수는 높이, 폭 및 길이 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 추출 챔버의 최대 높이는 혈장 계량 채널의 높이보다 더 낮다.
일 실시예에서, 추출 챔버는 높이가 점진적으로 증가하는 실질적으로 쐐기형이며, 여기서 추출 챔버의 지붕은 여과막의 평평한 하부 표면에 의해 정의되고, 추출 챔버의 친수성 바닥은 혈장 계량 채널을 향해 여과막과의 접촉으로부터 예각으로 연장된다. 여과막과 추출 챔버 바닥 사이의 예각을 통해, 혈장 계량 채널을 향해 분기되는 쐐기형 추출 챔버를 얻을 수 있으므로, 분기 표면 사이의 공간을 점진적으로 채워서, 본질적으로 모세관 펌프를 형성할 수 있다. 동시에, 여과막의 실질적으로 평평한 수평 배향을 유지하는 것이 가능하며, 이는 혈장 추출 중에 혈액 샘플이 증발 및 오염으로부터 보호되도록 챔버 구성에 여과막을 통합하는 것을 용이하게 한다.
추가로, 본 개시의 제6 측면은 미세유체 장치에서 모세관 운반에 의한 분석을 위해 계량된 볼륨의 체액을 샘플링, 운반 및 수집하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 장치의 입구 포트에 체액의 공급을 수동으로 적용하는 단계; 모세관 압력에 의해 체액으로 입구 포트와 유체 연통하도록 배치된 제1 채널을 채우는 단계 ― 제1 채널은 통과하는 체액의 흐름을 차단하거나 감소시키도록 구성된 모세관 정지 밸브를 포함함 ―; 올바른 충전을 위해 제1 채널을 육안으로 검사하는 단계; 입구 포트로의 체액 공급을 제거하는 단계 ― 입구 포트의 기하 구조 및/또는 치수는 입구 포트로의 체액 공급이 제거될 때 입구 포트에서 체액 메니스커스의 라플라스 압력이 모세관 정지 밸브의 임계 압력보다 높도록 구성됨으로써, 모세관 정지 밸브는 체액의 흐름을 허용함 ―; 및 계량된 볼륨의 체액이 제1 채널과 유체 연통하도록 배치된 다공성 매체로 운반되도록 허용하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 모세관 정지 밸브는 변경된 친수성을 갖는 제1 채널의 일부; 변경된 치수를 갖는 제1 채널의 일부 중 적어도 하나로부터 선택된다.
일 실시예에서, 이 방법은 모세관 수단으로서 작용하는 다공성 매체에서 계량된 볼륨의 체액을 수집하는 단계를 더 포함한다.
이 방법은 체액이 다공성 매체 내 수집을 위해 장치를 통해 계속 흐르도록 허용되기 전에 사용자가 충분한 양의 체액을 공급할 수 있게 함으로써 체액 샘플링을 용이하게 한다.
본 개시의 제7 측면에서, 적혈구와 같은 세포를 제거하기 위한 여과막을 넘어서는 남은 체액으로부터 계량된 볼륨의 체액을 분리하는 수단과 함께 모세관 운반을 통한 분석을 위해 계량된 볼륨의 체액을 샘플링하고, 계량하며, 수집하도록 구성된 미세유체 장치가 제공된다. 이 장치는 체액 샘플을 수용하기 위한 입구 포트를 포함하는 입구 섹션을 포함하며, 입구 섹션은 샘플을 여과막으로 운반하도록 구성된다. 이 장치는 막으로부터 추출된 체액을 수용하도록 배치된 추출 챔버와 계량 채널을 포함하는 계량 섹션을 더 포함한다. 이 장치는 또한 모세관 수단의 계량 채널로부터 일정 볼륨의 여과된 체액을 수용, 운반 및 수집하도록 구성된 출구 섹션을 포함한다. 계량 섹션은 추출 챔버에 남아 있는 체액으로부터 계량 채널 내 계량된 볼륨의 여과된 체액을 분리하도록 구성된 핀치오프 수단을 더 포함하며, 여기서 핀치오프 수단은 추출 챔버의 일부에 최대 높이로 배치된 적어도 하나의 공기 환기구를 포함한다. 공기 환기구를 통해, 계량된 볼륨의 체액과 나머지 볼륨의 체액의 효과적인 분리가 달성된다.
일 실시예에서, 핀치오프 수단은 계량 채널의 입구에 인접하게 배치된, 적어도 하나의 공기 환기구와 유체 연통하는 핀치오프 영역을 포함하며, 여기서 핀치오프 영역은 추출 챔버의 최대 높이보다 낮은 높이를 갖는 높이 감소 요소를 포함한다. 바람직하게는, 추출 챔버는 높이가 점진적으로 증가하는 부분, 높이 감소 요소가 있는 부분 및 계량 채널과 유체 연통하는 최대 추출 챔버 높이를 갖는 부분을 포함한다. 높이 감소 요소는 핀치오프 영역이 추출 챔버의 인접한 부분보다 더 높은 높이를 갖는 것을 보장함으로써, 핀치오프 영역의 모세관 압력을 감소시켜서 기포의 도입을 촉진할 수 있다.
일 실시예에서, 추출 챔버는 실질적으로 쐐기형이며, 여기서 추출 챔버의 지붕은 여과막의 평평한 하부 표면에 의해 정의되고, 추출 챔버의 친수성 바닥은 계량 채널을 향해 여과막과의 접촉으로부터 예각으로 연장된다. 여과막과 추출 챔버 바닥 사이의 예각을 통해, 계량 채널을 향해 분기되는 쐐기형 추출 챔버를 얻을 수 있으므로, 분기 표면 사이의 공간을 점진적으로 채워서, 본질적으로 모세관 펌프를 형성할 수 있다. 동시에, 여과막의 실질적으로 평평한 수평 배향을 유지하는 것이 가능하며, 이는 혈장 추출 중에 혈액 샘플이 증발 및 오염으로부터 보호되도록 챔버 구성에 여과막을 통합하는 것을 용이하게 한다. 바람직하게는, 혈장 추출 챔버의 최대 높이는 계량 채널의 높이를 초과한다.
일 실시예에서, 핀치오프 영역을 둘러싸는 추출 챔버의 적어도 일부는 계량 채널의 높이보다 낮은 높이를 갖는다. 주변 영역의 높이가 낮을수록 핀치오프 영역의 모세관 압력이 감소하여 기포 도입이 촉진될 수 있다.
일 실시예에서, 이 장치는 액체가 추출 챔버에 고정되는 것을 방지하기 위해 높이 감소 요소에 관통 구멍을 포함한다.
일 실시예에서, 계량 섹션은 점진적으로 증가하는 높이를 갖는 부분, 높이 감소 요소를 갖는 부분 및 계량 채널과 유체 연통하도록 배치된 최대 추출 챔버 높이를 갖는 부분을 갖는 추출 챔버를 포함한다.
일 실시예에서, 이 장치는 입구 포트와 채널 시스템을 포함하는 입구 섹션; 혈액으로부터 혈장을 분리하도록 구성된 여과막 ― 입구 섹션과 채널 시스템은 제2 측면과 같은 본 개시의 이전 측면에서 개괄된 특징과 함께 입구 섹션에서 여과막으로 단계적으로 또는 점진적으로 증가하는 모세관 현상을 갖는 여과막으로 체액 샘플을 운반하고, 해당 여과막에 걸쳐 체액 샘플을 분배하도록 구성된다.
일 실시예에서, 이 장치는 출구 섹션으로 운반될 때 분리된 계량된 볼륨의 체액의 유체 전면 메니스커스가 제3 측면과 같은 본 개시의 이전 측면에서 요약된 특징을 갖는 모세관 수단의 표면 기하 구조에 실질적으로 일치하는 형상을 취하도록 구성된 치수 변경을 갖는 출구 부분을 갖는 계량 채널을 포함한다.
일 실시예에서, 이 장치는 브리지 공동이 제4 측면과 같이 본 개시의 이전 측면에서 설명된 바와 같은 특징으로 실질적으로 채워지는 방식으로 브리지 공동에 삽입될 수 있는 일치하는 친수성 다공성 브리지 요소를 갖는 출구 섹션을 포함한다.
일 실시예에서, 이 장치는 추출 챔버의 바닥이 계량 채널의 바닥과 연속적이고 여과막의 하부 표면으로부터 예각으로 연장되는 쐐기형 추출 챔버를 갖는 다층 장치이고, 추출 챔버의 바닥은 경사면을 생성하기 위해 계량 채널의 바닥에 대해 기울어져 있다. 이 장치는 제5 측면과 같은 본 개시의 이전 측면에서 요약된 특징을 갖는 다층 배치 및 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
일 실시예에서, 이 장치는 육안 검사 수단을 포함하는 사전 계량 기능을 갖는 입구 부분과 제6 측면과 같은 본 개시의 이전 측면에서 설명된 특징을 갖는 모세관 정지 밸브를 포함한다.
본 개시의 제8 측면에서, 적혈구와 같은 세포를 제거하기 위한 여과막을 넘어서는 남은 체액으로부터 계량된 볼륨을 분리하는 수단과 함께 모세관 운반을 통한 분석을 위해 계량된 볼륨의 체액을 샘플링하고, 계량하며, 수집하도록 구성된 미세유체 장치가 제공된다. 이 장치는 체액 샘플을 수용하기 위한 입구 포트를 포함하는 입구 섹션을 포함하며, 입구 섹션은 샘플을 여과막으로 운반하도록 구성된다. 이 장치는 막으로부터 추출된 체액을 수용하도록 배치된 추출 챔버, 계량 채널 및 추출 챔버와 계량 채널 사이에 배치된 유체 커넥터 및 계량된 볼륨을 분리하기 위해 적어도 하나의 기포를 도입하도록 구성된 적어도 하나의 공기 환기구를 포함하는 핀치오프 수단을 더 포함한다. 공기 환기구를 통해, 남아 있는 볼륨의 체액으로부터 계량된 볼륨의 효과적인 분리가 획득된다.
일 실시예에서, 추출 챔버는 최대값까지 점진적으로 증가하는 높이, 즉 계량 채널의 높이보다 작은 높이를 갖는다.
일 실시예에서, 유체 커넥터는 바람직하게는 계량 채널과 다른 치수를 가지며, 그러한 치수는 높이, 폭 및/또는 길이 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 유체 커넥터는 계량 채널의 최대 높이까지 점진적으로 증가하는 높이를 갖는다. 유체 커넥터의 특별한 실시예에서, 추출 챔버 입구의 최대 높이보다 낮은 높이로 배치되며, 그 높이는 계량 채널의 높이로 점진적으로 증가한다.
일 실시예에서, 이 장치는 높이가 추출 챔버의 최대 높이를 초과하는 계량 섹션에 위치하는 적어도 하나의 공기 환기구를 갖는다. 일 실시예에서, 적어도 하나의 공기 환기구는 유체 커넥터가 계량 채널과 만나는 위치에 인접하거나 또는 그 위치에 위치된다. 다른 실시예에서, 적어도 하나의 공기 환기구는 그 높이가 최대인 곳에 위치한다.
일 실시예에서, 적어도 하나의 공기 환기구는 계량 채널의 입구에 위치되고, 적어도 계량 채널의 단면적 크기의 단면적을 갖는 주변 공기에 대한 오리피스로 구성된다.
일 실시예에서, 유체 커넥터는 예각으로 또는 곡선으로 계량 채널에 연결된다.
일 실시예에서, 추출 챔버는 실질적으로 쐐기형이며, 여기서 추출 챔버의 지붕은 여과막의 평평한 하부 표면에 의해 정의되고, 추출 챔버의 친수성 바닥은 계량 채널을 향해 여과막과의 접촉으로부터 예각으로 연장된다. 여과막과 추출 챔버 바닥 사이의 예각을 통해, 계량 채널을 향해 분기되는 쐐기형 추출 챔버를 얻을 수 있으므로, 분기 표면 사이의 공간을 점진적으로 채워서, 본질적으로 모세관 펌프를 형성할 수 있다. 동시에, 여과막의 실질적으로 평평한 수평 배향을 유지하는 것이 가능하며, 이는 혈장 추출 중에 혈액 샘플이 증발 및 오염으로부터 보호되도록 챔버 구성에 여과막을 통합하는 것을 용이하게 한다. 바람직하게는, 혈장 추출 챔버의 최대 높이는 계량 채널의 높이를 초과한다.
바람직하게는, 추출 챔버, 유체 커넥터 및 계량 채널은 동일한 친수성 바닥을 갖는다.
일 실시예에서, 이 장치는 입구 포트와 채널 시스템을 포함하는 입구 섹션; 혈장을 혈액에서 분리하도록 구성된 여과막을 포함하며, 여기서 입구 섹션과 채널 시스템은 제2 측면과 같은 본 개시의 이전 측면에서 설명된 특징과 함께 입구 섹션으로부터 여과막으로 단계적으로 또는 점진적으로 증가하는 모세관 현상을 갖는 여과막으로 체액 샘플을 운반하고, 여과막을 가로질러 분배한다.
일 실시예에서, 이 장치는 출구 섹션으로 운반될 때 분리된 계량된 볼륨의 체액의 유체 전면 메니스커스가 제3 측면과 같은 본 개시의 이전 측면에서 요약된 특징을 갖는 모세관 수단의 표면 기하 구조에 실질적으로 부합하는 형상을 취하도록 구성된 치수 변경을 갖는 출구 부분을 갖는 계량 채널을 포함한다.
일 실시예에서, 이 장치는 브리지 공동이 제4 측면과 같이 본 개시의 이전 측면에서 설명된 바와 같은 특징으로 실질적으로 채워지는 방식으로 브리지 공동에 삽입될 수 있는 일치하는 친수성 다공성 브리지 요소를 갖는 출구 섹션을 포함한다.
일 실시예에서, 이 장치는 추출 챔버의 바닥이 계량 채널의 바닥과 연속적이고 여과막의 하부 표면으로부터 예각으로 연장되는 쐐기형 추출 챔버를 갖춘 다층 장치이며, 추출 챔버의 바닥은 경사면을 생성하기 위해 계량 채널의 바닥에 대해 기울어져 있다. 이 장치는 다층 배치 및 제5 측면과 같은 본 개시의 이전 측면에서 설명된 특징을 갖는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
일 실시예에서, 이 장치는 육안 검사 수단을 포함하는 사전 계량 기능을 갖는 입구 부분과 제6 측면과 같은 본 개시의 이전 측면에서 설명된 특징을 갖는 모세관 정지 밸브를 포함한다.
이제, 본 개시는 첨부 도면을 참조하여 예로서 설명된다.
도 1은 손가락 채혈에 의해 전혈로부터 혈장을 수집하고, 혈액을 운반 및 분리하며, 혈액으로부터 정의된 볼륨의 혈장을 수집하도록 구성된 미세유체 장치의 일반적인 개요를 도시한다.
도 2a - 2h는 연속되는 여러 유체 처리 단계의 혈장 샘플링을 도시한다.
도 3a - 3d은 적용된 샘플 유체의 볼륨 제어를 사용하는 모세관력 구동 미세유체 장치를 도시한다.
도 4a - 4e는 지시기 창과 연결 모세관 섹션 사이에 도입된 미세유체 특징을 갖는 적용된 샘플 유체의 볼륨 제어를 사용하는 모세관력 구동 미세유체 장치를 도시한다.
도 5a - 5g는 적층 기술로 제조된 모세관 정지 밸브를 사용하는 미세유체 장치의 단면 개략도를 도시한다.
도 6a - 6d은 본 개시의 실시예에 따른 미세유체 장치에서 모세관 압력의 균형을 도시한다.
도 7a - 7g는 핀치오프 영역을 형성하는 상이한 층을 예시하는 본 개시의 일 실시예에 따른 미세유체 장치의 단면도를 도시한다.
도 8a - 8c는 본 개시의 일 실시예에 따른 핀치오프 용액을 예시하는 미세유체 장치의 평면도 및 단면도를 도시한다.
도 9a - 9b는 본 개시의 일 실시예에 따른 핀치오프 용액을 예시하는 미세유체 장치의 단면도를 도시한다.
도 10a - 10b는 본 개시의 일 실시예에 따른 핀치오프 용액을 예시하는 미세유체 장치의 단면도를 도시한다.
도 11a - c는 본 개시의 일 실시예에 따른 핀치오프 용액을 예시하는 미세유체 장치의 평면도 및 단면도를 도시한다.
도 12는 추출 챔버와 계량 채널 사이에 환기 구멍이 있는 유체 커넥터를 사용하여 계량 정확도 문제를 해결하는 미세유체 장치의 실시예의 평면도를 도시한다.
도 13a - 13d는 유체 커넥터 및 4개의 상이한 환기 구멍 디자인을 포함하는 미세유체 장치의 평면도를 도시한다.
도 14a - 14f는 본 개시의 일 실시예에 따른 미세유체 장치의 제조 방법의 단계를 예시하는 단면도를 도시한다.
도 15a - 15f는 일반적으로 충분한 체액량이 도입되는지를 결정할 수 있는 단계적으로 증가된 모세관 현상을 갖는 채널 시스템을 갖는 미세유체 장치의 실시예를 도시한다.
도 16a - 16f는 사전 계량 채널과 유체 연통하도록 배치된 모세관 정지 밸브를 갖는 본 개시의 실시예의 단면도를 도시한다.
도 17a 및 17b는 미세유체 장치의 출구 부분을 위한 제조 방법의 실시예의 단면도를 도시한다.
도 18은 미세유체 장치의 출구 근처의 기포 형성 예의 평면도를 도시한다.
도 19는 본 개시의 일 실시예에 따라 채널에서 모세관 수단으로 액체가 성공적으로 전달되는 평면도를 도시한다.
도 20은 본 개시의 일 실시예에 따른 미세유체 장치의 계량 채널의 단면도를 도시한다.
도 21a - 21b은 본 개시의 일 실시예에 따른 미세유체 장치에서 폭이 좁아지는 계량 채널에 대한 테스트 결과를 도시한다.
도 22a - 22c는 본 개시의 다른 실시예에 따른 미세유체 장치에서 폭이 좁아지는 계량 채널에 대한 테스트 결과를 도시한다.
도 23a - 23c은 본 개시의 다른 실시예에 따른 미세유체 장치에서 폭이 좁아지는 계량 채널에 대한 테스트 결과를 도시한다.
도 1은 손가락 채혈에 의해 전혈로부터 혈장을 수집하고, 혈액을 운반 및 분리하며, 혈액으로부터 정의된 볼륨의 혈장을 수집하도록 구성된 미세유체 장치의 일반적인 개요를 도시한다.
도 2a - 2h는 연속되는 여러 유체 처리 단계의 혈장 샘플링을 도시한다.
도 3a - 3d은 적용된 샘플 유체의 볼륨 제어를 사용하는 모세관력 구동 미세유체 장치를 도시한다.
도 4a - 4e는 지시기 창과 연결 모세관 섹션 사이에 도입된 미세유체 특징을 갖는 적용된 샘플 유체의 볼륨 제어를 사용하는 모세관력 구동 미세유체 장치를 도시한다.
도 5a - 5g는 적층 기술로 제조된 모세관 정지 밸브를 사용하는 미세유체 장치의 단면 개략도를 도시한다.
도 6a - 6d은 본 개시의 실시예에 따른 미세유체 장치에서 모세관 압력의 균형을 도시한다.
도 7a - 7g는 핀치오프 영역을 형성하는 상이한 층을 예시하는 본 개시의 일 실시예에 따른 미세유체 장치의 단면도를 도시한다.
도 8a - 8c는 본 개시의 일 실시예에 따른 핀치오프 용액을 예시하는 미세유체 장치의 평면도 및 단면도를 도시한다.
도 9a - 9b는 본 개시의 일 실시예에 따른 핀치오프 용액을 예시하는 미세유체 장치의 단면도를 도시한다.
도 10a - 10b는 본 개시의 일 실시예에 따른 핀치오프 용액을 예시하는 미세유체 장치의 단면도를 도시한다.
도 11a - c는 본 개시의 일 실시예에 따른 핀치오프 용액을 예시하는 미세유체 장치의 평면도 및 단면도를 도시한다.
도 12는 추출 챔버와 계량 채널 사이에 환기 구멍이 있는 유체 커넥터를 사용하여 계량 정확도 문제를 해결하는 미세유체 장치의 실시예의 평면도를 도시한다.
도 13a - 13d는 유체 커넥터 및 4개의 상이한 환기 구멍 디자인을 포함하는 미세유체 장치의 평면도를 도시한다.
도 14a - 14f는 본 개시의 일 실시예에 따른 미세유체 장치의 제조 방법의 단계를 예시하는 단면도를 도시한다.
도 15a - 15f는 일반적으로 충분한 체액량이 도입되는지를 결정할 수 있는 단계적으로 증가된 모세관 현상을 갖는 채널 시스템을 갖는 미세유체 장치의 실시예를 도시한다.
도 16a - 16f는 사전 계량 채널과 유체 연통하도록 배치된 모세관 정지 밸브를 갖는 본 개시의 실시예의 단면도를 도시한다.
도 17a 및 17b는 미세유체 장치의 출구 부분을 위한 제조 방법의 실시예의 단면도를 도시한다.
도 18은 미세유체 장치의 출구 근처의 기포 형성 예의 평면도를 도시한다.
도 19는 본 개시의 일 실시예에 따라 채널에서 모세관 수단으로 액체가 성공적으로 전달되는 평면도를 도시한다.
도 20은 본 개시의 일 실시예에 따른 미세유체 장치의 계량 채널의 단면도를 도시한다.
도 21a - 21b은 본 개시의 일 실시예에 따른 미세유체 장치에서 폭이 좁아지는 계량 채널에 대한 테스트 결과를 도시한다.
도 22a - 22c는 본 개시의 다른 실시예에 따른 미세유체 장치에서 폭이 좁아지는 계량 채널에 대한 테스트 결과를 도시한다.
도 23a - 23c은 본 개시의 다른 실시예에 따른 미세유체 장치에서 폭이 좁아지는 계량 채널에 대한 테스트 결과를 도시한다.
이하의 섹션은 본 개시의 실시예에 따라, 모세관 운반에 의한 분석을 위해 계량된 볼륨의 체액을 샘플링하고 수집하도록 구성된 미세유체 장치에 대한 상세한 설명을 제공한다. 도면에서, 동일한 참조번호는 여러 도면 전체에 걸쳐 동일하거나 대응하는 요소를 나타낸다. 이들 도면은 단지 예시를 위한 것이며 어떠한 방식으로든 본 개시의 범위를 제한하지 않는다는 것이 이해될 것이다.
예시 1 - 미세유체 장치
도 1은 손가락 채혈에 의해 전혈로부터 혈장을 수집하고, 혈액을 운반 및 분리하며, 혈액으로부터 정의된 부피의 혈장을 수집하도록 구성된 미세유체 장치의 예시적인 실시예를 도시한다. 넓은 개요에서, 시스템은 도 1에 도시된 바와 같이 시스템을 통해 흐름 방향으로 배치된 다음의 컴포넌트를 포함한다.
o 입구 섹션(24) ― 입구 섹션(24)은,
o 입구 포트(4),
o 채널 시스템(25),
o 제1 채널(6)(사전 계량 적용 채널이라고도 함),
o 제2 채널(8)(중간 채널이라고도 함),
o 제3 채널(10)(여과 채널이라고도 함),
o 여과막(12)을 포함함 ―,
o 계량 섹션(26) ― 계량 섹션(26)은,
o 추출 챔버(14),
o 환기구/핀치오프(pinch-off) 구조(16),
o 혈장 계량 채널(18)을 포함함 ―,
o 출구 섹션(28) ― 출구 섹션(28)은,
o 출구 포트 21(브리징(bridging) 모세관 요소(20) 포함), 및
o 모세관 수단(22)을 포함함 ―.
혈장 샘플링은 도 2a - 2h에서 설명된 연속되는 여러 유체 조작 단계에서 작동한다. 개요로서, 도면은 (a): 제1, 사전 계량 적용, 입구 섹션(24)의 채널(6) 채우기; (b): 혈액의 전면 메니스커스(meniscus)(36)가 모세관 정지 밸브(35)에 도달한 후 혈액 공급 장치(30)가 제거되어 입구 포트(4)에 달라붙은 혈액의 볼록한 후면 메니스커스(32)가 형성됨; (c): 라플라스 압력이 모세관 정지 밸브(35)를 가로질러 혈액의 오목한 전면 메니스커스(36)를 밀었음; (d): 제2, 중간, 채널(8)을 통해 여과막(12)으로 흘러서, 여과막의 동시 채우기, 사전 계량 적용 채널(6)의 비움 및 혈장 추출의 시작; (e): 제3, 여과, 채널(10)의 채우기; (f): 추출 챔버(14)로의 연속 여과; (g): 혈장 계량 채널(18)의 채우기; 및 (h): 환기구/핀치오프 구조(16)에서 기포 유입과 함께 모세관 수단(22)으로의 계량된 혈장 부피의 흡수.
도 2의 (a)에 도시된 바와 같이, 혈액(30)은 입구 포트(4)를 통해 사전 계량 적용 채널(6)로 채워진다. 사전 계량 적용 채널(6)이 완전히 채워지는 경우, 입구 포트로의 혈액 공급은 수동으로 중단됨으로써, 정의된 볼륨을 계량한다(도 2의 (b) 참조). 중간 채널(8)은 사전 계량 적용 채널(6)로부터 여과 채널(10) 및 여과막(12)을 향해 혈액을 운반한다(도 2의 (c) 참조).
따라서, 중간 채널(8)의 모세관 압력은 액체를 입구 포트에 고정시키는 모세관 유지 압력보다 더 높아야 하며, 이에 따라 액체는 사전 계량 적용 채널(6)에서 여과 채널(10)/여과막(12)으로 펌핑될 수 있다. 중간 채널(8)의 더 높은 모세관 압력은 또한 모세관 압력의 급격한 증가로 인해 중간 채널(8)에 기포가 유입될 수 있는 제2 채널과 여과막(12)의 접촉에서 기포가 발생하는 것을 방지하는 데에도 유리하다. 기포는 시스템을 통해 이동하는 유체 플러그의 모세관 작용을 잠재적으로 방해할 수 있으며 결과적으로 유체 작동이 중단될 수 있다. 혈액 메니스커스(32)가 여과막/제3 채널(10)과 접촉하면, 이들 두 구획의 채우기는 구획 중 어느 하나의 모세관력에 따라 평행하게 발생한다(도 2의 (d)-(e) 참조).
제3 채널(10)과 막(12)이 평행하게 배치되기 때문에, 일반적으로 여과막 내의 더 높은 모세관 압력으로 인해 여과막이 먼저 채워진다. 막의 공극 부피가 혈액/혈장으로 채워지면, 제3 채널(10)이 채워지기 시작한다/계속 채워진다. 여과막(12)은 혈액을 받는 쪽에서의 수십 마이크로미터에서 혈장 추출 쪽에서의 2~3 마이크로미터의 구멍 크기를 갖는 모세관 구배를 가지고 있다. 혈장이 여과막(12)의 하부 표면에 도달하자마자, 혈장 여과막(18)과 친수성 바닥 기판(38)의 교차점에서 높은 모세관 압력으로 인해 추출 챔버(18) 내로의 혈장 추출이 발생한다(도 2의 (d) 참조). 막(12)과 친수성 바닥 기판(38) 사이의 발산 공간은 추출 챔버(14)의 모세관 압력이 사전 계량 적용 채널(6)의 유지 압력보다 실질적으로 더 높기 때문에 점차적으로 혈장으로 채워진다(도 2의 (d)-(f) 참조).
혈장 메니스커스가 혈장 계량 채널(18)의 입구에 도달하면, 혈장은 채널(18) 내부의 모세관 압력에 의해 구동되는 혈장 계량 채널(18) 내로 계속해서 흐른다(도 2의 (g) 참조). 혈장 계량 채널(18) 내부의 모세관 압력은 막(12)을 통한 혈장 여과를 허용하기 위해 사전 계량 적용 채널(6)의 유지 모세관 압력보다 실질적으로 더 커야 한다. 혈장 계량 채널(18)이 완전히 채워지고 메니스커스가 출구 포트(21)에 도달하면, 모세관 압력의 급격한 증가로 인해 출구 포트(21)를 통해 모세관 수단(22) 내로 혈장의 흡수가 초래된다(도 2의 (h) 참조).
여과막 내 혈액의 높은 흐름 저항으로 인해, 여과막 상류의 유체 흡수가 최소화된다. 대신에, 여과막 하류의 환기 구조/핀치오프 구조(16)는 핀치오프 및 혈장 부피의 계량을 초래하는 기포 유입에 대해 더 낮은 저항을 제공한다. 제시된 시스템은 하류 모세관 시스템에서 액체-공기 인터페이스로 이어지는 포일(foil)의 구성을 기반으로 하기 때문에, 여러 지점에서 기포 진입이 가능하다. 따라서, 혈장 볼륨을 계량할 때 원하는 정밀도를 가능하게 하는 제어되고 반복 가능한 기포 유입을 갖기 위해 하류 모세관 시스템의 모세관 유지 압력을 고려하는 것이 중요하다. 출구 포트를 통한 혈장 흡수는 전체 혈장 계량 채널이 비워지고 볼륨이 모세관 기판으로 전달될 때까지 계속된다.
여과막에 과도한 혈액이 존재하는 경우 혈장 계량 채널의 제2 충전 주기를 방지하는 안전 메커니즘이 없기 때문에, 잘 정의된 입력 볼륨을 갖는 것이 중요하다. 입력 볼륨은 시스템의 불용(dead) 볼륨 및 시스템의 혈장 출력 볼륨과 직접적인 상관관계가 있다. 이를 위해, 사전 계량 적용 채널(6)은 혈액을 막에 직접 적용하는 대신으로 도입되었다.
사전 계량 적용 채널(6)을 도입하는 또 다른 이유는 필요한 전체 혈액량이 약 70μl이기 때문이다. 사용자가 피펫과 같은 어떠한 측정 장치 없이 대신에 직접 손가락 채혈로부터 혈액을 적용하도록 의도되었기 때문에, 사전 계량 적용 채널(6)을 통해 여러 개의 연속적인 드롭(drop)을 수집하고 사용자에게 장치의 충전 상태에 대한 피드백을 제공할 수 있다. 충분한 혈액이 시스템에 적용되면, 지시기 영역이 성공적인 충전을 디스플레이할 것이다. 사전 계량 적용 채널(6)은 또한 혈액을 막 전체에 균일하게 분배하는 목적을 가지며 여과 중에 혈액에서 물의 증발을 제한하는 제3 채널과 잘 통합되어 있다.
예시 2 - 사전 계량
적용된 샘플 유체의 볼륨 제어를 갖춘 모세관력 구동 미세유체 장치가 일반적으로 도 3a - 3d에 설명되어 있다. 도 3a - 3d의 장치는 사전 계량 섹션/구획을 갖는 제1, 사전 계량 적용, 채널(42)로의 운반을 위해 입구 포트(40)에서 하나 이상의 드롭을 수집하도록 구성된다. 사전 계량 섹션이 채워진 경우, 충전 지시기(44)는 입구 포트(40)로의 액체 공급이 수동으로 중단될 수 있고 정의된 볼륨이 사전 계량 구획에 갇힐 수 있도록 사용자에게 충전 상태를 확인시켜준다. 사전 계량 작동은 4단계, 즉 (a) 입구 포트(40)에 액체 적용, (b) 사전 계량 구획의 모세관 충전, (c) 지시기(44)의 도달, 수동 판독 및 (d) 입구 포트(40)에서의 과잉 액체 제거로 발생한다.
도 3a - 3d는 이러한 프로세스를 도시한다. 도 3의 (a)는 액체가 입구 포트(40)에 적용되는 것을 도시한다. 도 3의 (b)는 제1 채널 또는 사전 계량 구획(42)의 모세관 충전을 도시한다. 도 3의 (c)에서, 지시기(44)가 도달되어, 수동으로 판독되는 것을 도시한다. 도 3의 (d)에서, 과잉 액체가 입구 포트(40)로부터 제거된다.
입구로의 유체 공급의 수동 중단은 특정 지연으로 발생하므로, 이는 정의된 볼륨의 시간 의존적 과충전을 제2 채널 또는 연결 모세관 채널(46)에 도입한다. 이러한 과충전 볼륨은 지시기 창(44)에 도달하여 입구 포트(42)로부터 액체를 제거하는 사이의 시간 구간과 연결 모세관 채널(46)의 유속에 따라 달라진다.
도 4a는 입구 포트(50), 제1 채널(52)(사전 계량 채널이라고도 함), 지시기 창(54) 및 제2 채널(58)(연결 또는 순차 모세관 채널이라고도 함)을 포함하는 모세관 시스템의 컴포넌트를 도시한다. 밸브 또는 흐름 감소 게이트(56)와 같은 모세관 구동 장치에 적합한 다른 미세유체 특징을 도입하면 계량 정확도를 높이는 데 도움이 될 수 있다. 이러한 미세유체 특징은 지시기 창(54)과 제2 채널(58) 사이에 도입되어 도 4b - 4e에 도시된 바와 같이 두 섹션 사이의 흐름을 늦추거나 정지시킬 수 있다.
도 4b - 4e는 흐름 감소 게이트 또는 정지 밸브(56)를 사용하여 모세관 시스템에서 액체를 계량하는 것을 도시한다. 흐름 감소 게이트는 흐름 속도가 실질적으로 감소되는 방식으로 작용하여, 주어진 시간 구간(예를 들어, 3초)에, 흐름 감소 게이트가 없을 때보다 더 작은 볼륨(57)이 사전 계량 채널(52)에서 제2 채널(58)로 오버플로되어, 모세관 시스템에 적용되는 유체의 양이 사전 계량 채널(52)에 의해 계량된 유체 볼륨(55)과 실질적으로 동일하도록 한다. 예를 들어, 흐름 감소 게이트는 마이크로채널의 친수성/소수성 특성을 변경하거나, 마이크로채널의 치수를 조정하거나, 또는 마이크로채널의 흐름 저항을 변경함으로써 구현될 수 있다.
용해성 막 밸브 또는 모세관 정지 밸브와 같은 정지 밸브는 흐름을 완전히 정지시켜 과충전 볼륨이 최소화될 수 있도록 한다. 용해성 막 밸브는 액체와 접촉할 때 분해될 수 있으며 하류 연결 모세관 수단으로의 유체 연통을 열기 전에 일정 시간 동안 흐름을 정지시킬 수 있다. 모세관 정지 밸브는 압력 장벽 역할을 하며 밸브가 젖거나 추가 유압이 압력 장벽을 가로질러 액체를 밀어낼 때까지 모세관 시스템의 흐름을 완전히 차단하는 데 사용될 수 있다. 이러한 유압은 다양한 방식, 예를 들어, 정수합을 적용하거나 또는 입구 포트 조건의 변경에 의해, 예를 들어 입구의 라플라스 압력/모세관 압력의 변경에 의해 도입될 수 있다.
입구 포트로부터 과잉 액체를 수동으로 제거하는 작업은 제2 채널로의 흐름을 개시하는 정지 밸브의 파열을 초래하는 라플라스 압력의 변화를 도입하는 데 사용될 수 있다. 전체 모세관 시스템의 치수와 표면 특성은 계량 섹션에서 연결 모세관 섹션으로 액체를 운반할 수 있도록 선택된다. 모세관 정지 밸브는 실제로 닫혀 있지 않지만 액체에 특정 압력이 가해지면 파열되는 모세관 흐름에 대한 압력 장벽을 생성한다. 밸브가 물리적으로 닫히지 않고 모세관 흐름을 방해함으로써만 닫히기 때문에 밸브를 여는 것이 아니라 밸브가 터지는 것을 말한다. 모세관 정지 밸브의 경우, 파열 압력은 액체-가스-계면의 표면 에너지, 유체에 의한 습윤성 및 밸브의 기하학적 치수의 함수이다. 따라서, 이는 미세유체 구조의 적절한 설계를 통해 미리 정의될 수 있다.
결과적으로, 입구 포트의 기하학적 구조 및/또는 치수는 입구 포트로의 체액 공급이 제거될 때 입구 포트에서 체액 메니스커스의 라플라스 압력이 모세관 정지 밸브의 임계 압력보다 더 높도록 구성될 수 있다.
예시 3 - 모세관 정지 밸브를 사용한 샘플 볼륨 제어
도 5a - 5g는 모세관 정지 밸브(64)를 사용하여 예시 2에서 일반적으로 설명된 바와 같이 샘플 볼륨 제어를 갖춘 미세유체 장치의 실시예를 도시한다. 도 5는 적층 기술로 제조된 모세관 정지 밸브를 사용하는 미세유체 장치의 단면 개략도를 도시한다. 장치는 함께 적층된 구조화된 층을 사용하여 구성된다. 도 5의 (a)에서, 단면은 입구 포트(60), 계량 채널(62), 모세관 정지 밸브(64), 지시기 창(66) 및 제2 채널(68)의 위치를 도시한다. 액체 드롭이 입구 포트(60)에 접촉하는 경우, 액체가 모세관 정지 밸브(64)에 도달할 때까지 액체가 장치의 계량 채널(62)로 흡입된다(도 5의 (b)-(d)). 계량 채널(62) 내부의 액체 볼륨으로부터 과잉 유체를 분리하면 소량의 액체가 계량 채널(62) 외부의 입구 포트(60)에 달라붙게 된다.
이러한 볼륨의 곡률은 모세관 정지 밸브(64)의 임계 압력보다 더 높기 때문에 액체에 대한 표면 장력 유발 라플라스 압력이 화살표로 표시된 바와 같이 모세관 정지 밸브(64)를 가로질러 계량 채널(62) 내부의 액체를 밀어내는 원인이 된다. 그런 다음, 액체 흐름 방향 앞쪽의 모세관 압력이 입구 포트의 모세관 유지 압력보다 더 높기 때문에 액체는 계속해서 제2 채널(68)로 흐른다(도 5의 (e)-(f)).
예시 4 - 미세유체 장치에서의 모세관 압력의 균형
도 6a - 6d는 일반적으로 본 개시에 따른 미세유체 장치에서 모세관 압력의 균형을 설명한다. 미세유체 장치는 구획 A(72)로 도시된 입구 섹션으로 전혈을 흡수한 다음, 여과 요소(막)(74)를 통해 혈액을 일반적으로 도 6의 (a)에서 구획 B(76)로 도시된 계량 섹션(추출 챔버 및 계량 채널을 포함함) 및 출구 섹션(모세관 수단/펌프를 포함함) 내로 펌핑/운반함으로써 전혈로부터 혈장 부분을 자체적으로 여과할 수 있다. 장치의 모든 유체 운반은 모세관 압력을 기반으로 한다. 혈장의 성공적인 여과를 위한 조건은 시스템의 모든 마찰력을 고려하여 구획 A에서 구획 B로 유체 운반이 발생할 수 있도록 구획 B(76)의 모세관 압력이 구획 A(72)의 유지 압력보다 더 커야 하는 것을 요구한다.
보다 구체적으로, 본 개시의 실시예는 전술한 바와 같이 여러 미세유체 요소를 포함한다. 유체는 시스템을 통해 입구에서 출구로 펌핑되어 모세관 압력을 사용하여 시스템을 통해 펌핑되는 유체 플러그 또는 기둥을 형성한다. 시스템을 통해 유체 플러그의 지속적인 흐름을 허용하기 위해, 출구를 향해 흐르는 액체 전면의 모세관 압력과 유체 플러그를 따라가는 액체 단부의 모세관 압력(유지 압력) 사이의 압력 차이가 항상 제공되어야 한다. 시스템에 충전되는 메니스커스의 모세관 압력은 충전 작업 전반에 걸쳐 다양하며 계면 표면의 접촉 각도, 액체의 표면 장력 및 (가장 작은) 채널/특징 치수에 의해 정의된다. 후퇴 말단의 모세관 유지 압력은 후퇴 접촉 각도가 액체-공기 계면의 곡률과 그에 따른 모세관 유지 압력을 정의한다는 차이점과 동일한 파라미터로 정의된다. 미세유체 장치가 적층된 층으로 구성되는 경우, 모세관 높이는 일반적으로 채널 폭보다 훨씬 더 작고, 이는 주로 상이한 섹션의 모세관 압력을 정의한다. 제1 채널에 대한 액체의 적용 중에, 액체는 모세관에 갇히지 않고, 드롭 형태나 임의의 형상의 액체 저장소 형태로도 자유롭게 사용할 수 있다. 이를 통해 시스템에서 가장 큰 모세관 높이를 갖는 앞서 설명된 제1 채널을 채울 수 있으므로, 상대적으로 가장 낮은 모세관 압력을 유도한다.
혈액 적용이 중단되면, 유체 플러그를 따라가는 개방형 공기-액체 계면이 형성되고 충전 및 여과 작업 전반에 걸쳐 액체 전면의 모세관 압력에 대응한다. 장치를 통해 플러그의 지속적인 모세관 흐름을 허용하기 위해, 액체 전면을 따르는 모든 구획/채널이 후단의 모세관 압력보다 실질적으로 더 큰 모세관 압력을 유도해야 한다.
예시 5 - 모세관 높이 변화
예시 5는 예시 4에서 일반적으로 설명된 바와 같이 미세유체 장치의 상세한 실시예이다. 예시 5의 미세유체 장치는 쐐기 경사면을 제외하고 단계적으로 도입된 모세관 높이의 변화를 갖는 구조화된 포일의 스택으로부터 제조된다. 모세관 높이의 단계적 감소는 유체가 계단에 고정되지 않고 채워질 수 있다. 그러나, 모세관 높이의 단계적 증가는 모세관 정지의 고정 및 형성을 발생하고, 이는 장치의 지속적인 작동을 보장하기 위해 방지되어야 한다. 이러한 설계 요구사항은 혈장 추출 챔버를 제외하고 시스템 전체에서 모세관 높이의 단계적 감소로 이어지며, 여기서 모세관 높이의 연속적인 증가는 모세관 높이를 다시 단계적으로 감소시키기 전에 쐐기 구조를 점차적으로 채울 수 있다. 시스템 작동의 예는 도 2의 (a)-(f)에서 볼 수 있으며, 관련 모세관 치수는 [표 1]에 나열되어 있다.
[표 1]은 그림 2의 (a)에 표시된 바와 같이 장치의 연속 작동을 가능하게 하는 장치 파라미터를 나타낸다.
아래 예시 6A 및 6B는 장치의 출구의 모세관 수단에 수집하기 위해 정확하게 계량된 볼륨을 운반하기 위해 계량된 체액의 볼륨을 핀치오프하는 다양한 해결수단을 갖춘 미세유체 장치의 구현을 나타낸다.
예시 6A - 계량 1: 막 아래의 핀치오프
본 개시의 본 실시예는 모세관력을 사용하여 유체 플러그를 두 개의 유체 플러그로 분리할 수 있게 하여 두 개의 플러그 사이에 유체 연통이 발생하지 않도록 하는 모세관 시스템의 핀치오프 구조에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 전혈과 혈장으로 구성된 유체 플러그에서 잘 정의된 혈장 볼륨을 분리할 수 있다.
모세관 구동 시스템에서 액체를 핀치오프/분리하려면 시스템에 기포를 도입해야 한다. 환기구나 기타 개방된 섹션과 같은 기존의 액체-공기 계면에서 기포가 시스템에 유입될 수 있다. 혈장 추출 챔버의 쐐기 구조는 제조상의 제약으로 인해 에지 측면의 밀봉이 불가능한 방식으로 구성된다. 그러나, 정확한 혈장 계량을 허용하기 위해, 쐐기 및 진입 아래의 혈장 흡수가 제어되어야 한다. 미세유체 장치의 구성으로 인해, 혈장 추출 시스템에서 모세관 높이가 가장 높은 쐐기 구조 부분이 혈장 분리막의 하류에 위치하므로, 기포를 시스템에 입력하기에 적합한 지점으로 된다. 본 개시의 본 실시예에서, 혈장 추출 챔버에서 상대적으로 낮은 모세관 유지 압력의 이러한 지점을 활용하고 혈장이 모세관 펌프와 접촉할 때 기포가 모세관 시스템에 들어갈 수 있는 위치를 정확히 제어하는 핀치오프 구조가 설계된다.
도 7a - 7g 및 도 9a - 9b는 모두 막 아래 핀치오프를 도시한다. 핀치오프는 혈장 전면이 모세관 수단에 도달하고 모세관 시스템으로부터 혈장의 즉각적인 흡수가 시작되면 발생한다. 필터를 통한 혈장 여과는 시스템으로부터 혈장의 흡수보다 실질적으로 더 느리게 발생하기 때문에, 흡수로 인해 모세관 압력이 가장 적은 지점에서 기포가 성장하게 되는데, 두 경우 모두 여과막 아래의 섹션에서 발생한다. 이는 혈장 제3 채널과 혈장 계량 채널 사이에 연장된 유체 플러그가 붕괴되고 기포가 혈장 계량 채널에서 성장하기 시작할 때까지 모세관 높이가 가장 높은 섹션에서 "네킹(necking)"을 초래한다. 네킹 영역의 좌측과 우측에 액체-고체 계면의 부재로 인해 두 유체 플러그 사이의 모세관 연결로 이어질 수 있는 코너 흐름을 방지하기 때문에 막 아래에서 네킹 및 핀치오프를 생성하는 것이 유리하다. 정사각형 마이크로채널의 코너에는 높은 모세관 압력이 있어 거기에 유체가 갇히게 되어 두 유체 플러그 사이에 연결이 남게 된다. 혈장 여과막 아래를 핀치오프하는 것의 또 다른 이점은 혈장이 혈장 계량 채널을 다시 채우기 전에 핀치오프 영역이 두 번째로 채워져야 한다는 것이다. 상대적으로 말하면, 이곳의 모세관 높이가 가장 높아서 모세관 압력이 상대적으로 낮기 때문에 재충전이 다소 느리게 발생한다.
막 아래 혈장의 핀치오프에서, 혈장 추출 챔버와 혈장 계량 채널 사이의 연결을 좁힘으로써, 핀치오프를 위해 설계된 섹션에 포함된 볼륨이 감소된다. 핀치오프 영역의 좌측 섹션에서 원치 않는 혈장 흡수가 발생할 수 있다.
시스템의 출구 포트(21)를 통한 혈장의 흡수는 혈장 계량 채널(18)의 입구 옆의 핀치오프 영역(84)뿐만 아니라 막 아래의 다른 영역에서도 발생할 수 있다. 이러한 원치 않는 흡수는 도 7a - 7g에 도시된 핀치오프 구조(83, 84)에 의해 감소된다. 여과막(81) 아래의 모세관 높이는 혈장의 흡수가 바람직하지 않은 영역에서 높이 감소 요소(83)에 의해 감소되고 표면적이 대략 2mm x 2mm인 핀치오프 영역(84)을 명확하게 정의하며, 여기서 모세관 높이는 250μm의 가장 높은 모세관 높이(혈장 시스템에서)를 갖는다. 핀치오프 영역(84)의 우측에서, 채널 커버(80)는 모세관 높이를 150μm로 감소시키고, 핀치오프 영역(84)의 좌측에서, 채널 커버(80)의 확장 구조(83)는 모세관 높이를 150μm 미만으로 감소시킨다. 이러한 방식으로, 막(81) 아래의 쐐기형 추출 챔버(87)로부터의 원하지 않는 혈장 흡수가 방지된다.
막(81) 아래의 혈장의 핀치오프에서, 혈장은 추출 챔버(87)로부터 혈장 계량 채널(18) 내로 채워진다. 출구 포트(21)에서 다공성 플러그(89)에 연결된 후, 출구 포트(21)을 통한 혈장 계량 채널에서 혈장의 흡수가 발생하고 넥(neck)은 혈장 추출 챔버(87)와 혈장 계측 채널(18) 사이에 형성된다. 혈장 넥은 제3 채널과 혈장 계량 채널 사이에서 붕괴되어 두 유체 볼륨을 분리한다.
도 7a는 핀치오프 영역(84)을 갖는 미세유체 장치의 실시예의 G-G 선을 따라 절단된 종단면도를 개략적으로 도시하는 반면, 도 7b의 (a) - (f)는 각각 횡단 절단선 A-A, B-B, C-C, D-D, E-E 및 F-F를 도시한다. 도 7b의 (e)는 혈장 시스템의 모세관 높이(88)를 정의하는 혈장 계량 채널(18)의 바닥(82)과 혈장 계량 채널(18)의 지붕(80) 사이의 중첩을 도시한다. 핀치오프 영역(84)은 핀치오프 영역(84)의 상류(도 7a에서 좌측) 및 하류(도 7a에서 우측)의 모세관 높이를 감소시킴으로써 정의된다. 핀치오프 영역은 기포 진입에 유리하고 코너 흐름을 방지하는 액체-공기 계면을 생성하는 개방 측벽(86)을 갖는다.
도 7a - 7g의 (a) - (f)에 도시된 설계에 따라 막 아래의 핀치오프는 다음과 같이 발생한다.
출구(21)에서 다공성 플러그(89)를 적시기 전에, 막(81) 아래의 핀치오프 영역(84)은 혈장으로 채워진다. 다공성 플러그(89)가 젖으면 핀치오프 영역(84)으로부터 혈장이 흡수되어 넥이 형성된다. 네킹 영역으로부터 혈장의 추가 흡수로 인해 넥이 붕괴되고 혈장 추출 챔버(87)의 유체가 혈장 계량 채널(18)의 유체로부터 분리된다. 그런 다음, 기포는 채널(18)의 유체가 장치의 출구 포트(21)를 통해 흡수되기 때문에 혈장 계량 채널(18)로 유입된다. 핀치오프 영역의 재충전은 혈장 여과가 계속됨에 따라 혈장 추출 챔버(87)에서 발생한다.
도 9a는 추출 챔버(102)가 실질적으로 쐐기형이고 수평으로 배치된 여과막(100)을 지붕으로 하며 여과막과의 접촉부로부터 계량 채널(108)을 향해 예각으로 연장되는 친수성 바닥(106)에 의해 형성된 경사면(104)을 갖는 계량 1 해결수단의 실시예의 종단면도를 도시한다. 도 9b는 A-A 선을 따라 취해진 횡단면도를 도시하고 기포의 도입을 통해 핀치오프 이전에 핀치오프 영역 내의 혈장(109)의 충전을 도시한다.
예시 6B - 계량 2: 계량 채널 내부에 핀치오프 구조 사용
도 9a - 9b, 도 8a - 8c 및 도 10a - 10b에 도시된 계량 1 해결수단에 대한 대안으로서, 막(98) 아래의 모세관 높이(H1)는 계량 채널의 높이(H2)보다 더 작게 감소될 수 있어서 막 아래 혈장의 원치 않는 흡수를 방지할 수 있지만, 대신에 환기구(92)의 위치에서 계량 채널(90) 내부의 기포 형성을 촉진한다. 이는 도 8b 및 10a에 도시된 바와 같이, 친수성 채널 바닥(93)과 여과막(98) 사이에 형성된 쐐기형 추출 챔버를 정의하기 위해 경사면(96)의 시작점을 막(98) 외부로 더 이동시킴으로써 달성된다. 이는 계량 채널(90)에 환기 구조(92)를 배치함으로써 기포의 도입을 가능하게 한다. 본 개시의 본 실시예는 계량 채널(90) 내부에 핀치오프 구조를 사용하는 것에 관한 것이다.
도 10a에서 추출 챔버의 최대 높이(H1)는 계량 채널의 높이(H2)보다 작으므로, H2를 계량 채널(90)에서 가장 높은 모세관 높이로 만들 수 있다. 핀치오프가 발생함에 따라, 이는 계량 채널(90)의 유체가 출구의 모세관 수단(94)과 접촉할 때 계량 채널(90) 입구에 인접한 환기구(92) 위치에서 기포가 당겨지게 된다. 도 9b는 선 A-A를 따라 취해진 횡단면도를 도시하며, 기포의 도입을 통해 핀치오프 이전에 공기 환기구(92)에 인접한 핀치오프 영역에서 혈장(109)의 충전을 도시한다.
도 11a - 11c는 계량 채널이 직선이 아닌, 예를 들어 실질적으로 Z 형상인 계량 채널 내부에 핀치오프가 있는 미세유체 장치의 대안적인 실시예를 도시한다. 도 11a는 도 8a의 실시예와 유사하게 추출 챔버 위에 배치된 여과막(110)을 갖는 미세유체 장치의 평면도를 도시한다. 계량 채널(90)이 90도 굴곡을 이루는 위치에서 계량 채널(90)에 인접하게 환기구(92)가 배치된다. 이러한 배치는 아래에서 더 자세히 설명되는 바와 같이, 환기구(92)에서 액체-공기 계면의 표면적을 증가시킨다. 도 11b 및 11c는 미세유체 장치의 구조를 도시한, 각각 A-A 선 및 B-B 선에 따라 취한 단면도이다.
예시 7 - L - 형상화된 계량 채널
다양한 프로토타입에 대한 테스트를 통해 기포 핀치오프를 막 아래로부터 과잉 혈장의 흡수를 방지하기 위해 추출 챔버가 계량 채널과 만나는 위치에 가능한 한 가깝게 가능한 한 빨리 수행해야 한다는 것이 밝혀졌다. 막 아래에서 원치 않는 혈장 흡수는 혈액 특성, 즉 헤마토크릿 수준에 따라 달라지며, 이는 허용되지 않는다. 원치 않는 혈장 흡수는 막 구획에 의해 나타나는 저항(또는 저항 부족)의 결과이다. 이는 적혈구(red blood cell, RBC)로 막의 구멍 막힘(따라서 헤마토크릿 의존성), 막, 채널 바닥층(경사면) 및 막 사이의 상호작용 등의 요인에 의해 발생된다.
또한, 이러한 시스템은 헤마토크릿 수준이 55 또는 45인 혈액에 적합하게 작동하지만, 헤마토크릿 수준이 35 이하인 경우 혈장 중 일부가 출구까지 원하는 흐름 경로를 따르지 않아, 혈장 계량이 더 이상 정확하지 않다는 것으로 관찰되었다. 헤마토크릿이 낮을수록 막을 막는 적혈구 개수가 적어지므로 막의 저항이 낮아진다. 이로 인해 혈장이 혈장 추출 챔버에서 계량 채널로 매우 빠르게 흐르고 기포를 핀치오프하는 데 어려움이 있다.
프로토타입을 테스트함으로써, 계량 정확도 문제를 해결하는 한 가지 방법은 도 12의 실시예에서 일반적으로 도시된 바와 같이, 막(120) 아래의 추출 챔버(122)와 계량 채널(128) 사이에 유체 커넥터(124)를 사용하는 것이라는 것이 밝혀졌다. 도 12의 실시예는 유체 커넥터(124)에 최대한 가깝게 핀치오프하기 위해 기포를 도입하고 시스템에 기포를 도입한 후 가능한 한 빨리 핀치오프를 수행할 수 있게 하는 환기 구멍(126)을 갖는다. 이는 막 구획에서 과잉 HCT 의존 흐름을 감소시켰다. 또한, L자형 계량 채널에 있는 환기 구멍의 기하 구조가 기포가 시스템에 얼마나 쉽게 도입될 수 있는지에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 환기 구멍에 기포가 유입되는 경우, Fp < Fc이며, 여기서 Fp는 환기 구멍(126)에서 액체에 작용하는 모세관력이고 Fc는 출구(129)에서 액체에 작용하는 모세관력이다. Fp > Fc이면, 기포는 대신에 출구(129)에서 당겨질 것이다. 이러한 이유로, Fp는 가능한 한 낮은 것이 바람직하다. Fp에 기여하는 인자는 무엇보다도 환기 구멍(126)의 에지에 대한 유체의 고정, 모세관력 및 환기구의 액체-공기 계면이다. 액체-공기 계면이 클수록 기포 도입이 더 쉽다는 것이 경험적으로 입증되었다. 이는 표면 장력으로 인해 액체가 가능한 최소 표면적으로 수축하려는 경향의 결과인 것으로 믿어진다.
도 13a - 13d는 4개의 상이한 환기 구멍(126) 디자인을 도시하며, 여기서 13a는 가장 작은 액체-공기 계면(127a)을 갖고, 13b는 계량 채널(128)의 치수에 실질적으로 대응하는 약간 더 큰 액체-공기 계면(127b)를 가지며, 13c는 더 큰 경사 액체-공기 계면(127c)을 갖고, 마지막으로 13d는 가장 큰 직선이 아닌 액체-공기 계면(127d)을 갖는다. 디자인 A에서, 액체는 작은 액체-공기 계면에서 더 큰 계면(계량 채널의 단면)으로 팽창되어야 한다. B에서, 기포 형성 전체에 걸쳐 동일한 단면의 액체-공기 계면에서 진행된다. 그러나, C와 D 모두에서, 환기구의 액체-공기 계면은 채널 단면적보다 더 크므로 채널에 기포를 도입하는 데 필요한 힘이 줄어든다.
예시 8 - 생산 방법
미세유체 장치의 일 실시예는 높이 구배를 생성하기 위해 미세유체 기판에서 경사를 가능하게 하는 것과 관련이 있다.
혈장 추출막에서 혈장 흐름을 시작하려면 외부 힘을 적용하여 수동적으로(모세관 구동) 또는 능동적으로 나타날 수 있는 힘이 필요하다. 모세관 흐름을 설정하는 한 가지 방법은 마이크로채널 개구부에 걸쳐 혈장 추출막을 일정 각도로 배치하는 것이다. 그런 다음, 막은 채널 바닥과 지붕 사이에 예각을 형성하여 마이크로채널로 운반되는 막 아래의 모세관력 구동 흐름을 생성한다. 특정 혈액 볼륨이 막을 통과하여 혈장을 추출하는 데 걸리는 시간은 일반적으로 몇 분 범위이고 혈액의 헤마토크릿에 따라 다르므로 그 시간이 달라질 수도 있다. 이러한 기간을 고려하면, 추출 중에 혈액 샘플이 증발하지 않도록 보호해야 한다. 사용성 측면에서도, 혈액 볼륨을 오염으로부터 보호하는 것도 필요하다. 결과적으로, 미세여과 기반 혈장 여과를 사용하는 제품을 구현하려면, 여과막이 챔버 구성에 통합되어야 한다.
미세 제조 관점에서 볼 때, 챔버 구조에 일정 각도로 배치된 혈장막과 같은 평평하지 않은 객체를 통합하는 것은 액체를 단단히 밀봉하기 어려운 표면 위에 상이한 높이의 계단을 생성하기 때문에 어려운 일이다.
일반적으로, 혈장 추출막은 유연한 폴리머 재료 또는 면 섬유로 구성되어 그 결과 쐐기 구성은 후속 층을 구축하기 위한 견고한 지지를 제공하지 않는다. 챔버 내 통합을 위해, 혈장 추출막이 수평 표면을 나타내는 것이 바람직하다. 이를 가능하게 하려면, 미세유체 기판에 경사면을 생성하여 채널과 막 사이에 쐐기 구조를 생성해야 한다.
미세 사출 성형, R2R 핫 엠보싱(hot embossing)과 같은 산업적으로 확장 가능한 일반적인 제조 기술뿐만 아니라 3D 프린팅, 분배 및 주조와 같은 확장성이 떨어지는 적층 방법도 고려되었다. 그러나, 이러한 방법은 부적절하다고 일축되었다. 첫째, 사출 성형, 또한 핫 엠보싱 또는 주조용 경사면이 있는 도구를 생산할 수 있는 제조업체를 찾는 데 어려움이 있었다. 둘째, 이들 방법 중 어느 것도 필요한 경사면의 친수성 표면을 생산할 수 없었다. 이러한 방법의 경우, 친수성 처리가 필요하므로 제조 방법이 더욱 복잡해진다. 마지막으로, 이러한 방법 중 어느 것도 확장 가능하지 않았다. 이러한 문제를 극복하기 위해, 경사면을 생성하는 해결수단이 개발되었다.
특히, 예시 7은 포일 기판 및 적층 기반 제조 기술을 사용하는 장치의 미세유체 채널에서 높이 구배를 생산하는 데 적합한 방법을 보여준다. 얇은 포일을 사용하면 포일 기판 또는 그 일부를 평면 밖으로 구부려 미세유체 기판에 통합될 수 있는 경사면을 가능하게 할 수 있다.
미세유체 바닥 기판의 일부를 격리하고, A에서와 같이 이를 바닥 기판에 부착하며 B에서와 같이 격리된 구조의 다른 쪽 단부를 지지 구조의 상단에 배치함으로써, 채널의 바닥 기판에 경사면이 생산될 수 있다.
도 14a - 14f는 미세유체 장치 형태의 혈장 샘플링 시스템을 생산하기 위한, 본 개시의 일 실시예에 따른 제조 방법의 단계를 예시하는 단면도를 도시한다. 샘플의 증발을 방지하고 오염으로부터 보호하며 샘플의 사전 계량을 가능하게 하기 위해 챔버에 혈장 추출막을 통합하려면, 그 내용 전체가 본 명세서에 포함된 WO 2016/209147 A1에 도시된 바와 같이 경사면이 아닌 수평 방향으로 혈장 추출을 해야 한다. 여전히 막과 채널 바닥 사이에 형성된 쐐기를 갖기 위해, 채널에 경사면을 생성하기 위한 제한된 방법이 구현되었다.
도 14a는 지점 a와 b 사이에서 연장되는 추출 챔버용 제1 개구부(131)와 출구에서 종이 기판과 같은 모세관 수단을 수용하기 위한 지점 c의 제2 개구부(133)가 준비된 바닥 기판 포일(130) 형태의 제1 층을 도시한다.
도 14b는 제1 개구부(131)의 지점 a에 인접한 바닥 기판(130) 상에 평탄부를 생성하는 제1 층 상에 조립된 지지 구조(132) 형태의 제2 층을 도시한다. 지지 구조(132)는 분배되거나 스크린 인쇄된 폴리머인 dsPSA로 만들어질 수 있다.
도 14c는 제1 층과 제2 층 상에 조립된 친수성 바닥층(134) 형태의 제3 층을 도시한다. 제3 층은 추출 챔버의 연속적인 바닥뿐만 아니라 추출 챔버와 유체 연통하는 계량 채널을 일체로 구성하도록 의도된다. 이를 위해, 추출 챔버의 바닥을 형성하는 부분은 경사면(135)이 생성되도록 계량 채널의 바닥에 대해 기울어져 있다. 경사면(135)의 자유 단부는 지점 a에 인접한 지지 구조(132)에 지지되고 부착되는 반면, 바닥층(134)의 나머지 부분은 지점 b에 인접한 바닥 기판(130)에 부착되고 지점 c에 인접한 제2 개구부(133)를 향해 연장되고 적어도 부분적으로 덮는다. 따라서, 경사면은 지점 a와 b 사이의 제1 개구부(131)를 가로질러 연장된다. 바닥층(134)은 두 개가 조립되는 경우 바닥 기판(130)이 제2 개구부(133)와 정렬되는 개구부를 가질 수 있으므로, 출구 포트(142)를 형성할 수 있다. 제3 층은 위로 향하는 친수성 포일 재료와 아래로 향하는 접착층으로 구성될 수 있다.
일 실시예에서, 경사면(135)은 바닥층(134)의 슬롯에 의해 형성되어 혀 부분의 경계를 정한다. 슬롯은 3개의 측면에서 실질적으로 원형이거나 실질적으로 정사각형인 혀 부분의 경계를 정하기 위해 실질적으로 C자형일 수 있다. 이 경우, 혀 부분의 자유 단부는 지점 a에 인접한 지지 구조(132) 상에 지지되고, 혀 부분의 자유 단부에 인접한 바닥층(134) 부분은 도 14c에 도시된 바와 같이 바닥 기판(130)에 부착된다.
도 14d는 제3 층(134) 상에 조립된 채널 구조층(138) 형태의 제4 층을 도시한다. 채널 구조층(138)은 지지 구조(132)와 추출 챔버의 바닥을 구성하는 경사면(135)을 수용하기 위한 개구부와 계량 채널의 측벽을 형성하는 슬롯을 포함한다. 제4 층은 채널 구조와 막 챔버 개구부를 갖춘 양면형 PSA 테이프로 만들어질 수 있다.
도 14e는 제4 층 상에 조립된 채널 커버층(140) 형태의 제5 층을 도시한다. 채널 커버층(140)은 추출 챔버(137)의 크기에 실질적으로 대응하는 개구부를 포함하고, 그 일부가 바닥층(134)의 경사면(135)의 자유 단부에 인접한 지지 구조(132)에 부착되도록 배치될 수 있다. 제5 층은 아래로 향하는 친수성 표면 및 위로 향하는 접착 표면으로 구성될 수 있다. 친수성 표면은 계량 채널의 지붕을 구성하고 접착 표면은 채널 커버층(140)의 상단에 추가 층의 부착을 가능하게 한다.
도 14f는 이제 여과막(141) 주위에 챔버를 형성하기 위해 여과막(141) 및 추가 구조(148)의 후속 조립을 용이하게 하는 평탄한 상단 표면을 제공하는 5층 구조를 도시한다. 쐐기형 추출 챔버(137)가 지점 a와 b 지점 사이에서 연장되는 경사면(135)으로 인해 바닥층(134)과 혈장 추출/여과막(141) 사이에 생성된다. 추출 챔버(137)는 지점 b에 인접한 계량 채널에 대한 입구(139)에서 최대 높이에 도달한다.
본 발명의 추가 실시예는 미세유체 시스템에서 높이 구배의 증가된 사용 및 탐색을 포함한다. 이러한 추가 실시예는 배경에서 언급된 애플리케이션에서 사용될 것이다. 예를 들어, 경사진 채널은 확산 효과를 연구하기 위해 액체나 하이드로겔로 채워질 수 있다.
도 15a - 15f는 입구 포트(152), 제1, 사전 계량 적용, 채널(154) 및 제2, 중간, 채널(156)을 갖춘 일반화된 미세유체 장치를 도시한다. 체액(15)의 드롭이 입구 포트에 적용되어 제1 채널(154)의 모세관 현상에 의해 운반되도록 허용된다. 유체가 지시기 창과 같은 육안 검사 수단(155)으로 운반되는 경우, 유체는 입구 포트(152)에서 과잉 유체를 제거하는 사용자에 의해 관찰됨으로써, 유체가 예를 들어 수집, 분석 또는 추가 처리를 위해 임의의 다공성 매체로 추가 운반되도록 허용된다. 장치는 사전 계량 적용 채널(154) 및 중간 채널(156)보다 모세관 현상이 더 높은 제3, 여과, 채널(158)을 더 포함할 수 있다. 여기서, 여과 채널(158)은 예를 들어 여과막 또는 측면 흐름 매체일 수 있는 다공성 플러그(159)와 유체 연통되도록 배치된다.
도 16a - 16f는 계량 채널(164)과 유체 연통하도록 배치된 모세관 정지 밸브(166)를 갖춘 미세유체 장치를 도시한다. 도 16의 (a) 및 도 16의 (b)는 체액(160)의 드롭이 입구 포트(162)에 적용되어 계량 채널(164)을 향해 제1 채널(163)(적용 챔버라고도 함)의 모세관 현상에 의해 유체 흐름으로서 운반되는 방법을 도시한다. 도 16의 (c)에서, 유체 흐름 전면은 육안 검사 수단(168)에 의해 사용자가 검사할 수 있는 모세관 정지 밸브(166)에 도달하였다. 도 16의 (d)에서, 사용자는 입구 포트(162)에서 체액(160)을 제거하여 모세관 정지 밸브(166)를 극복할 만큼 충분한 미는 힘을 설정하는 유체 기둥이 형성되고, 따라서 유체 기둥은 다공성 플러그(167)로 추가로 진행되는 것이 허용되고 모세관 수단(169)에 수집된다(도 16의 (f)).
예시 9 - 출구 부분 제조
채널 내의 액체를 종이로 운반할 수 있는 종이 기판에 미세유체 채널을 연결하는 방법이 이제 개시되며, 본 방법은 대량 제조와 호환된다.
이러한 방법은 출구 구멍의 형상에 맞춰질 수 있고 종이 기판이 채널 기판의 바닥 상에서 접착제와 접촉할 수 있도록 압축될 수 있는 다공성이지만 압축성이 높은 재료를 사용하는 것을 포함한다. 다공성 재료는 구멍 속으로 분배되거나 또는 구멍 위에 배치된 다음 그 안으로 압축될 수 있다. 다공성 플러그에 사용될 수 있는 재료는 예를 들어 마이크로 종이 펄프, 마이크로 피브릴화 셀룰로오스(micro fibrillated cellulose, MFC), 개방 셀 친수성 폴리머 폼(foam) 또는 고도로 압축 가능한 유리 섬유 웹(web)을 포함한다.
도 17a 및 17b는 조립 전후에, 유리 섬유 웹을 사용한 제조 방법의 실시예의 단면도를 도시한다. 도 17a에서, 공동(172)을 형성하는 출구 구멍(171)에서 끝나는 혈장 계량 채널(170)의 원위 단부에 미세유체 장치의 출구가 도시되어 있다. 유리 섬유 재료로 만들어진 다공성 플러그(174)는 계량 채널(170)과 종이 기판(176)과 같은 모세관 수단 사이에 브리지 요소를 형성하기 위해 출구 구멍(171)에 인접하게 배치된다. 다공성 플러그(174)는 미세유체 장치의 바닥층의 아래쪽 상의 접착 표면(178)과 종이 기판(176) 사이의 결합을 허용하기 위해 종이 기판(176)보다 더 작지만, 다공성 플러그(174)와 출구(171) 사이에 갭이 생성되지 않도록 하기 위해 출구 구멍(171)보다 더 크게 절단되었다.
이제, 도 17b를 참조하면, 다공성 플러그(174)는 다공성 플로그(174)와 종이 기판(176)에 압력을 가함으로써 공동(172)에 삽입되어 실질적으로 채워진다. 이를 위해, 다공성 플러그(174)는 공동(172)의 형상에 일치하도록 배치된다. 일 실시예에서, 다공성 플러그(174)는 출구 구멍(171)으로 진입한 후 공동(172) 내로 팽창할 수 있게 하는 압축성 재료로 형성된다. 인가된 압력의 결과로, 출구 구멍(171)에 인접한 유리 섬유의 압축은 굵은 선으로 표시된다.
다른 실시예에서, 분배 가능한 재료는 출구 구멍(171) 내에 분배된 다음, 다공성 플러그(174)를 형성하도록 설정이 허용된다. 재료의 볼륨은 동일한 결과, 즉 형상에 일치하고 공동(172)을 실질적으로 채우는 동시에 출구 기하 구조에 공기 갭이 형성되지 않음을 보장하는 브리지 요소에 도달하도록 구성될 것이다. 동시에, 종이 기판(176)과 미세유체 장치의 바닥 사이의 접착을 허용한다.
시스템의 특정 설계는 액체를 채널에서 종이로 전달하는 데 있어 몇 가지 어려운 문제를 해결한다. 압축성이 높거나 분배될 수 있는 재료를 사용하면, 고정밀 절단 및 출구 구멍 내의 다공성 플러그의 배치에 대한 필요성이 줄어든다. 결과적으로, 자동화된 높은 처리량 제조에 해결수단을 적용할 수 있다. 본 예에서, 유리 섬유 재료와 6mm 종이 디스크가 각각 3mm와 6mm의 직경으로 펀칭되었다. 두 개의 디스크가 직경 2mm의 출구 구멍에 배치되고 눈으로만 정렬되었다. 또한, 이 해결수단은 수집 기판에 PVA 코팅이 필요하지 않아 기술 비용이 절감된다.
예시 10 - 메니스커스의 변형 교정
직사각형 마이크로채널 내 액체의 다양한 흐름 프로파일은 채널 기하 구조 및 채널 재료와 액체 사이의 상호작용에 따라 달라진다. 본 개시의 미세유체 장치의 채널 내 흐름은 전단(shear) 구동 흐름이다. 코너 흐름은 코너 각도와 습윤 접촉각의 영향을 받는다. 마이크로채널에서 연속적인 흐름을 유지하기 위해, 기포 형성이 회피되어야 한다.
도 18은 출구에서 다공성 플러그를 사용한 기포 형성의 예를 도시한다. 액체 메니스커스는 바닥 부분의 다공성 플러그와 충돌하여 플러그 상부에서 기포가 팽창하게 된다. 본 개시의 본 실시예에서, 다공성 플러그는 유리 섬유 웹으로 만들어졌다.
도 18은 채널의 액체 메니스커스가 채널의 출구 구멍으로 들어간 다공성 플러그와 만나는 경우의 일련의 사건을 도시한다. 메니스커스와 다공성 플러그의 형상 불일치로 인해, 제1 충격이 플러그의 바닥 부분에서 발생하여 공기가 시스템으로 유입되고 기포가 형성되어 채널로 확장된다. 목표는 액체를 채널에서 종이로 운반하는 것이므로, 기포의 존재는 흐름을 막고 차단할 위험이 있으며, 비위질 채널의 액체가 계량되면, 계량된 볼륨이 그 존재에 따라 감소될 것이다.
계면의 형상이 서로 일치하도록 유체 전면 메니스커스의 형상을 모세관 수단의 기하 구조에 맞게 조정함으로써 기포 형성이 회피될 수 있다.
다공성 플러그와 액체 메니스커스 사이의 상호작용 중에 기포가 발생되지 않도록 하기 위해, 계량 채널의 폭을 줄이는 것이 예상된다. 폭이 감소하면 액체 메니스커스가 볼록한 형상에서 실질적으로 직선형인 평면 형상으로 변하게 된다. 동시에, 채널 폭의 감소를 통해 다공성 플러그 계면의 곡률도 직선화되었다. 결과적으로, 계면의 형상이 서로 일치하게 된다.
이제, 도 19를 참조하면, 제안된 발명을 사용하여 채널(190)에서 종이 기판(194)으로 액체를 성공적으로 운반하는 것이 도시된다. 본 예에서는 다공성 플러그(192) 및 6mm 직경의 종이 디스크 기판(194)으로 직경 3mm의 유리 섬유 재료를 사용한다. 제1 영역에서, 채널(190)은 약 2mm의 폭을 갖고, 제2 영역에서, 채널(190)의 폭은 점차적으로 좁아지며, 제3 영역에서, 채널(190)은 약 1mm의 폭을 갖는다.
출구에서의 좁아짐은 다공성 플러그와의 충격 제어를 용이하게 하고 두 매체 사이의 충격 시 기포 형성을 방지하는 직선형 액체 전면으로 액체 메니스커스의 재성형을 허용한다. 유리 섬유 디스크를 사용하는 해결수단은 추가 조사에서 강력한 것으로 입증되었으며 30-55 HCT의 헤마토크릿 범위에서 혈장 추출 및 전혈 계량에 대해 성공적으로 평가되었다.
또한, 이러한 해결수단은 현장 진료 및 신속한 진단 테스트 시스템에 통합하기 위해 다른 다운스트림 시스템에 쉽게 적용 가능하다.
도 20은 현재 개시된 미세유체 장치의 계량 채널의 단면을 도시한다. 상단 및 바닥 재료는 친수성 포일과 양면 감압 접착 테이프(double-sided pressure sensitive adhesive, dsPSA)의 채널 측벽으로 구성된다.
이러한 미세유체 시스템에서, 측벽 특성(거칠기, 절단 후 습윤성, 코너 각도)을 생성하는 채널 재료(바닥, 상단 및 측벽) 및 절단 방법은 메니스커스의 형상에 영향을 미친다. 출구에서 유리 섬유 다발과 연결할 때 기포를 당기는 것을 방지하기 위해 메니스커스의 형상이 중요하다.
이들 파라미터의 다양한 조합이 테스트되었으며, 두 개가 연결되어 기포 없는 연결을 얻는 시점에서 출구 섬유 다발의 형상과 일치하는 메니스커스의 형상을 얻기 위한 최적의 조합이 발견되었다.
다음의 파라미터가 테스트되었다:
o 상단 및 바닥에 대한 친수성 재료 (친수성 정도는 A<B<C임)
A. PCS
B. 테사(Tesa)
C. 코베메(Coveme) 폴리에스터 필름
o 측벽 재료 (다양한 양면 감압 접착 테이프)
D. 테사
E. 자체 제작
F. PCS
G. AR 케어
H. AR 씰(seal)
o 절단 방법
I. 칼 플로팅
J. 레이저 A
K. 레이저 B
o 출구 협소 폭
L. 1mm
M. 0.7mm
N. 0.4mm
결과:
도 21의 (a) 및 (b)는 점진적으로 좁아지는 2mm 폭의 채널을 사용하여 출구에 인접한 영역에서 1mm의 폭을 초래하는 테스트를 도시한다. 채널의 바닥과 상단 재료는 코베메(Coveme)로, 측벽은 AR 씰(Seal)로 제조되었다. 레이저 A 절단 방법이 사용되었다. 도 21의 (a)는 2mm 폭의 계량 영역에서 실질적으로 평면인 메니스커스를 도시하고, 도 21의 (b)에서, 볼록한 메니스커스는 좁아진 후 1mm 폭의 영역에서 생성된다.
도 22의 (a) 및 (b)는 점진적으로 좁아지는 2mm 폭의 채널을 사용하여 출구에 인접한 영역에서 1mm의 폭을 초래하는 테스트를 도시한다. 채널의 바닥과 상단 재료는 코베메로 제조되었으며, 측벽은 자체 제작된 양면 감압 접착 테이프로 제조되었다. 칼 플로팅 절단 방법이 사용되었다. 도 22의 (a)는 2mm 폭 계량 영역의 계량 채널에 있는 오목한 메니스커스를 도시하고, 도 22의 (b)에서, 메니스커스는 채널 폭이 1mm로 감소한 후에도 여전히 오목하다. 도 22의 (c)에서, 메니스커스는 출구에 인접한 영역에서 채널 폭을 0.4mm로 추가로 감소시킨 후 평탄화된다.
도 21의 (a) - (b) 및 도 22의 (a) - (c)는 두 가지 다른 절단 방법 및 재료와 함께 동일한 친수성 포일 코베메를 사용하여 어떻게 다른 메니스커스가 생산될 수 있는지를 도시한다. 볼록한 특성을 갖는 도 21의 (b)의 좁아진 부분에 생성된 메니스커스는 표면 불일치로 인해 섬유 다발에 기포 없는 연결을 허용하지 않는다. 기포 없는 연결은 직선 메니스커스가 있는 2mm 영역에서도 나타나지 않는다. 도 22의 (a) - (c)에서, 혈장 메니스커스를 평탄화하고 이를 섬유 다발 표면에 적용하기 위해 출구 폭을 0.4mm(도 22의 (c))로 줄여야 했다. 그러나, 섬유 다발을 통해 효과적으로 접촉하고 비워지기에는 좁아지는 폭이 너무 작았다.
도 23의 (a) - (c)는 현재 개시된 미세유체 장치에서 해결수단이 구현되는 것을 도시한다. 도 23의 (a) - (c)는 점진적으로 좁아지는 2mm 폭의 채널을 사용하여 출구에 인접한 영역에서 0.7mm의 폭을 초래하는 테스트를 도시한다. 채널의 바닥 및 상단 재료는 테사로 제조되었으며, 측벽은 자체 제작된 양면 감압 접착 테이프로 제조되었다. 레이저 B 절단 방법이 사용되었다. 도 23의 (a)에서, 오목한 메니스커스는 계량 채널에서 형성되었으며 계량 채널을 통과하면서 약간 흔들렸다. 도 23의 (b)에서, 메니스커스는 평탄화되고 채널 폭을 0.7mm로 줄인 후에 덜 흔들리는 반면, 도 23의 (c)에서, 추가 전진 후 메니스커스가 직선이 되어 유리 섬유 다발에 조정되어 기포 없는 연결과 비움이 가능해졌다.
모세관 운반에 의한 분석을 위해 계량된 체액의 볼륨을 샘플링하고, 계량하며, 수집하도록 구성된 미세유체 장치 및 본 개시에 따른 상응하는 방법의 실시예가 설명되었다. 그러나, 당업자는 실시예가 본 발명의 사상에서 벗어나지 않고 첨부된 청구범위의 범위 내에서 변경될 수 있다는 것을 인식한다.
위에 설명된 모든 대체 실시예 또는 실시예의 일부는 조합이 모순되지 않는 한 본 발명의 사상에서 벗어나지 않고 자유롭게 조합될 수 있다.
2 미세유체 장치 109 혈장(plasma)
4 입구 포트 110 여과막
6 제1 채널(사전 계량 적용 채널) 120 여과막
8 제2 채널(중간 채널) 122 추출 챔버
10 제3 채널(여과 챔버) 124 유체 커넥터
12 여과막 126 환기 구멍
14 추출 챔버 127a 액체-공기 계면
16 환기 구조/핀치오프 구조 127b 액체-공기 계면
18 혈장 계량 채널 127c 액체-공기 계면
20 다공성 브리지 요소 127d 액체-공기 계면
21 출구/출구 포트 128 계량 채널
22 모세관 수단 129 출구
24 입구 섹션 130 제1 층(바닥 기판 포일)
25 채널 시스템 131 제1 개구부 a-b
26 계량 섹션 132 제2 층(지지 구조)
28 출구 섹션 133 제2 개구부 c
30 체액(혈액) 134 제3 층(친수성 바닥)
32 유체 후방 메니스커스 135 경사면(추출 챔버 바닥)
35 모세관 정지 밸브 136 계량 채널 바닥
36 유체 전면 메니스커스 137 추출 챔버
38 친수성 바닥 기판 138 제4 층(채널 구조)
40 입구 포트 139 계량 채널 입구
42 제1 채널(사전 계량 적용 채널) 140 제5 층(채널 커버)
44 지시기 창 141 여과막
46 제2 채널(연결 모세관 채널) 142 출구 포트
50 입구 포트 148 챔버 구조
52 사전 계량 채널 150 체액
54 지시기 152 입구 포트
55 계량된 볼륨 154 제1 채널(사전 계량 적용 채
56 흐름 감소 게이트(모세관 정 널)
지 밸브) 155 육안 검사 수단
57 오버플로우 볼륨 156 제2 채널(중간 채널)
58 제2 채널(순차 채널) 158 제3(여과) 채널
60 입구 포트 159 다공성 플러그
62 제1 채널(사전 계량 적용 채 160 체액
널) 162 입구 포트
64 모세관 정지 밸브 163 제1 채널(사전 계량 적용 채
68 제2 채널(순차 채널) 널)
72 구획 A 164 제2 채널(순차 채널)
74 여과 요소 166 모세관 정지 밸브
76 구획 B 167 다공성 플러그
80 채널 커버 168 육안 검사 수단
81 여과막 169 모세관 수단
82 친수성 바닥 170 계량 채널
83 높이 감소 요소 171 출구 구멍
84 핀치오프 구조 172 공동
85 경사면 174 다공성 플러그
86 개방 측벽 176 종이 기판
88 모세관 높이 178 접착 표면
89 다공성 플러그 190 채널
90 계량 채널 192 다공성 플러그
92 환기구 194 종이 디스크 기판
93 친수성 채널 바닥
94 다공성 플러그
96 경사면
98 여과막
100 여과막
102 추출 챔버
104 경사면
106 친수성 바닥
108 계량 채널
4 입구 포트 110 여과막
6 제1 채널(사전 계량 적용 채널) 120 여과막
8 제2 채널(중간 채널) 122 추출 챔버
10 제3 채널(여과 챔버) 124 유체 커넥터
12 여과막 126 환기 구멍
14 추출 챔버 127a 액체-공기 계면
16 환기 구조/핀치오프 구조 127b 액체-공기 계면
18 혈장 계량 채널 127c 액체-공기 계면
20 다공성 브리지 요소 127d 액체-공기 계면
21 출구/출구 포트 128 계량 채널
22 모세관 수단 129 출구
24 입구 섹션 130 제1 층(바닥 기판 포일)
25 채널 시스템 131 제1 개구부 a-b
26 계량 섹션 132 제2 층(지지 구조)
28 출구 섹션 133 제2 개구부 c
30 체액(혈액) 134 제3 층(친수성 바닥)
32 유체 후방 메니스커스 135 경사면(추출 챔버 바닥)
35 모세관 정지 밸브 136 계량 채널 바닥
36 유체 전면 메니스커스 137 추출 챔버
38 친수성 바닥 기판 138 제4 층(채널 구조)
40 입구 포트 139 계량 채널 입구
42 제1 채널(사전 계량 적용 채널) 140 제5 층(채널 커버)
44 지시기 창 141 여과막
46 제2 채널(연결 모세관 채널) 142 출구 포트
50 입구 포트 148 챔버 구조
52 사전 계량 채널 150 체액
54 지시기 152 입구 포트
55 계량된 볼륨 154 제1 채널(사전 계량 적용 채
56 흐름 감소 게이트(모세관 정 널)
지 밸브) 155 육안 검사 수단
57 오버플로우 볼륨 156 제2 채널(중간 채널)
58 제2 채널(순차 채널) 158 제3(여과) 채널
60 입구 포트 159 다공성 플러그
62 제1 채널(사전 계량 적용 채 160 체액
널) 162 입구 포트
64 모세관 정지 밸브 163 제1 채널(사전 계량 적용 채
68 제2 채널(순차 채널) 널)
72 구획 A 164 제2 채널(순차 채널)
74 여과 요소 166 모세관 정지 밸브
76 구획 B 167 다공성 플러그
80 채널 커버 168 육안 검사 수단
81 여과막 169 모세관 수단
82 친수성 바닥 170 계량 채널
83 높이 감소 요소 171 출구 구멍
84 핀치오프 구조 172 공동
85 경사면 174 다공성 플러그
86 개방 측벽 176 종이 기판
88 모세관 높이 178 접착 표면
89 다공성 플러그 190 채널
90 계량 채널 192 다공성 플러그
92 환기구 194 종이 디스크 기판
93 친수성 채널 바닥
94 다공성 플러그
96 경사면
98 여과막
100 여과막
102 추출 챔버
104 경사면
106 친수성 바닥
108 계량 채널
Claims (21)
- 미세유체 장치로서,
모세관 운반에 의한 분석을 위해 계량된 볼륨의 체액을 샘플링하고, 계량하며, 수집하도록 구성되고,
체액 샘플을 수용하기 위한 입구 섹션 ― 상기 입구 섹션은 입구 포트 및 상기 체액 샘플을 운반하도록 구성된 채널 시스템을 포함함 ―;
혈액으로부터 혈장을 분리하도록 구성된 여과막;
수용된 체액의 미리 정의된 볼륨을 계량하고 이를 상기 미세유체 장치에 남아 있는 유체와 분리하도록 구성된 계량 섹션; 및
상기 계량 섹션으로부터 계량된 볼륨의 체액을 수용하고 수집하도록 구성된 출구 섹션 ― 상기 출구 섹션은 상기 계량된 볼륨의 수집을 위한 모세관 수단을 포함함 ―
을 포함하며,
상기 채널 시스템은 상기 입구 포트와 유체 연통하도록 배치된 제1 채널, 제2 채널, 및 제3 채널을 흐름 방향으로 연속적으로 포함하고, 상기 입구 섹션 및 상기 채널 시스템은 체액 샘플을 상기 입구 섹션으로부터 상기 여과막까지 단계적으로 또는 점진적으로 증가하는 모세관 현상을 갖는 여과막으로 운반하고, 상기 여과막을 통해 상기 체액 샘플을 분배하도록 구성되며,
상기 계량 섹션은 상기 여과막으로부터 추출된 체액을 수용하도록 구성되고 계량 채널과 유체 연통하도록 배치된 추출 챔버를 포함하고,
상기 계량 섹션은 상기 계량된 볼륨의 체액을 분리하도록 구성된 핀치오프(pinch-off) 수단을 포함하며, 상기 핀치오프 수단은 최대 높이를 갖는 상기 추출 챔버의 일부에 배치된 적어도 하나의 공기 환기구를 포함하는, 미세유체 장치. - 제1항에 있어서,
상기 채널 시스템의 모세관 현상의 단계적 또는 점진적인 증가는 상기 입구 포트에서 상기 여과막까지 상기 채널의 높이를 연속적으로 감소시키고 및/또는 상기 채널의 친수성을 연속적으로 증가시킴으로써 구축되는, 미세유체 장치. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 제3 채널의 바닥은 상기 여과막의 평평한 상부 표면에 의해 정의되는, 미세유체 장치. - 제2항에 있어서,
상기 제2 채널에 대한 상기 제1 채널의 높이 비율은 적어도 1.1:1, 바람직하게는 적어도 2:1이고, 상기 제3 채널에 대한 상기 제2 채널의 높이 비율은 적어도 1.1:1, 바람직하게는 적어도 2:1이며, 바람직하게는 상기 제1 채널의 높이는 500-2000μm이고, 상기 제2 채널의 높이는 100-600μm이며, 상기 제3 채널의 높이는 25-200μm인, 미세유체 장치. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 채널은 모세관 정지 밸브 및 검사 창과 같은 육안 충전 검사를 위한 수단을 포함하며, 상기 모세관 정지 밸브 및 상기 육안 충전 검사를 위한 수단 둘 다 상기 제1 채널 출구에 인접하게 위치되는, 미세유체 장치. - 제5항에 있어서,
상기 모세관 정지 밸브는 변경된 친수성을 갖는 상기 제2 채널의 일부 및/또는 변경된 치수를 갖는 상기 제2 채널의 일부 중 적어도 하나로부터 선택되는, 미세유체 장치. - 제6항에 있어서,
상기 모세관 정지 밸브는 상기 제2 채널 높이의 급격한 증가를 포함하는, 미세유체 장치. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 핀치오프 수단은 상기 계량 채널의 입구 앞에 위치된 하나 이상의 공기 환기구와 유체 연통하도록 배치된 핀치오프 영역을 포함하고, 상기 핀치오프 영역은 상기 추출 챔버의 최대 높이보다 낮은 높이를 갖는 높이 감소 요소를 포함하는, 미세유체 장치. - 제8항에 있어서,
상기 높이 감소 요소에 관통 구멍을 포함하는, 미세유체 장치. - 제9항에 있어서,
상기 추출 챔버는 점진적으로 증가하는 높이를 갖는 부분, 높이 감소 요소를 갖는 부분 및 상기 계량 채널과 유체 연통하도록 배치된 최대 높이를 갖는 부분을 포함하는, 미세유체 장치. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 추출 챔버의 지붕은 상기 여과막의 평평한 하부 표면에 의해 정의되고 상기 추출 챔버의 바닥은 상기 계량 채널을 향해 상기 여과막과의 접촉으로부터 예각으로 연장되는, 미세유체 장치. - 제11항에 있어서,
상기 추출 챔버는 상기 계량 채널을 향해 상기 여과막과의 접촉 지점으로부터 점진적으로 증가하는 높이를 갖는 대체적으로 쐐기 형상이고, 상기 추출 챔버의 최대 높이는 상기 계량 채널의 높이를 초과하는, 미세유체 장치. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 채널은 미세유체 장치의 불용(dead) 볼륨 및 계량된 볼륨(출력 볼륨)과 상관된 볼륨을 가지며, 바람직하게는 상기 제1 채널의 볼륨은 상기 계량된 볼륨이 아닌 체액 볼륨의 전면 메니스커스(meniscus)가 상기 출구 섹션의 모세관 수단에 도달하는 것을 방지하기에 충분한, 미세유체 장치. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 계량 채널은 상기 출구 섹션으로 운반되는 경우 상기 분리된 계량된 볼륨의 체액의 유체 전면 메니스커스가 상기 모세관 수단의 표면 기하 구조와 실질적으로 일치하는 형상을 취하도록 구성된 치수 변화를 갖는 출구 부분을 갖는, 미세유체 장치. - 제14항에 있어서,
상기 치수 변화는 상기 계량 채널의 폭 및/또는 높이의 감소를 포함하는, 미세유체 장치. - 제15항에 있어서,
상기 모세관 수단에 인접한 상기 계량 채널의 출구 부분의 원위 단부는 상기 계량 채널의 폭보다 더 작은 일정한 폭을 갖는, 미세유체 장치. - 제16항에 있어서,
상기 계량 채널의 출구 부분은 폭이 점진적으로 감소하는 제1 부분과 상기 계량 채널의 폭보다 더 작은 일정한 폭을 갖는 제2 부분을 갖는, 미세유체 장치. - 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 유체 전면 메니스커스와의 계면에서 상기 모세관 수단의 표면 기하 구조는 곡선이거나 실질적으로 평면인, 미세유체 장치. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 출구 섹션은 상기 계량 채널의 최소 치수보다 더 작은 평균 구멍 크기를 갖는 친수성 다공성 브리지 요소를 포함하고, 상기 브리지 요소는 상기 계량 채널의 출구 부분 및 상기 모세관 수단과 유체 연통하도록 배치되는, 미세유체 장치. - 미세유체 장치에서 모세관 운반을 통한 분석을 위해 계량된 볼륨의 체액을 샘플링하고, 운반하며, 수집하기 위한 방법으로서,
상기 미세유체 장치의 입구 포트로 체액의 공급을 적용하는 단계;
상기 입구 포트와 유체 연통하도록 배치된 채널 시스템을 채우는 단계 ― 상기 채널 시스템은 상기 입구 포트와 유체 연통하도록 배치된 제1 채널, 제2 채널, 및 제3 채널을 흐름 방향으로 연속적으로 포함함 ―;
혈액에서 혈장을 분리하도록 구성된 여과막으로 단계적으로 또는 점진적으로 증가하는 모세관 현상을 갖는 체액 샘플을 운반하는 단계;
상기 여과막을 통해 상기 체액 샘플을 분배하는 단계;
추출 챔버, 및 상기 추출 챔버와 유체 연통하는 계량 채널을 포함하는 계량 섹션에 여과된 체액을 수용하는 단계;
상기 계량 채널의 여과된 체액을 상기 여과된 체액의 수집을 위한 모세관 수단을 포함하는 출구 섹션으로 운반하는 단계;
가장 낮은 모세관 압력을 유도하는 계량 섹션의 일부에 적어도 하나의 기포를 도입하여 계량된 볼륨의 여과된 체액을 분리하는 단계; 및
상기 모세관 수단에서 상기 계량된 볼륨의 여과된 체액을 수집하는 단계
를 포함하는 방법. - 제20항에 있어서,
혈장을 계량하고 수집하기 위해 혈액 샘플을 사용하여 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 장치로 수행되는 방법.
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