KR20240025673A - 시신경 척수염의 치료를 위한 펩티드 및 방법 - Google Patents
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-
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-
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
본 발명은 시신경 척수염 스펙트럼 장애(NMOSD)의 치료에 사용하기 위한 아쿠아포린 4(AQP4)로부터 유래된 면역원성 펩티드 및 야생형 AQP4 에피토프 서열을 제시하는 항원 제시 세포에 대한 세포용해성 CD4+ T 세포 또는 NKT 세포의 생성에 관한 것이다.
Description
본 발명은 면역원성 펩티드에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 아쿠아포린-4(AQP4)로부터 유래된 T-세포 에피토프에 연결된 산화환원효소 모티프(oxidoreductase motif)를 포함하는 면역원성 펩티드 및 항-AQP4 질환 또는 시신경 척수염 스펙트럼 장애(Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder: NMOSD), 특히 시신경 척수염(NMO)의 치료에 사용하기 위한 이들 펩티드에 의해 생성된 세포용해성 CD4+ T 세포에 관한 것이다.
항원에 대한 원치 않는 면역 반응의 생성을 방지하기 위한 몇 가지 전략이 설명되었다. WO2008/017517은 주어진 항원성 단백질의 MHC 클래스 II T-세포 에피토프 및 산화환원 효소 모티프를 포함하는 펩티드를 사용한 전략을 기술한다. 이들 펩티드는 CD4+ T 세포를 세포용해성 CD4+ T 세포로 불리는 세포용해 특성을 가진 세포형으로 전환시킨다. 이들 세포는 펩티드가 유래된 항원을 제시하는 항원 제시 세포 (APC)를 세포자멸사 유발을 통해 사멸시킬 수 있다. WO2008/017517은 알레르기 및 제1형 당뇨병과 같은 자가면역 질환에 대한 이러한 개념을 입증한다.
WO2009101207 및 [Carlieret al. (2012) Plos one 7,10 e45366]에는 항원 특이성 세포용해 세포에 대해 더 자세히 설명되어 있다. WO2016059236은 추가의 히스티딘이 산화환원효소 모티프 부근에 존재하는 추가 변형된 펩티드를 개시한다. WO2012069568에는 항원성 단백질의 NKT-세포 에피토프와 산화환원효소 모티프를 포함하는 펩티드가 추가로 개시되어 있다. 이들 펩티드는 NKT 세포의 활성화를 유도할 수 있으며, 이는 감염성 및 자가면역 질환이나 암과 같은 많은 질환의 치료에 귀중한 접근 방식을 나타낸다. WO2017182528은 다발성 경화증 치료에 사용하기 위한 MOG 에피토프를 포함하는 면역원성 펩티드의 용도를 기술하고 있다.
시신경 척수염(NMO)은 시신경염(ON)과 세로로 광범위한 (횡단성) 척수염(LE(T)M)의 심각한 공격을 특징으로 하는 중추신경계(CNS)의 염증성 질환으로, 일부 경우에는 시신경 척수염 스펙트럼 장애(NMOSD)라고도 하는 (특정) MS 아형과 임상 증상이 상당히 중복된다(예를 들어, Wingerchuk et al., 2007 - Lancet Neurol 6:805-815; Kim et la., 2012 - Neurology 78:1179-1185 참조). 최근 개발을 통해 질환 특이적 자가항체인 NMO-면역글로불린 G(NMO-IgG)를 발견하기에 이르렀고, 이후 주요 표적 자가항원인 아쿠아포린-4(AQP4)가 확인되었다. 이는 최근 몇 년간 다발성 경화증(MS)과 NMO를 별개의 질환으로 구별하는 데 도움이 되었다. NMOSD에는 원칙적으로 NMO의 제한적 또는 초기 형태와 특정 뇌 이상이 있는 모든 항-AQP4 항체 혈청양성 환자가 포함된다. 따라서 여기에는 전신 홍반성 루푸스 및 쇼그렌 증후군과 같은 기타 자가면역 장애가 있는 항-AQP4 항체 혈청양성 환자도 포함된다.
따라서, NMOSD 및 NMO와 같은 AQP4 자가항원 유발성 또는 항-AQP4 항체 유발성 질환에 대한 새롭고/거나 개선된 치료 전략이 필요하다.
요약
본 발명은 일반적으로 시신경 척수염(NMO), 시신경 척수염 스펙트럼 장애(NMOSD) 또는 항-AQP4 질환이 예시되나 이에 제한되지 않는 탈수초성 장애(demyelinating disorder)의 치료를 위한 아쿠아포린-4(AQP4) 항원으로부터 유래된 에피토프를 포함하는 신규 펩티드를 제공한다. 본 발명의 펩티드는 HLA-DRB1*03:01 및/또는 HLA-DPB1*05:01; 가장 바람직하게는 HLA-DRB1*03:01에 결합한다는 이점이 있다. 본 발명의 펩티드로 NMO 환자 세포를 자극하면 AQP4 에피토프를 제시하는 APC에 대한 용해 특성을 갖는 특이적 CD4+ T 세포를 유도하여 AQP4를 표적으로 하는 자가면역 반응을 중단시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은 다음과 같은 측면을 제공한다:
측면 1. 다음을 포함하는 단리된 면역원성 펩티드:
- 서열 Zm-[CST]-Xn-C- 또는 Zm-C-Xn-[CST]-를 갖는 산화환원효소 모티프(여기서, n은 0 내지 6, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고, m은 0 내지 3으로부터 선택된 정수이고, X는 임의의 아미노산이고, Z는 임의의 아미노산이고, C는 시스테인, S는 세린, T는 트레오닌을 나타냄); 및
- 서열 번호 136에 정의된 바와 같은 아미노산 서열에 의해 정의되는 아쿠아포린-4(AQP4), 바람직하게는 인간 아쿠아포린-4, 보다 바람직하게는 아쿠아포린-4의 T-세포 에피토프;
여기서, 상기 산화환원효소 모티프 및 상기 에피토프는 0 내지 7개 아미노산의 링커 서열에 의해 분리되고 선택적으로 0 내지 7개 아미노산의 C-말단 플랭킹 서열(flanking sequence)을 포함한다.
일 실시양태에서, 상기 에피토프는 마우스 아쿠아포린-4 에피토프가 아니며, 보다 구체적으로 상기 에피토프는 마우스 AQP4 에피토프 SIMVAFKGVWTQAFWKAV (서열 번호 400)가 아니고, 상기 면역원성 펩티드는 HCPYCSIMVAFKGVWTQAFWKAV (서열 번호 401)가 아니다.
산화환원효소 모티프의 상기 일반식에서, 하이픈(-)은 산화환원효소 모티프가 링커 또는 에피토프의 N-말단 끝, 또는 링커 또는 T-세포 에피토프의 C-말단 끝에 부착되는 지점을 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, 상기 산화환원효소 모티프 서열은 AQP4의 천연(야생형) 아미노산 서열에서 발생하지 않는다. 일반적으로 이는 AQP4의 천연(야생형) 서열에서 상기 에피토프에 N- 또는 C-말단으로 인접한 11개 아미노산 내에서 본원에 기술된 산화환원효소 모티프가 발생하지 않도록 에피토프가 선택된다는 것을 의미한다.
AQP4의 T-세포 에피토프는 다음 서열 중 하나 이상을 포함하거나 이로 이루질 수 있다(서열 번호 136의 AQP4 아미노산 위치를 기준으로 함):
AQP4 영역 19-33:
IMVAFKGVW
(서열 번호 1)
NIMVAFKGVW
(서열 번호 2)
ENIMVAFKGVW
(서열 번호 3)
RENIMVAFKGVW
(서열 번호 4)
IMVAFKGVWT
(서열 번호 5)
NIMVAFKGVWT
(서열 번호 6)
ENIMVAFKGVWT
(서열 번호 7)
RENIMVAFKGVWT
(서열 번호 8)
IMVAFKGVWTQ
(서열 번호 9)
NIMVAFKGVWTQ
(서열 번호 10)
ENIMVAFKGVWTQ
(서열 번호 11)
RENIMVAFKGVWTQ
(서열 번호 12)
IMVAFKGVWTQA
(서열 번호 13)
NIMVAFKGVWTQA
(서열 번호 14)
ENIMVAFKGVWTQA
(서열 번호 15)
RENIMVAFKGVWTQA
(서열 번호 16)
AQP4 영역 64-77:
LPVDMVLIS
(서열 번호 17)
PLPVDMVLIS
(서열 번호 18)
KPLPVDMVLIS
(서열 번호 19)
EKPLPVDMVLIS
(서열 번호 20)
LPVDMVLISL
(서열 번호 21)
PLPVDMVLISL
(서열 번호 22)
KPLPVDMVLISL
(서열 번호 23)
EKPLPVDMVLISL
(서열 번호 24)
LPVDMVLISL[CS]
(서열 번호 25)
PLPVDMVLISL[CS]
(서열 번호 26)
KPLPVDMVLISL[CS]
(서열 번호 27)
EKPLPVDMVLISL[CS]
(서열 번호 28)
LPVDMVLISL[CS]F
(서열 번호 29)
PLPVDMVLISL[CS]F
(서열 번호 30)
KPLPVDMVLISL[CS]F
(서열 번호 31)
EKPLPVDMVLISL[CS]F
(서열 번호 32)
AQP4 영역 101-114:
MV[CS]TRKISI
(서열 번호 33)
AMV[CS]TRKISI
(서열 번호 34)
VAMV[CS]TRKISI
(서열 번호 35)
TVAMV[CS]TRKISI
(서열 번호 36)
VTVAMV[CS]TRKISI
(서열 번호 37)
AVTVAMV[CS]TRKISI
(서열 번호 38)
AMV[CS]TRKISIA
(서열 번호 39)
VAMV[CS]TRKISIA
(서열 번호 40)
TVAMV[CS]TRKISIA
(서열 번호 41)
VTVAMV[CS]TRKISIA
(서열 번호 42)
AVTVAMV[CS]TRKISIA
(서열 번호 43)
AQP4 영역 107-121:
ISIAKSVFY
(서열 번호 44)
KISIAKSVFY
(서열 번호 45)
RKISIAKSVFY
(서열 번호 46)
TRKISIAKSVFY
(서열 번호 47)
ISIAKSVFYI
(서열 번호 48)
KISIAKSVFYI
(서열 번호 49)
RKISIAKSVFYI
(서열 번호 50)
TRKISIAKSVFYI
(서열 번호 51)
ISIAKSVFYIA
(서열 번호 52)
KISIAKSVFYIA
(서열 번호 53)
RKISIAKSVFYIA
(서열 번호 54)
TRKISIAKSVFYIA
(서열 번호 55)
ISIAKSVFYIAA
(서열 번호 56)
KISIAKSVFYIAA
(서열 번호 57)
RKISIAKSVFYIAA
(서열 번호 58)
TRKISIAKSVFYIAA
(서열 번호 59)
AQP4 영역 161-174:
LIITFQLVF
(서열 번호 60)
ELIITFQLVF
(서열 번호 61)
VELIITFQLVF
(서열 번호 62)
LVELIITFQLVF
(서열 번호 63)
LIITFQLVFT
(서열 번호 64)
ELIITFQLVFT
(서열 번호 65)
VELIITFQLVFT
(서열 번호 66)
LVELIITFQLVFT
(서열 번호 67)
LIITFQLVFTI
(서열 번호 68)
ELIITFQLVFTI
(서열 번호 69)
VELIITFQLVFTI
(서열 번호 70)
LVELIITFQLVFTI
(서열 번호 71)
AQP4 영역 171-185:
IFAS[CS]DSKR
(서열 번호 72)
TIFAS[CS]DSKR
(서열 번호 73)
FTIFAS[CS]DSKR
(서열 번호 74)
VFTIFAS[CS]DSKR
(서열 번호 75)
IFAS[CS]DSKRT
(서열 번호 76)
TIFAS[CS]DSKRT
(서열 번호 77)
FTIFAS[CS]DSKRT
(서열 번호 78)
VFTIFAS[CS]DSKRT
(서열 번호 79)
IFAS[CS]DSKRTD
(서열 번호 80)
TIFAS[CS]DSKRTD
(서열 번호 81)
FTIFAS[CS]DSKRTD
(서열 번호 82)
VFTIFAS[CS]DSKRTD
(서열 번호 83)
IFAS[CS]DSKRTDV
(서열 번호 84)
TIFAS[CS]DSKRTDV
(서열 번호 85)
FTIFAS[CS]DSKRTDV
(서열 번호 86)
VFTIFAS[CS]DSKRTDV
(서열 번호 87)
AQP4 영역 202-216:
INYTGASMN
(서열 번호 88)
AINYTGASMN
(서열 번호 89)
FAINYTGASMN
(서열 번호 90)
LFAINYTGASMN
(서열 번호 91)
INYTGASMNP
(서열 번호 92)
AINYTGASMNP
(서열 번호 93)
FAINYTGASMNP
(서열 번호 94)
LFAINYTGASMNP
(서열 번호 95)
INYTGASMNPA
(서열 번호 96)
AINYTGASMNPA
(서열 번호 97)
FAINYTGASMNPA
(서열 번호 98)
LFAINYTGASMNPA
(서열 번호 99)
INYTGASMNPAR
(서열 번호 100)
AINYTGASMNPAR
(서열 번호 101)
FAINYTGASMNPAR
(서열 번호 102)
LFAINYTGASMNPAR
(서열 번호 103)
AQP4 영역 249-263:
F[CS]PDVEFKR
(서열 번호 104)
VF[CS]PDVEFKR
(서열 번호 105)
YVF[CS]PDVEFKR
(서열 번호 106)
EYVF[CS]PDVEFKR
(서열 번호 107)
F[CS]PDVEFKRR
(서열 번호 108)
VF[CS]PDVEFKRR
(서열 번호 109)
YVF[CS]PDVEFKRR
(서열 번호 110)
EYVF[CS]PDVEFKRR
(서열 번호 111)
F[CS]PDVEFKRRF
(서열 번호 112)
VF[CS]PDVEFKRRF
(서열 번호 113)
YVF[CS]PDVEFKRRF
(서열 번호 114)
EYVF[CS]PDVEFKRRF
(서열 번호 115)
F[CS]PDVEFKRRFK
(서열 번호 116)
VF[CS]PDVEFKRRFK
(서열 번호 117)
YVF[CS]PDVEFKRRFK
(서열 번호 118)
EYVF[CS]PDVEFKRRFK
(서열 번호 119)
AQP4 영역 284-298:
VETDDLILK
(서열 번호 120)
QVETDDLILK
(서열 번호 121)
SQVETDDLILK
(서열 번호 122)
RSQVETDDLILK
(서열 번호 123)
VETDDLILKP
(서열 번호 124)
QVETDDLILKP
서열 번호 125)
SQVETDDLILKP
(서열 번호 126)
RSQVETDDLILKP
(서열 번호 127)
VETDDLILKPG
서열 번호 128)
QVETDDLILKPG
(서열 번호 129)
SQVETDDLILKPG
(서열 번호 130)
RSQVETDDLILKPG
(서열 번호 131)
VETDDLILKPGV
(서열 번호 132)
QVETDDLILKPGV
(서열 번호 133)
SQVETDDLILKPGV
(서열 번호 134)
RSQVETDDLILKPGV
(서열 번호 135),
여기서, 이들 에피토프 서열 중 어느 하나에 존재하는 경우, 잔기 [CS]는 단일 시스테인(C) 또는 단일 세린(S) 잔기를 나타낸다.
측면 2. 측면 1에 있어서, 링커-에피토프 서열은 다음으로부터 선택되는 펩티드:
RENIMVAFKGVW
(서열 번호 171)
KPLPVDMVLIS
(서열 번호 172)
TVAMVSTRKISI
(서열 번호 173)
AVTVAMVSTRKISI
(서열 번호 174)
AVTVAMVCTRKISI
(서열 번호 175)
TRKISIAKSVFY
(서열 번호 176)
LVELIITFQLVF
(서열 번호 177)
VFTIFASSDSKR
(서열 번호 178)
VFTIFASCDSKR
(서열 번호 179)
LFAINYTGASMN
(서열 번호 180)
EYVFSPDVEFKR
(서열 번호 181)
EYVFCPDVEFKR
(서열 번호 182)
RSQVETDDLILK
(서열 번호 183)
측면 3. 측면 1에 있어서, 에피토프-플랭커(flanker) 서열은 다음으로부터 선택되는 펩티드:
IMVAFKGVWTQAK
(서열 번호 184)
LPVDMVLISLSFK
(서열 번호 185)
MVSTRKISIAK
(서열 번호 186)
MVSTRKISIAKKK
(서열 번호 187)
MVCTRKISIAKKK
(서열 번호 188)
MVCTRKISIAKK
(서열 번호 189)
ISIAKSVFYIAA
(서열 번호 190)
ISIAKSVFYIAAKK
(서열 번호 191)
ISIAKSVFYIAAKKK
(서열 번호 192)
LIITFQLVFTIDD
(서열 번호 193)
LIITFQLVFTIK
(서열 번호 194)
IFASSDSKRTDVK
(서열 번호 195)
IFASCDSKRTDVK
(서열 번호 196)
IFASCDSKRTDVKK
(서열 번호 197)
IFASCDSKRTDVK
(서열 번호 198)
INYTGASMNPAR
(서열 번호 199)
FSPDVEFKRRFK
(서열 번호 200)
FCPDVEFKRRFK
(서열 번호 201)
VETDDLILKPGVK
(서열 번호 202)
측면 4. 측면 1에 있어서, 링커-에피토프-플랭커 서열은 다음으로부터 선택되는 펩티드:
RENIMVAFKGVWTQAK
(서열 번호 203)
KPLPVDMVLISLSFK
(서열 번호 204)
TVAMVSTRKISIAK
(서열 번호 205)
AVTVAMVSTRKISIAKKK
(서열 번호 206)
AVTVAMVCTRKISIAKKK
(서열 번호 207)
AVTVAMVCTRKISIAKK
(서열 번호 208)
TRKISIAKSVFYIAA
(서열 번호 209)
TRKISIAKSVFYIAAKK
(서열 번호 210)
TRKISIAKSVFYIAAKKK
(서열 번호 211)
LVELIITFQLVFTIDD
(서열 번호 212)
LVELIITFQLVFTIK
(서열 번호 213)
VFTIFASSDSKRTDVK
(서열 번호 214)
VFTIFASCDSKRTDVK
(서열 번호 215)
VFTIFASCDSKRTDVKK
(서열 번호 216)
VFTIFASCDSKRTDVK
(서열 번호 217)
LFAINYTGASMNPAR
(서열 번호 218)
EYVFSPDVEFKRRFK
(서열 번호 219)
EYVFCPDVEFKRRFK
(서열 번호 220)
RSQVETDDLILKPGVK
(서열 번호 221)
측면 4의 바람직한 실시양태에서, 상기 링커-에피토프-플랭커는 TRKISIAKSVFYIAA, TRKISIAKSVFYIAAKK 및 TRKISIAKSVFYIAAKKK로 이루어진 군으로부터 선택된다.
측면 4의 추가의 바람직한 실시양태에서, 상기 링커-에피토프는 EYVFSPDVEFKRRFK 및 EYVFCPDVEFKRRFK로 이루어진 군으로부터 선택된다.
측면 5. 측면 1 내지 4 중 어느 하나에서, 상기 산화환원효소 모티프는 다음 아미노산 모티프로부터 선택되는 펩티드:
(a) Zm-[CST]-Xn-C- 또는 Zm-C-Xn-[CST]-,
(여기서,
n은 0이고,
m은 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고,
Z는 임의의 아미노산, 바람직하게는 H, K, R, 및 본원에 정의된 바와 같은 비천연 염기성 아미노산, 예컨대 L-오르니틴, 보다 바람직하게는 K 또는 H, 가장 바람직하게는 K로부터 선택되는 염기성 아미노산이다);
(b) Zm-[CST]-Xn-C- 또는 Zm-C-Xn-[CST]-,
(여기서,
n은 1이고,
X는 임의의 아미노산, 바람직하게는 H, K, R, 및 L-오르니틴과 같은 비천연 염기성 아미노산, 보다 바람직하게는 K 또는 R로부터 선택된 염기성 아미노산이고,
m은 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고,
Z는 임의의 아미노산, 바람직하게는 H, K, R, 및 본원에 정의된 바와 같은 비천연 염기성 아미노산, 예컨대 L-오르니틴, 보다 바람직하게는 K 또는 H, 가장 바람직하게는 K로부터 선택되는 염기성 아미노산이다);
(c) Zm-[CST]-Xn-C- 또는 Zm-C-Xn-[CST]-,
(여기서 n은 2이므로 산화환원효소 모티프 내에 내부 X1X2 아미노산 쌍이 생성되고, 여기서 X는 임의의 아미노산이고, 바람직하게는 적어도 하나의 X는 H, K, R, 및 L-오르니틴과 같은 비천연 염기성 아미노산, 보다 바람직하게는 K 또는 R로부터 선택된 염기성 아미노산이고,
m은 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고,
Z는 임의의 아미노산, 바람직하게는 H, K, R, 및 본원에 정의된 바와 같은 비천연 염기성 아미노산, 예컨대 L-오르니틴, 보다 바람직하게는 K 또는 H, 가장 바람직하게는 K로부터 선택되는 염기성 아미노산이다);
(d) Zm-[CST]-Xn-C- 또는 Zm-C-Xn-[CST]-,
(여기서, n은 3이므로 산화환원효소 모티프 내에 내부 X1X2X3 아미노산 스트레치를 생성하고,
X는 임의의 아미노산이고, 바람직하게는 적어도 하나의 X는 H, K, R, 및 L-오르니틴과 같은 비천연 염기성 아미노산, 보다 바람직하게는 K 또는 R로부터 선택된 염기성 아미노산이고,
m은 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고,
Z는 임의의 아미노산, 바람직하게는 H, K, R, 및 본원에 정의된 바와 같은 비천연 염기성 아미노산, 예컨대 L-오르니틴, 보다 바람직하게는 K 또는 H, 가장 바람직하게는 K로부터 선택된 염기성 아미노산이다);
(e) Zm-[CST]-Xn-C- 또는 Zm-C-Xn-[CST]-,
(여기서 n은 4이므로 산화환원효소 모티프 내에 내부 X1X2X3X4 아미노산 스트레치를 형성하고, m은 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고, Z는 임의의 아미노산, 바람직하게는 H, K, R 및 본원에 정의된 바와 같은 비천연 염기성 아미노산, 예컨대 L-오르니틴, 바람직하게는 K 또는 H, 가장 바람직하게는 K로부터 선택된 염기성 아미노산이다);
(f) Zm-[CST]-Xn-C- 또는 Zm-C-Xn-[CST]-,
(여기서 n은 5이므로 산화환원효소 모티프 내에 내부 X1X2X3X4X5 아미노산 스트레치를 형성하고, m은 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고, Z는 임의의 아미노산, 바람직하게는 H, K, R 및 본원에 정의된 바와 같은 비천연 염기성 아미노산, 예컨대 L-오르니틴, 바람직하게는 K 또는 H, 가장 바람직하게는 K로부터 선택된 염기성 아미노산이다);
(g) Zm-[CST]-Xn-C- 또는 Zm-C-Xn-[CST]-,
(여기서 n은 6이므로 산화환원효소 모티프 내에 내부 X1X2X3X4X5X6 아미노산 스트레치를 형성하고, m은 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고, Z는 임의의 아미노산, 바람직하게는 H, K, R, 및 본원에 정의된 바와 같은 비천연 염기성 아미노산, 예컨대 L-오르니틴, 바람직하게는 K 또는 H, 가장 바람직하게는 K로부터 선택된 염기성 아미노산이다); 또는
(h) Zm-[CST]-Xn-C- 또는 Zm-C-Xn-[CST]-,
(여기서 n은 0 내지 6이고, m은 0이고, C 또는 [CST] 잔기 중 하나는 모티프의 아미노산 잔기의 N-말단 아미드 또는 C-말단 카복시기에 아세틸, 메틸, 에틸 또는 프로피오닐 기를 가지도록 변형되었다).
측면 6. 측면 1 내지 5 중 어느 하나에서, 산화환원효소 모티프는 다음의 일반 서열식을 갖는 펩티드:
Zm-[CST]-XX-C- 또는 Zm-C-XX-[CST]-.
측면 7. 측면 1 내지 6 중 어느 하나에서, 상기 산화환원효소 모티프의 Xn 또는 XX 부분은 서열 PY 또는 GH를 포함하는 펩티드.
측면 8. 측면 1 내지 7 중 어느 하나에서, 산화환원효소 모티프의 아미노산 Z는 염기성 아미노산, 바람직하게는 H, K, R, 및 임의의 비천연 염기성 아미노산, 보다 바람직하게는 H, K 및 R로부터 선택된 염기성 아미노산이고 가장 바람직하게는 Z는 H 또는 K인 펩티드.
측면 9. 측면 1 내지 8 중 어느 하나에서, 산화환원효소 모티프는 다음 서열 중 어느 하나로 식별되는 펩티드: CPYC (서열 번호 157), HCPYC (서열 번호 158), KHCPYC (서열 번호 159), KCPYC (서열 번호 160), RCPYC (서열 번호 161), KKCPYC (서열 번호 162), KRCPYC (서열 번호 163), CHGC (서열 번호 164), HCGHC (서열 번호 165), KCGHC (서열 번호 166), KHCGHC (서열 번호 167), RCGHC (서열 번호 168), KKCGHC (서열 번호 169), 및 KRCGHC (서열 번호 170), 보다 바람직하게는 HCPYC (서열 번호 158) 또는 KHCPYC (서열 번호 159).
이러한 모티프의 대안적인 예는 다음과 같다: KCC, KKCC (서열 번호 231), RCC, RRCC (서열 번호 232), RKCC (서열 번호 233), 또는 KRCC (서열 번호 234), KCXC (서열 번호 235), KKCXC (서열 번호 242), RCXC (서열 번호 237), RRCXC (서열 번호 238), RKCXC (서열 번호 247), KRCXC (서열 번호 248), KCKC (서열 번호 235), KKCKC (서열 번호 242), KCRC (서열 번호 243), KKCRC (서열 번호 244), RCRC (서열 번호 245), RRCRC (서열 번호 246), RKCKC (서열 번호 247), KRCKC (서열 번호 248), 또는 RCKC (서열 번호 249), 보다 바람직하게는 KCRC (서열 번호 243).
이러한 모티프의 추가의 대안적인 예는 다음과 같다: CRPYC (서열 번호 250), KCRPYC (서열 번호 251), KHCRPYC (서열 번호 252), RCRPYC (서열 번호 253), HCRPYC (서열 번호 254), CPRYC (서열 번호 255), KCPRYC (서열 번호 256), RCPRYC (서열 번호 257), HCPRYC (서열 번호 258), CPYRC (서열 번호 259), KCPYRC (서열 번호 260), RCPYRC (서열 번호 261), HCPYRC (서열 번호 262), CKPYC (서열 번호 263), KCKPYC (서열 번호 264), RCKPYC (서열 번호 265), HCKPYC (서열 번호 266), CPKYC (서열 번호 267), KCPKYC (서열 번호 268), RCPKYC (서열 번호 269), HCPKYC (서열 번호 270), CPYKC (서열 번호 271), KCPYKC (서열 번호 272), RCPYKC (서열 번호 273), 및 HCPYKC (SEQ ID NOs: 274), 보다 바람직하게는 KCRPYC (서열 번호 251).
측면 9의 특정 실시양태에서, 상기 모티프는 HCPYC 및 KHCPYC로 이루어진 군으로부터 선택된다.
측면 9의 추가 특정 실시양태에서, 상기 모티프는 KCRC 및 KCRPYC로 이루어진 군으로부터 선택된다.
측면 10. 측면 1 내지 9 중 어느 하나에서, 서열 번호 137 내지 156에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드:
(서열 번호 137) HCPYCRENIMVAFKGVWTQAK
(서열 번호 138) KHCPYCKPLPVDMVLISLSFK
(서열 번호 139) HCPYCTVAMVSTRKISIAK
(서열 번호 140) KHCPYCAVTVAMVSTRKISIAKKK
(서열 번호 141) KHCPYCAVTVAMVCTRKISIAKKK
(서열 번호 142) HCPYCAVTVAMVCTRKISIAKK
(서열 번호 143) HCPYCTRKISIAKSVFYIAA
(서열 번호 144) HCPYCTRKISIAKSVFYIAAKK
(서열 번호 145) KHCPYCTRKSIAKSVFYIAAKK
(서열 번호 146) HCPYCTRKISIAKSVFYIAAKKK
(서열 번호 147) HCPYCLVELIITFQLVFTIDD
(서열 번호 148) KHCPYCLVELIITFQLVFTIK
(서열 번호 149) HCPYCVFTIFASSDSKRTDVK
(서열 번호 150) HCPYCVFTIFASCDSKRTDVK
(서열 번호 151) HCPYCVFTIFASCDSKRTDVKK
(서열 번호 152) KHCPYCVFTIFASCDSKRTDVK
(서열 번호 153) KHCPYCLFAINYTGASMNPAR
(서열 번호 154) HCPYCEYVFSPDVEFKRRFK
(서열 번호 155) HCPYCEYVFCPDVEFKRRFK 또는
(서열 번호 156) HCPYCRSQVETDDLILKPGVK
특정 실시양태에서, 상기 면역원성 펩티드는 다음 서열을 갖는다: HCPYCTRKISIAKSVFYIAAKKK (P12라고도 함) 또는 HCPYCEYVFSPDVEFKRRFK (P20이라고도 함).
측면 11. 측면 1 내지 10 중 어느 하나에서, 상기 T-세포 에피토프는 NKT-세포 에피토프이고, 펩티드의 길이는 12 내지 50개 아미노산, 바람직하게는 12 내지 30개 아미노산이거나; 상기 T-세포 에피토프는 MHC 클래스 II T-세포 에피토프이고 펩티드의 길이는 12 내지 50개 아미노산, 바람직하게는 12 내지 30개 아미노산인 면역원성 펩티드.
측면 12. 측면 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 면역원성 펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(핵산 분자)로서, 바람직하게는 단리된 데속시리보핵산(DNA), 플라스미드 DNA(pDNA), 코딩 DNA(cDNA), 리보핵산(RNA), 메신저 RNA(mRNA) 또는 N(1)-메틸슈도우리딘 (m1ψ)을 포함하는 비면역원성 mRNA와 같은 이의 변형 버전으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드(핵산 분자). 일부 실시양태에서, 상기 핵산은 유전자 치료에 사용될 수 있거나 제약 및 유전자 치료 분야에 공지된 기술에 따라 투여될 캡슐화 또는 네이키드(naked) DNA 또는 RNA의 형태로 존재할 수 있는 (바이러스) 벡터 또는 플라스미드에 선택적으로 통합된 발현 카세트의 일부일 수 있다.
측면 13. 약제로서 사용하기 위한, 측면 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 펩티드, 또는 측면 12에 따른 폴리뉴클레오티드.
측면 14. 항-AQP4 질환 또는 시신경 척수염 스펙트럼 장애의 치료, 증상 개선, 또는 예방에 사용하기 위한 측면 13에 따른 펩티드 또는 폴리뉴클레오티드. AQP4 자가항원 및/또는 항-AQP4 항체에 의해 유발되거나 악화되는 질환 또는 장애가 바람직하다. 이러한 질환 또는 장애에는 다음이 포함되지만 이에 제한되지 않는다: NMO; 시신경염; 데빅병(Devic's disease); AQP4-양성 시신경-척수 MS(OSMS); 세로로 광범위한 (횡단성) 척수염; 바람직하게는 시상하부, 뇌실주위 핵 및 뇌간과 같은 특정 뇌 영역의 병변과 관련된 AQP4 양성 척수염; 및 종양활성(Tumefactive) 탈수초화 또는 병변.
바람직한 실시양태에서, 상기 치료는 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 항체 고갈 요법과 동시에, 순차적으로 또는 별도로 조합된다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 항체 고갈 치료는 면역원성 펩티드 치료에 선행한다.
측면 15. AQP4 에피토프를 제시하는 APC에 대한 세포용해성 CD4+ T 세포 집단의 생성을 위한 시험관내 방법으로서,
- 말초 혈액 세포를 제공하는 단계;
- 상기 세포를 측면 1 내지 11 중 어느 하나의 펩티드, 또는 측면 12에 따른 폴리뉴클레오티드와 시험관 내에서 접촉시키는 단계; 및
- IL-2의 존재 하에 상기 세포를 확장시키는 단계를 포함하는 방법.
측면 16. AQP4 에피토프를 제시하는 APC에 대한 세포용해성 CD4+ T 세포 집단의 생성 방법으로서,
- 측면 1 내지 11 중 어느 하나의 펩티드, 또는 측면 12에 따른 폴리뉴클레오티드의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계;
- 상기 대상체의 말초 혈액 세포 집단으로부터 상기 세포용해성 CD4+ T 세포를 얻는 단계를 포함하는 방법.
측면 17. AQP4 에피토프를 제시하는 APC에 대한 NKT 세포 집단의 생성 방법으로서,
- 측면 1 내지 11 중 어느 하나의 펩티드, 또는 측면 12에 따른 폴리뉴클레오티드의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계;
- 상기 대상체의 말초 혈액 세포 집단으로부터 상기 NKT 세포를 얻는 단계를 포함하는 방법.
측면 18. 측면 15, 16 또는 17의 방법에 의해 얻을 수 있는, AQP4 에피토프를 제시하는 APC에 대한 세포 용해성 CD4+ T 세포 또는 NKT 세포의 집단.
측면 19. 약제로 사용하기 위한, 측면 15, 16 또는 17의 방법에 의해 얻을 수 있는 AQP4 에피토프를 제시하는 APC에 대한 세포용해 CD4+ T 세포 또는 NKT 세포 집단.
측면 20. 항-AQP4 질환 또는 시신경 척수염 스펙트럼 장애의 치료, 증상 개선 및/또는 예방에 사용하기 위한, 측면 19에 따라 사용하기 위한 세포용해성 CD4+ T 세포 또는 NKT 세포 집단. 바람직한 장애에는 다음이 포함되지만 이에 제한되지 않는다: NMO; 시신경염; 데빅병; AQP4-양성 시신경-척수 MS(OSMS); 세로로 광범위한 (횡단성) 척수염; 바람직하게는 시상하부, 뇌실주위 핵 및 뇌간과 같은 특정 뇌 영역의 병변과 관련된 AQP4 양성 척수염; 및 종양활성 탈수초화 또는 병변.
바람직한 실시양태에서, 상기 치료는 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 항체 고갈 요법과 동시에, 순차적으로 또는 별도로 조합된다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 항체 고갈 치료는 면역원성 펩티드 치료에 선행한다.
측면 21. 측면 1 내지 11 중 어느 하나의 펩티드, 측면 12에 따른 폴리뉴클레오티드, 또는 측면 18 내지 20 중 어느 하나의 CD4+ T 세포 또는 NKT 세포, 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함하는 약학적 조성물.
측면 22. 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하고, 선택적으로 항-AQP4 질환 또는 시신경 척수염 스펙트럼 장애의 치료, 증상 개선, 또는 예방에 적합한 추가 활성 성분을 추가로 포함하는, 측면 21의 약학적 조성물. AQP4 자가항원 및/또는 항-AQP4 항체에 의해 유발되거나 악화되는 질환 또는 장애가 바람직하다. 이러한 질환 또는 장애에는 다음이 포함되지만 이에 제한되지 않는다: NMO; 시신경염; 데빅병; AQP4-양성 시신경-척수 MS(OSMS); 세로로 광범위한 (횡단성) 척수염; 바람직하게는 시상하부, 뇌실주위 핵 및 뇌간과 같은 특정 뇌 영역의 병변과 관련된 AQP4 양성 척수염; 및 종양활성 탈수초화 또는 병변.
측면 23. 약제로서 사용하기 위한 측면 21 또는 22의 약학적 조성물.
측면 24. 항-AQP4 질환 또는 시신경 척수염 스펙트럼 장애의 치료, 증상 개선, 또는 예방에 사용하기 위한, 측면 23에 따라 사용하기 위한 약학적 조성물. AQP4 자가항원 및/또는 항-AQP4 항체에 의해 유발되거나 악화되는 질환 또는 장애가 바람직하다. 이러한 질환 또는 장애에는 다음이 포함되지만 이에 제한되지 않는다: NMO; 시신경염; 데빅병; AQP4-양성 시신경-척수 MS(OSMS); 세로로 광범위한 (횡단성) 척수염; 바람직하게는 시상하부, 뇌실주위 핵 및 뇌간과 같은 특정 뇌 영역의 병변과 관련된 AQP4 양성 척수염; 및 종양활성 탈수초화 또는 병변.
바람직한 실시양태에서, 상기 치료는 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 항체 고갈 요법과 동시에, 순차적으로 또는 별도로 조합된다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 항체 고갈 치료는 면역원성 펩티드 치료에 선행한다.
측면 25. 시신경 척수염(NMO)의 치료, 증상 개선 및/또는 예방에 사용하기 위한 이전 측면 중 어느 하나에 따른 펩티드, 폴리뉴클레오티드, CD4+ T 세포, NKT 세포 또는 약학적 조성물.
바람직한 실시양태에서, 상기 치료는 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 항체 고갈 요법과 동시에, 순차적으로 또는 별도로 조합된다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 항체 고갈 치료는 면역원성 펩티드 치료에 선행한다.
측면 26. 대상체가 HLA-DRB1*03:01 및 HLA-DPB1*05:01, 바람직하게는 HLA-DRB1*03:01로 이루어진 군으로부터 선택되는 HLA 유형을 갖는 이전 측면 중 어느 하나에 따라 NMO의 치료, 증상의 개선 및/또는 예방에 사용하기 위한 펩티드, 폴리뉴클레오티드, CD4+ T 세포, NKT 세포 또는 약학적 조성물.
측면 27. 시신경 척수염 스펙트럼 장애, 바람직하게는 AQP4 자가항원 및/또는 항-AQP4 항체에 의해 유발되거나 악화되는 장애, 가장 바람직하게는 시신경 척수염(NMO)을 치료, 증상 개선 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 측면 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 면역원성 펩티드, 측면 12에 따른 폴리뉴클레오티드, 측면 18 내지 20 중 어느 하나의 CD4+ T 세포 또는 NKT 세포, 또는 이들의 혼합물의 용도.
바람직한 실시양태에서, 상기 치료는 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 항체 고갈 요법과 동시에, 순차적으로 또는 별도로 조합된다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 항체 고갈 치료는 면역원성 펩티드 치료에 선행한다.
측면 28. 측면 1 내지 11에 따른 펩티드, 측면 12에 따른 폴리펩티드, 또는 측면 18 내지 20 중 어느 하나의 CD4+ T 세포 또는 NKT 세포, 또는 이들의 임의의 혼합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 시신경 척수염 스펙트럼 장애를 치료, 증상을 개선 및/또는 예방하는 방법.
바람직한 실시양태에서, 상기 치료는 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 항체 고갈 요법과 동시에, 순차적으로 또는 별도로 조합된다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 항체 고갈 치료는 면역원성 펩티드 치료에 선행한다.
측면 29. 측면 28에서, 상기 항-AQP4 질환 또는 시신경 척수염 스펙트럼 장애는 AQP4 자가항원 및/또는 항-AQP4 항체에 의해 유발되거나 악화되는 질환 또는 장애인 방법. 이러한 질환 또는 장애에는 다음이 포함되지만 이에 제한되지 않는다: NMO; 시신경염; 데빅병; AQP4-양성 시신경-척수 MS(OSMS); 세로로 광범위한 (횡단성) 척수염; 바람직하게는 시상하부, 뇌실주위 핵 및 뇌간과 같은 특정 뇌 영역의 병변과 관련된 AQP4 양성 척수염; 및 종양활성 탈수초화 또는 병변.
바람직한 실시양태에서, 상기 치료는 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 항체 고갈 요법과 동시에, 순차적으로 또는 별도로 조합된다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 항체 고갈 치료는 면역원성 펩티드 치료에 선행한다.
측면 30. 샘플에서 AQP4 항원에 특이적인 MHC 클래스 II 제한 CD4+ T 세포를 검출하기 위한 시험관 내 방법으로서,
- 대상체 샘플을 단리된 MHC 클래스 II 분자와 측면 1 내지 11에 따른 펩티드의 복합체와 접촉시키는 단계;
- 상기 복합체와 상기 샘플 내 세포의 결합을 측정함으로써 CD4+ T 세포를 검출하는 단계로서, 여기서 복합체와 세포의 결합은 상기 샘플 내 AQP4 항원에 특이적인 CD4+ T 세포의 존재를 나타내는 것인 단계를 포함하는 방법.
측면 31. 대상체에게 치료적 유효량의 측면 1 내지 11에 따른 펩티드, 측면 12에 따른 폴리펩티드, 또는 측면 18 내지 20 중 어느 하나의 CD4+ T 세포 또는 NKT 세포, 및 B 세포 고갈 활성을 갖는 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 시신경 척수염 스펙트럼 장애를 치료, 증상을 개선 및/또는 예방하는 방법으로서, 여기서 상기 항체와 상기 면역원성 펩티드, 폴리뉴클레오티드 또는 세포는 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되는 방법.
측면 32. 측면 31에서, B 세포 고갈 활성을 갖는 상기 항체는 상기 면역원성 펩티드, 폴리뉴클레오티드 또는 세포 전에 투여되는 방법.
측면 33. 측면 31 또는 32에서, B 세포 고갈 활성을 갖는 상기 항체는 CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD37, CD53, CD72, CD73, CD74, CDw75, CDw76, CD77, CDw78, CD79a, CD79b, CD80(B7.1), CD81, CD82, CD83, CDw84, CD85 및 CD86(B7.2)으로 이루어진 군으로부터 jsxor된 항원에 결합하는 것 중에서 선택되는 방법.
바람직한 실시양태에서, B 세포 고갈 활성을 갖는 상기 항체는 이네빌리주맙 (MEDI-551)과 같이 CD19에 결합하는 것으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, B 세포 고갈 활성을 갖는 상기 항체는 리툭시맙 또는 유블리툭시맙(LFB-R603, TGT-1101, TGTX-1101)과 같이 CD20에 결합하는 것으로부터 선택된다.
측면 34. 측면 1 내지 11에 따른 펩티드, 측면 12에 따른 폴리뉴클레오티드, 또는 측면 18 내지 20 중 어느 하나의 CD4+ T 세포 또는 NKT 세포 및 B 세포 고갈 활성을 갖는 항체를 포함하는 약학적 제제(조합 또는 약학적 조성물 또는 부품의 키트).
측면 35. 측면 34에서, B 세포 고갈 활성을 갖는 상기 항체는 CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD37, CD53, CD72, CD73, CD74, CDw75, CDw76, CD77, CDw78, CD79a, CD79b, CD80 (B7.1), CD81, CD82, CD83, CDw84, CD85 및 CD86 (B7.2)으로 이루어진 군으로부터 선택된 항원에 결합하는 것 중에서 선택되는 방법.
바람직한 실시양태에서, B 세포 고갈 활성을 갖는 상기 항체는 이네빌리주맙 (MEDI-551)과 같이 CD19에 결합하는 것으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, B 세포 고갈 활성을 갖는 상기 항체는 리툭시맙 또는 유블리툭시맙(LFB-R603, TGT-1101, TGTX-1101)과 같이 CD20에 결합하는 것으로부터 선택된다.
측면 36. 약제로서 사용하기 위한 측면 34 내지 35 중 어느 하나에 따른 약학적 제제.
측면 37. 측면 34 내지 35 중 어느 하나에서, 시신경 척수염 스펙트럼 장애를 치료하고, 증상을 개선하고/하거나 예방하는데 사용하기 위한 약학적 제제.
측면 38. 측면 36 또는 37에서, 상기 항체 및 상기 면역원성 펩티드, 폴리뉴클레오티드 또는 세포는 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되는 약학적 제제.
측면 39. 측면 38에서, B 세포 고갈 활성을 갖는 상기 항체는 상기 면역원성 펩티드, 폴리뉴클레오티드 또는 세포 전에 투여되는 약학적 제제.
본 발명의 상기 및 추가 측면과 바람직한 실시양태가 다음 섹션 및 이어지는 청구범위에 기술된다. 이로써 이어지는 청구범위의 대상은 본 명세서에 구체적으로 포함된다.
도 1: 펩티드 P12 및 P20 (A), P1, P3, P7 및 P15 (B), P4, P11 및 P22 (C), P5, P6, P16 및 P21 (D), 및 P10, P17 및 P18 (E)의 산화환원 활성 동역학. DTT는 양성 대조군으로 사용되는 반면 블랭크는 분석 완충액을 나타낸다. 결과는 상대 형광 단위(RFU)로 표시된다. 분석에 대해서는 실시예 섹션에 자세히 설명되어 있다.
도 2: 펩티드 P12 및 P20 (A), P10 및 P21 (B), P15 및 P18 (C), P4 및 P6 (D), 및 P1, P3 및 P7 (E)의 HLA-DR3(DRB1*03:01) 결합. 감소하는 형광 신호(RFU)는 비오틴-태그된 고친화성 대조 펩티드와의 경쟁 후 생성되고 Eu3+ 스트렙타비딘 상호작용에 의해 밝혀진 용량 의존적 관계를 보여준다.
도 3: 환자 NMO-001(S8), NMO-003(S11)의 CD4+ T 세포주에서 P20 펩티드에 특이적인 이펙터 세포(CD154+)의 빈도(S, P20에 의한 자극 횟수).
도 4: 환자 NMO-001(S14)의 CD4+ T 세포주에서 P20 펩티드 및 그의 상응하는 짧은-S-WT 에피토프(AGGLYEYVFSPDVEFKRRFK, 서열 번호 397)에 특이적인 이펙터 세포(CD154+)의 빈도(S, P20에 의한 자극 횟수).
도 5: NMO-006 CD4+ T 세포주(S11)의 배양 상청액에서 2회 용량의 P20 펩티드 및 그의 상응하는 짧은-C-WT 에피토프AGGLYEYVFCPDVEFKRRFK, 서열 번호 398)에 의해 유도된 사이토카인(IL-5 및 IL-13)의 특이적 분비(S, P20에 의한 자극 횟수).
도 6: P20 펩티드, 그의 상응하는 짧은 S-WT 에피토프(AGGLYEYVFSPDVEFKRRFK, 서열 번호 397) 또는 P10 비관련 펩티드가 로딩된 표지된 자가 LCL을 환자 NMO-001(S14), NMO-003(S14)의 P20-특이적 CD4+ T 세포주와 공동 배양한 경우 특이적 LCL 세포자멸사 백분율 (S, P20에 의한 자극 횟수; ND, 결정되지 않음).
도 7: 2회 용량의 P20 펩티드, 2회 용량의 그의 상응하는 짧은 C-WT 에피토프(AGGLYEYVFCPDVEFKRRFK, 서열 번호 398) 또는 P10 비관련 펩티드가 로딩된 표지된 자가 LCL을 환자 NMO-001(S16)의 P20-특이적 CD4+ T 세포주와 공동 배양한 경우 특이적 LCL 세포자멸사 백분율(S, P20에 의한 자극 횟수).
도 8: NMO-001 및 NMO-003 CD4+ T 세포주(S14)의 배양 상청액에서 P20, 그의 상응하는 짧은 S-WT 에피토프(AGGLYEYVFSPDVEFKRRFK, 서열 번호 397) 또는 P10 비관련 펩티드에 의해 유도된 용해성 마커 그랜자임 B(GZMB)의 분비(S, P20에 의한 자극 횟수; ND, 결정되지 않음).
도 9: NMO-006 CD4+ T 세포주(S11)의 배양 상청액에서 P20, 그의 상응하는 짧은 C-WT 에피토프(AGGLYEYVFCPDVEFKRRFK, 서열 번호 398)에 의해 2회 용량으로 유도된 용해성 마커 그랜자임 B(GZMB)의 분비(S, P20에 의한 자극 횟수).
도 10: 환자 NMO-001(S7), NMO-003(S8)의 CD4+ T 세포주에서 P12 펩티드에 특이적인 이펙터 세포(CD154+)의 빈도(S, P12에 의한 자극 횟수).
도 11: 환자 NMO-001(S12)의 CD4+ T 세포주에서 P12 펩티드 및 그의 상응하는 짧은-WT 에피토프(KVAMVCTRKISIAKSVFYIAAKK, 서열 번호 399)에 특이적인 이펙터 세포(CD154+)의 빈도(S, P12에 의한 자극 횟수).
도 12: NMO-003 CD4+ T 세포주(S8)의 배양 상청액에서 P12에 의해 유도된 사이토카인(IL-5 및 IL-13)의 특이적 분비(S, P12에 의한 자극 횟수).
도 13: P12 펩티드, 그의 상응하는 짧은 WT 에피토프(KVAMVCTRKISIAKSVFYIAAKK, 서열 번호 399) 또는 P20 비관련 펩티드가 로딩된 표지된 자가 LCL을 환자 NMO-001(S13)의 P12-특이적 CD4+ T 세포주와 공동 배양한 경우 특이적 LCL 세포자멸사 백분율(S, P12에 의한 자극 횟수).
도 14: NMO-001 CD4+ T 세포주(S13)의 배양 상청액에서 P12, 그의 상응하는 짧은 WT 에피토프(KVAMVCTRKISIAKSVFYIAAKK, 서열 번호 399) 또는 P20 비관련 펩티드에 의해 유도된 용해성 마커 그랜자임 B(GZMB)의 분비(S, P12에 의한 자극 횟수).
도 2: 펩티드 P12 및 P20 (A), P10 및 P21 (B), P15 및 P18 (C), P4 및 P6 (D), 및 P1, P3 및 P7 (E)의 HLA-DR3(DRB1*03:01) 결합. 감소하는 형광 신호(RFU)는 비오틴-태그된 고친화성 대조 펩티드와의 경쟁 후 생성되고 Eu3+ 스트렙타비딘 상호작용에 의해 밝혀진 용량 의존적 관계를 보여준다.
도 3: 환자 NMO-001(S8), NMO-003(S11)의 CD4+ T 세포주에서 P20 펩티드에 특이적인 이펙터 세포(CD154+)의 빈도(S, P20에 의한 자극 횟수).
도 4: 환자 NMO-001(S14)의 CD4+ T 세포주에서 P20 펩티드 및 그의 상응하는 짧은-S-WT 에피토프(AGGLYEYVFSPDVEFKRRFK, 서열 번호 397)에 특이적인 이펙터 세포(CD154+)의 빈도(S, P20에 의한 자극 횟수).
도 5: NMO-006 CD4+ T 세포주(S11)의 배양 상청액에서 2회 용량의 P20 펩티드 및 그의 상응하는 짧은-C-WT 에피토프AGGLYEYVFCPDVEFKRRFK, 서열 번호 398)에 의해 유도된 사이토카인(IL-5 및 IL-13)의 특이적 분비(S, P20에 의한 자극 횟수).
도 6: P20 펩티드, 그의 상응하는 짧은 S-WT 에피토프(AGGLYEYVFSPDVEFKRRFK, 서열 번호 397) 또는 P10 비관련 펩티드가 로딩된 표지된 자가 LCL을 환자 NMO-001(S14), NMO-003(S14)의 P20-특이적 CD4+ T 세포주와 공동 배양한 경우 특이적 LCL 세포자멸사 백분율 (S, P20에 의한 자극 횟수; ND, 결정되지 않음).
도 7: 2회 용량의 P20 펩티드, 2회 용량의 그의 상응하는 짧은 C-WT 에피토프(AGGLYEYVFCPDVEFKRRFK, 서열 번호 398) 또는 P10 비관련 펩티드가 로딩된 표지된 자가 LCL을 환자 NMO-001(S16)의 P20-특이적 CD4+ T 세포주와 공동 배양한 경우 특이적 LCL 세포자멸사 백분율(S, P20에 의한 자극 횟수).
도 8: NMO-001 및 NMO-003 CD4+ T 세포주(S14)의 배양 상청액에서 P20, 그의 상응하는 짧은 S-WT 에피토프(AGGLYEYVFSPDVEFKRRFK, 서열 번호 397) 또는 P10 비관련 펩티드에 의해 유도된 용해성 마커 그랜자임 B(GZMB)의 분비(S, P20에 의한 자극 횟수; ND, 결정되지 않음).
도 9: NMO-006 CD4+ T 세포주(S11)의 배양 상청액에서 P20, 그의 상응하는 짧은 C-WT 에피토프(AGGLYEYVFCPDVEFKRRFK, 서열 번호 398)에 의해 2회 용량으로 유도된 용해성 마커 그랜자임 B(GZMB)의 분비(S, P20에 의한 자극 횟수).
도 10: 환자 NMO-001(S7), NMO-003(S8)의 CD4+ T 세포주에서 P12 펩티드에 특이적인 이펙터 세포(CD154+)의 빈도(S, P12에 의한 자극 횟수).
도 11: 환자 NMO-001(S12)의 CD4+ T 세포주에서 P12 펩티드 및 그의 상응하는 짧은-WT 에피토프(KVAMVCTRKISIAKSVFYIAAKK, 서열 번호 399)에 특이적인 이펙터 세포(CD154+)의 빈도(S, P12에 의한 자극 횟수).
도 12: NMO-003 CD4+ T 세포주(S8)의 배양 상청액에서 P12에 의해 유도된 사이토카인(IL-5 및 IL-13)의 특이적 분비(S, P12에 의한 자극 횟수).
도 13: P12 펩티드, 그의 상응하는 짧은 WT 에피토프(KVAMVCTRKISIAKSVFYIAAKK, 서열 번호 399) 또는 P20 비관련 펩티드가 로딩된 표지된 자가 LCL을 환자 NMO-001(S13)의 P12-특이적 CD4+ T 세포주와 공동 배양한 경우 특이적 LCL 세포자멸사 백분율(S, P12에 의한 자극 횟수).
도 14: NMO-001 CD4+ T 세포주(S13)의 배양 상청액에서 P12, 그의 상응하는 짧은 WT 에피토프(KVAMVCTRKISIAKSVFYIAAKK, 서열 번호 399) 또는 P20 비관련 펩티드에 의해 유도된 용해성 마커 그랜자임 B(GZMB)의 분비(S, P12에 의한 자극 횟수).
본 발명이 특정 실시양태에 대해 설명될 것이지만, 본 발명은 이에 제한되지 않고 청구범위에 의해서만 제한된다. 청구범위에서 인용 부호는 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 다음 용어 또는 정의들은 단지 본 발명의 이해를 돕기 위해서만 제공되는 것이다. 본원에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 용어는 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 제공된 정의는 당업자가 이해하는 범위보다 좁은 범위를 갖는 것으로 해석되어서는 안 된다.
달리 지시되지 않는 한, 상세하게 설명되지 않은 모든 방법, 단계, 기술 및 조작은 당업자에게 명백한 바와 같이 그 자체로 알려진 방식으로 수행될 수 있고 수행된다. 예를 들어 표준 핸드북, 위에서 언급한 일반적인 배경 기술 및 그 안에 인용된 추가 문헌이 참조된다.
본원에서 사용된 단수 형태 'a', 'an' 및 'the'는 문맥이 달리 명시하지 않는 한 단수 및 복수 지시 대상을 모두 포함한다. 본원에서 사용되는 측면, 청구항 또는 실시양태와 관련하여 사용되는 경우 용어 "임의의"는 언급된 상기 측면, 청구항 또는 실시양태의 임의의 단일의 것 (즉, 어느 하나)뿐만 아니라 모든 조합을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 '포함하는', '포함한다' 및 '구성된'은 '포함한', '포함하다' 또는 '함유하는', '함유한다'와 동의어이고, 포괄적이거나 개방적이며 추가적인 비-인용된 구성원, 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 상기 용어는 또한 "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진" 실시양태를 포함한다.
끝점에 의한 수치 범위의 열거는 인용된 끝점뿐만 아니라 각 범위 내에 포함된 모든 숫자와 분수를 포함한다.
매개 변수, 양, 시간적 기간 등과 같은 측정 가능한 값을 언급할 때 본원에서 사용되는 용어 '약'은 개시된 발명에서 수행하기에 적절하다면 특정 값으로부터 +/-10% 이하, 바람직하게는 +/-5% 이하, 보다 바람직하게는 +/-1% 이하, 보다 더 바람직하게는 +/-0.1% 이하의 변동을 포함하는 것을 의미한다. 수식어 '약'이 지칭하는 값은 그 자체가 또한 구체적이고 바람직하게는 개시되는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 "질환 치료에 사용하기 위한 조성물"에 사용된 용어 "사용하기 위한"은 또한 상응하는 치료 방법 및 질환 치료용 약제의 제조를 위한 제제의 상응하는 용도를 나타낼 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "펩티드"는 펩티드 결합에 의해 연결되지만 비아미노산 구조, 합성 아미노산 또는 변형된 아미노산을 포함할 수 있는 12개 내지 200개 아미노산의 아미노산 서열을 포함하는 분자를 지칭한다.
본 발명에 따른 펩티드는 단백질 생성 및/또는 비단백질 생성 아미노산을 함유할 수 있다. 상기 펩티드는 임의의 통상적인 20개 아미노산 또는 이의 변형된 버전을 함유할 수 있거나, 화학적 펩티드 합성 또는 화학적 또는 효소적 변형에 의해 혼입된 비천연 아미노산을 함유할 수 있다.
본원에서 사용된 "항원"이라는 용어는, 거대분자 구조, 전형적으로 (폴리사카라이드를 포함하거나 포함하지 않는) 단백질로 이루어지거나, 또는 하나 이상의 합텐(들)을 포함하고 T-세포 에피토프를 포함하는 단백질 조성물로 이루어진 구조를 지칭한다.
본원에서 사용된 "항원성 단백질"이라는 용어는 하나 이상의 T-세포 에피토프를 포함하는 단백질을 지칭한다. 본원에서 사용된 자가항원 또는 자가항원성 단백질이란 동일 인간 또는 동물 체내에서 면역 반응을 유도하는, 체내에 존재하는 인간 또는 동물 단백질을 지칭한다.
"에피토프"라는 용어는, 항체 또는 그의 일부 (Fab', Fab2' 등), 또는 B 또는 T 세포 림프구의 세포 표면에 존재하는 수용체에 의해 특이적으로 인식되고 결합되며, 상기 결합에 의해 면역 반응을 유도할 수 있는, 항원성 단백질의 (입체형태적 에피토프를 정의할 수 있는) 한 부분 또는 여러 부분을 지칭한다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "T-세포 에피토프"는 우세, 준우세 (sub-dominant) 또는 열세 (minor) T-세포 에피토프, 즉 T 또는 NKT 세포의 세포 표면에서 수용체에 의해 특이적으로 인식되고 결합되는 항원성 단백질의 일부를 지칭한다. 에피토프가 우세 에피토프인지, 준우세 에피토프인지, 또는 열세 에피토프인지의 여부는 에피토프에 대해 유도되는 면역 반응에 좌우된다. 우세는 단백질의 가능한 모든 T-세포 에피토프 중에서 이러한 에피토프가 T 또는 NKT 세포에 의해 인식되고 이를 활성화할 수 있는 빈도에 따라 달라진다.
본 발명의 맥락에서, T-세포 에피토프는 MHC 클래스 II 분자에 의해 인식되고 CD4+ T 세포에 제시되는 에피토프일 수 있거나, CD1d 분자에 의해 인식되고 NKT 세포에 제시되는 에피토프일 수 있다.
MHC 클래스 II 분자에 의해 인식되는 에피토프는 전형적으로 MHC II 분자의 홈(groove)에 맞는 +/- 9 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. T-세포 에피토프를 나타내는 펩티드 서열 내에서, 에피토프의 아미노산은 P1부터 P9까지 번호가 매겨지고, 에피토프의 N 말단 아미노산은 P-1, P-2 등으로 번호가 매겨지며, 에피토프의 C 말단 아미노산은 P+1, P+2 등으로 번호가 매겨진다. MHC 클래스 I 분자가 아닌 MHC 클래스 II 분자에 의해 인식되는 펩티드는 MHC 클래스 II 제한 T-세포 에피토프로 지칭된다.
MHC 클래스 II 제한 T-세포 에피토프의 식별은 당업계에 잘 알려져 있다. 전형적으로, 항원 내에서 원하는 HLA 분자(들)에 대한 에피토프를 식별하기 위해 예측 소프트웨어가 사용된다.
사용할 수 있는 프로그램은 표 A에 나와 있다.
그런 다음 선택된 에피토프를 특성 계산기(표 B)를 사용하여 스크리닝하여 분자량, 등전점, 친수력/친수성, pH 7에서의 순 전하 등과 같은 에피토프의 물리화학적 특성을 예측할 수 있다.
이어 선택된 에피토프를 본원에 설명된 바와 같이 HLA 결합 및 CD4 T 세포 활성화 능력에 대해 시험한다.
용어 "MHC"는 "주요 조직적합성 항원"을 지칭한다. 인간에서, MHC 유전자는 HLA ("인간 백혈구 항원") 유전자로 알려져 있다. 일관되게 따르는 관례는 없지만, 일부 문헌은 HLA 단백질 분자를 지칭하기 위해 HLA를 사용하고, MHC는 HLA 단백질을 인코딩하는 유전자를 지칭하기 위해 사용된다. 이와 같이 "MHC" 및 "HLA"라는 용어는 본원에서 사용되는 경우 등가적이다. 인간의 HLA 시스템은 마우스, 즉 H2 시스템에 해당하는 시스템을 가지고 있다. 가장 심도있게 연구된 HLA 유전자는 다음 9개의 소위 고전적인 MHC 유전자이다: HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DPA1, HLA-DPB1, HLA-DQA1, HLAs DQB1, HLA-DRA, 및 HLA-DRB1. 인간에서는 MHC가 클래스 I, II 및 III의 세 영역으로 구분된다. A, B 및 C 유전자는 MHC 클래스 I에 속하며, 6개의 D 유전자는 클래스 II에 속한다. MHC 클래스 I 분자는 세포 표면에서 베타-2-마이크로글로불린과 결합하는 3개의 도메인 (알파 1, 2 및 3)을 포함하는 단일 다형쇄로 구성된다. 클래스 II 분자는 2개의 다형쇄로 이루어져 있으며 이들은 각각 2개의 사슬 (알파 1과 2, 및 베타 1과 2)을 포함한다. 클래스 I MHC 분자는 사실상 모든 유핵 세포에서 발현된다. HLA 시스템은 멘델 방식으로 유전되기 때문에 HLA 일련의 유전자, 즉 일배체형은 주어진 집단의 대상체에서 구별될 수 있다.
따라서 본 발명에서 NMO 환자의 바람직한 HLA 일배체형은 HLA-DRB1*03:01 및 HLA-DPB1*05:01, 보다 바람직하게는 HLA-DRB1*03:01이다.
클래스 I MHC 분자와 관련하여 제시된 펩티드 단편은 CD8+ T 림프구 (세포용해성 T 림프구 또는 CTL)에 의해 인식된다. CD8+ T 림프구는 종종 자극 항원을 갖는 세포를 용해시킬 수 있는 세포용해 이펙터로 성숙한다. 클래스 II MHC 분자는 주로 활성화된 림프구 및 항원 제시 세포에서 발현된다. CD4+ T 림프구 (헬퍼 T 림프구 또는 Th)는 대식세포 또는 수지상 세포와 같은 항원 제시 세포에서 보통 발견되는 클래스 II MHC 분자에 의해 제시된 독특한 펩티드 단편의 인식으로 활성화된다. CD4+ T 림프구는 항체 매개 및 세포 매개 반응을 지원하는 IL-2, IFN-γ 및 IL-4와 같은 사이토카인을 증식 및 분비한다.
기능성 HLA는 내인성 및 외래성의 잠재적 항원성 펩티드가 결합하는 깊은 결합 홈을 특징으로 한다. 홈은 잘 정의된 모양과 물리화학적 특성으로 추가 특정된다. 펩티드 말단이 홈의 말단에 고정되어 있기 때문에 HLA 클래스 I 결합 부위는 닫혀 있다. 그들은 또한 보존 HLA 잔기가 있는 수소 결합의 네트워크에 관여한다. 이러한 제약의 관점에서, 결합된 펩티드의 길이는 8, 9 또는 10 잔기로 제한된다. 그러나, 12개 까지의 아미노산 잔기의 펩티드가 또한 HLA 클래스 I에 결합할 수 있음이 입증되었다. 상이한 HLA 복합체의 구조 비교로 펩티드가 비교적 선형의 확장된 형태를 채택하는 일반적인 결합 방식이거나, 중앙 잔기가 홈 밖으로 튀어나오게 포함할 수 있음을 확인하였다. HLA 클래스 I 결합 부위와 달리, 클래스 II 부위는 양단이 개방되어 있다. 이것은 펩티드가 실제 결합 영역으로부터 확장되어 양쪽 단부에서 "유지되는 (hanging out)" 것을 허용한다. 따라서 클래스 II HLA는 7, 8 또는 9 개에서 25개 초과의 아미노산 잔기에 이르는 가변 길이의 펩티드 리간드에 결합할 수 있다. HLA 클래스 I와 유사하게, 클래스 II 리간드의 친화성은 "불변" 및 "가변" 성분에 의해 결정된다. 불변 부분은 다시 HLA 클래스 II 홈의 보존된 잔기와 결합된 펩티드의 주 사슬간에 형성된 수소 결합의 네트워크에 기인한다. 그러나, 이러한 수소 결합 패턴은 펩티드의 N- 및 C-말단 잔기에 국한되지 않고 전체 사슬에 분포된다. 후자는 복합화된 펩티드의 구조를 엄격하게 선형 결합 방식으로 제한하기 때문에 중요하다. 이것은 모든 클래스 II 동종이형(allotype)에 공통적이다. 펩티드의 결합 친화성을 결정하는 제2 성분은 클래스 II 결합 부위 내 다형성의 특정 위치로 인해 가변적이다. 상이한 동종이형은 홈 내에서 상이한 상보적 포켓을 형성함으로써, 펩티드의 아형 의존성 선택 또는 특이성을 설명한다. 중요하게, 클래스 II 포켓 내에서 유지되는 아미노산 잔기에 대한 제약은 일반적으로 클래스 I에 대한 것보다 "약하다". 상이한 HLA 클래스 II 동종이형 중에서 펩티드의 교차 반응이 훨씬 더 많다. MHC II 분자의 홈에 들어 맞는 MHC 클래스 II T-세포 에피토프의 +/-9 (즉, 8, 9 또는 10) 아미노산 서열은 일반적으로 P1 내지 P9로 번호가 매겨진다. 에피토프의 추가 아미노산 N-말단은 P-1, P-2 등으로 번호가 매겨지고, 에피토프의 아미노산 C 말단은 P+1, P+2 등으로 번호가 매겨진다.
CD1d 분자에 의해 인식되는 에피토프는 T 림프구, 특히 NKT 세포의 세포 표면에서 수용체에 의해 특이적으로 인식되고 결합되는 항원성 단백질의 일부를 지칭한다. CD1d 분자에 의해 인식되는 에피토프는 전형적으로 CD1d 분자의 홈에 맞는 +/- 7개 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 전형적으로, NKT-세포 에피토프는 소수성이다. CD1d 분자의 구조는 소수성 아미노산 잔기가 CD1d 틈새(cleft)의 말단에 위치한 두 개의 소수성 포켓을 차지해야 하고 지방족 잔기가 틈새의 중간 위치를 차지해야 함을 나타낸다. 따라서, CD1d 결합 서열의 일반적이지만 제한되지 않는 예로서, 모티프 [FWHY]-xx-[ILMV]-xx-[FWHY] (서열 번호 312) 또는 [FW]-XX-[ILMV]-XX-[FW] (서열 번호 313)가 사용될 수 있으며, 여기서 [FWHY]는 F, W, H 또는 Y 중 하나가 첫 번째 고정 잔기(P1)를 차지하고, P4 위치는 I, L, M 또는 V가 차지하고 P7은 F, W, H 또는 Y가 차지할 수 있음을 나타낸다. 이 일반 모델 모티프에서 "x"는 임의의 아미노산을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 일반 모델 모티프는 서열 [FW]-xx-[ILM]-xx-[FW] (서열 번호 318), 바람직하게는 서열 [FW]-xx-[ILM]-xx-[W] (서열 번호 319)에 의해 정의될 수 있다.
"NKT 세포" 라는 용어는 NK1.1 및 NKG2D와 같은 수용체를 보유하고 CD1d 분자에 의해 제시된 에피토프를 인식하는 것을 특징으로 하는 선천성 면역계의 세포를 지칭한다. 본 발명의 맥락에서, NKT 세포는 유형 1(불변) 또는 유형 2 하위세트에 속할 수 있거나, 유형 1 또는 유형 2 NKT 세포보다 다형성 T 세포 수용체가 더 많은 덜 특성화된 NKT 세포 중 하나에 속할 수 있다. 자가면역 질환에서 또는 동종인자 또는 알레르겐에 대한 면역 반응 조절에 NKT 세포가 참여하는 것이 여러 차례 보고(Jahng et al Journal of experimental Medicine 199: 947-957, 2004; Van Belle 및 von Herrath, Molecular Immunology 47: 8-1 1, 2009)되었지만, 상대적으로 설명하기가 어렵다. 본 발명의 맥락에서, 우리는 펩티드가 CD1d 분자에 의해 제시될 수 있다는 것을 예상치 못하게 관찰하였다. CD1d 분자의 특징은 2개의 역평행 베타 사슬로 이루어진 플랫폼의 맨 위에 있는 틈새를 형성하는 2개의 역평행 알파 사슬로 이루어져 있다는 것이다. 틈새는 좁고 깊으며 전통적으로 지질로만 간주되는 소수성 잔기만 받아들인다. 실제로, 소수성 잔기를 가진 펩티드는 CD1d 틈새에 결합할 수 있는 능력을 가지고 있다. 또한 틈새가 양쪽으로 열려 있어 아미노산이 7개를 초과하는 펩티드를 수용할 수 있다. CD1d 모티프를 가지는 소수성 펩티드는 자가항원, 동종인자 및 알레르겐에서 발견되며, 이로써 상기 자가항원, 동종인자 또는 알레르겐에 CD4+ NKT 세포를 활성화하는 능력을 부여한다. 상기 자가항원, 동종인자 또는 알레르겐을 나타내는 세포를 사멸시켜 직접 제거하면 이들 항원/인자에 대한 면역 반응을 일으키는 능력이 제거된다.
"CD1d 분자" 라는 용어는 양쪽이 열린 깊은 소수성 홈으로 배열되고 지질, 당지질 또는 소수성 펩티드를 NKT 세포에 제시할 수 있는 3개의 알파 사슬과 역평행 베타 사슬 세트로 이루어진 비-MHC 유래 분자를 지칭한다. "면역 장애" 또는 "면역 질환"이라는 용어는 면역계의 반응이 유기체의 기능 장애 또는 비생리적 상황을 유발하거나 이를 유지하는 질환을 지칭한다.
에피토프와 관련하여 본원에서 사용된 "상동체"라는 용어는 자연적으로 발생된 에피토프와 적어도 50%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 98%의 아미노산 서열 동일성을 가지며, 이로써 B 및/또는 T 세포의 세포 표면 수용체 또는 항체에 결합할 수 있는 에피토프의 능력을 유지하는 분자를 지칭한다. 에피토프의 특정 상동체는 최대 3개, 더욱 특히, 최대 2 개, 가장 특히 1개의 아미노산에서 변형된 천연 에피토프에 상응한다.
펩티드와 관련하여 본원에서 사용된 "유도체"라는 용어는 적어도 펩티드 활성 부분 (즉, 세포용해성 CD4+ T 세포 활성을 유도할 수 있는 산화환원 모티프 및 MHC 클래스 II 에피토프)를 함유하고, 그 이외에도, 다른 목적을 가질 수 있는, 예컨대 펩티드를 안정화시키거나 또는 펩티드의 약동학적 또는 약력학적 특성을 변경시키고자 하는 목적을 가진 상보적인 부분을 포함하는 분자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 두 서열의 "서열 동일성"이라는 용어는 두 서열이 정렬될 때 동일한 뉴클레오티드 또는 아미노산을 갖는 위치의 수를 더 짧은 서열에서의 뉴클레오티드 또는 아미노산 수로 나눈 것을 가리킨다. 특히, 서열 동일성은 해당 전체 길이에 걸쳐 계산하여 70% 내지 80%, 81% 내지 85%, 86% 내지 90%, 91% 내지 95%, 96% 내지 100% 또는 100%이다.
본원에 사용된 용어 "펩티드-인코딩 폴리뉴클레오티드 (또는 핵산)" 및 "폴리뉴클레오티드 (또는 핵산) 인코딩 펩티드"는 적절한 환경에서 발현될 때 관련 펩티드 서열 또는 그의 유도체 또는 상동체를 생성하는 뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 이러한 폴리뉴클레오티드 또는 핵산은 펩티드를 인코딩하는 정상적인 서열뿐만 아니라 요구되는 활성을 갖는 펩티드를 발현할 수 있는 이들 핵산의 유도체 및 단편을 포함한다. 본 발명에 따른 펩티드 또는 이의 단편을 인코딩하는 핵산은 포유동물 유래 또는 포유동물에 상응하는 펩티드 또는 그 단편, 가장 특히 인간 펩티드 단편을 인코딩하는 서열이다. 이러한 폴리뉴클레오티드 또는 핵산 분자는 자동화 합성기 및 유전 코드의 잘 알려진 코돈-아미노산 관계를 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 이러한 폴리뉴클레오티드 또는 핵산은 박테리아, 예를 들어 대장균(Escherichia coli), 효모 세포, 인간 세포, 동물 세포 또는 식물 세포와 같은 적합한 숙주에서 폴리뉴클레오티드 또는 핵산의 발현 및 폴리펩티드의 생산에 적합화된 플라스미드를 포함한 발현 벡터에 통합될 수 있다. 치료 수단의 경우, 본원에 개시된 면역원성 펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 바이러스 및 비바이러스 발현 시스템과 같은 발현 시스템, 카세트, 플라스미드 또는 벡터 시스템의 일부일 수 있다. 치료 목적으로 알려진 바이러스 벡터에는 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스(AAV), 렌티바이러스 및 레트로바이러스가 있다. 비바이러스 벡터도 사용될 수 있으며 비제한적인 예에는 슬리핑 뷰티(Sleeping Beauty: SB) 또는 PiggyBac(PB)에서 유래된 것과 같은 트랜스포존 기반 벡터 시스템이 포함된다. 핵산은 또한 나노입자, 양이온성 지질, 리포솜 등과 같은 다른 담체를 통해 전달될 수도 있지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 펩티드를 인코딩하는 핵산은 N(1)-메틸-슈도우리딘(m1ψ)을 포함하는 비면역원성 mRNA이다. 비면역원성 mRNA의 설계 및 합성은 WO2018188730에서와 같이 당업계에 잘 알려져 있다.
"면역 장애" 또는 "면역 질환"이라는 용어는 면역계의 반응이 유기체에서 기능장애 또는 비생리학적인 상황의 원인이 되거나, 또는 그를 지속시키는 질환을 지칭한다. 그 중에서도 특히, 알레르기성 장애 및 자가면역 질환이 면역 질환에 포함된다.
"자가면역 질환" 또는 "자가면역 장애"라는 용어는 유기체가 (분자 수준 이하에 이르기까지의) 그 자신의 구성 성분을 "자가"인 것으로 인식하지 못함에 따라 발생되는 그 자신의 세포 및 조직에 대한 비정상적인 면역 반응으로부터 유발되는 질환을 지칭한다. 상기 질환 군은 2개의 카테고리, 기관-특이적 질환 및 전신 질환으로 분류될 수 있다. "알레르겐"은 소인을 가진, 특히 유전적으로 소인을 가진 개인 (아토피) 환자에서 IgE 항체의 생성을 유도하는 물질, 일반적으로 거대분자 또는 단백질성 조성물로 정의된다. 유사한 정의는 문헌 [Liebers et al., (1996) Clin. Exp. Allergy 26, 494-516]에 제시되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "탈수초화"는 뉴런의 축삭을 둘러싸는 수초가 손상 및/또는 분해되어 병변 또는 플라크가 형성되는 것을 지칭한다. 미엘린은 뇌, 시신경 및 척수의 신경 섬유를 둘러싸는 보호 덮개 역할을 하는 것으로 이해된다. 탈수초화로 인해 영향을 받은 신경을 따라 신호 전도가 손상되고(즉, 느려지거나 중단됨)감각, 운동, 인지 및/또는 기타 신경 기능의 결핍과 같은 신경학적 증상이 나타날 수 있다. 탈수초성 질환을 앓고 있는 환자의 구체적인 증상은 질환 및 질환 진행 상태에 따라 다양하다. 여기에는 시야 흐림 및/또는 복시, 운동실조, 간대, 구음 장애, 피로, 서투름, 손 마비, 편마비, 생식기 마취, 조화 장애, 감각 이상, 안구 마비, 근육 협응 장애, 근육 약화, 감각 상실, 시력 장애, 신경학적 증상, 불안정한 걸음걸이(보행), 경직성 하반신마비, 요실금, 청력 문제, 언어 문제 등이 있다.
따라서, 본원에서 사용되고 당업계에서 일반적으로 사용되는 "탈수초화 질환" 또는 "탈수초화 장애"는 장애(impairment), 예를 들어 손상을 포함하는 신경계, 또는 뉴런의 미엘린초의 임의의 병리학적 상태에 대한 지표이다. 탈수초화 질환은 중추신경계 탈수초화 질환과 말초신경계로 분류될 수 있다. 달리, 탈수초화 질환은 탈수초화의 원인에 따라 미엘린 파괴(탈수초성 수초탈락성) 또는 비정상 및 퇴행성 미엘린(수초이상백질영양증)으로 분류될 수 있다. 탈수초화 질환의 비제한적인 예는 다발성 경화증(MS) - (예를 들어, 재발/완화성 다발성 경화증, 이차 진행성 다발성 경화증, 진행성 재발성 다발성 경화증, 원발성 진행성 다발성 경화증, 및 급성 전격성 다발성 경화증), 시신경 척수염(NMO), 시신경염, 급성 파종성 뇌척수염, 발로스병, HTLV-I 관련 척수병증, 쉴더병, 횡단 척수염, 특발성 염증성 탈수초 질환, 비타민 B12 유발 중추 신경계 신경병증, 중추 신경계 척수용해증, 척수매독을 포함한 골수병증, 부신백질이영양증과 같은 백질이영양증, 진행성 다초점 백혈병(PML)과 같은 백질뇌증, 및 풍진 유발 정신 지체가 있다. 위에 언급된 주석 중 몇 개는 분자 수준에서 동일하거나 유사한 일련의 이상 과정 및/또는 (임상) 증상으로 특징되는 질환 군을 나타내는 분류학적 명칭이다. 탈수초 장애가 있는 인간 환자는 탈수초 장애의 하나 이상의 증상, 예를 들어 시력 장애, 무감각, 사지 약화, 떨림 또는 경련, 열 과민증, 언어 장애, 요실금, 현기증 또는 고유감각(예: 균형, 협응, 사지 위치 감각)의 장애를 가질 수 있지만, 이로만 제한되지 않는다. 탈수초화 장애의 가족력(예: 탈수초화 장애에 대한 유전적 소인)이 있거나 위에서 설명한 탈수초화 장애의 경미하거나 드문 증상을 나타내는 인간(예: 인간 환자)은 방법의 목적 상 탈수초성 장애(예: 다발성 경화증)가 발생할 위험이 있는 것으로 간주될 수 있다. 본 개시내용과 관련하여 바람직한 탈수초성 질환은 AQP4 자가항원에 의해 발생하거나 항-AQP4 항체와 관련된 질환으로, 시신경 척수염(NMO) 또는 NMOSD를 포함하지만 이에 제한되지 않는 "항-AQP4 질환"으로 정의된다.
항-AQP4 자가항체는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있는 "NMO 스펙트럼 장애"(NMOSD 또는 NMSD), "항-AQP4 질환" 또는 "자가면역 아쿠아포린-4 이온통로병증"이라고도 불리는 다중 장애가 있는 환자에서 확인되었다. 이러한 질환의 스펙트럼은 본질적으로 대상체에서 항-AQP4 자가항체의 존재와 관련된 모든 질환 또는 장애를 포함한다. 예는 다음과 같다: 데빅병, 예컨대 세로로 광범위한 (횡단성) 척수염의 단일 또는 재발성 사건을 포함하는 데빅병, 및 양측 동시 또는 재발성 시신경염; 이전에 MS의 아형으로 간주되었으며 MS에서와 같은 뇌 병변을 포함하지만 AQP4 양성인 시신경-척추 MS(OSMS); 세로로 광범위한 (횡단성) 척수염; 전신 자가면역 질환 및 더 높은 AQP4 자가항체 수준과 관련된 시신경염; 시상하부, 뇌실주위 핵 및 뇌간과 같은 특정 뇌 영역의 병변과 관련된 시신경염 또는 척수염; 종양활성 병변을 포함하는 종양활성 탈수초화. 데빅병은 현재 시신경-척추 MS 형태의 다발성 경화증의 광범위한 스펙트럼과 겹치는 것으로 나타나 질환이기보다는 증후군으로 간주되고 있다.
본원에서 "B 세포 고갈 활성을 갖는 항체" 또는 "B 세포 고갈 항체"는 투여 시 입증 가능한 B 세포 고갈(즉, 순환 B 세포 수준의 감소 또는 억제)을 초래하는 B 세포 마커에 결합하는 항체 또는 단편이다. 이러한 고갈은 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC) 및/또는 보체 의존성 세포독성(CDC), B 세포 증식 억제 및/또는 B 세포 사멸 유도(예를 들어 세포사멸을 통해)와 같은 다양한 메커니즘을 통해 달성될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 항체는 투여 후, 전형적으로 약 수 일 이내에 B 세포 수를 약 50% 이상 고갈시킬 것이다. 바람직한 실시양태에서, B 세포 고갈 항체는 리툭시맙 또는 유블리툭시맙(키메라 항 CD20 항체)이거나 실질적으로 동일하거나 더 큰 세포 고갈 활성을 갖는 항체일 것이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, B 세포 고갈 항체는 이네빌리주맙(키메라 항 CD19 항체)이거나 실질적으로 동일하거나 더 큰 세포 고갈 활성을 갖는 항체일 것이다.
본원에서 "B 세포 표면 마커"는 결합하는 길항제로 표적화될 수 있는 B 세포 표면 상에서 발현되는 항원이다. 예시적인 B 세포 표면 마커에는 CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD37, CD53, CD72, CD73, CD74, CDw75, CDw76, CD77, CDw78, CD79a, CD79b, CD80 (B7.1), CD81, CD82, CD83, CDw84, CD85 및 CD86 (B7.2) 백혈구 표면 마커가 포함된다. 특히 관심 있는 B 세포 표면 마커는 포유동물의 다른 비-B 세포 조직과 비교하여 B 세포에서 우선적으로 발현되며 전구체 B 세포 및 성숙한 B 세포 모두에서 발현될 수 있다. 일 실시양태에서, 마커는 줄기 세포 단계로부터 형질 세포로 최종 분화 직전 지점까지 계통의 분화 전반에 걸쳐 B 세포에서 발견되는 CD20 또는 CD19와 같은 것이다. 본원에서 바람직한 B 세포 표면 마커는 CD19 또는 CD20이다.
"CD20" 항원은 말초 혈액 또는 림프 기관의 B 세포 중 90% 이상 표면에서 발견되는 α-35 kDa의 비당화 인단백질이다. CD20은 초기 pre-B 세포 발달 동안 발현되며 형질 세포 분화까지 유지된다. CD20은 정상 B 세포와 악성 B 세포 모두에 존재한다. 문헌에서 CD20의 다른 이름으로는 "B-림프구 제한 항원" 및 "Bp35"가 있다. CD20 항원은 [Clark et al. PNAS (USA) 82: 1766 (1985)]에 기술되어 있다.
"CD19" 항원은 예를 들어 HD237-CD19 또는 B4 항체에 의해 식별된 α-90 kDa 항원을 지칭한다(Kiesel et al. Leukemia Research Il, 12: 1119 (1987)). CD20과 마찬가지로, CD19는 줄기 세포 단계부터 형질 세포로의 최종 분화 직전 지점까지 계통의 분화 전반에 걸쳐 세포에서 발견된다. CD19에 대한 길항제의 결합은 CD19 항원의 내재화를 유발할 수 있다.
B 세포 고갈 항체로의 치료
B 세포 고갈 항체를 포함하는 하나 이상의 조성물은 우수 의료 실무(good medical practice)와 일치하는 방식으로 제형화되고, 용량화되고, 투여될 것이다. 앞서 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 B 세포 고갈 항체 및 면역원성 펩티드, 폴리뉴클레오티드 또는 세포는 동일하거나 상이한 제형으로 존재할 수 있다. 이들 제형은 개별적으로 또는 동시에, 그리고 어느 순서로든 투여될 수 있다.
바람직하게는, B 세포 항원 표적, 예를 들어 CD20 또는 CD19에 특이적인 B 세포 고갈 항체는 본 발명에 따른 면역원성 펩티드 폴리뉴클레오티드 또는 세포와 별도로 투여될 것이다. 보다 더 바람직하게는, B 세포 고갈 항체는 본 발명에 따른 면역원성 펩티드 폴리뉴클레오티드 또는 세포보다 먼저 투여될 것이다. 단지 예로서, B 세포 고갈 항체의 전형적인 투여 일정은 6개월마다 1회 투여이다.
일반적인 제안으로서, 용량당 비경구로 투여되는 항체의 치료적 유효량은 전형적으로 1일 환자 체중 kg당 약 0.1 내지 500 mg의 범위일 것이며, 사용되는 길항제의 전형적인 초기 범위는 약 2 내지 100 mg/kg이다.
바람직한 B 세포 고갈 항체는 리툭시맙이다. 그러한 항체에 적합한 투여량은 예를 들어 약 20 mg/㎡ 내지 약 1000 mg/㎡ 범위이다.
항체의 투여량은 비호지킨 림프종 치료를 위한 리툭시맙에 대해 현재 지침되는 투여량과 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 환자에게 실질적으로 375 mg/㎡ 미만인 항체를 1회 이상의 용량으로 투여할 수 있으며, 예를 들어 여기서 용량은 약 20 mg/㎡ 내지 약 250 mg/㎡, 예를 들어 약 50 mg/㎡ 내지 약 200 mg/㎡의 범위일 수 있다.
또한, 항체의 1회 이상의 초기 용량을 투여한 후 1회 이상의 후속 용량(들)을 투여할 수 있으며, 여기서 후속 용량에서 항체의 mg/㎡ 용량은 초기 용량(들)에서 항체의 mg/㎡ 용량을 초과한다.
예를 들어, 초기 용량은 약 20 mg/㎡ 내지 약 250 mg/㎡ 범위(예를 들어 약 50 mg/㎡ 내지 약 200 mg/㎡)일 수 있고 후속 용량은 약 250 mg/㎡ 내지 약 1000 mg/㎡ 범위일 수 있다.
그러나, 위에서 언급한 바와 같이, 이러한 제안된 항체의 양은 치료적 재량에 따라 결정된다. 적절한 용량을 선택하고 일정을 잡는 데 중요한 요소는 얻은 결과이다.
항체는 비경구, 피하, 복강내, 폐내 및 비강내를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여되고, 국소 면역억제 치료를 원하는 경우 병변내 투여가 가능하다. 비경구 주입에는 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여가 포함된다. 또한, 항체는 예를 들어 항체 용량을 감소시키면서 펄스 주입에 의해 적합하게 투여될 수 있다. 투여는 부분적으로 투여가 단기인지 만성인지에 따라 주사로 투여하는 것이 바람직하고, 가장 바람직하게는 정맥내 또는 피하 주사이다.
"데빅병(Devic's disease)"으로도 알려진, "시신경 척수염" 또는 "NMO"는 용어는 백혈구 및 항체가 주로 시신경 및 척수를 공격하는 자가면역 질환을 말하지만, 뇌를 공격할 수도 있다(Wingerchuk 2006, Int MS J. 2006 May;13(2):42-50에서 검토). 시신경 손상은 통증과 시력 상실을 유발하는 부기와 염증을 유발하고; 척수 손상은 다리나 팔의 쇠약 또는 마비, 감각 상실, 방광 및 장 기능 문제를 유발한다. NMO는 재발 완화 질환이다. 재발하는 동안 시신경 및/또는 척수의 새로운 손상으로 인해 장애가 누적될 수 있다. MS와 달리, 이 질환에는 진행 단계가 없다. 따라서, 공격을 예방하는 것은 장기적으로 좋은 결과를 가져오는 데 매우 중요하다. 항-AQP4 항체와 관련된 경우 항-AQP4 항체가 미엘린초에 대한 공격을 유발하여 탈수초화를 유발할 수 있다고 생각된다. 대부분의 경우 NMO의 원인은 자가 항원에 대한 특정 공격 때문이다. 대상체의 최대 3분의 1이 아쿠아포린-4(AQP4)라고 불리는 미엘린 성분에 대한 자가 항체에 대해 양성일 수 있다. 항-AQP4 관련 NMO가 있는 사람들은 유사하게 횡단 척수염 및 시신경염 에피소드를 가질 수 있다.
"치료적 유효량"이라는 용어는 환자에서 원하는 치료적 또는 예방적 효과를 일으키는 본 발명의 펩티드 또는 그의 유도체의 양을 지칭한다. 이는 예를 들어, 질환 또는 장애와 관련하여, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도 감소시키는 양, 및 더욱 특히, 질환 또는 장애와 관련되거나, 또는 그의 원인이 되는 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 부분적으로 또는 완전하게 정상 수준으로 회복시키는 양이다. 전형적으로, 치료적 유효량은 정상적인 생리학적 상황으로 개선 또는 회복될 수 있도록 하는 본 발명의 펩티드 또는 그의 유도체의 양이다. 예를 들어, 면역 장애를 앓는 포유동물을 치료학적으로 치료하는 데 사용될 때, 이는 포유동물 체중 1 kg당 1일 펩티드 양이다. 대안적으로, 투여가 유전자 요법을 통해 이루어지는 경우, 네이키드 DNA 또는 바이러스 벡터의 양은 본 발명의 펩티드, 이의 유도체 또는 상동체의 관련 투여량의 국부적인 생성을 보장하도록 조정된다.
본원에서 펩티드를 언급할 때, "천연"이라는 용어는 서열이 자연적으로 발생된 단백질 (야생형 또는 돌연변이)의 단편과 동일하다는 것과 관련된다. 이와 달리, "인공"이라는 용어는 자연상에는 존재하지 않는 서열을 의미한다. 인공 서열은 자연 발생 서열 내 하나 이상의 아미노산을 변경/결실/삽입하거나, 자연 발생 서열의 아미노산을 N- 또는 C-말단에 첨가/제거하는 것과 같은 제한된 변형에 의해 천연 서열로부터 얻어진다.
질환 또는 이의 공격 및 재발의 증상을 완화시키거나 공격 및 재발을 예방하기 위한 추가 활성 성분 또는 현재 및 미래의 치료 방법 또는 전략과 조합하여 본원에 정의된 바와 같은 면역원성 펩티드를 사용한 병용 치료가 추가로 구상된다. 여기에는 코르티코스테로이드, 면역억제제 또는 푸마레이트 투여가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "산화환원효소 모티프", "티올-산화환원효소 모티프", "티오환원효소 모티프", "티오레독스 모티프" 또는 "산화환원 모티프"는 본원에서 동의어로 사용되며 일반 서열 티오환원효소 서열 모티프 C-Xn-[CST]- 또는 [CST]-Xn-C-(n은 0 내지 6의 정수임)의 모티프를 지칭한다. 이러한 펩티드 모티프는 C-Xn-[CST]- 또는 [CST]-Xn-C-, 예를 들어 CXXC (서열 번호 222), C-XX-S (서열 번호 223), C-XX-T (서열 번호 224), S-XX-C (서열 번호 225), T-XX-C (서열 번호 226) (Fomenko et al. (2003) Biochemistry 42, 1 1214-1 1225)의 보존된 활성 도메인 공통 서열 내 산화환원 활성 시스테인을 통한 단백질(예: 효소) 상의 디설파이드 결합에 대한 환원 활성을 나타내며, 여기서 "X"는 임의의 아미노산을 나타내며, 여기서 C는 시스테인을, S는 세린을, T는 트레오닌을, X는 티로신, 페닐알라닌 또는 트립토판을 제외한 임의의 아미노산을 나타낸다 (Fomenko et al. (2003) Biochemistry 42, 1 1214-1 1225).
용어 "시스테인", "C", "세린", "S" 및 "트레오닌", "T"는 본원에 개시된 산화환원효소 모티프에 존재하는 아미노산 잔기에 비추어 사용될 때 각각 천연 발생 시스테인, 세린 또는 트레오닌 아미노산을 지칭한다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 상기 용어는 따라서 모티프의 아미노산 잔기의 N-말단 아미드 또는 C-말단의 카복실기에 아세틸, 메틸, 에틸 또는 프로피오닐기를 가지도록 변형된 것과 같은 화학적으로 변형된 시스테인, 세린 및 트레오닌을 배제한다.
이에 대한 추가 실시양태에서, 상기 산화환원효소 모티프는 T-세포 에피토프의 N-말단에 위치한다.
대안적으로, 면역원성 펩티드는 하기 일반 아미노산 식의 형태의 산화환원효소 모티프를 함유할 수 있다: Zm-[CST]-Xn-C- 또는 Zm-C-Xn-[CST] -,
여기서 n은 0 내지 6으로부터 선택되는 정수이고, m은 0 내지 3으로부터 선택되는 정수이며, X는 임의의 아미노산이고, Z는 임의의 아미노산이며, C는 시스테인을, S는 세린을, T는 트레오닌을 나타낸다.
바람직하게는 상기 산화환원효소 모티프는 특히 n이 0 또는 1이고 m이 0인 경우, 하나 이상의 아미노산에 의해 서로 이격될 수 있을 수 있는 상기 모티프의 반복부(예를 들어 CXXC X CXXC X CXXC(서열 번호 227)), 서로 인접한 반복부(CXXCCXXCCXXC(서열 번호 228)) 또는 서로 겹치는 반복부(CXXCXXCXXC(서열 번호 229) 또는 CXCCXCCXCC(서열 번호 230))와 같은 표준 C-XX-[CST] 또는 [CST]-XX-C 산화환원효소 모티프의 반복부의 일부가 아니다.
따라서, Zm-[CST]-C- 또는 Zm-C-[CST]- 형태의 모티프가 예상되며, 여기서 m은 0 내지 3으로부터 선택된 정수이고, Z는 임의의 아미노산, 바람직하게는 염기성 아미노산: H, K, R, 및 L-오르니틴과 같은 본원에 정의된 바와 같은 비천연 염기성 아미노산, 바람직하게는 K 또는 H로부터 선택되는 염기성 아미노산이다. m이 1 또는 2이고 Z가 H, K, R, 및 L-오르니틴과 같은 본원에 정의된 바와 같은 비천연 염기성 아미노산, 바람직하게는 K 또는 H로부터 선택된 염기성 아미노산인 모티프가 바람직하다. 이러한 모티프의 비제한적인 바람직한 예는 KCC, KKCC (서열 번호 231), RCC, RRCC (서열 번호 232), RKCC (서열 번호 233), 또는 KRCC (서열 번호 234)이다.
Zm-[CST]-X-C- 또는 Zm-C-X-[CST]- 형태의 모티프가 추가로 구상되며, 여기서 X는 임의의 아미노산, 바람직하게는 H, K, R 및 L-오르니틴과 같은 천연 염기성 아미노산, 바람직하게는 K 또는 R로부터 선택된 염기성 아미노산이고, m은 0 내지 3으로부터 선택된 정수이며, Z는 임의의 아미노산, 바람직하게는 H, K, R 및 L-오르니틴과 같은 본원에 정의된 비-천연 염기성 아미노산, 바람직하게는 K 또는 H로부터 선택되는 염기성 아미노산이다. m이 1 또는 2이며 Z가 H, K, R 및 L-오르니틴과 같은 본원에 정의된 비-천연 아미노산, 바람직하게는 K 또는 H 중에서 선택된 염기성 아미노산인 모티프가 바람직하다. 이러한 모티프의 비제한적인 바람직한 예는 KCXC (서열 번호 235), KKCXC (서열 번호 236), RCXC (서열 번호 237), RRCXC (서열 번호 238), RKCXC (서열 번호 239), KRCXC (서열 번호 240), KCKC (서열 번호 241), KKCKC (서열 번호 242), KCRC (서열 번호 243), KKCRC (서열 번호 244), RCRC (서열 번호 245), RRCRC (서열 번호 246), RKCKC (서열 번호 247), KRCKC (서열 번호 248), RCKC (서열 번호 249), HCRC (서열 번호 320) 또는 KHCRC (서열 번호 321)이다.
Zm-[CST]-XX-C- 또는 Zm-C-XX-[CST]- 형태의 모티프가 추가로 구상된다. 이들 모티프에서, 내부 X1X2 아미노산 쌍은 산화환원효소 모티프 내에 위치하며, 여기서 m은 0 내지 3으로부터 선택된 정수이고, Z는 임의의 아미노산, 바람직하게는 H, K, R 및 L-오르니틴과 같은 본원에 정의된 바와 같은 비천연 염기성 아미노산, 바람직하게는 K 또는 H로부터 선택되는 염기성 아미노산이다. m이 1 또는 2이고 Z가 H, K 또는 R, 또는 L-오르니틴과 같은 본원에 정의된 바와 같은 비천연 염기성 아미노산, 바람직하게는 K 또는 H로부터 선택되는 염기성 아미노산인 모티프가 바람직하다. X1 및 X2는 각각 개별적으로 G, A, V, L, I, M, F, W, P, S, T, C, Y, N, Q, D, E, K, R, 및 H, 또는 비천연 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 아미노산일 수 있다. 바람직하게는, 상기 모티프에서 X1 및 X2는 C, S, 또는 T를 제외한 임의의 아미노산이다. 추가 예에서, 상기 모티프에서 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 H, K, 또는 R, 또는 L-오르니틴과 같은 본원에 정의된 바와 같은 비천연 염기성 아미노산으로부터 선택된 염기성 아미노산이다. 모티프의 다른 예에서, 상기 모티프에서 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 P 또는 Y이다. 상기 산화환원효소 모티프 내의 내부 X1X2 아미노산 쌍의 특정 비제한적 예는 PY, HY, KY, RY, PH, PK, PR, HG, KG, RG, HH, HK, HR, GP, HP, KP, RP, GH, GK, GR, GH, KH, 및 RH이다. 이 형태의 특히 바람직한 모티프는 CPYC, HCPYC, KHCPYC, KCPYC, RCPYC, KKCPYC, KRCPYC, CHGC, HCGHC, KCGHC, KHCGHC, RCGHC, KKCGHC, 및 KRCGHC (서열 번호 157 내지 170)이다.
Zm-[CST]-XXX-C- 또는 Zm-C-XXX-[CST]- 형태의 모티프가 추가로 구상되며, 이에의해 산화환원효소 모티프 내에 내부 X1X2X3 아미노산 스트레치가 생성되며, 여기서 m은 0 내지 3으로부터 선택되는 정수이고, Z는 임의의 아미노산, 바람직하게는 H, K, R, 및 본원에 정의된 바와 같은 비천연 염기성 아미노산, 예컨대 L-오르니틴, 바람직하게는 K 또는 H로부터 선택된 염기성 아미노산이다. m은 1 또는 2이고 Z는 H, K 또는 R, 또는 L-오르니틴과 같은 본원에 정의된 바와 같은 비천연 염기성 아미노산, 바람직하게는 K 또는 H로부터 선택된 염기성 아미노산인 모티프가 바람직하다. 특정 예에서, X1, X2 및 X3은 각각 개별적으로 G, A, V, L, I, M, F, W, P, S, T, C, Y, N, Q, D, E, K, R 및 H, 또는 비천연 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 아미노산일 수 있다. 바람직하게는, 상기 모티프에서 X1, X2, 및 X3은 C, S, 또는 T를 제외한 임의의 아미노산이다. 특정 실시양태에서, 상기 모티프에서 X1, X2, 또는 X3 중 적어도 하나는 H, K, 또는 R, 또는 L-오르니틴과 같은 본원에 정의된 바와 같은 비천연 염기성 아미노산으로부터 선택되는 염기성 아미노산이다. 산화환원효소 모티프 내의 내부 X1X2X3 아미노산 스트레치의 특정 예는 XPY, PXY 및 PYX이며, 여기서 X는 임의의 아미노산일 수 있으며, 바람직하게는 K, R 또는 H, 또는 L-오르니틴과 같은 비-천연 염기성 아미노산과 같은 염기성 아미노산이다. 비제한적인 예는 KPY, RPY, HPY, GPY, APY, VPY, LPY, IPY, MPY, FPY, WPY, PPY, SPY, TPY, CPY, YPY, NPY, QPY, DPY, EPY, KPY, PKY, PRY, PHY, PGY, PAY, PVY, PLY, PIY, PMY, PFY, PWY, PPY, PSY, PTY, PCY, PYY, PNY, PQY, PDY, PEY, PLY, PYK, PYR, PYH, PYG, PYA, PYV, PYL, PYI, PYM, PYF, PYW, PYP, PYS, PYT, PYC, PYY, PYN, PYQ, PYD, 또는 PYE를 포함한다. 산화환원효소 모티프 내의 내부 X1X2X3 아미노산 스트레치의 대안적인 예는 XHG, HXG, 및 HGX이며, 여기서 X는 KHG, RHG, HHG, GHG, AHG, VHG, LHG, IHG, MHG, FHG, WHG, PHG, SHG, THG, CHG, YHG, NHG, QHG, DHG, EHG, 및 KHG, HKG, HRG, HHG, HGG, HAG, HVG, HLG, HIG, HMG, HFG, HWG, HPG, HSG, HTG, HCG, HYG, HNG, HQG, HDG, HEG, HLG, HGK, HGR, HGH, HGG, HGA, HGV, HGL, HGI, HGM, HGF, HGW, HGP, HGS, HGT, HGC, HGY, HGN, HGQ, HGD, 또는 HGE에서와 같이 임의의 아미노산일 수 있다. 산화환원효소 모티프 내의 내부 X1X2X3 아미노산 스트레치의 또 다른 대안적인 예는 XGP, GXP, 및 GPX이며, 여기서 X는 KGP, RGP, HGP, GGP, AGP, VGP, LGP, IGP, MGP, FGP, WGP, PGP, SGP, TGP, CGP, YGP, NGP, QGP, DGP, EGP, KGP, GKP, GRP, GHP, GGP, GAP, GVP, GLP, GIP, GMP, GFP, GWP, GPP, GSP, GTP, GCP, GYP, GNP, GQP, GDP, GEP, GLP, GPK, GPR, GPH, GPG, GPA, GPV, GPL, GPI, GPM, GPF, GPW, GPP, GPS, GPT, GPC, GPY, GPN, GPQ, GPD, 또는 GPE에서와 같이 임의의 아미노산일 수 있다. 산화환원효소 모티프 내의 내부 X1X2X3 아미노산 스트레치의 또 다른 대안적인 예는 XGH, GXH, 및 GHX이며, 여기서 X는 KGH, RGH, HGH, GGH, AGH, VGH, LGH, IGH, MGH, FGH, WGH, PGH, SGH, TGH, CGH, YGH, NGH, QGH, DGH, EGH, KGH, GKH, GRH, GHH, GGH, GAH, GVH, GLH, GIH, GMH, GFH, GWH, GPH, GSH, GTH, GCH, GYH, GNH, GQH, GDH, GEH, GLH, GHK, GHR, GHH, GHG, GHA, GHV, GHL, GHI, GHM, GHF, GHW, GHP, GHS, GHT, GHC, GHY, GHN, GHQ, GHD, 또는 GHE에서와 같이 임의의 아미노산일 수 있다. 산화환원효소 모티프 내의 내부 X1X2X3 아미노산 스트레치의 또 다른 대안적인 예는 XGF, GXF, 및 GFX이며, 여기서 X는 KGF, RGF, HGF, GGF, AGF, VGF, LGF, IGF, MGF, FGF, WGF, PGF, SGF, TGF, CGF, YGF, NGF, QGF, DGF, EGF, 및 KGF, GKF, GRF, GHF, GGF, GAF, GVF, GLF, GIF, GMF, GFF, GWF, GPF, GSF, GTF, GCF, GYF, GNF, GQF, GDF, GEF, GLF, GFK, GFR, GFH, GFG, GFA, GFV, GFL, GFI, GFM, GFF, GFW, GFP, GFS, GFT, GFC, GFY, GFN, GFQ, GFD, 또는 GFE에서와 같이 임의의 아미노산일 수 있다. 산화환원효소 모티프 내의 내부 X1X2X3 아미노산 스트레치의 또 다른 대안적인 예는 XRL, RXL, 및 RLX이며, 여기서 X는 KRL, RRL, HRL, GRL, ARL, VRL, LRL, IRL, MRL, FRL, WRL, PRL, SRL, TRL, CRL, YRL, NRL, QRLRL, DRL, ERL, KRL, GKF, GRF, GHF, GGF, GAF, GVF, GLF, GIF, GMF, GFF, GWF, GPF, GSF, GTF, GCF, GYF, GNF, GQF, GDF, GEF, 및 GLF, RLK, RLR, RLH, RLG, RLA, RLV, RLL, RLI, RLM, RLF, RLW, RLP, RLS, RLT, RLC, RLY, RLN, RLQ, RLD, 또는 RLE에서와 같이 임의의 아미노산일 수 있다. 산화환원효소 모티프 내의 내부 X1X2X3 아미노산 스트레치의 또 다른 대안적인 XHP, HXP, 및 HPX이며, 여기서 X는 KHP, RHP, HHP, GHP, AHP, VHP, LHP, IHP, MHP, FHP, WHP, PHP, SHP, THP, CHP, YHP, NHP, QHP, DHP, EHP, KHP, HKP, HRP, HHP, HGP, HAF, HVF, HLF, HIF, HMF, HFF, HWF, HPF, HSF, HTF, HCF, HYP, HNF, HQF, HDF, HEF, HLP, HPK, HPR, HPH, HPG, HPA, HPV, HPL, HPI, HPM, HPF, HPW, HPP, HPS, HPT, HPC, HPY, HPN, HPQ, HPD, 또는 HPE에서와 같이 임의의 아미노산일 수 있다.
특히 바람직한 예는 다음과 같다: CRPYC (서열 번호 250), KCRPYC (서열 번호 251), KHCRPYC (서열 번호 252), RCRPYC (서열 번호 253), HCRPYC (서열 번호 254), CPRYC (서열 번호 255), KCPRYC (서열 번호 256), RCPRYC (서열 번호 257), HCPRYC (서열 번호 258), CPYRC (서열 번호 259), KCPYRC (서열 번호 260), RCPYRC (서열 번호 261), HCPYRC (서열 번호 262), CKPYC (서열 번호 263), KCKPYC (서열 번호 264), RCKPYC (서열 번호 265), HCKPYC (서열 번호 266), CPKYC (서열 번호 267), KCPKYC (서열 번호 268), RCPKYC (서열 번호 269), HCPKYC (서열 번호 270), CPYKC (서열 번호 271), KCPYKC (서열 번호 272), RCPYKC (서열 번호 273), 및 HCPYKC (서열 번호 274).
Zm-[CST]-XXXX-C- 또는 Zm-C-XXXX-[CST]- 형태의 모티프가 추가로 구상되며, 이로써 산화환원효소 모티프 내에 내부 X1X2X3X4(서열 번호 275) 아미노산 스트레치가 생성되고, 여기서 m은 0 내지 3으로부터 선택되는 정수이며, 여기서 Z는 임의의 아미노산, 바람직하게는 H, K, R, 및 L-오르니틴과 같은 본원에 정의된 바와 같은 비천연 염기성 아미노산, 바람직하게는 K 또는 H로부터 선택된 염기성 아미노산이다. m이 1 또는 2이고 Z가 H, K 또는 R, 또는 L-오르니틴과 같은 본원에 정의된 바와 같은 비천연 염기성 아미노산, 바람직하게는 K 또는 H로부터 선택된 염기성 아미노산인 모티프가 바람직하다. X1, X2, X3 및 X4는 각각 개별적으로 G, A, V, L, I, M, F, W, P, S, T, C, Y, N, Q, D, E, K, R 및 H, 또는 본원에 정의된 바와 같은 비천연 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 아미노산일 수 있다. 바람직하게는, 상기 모티프에서 X1, X2, X3 및 X4는 C, S, 또는 T를 제외한 임의의 아미노산이다. 특정 비제한적인 예에서, 상기 모티프에서 X1, X2, X3 또는 X4 중 적어도 하나는 H, K, 또는 R, 또는 본원에 정의된 바와 같은 비천연 염기성 아미노산으로부터 선택되는 염기성 아미노산이다. 특정 예로는 LAVL(서열 번호 276), TVQA(서열 번호 277) 또는 GAVH(서열 번호 278) 및 이들의 변이체,예컨대 X1AVL, LX2VL, LAX3L 또는 LAVX4와 같은 ; X1VQA, TX2QA, TVX3A 또는 TVQX4; X1AVH, GX2VH, GAX3H, 또는 GAVX4(서열 번호 279 내지 290에 상응)가 있으며; 여기서 X1, X2, X3 및 X4는 각각 개별적으로 G, A, V, L, I, M, F, W, P, S, T, C, Y, N, Q, D, E, K, R 및 H, 또는 본원에 정의된 바와 같은 비천연 염기성 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 아미노산일 수 있다.
Zm-[CST]-XXXXX-C- 또는 Zm-C-XXXXX-[CST]- 형태의 모티프가 추가로 구상되며, 이로써 산화환원효소 모티프 내에 내부 X1X2X3X4X5(서열 번호 291) 아미노산 스트레치가 생성되고, 여기서 m은 0 내지 3으로부터 선택되는 정수이며, Z는 임의의 아미노산, 바람직하게는 H, K, R, 및 L-오르니틴과 같은 본원에 정의된 바와 같은 비천연 염기성 아미노산, 바람직하게는 K 또는 H로부터 선택되는 염기성 아미노산이다. m이 1 또는 2이고 Z가 H, K 또는 R, 또는 L-오르니틴과 같은 본원에 정의된 바와 같은 비천연 염기성 아미노산, 바람직하게는 K 또는 H로부터 선택되는 염기성 아미노산인 모티프가 바람직하다. X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 개별적으로 G, A, V, L, I, M, F, W, P, S, T, C, Y, N, Q, D, E, K, R 및 H, 또는 비천연 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 아미노산일 수 있다. 바람직하게는, 상기 모티프에서 X1, X2, X3, X4 및 X5는 C, S 또는 T를 제외한 임의의 아미노산이다. 특정 예에서, 상기 모티프에서 X1, X2, X3, X4 또는 X5 중 적어도 하나는 H, K, 또는 R, 또는 본원에 정의된 바와 같은 비천연 염기성 아미노산으로부터 선택되는 염기성 아미노이다. 특정 예는 PAFPL(서열 번호 292) 또는 DQGGE(서열 번호 293) 및 이들의 변이체, 예컨대 X1AFPL, PX2FPL, PAX3PL, PAFX4L, 또는 PAFPX5; X1QGGE, DX2GGE, DQX3GE, DQGX4E, 또는 DQGGX5(서열 번호 294 내지 303에 상응)가 있으며, 여기서 X1, X2, X3, X4, 및 X5는 각각 개별적으로 G, A, V, L, I, M, F, W, P, S, T, C, Y, N, Q, D, E, K, R 및 H, 또는 본원에 정의된 바와 같은 비천연 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 아미노산일 수 있다.
n은 6이며, 이에 의해 내부 X1X2X3X4X5X6(서열 번호 304) 산화환원효소 모티프 내의 아미노산 스트레치가 생성되며, m은 0 내지 3으로부터 선택되는 정수이고, Z는 임의의 아미노산, 바람직하게는 H, K, R, 및 L-오르니틴과 같은 본원에 정의된 비-천연 염기성 아미노산, 바람직하게는 K 또는 H로부터 선택되는 염기성 아미노산인 측면 1에 정의된 Zm-[CST]-XXXXXX-C- 또는 Zm-C-XXXXXX-[CST]- 형태의 모티프가 추가로 구상된다. m이 1 또는 2이고 Z가 H, K, 또는 R, 또는 본원에 정의된 바와 같은 비천연 염기성 아미노산, 예컨대 L-오르니틴, 바람직하게는 K 또는 H로부터 선택되는 염기성 아미노산인 모티프가 바람직하다. X1, X2, X3, X4, X5 및 X6은 각각 개별적으로 G, A, V, L, I, M, F, W, P, S, T, C, Y, N, Q, D, E, K, R 및 H, 또는 비천연 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 아미노산일 수 있다. 바람직하게는, 상기 모티프에서 X1, X2, X3, X4, X5 및 X6은 C, S 또는 T를 제외한 임의의 아미노산이다. 특정 예에서, 상기 모티프에서 X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 하나는 H, K, 또는 R, 또는 본원에 정의된 바와 같은 비천연 염기성 아미노산으로부터 선택되는 염기성 아미노산이다. 특정 예는 DIADKY(서열 번호 305) 또는 X1IADKY, DX2ADKY, DIX3DKY, DIAX4KY, DIADX5Y 또는 DIADKX6(서열 번호 306 내지 311에 상응)과 같은 이의 변이체를 포함하며, 여기서 X1, X2, X3, X4, X5 및 X6은 각각 개별적으로 G, A, V, L, I, M, F, W, P, S, T, C, Y, N, Q, D, E, K, R 및 H, 또는 본원에 정의된 바와 같은 비천연 염기성 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 아미노산일 수 있다.
Zm-[CST]-Xn-C- 또는 Zm-C-Xn-[CST]- 형태의 모티프가 추가로 구상되며, 여기서 n은 0 내지 6이고 m은 0(즉, [CST]-Xn-C- 또는 C-Xn-[CST]-)이고, 여기서 C 또는 [CST] 잔기 중 하나는 상기 모티프의 아미노산 잔기의 N-말단 아미드에서 또는 C-말단 카복실기에서 아세틸, 메틸, 에틸 또는 프로피오닐 기를 보유하도록 변형되었다. 이러한 모티프의 바람직한 실시양태에서, n은 2이고 m은 0이며, 여기서 내부 X1X2는 각각 개별적으로 G, A, V, L, I, M, F, W, P, S, T, C, Y, N, Q, D, E, K, R 및 H, 또는 비천연 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 아미노산일 수 있다. 바람직하게는, 상기 모티프에서 X1 및 X2는 C, S, 또는 T를 제외한 임의의 아미노산이다. 추가 예에서, 상기 모티프에서 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 H, K, 또는 R, 또는 L-오르니틴과 같은 본원에 정의된 바와 같은 비천연 염기성 아미노산로부터 선택된 염기성 아미노산이다. 모티프의 다른 예에서, 상기 모티프에서 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 P 또는 Y이다. 산화환원효소 모티프 내의 내부 X1X2 아미노산 쌍의 특정 비제한적 예는 PY, HY, KY, RY, PH, PK, PR, HG, KG, RG, HH, HK, HR, GP, HP, KP, RP, GH, GK, GR, GH, KH 및 RH이다. 바람직하게는 상기 변형으로 모티프의 제1 시스테인의 N-말단 아세틸화(N-아세틸-시스테인)가 일어난다.
상기 면역원성 펩티드의 산화환원 모티프는 면역원성 펩티드 내의 T-세포 에피토프 서열에 바로 인접하게 위치하거나 링커 서열("링커")에 의해 T-세포 에피토프로부터 분리된다. 보다 구체적으로, 상기 링커는 7개 이하의 아미노산의 아미노산 서열을 포함한다. 가장 특히, 링커는 1, 2, 3, 또는 4, 5, 6, 또는 7개의 아미노산을 포함한다. 상기 링커는 천연 AQP4 아미노산 서열에서 상기 에피토프에 플랭킹된 아미노산을 포함할 수 있거나 이들 아미노산과 상이할 수 있다.
또한, 면역원성 펩티드는 에피토프 서열 다음 (C-말단)에 플랭킹 서열("플랭커")을 가질 수 있다. 보다 구체적으로, 플랭커는 7개 이하 아미노산의 아미노산 서열을 포함한다. 가장 특히, 링커는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 아미노산을 포함한다. 상기 플랭커는 천연 AQP4 아미노산 서열에서 에피토프에 플랭킹된 아미노산을 포함할 수 있거나 이들 아미노산과 상이할 수 있다.
링커의 서열 및/또는 플랭킹 서열은 전체적으로 면역원성 펩티드의 면역원성에 영향을 미칠 수 있다.
아쿠아포린-4(Aquaporin-4) 또는 AQP4라는 용어는 아쿠아포린 유전자에 의해 인코딩되는 인간 단백질을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 AQP4(단백질) 또는 아쿠아포린-4는 NCBI Gene 361 및 UniProtKB 식별자 P55087(AQP4_HUMAN)에 해당하는 아미노산 서열로 정의된다(서열 번호 136):
MSDRPTARRWGKCGPLCTRENIMVAFKGVWTQAFWKAVTAEFLAMLIFVLLSLGSTINWGGTEKPLPVDMVLISLCFGLSIATMVQCFGHISGGHINPAVTVAMVCTRKISIAKSVFYIAAQCLGAIIGAGILYLVTPPSVVGGLGVTMVHGNLTAGHGLLVELIITFQLVFTIFASCDSKRTDVTGSIALAIGFSVAIGHLFAINYTGASMNPARSFGPAVIMGNWENHWIYWVGPIIGAVLAGGLYEYVFCPDVEFKRRFKEAFSKAAQQTKGSYMEVEDNRSQVETDDLILKPGVVHVIDVDRGEEKKGKDQSGEVLSSV
아쿠아포린-4(AQP4)는 뇌에서 가장 풍부한 분자 중 하나이며 특히 혈뇌 및 뇌-액 경계면의 성상교세포막에 널리 퍼져 있다. AQP4는 여러 병태생리학적 과정에 연루되어 있지만 뇌 생리학에서의 역할은 아직 파악하기 어렵다. 최근에야 AQP4가 세포외 공간 부피 조절, 칼륨 완충, 뇌척수액 순환, 간질액 흡수, 노폐물 제거, 신경 염증, 삼투압, 세포 이동 및 Ca2+ 신호 전달과 같은 다양한 기능에 관여한다는 증거가 축적되었다. AQP4는 또한 망막, 내이 및 후각 시스템의 정상적인 기능에도 필요하다. 뇌에서 AQP4의 생리학적 역할과 성상교세포의 분극 특성을 강조하는 증가하는 데이터 목록에 대한 고찰이 제공될 것이다(Nagelhus and Ottersen, Physiol Rev. 2013 Oct; 93(4): 1543-1562).
아미노산은 본원에서 이들의 전체 명칭, 이들의 세 글자 약어 또는 이들의 한 글자 약어로 언급된다.
아미노산 서열의 모티프는 여기에서 Prosite의 형식에 따라 작성된다. 모티프는 서열의 특정 부분에서 특정 서열 다양성을 설명하는 데 사용된다. 기호 X는 아미노산이 허용되는 위치를 위해 사용된다. 대괄호('[]') 사이에 주어진 위치에 대해 허용되는 아미노산을 기입하여 대체물을 표시한다. 예: [CST]는 Cys, Ser 또는 Thr에서 선택된 아미노산을 나타낸다. 대체물로 제외되는 아미노산은 중괄호('{ }') 사이에 기입하여 표시한다. 예를 들어 {AM}은 Ala 및 Met를 제외한 임의의 아미노산을 나타낸다. 모티프의 다른 요소는 선택적으로 하이픈(-)으로 서로 분리된다. 본 명세서에 개시된 모티프의 맥락에서, 개시된 일반 산화환원효소 모티프는 전형적으로 모티프 외부의 다른 요소와 연결을 형성하지 않는 하이픈을 동반한다. 이러한 '열린' 하이픈은 링커 서열 또는 에피토프 서열과 같은 면역원성 펩티드의 다른 부분과의 모티프의 물리적 연결 위치를 나타낸다. 예를 들어, "Zm-C-Xn-[CST]-" 형태의 모티프는 [CST]가 면역원성 펩티드의 다른 부분에 연결된 아미노산이고, Z가 면역원성 펩티드의 말단 아미노산임을 나타낸다. 바람직한 물리적 연결은 펩티드 결합이다. 모티프 내에서 동일한 요소의 반복은 해당 요소 뒤에 숫자 값 또는 괄호 사이에 숫자 범위를 배치하여 표시할 수 있다. 예를 들어, 이와 관련하여 "Xn"은 n배 "X"를 나타낸다. X(2)는 X-X 또는 XX에 해당하고; X(2, 5)는 2, 3, 4 또는 5개의 X 아미노산에 해당하고, A(3)은 A-A-A 또는 AAA에 해당한다. 아미노산을 구별하기 위해 산화환원효소 모티프 외부의 아미노산을 외부 아미노산, 산화환원 모티프 내부의 아미노산을 내부 아미노산이라고 한다. 달리 언급되지 않는 한, X는 임의의 아미노산, 특히 L-아미노산, 보다 특히 20개의 천연 발생 L-아미노산 중 하나를 나타낸다.
AQP4의 T-세포 에피토프 및 변형된 펩티드 모티프 서열을 포함하고 환원 활성을 갖는 본원에 개시된 펩티드 중 어느 하나는 항원 제시 세포에 대한 항원 특이적 세포용해성 CD4+ T 세포 또는 NKT 세포 집단을 생성할 수 있다. T-세포 에피토프는 전형적으로 9개의 아미노산 길이를 갖는 MHC 클래스 II 에피토프 또는 전형적으로 7개의 아미노산 길이를 갖는 NKT-세포 에피토프일 수 있다.
따라서, 가장 넓은 의미에서, 본 발명은 면역 반응을 유발할 가능성이 있는 AQP4의 적어도 하나의 T-세포 에피토프, 및 펩티드 디설파이드 결합에 대한 환원 활성을 갖는 변형된 산화환원효소 서열 모티프를 포함하는 펩티드에 관한 것이다. T-세포 에피토프 및 변형된 산화환원효소 모티프 서열은 펩티드에서 서로 바로 인접하거나 임의로 하나 이상의 아미노산(소위 링커 서열)에 의해 분리될 수 있다.
임의로, 상기 펩티드는 엔도솜 표적화 서열 및/또는 추가의 "플랭킹" 서열을 추가로 포함한다.
본 발명의 펩티드는 면역 반응을 유발할 가능성이 있는 AQP4의 MHC 클래스 II T-세포 에피토프 또는 NKT-세포 에피토프, 및 변형된 산화환원효소 모티프를 포함한다. 상기 펩티드에서 모티프 서열의 환원 활성은 인슐린의 용해도가 환원 시에 변경되는 인슐린 용해도 검정으로 또는 인슐린과 같은 형광 표지된 기질을 사용하여 설프하이드릴기를 환원시키는 그의 능력에 대해 검정될 수 있다. 이러한 분석의 예는 형광 펩티드를 사용하며 문헌[Tomazzolli et al. (2006) Anal. Biochem. 350, 105-112]에 기재되어 있다. FITC 표지된 2개의 펩티드는 디설파이드 가교를 통해 서로 공유 부착될 때 자체 소광된다. 본 발명에 따른 펩티드에 의한 환원시, 환원된 개별 펩티드는 다시 형광을 띤다.
변형된 산화환원효소 모티프는 T-세포 에피토프의 아미노-말단 쪽에 또는 T-세포 에피토프의 카복시-말단에 위치할 수 있다.
더 자세히 설명하는 바와 같이, 본 발명의 펩티드는 비천연 아미노산의 혼입을 허용하는 화학적 합성에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 상기 인용된 산화환원효소 모티프에서 "C"는 시스테인 또는 티올기를 갖는 다른 아미노산, 예를 들어 머캅토발린, 호모시스테인 또는 티올 기능을 갖는 기타 천연 또는 비천연 아미노산을 나타낸다. 환원 활성을 가지기 위해서는, 변형된 산화환원효소 모티프에 존재하는 시스테인이 시스틴 디설파이드 가교의 일부로 발생하지 않아야 한다. X는 S, C 또는 T를 포함하는 20개의 천연 아미노산 중 임의의 것일 수 있거나 비천연 아미노산일 수 있다. 특정 실시양태에서, X는 Gly, Ala, Ser 또는 Thr과 같은 작은 측쇄를 갖는 아미노산이다. 추가의 특정 실시양태에서, X는 Trp와 같은 부피가 큰 측쇄를 갖는 아미노산이 아니다. 추가의 특정 실시양태에서, X는 시스테인이 아니다. 추가의 특정 실시양태에서, 변형된 산화환원효소 모티프에서 적어도 하나의 X는 His이다. 다른 추가의 특정 실시양태에서, 변형된 산화환원효소에서 적어도 하나의 X는 Pro이다.
펩티드는 N-말단 NH2기 또는 C 말단 COOH기의 변형(예를 들어, COOH의 CONH2기로의 변형)과 같은 안정성 또는 용해도를 증가시키기 위한 변형을 추가로 포함할 수 있다.
변형된 산화환원효소 모티프를 포함하는 본 발명의 펩티드에서, 모티프는 에피토프가 MHC 또는 CD1d 홈에 맞을 때 모티프가 MHC 또는 CD1d 결합 홈 외부에 남도록 위치된다. 변형된 산화환원효소 모티프는 펩티드 내의 에피토프 서열에 바로 인접하게[즉, 모티프와 에피토프 사이의 아미노산이 0개인 링커 서열] 위치하거나, 7개 이하의 아미노산의 아미노산 서열을 포함하는 링커에 의해 T-세포 에피토프로부터 분리된다. 보다 구체적으로, 상기 링커는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태는 에피토프 서열과 변형된 산화환원효소 모티프 서열 사이에 0, 1, 2 또는 3개의 아미노산 링커를 갖는 펩티드이다. 변형된 산화환원효소 모티프 서열이 에피토프 서열에 인접한 펩티드에서 이것은 에피토프 서열과 비교하여 위치 P-4 내지 P-1 또는 P+1 내지 P+4로 표시된다. 펩티드 링커와는 별도로, 다른 유기 화합물을 링커로 사용하여 펩티드의 일부를 서로 연결할 수 있다 (예: 변형된 산화환원효소 모티프 서열을 T-세포 에피토프 서열에 연결).
본 발명의 펩티드는 T-세포 에피토프 및 변형된 산화환원효소 모티프를 포함하는 서열의 N 또는 C-말단에 추가적인 짧은 아미노산 서열을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 아미노산 서열은 일반적으로 본원에서 "플랭킹 서열"로 지칭된다. 플랭킹 서열은 에피토프와 엔도솜 표적화 서열 사이 및/또는 변형된 산화환원효소 모티프와 엔도솜 표적화 서열 사이에 위치할 수 있다. 엔도솜 표적화 서열을 포함하지 않는 특정 펩티드에서, 짧은 아미노산 서열은 펩티드에서 변형된 산화환원효소 모티프 및/또는 에피토프 서열의 말단 N 및/또는 C에 존재할 수 있다. 보다 구체적으로 플랭킹 서열은 1 내지 7개 아미노산의 서열, 가장 특히 1, 2, 또는 3개 아미노산의 서열이다.
바람직하게는 산화환원효소 모티프에서 Z는 면역원성 펩티드의 N- 또는 C-말단에 상응한다.
변형된 산화환원효소 모티프는 에피토프로부터 N-말단에 위치할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 하나의 에피토프 서열 및 변형된 산화환원효소 모티프 서열을 포함하는 펩티드가 제공된다. 추가의 특정 실시양태에서, 변형된 산화환원효소 모티프는 펩티드에서, 예를 들어 하나 이상의 아미노산에 의해 서로 이격될 수 있는 변형된 산화환원효소 모티프의 반복부 또는 서로 바로 인접한 반복부로로서 펩티드에서 여러번 (1, 2, 3, 4회 또는 그 이상) 발생한다. 대안적으로, 하나 이상의 변형된 산화환원효소 모티프는 T-세포 에피토프 서열의 N 및 C 말단 모두에 제공된다.
본 발명의 펩티드에 대해 예상되는 다른 변형으로는 T-세포 에피토프 서열의 반복부를 포함하는 펩티드가 있으며, 여기서 각 에피토프 서열은 변형된 산화환원효소 모티프의 반복부에 선행하고/하거나 뒤따른다(예: "변형된 산화환원효소 모티프-에피토프"의 반복부 또는 "변형된 산화환원효소 모티프-에피토프-변형된 산화환원효소 모티프"). 여기에서 변형된 산화환원효소 모티프는 모두 동일한 서열을 가질 수 있지만 이것이 필수는 아니다. 그 자체가 변형된 산화환원효소 모티프를 포함하는 에피토프를 포함하는 펩티드의 반복 서열이 또한 '에피토프'와 '변형된 산화환원효소 모티프'를 모두 포함하는 서열을 생성시킴을 알아야 한다. 이러한 펩티드에서, 하나의 에피토프 서열 내의 변형된 산화환원효소 모티프는 두번째 에피토프 서열 외부의 변형된 산화환원효소 모티프로서 기능한다.
전형적으로 본 발명의 펩티드는 단 하나의 T-세포 에피토프를 포함한다. 하기에 기술된 바와 같이 단백질 서열의 T-세포 에피토프는 기능적 분석 및/또는 실리카 예측 분석의 하나 이상에 의해 확인될 수 있다. T-세포 에피토프 서열의 아미노산은 MHC 단백질의 결합 홈에 있는 위치에 따라 번호가 매겨진다. 펩티드 내에 존재하는 T-세포 에피토프는 8개 내지 25개 아미노산, 더욱 특히 8개 내지 16개 아미노산으로 구성되지만, 가장 특히는 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개 또는 16개의 아미노산으로 이루어진다.
보다 특정한 실시양태에서, 상기 T-세포 에피토프는 9개 아미노산의 서열로 이루어진다. 추가의 특정 실시양태에서, T-세포 에피토프는 MHC-클래스 II 분자[MHC 클래스 II 제한 T-세포 에피토프]에 의해 T 세포에 제시되는 에피토프이다. 대안적인 실시양태에서, T-세포 에피토프는 CD1d 분자에 의해 T 세포에 제시되는 NKT-세포 에피토프[NKT 세포 특이적 에피토프]이다. 전형적으로 T-세포 에피토프 서열은 MHC II 단백질 또는 CD1d 단백질의 틈새에 맞는 옥타펩티드 또는 보다 구체적으로 노나펩티드 서열을 지칭한다.
본 발명의 펩티드의 T-세포 에피토프는 단백질의 천연 에피토프 서열에 상응할 수 있거나 이의 변형된 형태일 수 있으되, 단 변형된 T-세포 에피토프는 천연 T-세포 에피토프 서열과 유사한 MHC 또는 CD1d 틈새 내에서 결합할 수 있는 이의 능력을 보유한다. 변형된 T-세포 에피토프는 MHC 또는 CD1d에 대해 천연 에피토프와 동일한 결합 친화도를 가질 수 있지만, 감소된 친화도를 가질 수도 있다. 특히, 변형된 펩티드의 결합 친화도는 원래 펩티드보다 10배 이상, 더욱 특히 5배 이상 적다. 본 발명의 펩티드는 단백질 복합체에 대한 안정화 효과를 갖는다. 따라서, 펩티드-MHC/CD1d 복합체의 안정화 효과는 MHC 또는 CD1d 분자에 대한 변형된 에피토프의 감소된 친화도를 보상한다.
펩티드 내 환원성 화합물 및 T-세포 에피토프를 포함하는 서열은 MHC 클래스 II 또는 CD1d 결정인자 내에서 처리 및 제시를 위해 후기 엔도솜으로 펩티드의 흡수를 촉진하는 아미노산 서열 (또는 다른 유기 화합물)에 추가로 연결될 수 있다. 후기 엔도솜 표적화는 단백질의 세포질 꼬리에 존재하는 신호에 의해 매개되며 잘 식별된 펩티드 모티프에 상응한다. 후기 엔도솜 표적화는 단백질의 세포질 꼬리에 존재하는 신호에 의해 매개되며 디류신 기반 [DE]XXXL[LI](서열 번호 312) 또는 DXXLL 모티프(서열 번호 313)(예: DXXXLL, 서열 번호 314)), 티로신 기반 YXXO 모티프 또는 소위 산성 클러스터 모티프(서열 번호 315)와 같은 잘 식별된 펩티드 모티프에 상응한다. 기호 O는 Phe, Tyr 및 Trp와 같은 부피가 큰 소수성 측쇄를 갖는 아미노산 잔기를 나타낸다. 후기 엔도솜 표적화 서열은 MHC 클래스 II 또는 CD1d 분자에 의한 항원 유래 T-세포 에피토프의 처리 및 효율적인 제시를 가능하게 한다. 이러한 엔도솜 표적화 서열은 예를 들어 gp75 단백질(Vijayasaradhi et al. (1995) J. Cell. Biol. 130, 807-820), 인간 CD3 감마 단백질, HLA-BM 11(Copier et al. (1996) J. lmmunol. 157, 1017-1027), DEC205 수용체의 세포질 꼬리(Mahnke et al. (2000) J. Cell Biol. 151, 673-683)내에 포함되어 있다. 엔도솜에 신호를 분류하는 기능을 하는 펩티드의 다른 예는 문헌[Bonifacio and Traub (2003) Annu. Rev. Biochem. 72, 395-447]의 고찰에 개시되어 있다. 대안적으로, 서열은 항원에 대한 T 세포 반응의 압도 없이 후기 엔도솜에서의 흡수를 촉진하는, 단백질로부터의 준우세 또는 소수 T-세포 에피토프의 서열일 수 있다. 후기 엔도솜 표적화 서열은 효율적인 흡수 및 처리을 위해 항원 유래 펩티드의 아미노 말단 또는 카복시 말단에 위치할 수 있으며, 또한 최대 10개 아미노산의 펩티드 서열과 같은 플랭킹 서열을 통해 커플링될 수 있다. 표적화 목적으로 소수 T-세포 에피토프를 사용하는 경우, 후자는 일반적으로 항원 유래 펩티드의 아미노 말단에 위치한다.
따라서, 본 발명은 항원성 단백질의 펩티드 및 특정 면역 반응을 유도하는데 있어서의 그의 용도를 구상한다. 이들 펩티드는 서열 내, 즉 최대 10개, 바람직하게는 7개 이하의 아미노산으로 분리된 환원성 화합물과 T-세포 에피토프를 포함하는 단백질 단편에 상응할 수 있다. 대안적으로, 그리고 대부분의 항원성 단백질에 대해, 본 발명의 펩티드는 환원성 화합물, 보다 특히 본원에 기재된 바와 같은 변형된 환원성 산화환원효소 모티프를 항원성 단백질의 T-세포 에피토프에 N-말단 또는 C-말단으로 (그것에 직접 인접하거나 최대 10개, 보다 특히 최대 7개 아미노산의 링커에 의해) 커플링시킴로써 생성된다. 더욱이, 단백질의 T-세포 에피토프 서열 및/또는 변형된 산화환원효소 모티프는 천연 발생 서열과 비교하여 변형될 수 있고/있거나 하나 이상의 플랭킹 서열 및/또는 표적화 서열이 도입(또는 변형)될 수 있다. 따라서, 본 발명의 특징이 관심 항원성 단백질의 서열 내에서 발견될 수 있는지 여부에 따라, 본 발명의 펩티드는 '인공' 또는 '자연 발생'인 서열을 포함할 수 있다.
펩티드를 언급할 때 용어 "천연"은 서열이 자연 발생 단백질(야생형 또는 돌연변이체)의 단편과 동일하다는 것을 언급한다. 이와 대조적으로 "인공"이라는 용어는 그 자체로 자연에서 발생하지 않는 서열을 의미한다. 인공 서열은 자연 발생 서열 내에서 하나 이상의 아미노산을 변경/삭제/삽입하거나 자연 발생 서열의 N- 또는 C-말단에 아미노산을 추가/제거하는 것과 같은 제한된 변형에 의해 천연 서열로부터 얻어진다.
본 발명의 펩티드는 길이가 실질적으로 변할 수 있다. 펩티드의 길이는 9개 또는 11개 아미노산으로 변화될 수 있는데, 즉 7 내지 9개의 아미노산의 에피토프, 이에 인접하여 2개 내지 11개 아미노산, 최대 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 25개, 30개, 40개 또는 50개의 아미노산의 변형된 산화환원효소 모티프로 구성되어 있다. 예를 들어, 펩티드는 40개 아미노산의 엔도솜 표적화 서열, 약 2개 아미노산의 플랭킹 서열, 2 내지 11개 아미노산의 본원에 기재된 산화환원효소 모티프, 4 내지 7개 아미노산의 링커 및 7개, 8개 또는 9개의 아미노산 최소 길이의 T-세포 에피토프 펩티드를 포함할 수 있다.
따라서, 특정 실시양태에서, 완전한 펩티드는 9개 아미노산 내지 최대 20개, 25개, 30개, 40개, 50개, 75개 또는 100개 아미노산으로 이루어진다. 보다 구체적으로, 환원 화합물이 본원에 기재된 바와 같은 변형된 산화환원효소 모티프인 경우, 엔도솜 표적화 서열 없이, 에피토프 및 임의로 링커에 의해 연결된 변형된 산화환원효소 모티프를 포함하는 (인공 또는 천연) 서열(본원에서 '에피토프-변형된 산화환원효소 모티프' 서열로 지칭됨)의 길이는 중요하다. '에피토프-변형된 산화환원효소 모티프'는 보다 구체적으로 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19개의 아미노산 길이를 갖는다. 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 내지 19개 아미노산의 이러한 펩티드는 크기가 덜 중요한 엔도솜 표적화 신호에 선택적으로 커플링될 수 있다.
위에서 상세히 설명한 바와 같이, 특정 실시양태에서, 본 발명의 펩티드는 T-세포 에피토프 서열에 연결된 본원에 기재된 바와 같은 변형된 환원성 산화환원효소 모티프를 포함한다.
추가의 특정 실시양태에서, 본 발명의 펩티드는 천연 서열 내에 산화환원효소 특성을 갖는 아미노산 서열을 포함하지 않는 T-세포 에피토프를 포함하는 펩티드이다.
일반적으로, 본 발명의 펩티드는 천연이 아니라 (따라서 그 자체로 단백질의 단편이 아님), T-세포 에피토프 외에, 본원에 기재된 바와 같은 변형된 산화환원효소 모티프를 함유하여 변형된 산화환원효소 모티프가 최대 7개, 가장 특히 최대 4개 또는 최대 2개의 아미노산으로 구성된 링커에 의해 T-세포 에피토프로부터 바로 분리된 인공 펩티드이다.
본 발명에 따른 펩티드 (또는 이러한 펩티드를 포함하는 조성물)를 포유동물에게 투여(즉, 주사)할 때, 펩티드는 항원 유래 T-세포 에피토프를 인식하는 T 세포의 활성화를 유도하고 표면 수용체의 환원을 통해 T 세포에 추가적인 신호를 제공한다. 이러한 최적의 활성화는 T 세포가 T-세포 에피토프를 제시하는 세포에 대한 세포용해 특성뿐만 아니라 방관자 T 세포에 대한 억제 특성을 획득하게 한다. 이러한 방식으로, 항원 유래 T-세포 에피토프 및 에피토프 외부에 변형된 산화환원효소 모티프를 함유하는 본 발명에 기재된 펩티드 또는 상기 펩티드를 포함하는 조성물은 인간을 포함한 포유동물의 직접 면역화에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 약제로 사용하기 위한 본 발명의 펩티드 또는 이의 유도체를 제공한다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 세포용해 특성이 부여된 항원-특이적 T 세포가 작은 펩티드를 사용한 면역화에 의해 유도될 수 있는 방법을 제공한다. (i) 항원으로부터의 T-세포 에피토프를 인코딩하는 서열 및 (ii) 산화환원 특성을 갖는 공통 서열을 함유하고, 추가로 선택적으로 효율적인 MHC-class II 또는 CD1d 제시를 위하여 펩티드의 후기 엔도솜으로의 흡수를 촉진하는 서열을 포함하는 펩티드가 억제자 T-세포를 유도한다는 것을 발견하였다.
본 발명의 펩티드의 면역원성 특성은 면역 반응의 치료 및 예방에 특히 중요하다.
본원에 기재된 펩티드는 약제로서 사용되며, 보다 특히 포유동물, 보다 특히 인간에서 면역 장애의 예방 또는 치료를 위한 약제 제조에 사용된다.
본 발명은 본 발명의 펩티드, 이의 동족체 또는 유도체를 사용하여 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물의 면역 장애를 치료하는 방법을 기재하며, 상기 방법은 면역 장애를 앓고 있거나 이의 위험이 있는 포유동물에게 예컨대 면역 장애의 증상을 감소시키기 위하여 본 발명의 펩티드, 이의 동족체 또는 유도체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 애완 동물 및 농장 동물과 같은 인간과 동물 모두의 치료가 구상된다. 하나의 실시양태에서 치료될 포유동물은 인간이다. 상기 언급된 면역 장애는 특정 실시양태에서 알레르기 질환 및 자가면역 질환으로부터 선택된다. 보다 구체적으로, 이러한 면역원성 펩티드는 MS의 증상을 치료하거나 완화하는데 사용하기 위해 제공된다.
본 발명의 펩티드 또는 본원에 정의된 것을 포함하는 약학적 조성물은 바람직하게는 피하 또는 근육내 투여를 통해 투여된다. 바람직하게는, 펩티드 또는 이를 포함하는 약학적 조성물은 팔꿈치와 어깨 사이의 중간인 상박의 외측 부분 영역에 피하(SC) 주사될 수 있다. 2 이상의 개별 주사가 필요한 경우 양 팔에 동시에 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 펩티드 또는 이를 포함하는 약학적 조성물은 치료적 유효량으로 투여된다. 예시적이지만 비제한적인 투여 요법은 50 내지 1500 μg, 바람직하게는 100 내지 1200 μg이다. 보다 구체적인 투여 계획은 환자의 상태와 질환의 중증도에 따라 50 내지 250 μg, 250 내지 450 μg 또는 850 내지 1300 μg 일 수 있다. 투여 요법은 단일 용량 또는 2, 3, 4, 5 또는 그 이상의 용량으로 동시에 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예시적인 비제한적 투여 계획은 다음과 같다:
- 각각 25 μg (각각 100 μL)씩 2회의 개별 주사로 50 μg의 펩티드를 SC 투여한 후 각각 12.5 μg (각 50 μL)씩 2회의 개별 주사로 25 μg의 펩티드를 3회 연속 주사하는 저용량 계획.
- 각각 75 μg (각 300 μL)씩 2회의 개별 주사로 150 μg의 펩티드를 SC 투여한 후 각각 37.5 μg (각 150 μL)씩 2회의 개별 주사로 75 μg의 펩티드를 3회 연속 투여하는 중간 용량 계획.
- 각각 225 μg (각각 900 μL)씩 2회의 개별 주사로 450 μg의 펩티드를 SC 투여한 후 각각 112.5 μg (각 450 μL)씩 2회의 개별 주사로 225 μg의 펩티드를 3회 연속 투여하는 고용량 계획.
다른 예시적인 비제한적인 투여 계획은 다음과 같다:
- 450 μg의 펩티드를 각각 225 μg씩 2회 개별 주사로 2주 간격으로 6 SC 투여하는 것을 포함하는 용량 계획.
- 1350 μg의 펩티드를 각각 675 μg씩 2회의 개별 주사로 SC로 2주 간격으로 6 SC 투여하는 것을 포함하는 용량 계획.
본원에 정의된 바와 같은 면역원성 펩티드의 비제한적인 특정 투여 요법은 50 내지 1500 μg, 바람직하게는 450 내지 1500 μg이다. 투여 요법은 단일 용량 또는 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 이상의 용량으로 동시에 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 면역원성 펩티드를 사용한 상기 치료는 1 내지 6회, 예컨대 1 내지 4회, 바람직하게는 5 내지 9일마다, 예컨대 약 7일마다 수행될 수 있다.
위의 모든 펩티드에 대해 히스티딘 플랭킹 잔기와 산화환원효소 모티프의 첫번째 시스테인 사이에 1개 또는 2개의 아미노산 X가 존재하는 추가 변이체가 구상된다. 일반적으로 이러한 외부 아미노산(들) X는 His, Cys, Ser 또는 Thr이 아니다.
본 발명의 펩티드는 또한 샘플에서 클래스 II 제한 CD4 + T 세포 또는 NKT 세포를 검출하기 위한 시험관내 진단 방법에 사용될 수 있다. 이 방법에서 샘플을 본 발명에 따른 MHC 클래스 II 또는 CD1d 분자와 펩티드의 복합체와 접촉시킨다. CD4+ T 세포 또는 NKT 세포는 샘플 내의 세포와 복합체의 결합을 측정함으로써 검출되며, 여기서 세포에 대한 복합체의 결합은 샘플 내의 CD4 + T 세포 또는 NKT 세포의 존재에 대한 지표이다.
복합체는 펩티드와 MHC 클래스 II 또는 CD1d 분자의 융합 단백질일 수 있다.
대안적으로, 복합체의 MHC 또는 CD1d 분자는 사량체이다. 복합체는 가용성 분자로 제공되거나 담체에 부착될 수 있다.
따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명의 치료 및 예방 방법은 본원에 기재된 바와 같은 면역원성 펩티드의 투여를 포함하며, 여기서 펩티드는 (예를 들어 위에서 설명한 것과 같은) 치료할 질환에서 역할을 하는 항원성 단백질의 T-세포 에피토프를 포함한다. 추가의 특정 실시양태에서, 사용된 에피토프는 우세 에피토프이다.
본 발명에 따른 펩티드는 T-세포 에피토프 및 변형된 산화환원효소 모티프가 0 내지 7개의 아미노산으로 분리된 펩티드를 합성함으로써 제조될 것이다. 특정 실시양태에서, 변형된 산화환원효소 모티프는 단백질에서 발생하는 것으로서 서열 맥락을 보존하기 위해 에피토프 서열 외부에 1, 2 또는 3개의 돌연변이를 도입함으로써 수득될 수 있다. 전형적으로 천연 서열의 일부인 노나펩티드와 관련하여 P-2 및 P-1, 뿐만 아니라 P+10 및 P+11의 아미노산이 상기 펩티드 서열에서 보존된다. 이들 플랭킹 잔기는 일반적으로 MHC 클래스 II 또는 CD1d에 대한 결합을 안정화시킨다. 다른 실시양태에서, 에피토프의 N 말단 또는 C 말단 서열은 T-세포 에피토프 서열을 함유하는 항원성 단백질의 서열과 관련이 없을 것이다.
따라서 펩티드를 설계하기 위한 상기 방법에 기초하여, 펩티드는 화학적 펩티드 합성, 재조합 발현 방법 또는 보다 예외적인 경우 단백질의 단백질 분해 또는 화학적 단편화에 의해 생성된다.
상기 방법에서 생산된 펩티드는 시험관내 및 생체내 방법에서 T-세포 에피토프의 존재에 대해 시험될 수 있고 시험관내 검정에서 그의 환원 활성에 대해 시험될 수 있다. 최종 품질 관리로서, 펩티드는 시험관내 검정에서 펩티드가 변형된 산화환원효소 모티프가 있는 펩티드에도 존재하는 에피토프 서열을 함유하는 항원을 제시하는 항원 제시 세포에 대한 세포자멸사 경로를 통해 세포용해성인 CD4+ T 세포 또는 NKT 세포를 생성할 수 있는지 확인하기 위해 시험될 수 있다.
본 발명의 펩티드는 박테리아, 효모, 곤충 세포, 식물 세포 또는 포유동물 세포에서 재조합 DNA 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 펩티드의 길이가 제한적이라는 점에서 화학적 펩티드 합성에 의해 제조할 수 있으며, 여기서 펩티드는 서로 다른 아미노산을 커플링하여 제조된다. 화학적 합성은 예를 들어, D-아미노산, 비천연 측쇄를 갖는 아미노산 등을 포함시키는데 특히 적합하다.
화학적 펩티드 합성 방법이 잘 설명되어 있으며 펩티드는 Applied Biosystems 및 기타 회사와 같은 회사에서 주문할 수 있다.
펩티드 합성은 고체상 펩티드 합성(SPPS) 또는 용액상 펩티드 합성과 반대로 수행할 수 있다. 가장 잘 알려진 SPPS 방법은 t-Boc 및 Fmoc 고체상 화학이다.
펩티드 합성 동안 여러 보호기가 사용된다. 예를 들어 하이드록실 및 카복실 작용기는 t-부틸기에 의해 보호되고, 라이신 및 트립토판은 t-Boc 기로 보호되며, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인 및 히스티딘은 트리틸기에 의해 보호되고, 아르기닌은 pbf 기로 보호된다. 적절한 경우, 이러한 보호기는 합성 후에 펩티드에 남을 수 있다. 펩티드는 Kent(Schnelzer & Kent (1992) lnt. J. Pept. Protein Res. 40, 180-193)에 의해 원래 기술되고 예를 들어 Tam et al. (2001) Biopolymers 60, 194-205에서 고찰된 바와 같은 결찰 전략(2개의 보호되지 않은 펩티드 단편의 화학선택적 커플링)을 사용하여 더 긴 펩티드를 형성하기 위해 서로 연결될 수 있으며 SPPS의 범위를 넘어서는 단백질 합성을 달성할 수 있는 엄청난 잠재력을 제공한다. 이 방법으로 100-300개의 잔기 크기를 가진 많은 단백질이 성공적으로 합성되었다. 합성 펩티드는 SPPS의 엄청난 발전으로 인해 생화학, 약리학, 신경생물학, 효소학 및 분자 생물학의 연구 분야에서 점점 더 중요한 역할을 계속하고 있다.
대안적으로, 펩티드는 인코딩 뉴클레오티드 서열을 포함하는 적절한 발현 벡터에서 본 발명의 펩티드를 인코딩하는 핵산 분자를 사용함으로써 합성될 수 있다. 이러한 DNA 분자는 자동화 DNA 합성기와 유전자 코드의 잘 알려진 코돈-아미노산 관계를 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 이러한 DNA 분자는 또한 올리고뉴클레오티드 프로브 및 통상적인 혼성화 방법을 사용하여 게놈 DNA 또는 cDNA로서 수득될 수 있다. 이러한 DNA 분자는 플라스미드를 포함하는 발현 벡터 내로 혼입될 수 있으며, 이는 박테리아와 같은 적합한 숙주, 예를 들어, 대장균, 효모 세포, 동물 세포 또는 식물 세포에서 폴리펩티드의 DNA의 발현 및 생산용으로 채택된다.
펩티드가 치료 조성물에 사용하기에 적합한지 여부를 결정하기 위해 관심 펩티드의 물리 화학적 특성(예: 용해도, 안정성)을 조사한다. 전형적으로 이는 펩티드의 서열을 조정함으로써 최적화된다. 선택적으로, 펩티드는 당업계에 공지된 기술을 사용하여 합성 후에 변형(화학적 변형, 예를 들어 작용기 추가/삭제)될 수 있다.
T-세포 에피토프는 그 자체로 항원 제시 세포 표면 상의 적절한 HLA 분자에 결합하고 관련 T 세포 하위 집단을 자극함으로써 T 헬퍼 세포 수준에서 초기 이벤트를 유발하는 것으로 생각된다. 이러한 이벤트는 T 세포 증식, 림포카인 분비, 국소 염증 반응, 부위에 대한 추가 면역 세포 동원 및 항체 생산으로 이어지는 B 세포 캐스케이드의 활성화로 이어진다. 이러한 항체의 한가지 이소형인 lgE는 알레르기 증상의 발병에 근본적으로 중요하며 이 항체의 생산은 분비되는 림포카인의 특성에 의해 T 헬퍼 세포 수준에서 이벤트의 캐스케이드 초기에 영향을 받는다. T-세포 에피토프는 단백질의 아미노산 서열에서 인접한 수용체 인식에 필수적인 아미노산 잔기를 포함하는 에피토프가 있는 T 세포 수용체에 의한 인식의 기본 요소 또는 최소 단위이다.
그러나, T-세포 에피토프와 산화환원효소 모티프가 있는 펩티드를 투여하면 다음과 같은 이벤트가 발생하는 것으로 여겨진다:
MHC-클래스 II 분자에 의해 제시된 항원-유래 펩티드와의 동족 상호작용으로 인한 항원 (i) 특이적 T 세포의 활성화;
상기 환원효소 서열은 CD4 분자와 같은 T 세포 표면 단백질을 감소시키며, 이의 두번째 도메인은 구속된 디설파이드 가교를 포함한다. 이는 신호를 T 세포로 도입시킨다. 증가된 산화 경로와 관련된 일련의 결과 중에서 중요한 이벤트는 증가된 칼슘 유입 및 NF-kB 전사 인자의 핵으로의 전위이다. 후자는 IFN-감마 및 그랜자임의 전사를 증가시켜, 세포가 세포자멸사 유도 메커니즘을 통해 세포용해 특성을 획득할 수 있게 한다; 세포 용해 특성은 그랜자임 B 분비 및 Fas-FasL 상호작용을 포함하는 메커니즘에 의해 펩티드를 제시하는 세포에 영향을 미친다. 세포 사멸 효과는 세포자멸사 경로를 통해 얻어지기 때문에 세포 용해 세포는 세포 독성 세포보다 이러한 세포에 더 적합한 용어이다. 항원 제시 표적 세포의 파괴는 동일한 항원에 위치한 에피토프, 또는 동일한 항원 제시 세포에 의해 처리될 관련 없는 항원에 특이적인 다른 T 세포의 활성화를 방지하고; T 세포 활성화의 추가적인 결과는 세포-세포 접촉 의존 메커니즘에 의한 방관자 T 세포의 활성화를 억제하는 것이다. 그러한 경우에, 세포용해성 T 세포와 방관자 T 세포가 모두 매우 근접해 있으면, 즉 동일한 항원 제시 세포의 표면에서 활성화된다면 다른 항원 제시 세포에 의해 제시된 항원에 의해 활성화된 T 세포도 억제된다.
상기 가정된 작용 메커니즘은 상기 인용된 PCT 출원 WO2008/017517 및 본 발명자들의 문헌에 개시된 실험 데이터로 입증된다.
유사하게, NKT-세포 에피토프는 WO2012/069568 및 본 발명자들의 문헌에 가정되고 제시된 바와 같이 하기 메커니즘에 따라 면역 반응을 감소시킬 것이다. NKT 세포가 티오환원효소(thioreductase) 활성을 포함하도록 변형된 펩티드에 의해 활성화되는 경우, 후자는 NKT 세포의 특성을 상당히 증가시켜 항원 특이적 CD4+ NKT 세포에 의한 자가항원을 운반하는 세포의 사멸을 증가시켜 상기 자가항원에 대한 면역 반응을 억제한다. 자가면역 질환에서, 또는 동종인자 또는 알레르겐에 대한 면역 반응의 조절에 NKT 세포의 참여는 여러 경우에 보고되었지만 (Jahng et al Journal of Experimental Medicine 199: 947-957, 2004; Van Belle and von Herrath, Molecular Immunology 47: 8-1 1, 2009), 상대적으로 설명하기 어렵다. WO2012/069568에서는, 펩티드가 CD1d 분자에 의해 제시될 수 있음을 보여주었다. CD1d 분자의 특성은 2개의 역평행 베타 사슬로 구성된 플랫폼 위에 앉아 틈새를 형성하는 2개의 역평행 알파 사슬로 만들어진다. 틈새는 좁고 깊으며 전통적으로 지질로만 간주되는 소수성 잔류물만 받아들인다. 소수성 잔기가 있는 펩티드는 CD1d 틈새에 결합하는 능력이 있다. 또한, 틈새가 양쪽으로 열려 있어 7개 아미노산 이상의 펩티드를 수용할 수 있다. CD1d 모티프를 운반하는 소수성 펩티드는 종종 자가항원, 동종인자 및 알레르겐에서 발견되며, 이로써 상기 자가항원, 동종인자 또는 알레르겐에 CD4+ NKT 세포를 활성화할 수 있는 능력이 부여된다. 상기 자가항원, 동종인자 또는 알레르겐을 제시하는 세포의 사멸에 의한 직접적인 제거는 이러한 항원/인자에 대한 면역 반응을 일으키는 능력을 제거한다.
본 발명은 CD1d 분자에 결합하는 능력을 부여하는 AQP4 유래의 소수성 잔기를 함유하는 펩티드의 생산에 관한 것이다. 투여 시, 이러한 펩티드는 APC에 의해 흡수되어 후기 엔도솜으로 보내져 CD1d에 부하되고 APC의 표면에 제시된다. 상기 소수성 AQP4 펩티드는 일반 서열 [FWHY]-XX-[ILMV]-XX-[FWTHY](서열 번호 316) 또는 [FW]-XX-[ILMV]-XX-[FW](서열 번호 317)에 상응하는 모티프로 특징되며, 여기서 위치 P1 및 P7은 페닐알라닌(F) 또는 트립토판(W)과 같은 소수성 잔기에 의해 점유된다. 그러나 P7은 트레오닌(T) 또는 히스티딘(H)과 같은 페닐알라닌 또는 트립토판에 대한 대체 소수성 잔기를 수용한다는 점에서 허용된다. P4 위치는 이소류신(I), 류신(L) 또는 메티오닌(M)과 같은 지방족 잔기가 차지한다.
본 발명은 생체내 또는 시험관내에서 항원-특이적 세포용해성 CD4+ T 세포를 생성하는 방법, 및 이와 독립적으로 특징적인 발현 데이터에 기초하여 Foxp3+ Treg와 같은 다른 세포 집단으로부터 세포용해성 CD4+ T 세포를 구별하는 방법을 제공한다.
본 발명은 항원-특이적 CD4+ T 세포의 생산을 위한 생체내 방법을 기술한다. 특정 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 펩티드로 동물(인간 포함)을 면역화한 다음 면역화된 동물로부터 CD4+ T 세포를 단리함으로써 CD4+ T 세포를 생산 또는 단리하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 APC에 대한 항원 특이적 세포용해성 CD4+ T 세포의 생산을 위한 시험관내 방법을 기술한다. 본 발명은 APC에 대한 항원 특이적 세포용해성 CD4 + T 세포를 생성하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 말초혈액 세포의 단리, 본 발명에 따른 면역원성 펩티드에 의한 시험관내 세포 집단의 자극, 더욱 특히 IL-2의 존재 하에서의 자극된 세포 집단의 확장을 포함하는 방법이 제공된다. 본 발명에 따른 방법은 많은 수의 CD4+ T 세포가 생성되고 (항원-특이적 에피토프를 포함하는 펩티드를 사용함으로써) 항원성 단백질에 특이적인 CD4+ T 세포가 생성될 수 있다는 이점이 있다.
대안적인 실시양태에서, CD4+ T 세포는 생체내에서, 즉 본원에 기재된 면역원성 펩티드를 대상체에 주사하고, 생체내에서 생성된 세포용해성 CD4+ T 세포의 수집에 의해 생성될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 얻을 수 있는 APC에 대한 항원-특이적 세포용해성 CD4 + T 세포는 면역요법, 알레르기 반응의 예방 및 자가면역 질환의 치료를 위해 포유동물에 투여하는데 특히 요용하다. 동종 및 자가유전 세포의 사용이 모두 고려된다.
세포용해성 CD4+ T 세포 집단은 하기 본원에 기재된 바와 같이 수득된다.
본원에 기재된 바와 같은 항원-특이적 세포용해성 CD4+ T 세포는 약제로서, 더욱 특히 입양 세포 요법, 보다 특히 급성 알레르기 반응 및 다발성 경화증과 같은 자가면역 질환의 재발의 치료에 사용하기 위한 약제로서 사용될 수 있다. 단리된 세포용해성 CD4+ T 세포 또는 세포 집단, 보다 구체적으로 설명된 바와 같이 생성된 항원-특이적 세포용해성 CD4+ T 세포 집단은 면역 장애의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용된다. 단리되거나 생성된 세포용해성 CD4+ T 세포를 사용하여 치료하는 방법이 개시된다.
본 발명의 펩티드는 살아있는 동물, 전형적으로 인간에 투여시 방관자 T 세포에 대해 억제 활성을 발휘하는 특이적 T 세포를 유도할 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 세포용해성 세포 집단은 FasL 및/또는 인터페론 감마의 발현을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 세포용해 세포 집단은 추가로 그랜자임 B의 발현을 특징으로 한다.
이 메카니즘은 또한 본 발명의 펩티드가 특정 항원의 특이적 T-세포 에피토프를 포함하지만, 동일한 항원의 다른 T-세포 에피토프에 대한 면역 반응에 의해 유발된 장애의 예방 또는 치료를 위해 또는 특정 상황에서 본 발명의 펩티드에 의해 활성화된 T 세포 근처에서 MHC 클래스 II 분자에 의해 동일한 메카니즘을 통해 제시되는 경우 다른 상이한 항원의 다른 T-세포 에피토프에 대한 면역 반응에 의해 유발된 장애의 치료를 위해서도 사용될 수 있음을 시사하며 그런 실험 결과를 보여준다.
추가로 항원-특이적인, 즉 항원-특이적 면역 반응을 억제할 수 있는, 전술한 특징을 갖는 세포 유형의 단리된 세포 집단이 개시된다.
본 발명은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상술한 바와 같이, 본 발명은 또한 면역 장애의 포유동물을 치료하기 위한 약제로서 사용하기 위한 조성물 또는 이 조성물을 사용하여 치료하는 방법 및 면역 장애의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 약학적 조성물은 예를 들어 면역 장애, 특히 공기 매개 및 식품 매개 알레르기, 뿐만 아니라 알레르기 기원의 질환을 치료 또는 예방하기에 적합한 백신일 수 있다. 약학적 조성물의 본원에 추가로 기재된 예로서, 본 발명에 따른 펩티드는 수산화알루미늄(명반)과 같은 포유동물에 투여하기에 적합한 보조제에 흡착된다. 전형적으로, 명반에 흡착된 펩티드 50 μg을 2주 간격으로 3회 피하 경로로 주사한다. 경구, 비강내 또는 근육내를 비롯한 다른 투여 경로가 가능하다는 것은 당업자에게 명백하다. 또한, 주사 횟수 및 주사량은 치료할 상태에 따라 달라질 수 있다. 또한, 명반 이외의 다른 애쥬번트가 MHC-클래스 II 또는 CD1d 제시 및 T 세포 활성화에서 펩티드 제시를 촉진한다면 사용할 수 있다. 따라서, 활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 이들은 전형적으로 약학적 제형으로 제공된다. 본 발명의 수의학적 및 인간용 제형은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 활성 성분을 포함한다. 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 하나 이상의 펩티드를 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약학적 조성물은 치료 또는 예방 방법과 관련하여 하기에 지시된 바와 같은 활성 성분의 치료적 유효량을 포함해야 한다. 선택적으로, 조성물은 다른 치료 성분을 추가로 포함한다. 적합한 다른 치료 성분, 뿐만 아니라 이들이 속하는 부류에 따르는 그들의 통상적인 투여량은 당업자에게 잘 알려져 있고 면역 장애를 치료하는데 사용되는 다른 공지된 약물로부터 선택될 수 있다.
본원에 정의된 바와 같은 면역원성 펩티드는 수산화알루미늄(명반)과 같은 포유동물에 투여하기에 적합한 애쥬번트에 흡착될 수 있다. 전형적으로, 명반에 흡착된 펩티드 50 μg을 2주 간격으로 3회 피하 경로로 주사한다. 경구, 비강내 또는 근육내를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 투여 경로가 가능하다는 것은 당업자에게 명백하다. 또한, 주사 횟수 및 주사량은 치료할 상태의 중증도 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이와 같은 기타 변수에 따라 달라질 수 있다. 또한, 명반 이외의 다른 애쥬번트가 MHC-클래스 II 또는 CD1d 및 T 또는 NKT 세포 활성화에서 펩티드 제시를 촉진한다면 사용될 수 있다. 따라서, 면역원성 펩티드가 애쥬번트 없이 투여되는 것이 가능하지만, 이들은 일반적으로 약학적 제형으로 제공된다. 수의학적 및 인간 사용을 위한 제형은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 면역원성 펩티드를 포함한다.
본원에 정의된 바와 같은 면역원성 펩티드와 관련하여 본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 예를 들어 조성물을 용해, 분산 또는 확산에 의해 치료할 유전자좌에 대한 그의 적용 또는 보급을 촉진하기 위해, 및/또는 이의 유효성을 손상시키지 않으면서 이의 저장, 운송 또는 취급을 용이하게 하기 위해 면역원성 펩티드를 제형화시키는 임의의 재료 또는 물질을 의미한다. 여기에는 모든 용매, 분산 매체, 코팅, 항균 및 항진균제(예: 페놀, 소르브산, 클로로부탄올), 등장제(예: 당 또는 염화나트륨) 등이 포함된다. 약학적 제형에서 면역원성 펩티드의 작용 기간을 제어하기 위해 추가 성분이 포함될 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체 또는 압축되어 액체를 형성하는 기체일 수 있으며, 즉 제형은 농축물, 에멀젼, 용액, 과립, 가루, 스프레이, 에어로졸, 현탁액, 연고, 크림, 정제, 알약 또는 분말로 적합하게 사용될 수 있다. 펩티드의 약학적 제형에 사용하기에 적합한 약학적 담체는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 본 발명 내에서 이들의 선택에 특별한 제한은 없다. 여기에는 습윤제, 분산제, 점조제(sticker), 접착제, 유화제, 용제, 코팅제, 항균제 및 항진균제(예: 페놀, 소르브산, 클로로부탄올), 등장제(예: 당 또는 염화나트륨) 등이 포함되나, 단, 제약 관행, 즉 포유동물에 영구적인 손상을 일으키지 않는 담체 및 첨가제여야 한다. 면역원성 펩티드의 약학적 제형은 임의의 공지된 방식으로, 예를 들어 활성 성분을 일단계 또는 다단계 절차로 선택된 담체 물질 및 적절한 경우, 계면활성제와 같은 기타 첨가제와 균질하게 혼합, 코팅 및/또는 분쇄함으로써 제조될 수 있다. 이들은 또한 예를 들어 일반적으로 약 1 내지 10 μm의 직경을 갖는 미소구체 형태로, 즉 면역원성 펩티드의 제어 또는 지속 방출을 위한 마이크로캡슐의 제조를 위한 마이크로화에 의해 제조될 수 있다.
양호한 유화, 분산 및/또는 습윤 특성을 갖는 유화물질 또는 유화제, 비이온성, 양이온성 및/또는 음이온성 물질로도 공지된, 면역원성 펩티드의 약학적 제형에 사용하기 적합한 표면활성제. 적합한 음이온성 계면활성제는 수용성 비누와 수용성 합성 계면활성제를 모두 포함한다. 적합한 비누는 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 비치환 또는 치환된 고급 지방산(C10-C22)의 암모늄 염, 예를 들면, 올레산 또는 스테아르산의 나트륨 또는 칼륨 염, 또는 코코넛 오일 또는 우지 오일로부터 얻을 수 있는 천연 지방산 혼합물이다. 합성 계면활성제는 폴리아크릴산의 나트륨 또는 칼슘 염; 지방 설포네이트 및 설페이트; 설폰화된 벤즈이미다졸 유도체 및 알킬아릴설포네이트가 있다. 지방 설포네이트 또는 설페이트는 일반적으로 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 비치환된 암모늄 염 또는 8 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 아실 라디칼로 치환된 암모늄 염의 형태, 예를 들면, 리그노설폰산 또는 도데실설폰산의 나트륨 또는 칼슘 염 또는 천연 지방산에서 얻은 지방 알코올 설페이트의 혼합물, 황산 또는 설폰산 에스테르의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염(예: 라우릴 황산나트륨) 및 지방 알코올의 설폰산/에틸렌 옥사이드 부가물의 형태이다. 적합한 설폰화된 벤즈이미다졸 유도체는 전형적으로 8 내지 22개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬아릴설포네이트의 예는 도데실 벤젠 설폰산 또는 디부틸-나프탈렌설폰산 또는 나프탈렌-설폰산/포름알데히드 축합 생성물의 나트륨, 칼슘 또는 알칸올아민 염이다. 상응하는 포스페이트, 예를 들어, 인산 에스테르의 염 및 p-노닐페놀과 에틸렌 및/또는 프로필렌 옥사이드의 부가물, 또는 인지질이 또한 적합하다. 이러한 목적에 적합한 인지질은 천연(동물 또는 식물 세포에서 유래) 또는 세팔린 또는 레시틴 유형의 합성 인지질, 예를 들면, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세린, 리소레시틴, 카디오리핀, 디옥타닐포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린 및 이들의 혼합물이다. 적합한 비이온성 계면활성제는 알킬 페놀, 지방 알코올, 지방산, 지방족 아민 또는 분자 내에 12개 이상의 탄소 원자를 함유하는 아미드의 폴리에톡실화 및 폴리-프로폭실화 유도체, 알킬아렌 설포네이트 및 디알킬설포숙시네이트, 예를 들어 지방족 및 지환족 알코올, 포화 및 불포화 지방산 및 알킬페놀의 폴리글리콜 에테르 유도체 - 이 유도체는 전형적으로 (지방족) 탄화수소 부분에 3 내지 10개의 글리콜 에테르 기 및 8 내지 20개의 탄소 원자 및 알킬페놀의 알킬 부분에 6 내지 18개의 탄소 원자를 함유함 -를 포함한다. 추가의 적합한 비이온성 계면활성제는 폴리프로필렌 글리콜, 알킬 사슬에 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 에틸렌디아미노-폴리프로필렌 글리콜과 폴리에틸렌 옥사이드의 수용성 부가물이며, 이 부가물들은 20 내지 250개의 에틸렌글리콜 에테르기 및/또는 10 내지 100개의 프로필렌글리콜 에테르기를 함유한다. 이러한 화합물은 일반적으로 프로필렌글리콜 단위당 1 내지 5개의 에틸렌글리콜 단위를 함유한다. 비이온성 계면활성제의 대표적인 예는 노닐페놀-폴리에톡시에탄올, 피마자유 폴리글리콜 에테르, 폴리프로필렌/폴리에틸렌 옥사이드 부가물, 트리부틸페녹시폴리에톡시에탄올, 폴리에틸렌글리콜 및 옥틸페녹시폴리에톡시에탄올이다. 폴리에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르(예: 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리올레에이트), 글리세롤, 소르비탄, 수크로스 및 펜타에리트리톨도 적합한 비이온성 계면활성제이다. 적합한 양이온성 계면활성제는 할로, 페닐, 치환된 페닐 또는 하이드록시로 임의로 치환된 4개의 탄화수소 라디칼을 갖는 4차 암모늄 염, 특히 할로겐화물; 예를 들어 N-치환체로서 적어도 하나의 C8-C22알킬 라디칼(예: 세틸, 라우릴, 팔미틸, 미리스틸, 올레일 등), 및 추가 치환체로서 비치환 또는 할로겐화 저급 알킬, 벤질 및/또는 하이드록시-저급 알킬 라디칼을 함유하는 4차 암모늄 염이다.
주사용으로 적합한 면역원성 펩티드의 약학적 투여 형태 또는 약학적 제형은 멸균 수용액 또는 분산액; 참기름, 땅콩 기름 또는 수성 프로필렌 글리콜을 포함하는 제형; 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 형태는 멸균 상태여야 하며 주사하기가 용이할 정도의 유체여야 한다. 제조 및 보관 조건에서 안정해야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 또한 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 일어날 수 있다. 많은 경우에 등장화제, 예를 들어 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사형 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 사용함으로써 제공될 수 있다.
멸균 주사 용액은 필요에 따라 위에서 열거한 다양한 기타 성분과 함께 적절한 용매에 필요한 양의 면역원성 펩티드를 혼입한 후 여과 멸균하여 제조된다. 일반적으로, 분산액은 멸균된 면역원성 펩티드를 기본 분산 매질 및 위에 열거된 것으로부터 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 미리 멸균 여과된 용액으로부터 면역원성 펩티드과 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다.
제형화 시, 본원에 정의된 약학적 제제 또는 본원에 정의된 펩티드 또는 본원에 정의된 푸마레이트 화합물은 투여 제제와 양립가능한 방식으로 치료적으로 효과적인 양으로 투여될 수 있다.
본 발명의 펩티드 또는 본원에 정의된 것을 포함하는 약학적 조성물은 바람직하게는 피하 또는 근육내 투여를 통해 투여된다. 바람직하게는, 펩티드 또는 이를 포함하는 약학적 조성물은 팔꿈치와 어깨 사이의 중간인 상박의 외측 부분 영역에 피하(SC) 주사될 수 있다. 2 이상의 개별 주사가 필요한 경우 양 팔에 동시에 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 펩티드 또는 이를 포함하는 약학적 조성물은 치료적 유효량으로 투여된다. 예시적이지만 비제한적인 투여 요법은 50 내지 1500 μg, 바람직하게는 100 내지 1200 μg이다. 보다 구체적인 투여 계획은 환자의 상태와 질환의 중증도에 따라 50 내지 250 μg, 250 내지 450 μg 또는 850 내지 1300 μg일 수 있다. 투여 요법은 단일 용량 또는 2, 3, 4, 5회 또는 그 이상의 용량으로 동시에 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 치료는 대상체의 질환 동안 여러 번 반복될 수 있다. 이러한 연속 치료는 매일, 또는 1 내지 10일의 간격으로, 예를 들어 5 내지 9일마다, 예를 들어 약 7일마다 수행될 수 있다.
대안적으로, 상기 치료는 매주, 격주로, 매월, 격월로, 또는 3 내지 4개월마다 반복될 수 있다.
예시적인 비제한적 투여 계획은 다음과 같다:
- 각각 25 μg(각각 100 μL)씩 2회의 개별 주사로 50 μg의 펩티드를 SC 투여한 후 각각 12.5 μg(각 50 μL)씩 2회의 개별 주사로 25 μg의 펩티드를 3회 연속 주사하는 저용량 계획.
- 각각 75 μg(각 300 μL)의 2회의 개별 주사로 150 μg의 펩티드를 SC 투여한 후 각각 37.5 μg(각 150 μL)의 2회의 개별 주사로 75 μg의 펩티드를 3회 연속 투여하는 중간 용량 계획.
- 각각 225 μg(각각 900 μL)씩 2회의 개별 주사로 450 μg의 펩티드를 SC 투여한 후 각각 112.5 μg(각 450 μL)의 2회 개별 주사로 225 μg의 펩티드를 3회 연속 투여하는 고용량 계획.
다른 예시적인 비제한적인 투여 계획은 다음과 같다:
- 450 μg의 펩티드를 각각 225 μg씩 2회 개별 주사로 2주 간격으로 6 SC 투여하는 것을 포함하는 용량 계획.
- 1350 μg의 펩티드를 각각 675 μg씩 2회의 개별 주사로 SC로 2주 간격으로 6 SC 투여하는 것을 포함하는 용량 계획.
다른 예시적인 비제한적인 투여 계획은 다음과 같다:
- 450 μg의 펩티드를 각각 225 μg씩 2회 개별 주사로 2주 간격으로 6 SC 투여하는 것을 포함하는 용량 계획.
- 1350 μg의 펩티드를 각각 675 μg씩 2회의 개별 주사로 SC로 2주 간격으로 6 SC 투여하는 것을 포함하는 용량 계획.
바람직한 실시양태에서, 상기 면역원성 펩티드는 두 용량 사이에 약 12일 내지 약 28일의 간격을 두고 300 내지 1500 μg의 상기 면역원성 펩티드의 적어도 5회 용량으로 투여되고, 바람직하게는 상기 투여는 근육내 또는 피하 주사를 통해 수행된다.
측면 1에 따라 사용하기 위한 면역원성 펩티드로서, 상기 면역원성 펩티드는 2회 용량 사이에 약 12일 내지 28일의 간격을 두고 300 내지 1500 μg의 상기 면역원성 펩티드를 6회 용량으로 근육내 또는 피하 주사를 통해 투여된다.
바람직하게는, 상기 면역원성 펩티드 300 내지 1500 μg의 상기 용량 각각은 2회 용량 사이에 약 12 내지 약 16일, 또는 약 2주의 간격으로 투여된다.
바람직하게는, 각 용량은 다음을 포함한다:
- 상기 면역원성 펩티드 300 내지 600 μg;
- 상기 면역원성 펩티드 600 내지 800 μg;
- 상기 면역원성 펩티드 800 내지 1000 μg;
- 상기 면역원성 펩티드 1000 내지 1200 μg; 또는
- 상기 면역원성 펩티드 1200 내지 1500 μg.
일부 바람직한 실시양태에서, 치료 시작으로부터 계산하여 약 22주 내지 30주차에 상기 면역원성 펩티드 300 내지 1500 μg의 용량으로 부스트 투여가 수행된다. 보다 바람직하게는, 상기 부스트 투여는 치료 시작으로부터 계산하여 약 22주 내지 26주차에 수행될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 상기 부스트는 다음을 포함한다:
- 상기 면역원성 펩티드 300 내지 600 μg;
- 상기 면역원성 펩티드 600 내지 800 μg;
- 상기 면역원성 펩티드 800 내지 1000 μg;
- 상기 면역원성 펩티드 1000 내지 1200 μg; 또는
- 상기 면역원성 펩티드 1200 내지 1500 μg.
상기 면역원성 펩티드 제형은 전술한 주사 용액의 종류와 같은 다양한 투여 형태로 용이하게 투여되지만, 약물 방출 캡슐 등도 사용될 수 있다. 예를 들어, 수용액으로 비경구 투여하는 경우, 용액은 필요한 경우 적절하게 완충되어야 하고 액체 희석제는 먼저 충분한 식염수 또는 포도당으로 등장성이 되어야 한다. 이러한 특정 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용될 수 있는 멸균 수성 매질은 본 개시내용에 비추어 당업자가 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 1회 용량을 등장성 NaCl 용액 1 ml에 용해시키고 피하 주사 유체 1000 ml에 첨가하거나 제안된 주입 부위에 주사할 수 있다. 치료 대상체의 상태에 따라 투여량의 약간의 변화가 필연적으로 발생할 것이다. 모든 경우 투여 담당자가 개별 대상체에 대한 적절한 용량을 결정할 것이다. 면역원성 펩티드는 두 부위(양쪽 상박, 바람직하게는 팔의 측면 부분 영역, 보다 바람직하게는 팔꿈치와 어깨 사이의 중간)에 동시에 투여될 수 있다.
면역원성 펩티드의 다른 약학적으로 허용되는 형태가 당업자에 의해 용이하게 구상될 수 있다.
본 발명에 따른 펩티드, 이의 동족체 또는 유도체(및 "활성 성분"이라는 용어에 모두 포함되는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 또는 약학적 조성물)는 치료할 상태에 적절하고 화합물, 여기서는 투여할 단백질 및 단편에 적합한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 가능한 경로는 국소, 전신, 경구(고체 형태 또는 흡입), 직장, 비강, 국소(안구, 협측 및 설하 포함), 질 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 동맥내, 척추강내 및 경막외 포함)를 포함한다. 바람직한 투여 경로는 예를 들어 수용자의 상태 또는 치료될 질환에 따라 달라질 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 담체(들)는 제형의 다른 성분과 상용성이고 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 최적으로 "허용가능"하다. 제형은 경구, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 동맥내, 경막내 및 경막외 포함) 투여에 적합한 것을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 제형은 항산화제, 완충제, 정균제 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위 용량 또는 다중 용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전 주사용 물과 같은 멸균 액체 담체만 추가하면 되는 냉동 건조(동결 건조) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
전형적인 단위 투여 제형은 활성 성분의 1일 투여량 또는 단위 1일 하위 용량, 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다. 특히 상기 언급된 성분에 더하여, 본 발명의 제형은 해당 제형의 유형과 관련하여 당업계에 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명에 따른 펩티드, 동족체 또는 유도체는 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 제어된 방출 약학 제형("제어 방출 제형")을 제공하는데 사용될 수 있으며, 여기서 활성 성분의 방출은 더 적은 빈도의 투여를 허용하거나 주어진 본 발명 화합물의 약동학적 또는 독성 프로파일을 개선하기 위하여 제어되고 조절될 수 있다. 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 개별 단위가 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있는 경구 투여에 적합한 제어 방출 제형. 조성물에서 활성 성분의 작용 지속 시간을 제어하기 위해 추가 성분이 포함될 수 있다. 따라서 제어 방출 조성물은 예를 들어 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리비닐 피롤리돈, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 프로타민 설페이트 등과 같은 적절한 중합체 담체를 선택함으로써 달성될 수 있다. 약물 방출 속도 및 작용 지속 시간은 활성 성분을 입자, 예를 들어 마이크로캡슐, 미세구, 마이크로에멀젼, 나노입자, 나노캡슐 등에 혼입하여 제어할 수도 있다. 투여 경로에 따라, 약학적 조성물은 보호 코팅이 필요할 수 있다. 주사에 적합한 약학적 형태는 멸균 수용액 또는 분산액 및 이의 즉석 제제를 위한 멸균 분말을 포함한다. 따라서 이러한 목적을 위한 전형적인 담체는 생체적합성 수성 완충제, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 여러 활성 성분을 조합하여 사용하는 경우, 치료하고자 하는 포유동물에서 반드시 동시에 관절 치료 효과를 직접적으로 발현시키는 것은 아니라는 점에서, 해당 조성물은 두 성분이 분리되어 있지만 인접한 저장소 또는 구획에 들어 있는 약제 키트 또는 패키지의 형태일 수도 있다. 따라서 후자의 맥락에서, 각각의 활성 성분은 다른 성분의 투여 경로와 상이한 투여 경로에 적합한 방식으로 제형화될 수 있다. 이들 중 하나는 경구 또는 비경구 제형의 형태일 수 있고 다른 하나는 정맥 주사용 앰플 또는 에어로졸 형태일 수 있다.
본 발명에서 수득된 세포용해성 CD4+T 세포는 시험관내 및 생체내에서 입증된 바와 같이 MHC-클래스 II 의존 동족 활성화 후 APC 세포자멸사를 유도하고, 수지상 및 B 세포 모두에 영향을 미치며, (2) IL-10 및/또는 TGF-베타가 없을 때 접촉-의존적 메카니즘에 의해 방관자 T 세포를 억제한다. 세포용해성 CD4+ T 세포는 WO2008/017517에서 상세히 논의된 바와 같이 천연 및 입양성 Treg 둘 다에서 구별될 수 있다.
유사하게, 본 발명에서 얻은 NKT 세포, 즉 티오환원효소 활성을 갖는 본 발명에 따른 AQP4 유래 펩티드에 의해 활성화된 NKT 세포는 NKT 세포의 특성을 상당히 증가시켜 AQP4 자가항원에 대한 면역 반응을 억제하는, 항원-특이적 CD4+ NKT 세포에 의한 AQP4 자가항원을 운반하는 세포의 사멸을 증가시킨다. 이 메카니즘은 WO2012/069568에서 자세히 논의된다.
본 발명이 그의 특정 실시양태와 관련하여 설명되었지만, 많은 대안, 수정 및 변형이 전술한 설명에 비추어 당업자에게 자명할 것임이 명백하다. 따라서, 이어지는 청구범위의 정신 및 넓은 범위에서 다음과 같은 모든 대안, 수정 및 변형을 포함하도록 의도된다. 본원에 개시된 본 발명의 측면 및 실시양태는 하기 비제한적인 실시예에 의해 추가로 뒷받침된다.
실시예
실시예 1: 펩티드 설계
아쿠아포린 4(AQP4)의 HLA-DRB1*03:01 및/또는 HLA-DPB1*05:01 인간 T-세포 에피토프에 연결된 산화환원효소 모티프 CPYC (서열 번호 157), 더욱 특히 서열 HCPYC (서열 번호 158) 또는 KHCPYC (서열 번호 159)를 포함하는 면역원성 펩티드를 설계하고 합성하였다(표 1). 모든 펩티드는 천연 인간 AQP4 에피토프 또는 시스테인(C) 대신 세린(S)이 있는 변이체를 포함한다.
| 서열 식별 번호 |
펩티드
# |
N-
Term |
산화환원 모티프 | 링커 * |
T
에피토프 * |
C-term* |
영역
AQP4 |
| 137 | P1 | H | CPYC | REN | IMVAFKGVW | TQAK | 19-33 |
| 138 | P2 | KH | CPYC | KP | LPVDMVLIS | LSFK | 64-77 |
| 139 | P3 | H | CPYC | TVA | MVSTRKISI | AK | 101-114 |
| 140 | P4 | KH | CPYC | AVTVA | MVSTRKISI | AKKK | 101-114 |
| 141 | P5 | KH | CPYC | AVTVA | MVCTRKISI | AKKK | 101-114 |
| 142 | P6 | H | CPYC | AVTVA | MVCTRKISI | AKK | 101-114 |
| 143 | P7 | H | CPYC | TRK | ISIAKSVFY | IAA | 107-121 |
| 144 | P10 | H | CPYC | TRK | ISIAKSVFY | IAAKK | 107-121 |
| 145 | P11 | KH | CPYC | TRK | ISIAKSVFY | IAAKK | 107-121 |
| 146 | P12 | H | CPYC | TRK | ISIAKSVFY | IAAKKK | 107-121 |
| 147 | P13 | H | CPYC | LVE | LIITFQLVF | TIDD | 161-174 |
| 148 | P14 | KH | CPYC | LVE | LIITFQLVF | TIK | 161-174 |
| 149 | P15 | H | CPYC | VFT | IFASSDSKR | TDVK | 171-185 |
| 150 | P16 | H | CPYC | VFT | IFASCDSKR | TDVK | 171-185 |
| 151 | P17 | H | CPYC | VFT | IFASCDSKR | TDVKK | 171-185 |
| 152 | P18 | KH | CPYC | VFT | IFASCDSKR | TDVK | 171-185 |
| 153 | P19 | KH | CPYC | LFA | INYTGASMN | PAR | 202-216 |
| 154 | P20 | H | CPYC | EYV | FSPDVEFKR | RFK | 249-263 |
| 155 | P21 | H | CPYC | EYV | FCPDVEFKR | RFK | 249-263 |
| 156 | P22 | H | CPYC | RSQ | VETDDLILK | PGVK | 284-298 |
* 굵은 글씨의 잔기는 AQP4 자가항원의 아미노산 서열에서 해당 위치에 자연적으로 발생하지 않는 잔기가 추가된 것이다; 밑줄 친 잔기는 AQP4 자가항원의 야생형 아미노산 서열에 대해 돌연변화 된 것이다.
실시예 2: 면역원성 펩티드의 산화환원효소 활성 평가.
[Tomazzolli et al. (2006) Anal. Biochem. 350, 105-112]에 기술된 형광 검정을 사용하여 표 1의 면역원성 펩티드의 산화환원효소 활성을 평가하였다. FITC로 표지된 두 개의 펩티드는 공유 디설파이드 결합을 형성하면 자가 소돠ㅇ되었다. 본 발명에 따른 펩티드에 의한 환원 시, 환원된 개별 FITC 표지 펩티드는 다시 형광을 방출하였다. 활성을 중복의 평균으로 표현하였다. 결과를 상대 형광 단위(RFU)로 표현하였다.
세포용해성 CD4+ T 세포의 생성을 위해 실시예 4에서 사용된 펩티드 P12 및 P20은 빠르게 증가하여 5분 후에 정체기에 도달하는 유사한 산화환원효소 활성을 가졌다(도 1A). 표 1의 다른 펩티드도 시험하였으며 P15 및 P22에 관한 한 그 정도는 덜하지만 모두 산화환원효소 활성을 나타내는 것으로 나타났다(도 1B 내지 1E).
실시예 3: 가용성 HLA-DRB1
*
03:01 및 HLA-DPB1
*
05:01 단백질에 대한 면역원성 펩티드의 결합 활성 평가.
MHCII 분자에 대한 표 1의 면역원성 펩티드의 결합을 시험하기 위해, 가용성 상 경쟁 검정을 수행하였다. 증가하는 농도의 펩티드는 가용성 HLA-DRB1*03:01(DR3이라고도 함) 인간 MHC II 단백질(Benaroya Research Institute(Seattle, US)에서 구입)과의 결합을 위해 비오틴 표지된 대조 펩티드(해당 MHCII 분자의 고친화성 결합제, Eurogentec, Seraing, Belgium)와 경쟁하였다. 결합이 평형 상태(18시간)에 가까워짐에 따라 비오틴 표지된 펩티드/MHC II 복합체를 포획하여 결합되지 않은 시약으로부터 분리하고 시간 분해 형광(Eu3+ 스트렙타비딘, Perkin Elmer(Brussels, Belgium))에 의해 정량적으로 검출하였다. 비오틴화된 대조 펩티드는 형광 신호(Eu3+ 스트렙타비딘/비오틴 상호작용)를 담당하므로, 형광 강도의 감소는 시험된 펩티드의 결합을 반영한다. 펩티드의 용량 의존적 결합 특성을 확인하기 위해 데이터를 처리하고 플롯팅하였다. 모든 시험은 3중으로 수행하였다. 우리는 세포 용해성 CD4+ T 세포의 생성을 위해 실시예 4에서 사용된 펩티드 P12 및 P20이 유사한 친화도로 HLA-DRB1*03:01에 결합한다는 것을 입증하였다(도 2A). 표 1의 다른 펩티드도 시험하였으며 P1, P3, P6, P15 및 P18에 관한 한 P12 및 P20보다 친화력이 낮지만 모두 HLA-DRB1*03:01에 결합하는 것으로 나타났다(도 2B 내지 2G).
가용성 HLA-DPB1*05:01 단백질에 대한 표 1의 펩티드의 결합을 또한 평가하였다.
실시예 4: 용해 특성을 갖는 특이적 CD4+ T 세포를 유도하는 면역원성 펩티드의 능력.
재료 및 방법
본 연구에 사용된 환자의 일배체형을 아래 표 2에 나타내었다.
| 시험된 환자 | 일배체형 | |||
| NMO-001 | HLA DRB1*03:01 | HLA DRB1*12:01 | HLA DPB1*04:01 | HLA DPB1*04:02 |
| NMO-003 | HLA DRB1*03:01 | HLA DRB1*08:04 | HLA DPB1*01:01 | HLA DPB1*04:01 |
| NMO-006 | HLA DRB1*03:01 | HLA DRB1*04:05 | HLA DPB1*03:01 | HLA DPB1*45:01 |
PBMC를 Lymphoprep 밀도 구배로 NMO 환자의 혈액 샘플에서 단리하였다. 공급업체 지침에 따라 CD14 마이크로비드(Miltenyi Biotec, 130-050-201)로 양성 면역자기 분리를 수행하여 이들 PBMC로부터 CD14+ 단핵구를 단리하였다. CD14+ 단핵구를 6일 동안 분화시키고 성숙시켜 자가 수지상 세포(mDC)를 생성하였다. 공급업체 지침에 따라 CD19 마이크로비드(Miltenyi Biotec, 130-050-301)로 양성 면역자기 분리를 수행하여 CD14-PBMC 분획으로부터 CD19+ B 세포를 단리하였다. CD19+ B 세포를 EBV와 배양하고 불멸화하여 자가 림프구 세포주(LCL)를 생성하였다.
공급업체 지침에 따라 나이브 CD4+ T 세포 단리 키트(Miltenyi Biotec, 130-094-131)로 음성 면역자기 분리를 수행하여 CD14-PBMC 분획으로부터 나이브 CD4+ T 세포를 정제하였다. 나이브 CD4+ T 세포를 표 1의 펩티드 존재 하에 자가 mDC 또는 LCL과 공동 배양하였다. CD4+ T 세포를 약 10-12일마다 주기적으로 재자극하여 펩티드 특이적 세포주를 생성하였다.
펩티드 특이적 CD4+ T 세포를 생성하는 표 1의 펩티드 능력을 표 1의 펩티드와 또는 없이(펩티드 없음) 자가 LCL과 함께 휴지 상태에서 밤새 공동 배양한 후 TCR 유도 표면 활성화 마커 CD154 발현을 유세포 분석에 의해 평가하였다. 용해성 마커 그랜자임 B의 발현을 또한 표 1의 펩티드와 또는 없이(펩티드 없음) 자가LCL과 함께 밤새 공동 배양한 상청액에서 유세포 분석에 의해 평가하였다. 상청액을 공급자 지침에 따라 BioLegend 키트로 분석하였다.
CD4+ T 세포 배양 상청액에서 사이토카인 분비를 유도하는 표 1의 펩티드의 능력을 표 1의 펩티드와 또는 없이(펩티드 없음) 자가 mDC 또는 LCL과 함께 휴지 상태에서 밤새 공동 배양한 후 유세포 분석에 의해 평가하였다. 상청액을 공급자 지침에 따라 LEGENDplex Human Th Panel (13-plex)(BioLegend, 740721)로 분석하였다.
펩티드 특이적 CD4+ T 세포의 세포용해 활성을 항원 제시 세포로 사용된 LCL에서 유도된 세포자멸사를 정량화하여 평가하였다. 펩티드가 로드되거나 로드되지 않은 형광 표지된 자가 LCL을 펩티드 특이적 CD4+ T 세포와 함께 휴지 상태에서 밤새 공동 배양하고, LCL 세포자멸사를 애넥신(Annexin) V 염색을 통해 유세포 분석으로 정량화하였다. 대조군으로 사용된 로드되지 않은 LCL의 세포자멸 비율을 고려하여 특정 세포자멸 비율을 다음과 같이 계산하였다:
P20에 의한 결과
표 1의 P20 펩티드에 특이적인 CD4+ T 세포주를 생성하였다. 우리는 NMO 환자 -001 및 -003의 나이브 CD4+ T 세포의 다중 자극이 이펙터 세포(CD3+CD4+CD154+, 도 3)의 빈도가 높은 P20-특이적 CD4+ T 세포주를 유도하였음을 입증하였다.
NMO-001 환자의 P20-특이적 CD4+ T 세포를 또한 해당 서열에 시스테인 대신 세린을 포함하는 해당하는 짧은 S-WT 에피토프(AGGLYEYVFSPDVEFKRRFK, 서열 번호 397, 도 4)로 재활성화시킬 수 있다. 또한, 환자 NMO-006에서 생성된 P20-CD4+ 세포주의 배양 상청액에서 P20 또는 상응하는 천연 짧은 C-WT T-세포 에피토프(서열: AGGLYEYVFCPDVEFKRRFK, 서열 번호 398)에 의해 유도된 사이토카인(IL-5 및 IL-13)의 특이적 분비가 관찰되어 이 세포주의 항원 특이성이 확인되었다(도 5).
이는 또한 P20-특이적 CD4+ T 세포가 상응하는 WT AQP4 에피토프 서열을 제시하는 APC와 교차 반응할 수 있음을 나타낸다.
P20 또는 상응하는 짧은 S WT T-세포 에피토프가 로딩된 표지된 자가 LCL을 환자 NMO-001(14회 자극 후)로부터의 P20-특이적 CD4+ T 세포주와 공동 배양하였을 때 특이적 LCL 세포자멸 비율의 증가가 관찰되어 이 P20-유도 CD4+ T 세포주의 용해 활성이 추가로 입증되었다(도 6). P20이 로딩된 LCL의 세포자멸사는 14회 자극 후 환자 NMO-003의 P20-특이적 CD4+ T 세포주와 공동 배양 시에도 관찰되었다(도 6). P20으로 16회 자극한 후 환자 NMO-001의 CD4+ T 세포와의 공동배양에 의해 유도된 LCL 세포자멸은 50%에 달했다(도 7). 그러나 이 경우 짧은 C WT T-세포 에피토프와의 교차 반응성은 더 낮았다(도 7).
마지막으로, P20 또는 상응하는 짧은 C 또는 S-WT T-세포 에피토프로의 자극이 용해성 마커 그랜자임 B를 발현하는 이펙터 세포의 특이적 증가를 유도하는 것으로 나타났다(도 8 및 9).
전체적으로, 이들 결과는 P20이 세포용해성 CD4+ T 세포라고 불리는 용해 특성을 갖는 특이적 CD4+ T 세포를 유도할 수 있음을 입증한다.
P12에 의한 결과
NMO 환자 -001 및 -003로부터의 나이브 CD4+ T 세포를 P12로 다중 자극하여 이펙터 세포(CD3+CD4+CD154+, 도 10)의 빈도가 높은 P12-특이적 CD4+ T 세포주를 유도하였다. NMO-001 환자의 P12-특이적 CD4+ T 세포를 또한 상응하는 짧은 WT 에피토프(KVAMVCTRKISIAKSVFYIAAKK, 서열 번호 399, 도 11)로 재활성화시킬 수 있다. P12-특이적 CD4+ 세포주의 배양 상청액에서 P12에 의해 유도된 사이토카인(IL-5 및 IL-13)의 특이적 분비도 관찰되었다(도 12).
P12 또는 상응하는 짧은 WT T-세포 에피토프가 로딩된 표지된 자가 LCL을 환자 NMO-001로부터의 P12-특이적 CD4+ T 세포주와 공동 배양하였을 때 특이적 LCL 세포자멸사 비율의 증가가 관찰되어 이 P12-유도 CD4+ T 세포주의 용해 활성을 추가로 입증하였으며, 추가로 P12-특이적 CD4+ T 세포가 상응하는 WT AQP4 에피토프 서열을 제시하는 APC와 교차 반응할 수 있음을 보여주었다.
마지막으로, P12 또는 상응하는 짧은 WT T-세포 에피토프로의 자극이 용해성 마커 그랜자임 B를 발현하는 이펙터 세포의 특이적 증가를 유도하는 것으로 나타났다(도 14).
전체적으로, 이들 결과는 P12이 세포용해성 CD4+ T 세포라고 불리는 용해 특성을 갖는 특이적 CD4+ T 세포를 유도할 수 있음을 입증한다.
실시예 5:
마우스에서 항-AQP4 항체 생산에 대한 펩티드 투여의 효과.
표 1의 펩티드로의 처리가 AQP4에 대한 항체 반응을 감소시킬 수 있음을 입증하기 위해 뮤린 혈청학 모델을 사용하였다. 이 연구에서, C57BL/6 마우스를 먼저 CFA에서 유화시킨 다음 IFA에서 유화시킨 10 μg의 AQP4 긴 펩티드를 사용하여 35일 간격으로 2회 면역화하였다. 2회의 긴 펩티드 주사 사이에, C57BL/6 마우스를 명반(alum)의 존재 하에 표 1의 펩티드 100 μg으로 7일 간격으로 4회 면역화하였다. 대조 마우스에는 명반만 투여하였다. AQP4에 대한 IgG의 생산 동역학을 결정하기 위해 연구 동안 다양한 시점(면역화 전 및 후)에 혈액을 수집하였다. 항-AQP4 IgG의 정량화를 AQP4 긴 펩티드 및 마우스 단클론 항 AQP4 항체의 코팅된 비오티닐화된 버전을 사용하여 ELISA에 의해 수행하였다. 표 1의 펩티드는 AQP4 긴 펩티드에 의해 유도된 항-AQP4 IgG 생산을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다.
SEQUENCE LISTING
<110> IMCYSE SA
<120> Peptides and methods for the treatment of neuromyelitis optica
<130> IMCY-024-PCT
<150> EP21182499.0
<151> 2021-06-29
<160> 401
<170> PatentIn version 3.5
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<223> synthetic peptide
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Glu Lys Pro Leu Pro Val Asp Met Val Leu Ile Ser Leu
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<220>
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<221> PEPTIDE
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<223> X = C or S
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<221> PEPTIDE
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<400> 27
Lys Pro Leu Pro Val Asp Met Val Leu Ile Ser Leu Xaa
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> X = C or S
<400> 28
Glu Lys Pro Leu Pro Val Asp Met Val Leu Ile Ser Leu Xaa
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (11)..(11)
<223> X = C or S
<400> 29
Leu Pro Val Asp Met Val Leu Ile Ser Leu Xaa Phe
1 5 10
<210> 30
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (12)..(12)
<223> X = C or S
<400> 30
Pro Leu Pro Val Asp Met Val Leu Ile Ser Leu Xaa Phe
1 5 10
<210> 31
<211> 14
<212> PRT
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<220>
<223> synthetic peptide
<220>
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<222> (13)..(13)
<223> X = C or S
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Lys Pro Leu Pro Val Asp Met Val Leu Ile Ser Leu Xaa Phe
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (14)..(14)
<223> X = C or S
<400> 32
Glu Lys Pro Leu Pro Val Asp Met Val Leu Ile Ser Leu Xaa Phe
1 5 10 15
<210> 33
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
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Met Val Xaa Thr Arg Lys Ile Ser Ile
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (4)..(4)
<223> X = C or S
<400> 34
Ala Met Val Xaa Thr Arg Lys Ile Ser Ile
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
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<400> 35
Val Ala Met Val Xaa Thr Arg Lys Ile Ser Ile
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
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<400> 37
Val Thr Val Ala Met Val Xaa Thr Arg Lys Ile Ser Ile
1 5 10
<210> 38
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> X = C or S
<400> 38
Ala Val Thr Val Ala Met Val Xaa Thr Arg Lys Ile Ser Ile
1 5 10
<210> 39
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (4)..(4)
<223> X = C or S
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Ala Met Val Xaa Thr Arg Lys Ile Ser Ile Ala
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<220>
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<220>
<221> PEPTIDE
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<220>
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<220>
<221> PEPTIDE
<222> (6)..(6)
<223> X = C or S
<400> 41
Thr Val Ala Met Val Xaa Thr Arg Lys Ile Ser Ile Ala
1 5 10
<210> 42
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (7)..(7)
<223> X = C or S
<400> 42
Val Thr Val Ala Met Val Xaa Thr Arg Lys Ile Ser Ile Ala
1 5 10
<210> 43
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (8)..(8)
<223> X = C or S
<400> 43
Ala Val Thr Val Ala Met Val Xaa Thr Arg Lys Ile Ser Ile Ala
1 5 10 15
<210> 44
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 44
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1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 45
Lys Ile Ser Ile Ala Lys Ser Val Phe Tyr
1 5 10
<210> 46
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 46
Arg Lys Ile Ser Ile Ala Lys Ser Val Phe Tyr
1 5 10
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<211> 12
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 47
Thr Arg Lys Ile Ser Ile Ala Lys Ser Val Phe Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 48
Ile Ser Ile Ala Lys Ser Val Phe Tyr Ile
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic peptide
<400> 49
Lys Ile Ser Ile Ala Lys Ser Val Phe Tyr Ile
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic peptide
<400> 50
Arg Lys Ile Ser Ile Ala Lys Ser Val Phe Tyr Ile
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic peptide
<400> 51
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 52
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic peptide
<400> 53
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 54
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<220>
<223> synthetic peptide
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Lys Ile Ser Ile Ala Lys Ser Val Phe Tyr Ile Ala Ala
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<220>
<223> synthetic peptide
<400> 58
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<211> 15
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 59
Thr Arg Lys Ile Ser Ile Ala Lys Ser Val Phe Tyr Ile Ala Ala
1 5 10 15
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 60
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 61
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<220>
<223> synthetic peptide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 63
Leu Val Glu Leu Ile Ile Thr Phe Gln Leu Val Phe
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<210> 64
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 64
Leu Ile Ile Thr Phe Gln Leu Val Phe Thr
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<210> 65
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 65
Glu Leu Ile Ile Thr Phe Gln Leu Val Phe Thr
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 66
Val Glu Leu Ile Ile Thr Phe Gln Leu Val Phe Thr
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<211> 13
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 67
Leu Val Glu Leu Ile Ile Thr Phe Gln Leu Val Phe Thr
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic peptide
<400> 68
Leu Ile Ile Thr Phe Gln Leu Val Phe Thr Ile
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<223> synthetic peptide
<400> 69
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 70
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 71
Leu Val Glu Leu Ile Ile Thr Phe Gln Leu Val Phe Thr Ile
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
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<400> 72
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> X= C or S
<400> 73
Thr Ile Phe Ala Ser Xaa Asp Ser Lys Arg
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (7)..(7)
<223> X= C or S
<400> 74
Phe Thr Ile Phe Ala Ser Xaa Asp Ser Lys Arg
1 5 10
<210> 75
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (8)..(8)
<223> X=C or S
<400> 75
Val Phe Thr Ile Phe Ala Ser Xaa Asp Ser Lys Arg
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (5)..(5)
<223> X= C or S
<400> 76
Ile Phe Ala Ser Xaa Asp Ser Lys Arg Thr
1 5 10
<210> 77
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (6)..(6)
<223> X= C or S
<400> 77
Thr Ile Phe Ala Ser Xaa Asp Ser Lys Arg Thr
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
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<400> 78
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (8)..(8)
<223> X= C or S
<400> 79
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1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (5)..(5)
<223> X= C or S
<400> 80
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1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (6)..(6)
<223> X= C or S
<400> 81
Thr Ile Phe Ala Ser Xaa Asp Ser Lys Arg Thr Asp
1 5 10
<210> 82
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (7)..(7)
<223> X= C or S
<400> 82
Phe Thr Ile Phe Ala Ser Xaa Asp Ser Lys Arg Thr Asp
1 5 10
<210> 83
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (8)..(8)
<223> X= C or S
<400> 83
Val Phe Thr Ile Phe Ala Ser Xaa Asp Ser Lys Arg Thr Asp
1 5 10
<210> 84
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (5)..(5)
<223> X= C or S
<400> 84
Ile Phe Ala Ser Xaa Asp Ser Lys Arg Thr Asp Val
1 5 10
<210> 85
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (6)..(6)
<223> X= C or S
<400> 85
Thr Ile Phe Ala Ser Xaa Asp Ser Lys Arg Thr Asp Val
1 5 10
<210> 86
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (7)..(7)
<223> X= C or S
<400> 86
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (8)..(8)
<223> X= C or S
<400> 87
Val Phe Thr Ile Phe Ala Ser Xaa Asp Ser Lys Arg Thr Asp Val
1 5 10 15
<210> 88
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 88
Ile Asn Tyr Thr Gly Ala Ser Met Asn
1 5
<210> 89
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 89
Ala Ile Asn Tyr Thr Gly Ala Ser Met Asn
1 5 10
<210> 90
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 90
Phe Ala Ile Asn Tyr Thr Gly Ala Ser Met Asn
1 5 10
<210> 91
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 91
Leu Phe Ala Ile Asn Tyr Thr Gly Ala Ser Met Asn
1 5 10
<210> 92
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 92
Ile Asn Tyr Thr Gly Ala Ser Met Asn Pro
1 5 10
<210> 93
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 93
Ala Ile Asn Tyr Thr Gly Ala Ser Met Asn Pro
1 5 10
<210> 94
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 94
Phe Ala Ile Asn Tyr Thr Gly Ala Ser Met Asn Pro
1 5 10
<210> 95
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 95
Leu Phe Ala Ile Asn Tyr Thr Gly Ala Ser Met Asn Pro
1 5 10
<210> 96
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 96
Ile Asn Tyr Thr Gly Ala Ser Met Asn Pro Ala
1 5 10
<210> 97
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 97
Ala Ile Asn Tyr Thr Gly Ala Ser Met Asn Pro Ala
1 5 10
<210> 98
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 98
Phe Ala Ile Asn Tyr Thr Gly Ala Ser Met Asn Pro Ala
1 5 10
<210> 99
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 99
Leu Phe Ala Ile Asn Tyr Thr Gly Ala Ser Met Asn Pro Ala
1 5 10
<210> 100
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 100
Ile Asn Tyr Thr Gly Ala Ser Met Asn Pro Ala Arg
1 5 10
<210> 101
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 101
Ala Ile Asn Tyr Thr Gly Ala Ser Met Asn Pro Ala Arg
1 5 10
<210> 102
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 102
Phe Ala Ile Asn Tyr Thr Gly Ala Ser Met Asn Pro Ala Arg
1 5 10
<210> 103
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 103
Leu Phe Ala Ile Asn Tyr Thr Gly Ala Ser Met Asn Pro Ala Arg
1 5 10 15
<210> 104
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (2)..(2)
<223> X = C or S
<400> 104
Phe Xaa Pro Asp Val Glu Phe Lys Arg
1 5
<210> 105
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (3)..(3)
<223> X = C or S
<400> 105
Val Phe Xaa Pro Asp Val Glu Phe Lys Arg
1 5 10
<210> 106
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (4)..(4)
<223> X = C or S
<400> 106
Tyr Val Phe Xaa Pro Asp Val Glu Phe Lys Arg
1 5 10
<210> 107
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (5)..(5)
<223> X = C or S
<400> 107
Glu Tyr Val Phe Xaa Pro Asp Val Glu Phe Lys Arg
1 5 10
<210> 108
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (2)..(2)
<223> X = C or S
<400> 108
Phe Xaa Pro Asp Val Glu Phe Lys Arg Arg
1 5 10
<210> 109
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (3)..(3)
<223> X = C or S
<400> 109
Val Phe Xaa Pro Asp Val Glu Phe Lys Arg Arg
1 5 10
<210> 110
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (4)..(4)
<223> X = C or S
<400> 110
Tyr Val Phe Xaa Pro Asp Val Glu Phe Lys Arg Arg
1 5 10
<210> 111
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (5)..(5)
<223> X = C or S
<400> 111
Glu Tyr Val Phe Xaa Pro Asp Val Glu Phe Lys Arg Arg
1 5 10
<210> 112
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (2)..(2)
<223> X = C or S
<400> 112
Phe Xaa Pro Asp Val Glu Phe Lys Arg Arg Phe
1 5 10
<210> 113
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (3)..(3)
<223> X = C or S
<400> 113
Val Phe Xaa Pro Asp Val Glu Phe Lys Arg Arg Phe
1 5 10
<210> 114
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (4)..(4)
<223> X = C or S
<400> 114
Tyr Val Phe Xaa Pro Asp Val Glu Phe Lys Arg Arg Phe
1 5 10
<210> 115
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (5)..(5)
<223> X = C or S
<400> 115
Glu Tyr Val Phe Xaa Pro Asp Val Glu Phe Lys Arg Arg Phe
1 5 10
<210> 116
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (2)..(2)
<223> X = C or S
<400> 116
Phe Xaa Pro Asp Val Glu Phe Lys Arg Arg Phe Lys
1 5 10
<210> 117
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (3)..(3)
<223> X = C or S
<400> 117
Val Phe Xaa Pro Asp Val Glu Phe Lys Arg Arg Phe Lys
1 5 10
<210> 118
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (4)..(4)
<223> X = C or S
<400> 118
Tyr Val Phe Xaa Pro Asp Val Glu Phe Lys Arg Arg Phe Lys
1 5 10
<210> 119
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (5)..(5)
<223> X = C or S
<400> 119
Glu Tyr Val Phe Xaa Pro Asp Val Glu Phe Lys Arg Arg Phe Lys
1 5 10 15
<210> 120
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 120
Val Glu Thr Asp Asp Leu Ile Leu Lys
1 5
<210> 121
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 121
Gln Val Glu Thr Asp Asp Leu Ile Leu Lys
1 5 10
<210> 122
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 122
Ser Gln Val Glu Thr Asp Asp Leu Ile Leu Lys
1 5 10
<210> 123
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 123
Arg Ser Gln Val Glu Thr Asp Asp Leu Ile Leu Lys
1 5 10
<210> 124
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 124
Gln Val Glu Thr Asp Asp Leu Ile Leu Lys Pro
1 5 10
<210> 125
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 125
Gln Val Glu Thr Asp Asp Leu Ile Leu Lys Pro
1 5 10
<210> 126
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 126
Ser Gln Val Glu Thr Asp Asp Leu Ile Leu Lys Pro
1 5 10
<210> 127
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 127
Arg Ser Gln Val Glu Thr Asp Asp Leu Ile Leu Lys Pro
1 5 10
<210> 128
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 128
Val Glu Thr Asp Asp Leu Ile Leu Lys Pro Gly
1 5 10
<210> 129
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 129
Gln Val Glu Thr Asp Asp Leu Ile Leu Lys Pro Gly
1 5 10
<210> 130
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 130
Ser Gln Val Glu Thr Asp Asp Leu Ile Leu Lys Pro Gly
1 5 10
<210> 131
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 131
Arg Ser Gln Val Glu Thr Asp Asp Leu Ile Leu Lys Pro Gly
1 5 10
<210> 132
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 132
Val Glu Thr Asp Asp Leu Ile Leu Lys Pro Gly Val
1 5 10
<210> 133
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 133
Gln Val Glu Thr Asp Asp Leu Ile Leu Lys Pro Gly Val
1 5 10
<210> 134
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 134
Ser Gln Val Glu Thr Asp Asp Leu Ile Leu Lys Pro Gly Val
1 5 10
<210> 135
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 135
Arg Ser Gln Val Glu Thr Asp Asp Leu Ile Leu Lys Pro Gly Val
1 5 10 15
<210> 136
<211> 323
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 136
Met Ser Asp Arg Pro Thr Ala Arg Arg Trp Gly Lys Cys Gly Pro Leu
1 5 10 15
Cys Thr Arg Glu Asn Ile Met Val Ala Phe Lys Gly Val Trp Thr Gln
20 25 30
Ala Phe Trp Lys Ala Val Thr Ala Glu Phe Leu Ala Met Leu Ile Phe
35 40 45
Val Leu Leu Ser Leu Gly Ser Thr Ile Asn Trp Gly Gly Thr Glu Lys
50 55 60
Pro Leu Pro Val Asp Met Val Leu Ile Ser Leu Cys Phe Gly Leu Ser
65 70 75 80
Ile Ala Thr Met Val Gln Cys Phe Gly His Ile Ser Gly Gly His Ile
85 90 95
Asn Pro Ala Val Thr Val Ala Met Val Cys Thr Arg Lys Ile Ser Ile
100 105 110
Ala Lys Ser Val Phe Tyr Ile Ala Ala Gln Cys Leu Gly Ala Ile Ile
115 120 125
Gly Ala Gly Ile Leu Tyr Leu Val Thr Pro Pro Ser Val Val Gly Gly
130 135 140
Leu Gly Val Thr Met Val His Gly Asn Leu Thr Ala Gly His Gly Leu
145 150 155 160
Leu Val Glu Leu Ile Ile Thr Phe Gln Leu Val Phe Thr Ile Phe Ala
165 170 175
Ser Cys Asp Ser Lys Arg Thr Asp Val Thr Gly Ser Ile Ala Leu Ala
180 185 190
Ile Gly Phe Ser Val Ala Ile Gly His Leu Phe Ala Ile Asn Tyr Thr
195 200 205
Gly Ala Ser Met Asn Pro Ala Arg Ser Phe Gly Pro Ala Val Ile Met
210 215 220
Gly Asn Trp Glu Asn His Trp Ile Tyr Trp Val Gly Pro Ile Ile Gly
225 230 235 240
Ala Val Leu Ala Gly Gly Leu Tyr Glu Tyr Val Phe Cys Pro Asp Val
245 250 255
Glu Phe Lys Arg Arg Phe Lys Glu Ala Phe Ser Lys Ala Ala Gln Gln
260 265 270
Thr Lys Gly Ser Tyr Met Glu Val Glu Asp Asn Arg Ser Gln Val Glu
275 280 285
Thr Asp Asp Leu Ile Leu Lys Pro Gly Val Val His Val Ile Asp Val
290 295 300
Asp Arg Gly Glu Glu Lys Lys Gly Lys Asp Gln Ser Gly Glu Val Leu
305 310 315 320
Ser Ser Val
<210> 137
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 137
His Cys Pro Tyr Cys Arg Glu Asn Ile Met Val Ala Phe Lys Gly Val
1 5 10 15
Trp Thr Gln Ala Lys
20
<210> 138
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 138
Lys His Cys Pro Tyr Cys Lys Pro Leu Pro Val Asp Met Val Leu Ile
1 5 10 15
Ser Leu Ser Phe Lys
20
<210> 139
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 139
His Cys Pro Tyr Cys Thr Val Ala Met Val Ser Thr Arg Lys Ile Ser
1 5 10 15
Ile Ala Lys
<210> 140
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 140
Lys His Cys Pro Tyr Cys Ala Val Thr Val Ala Met Val Ser Thr Arg
1 5 10 15
Lys Ile Ser Ile Ala Lys Lys Lys
20
<210> 141
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 141
Lys His Cys Pro Tyr Cys Ala Val Thr Val Ala Met Val Cys Thr Arg
1 5 10 15
Lys Ile Ser Ile Ala Lys Lys Lys
20
<210> 142
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 142
His Cys Pro Tyr Cys Ala Val Thr Val Ala Met Val Cys Thr Arg Lys
1 5 10 15
Ile Ser Ile Ala Lys Lys
20
<210> 143
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 143
His Cys Pro Tyr Cys Thr Arg Lys Ile Ser Ile Ala Lys Ser Val Phe
1 5 10 15
Tyr Ile Ala Ala
20
<210> 144
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 144
His Cys Pro Tyr Cys Thr Arg Lys Ile Ser Ile Ala Lys Ser Val Phe
1 5 10 15
Tyr Ile Ala Ala Lys Lys
20
<210> 145
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 145
Lys His Cys Pro Tyr Cys Thr Arg Lys Ser Ile Ala Lys Ser Val Phe
1 5 10 15
Tyr Ile Ala Ala Lys Lys
20
<210> 146
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 146
His Cys Pro Tyr Cys Thr Arg Lys Ile Ser Ile Ala Lys Ser Val Phe
1 5 10 15
Tyr Ile Ala Ala Lys Lys Lys
20
<210> 147
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 147
His Cys Pro Tyr Cys Leu Val Glu Leu Ile Ile Thr Phe Gln Leu Val
1 5 10 15
Phe Thr Ile Asp Asp
20
<210> 148
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 148
Lys His Cys Pro Tyr Cys Leu Val Glu Leu Ile Ile Thr Phe Gln Leu
1 5 10 15
Val Phe Thr Ile Lys
20
<210> 149
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 149
His Cys Pro Tyr Cys Val Phe Thr Ile Phe Ala Ser Ser Asp Ser Lys
1 5 10 15
Arg Thr Asp Val Lys
20
<210> 150
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 150
His Cys Pro Tyr Cys Val Phe Thr Ile Phe Ala Ser Cys Asp Ser Lys
1 5 10 15
Arg Thr Asp Val Lys
20
<210> 151
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 151
His Cys Pro Tyr Cys Val Phe Thr Ile Phe Ala Ser Cys Asp Ser Lys
1 5 10 15
Arg Thr Asp Val Lys Lys
20
<210> 152
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 152
Lys His Cys Pro Tyr Cys Val Phe Thr Ile Phe Ala Ser Cys Asp Ser
1 5 10 15
Lys Arg Thr Asp Val Lys
20
<210> 153
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 153
Lys His Cys Pro Tyr Cys Leu Phe Ala Ile Asn Tyr Thr Gly Ala Ser
1 5 10 15
Met Asn Pro Ala Arg
20
<210> 154
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 154
His Cys Pro Tyr Cys Glu Tyr Val Phe Ser Pro Asp Val Glu Phe Lys
1 5 10 15
Arg Arg Phe Lys
20
<210> 155
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 155
His Cys Pro Tyr Cys Glu Tyr Val Phe Cys Pro Asp Val Glu Phe Lys
1 5 10 15
Arg Arg Phe Lys
20
<210> 156
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 156
His Cys Pro Tyr Cys Arg Ser Gln Val Glu Thr Asp Asp Leu Ile Leu
1 5 10 15
Lys Pro Gly Val Lys
20
<210> 157
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 157
Cys Pro Tyr Cys
1
<210> 158
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 158
His Cys Pro Tyr Cys
1 5
<210> 159
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 159
Lys His Cys Pro Tyr Cys
1 5
<210> 160
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 160
Lys Cys Pro Tyr Cys
1 5
<210> 161
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 161
Arg Cys Pro Tyr Cys
1 5
<210> 162
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 162
Lys Lys Cys Pro Tyr Cys
1 5
<210> 163
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 163
Lys Arg Cys Pro Tyr Cys
1 5
<210> 164
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 164
Cys His Gly Cys
1
<210> 165
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 165
His Cys Gly His Cys
1 5
<210> 166
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 166
Lys Cys Gly His Cys
1 5
<210> 167
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 167
Lys His Cys Gly His Cys
1 5
<210> 168
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 168
Arg Cys Gly His Cys
1 5
<210> 169
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 169
Lys Lys Cys Gly His Cys
1 5
<210> 170
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 170
Lys Arg Cys Gly His Cys
1 5
<210> 171
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 171
Arg Glu Asn Ile Met Val Ala Phe Lys Gly Val Trp
1 5 10
<210> 172
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 172
Lys Pro Leu Pro Val Asp Met Val Leu Ile Ser
1 5 10
<210> 173
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 173
Thr Val Ala Met Val Ser Thr Arg Lys Ile Ser Ile
1 5 10
<210> 174
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 174
Ala Val Thr Val Ala Met Val Ser Thr Arg Lys Ile Ser Ile
1 5 10
<210> 175
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 175
Ala Val Thr Val Ala Met Val Cys Thr Arg Lys Ile Ser Ile
1 5 10
<210> 176
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 176
Thr Arg Lys Ile Ser Ile Ala Lys Ser Val Phe Tyr
1 5 10
<210> 177
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 177
Leu Val Glu Leu Ile Ile Thr Phe Gln Leu Val Phe
1 5 10
<210> 178
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 178
Val Phe Thr Ile Phe Ala Ser Ser Asp Ser Lys Arg
1 5 10
<210> 179
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 179
Val Phe Thr Ile Phe Ala Ser Cys Asp Ser Lys Arg
1 5 10
<210> 180
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 180
Leu Phe Ala Ile Asn Tyr Thr Gly Ala Ser Met Asn
1 5 10
<210> 181
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 181
Glu Tyr Val Phe Ser Pro Asp Val Glu Phe Lys Arg
1 5 10
<210> 182
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 182
Glu Tyr Val Phe Cys Pro Asp Val Glu Phe Lys Arg
1 5 10
<210> 183
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 183
Arg Ser Gln Val Glu Thr Asp Asp Leu Ile Leu Lys
1 5 10
<210> 184
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 184
Ile Met Val Ala Phe Lys Gly Val Trp Thr Gln Ala Lys
1 5 10
<210> 185
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 185
Leu Pro Val Asp Met Val Leu Ile Ser Leu Ser Phe Lys
1 5 10
<210> 186
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 186
Met Val Ser Thr Arg Lys Ile Ser Ile Ala Lys
1 5 10
<210> 187
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 187
Met Val Ser Thr Arg Lys Ile Ser Ile Ala Lys Lys Lys
1 5 10
<210> 188
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 188
Met Val Cys Thr Arg Lys Ile Ser Ile Ala Lys Lys Lys
1 5 10
<210> 189
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 189
Met Val Cys Thr Arg Lys Ile Ser Ile Ala Lys Lys
1 5 10
<210> 190
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 190
Ile Ser Ile Ala Lys Ser Val Phe Tyr Ile Ala Ala
1 5 10
<210> 191
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 191
Ile Ser Ile Ala Lys Ser Val Phe Tyr Ile Ala Ala Lys Lys
1 5 10
<210> 192
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 192
Ile Ser Ile Ala Lys Ser Val Phe Tyr Ile Ala Ala Lys Lys Lys
1 5 10 15
<210> 193
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 193
Leu Ile Ile Thr Phe Gln Leu Val Phe Thr Ile Asp Asp
1 5 10
<210> 194
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 194
Leu Ile Ile Thr Phe Gln Leu Val Phe Thr Ile Lys
1 5 10
<210> 195
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 195
Ile Phe Ala Ser Ser Asp Ser Lys Arg Thr Asp Val Lys
1 5 10
<210> 196
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 196
Ile Phe Ala Ser Cys Asp Ser Lys Arg Thr Asp Val Lys
1 5 10
<210> 197
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 197
Ile Phe Ala Ser Cys Asp Ser Lys Arg Thr Asp Val Lys Lys
1 5 10
<210> 198
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 198
Ile Phe Ala Ser Cys Asp Ser Lys Arg Thr Asp Val Lys
1 5 10
<210> 199
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 199
Ile Asn Tyr Thr Gly Ala Ser Met Asn Pro Ala Arg
1 5 10
<210> 200
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 200
Phe Ser Pro Asp Val Glu Phe Lys Arg Arg Phe Lys
1 5 10
<210> 201
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
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Phe Cys Pro Asp Val Glu Phe Lys Arg Arg Phe Lys
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<223> synthetic peptide
<400> 202
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1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 203
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<210> 204
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 204
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 205
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1 5 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 206
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Lys Lys
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<220>
<223> synthetic peptide
<400> 207
Ala Val Thr Val Ala Met Val Cys Thr Arg Lys Ile Ser Ile Ala Lys
1 5 10 15
Lys Lys
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<223> synthetic peptide
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Lys
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<220>
<223> synthetic peptide
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<223> synthetic peptide
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Lys
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<220>
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Lys Lys
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<220>
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Leu Val Glu Leu Ile Ile Thr Phe Gln Leu Val Phe Thr Ile Lys
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<223> synthetic peptide
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Cys Pro Lys Tyr Cys
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Lys Cys Pro Lys Tyr Cys
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Cys Pro Tyr Lys Cys
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Lys Cys Pro Tyr Lys Cys
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Arg Cys Pro Tyr Lys Cys
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His Cys Pro Tyr Lys Cys
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<223> synthetic peptide
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<221> misc_feature
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
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Xaa Xaa Xaa Xaa
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic peptide
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<223> synthetic peptide
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<221> misc_feature
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<400> 279
Xaa Ala Val Leu
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic peptide
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<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 280
Leu Xaa Val Leu
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic peptide
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<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 281
Leu Ala Xaa Leu
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 282
Leu Ala Val Xaa
1
<210> 283
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
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<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
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<400> 283
Xaa Val Gln Ala
1
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<223> synthetic peptide
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<222> (2)..(2)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
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Thr Xaa Gln Ala
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 285
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1
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<223> synthetic peptide
<220>
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<222> (4)..(4)
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Gly Xaa Val His
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<220>
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<221> misc_feature
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<221> misc_feature
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<221> misc_feature
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<221> misc_feature
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<221> misc_feature
<222> (2)..(3)
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<220>
<221> PEPTIDE
<222> (4)..(4)
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<222> (5)..(6)
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<221> misc_feature
<222> (2)..(3)
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<220>
<221> PEPTIDE
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<221> misc_feature
<222> (5)..(6)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
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Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
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<221> misc_feature
<222> (2)..(3)
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<220>
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<221> misc_feature
<222> (5)..(6)
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<221> PEPTIDE
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<221> misc_feature
<222> (5)..(6)
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<212> PRT
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<223> synthetic peptide
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<212> PRT
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<220>
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Lys His Cys Arg Cys
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<221> PEPTIDE
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<221> misc_feature
<222> (2)..(3)
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<220>
<221> PEPTIDE
<222> (4)..(4)
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<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(6)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (7)..(7)
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<400> 322
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 323
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
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<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(3)
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<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
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<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(4)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
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<223> C, S, or T
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<221> misc_feature
<222> (2)..(5)
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<221> PEPTIDE
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<223> C, S, or T
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(6)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 326
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> C, S, or T
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(7)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 327
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys
1 5
<210> 328
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
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<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (2)..(2)
<223> C, S, or T
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 328
Xaa Xaa Xaa Cys
1
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (2)..(2)
<223> C, S, or T
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(4)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 329
Xaa Xaa Xaa Xaa Cys
1 5
<210> 330
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (2)..(2)
<223> C, S, or T
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(5)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 330
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys
1 5
<210> 331
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (2)..(2)
<223> C, S, or T
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(6)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 331
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys
1 5
<210> 332
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (2)..(2)
<223> C, S, or T
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(7)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 332
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys
1 5
<210> 333
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
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<221> misc_feature
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
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<222> (2)..(2)
<223> C, S, or T
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(8)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 333
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys
1 5
<210> 334
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(2)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (3)..(3)
<223> C, S, or T
<400> 334
Xaa Xaa Xaa Cys
1
<210> 335
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(2)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (3)..(3)
<223> C, S, or T
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
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<223> synthetic peptide
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<221> misc_feature
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
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<221> misc_feature
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
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Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa
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<212> PRT
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<223> synthetic peptide
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<221> misc_feature
<222> (1)..(3)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(6)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> C, S, or T
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Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
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<221> misc_feature
<222> (1)..(3)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
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Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 370
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(3)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(8)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (9)..(9)
<223> C, S, or T
<400> 370
Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 371
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(3)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(9)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (10)..(10)
<223> C, S, or T
<400> 371
Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 372
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(3)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(10)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (11)..(11)
<223> C, S, or T
<400> 372
Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 373
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> X = basic amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(4)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 373
Xaa Cys Xaa Xaa Cys
1 5
<210> 374
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> X = basic amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (2)..(2)
<223> X = basic amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(5)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 374
Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Cys
1 5
<210> 375
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> X = basic amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(5)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 375
Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Cys
1 5
<210> 376
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> X = basic amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (2)..(2)
<223> X = basic amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(6)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 376
Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Cys
1 5
<210> 377
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> X = C, S, or T and modified to carry an acetyl, methyl, ethyl or
propionyl group
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(3)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 377
Xaa Xaa Xaa Cys
1
<210> 378
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> X = C, S, or T and modified to carry an acetyl, methyl, ethyl or
propionyl group
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(4)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 378
Xaa Xaa Xaa Xaa Cys
1 5
<210> 379
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> X = C, S, or T and modified to carry an acetyl, methyl, ethyl or
propionyl group
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(5)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 379
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys
1 5
<210> 380
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> X = C, S, or T and modified to carry an acetyl, methyl, ethyl or
propionyl group
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(6)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 380
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys
1 5
<210> 381
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> X = C, S, or T and modified to carry an acetyl, methyl, ethyl or
propionyl group
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(7)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 381
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys
1 5
<210> 382
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> X = C, S, or T
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(3)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (4)..(4)
<223> X = C modified to carry an acetyl, methyl, ethyl or propionyl
group
<400> 382
Xaa Xaa Xaa Xaa
1
<210> 383
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> X = C, S, or T
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(4)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (5)..(5)
<223> X = C modified to carry an acetyl, methyl, ethyl or propionyl
group
<400> 383
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 384
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> X = C, S, or T
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(5)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (6)..(6)
<223> X = C modified to carry an acetyl, methyl, ethyl or propionyl
group
<400> 384
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 385
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> X = C, S, or T
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(6)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (7)..(7)
<223> X = C modified to carry an acetyl, methyl, ethyl or propionyl
group
<400> 385
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 386
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> X = C, S, or T
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(7)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (8)..(8)
<223> X = C modified to carry an acetyl, methyl, ethyl or propionyl
group
<400> 386
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 387
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> X = C modified to carry an acetyl, methyl, ethyl or propionyl
group
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(3)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (4)..(4)
<223> X = C, S, or T
<400> 387
Xaa Xaa Xaa Xaa
1
<210> 388
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> X = C modified to carry an acetyl, methyl, ethyl or propionyl
group
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(4)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (5)..(5)
<223> X = C, S, or T
<400> 388
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 389
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> X = C modified to carry an acetyl, methyl, ethyl or propionyl
group
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(5)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (6)..(6)
<223> X = C, S, or T
<400> 389
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 390
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> X = C modified to carry an acetyl, methyl, ethyl or propionyl
group
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(6)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (7)..(7)
<223> X = C, S, or T
<400> 390
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 391
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> X = C modified to carry an acetyl, methyl, ethyl or propionyl
group
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(7)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (8)..(8)
<223> X = C, S, or T
<400> 391
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 392
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(3)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (4)..(4)
<223> X = C, S, or T and modified to carry an acetyl, methyl, ethyl or
propionyl group
<400> 392
Cys Xaa Xaa Xaa
1
<210> 393
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(4)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (5)..(5)
<223> X = C, S, or T and modified to carry an acetyl, methyl, ethyl or
propionyl group
<400> 393
Cys Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 394
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(5)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (6)..(6)
<223> X = C, S, or T and modified to carry an acetyl, methyl, ethyl or
propionyl group
<400> 394
Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 395
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(6)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (7)..(7)
<223> X = C, S, or T and modified to carry an acetyl, methyl, ethyl or
propionyl group
<400> 395
Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 396
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(7)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (8)..(8)
<223> X = C, S, or T and modified to carry an acetyl, methyl, ethyl or
propionyl group
<400> 396
Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 397
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 397
Ala Gly Gly Leu Tyr Glu Tyr Val Phe Ser Pro Asp Val Glu Phe Lys
1 5 10 15
Arg Arg Phe Lys
20
<210> 398
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 398
Ala Gly Gly Leu Tyr Glu Tyr Val Phe Cys Pro Asp Val Glu Phe Lys
1 5 10 15
Arg Arg Phe Lys
20
<210> 399
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 399
Lys Val Ala Met Val Cys Thr Arg Lys Ile Ser Ile Ala Lys Ser Val
1 5 10 15
Phe Tyr Ile Ala Ala Lys Lys
20
<210> 400
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 400
Ser Ile Met Val Ala Phe Lys Gly Val Trp Thr Gln Ala Phe Trp Lys
1 5 10 15
Ala Val
<210> 401
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 401
His Cys Pro Tyr Cys Ser Ile Met Val Ala Phe Lys Gly Val Trp Thr
1 5 10 15
Gln Ala Phe Trp Lys Ala Val
20
Claims (46)
12 내지 50개 아미노산 길이를 갖는 단리된 면역원성 펩티드로서,
- 서열 Zm-[CST]-Xn-C- 또는 Zm-C-Xn-[CST]-를 갖는 산화환원효소 모티프 - 여기서, n은 2, 0, 1 또는 3으로부터 선택된 정수이고, 여기서 m은 1, 0, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고, X는 임의의 아미노산이고, Z는 임의의 아미노산이고, C는 시스테인, S는 세린, T는 트레오닌을 나타냄 -; 및
- 아쿠아포린-4(AQP4) 항원으로부터의 T-세포 에피토프를 포함하고;
여기서, 상기 산화환원효소 모티프 및 상기 에피토프는 0 내지 7개 아미노산의 링커 서열에 의해 분리되고 바람직하게는 상기 에피토프는 서열 번호 1 내지 135로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 단리된 면역원성 펩티드.
- 서열 Zm-[CST]-Xn-C- 또는 Zm-C-Xn-[CST]-를 갖는 산화환원효소 모티프 - 여기서, n은 2, 0, 1 또는 3으로부터 선택된 정수이고, 여기서 m은 1, 0, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고, X는 임의의 아미노산이고, Z는 임의의 아미노산이고, C는 시스테인, S는 세린, T는 트레오닌을 나타냄 -; 및
- 아쿠아포린-4(AQP4) 항원으로부터의 T-세포 에피토프를 포함하고;
여기서, 상기 산화환원효소 모티프 및 상기 에피토프는 0 내지 7개 아미노산의 링커 서열에 의해 분리되고 바람직하게는 상기 에피토프는 서열 번호 1 내지 135로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 단리된 면역원성 펩티드.
제1항에 있어서, 상기 에피토프는 마우스 아쿠아포린-4 에피토프가 아니고, 보다 구체적으로 상기 에피토프는 마우스 AQP4 에피토프 SIMVAFKGVWTQAFWKAV가 아니며, 상기 면역원성 펩티드는 HCPYCSIMVAFKGVWTQAFWKAV가 아닌, 펩티드.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 링커-에피토프-플랭커는 TRKISIAKSVFYIAA, TRKISIAKSVFYIAAKK 및 TRKISIAKSVFYIAAKKK로 이루어진 군으로부터 선택되는, 펩티드.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 링커-에피토프는 EYVFSPDVEFKRRFK 및 EYVFCPDVEFKRRFK로 이루어진 군으로부터 선택되는, 펩티드.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화환원효소 모티프는 다음 아미노산 모티프로부터 선택되는 펩티드:
(a) Zm-[CST]-Xn-C- 또는 Zm-C-Xn-[CST]-,
(여기서,
n은 0이고,
m은 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고,
Z는 임의의 아미노산, 바람직하게는 H, K, R, 및 L-오르니틴과 같은 비천연 염기성 아미노산, 보다 바람직하게는 K 또는 H, 가장 바람직하게는 K로부터 선택되는 염기성 아미노산이다);
(b) Zm-[CST]-Xn-C- 또는 Zm-C-Xn-[CST]-,
(여기서,
n은 1이고,
X는 임의의 아미노산, 바람직하게는 H, K, R, 및 L-오르니틴과 같은 비천연 염기성 아미노산, 보다 바람직하게는 K 또는 R로부터 선택된 염기성 아미노산이고,
m은 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고,
Z는 임의의 아미노산, 바람직하게는 H, K, R, 및 L-오르니틴과 같은 비천연 염기성 아미노산, 보다 바람직하게는 K 또는 H, 가장 바람직하게는 K로부터 선택되는 염기성 아미노산이다);
(c) Zm-[CST]-Xn-C- 또는 Zm-C-Xn-[CST]-,
(여기서 n은 2이므로 산화환원효소 모티프 내에 내부 X1X2 아미노산 쌍이 생성되고, 여기서 X는 임의의 아미노산이고, 바람직하게는 적어도 하나의 X는 H, K, R, 및 L-오르니틴과 같은 비천연 염기성 아미노산, 보다 바람직하게는 K 또는 R로부터 선택된 염기성 아미노산이고,
m은 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고,
Z는 임의의 아미노산, 바람직하게는 H, K, R, 및 L-오르니틴과 같은 비천연 염기성 아미노산, 보다 바람직하게는 K 또는 H, 가장 바람직하게는 K로부터 선택되는 염기성 아미노산이다);
(d) Zm-[CST]-Xn-C- 또는 Zm-C-Xn-[CST]-,
(여기서, n은 3이므로 산화환원효소 모티프 내에 내부 X1X2X3 아미노산 스트레치를 생성하고,
X는 임의의 아미노산이고, 바람직하게는 적어도 하나의 X는 H, K, R, 및 L-오르니틴과 같은 비천연 염기성 아미노산, 보다 바람직하게는 K 또는 R로부터 선택된 염기성 아미노산이고,
0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고,
Z는 임의의 아미노산, 바람직하게는 H, K, R, 및 L-오르니틴과 같은 비천연 염기성 아미노산, 보다 바람직하게는 K 또는 H로부터 선택된 염기성 아미노산이다); 또는
(h) Zm-[CST]-Xn-C- 또는 Zm-C-Xn-[CST]-,
(여기서 n은 0 내지 3이고, m은 0이고, C 또는 [CST] 잔기 중 하나는 모티프의 아미노산 잔기의 N-말단 아미드 또는 C-말단 카복시기에 아세틸, 메틸, 에틸 또는 프로피오닐기를 가지도록 변형되었다).
(a) Zm-[CST]-Xn-C- 또는 Zm-C-Xn-[CST]-,
(여기서,
n은 0이고,
m은 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고,
Z는 임의의 아미노산, 바람직하게는 H, K, R, 및 L-오르니틴과 같은 비천연 염기성 아미노산, 보다 바람직하게는 K 또는 H, 가장 바람직하게는 K로부터 선택되는 염기성 아미노산이다);
(b) Zm-[CST]-Xn-C- 또는 Zm-C-Xn-[CST]-,
(여기서,
n은 1이고,
X는 임의의 아미노산, 바람직하게는 H, K, R, 및 L-오르니틴과 같은 비천연 염기성 아미노산, 보다 바람직하게는 K 또는 R로부터 선택된 염기성 아미노산이고,
m은 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고,
Z는 임의의 아미노산, 바람직하게는 H, K, R, 및 L-오르니틴과 같은 비천연 염기성 아미노산, 보다 바람직하게는 K 또는 H, 가장 바람직하게는 K로부터 선택되는 염기성 아미노산이다);
(c) Zm-[CST]-Xn-C- 또는 Zm-C-Xn-[CST]-,
(여기서 n은 2이므로 산화환원효소 모티프 내에 내부 X1X2 아미노산 쌍이 생성되고, 여기서 X는 임의의 아미노산이고, 바람직하게는 적어도 하나의 X는 H, K, R, 및 L-오르니틴과 같은 비천연 염기성 아미노산, 보다 바람직하게는 K 또는 R로부터 선택된 염기성 아미노산이고,
m은 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고,
Z는 임의의 아미노산, 바람직하게는 H, K, R, 및 L-오르니틴과 같은 비천연 염기성 아미노산, 보다 바람직하게는 K 또는 H, 가장 바람직하게는 K로부터 선택되는 염기성 아미노산이다);
(d) Zm-[CST]-Xn-C- 또는 Zm-C-Xn-[CST]-,
(여기서, n은 3이므로 산화환원효소 모티프 내에 내부 X1X2X3 아미노산 스트레치를 생성하고,
X는 임의의 아미노산이고, 바람직하게는 적어도 하나의 X는 H, K, R, 및 L-오르니틴과 같은 비천연 염기성 아미노산, 보다 바람직하게는 K 또는 R로부터 선택된 염기성 아미노산이고,
0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고,
Z는 임의의 아미노산, 바람직하게는 H, K, R, 및 L-오르니틴과 같은 비천연 염기성 아미노산, 보다 바람직하게는 K 또는 H로부터 선택된 염기성 아미노산이다); 또는
(h) Zm-[CST]-Xn-C- 또는 Zm-C-Xn-[CST]-,
(여기서 n은 0 내지 3이고, m은 0이고, C 또는 [CST] 잔기 중 하나는 모티프의 아미노산 잔기의 N-말단 아미드 또는 C-말단 카복시기에 아세틸, 메틸, 에틸 또는 프로피오닐기를 가지도록 변형되었다).
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 T-세포 에피토프는 0 내지 7개 아미노산 서열이 C-말단에 플랭킹된(flanked) 펩티드.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역원성 펩티드는 C-말단에서 에피토프에 플랭킹된 하나 이상의 K 또는 D 아미노산 잔기를 추가로 포함하는 펩티드.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 산화환원효소 모티프는 Zm-C-XX-C-의 서열을 가지며, 여기서 Z는 바람직하게는 K 및 H로 이루어진 군으로부터 선택된 염기성 아미노산이고, m은 0, 1 또는 2인, 펩티드.
제8항에 있어서, 산화환원효소 모티프는 CCPYC (서열 번호 157), HCPYC (서열 번호 158), KHCPYC (서열 번호 159), KCPYC (서열 번호 160), RCPYC (서열 번호 161), KKCPYC (서열 번호 162), KRCPYC (서열 번호 163), CHGC (서열 번호 164), HCGHC (서열 번호 165), KCGHC (서열 번호 166), KHCGHC (서열 번호 167), RCGHC (서열 번호 168), KKCGHC (서열 번호 169), 및 KRCGHC (서열 번호 170)로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 갖는, 펩티드.
제9항에 있어서, 산화환원효소 모티프는 HCPYC (서열 번호 158) 또는 KHCPYC (서열 번호 159)로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 갖는, 펩티드.
제9항에 있어서, 서열 번호 137 내지 156로 이루어진 군으로부터 선택된 서열 중 어느 하나를 포함하거나 이로 이루어진, 펩티드.
제11항에 있어서, 하기 서열을 갖는 펩티드: HCPYCTRKISIAKSVFYIAAKKK (서열 번호 146) 또는 HCPYCEYVFSPDVEFKRRFK (서열 번호 154).
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 산화환원효소 모티프는 Zm-C-X-C-의 서열을 갖고, 여기서 Z는 바람직하게는 K 및 H로 이루어진 군으로부터 선택된 염기성 아미노산이고, m은 0, 1 또는 2이고, X는 바람직하게는 R이고, 바람직하게는 산화환원효소 모티프는 KCC, CRC, KCRC (서열 번호 243), HCRC (서열 번호 320) 및 KHCRC (서열 번호 321)로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 갖는, 펩티드.
제13항에 있어서, 산화환원효소 모티프는 서열 KCRC (서열 번호 243)를 갖는, 펩티드.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 산화환원효소 모티프는 Zm-C-XXX-C-의 서열을 갖고, 여기서 Z는 바람직하게는 K 및 H로 이루어진 군으로부터 선택된 염기성 아미노산이고, m은 0, 1 또는 2이고, X는 바람직하게는 R이고, 바람직하게는 산화환원효소 모티프는 CRPYC (서열 번호 250), KCRPYC (서열 번호 251), KHCRPYC (서열 번호 252), RCRPYC (서열 번호 253), HCRPYC (서열 번호 254), CPRYC (서열 번호 255), KCPRYC (서열 번호 256), RCPRYC (서열 번호 257), HCPRYC (서열 번호 258), CPYRC (서열 번호 259), KCPYRC (서열 번호 260), RCPYRC (서열 번호 261), HCPYRC (서열 번호 262), CKPYC (서열 번호 263), KCKPYC (서열 번호 264), RCKPYC (서열 번호 265), HCKPYC (서열 번호 266), CPKYC (서열 번호 267), KCPKYC (서열 번호 268), RCPKYC (서열 번호 269), HCPKYC (서열 번호 270), CPYKC (서열 번호 271), KCPYKC (서열 번호 272), RCPYKC (서열 번호 273), 및 HCPYKC (서열 번호 274)로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 갖는, 펩티드.
제15항에 있어서, 산화환원효소 모티프는 서열 KCRPYC (서열 번호 251)를 갖는, 펩티드.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드로서, 상기 폴리뉴클레오티드는 DNA, pDNA, cDNA, RNA, 및 mRNA 또는 이의 변형된 버전, 바람직하게는 N(1)-메틸-슈도우리딘(m1ψ)을 포함하는 비면역원성 mRNA을 포함하는 군으로부터 선택되는, 폴리뉴클레오티드.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 펩티드, 또는 제17항에 따른 폴리뉴클레오티드를 포함하는 약학적 조성물.
약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 펩티드, 제17항에 따른 폴리뉴클레오티드, 또는 제18항에 따른 약학적 조성물.
제19항에 있어서, AQP4 자가 항원 또는 항-AQP4 항체에 의해 유발되는 질환 또는 장애, 바람직하게는 시신경 척수염(Neuromyelitis Optica: NMO); 시신경염; 데빅병(Devic's disease); AQP4-양성 시신경-척수 MS(OSMS); 세로로 광범위한 (횡단성) 척수염; 바람직하게는 시상하부, 뇌실주위 핵 및 뇌간과 같은 특정 뇌 영역의 병변과 관련된 AQP4 양성 척수염; 및 종양활성(Tumefactive) 탈수초화 또는 병변로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 증상 감소에 사용하기 위한 펩티드, 폴리뉴클레오티드 또는 약학적 조성물.
제19항에 있어서, 상기 약제는 항체 고갈 요법(antibody depletion therapy)과 병용하여 사용되고, 바람직하게는 항체 고갈 요법이 선행되는, 펩티드, 폴리뉴클레오티드 또는 약학적 조성물.
AQP4 에피토프를 제시하는 APC에 대한 세포 용해성 CD4+ T 세포 또는 NKT 세포 집단의 생성을 위한 시험관내 방법으로서,
- 말초 혈액 세포를 제공하는 단계;
- 상기 세포를 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 펩티드, 또는 제17항에 따른 폴리뉴클레오티드와 시험관 내에서 접촉시키는 단계; 및
- IL-2의 존재 하에 상기 세포를 확장시키는 단계를 포함하는 방법.
- 말초 혈액 세포를 제공하는 단계;
- 상기 세포를 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 펩티드, 또는 제17항에 따른 폴리뉴클레오티드와 시험관 내에서 접촉시키는 단계; 및
- IL-2의 존재 하에 상기 세포를 확장시키는 단계를 포함하는 방법.
제22항의 방법에 의해 얻을 수 있는 AQP4 에피토프를 제시하는 APC에 대한 세포용해성 CD4+ T 세포 또는 NKT 세포 집단.
제23항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 세포용해성 CD4+ T 세포 또는 NKT 세포 집단.
제23항에 있어서, 항-AQP4 질환, 또는 시신경 척수염 스펙트럼 장애, 바람직하게는 NMO; 시신경염; 데빅병; AQP4-양성 시신경-척수 MS(OSMS); 세로로 광범위한 (횡단성) 척수염; 바람직하게는 시상하부, 뇌실주위 핵 및 뇌간과 같은 특정 뇌 영역의 병변과 관련된 AQP4 양성 척수염; 및 종양활성 탈수초화 또는 병변이 포함되지만 이에 제한되지 않는 장애의 치료, 예방 및/또는 증상 감소에 사용하기 위한 세포용해성 CD4+ T 세포 또는 NKT 세포 집단.
제25항에 있어서, 상기 치료는 항체 고갈 요법과 병용하여 사용되고, 바람직하게는 항체 고갈 요법이 선행되는, 세포용해성 CD4+ T 세포 또는 NKT 세포 집단.
시신경 척수염 스펙트럼 장애의 치료, 증상의 개선 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 면역원성 펩티드, 제17항에 따른 폴리뉴클레오티드, 제23항에 따른 CD4+ T 세포 또는 NKT 세포, 또는 이들의 임의의 혼합물의 용도.
제27항에 있어서, 상기 장애는 NMO; 시신경염; 데빅병; AQP4-양성 시신경-척수 MS(OSMS); 세로로 광범위한 (횡단성) 척수염; 바람직하게는 시상하부, 뇌실주위 핵 및 뇌간과 같은 특정 뇌 영역의 병변과 관련된 AQP4 양성 척수염; 및 종양활성 탈수초화 또는 병변, 바람직하게는 AQP4 자가항원 및/또는 항-AQP4 항체에 의해 유발되거나 악화되는 장애, 가장 바람직하게는 시신경 척수염(NMO)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 약제는 항체 고갈 요법과 병용하여 사용되고, 바람직하게는 항체 고갈 요법이 선행되는, 용도.
치료적 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 펩티드. 제17항에 따른 CD4+ T 세포 또는 제23항에 따른 NKT 세포, 또는 이들의 임의의 혼합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 시신경 척수염 스펙트럼 장애를 치료, 그 증상을 개선 및/또는 그를 예방하는 방법.
제30항에 있어서, 상기 장애는 NMO; 시신경염; 데빅병; AQP4-양성 시신경-척수 MS(OSMS); 세로로 광범위한 (횡단성) 척수염; 바람직하게는 시상하부, 뇌실주위 핵 및 뇌간과 같은 특정 뇌 영역의 병변과 관련된 AQP4 양성 척수염; 및 종양활성 탈수초화 또는 병변, 바람직하게는 AQP4 자가항원 및/또는 항-AQP4 항체에 의해 유발되거나 악화되는 장애, 가장 바람직하게는 시신경 척수염(NMO)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 치료는 항체 고갈 요법과 병용하여 사용되고, 바람직하게는 항체 고갈 요법이 선행되는, 방법.
샘플에서 AQP4 항원에 특이적인 MHC 클래스 II 제한 CD4+ T 세포를 검출하기 위한 시험관내 방법으로서,
- 대상체 샘플을 단리된 MHC 클래스 II 분자와 제1항 내지 제16항에 따른 펩티드의 복합체와 접촉시키는 단계;
- 상기 샘플에서 세포와 상기 복합체와의 결합을 측정함으로써 CD4+ T 세포를 검출하는 단계로서, 여기서 복합체와 세포의 결합은 상기 샘플 내 AQP4 항원에 특이적인 CD4+ T 세포의 존재를 나타내는 것인 단계를 포함하는 방법.
- 대상체 샘플을 단리된 MHC 클래스 II 분자와 제1항 내지 제16항에 따른 펩티드의 복합체와 접촉시키는 단계;
- 상기 샘플에서 세포와 상기 복합체와의 결합을 측정함으로써 CD4+ T 세포를 검출하는 단계로서, 여기서 복합체와 세포의 결합은 상기 샘플 내 AQP4 항원에 특이적인 CD4+ T 세포의 존재를 나타내는 것인 단계를 포함하는 방법.
치료적 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 펩티드, 제18항에 따른 폴리뉴클레오티드, 또는 제23항에 따른 CD4+ T 세포 또는 NKT 세포, 및 B 세포 고갈 활성을 갖는 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 시신경 척수염 스펙트럼 장애를 치료, 그 증상을 개선 및/또는 그를 예방하는 방법으로서, 여기서 상기 항체와 상기 면역원성 펩티드, 폴리뉴클레오티드 또는 세포는 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되는, 방법.
제34항에 있어서, B 세포 고갈 활성을 갖는 상기 항체는 상기 면역원성 펩티드, 폴리뉴클레오티드 또는 세포 전에 투여되는, 방법.
제34항 또는 제35항에 있어서, B 세포 고갈 활성을 갖는 상기 항체는 CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD37, CD53, CD72, CD73, CD74, CDw75, CDw76, CD77, CDw78, CD79a, CD79b, CD80 (B7.1), CD81, CD82, CD83, CDw84, CD85 및 CD86 (B7.2)으로 이루어진 군으로부터 선택된 항원에 결합하는 것으로부터 선택되는, 방법.
제36항에 있어서, B 세포 고갈 활성을 갖는 상기 항체는 이네빌리주맙(Inebilizumab) (MEDI-551)과 같이 CD19에 결합하는 것으로부터 선택되는, 방법.
제36항에 있어서, B 세포 고갈 활성을 갖는 상기 항체는 리툭시맙(Rituximab) 또는 유블리툭시맙(Ublituximab)(LFB-R603, TGT-1101, TGTX-1101)과 같이 CD20에 결합하는 것으로부터 선택되는, 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 펩티드, 제18항에 따른 폴리뉴클레오티드, 또는 제23항에 따른 CD4+ T 세포 또는 NKT 세포, 및 B 세포 고갈 활성을 갖는 항체를 포함하는 약학적 제제, 조합물, 조성물, 또는 부품 키트(kit-of-parts).
제39항에 있어서, B 세포 고갈 활성을 갖는 상기 항체는 CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD37, CD53, CD72, CD73, CD74, CDw75, CDw76, CD77, CDw78, CD79a, CD79b, CD80 (B7.1), CD81, CD82, CD83, CDw84, CD85 및 CD86 (B7.2)으로 이루어진 군으로부터 선택된 항원에 결합하는 것으로부터 선택되는, 약학적 제제.
제39항 또는 제40항에 있어서, B 세포 고갈 활성을 갖는 상기 항체는 이네빌리주맙(MEDI-551)과 같이 CD19에 결합하는 것으로부터 선택되는, 약학적 제제.
제39항 또는 제40항에 있어서, B 세포 고갈 활성을 갖는 상기 항체는 리툭시맙 또는 유블리툭시맙(LFB-R603, TGT-1101, TGTX-1101)과 같이 CD20에 결합하는 것으로부터 선택되는, 약학적 제제.
제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 약학적 제제.
제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 시신경 척수염 스펙트럼 장애를 치료, 그 증상을 개선 및/또는 그를 예방하는데 사용하기 위한 약학적 제제.
제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 항체 및 상기 면역원성 펩티드, 폴리뉴클레오티드 또는 세포는 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되는, 약학적 제제.
제45항에 있어서, B 세포 고갈 활성을 갖는 상기 항체는 상기 면역원성 펩티드, 폴리뉴클레오티드 또는 세포 전에 투여되는, 약학적 제제.
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