KR20240021856A - 항-IgE 항체를 함유하는 약제학적 제형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 주사에 적합한 안정적인 수성 약제학적 조성물로서 제형화되는 항-IgE 항체를 제공한다. 본 발명의 수성 약제학적 조성물은 당(트레할로스), 완충제(히스티딘) 및 계면활성제(폴리솔베이트 20)를 포함한다. 수성 약제학적 조성물은 고수준의 항체 응집 없이 그리고 고수준의 눈에 보이지 않는 미립자 물질 없이 환자에게 고농도(적어도 50 ㎎/㎖)의 항체 활성 성분을 전달하는 데 유용하다.
Description
본 발명은 항-IgE 항체, 예컨대, 리게리주맙(ligelizumab)의 수성 약제학적 제형, 이의 제조를 위한 방법 및 제형의 용도에 관한 것이다.
본 발명은, 특히 활성 성분이 IgE에 대한 항체, 특히 WO04/70011 및 WO05/75504에 기재되어 있는 항체, 특히 리게리주맙을 포함하는 신규한 약제학적 제형에 관한 것이다.
다른 단백질 치료제로서 항체는 복합체 분자이고, 일반적으로, 다량의 항체는 포유류, 특히 인간에서의 이들의 치료적 유효 용량으로 인해 약제학적 제형에서 사용되어야 한다. 단백질 치료제의 액체 제형은 단백질 치료제의 생물학적 활성을 그대로 보존하고 제조 및 저장 수명 동안 단백질 치료제의 작용기를 분해로부터 보호해야 한다. 단백질에 대한 분해 경로는 화학적 불안정성 또는 물리학적 불안정성을 수반할 수 있다.
단백질 치료제의 액체 제형에 의한 장기간 인식되고 있는 문제는, 단백질 분자가 물리적으로 함께 달라붙어, 예를 들어, 불투명한 불용성 물질 또는 침전물의 형성을 초래하여, 원치 않는 면역학적 반응을 나타낼 수 있는 응집의 문제이다. 추가적으로, 응집물 형성에 의해 야기되는 주된 문제는 투여 동안에 제형이 주사기 또는 펌프를 막을 수 있고 이것이 환자에게 불안을 제공할 수 있다는 것이다.
그러나, 고농도의 항체를 갖는 제형은 짧은 저장수명을 가질 수 있고, 제형화된 항체는 저장 동안 화학적 및 물리적 불안정에 의해 야기되는 생물학적 활성을 상실할 수 있다. 응집, 탈아마이드화 및 산화는 항체 분해(antibody degradation)의 가장 통상적인 원인인 것으로 알려져 있다. 특히, 응집은 잠재적으로 환자에서 증가된 면역 반응을 유발하여, 안전성 우려를 야기할 수 있다. 따라서, 이는 최소화 또는 예방되어야 한다.
고농도 항체 제형을 생산하는 방법은 알려져 있다. 그러나, 다양한 약제학적 부형제, 완충제 등의 존재 하에서 항체의 아미노산 서열이 응집물을 형성하거나 분해되는 경향에 미치는 예측 불가능한 영향을 극복하기 위한 보편적 접근은 존재하지 않는다. 높은 투약량을 필요로 하는 단백질 약물에 대한 제형의 개발은 용해도가 제한된 단백질의 경우에 어려우며, 또한 여러 가지의 제작, 안정성, 분석 및 전달 문제를 초래한다. 응집의 농도 의존적 분해 경로는 단백질 제형 개발에 대한 가장 큰 문제이다. 비천연 단백질 응집 및 미립자 형성에 대한 잠재력에 추가로, 가역적 자기-회합이 일어나는데, 이는 주사에 의한 전달을 복잡하게 하는 특성, 예컨대 점도에 기여한다. 또한, 수성 단백질 제형은 이들이, 예를 들어, 냉장고 또는 냉동고에 저장되기 때문에 시간에 따라 흐려지고, 혼탁해질 수 있다. 흐림 및 혼탁은 일반적으로 제형 내 단백질의 응집 또는 결정화와 관련된다. 여과 또는 주사 전에 제형을 정화하는 다른 수단 또 다르게는 이를 환자에게 전달하는 것에 대한 임의의 필요를 피하기 위해 단백질 제형에서의 임의의 흐림 또는 혼탁을 피하는 것이 강하게 선호된다.
주사에 적합한 항-IgE 항체를 포함하는 액체 약제학적 조성물은 WO2004091658로부터 알려져 있다. WO2004091658에서, 50 내지 200 mM의 양의 아르기닌, 구체적으로는 아르기닌-HCl이 안정적인, 고도로 농축된 액체 항-IgE 항체 제형에 필요할 수 있다는 것이 개시된다. 점도, 삼투압 몰농도 및 혼탁의 문제점을 극복하는 안정적인 항-IgE 항체 제형이 예시되며, 모두 부형제 아르기닌-HCl을 포함한다.
그러나, 아르기닌이 항체와 같은 단백질에서 방향족 아미노산 잔기와 상호작용할 수 있다는 것이 또한 알려져 있다. 개개 단클론성 항체에 고유한 물리화학적 차이로 인해, 안정적이고 목적하는 점도를 갖는 고농도의 제형을 제공하는 것은 기술적 난제로 남아있다.
본 발명의 목적은 인간에 대한 투여에 안정적이고 적합하며, 흐림/혼탁/결정화를 피하는, 예를 들어, 고농도의 항-IgE 항체 및 저수준의 항체 응집을 갖는 추가적인고 개선된 제형을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 주사에 적합한 항-IgE 항체를 포함하는 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특정 양상에서, 본 발명의 수성 약제학적 조성물은 낮은 내지 검출 가능하지 않은 수준의 항체 응집 또는 분해를 나타내며, 제작, 제조, 수송 및 장기간의 저장 동안에 생물학적 활성이 거의 없거나 전혀 없고, 항-IgE 항체의 농도는 적어도 약 50 ㎎/㎖, 60 ㎎/㎖, 80 ㎎/㎖, 90 ㎎/㎖, 100 ㎎/㎖, 120 ㎎/㎖, 140 ㎎/㎖, 150 ㎎/㎖ 또는 160 ㎎/㎖이다.
본 발명은 항-IgE 항체, 안정제, 완충제 및 계면활성제를 포함하는 수성 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 양상에서, 수성 약제학적 조성물은: (i) 적어도 50 ㎎/㎖의 항-IgE 항체, (ii) 안정제로서 당(예컨대, 트레할로스), (iii) 히스티딘 완충제, 및 (iv) 계면활성제로서 폴리솔베이트 80 또는 폴리솔베이트 20을 포함한다.
특정 양상에서, 수성 약제학적 조성물은 적어도 120 ㎎/㎖의 항-IgE 항체 리게리주맙, 약 10 내지 30 mM의 히스티딘 완충제, 약 200 내지 270 mM의 트레할로스, 약 0.01 내지 0.03%의 폴리솔베이트 20을 포함하되, 조성물의 pH는 약 4.7 내지 약 5.2이다.
특정 양상에서, 수성 약제학적 조성물은 적어도 120 ㎎/㎖의 항-IgE 항체 리게리주맙, 약 20 mM의 히스티딘 완충제, 약 250 mM의 트레할로스, 약 0.02%의 폴리솔베이트 20을 포함하되, 조성물의 pH는 약 4.7 내지 약 5.2이다.
본 발명의 특정 바람직한 실시형태는 다음의 특정 바람직한 실시형태의 더 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 항-IgE 항체, 예를 들어, 고농도의 항-IgE 항체를 포함하는 안정적인 수성 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 수성 약제학적 조성물은 2 내지 8℃에서 적어도 18개월 동안 안정적이고, 주사 또는 주입, 예를 들어, 피하 투여를 비롯하여, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기에 적합하다.
본 발명은 신규한 약제학적 제형, 특히 활성 성분이 항-IgE 항체, 예컨대, 리게리주맙을 포함하는 신규한 약제학적 제형을 제공한다. 일 양상에서, 본 발명은 리게리주맙이 있는 안정적인 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 수성 약제학적 조성물은 리게리주맙을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-IgE 항체, 예컨대, 리게리주맙은 리게리주맙과 바이오시밀러(biosimilar)이거나 상호 호환 가능한 것으로 입증된 항체를 지칭할 수 있다. 리게리주맙에 대한 바이오시밀러는, 예를 들어, 관련 보건당국에 의해 발행된 바이오시밀러 지침(예를 들어, World Health Organization. Expert Committee on Biological Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs). Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2009)에 정의된 바와 같은 리게리주맙 형태를 담고 있는 바이오시밀러 제품이다. 이러한 항체는, 본 명세서에 개시된 바와 같이, 리게리주맙 제형을 언급하는 실시형태에 따라 제형화될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 수성 약제학적 조성물 중의 항-IgE 항체, 예를 들어, 리게리주맙의 농도는 적어도 50 ㎎/㎖이다. 바람직하게는, 본 발명의 수성 약제학적 조성물은 약 50 ㎎/㎖, 약 60 ㎎/㎖, 약 70 ㎎/㎖, 약 80 ㎎/㎖, 약 90 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖, 약 110 ㎎/㎖, 약 120 ㎎/㎖, 약 130 ㎎/㎖, 약 140 ㎎/㎖, 또는 약 150 ㎎/㎖의 항-IgE 항체, 예를 들어, 리게리주맙을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 수성 약제학적 조성물은 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 120 ㎎/㎖의 항-IgE 항체, 예를 들어, 리게리주맙을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 수성 약제학적 조성물은 약 120 ㎎/㎖의 항-IgE 항체, 예를 들어, 리게리주맙을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항체"는 전체 항체 및 임의의 항원 결합 단편(즉, "항원-결합 부분", "항원 결합 폴리펩티드" 또는 "면역결합제") 또는 이의 단일 쇄를 포함한다. "항체"는 이황화결합에 의해 상호 연결되는 적어도 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하는 당단백질을 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 이루어진다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인 CH1, CH2, 및 CH3으로 이루어진다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 이루어진다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인 CL로 이루어진다. VH 및 VL 영역은 상보성 결정 영역(complementarity determining region: CDR)으로 불리는 초가변성 영역으로 더 세분될 수 있으며, 이들 사이에는 프레임워크 영역(framework region: FR)으로 불리는 더 보존된 영역이 배치되어 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서 카복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은, 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 효과기 세포) 및 고전적 보체계의 첫 번째 구성요소(C1q)를 포함하는, 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
항체의 "항원-결합 부분"(또는 간단히 "항체 부분")이라는 용어는 항원(예를 들어, IgE)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 나타났다. 항체의 "항원-결합 부분"이라는 용어 내에 포함된 결합 단편의 예는 (i) Fab 단편, VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편; (ii) 힌지 영역에서 이황화 브리지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어진 단일 도메인 또는 dAb 단편(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); 및 (vi) 단리된 상보성 결정 영역(CDR) 또는 (vii) 선택적으로 합성 링커에 의해 연결될 수 있는 2개 이상의 단리된 CDR의 조합을 포함한다. 더 나아가, Fv 단편의 2개의 도메인, 즉, VL 및 VH는 별도의 유전자에 의해 암호화되지만, 이들을 단일 단백질 사슬로 만들 수 있는 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 연결될 수 있고, VL 및 VH 영역은 쌍을 이루어 1가 분자(단일쇄 Fv(scFv)로 알려짐; 예를 들어, 문헌[Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883)] 참조)를 형성할 수 있다. 이러한 단일 쇄 항체는 또한 항체의 "항원 결합 부분"이라는 용어에 포함되는 것으로 의도된다. 이들 항체 단편은 당업자에게 알려진 통상적인 기법을 사용하여 수득되며, 단편은 온전한 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 선별된다. 항원-결합 부분은 재조합 DNA 기법에 의해, 또는 온전한 면역글로불린의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생성될 수 있다. 항체는 상이한 아이소타입, 예를 들어, IgG(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 아형), IgA1, IgA2, IgD, IgE 또는 IgM 항체를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 값 또는 파라미터 그 자체를 포함하고 설명한다. 예를 들어, "약 x"는 "x" 그 자체를 포함하고 설명한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 측정과 관련하여 사용될 때 또는 값, 단위, 상수 또는 값의 범위를 변형하기 위해 사용될 때, 값 또는 파라미터 그 자체를 포함하는 것에 추가하여 ±1 내지 10%의 변형을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 용어 "약"은 측정과 관련하여 사용될 때, 또는 값, 단위, 상수 또는 값의 범위를 변형하기 위해 사용될 때, ±1, ±2, ±3, ±4, ±5, ±6, ±7, ±8, ±9 또는 ±10%의 변형을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 용어 "사이"는 값 또는 파라미터 그 자체를 포함하고 설명한다. 예를 들어, "x와 y 사이"는 "x" 및 "y"를 포함하고 설명한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "점도"는 "운동학적 점도" 또는 "절대 점도"일 수 있다. "운동학적 점도"는 중력의 영향 하에 유체의 저항성 흐름의 척도이다. 동일한 용적의 두 유체가 동일한 모세관 점도계에 위치되고 중력에 따라 흐르게 될 때, 점성 유체는 모세관을 통과하는 데 덜 점성인 유체보다 더 오래 걸린다. 하나의 유체가 이의 흐름을 완료하는 데 200초가 걸리고, 다른 하나의 유체가 400초가 걸린다면, 두 번째 유체는 운동학적 점도 척도에 대해 첫 번째 유체의 두 배이다. 때때로 역학 또는 단순 점도로 불리는 "절대 점도"는 운동학적 점도와 유체 밀도의 곱이다. 운동학적 점도의 규모는 L2/T이며, 여기서 L은 길이이고, T는 시간이다. 통상적으로, 운동학적 점도는 센티스토크(cSt)로 표현된다. 운동학적 점도의 SI 단위는 ㎟/s이며, 이는 1 cSt이다. 절대 점도는 센티푸아즈(cP) 단위로 표현된다. 절대 점도의 SI 단위는 밀리파스칼-초(m㎩.s)이며, 여기서, 1 cP = 1 m㎩.s이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "안정적"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 항-IgE 항체를 함유하는 약제학적 제형이 저장 시 이의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 본질적으로 보유한다는 것을 의미한다. 단백질 안정성을 측정하기 위한 다양한 분석 기법은 당업계에서 이용 가능하며, 예를 들어, 문헌[Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) 및 Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993)]에서 검토된다. 안정성은, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 AEX-HPLC(음이온 교환 고성능 액체 크로마토그래피)를 이용하여 선택된 온도에서 선택된 시간 기간 동안 측정될 수 있다. 바람직하게는, 수성 제형은 실온(약 25℃)에서 또는 40℃에서 적어도 1주 동안 안정하고/안정하거나, 약 2 내지 8℃에서 적어도 3개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월 또는 적어도 24개월 동안 안정하다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "안정적인"은 또한 항-IgE 항체, 예컨대, 리게리주맙을 함유하는 제형이 약제학적 제품에 대한 규제 요건을 충족시킨다는 것을 의미한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 항-IgE 항체는, 색 및/또는 투명함의 시각적 검사 시 응집, 분해, 침전 및/또는 변성에 대해, 또는 UV 광 산란, AEX-HPLC에 의해 또는 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 또는 다른 적합한 당업계에 알려진 방법에 의해 측정하여 정해진 방출 세부사항을 충족시킨다면, 약제학적 제형에서 "그의 물리적 안정성을 보유한다".
본 명세서에서 사용되는 용어 "단백질 응집"은 생체 약제학적 약물의 요망되는 규정된 종(예를 들어, 단량체) 대신에 보다 고분자량의 단백질 종, 예컨대, 올리고머 또는 다량체의 형성을 의미한다. 따라서 단백질 응집은 공유 결합 또는 비공유 상호작용에 의해 형성된 모든 종류의 추가로 정의되지 않은 다량체 종의 형성에 대한 보편적인 용어이다. 응집물은 크기 배제 크로마토그래피(SE-HPLC 또는 SEC)에 의해 측정될 수 있다. 일 실시형태에서, 수성 약제학적 제형 중 항-IgE 항체의 응집물은 정량 한계 미만이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 항-IgE 항체는, 항체의 순도가 감소되지 않거나, 실온(약 25℃)에서 또는 40℃에서 적어도 1주 동안 저장 후에 실질적으로 감소되지 않고/않거나 약 2 내지 8℃에서 적어도 3개월 내지 18개월 동안 안정하다면, 수성 약제학적 제형에서 "이의 안정성을 보유한다". 항-IgE 항체의 안정성은 임의의 적합한 수단, 예를 들어, 크기-배제 크로마토그래피(SEC), 모세관 전기영동법 및/또는 음이온 교환 크로마토그래피(AEX)에 의해 평가될 수 있다. 일 실시형태에서, 항-IgE 항체는 수성 약제학적 조성물에서 안정하되, SEC에 의해 평가되는 주요 피크에서의 상실%는 실온(약 25℃)에서 또는 40℃에서 적어도 1주 동안 그리고/또는 약 2 내지 8℃에서 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 12개월 또는 적어도 18개월 동안 저장 후에 ≤5%, ≤4%, ≤3%, ≤2%, ≤1%, ≤0.5%, ≤0.4%, ≤0.3%, ≤0.2% 또는 ≤0.1%로 평가된다. 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체는 약 2 내지 8℃에서 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 12개월 또는 적어도 18개월 동안 저장 후에 SEC에 의해 평가된 주요 피크의 ≤0.5%, ≤0.4%, ≤0.3%, ≤0.2% 또는 ≤0.1% 상실을 가진다.
일 실시형태에서, 항-IgE 항체는 수성 약제학적 조성물에서 안정하되, 모세관 전기영동법에 의해, 예를 들어, 환원 조건, 예를 들어, SDS 하에 평가된 HC와 LC 합계의 상실%는 실온(약 25℃)에서 또는 40℃에서 적어도 1주 및/또는 약 2 내지 8℃에서 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 12개월 또는 적어도 18개월 동안 저장 후에 ≤5%, ≤4%, ≤3%, ≤2%, ≤1%, ≤0.5%, ≤0.4%, ≤0.3% 또는 ≤0.2%로 평가된다. 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체는 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 12개월 또는 적어도 18개월 동안 약 2 내지 8℃에서 저장 후에 모세관 전기영동법에 의해 평가된 HC와 LC 합계의 ≤0.5%, ≤0.4%, ≤0.3% 또는 ≤0.2% 상실을 가진다. 특히 바람직한 실시형태에서, 항-IgE 항체는 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 12개월 또는 적어도 18개월 동안 약 2 내지 8℃에서 저장 후에 모세관 전기영동법에 의해 평가된 HC와 LC 합계의 ≤0.2% 상실을 가진다.
일 실시형태에서, 항-IgE 항체는 수성 약제학적 조성물에서 안정하되, 음이온 교환 크로마토그래피(AEX)에 의해 평가된 산성 피크 합계%는 약 2 내지 8℃에서 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 12개월 또는 적어도 18개월 동안 저장 후에 ≤2%, ≤1.9%, ≤1.8%, ≤1.7% 또는 ≤1.6%로 평가된다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 항-IgE 항체는, 주어진 시간에 항체의 생물학적 활성이, 예를 들어, 당업계에 알려진 방법을 이용하여 IgE 수용체 결합의 저해를 결정함으로써, 효능 분석에서 결정되는 바와 같이 약제학적 제형이 제조되는 때에 나타난 생물학적 활성의 약 10% 이내라면, 수성 약제학적 제형에서 "그의 생물학적 활성을 보유한다".
일 실시형태에서, 항-IgE 항체는 수성 약제학적 조성물에서 안정하되, 항-IgE 항체의 생물학적 활성은 참조 샘플에 비해 약 65% 내지 135%이고, 생물학적 활성은 약 2 내지 8℃에서 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 12개월 또는 적어도 18개월 동안 저장 후에 평가된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "수성" 약제학적 조성물은 약제학적 용도에 적합한 조성물이되, 수성 담체는 증류수이다. 약제학적 용도에 적합한 조성물은 무균, 균질 및/또는 등장성일 수 있다. 수성 약제학적 조성물은, 예를 들어 바로 사용 가능한 충전형 주사기(pre-filled syringe)에서 또는 바이알로부터 제조된 주사기에서 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 수성 형태로("액체 제형") 직접적으로 또는 사용 직전에 재구성되는 동결건조물로서 제조될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "수성 약제학적 조성물"은 액체 제형 또는 재구성된 동결건조 제형을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 수성 약제학적 조성물은 인간 대상체에 대한 안과용 투여에 적합하다. 구체적 실시형태에서, 본 발명의 수성 약제학적 조성물은 유리체내 투여에 적합하다.
본 발명의 수성 약제학적 조성물은 항-IgE 항체에 추가로, 추가 구성성분, 예컨대, 다음 중 하나 이상: (i) 안정제; (ii) 완충제; (iii) 계면활성제; 및 (iv) 약 4.7 내지 약 5.2의 조성물 pH를 포함한다. 이러한 추가 구성성분 각각의 포함은 항-IgE 항체의 낮은 응집을 갖는 조성물을 제공할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 수성 약제학적 조성물은 항-IgE 항체에 추가로: (i) 안정제; (ii) 완충제; 및 (iii) 계면활성제를 포함한다.
본 발명과 함께 사용하기 위한 적합한 안정제는, 예를 들어, 점도 향상제, 증량제, 가용화제 등으로서 작용할 수 있다. 안정제는 이온성 또는 비이온성(예를 들어, 당)일 수 있다. 당으로서 이들은 단당류, 예를 들어, 프럭토스, 말토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 소르보스 등; 이당류, 예를 들어, 락토스, 수크로스, 트레할로스, 셀로비오스 등; 다당류, 예를 들어, 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분 등; 및 알디톨, 예컨대, 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨 솔비톨(글루시톨) 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 예를 들어, 당은 수크로스, 트레할로스, 라피노스, 말토스, 솔비톨 또는 만니톨일 수 있다. 당은 당 알코올 또는 아미노당, 예컨대, 수크로스 또는 트레할로스일 수 있다. 수크로스가 바람직하다. 이온성 안정제로서, 이들은 NaCl과 같은 염을 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 당은 본 발명의 수성 약제학적 조성물 중에 3 내지 11%(w/v)의 농도로 존재한다. 다른 실시형태에서, 당은 약 5% 내지 약 10%(w/v) 농도의 트레할로스이다. 바람직한 실시형태에서, 수성 약제학적 조성물은 약 7% 내지 약 9%(w/v) 트레할로스의 농도를 포함한다. 다른 바람직한 실시형태에서, 수성 약제학적 조성물은 8.5%(w/v) 트레할로스의 농도를 포함한다.
본 발명과 함께 사용하기 위한 적합한 완충제는 유기산염, 예컨대, 시트르산, 아스코르브산, 글루콘산, 카본산, 타르타르산, 석신산, 아세트산 또는 프탈산의 염; 트리스, 트로메타민 염산염 또는 인산염 완충제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 추가로, 아미노산 성분이 또한 완충제로서 사용될 수 있다. 10 내지 30 mM의 히스티딘 완충제를 포함하는 시트레이트 또는 히스티딘 완충제가 특히 유용하다. 바람직한 실시형태에서, 수성 약제학적 조성물은 약 1 내지 60 mM, 예를 들어, 약 10 내지 40 mM, 약 15 내지 30 mM, 약 15 내지 25 mM, 약 10 내지 20 mM, 약 20 mM 농도로 완충제를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 수성 약제학적 조성물은 약 1 내지 60 mM, 예를 들어, 약 10 내지 40 mM, 약 15 내지 30 mM, 약 15 내지 25 mM, 약 10 내지 20 mM, 약 20 mM 농도로 완충제를 포함하되, 완충제는 약 4 내지 약 6의 pKa를 갖는 카복실산 완충제이다. 약 4 내지 약 6의 pKa를 갖는 카복실산 완충제의 예는 6.0의 pKa를 갖는 히스티딘이다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 약 4.86의 pKa를 갖는 아세테이트가 다른 완충제이다. 특정 실시형태에서, 완충제는 히스티딘이다. 바람직한 실시형태에서, 수성 약제학적 조성물은 약 10 내지 30 mM의 히스티딘, 예를 들어, 약 20 mM의 히스티딘을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 수성 약제학적 조성물은 약 10 내지 30 mM 아세테이트, 예를 들어, 약 20 mM의 아세테이트를 포함한다.
수성 약제학적 조성물은 개선된 pH 제어를 제공하기 위해 이러한 완충제 또는 pH 조절제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 수성 약제학적 조성물은 pH가 4.5 내지 약 5.5이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 수성 약제학적 조성물의 pH는 약 4.7 내지 약 5.2이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 수성 약제학적 조성물은 pH가 약 4.5, 약 4.7, 약 4.8, 약 4.9, 약 5.0, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4 또는 약 5.5이다. 바람직한 실시형태에서, 수성 약제학적 조성물은 pH가 약 4.7이다. 다른 바람직한 실시형태에서, 수성 약제학적 조성물은 pH가 약 5.0이다. 다른 바람직한 실시형태에서, 수성 약제학적 조성물은 pH가 약 5.2이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 본 명세서의 "계면활성제"라는 용어는 양친매성 구조를 갖는 유기 물질을 지칭한다. 계면활성제는, 표면-활성 모이어티의 전하에 따라서, 다양한 약제학적 조성물 및 생물학적 물질의 제제에 대한 비이온성, 음이온성, 양이온성 및 분산제로 분류될 수 있다.
본 발명과 함께 사용하기 위한 적합한 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 이온성 계면활성제 및 양쪽성 계면활성제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명과 함께 사용하기 위한 전형적인 계면활성제는 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들어, 소르비탄 모노카프릴레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트), 소르비탄 트리올리에이트, 글리세린 지방산 에스테르(예를 들어, 글리세린 모노카프릴레이트, 글리세린 모노미리스테이트, 글리세린 모노스테아레이트), 폴리글리세린 지방산 에스테르(예를 들어, 데카글리세릴 모노스테아레이트, 데카글리세릴 디스테아레이트, 데카글리세릴 모노리놀리에이트), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리올리에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리스테아레이트), 폴리옥시에틸렌 솔비톨 지방산 에스테르(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 테트라스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 테트라올리에이트), 폴리옥시에틸렌 글리세린 지방산 에스테르(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 글리세릴 모노스테아레이트), 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 디스테아레이트), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 알킬 에테르(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 프로필 에테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 세틸 에테르), 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 노닐페닐 에테르), 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유), 폴리옥시에틸렌 밀랍 유도체(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 밀랍), 폴리옥시에틸렌 라놀린 유도체(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 라놀린) 및 폴리옥시에틸렌 지방산 아마이드(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아르산 아마이드); C10-C18 알킬 설페이트(예를 들어, 세틸황산나트륨, 라우릴황산나트륨, 올레일황산나트륨), 평균 2 내지 4 ㏖의 산화 에틸렌 단위가 첨가된 폴리옥시에틸렌 C10-C18 알킬 에테르 설페이트(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 라우릴 황산나트륨), 및 C1-C18 알킬 설포석신산 에스테르 염(예를 들어, 라우릴 설포석신산 에스테르 나트륨); 및 천연 계면활성제, 예컨대, 레시틴, 글리세로인지질, 스핑고인지질(예를 들어, 스핑고미엘린) 및 C12-18 지방산의 수크로스 에스테르를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 조성물은 이들 계면활성제 중 한 가지 이상을 포함할 수 있다. 바람직한 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어, 폴리솔베이트 20, 40, 60 또는 80이다. 폴리솔베이트 80 또는 폴리솔베이트 20이 특히 바람직하다. 일 실시형태에서, 수성 약제학적 조성물은 0.01% 내지 0.05%의 폴리솔베이트 80, 또는 폴리솔베이트 20(w/v)을 포함한다. 다른 실시형태에서, 수성 약제학적 조성물은 0.01% 내지 0.03%의 폴리솔베이트 80, 또는 폴리솔베이트 20(w/v)을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 수성 약제학적 조성물은 0.01%, 0.02% 또는 0.03%의 폴리솔베이트 20(w/v)을 포함한다. 일 실시형태에서, 수성 약제학적 조성물은 0.01%의 폴리솔베이트 80(w/v)을 포함한다. 일 실시형태에서, 수성 약제학적 조성물은 0.02%의 폴리솔베이트 80(w/v)을 포함한다. 다른 바람직한 실시형태에서, 수성 약제학적 조성물은 0.01% 내지 0.05%의 폴리솔베이트 20(w/v)을 포함한다. 일 실시형태에서, 수성 약제학적 조성물은 0.01%의 폴리솔베이트 20(w/v)을 포함한다. 일 실시형태에서, 수성 약제학적 조성물은 0.02%의 폴리솔베이트 20(w/v)을 포함한다. 일 실시형태에서, 수성 약제학적 조성물은 0.03%의 폴리솔베이트 20(w/v)을 포함한다.
본 발명의 수성 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 다른 고려되는 부형제는, 예를 들어, 항균제, 산화방지제, 정전기 방지제, 지질, 예컨대 인지질 또는 지방산, 스테로이드, 예컨대 콜레스테롤, 단백질 부형제, 예컨대 혈청 알부민(인간 혈청 알부민), 재조합 인간 알부민, 젤라틴, 카제인, 염-형성 반대이온, 예컨대 나트륨 등을 포함한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 상기 및 추가의 알려진 약제학적 부형제 및/또는 첨가제는 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어, 문헌["The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); 및 Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)]에 열거되어 있다.
특정 실시형태에서, 항-IgE 항체의 동결건조는 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하기 위한 본 발명의 수성 약제학적 조성물을 제공하기 위해 상정된다.
항체의 동결건조를 위한 기법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 문헌[John F. Carpenter and Michael J. Pikal, 1997 (Pharm. Res. 14, 969-975); Xialin (Charlie) Tang and Michael J. Pikal, 2004 (Pharm. Res. 21, 191-200)]을 참조한다. 따라서, 일 실시형태에서 본 명세서에 기재된 수성 약제학적 조성물을 동결건조시킴으로써 제조된 동결건조 제형이 제공된다. 다른 실시형태에서, (i) 본 명세서에 기재된 바와 같은 항-VEGF 항체를 포함하는 수성 약제학적 조성물을 제조하는 단계, 및 (ii) 수용액을 동결건조시키는 단계를 포함하는, 동결건조물의 제조 방법이 제공된다.
환자에게 동결건조물이 투여될 수 있기 전에, 수성 재구성물을 이용하여 재구성되어야 한다. 이 단계는 동결건조물 중의 항체 및 다른 성분이 재용해되어 환자에 주사하기에 적합한 용액을 제공하는 것을 가능하게 한다.
재구성을 위해 사용되는 수성 물질의 용적은 얻어진 약제학적 조성물 중의 항체 농도를 나타낸다. 동결건조 전 용적보다 적은 용적의 재구성물을 이용하는 재구성은 동결건조 전보다 더 농축된 조성물을 제공한다. 재구성 인자(동결건조 후 제형의 용적:동결건조 전 제형의 용적)는 1:0.5 내지 1:6일 수 있다. 1:3의 재구성 인자가 유용하다. 상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 동결건조물은 항-IgE 항체 농도가 적어도 50 ㎎/㎖(즉, 적어도 60, 72, 80, 90, 100, 110, 120 또는 130 ㎎/㎖)인 수성 조성물을 제공하도록 재구성될 수 있고, 재구성물의 용적은 그에 따라 선택될 것이다. 필요하다면, 재구성된 제형은 의도된 용량을 전달하는 데 적절한 경우 환자에 투여하기 전에 희석될 수 있다.
동결건조 항체에 대한 전형적인 재구성은 선택적으로 보존제를 함유하는 멸균수 또는 완충제를 포함한다. 동결건조물이 완충제를 포함한다면, 재구성물은 추가 완충제(동결건조물의 완충제와 동일하거나 상이할 수 있음)를 포함하거나 대신에 완충제(예를 들어, WFI(주사용수), 또는 생리 식염수)를 포함하지 않을 수도 있다.
본 명세서에 기재된 수성 약제학적 조성물은 액체 형태일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 수성 약제학적 조성물은 액체 형태이다. 일 실시형태에서, 수성 약제학적 조성물은 바이알에 액체로서 포함된다.
항-IgE 항체를 포함하는 본 발명의 수성 약제학적 조성물은 다양한 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 항-IgE 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 알레르기, 식품 알레르기를 치료하는 데 특히 유용하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 본 명세서에 기재된 치료 척도를 지칭한다. "치료" 방법은 장애 또는 재발 장애의 하나 이상의 증상을 개선시키거나, 이의 중증도를 예방, 치유, 지연, 감소시키기 위해 또는 이러한 치료가 존재하지 않을 때 예상된 것 이상으로 대상체의 생존을 연장시키기 위해, 본 발명의 항체를 이러한 치료가 필요한 대상체, 예를 들어, IgE-매개 장애를 갖는 대상체 또는 궁극적으로 이러한 장애를 획득하는 대상체에 투여하는 데 사용한다.
본 발명의 수성 약제학적 조성물은 환자에게 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "대상체" 또는 "환자"는 영장류, 토끼, 돼지, 말, 개, 고양이, 양 및 소를 포함하지만 이에 한정되지 않는 인간 및 비 인간 포유류를 지칭한다. 바람직하게는, 대상체 또는 환자는 인간이다.
투여는 전형적으로 주사기를 통해 이루어질 것이다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 전달 장치(예를 들어, 주사기)(예를 들어, 사전 충전형 주사기) 및 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 주사기 및 바이알을 포함하는 키트를 제공한다. 환자는 원칙적 활성 성분으로서 항-IgE 항체의 유효량(즉, 목적하는 효과를 달성하거나 적어도 부분적으로 달성하는 데 충분한 양)을 투여받을 것이다. 치료적 유효 용량은 질환과 연관된 증상 또는 질병의 점증적 변화라도 만들어낼 수 있는 경우에 충분하다. 치료적 유효 용량이 질환을 완전히 치유하거나 증상을 완전히 제거하여야만 하는 것은 아니다. 바람직하게는, 치료적 유효 용량은 질환을 이미 앓고 있는 환자에서 질환 및 이의 합병증을 적어도 부분적으로 저지할 수 있다. 이 용도에 효과적인 양은 치료 중인 장애의 중증도, 및 환자 자신의 면역계의 일반적 상태에 좌우될 것이다.
용량은 질환 또는 질병 치료에서 보통의 기술을 갖는 의사에 의해 알려진 투약량 조정 기법을 이용하여 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 수성 약제학적 조성물에서 사용되는 항-IgE 항체의 치료적 유효량은, 예를 들어, 목적하는 용량 용적 및 투여 방식(들)을 고려하여 결정된다. 전형적으로, 치료적으로 유효한 조성물은 용량당 0.001 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖ 범위의 투약량으로 투여된다. 바람직하게는, 본 발명의 방법에서 사용되는 투약량은 약 60 ㎎/㎖ 내지 약 120 ㎎/㎖(즉, 약 60, 72, 80, 90, 100, 110 또는 120 ㎎/㎖)이다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 항-IgE 항체의 투약량은 72 ㎎/0.6 ㎖ 또는 120 ㎎/㎖이다.
본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한, 예를 들어, 환자에 항체를 전달하는 데 사용하기 위한, 또는 상기 기재한 질환 및 장애 중 하나 이상을 치료 또는 개선시키는 데 사용하기 위한 본 발명의 제형(즉, 수성 약제학적 조성물)을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 수성 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에게 항-IgE 항체를 전달하는 방법을 추가로 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 환자에게 항-IgE 항체를 전달하는 방법은 (i) 본 발명의 동결건조물을 재구성하여 수성 제형을 제공하는 단계, 및 (ii) 수성 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 단계 (ii)는 단계 (i)의 24시간 이내에(예를 들어, 12시간 이내, 6시간 이내, 3시간 이내, 또는 1시간 이내에) 이상적으로 일어난다.
일 실시형태에서, 수성 약제학적 조성물은 바이알에 포함된다. 다른 실시형태에서, 수성 약제학적 조성물은 전달 장치에 포함된다. 일 실시형태에서, 이러한 전달 장치는 사전 충전형 주사기이다. 일 실시형태에서, 항-IgE 항체를 환자에게 전달하는 방법은 s.c. 주사에 의해 수성 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "자동 일회용 주사 장치" 또는 "자동 주사기"는 액체 약물, 이러한 항체 제형을 모든 환자 그룹에 전달하기에 적합한 사전 충전형 유리 또는 중합체 주사기용 장치를 지칭한다. 예시적인 자동-주사기는 YpsoMate 자동 주사기이다.
본 발명의 특정 구체적 실시형태는 본 명세서에서 아래에 넘버링되는 바와 같이 기재된다:
1.
안정적인 수성 약제학적 조성물로서,
- 적어도 50 ㎎/㎖ 내지 약 150 ㎎/㎖의 항-IgE 항체, 예컨대, 리게리주맙,
- 약 4.5% 내지 11%(w/v) 트레할로스,
- 약 4 내지 약 6, 바람직하게는 히스티딘 또는 아세테이트의 pKa를 갖는 약 5 내지 25 mM 카복실산 완충제 및
- 약 0.01% 내지 약 0.05%의 폴리솔베이트 20(w/v) 또는 약 0.01% 내지 약 0.05%의 폴리솔베이트 80(w/v)
를 포함하되,
- 조성물의 pH는 약 4.7 내지 약 5.2인, 수성 약제학적 조성물.
2.
실시형태 1에 있어서, 항-IgE 항체는 리게리주맙인, 수성 약제학적 조성물.
3.
실시형태 1에 있어서, 항-IgE 항체는 리게리주맙에 대한 바이오시밀러이거나 상호 호환 가능한 것으로 입증된 항체인, 수성 약제학적 조성물.
4.
선행하는 실시형태 중 어느 것에 있어서, 조성물의 점도는 약 5 내지 약 30 m㎩·s, 바람직하게는 약 20 m㎩·s 이하(약 5 내지 약 20 m㎩·s)인, 수성 약제학적 조성물.
5.
선행하는 실시형태 중 어느 것에 있어서, 조성물의 pH는 약 4.8인, 수성 약제학적 조성물.
6.
선행하는 실시형태 중 어느 것에 있어서, 조성물의 pH는 약 4.9인, 수성 약제학적 조성물.
7.
선행하는 실시형태 중 어느 것에 있어서, 조성물의 pH는 약 5.0인, 수성 약제학적 조성물.
8.
선행하는 실시형태 중 어느 것에 있어서, 조성물의 pH는 약 5.1인, 수성 약제학적 조성물.
9.
선행하는 실시형태 중 어느 것에 있어서, 조성물의 pH는 약 5.2인, 수성 약제학적 조성물.
10.
선행하는 실시형태 중 어느 것에 있어서, 약 60 ㎎/㎖ 내지 약 120 ㎎/㎖의 항-IgE 항체를 포함하는, 수성 약제학적 조성물.
11.
실시형태 10에 있어서, 약 120 ㎎/㎖의 항-IgE 항체를 포함하는, 수성 약제학적 조성물.
12.
선행하는 실시형태 중 어느 것에 있어서, 약 0.01% 내지 0.03%의 폴리솔베이트 20(w/v)을 포함하는, 수성 약제학적 조성물.
13.
실시형태 12에 있어서, 약 0.02%의 폴리솔베이트 20(w/v)을 포함하는, 수성 약제학적 조성물.
14.
선행하는 실시형태 중 어느 것에 있어서, 약 10 내지 25 mM의 히스티딘 완충제를 포함하는, 수성 약제학적 조성물.
15.
실시형태 14에 있어서, 약 20 mM의 히스티딘 완충제를 포함하는, 수성 약제학적 조성물.
16.
선행하는 실시형태 중 어느 것에 있어서, 약 5.5% 내지 9.0%(w/v) 트레할로스를 포함하는, 수성 약제학적 조성물.
17.
실시형태 16에 있어서, 약 8.5%(w/v) 트레할로스를 포함하는, 수성 약제학적 조성물.
18.
선행하는 실시형태 중 어느 것에 있어서, 8.5%(w/v) 트레할로스, 20 mM의 히스티딘, 0.02%(w/v) 폴리솔베이트 20을 포함하되, 조성물의 pH는 약 5.0인, 수성 약제학적 조성물.
19.
실시형태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 약 200 내지 270 mM의 트레할로스를 포함하는, 수성 약제학적 조성물.
20.
실시형태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 약 250 내지 270 mM의 트레할로스, 바람직하게는 약 250 mM의 트레할로스를 포함하는, 수성 약제학적 조성물.
21.
안정적인 수성 약제학적 조성물로서, 약 120 ㎎/㎖의 리게리주맙, 약 250 mM의 트레할로스, 약 20 mM의 히스티딘, 약 0.02%(w/v) 폴리솔베이트 20을 포함하되, 조성물의 pH는 약 5.0인, 수성 약제학적 조성물.
22.
선행하는 실시형태 중 어느 것에 있어서, 조성물은 적어도 18개월 동안 2 내지 8℃에서 안정적인, 수성 약제학적 조성물.
23.
선행하는 실시형태 중 어느 것에 있어서, 조성물은 액체인, 수성 약제학적 조성물.
24.
선행하는 실시형태 중 어느 것에 있어서, 조성물은 아르기닌, 바람직하게는 아르기닌-HCl을 함유하지 않는, 수성 약제학적 조성물.
25.
선행하는 실시형태 중 어느 것에 있어서, 조성물은 50 내지 200 mM의 양으로 아르기닌-HCl을 함유하지 않는, 수성 약제학적 조성물.
26.
항-IgE 항체를 대상체에게 전달하는 방법으로서, 실시형태 1 내지 25 중 어느 것의 수성 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
27.
IgE에 의해 매개되는 알레르기의 치료 방법으로서, 실시형태 1 내지 25 중 어느 것의 수성 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
28.
실시형태 27에 있어서, 알레르기는 식품 알레르기인, 방법.
29.
아나필락시스, 예를 들어, IgE 매개 아나필락시스의 치료, 예방 또는 감소 방법으로서, 실시형태 1 내지 25 중 어느 것의 수성 약제학적 조성물을 아나필락시스의 치료, 예방 또는 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
30.
알려지지 않은 그리고/또는 회피할 수 없는 촉발제로 인한 재발성 자발적 아나필락시스를 갖는 대상체의 IgE-매개 알레르기 반응을 치료, 예방 또는 감소시키는 방법으로서, 실시형태 1 내지 25 중 어느 것의 수성 약제학적 조성물을, IgE-매개 알레르기 반응의 치료, 예방 또는 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
31.
적어도 1종의 알레르겐(예를 들어, 벌레 쏘임/물림, 독액, 의약, 예를 들어, 베타-락탐 항생제, NSAIDS, 생물학적 제제; 공기 알레르겐, 직업성 알레르겐, 방사선 조영제, 천연 고무 라텍스, 정액)에 의해 촉발되는 중증의 또는 심각한 알레르기 IgE-매개 반응의 치료, 예방 또는 감소 방법으로서, 실시형태 1 내지 25 중 어느 것의 수성 약제학적 조성물을 알레르기 IgE-매개 반응의 치료, 예방 또는 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
32.
미확인 촉발제(특발성 아나필락시스)의 중증의 또는 심각한 알레르기 IgE-매개 반응의 치료, 예방 또는 감소 방법으로서, 실시형태 1 내지 25 중 어느 것의 수성 약제학적 조성물을 알레르기 IgE-매개 반응의 치료, 예방 또는 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
33.
실시형태 26 내지 32 중 어느 것에 있어서, 투여는 s.c.인, 방법.
34.
수성 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 항-IgE 항체를 대상체에게 전달하는 용도를 위한, 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나의 수성 약제학적 조성물.
35.
수성 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, IgE에 의해 매개되는 알레르기를 치료하는 용도를 위한, 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나의 수성 약제학적 조성물.
36.
실시형태 35에 있어서, 알레르기는 식품 알레르기인, 용도를 위한 수성 약제학적 조성물.
37.
실시형태 34 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 투여는 s.c로, 바람직하게는 자동 주사기를 이용하는, 용도를 위한 수성 약제학적 조성물.
38.
실시형태 1 내지 25 중 어느 것의 수성 약제학적 조성물을 포함하는 투약 형태(dosage form).
39.
실시형태 1 내지 25 중 어느 것의 수성 약제학적 조성물을 포함하는 전달 장치.
40.
실시형태 39에 있어서, 사전 충전형 주사기인, 전달 장치.
41.
실시형태 39에 있어서, 자동 주사기와 같은 자동 일회용 주사 장치인, 전달 장치.
당업자라면 본문에 교시된 특징, 양상 및 실시형태가 모두 서로 조합 가능하다는 것을 인지하며, 본문의 다양한 부분으로부터의 특징 및/또는 실시형태를 조합하는 특정 양상이 당업자에게 적절하게 개시되는 것으로 간주될 것이다.
각 실시형태는 이러한 조합이 실시형태의 설명과 일치하는 범위에서 하나 이상의 다른 실시형태와 조합될 수 있음을 이해해야 한다. 위에서 제공된 실시형태는 실시형태의 조합으로부터의 결과와 같은 상기 실시형태를 포함하여 모든 실시형태를 포함하는 것으로 이해되는 것이 추가로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 모든 백분율은 달리 언급되지 않는 한, 중량%이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 바와 같은 단수의 용어는 "하나", "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미하는 것으로 간주된다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 단수 용어는 복수를 포함할 것이며, 복수의 용어는 단수를 포함할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "포함하는(comprising)"은 "포함하는(including)"뿐만 아니라 "이루어진" 및" 본질적으로 이루어진"을 포함하며, 예를 들어, X를 "포함하는" 조성물은 배타적으로 X로 이루어질 수 있거나 추가적인 것, 예를 들어, X + Y를 포함할 수 있다.
용어 "또는"은 문맥상 명백히 달리 나타내지 않는 한 용어 "및/또는"을 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용되며, 이와 상호 호환 가능하게 사용된다.
본 명세서 전반에 걸쳐 인용된 임의의 특허, 특허 출원, 및 참고문헌의 내용은 이의 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명의 다른 실시형태는 당업자가 본 명세서 및 본 명세서에 개시된 본 발명을 실행을 고려할 때 분명하게 될 것이다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주하며, 본 발명의 진정한 범주와 사상은 다음의 청구범위 및 이의 균등물로 나타내고자 한다.
실시예
다음의 실시예는 항체 리게리주맙을 포함하는 안정적이고, 고도로 농축된 용액을 제공하는 적합한 안정화 접근 및 조성물을 확인하도록 설계된 제형 개발 노력을 기재하며, 이는 약제학적 제품에 대한 규제 요건을 충족시키는 냉장 저장 조건에서 적어도 12개월의 저장수명을 갖는 제형을 가능하게 한다.
다음의 실시예는 2 내지 8℃ 저장에서 적어도 18개월 동안 안정한 72 및 120 ㎎/㎖의 리게리주맙 용액의 제형 개발을 요약한다. 제형 개발 노력은 응집물 입자 형성의 저해, 및 함량, 순도 및 효능에 대한 USP 요건을 충족시키는 것에 중점을 두었다.
분석 방법
나타낸 바와 같은 실시예 전체적으로 다음의 방법을 사용하였다: SEC 크기 배제 크로마토그래피 방법 또는 SE-HPLC(크기 배제 크로마토그래피), CEX 양이온 교환 크로마토그래피, 바이오분석기(Bioanalyzer)(분해 산물의 합계), RP-HPLC, 혼탁도(NTU), 점도[m㎩.s], 레이저 광 산란에 의한 분자량, (감광식(Light obscuration: LO)에 의한) 입자 측정, 삼투압 몰농도[mOsm/㎏], rCE-SDS에 의한 순도, 효능: IgE 수용체 결합의 저해, CEX.
실시예 1. 제형 선별 연구
바람직한 투여 경로로서 s.c. 주사에 적합한 리게리주맙에 대한 액체 제형으로서 액체 제형을 개발하였다.
pH 개선(refinement) 연구
pH 개선 연구는 이 단백질 농도에서 최적의 pH 값을 평가하고 히스티딘 완충제의 개선된 완충 능력을 야기하는 약간 증가된 pH의 가능성을 확인하기 위해 150 ㎎/㎖의 리게리주맙 농도에서의 pH-범위 5.0 내지 5.5의 평가에 중점을 두었다.
4주 동안 40℃에서 시험 제형을 저장한 후 pH, 시각적 관찰에 의한 외관 및 분해 산물의 합계를 평가 기준으로서 사용하였다. 침전은 pH 5.50에서 일어났다. 따라서, 초기 선별 2의 경우, 5.25 이하의 pH를 선택하였다.
가능한 12가지 액체 제형의 세트를 시험하였다.
제형의 시험 품질 속성에 대한 선별된 안정제(만니톨, 트레할로스, 글리신), 염(아르기닌 염산염, 염화나트륨, 황산나트륨) 및 계면활성제(폴리솔베이트 20 및 80, 폴록사머 188)의 영향을 분석하였다. 40℃에 저장 시 SEC 응집 생성물 및 SEC 분해 생성물에서 제형 6, 7 및 8의 덜 바람직한 안정성 거동이 관찰되었다(데이터 미제시).
더 높은 민감도를 갖는 후속 연구를 설계하였다. 선택된 안정제의 존재 하에 이러한 pH 값에서 용해도를 평가하기 위해 더 높은 pH 값(5.5, 5.75 및 6.0)을 갖는 제형을 또한 포함시켰다. 한편으로는 단시간(3m) 내에 최상의 제형 변형을 선택하고 다른 한편으로는 장기간에 걸쳐 안정성 데이터를 수집하기 위해, 최대 6m의 철저한 안정성 프로그램(5℃에서의 추가 백업 포함)을 설정하였다.
제형 15의 pH를 pH 6.00으로 조정하는 동안에 침전이 발생하였다. 따라서, 이 제형을 안정성 계획에서 제외하였다. 후속적으로 5℃에서 저장하는 동안 제형 14도 침전되었다. RT에서 150 rpm으로 진탕하는 동안 그리고 5℃에서 저장 동안에 제형 13에 대해서도 마찬가지 현상이 발생하였다. 후속적으로 모든 이러한 제형을 안정성 계획으로부터 제외하였다.
제형 9834.01.DN, 9834.02.DN, 9834.03.DN, 9834.04.DN, 9834.05.DN, 9834.06.DN 및 9834.09.DN에 대해 냉동/해동 스트레스(-20℃에서 실온(RT)까지 5주기) 후 분자량 평균의 증가가 검출되었다. 이는 이러한 제형에 대한 단백질의 응집물 형성을 나타낸다. 전반적으로, 제형 9834.06.DN, 9834.07.DN, 9834.08.DN, 9834.10.DN, 9834.11.DN, 9834.12.DN의 결과는 만니톨에 비해서 안정제로서 트레할로스의 더 양호한 적합성을 나타낸다.
제형 9834.07.DN 및 9834.08.DN의 경우 진탕 스트레스(150 rpm에서의 진탕: RT에서 1주) 후 최소량의 입자가 관찰되었다.
트레할로스의 농도에 관해, 제형 9834.07.DN, 9834.08.DN 및 9834.11.DN의 경우 6 M 당김점(25℃)에서 측정을 수행하였다. 270 mM의 트레할로스를 함유하는 제형 9834.11.DN의 경우, 25℃에서 6 M의 저장 후 보다 고농도 또는 저농도의 트레할로스를 함유하는 제형 9834.07.DN 및 9834.08.DN에 대해서보다 더 적은 입자가 측정되었다.
최적화 선별에서 추가로 평가될 제형의 선택은 중점 선별의 종료 시 선택한 주요 후보 제형(150 ㎎/㎖의 리게리주맙, 270 mM의 트레할로스, 0.02%의 폴리솔베이트 20 및 10 mM의 히스티딘)에 기반하였다. 그러나, 히스티딘은 6.0의 pKa로 인해 pH 5.0에서 완충제에 최적이 아니기 때문에, 잠재적인 대안의 완충제로서 최적화 선별에서 아세테이트(pKa: 4.86)를 포함하도록 결정하였다. 두 상이한 아세테이트 농도, 즉, 10 및 20 mM을 평가하였고, 20 mM 아세테이트 완충제를 함유하는 제형을 잠재적인 저장 수명 세부항목의 마지막에 가능한 pH 범위에서 리게리주맙의 pH 견고성을 평가하기 위해 pH 5.0 이외에 pH 4.7 및 5.3에서도 시험하였다.
점도, 혼탁도 및 삼투압몰농도 및 RP-HPLC을 제외하고 안정성 프로그램 동안 제형 1 내지 4 사이의 의미있는 차이를 검출할 수 없었다. 히스티딘을 함유하는 제형의 점도는 아세테이트를 함유하는 제형의 점도보다 낮았다. 더 나아가, 점도는 히스티딘 농도에 반비례하였다. 또한, 상이한 pH(그러나 히스티딘 대신에 완충제로서 아세테이트를 이용하여 4.7 및 5.3)로 설정한 제형 5 및 6은 점도, 혼탁 및 삼투압몰농도에 대해 평가하였을 때, 제형 1 내지 4와 달랐다(결과 미제시). 이러한 결과에 기반하여, 20 mM의 히스티딘을 함유하는 제형(제형 10110.02.SR)을 추가 선별을 위해 선택하였다. 그러나, 이 제형은 제조 공정과 양립 가능하도록 조정될 필요가 있고, 따라서, 제형을 다음과 같이 조정하였다: 140 ㎎/㎖의 리게리주맙, 20 mM의 히스티딘, 250 mM의 트레할로스. 제형의 점도에 대한 리게리주맙 및 히스티딘의 pH 및 농도를 연구하기 위해 추가 최적화 선별을 수행하였다.
결과의 통계학적 평가(소프트웨어 JMP, 버전 14.2.0. 이용)는 모든 3개의 평가 인자(pH, API 농도 및 히스티딘 농도)가 점도에 유의미한 영향을 가졌다는 것을 나타냈다. 점도가 높을수록, pH가 낮을수록, 히스티딘 농도는 낮아지고, 리게리주맙 농도는 높아진다. 평가는 120 ㎎/㎖의 리게리주맙, 20 mM의 히스티딘 및 pH 5.0의 경우 예측된 점도 및 95% 신뢰 구간이 20 m㎩.s보다 훨씬 낮다는 것을 나타냈다. pH를 5.0으로 그리고 히스티딘을 20 mM로 고정시킬 때, 점도가 20 m㎩.s을 초과하지 않는다는 95% 신뢰를 얻기 위해 리게리주맙 농도는 135.15 ㎎/㎖를 넘지 않아야 한다. 더 나아가, pH를 4.7(최대 점도 유도)로 그리고 히스티딘을 10 mM(최대 점도 유도)로 고정시킬 때, 점도가 20 m㎩.s을 초과하지 않는다는 95% 신뢰를 얻기 위해 리게리주맙 농도는 128 ㎎/㎖를 넘지 않아야 한다.
결과에 기반하여, 리게리주맙 용액의 점도가 20 m㎩.s보다 낮아야, 자동 주사기에서 사용할 수 있기 때문에, pH 5.0에서 120 ㎎/㎖의 리게리주맙, 20 mM의 히스티딘, 250 mM의 트레할로스 및 0.02%의 폴리솔베이트 20으로 이루어진 제형 12130.06이 바람직하다.
5℃에서 저장(장기간 저장 조건) 및 25℃/60% 상대 습도(RH)에서 저장(임상 배치에 대한 가속화된 저장 조건)
5℃에서 24개월 저장 후, 모든 결과는 여전히 임상 제형에 대한 장기간 저장에 대해 규정된 요건 이내이다. 5℃에서 60개월 저장 후, 모든 결과는 장기간 저장에 대해 규정된 요건 이내이다.
25℃/60% RH에서 6개월 저장 후, SEC에 의한 순도를 제외하고, 모든 결과는 여전히 장기간 저장에 대해 규정된 요건 이내이다.
25℃/60% RH에서 12개월 저장 후, 가속화된 저장으로 인해 예상된 바와 같이, 결과의 일부는 스트레스 저장 조건으로 인해 장기간 저장에 대해 규정된 요건 이내가 아니다.
해당 결과는 약제학적 제품에 대한 규제 요건을 충족시키기 위해 리게리주맙 120 ㎎/㎖에 대한 선택 제형의 적합성을 확인한다. 히스티딘 완충제를 pH 완충제로서 선택하였고, 20 mM의 선택 농도는 리게리주맙 제형의 의도된 용도를 위한 바람직한 점도를 나타냈다. 폴리솔베이트 20을 선택하였는데, 제형이 폴록사머 188을 함유하는 것보다 더 양호한 안정성 거동을 나타냈기 때문이다. 트레할로스를 안정제로서 선택하였고, 270 mM의 농도에서, 이는 중점 선별에서 최상의 결과를 나타냈고, 이는 최적화 선별 1 동안에 확인되었다. (중점 선별 및 최적화 선별 1에서의 150 ㎎/㎖에 비해서) 120 ㎎/㎖의 리게리주맙의 더 낮아진 최종 농도로 인해, 트레할로스의 농도를 250 mM로 조정하였다.
실시예 2. 제형 주사기 병용 연구
120 ㎎/㎖의 리게리주맙 제형 pH를 5로 완충시켰다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 민감한 항체 제형과의 호환성에 있어서 주사기 물질의 구성의 중요성은 중대하다. 특히, 항체 제형에서 입자에 대한 윤활제의 영향 또는 이의 부재. 더 나아가, 3개의 상이한 주사기 배럴 아래로 플런저를 풀고 활주하는 데 필요한 힘을 비교하였다.
보통의 유리에 비해 치수 가변성이 10 내지 100배 더 낮은 맞춤형 0.2 ㎖ 전달 주사기를 사용하였다. 통합 루어-주사기 배럴 디자인은 루어 팁의 빈 공간(dead volume)을 감소시켰다. 적은 용적의 0.2 ㎖ 배럴은 전통적인 1 ㎖ 주사기 형식에 비해서 약물의 낭비가 훨씬 적었다. 이러한 조합된 설계 향상은 0.02 ㎖의 약물 주사 용적을 5% 용량 정확도 내에서 허용하였다. 추가적으로, 주사기 배럴의 실리콘 오일을 대체하여 의약품에 침출되는 오일-유사 입자를 줄이기 위한 혁신적인 윤활제를 개발하였다. 윤활제는 독특한 플라즈마 강화 화학 기상 증착 공정(plasma enhanced chemical vapor deposition process: PECVD)에 의해 증착시켰다.
주사기 및 플런저
본 연구에서 3개의 상이한 1 ㎖ 적층 바늘 주사기 조합을 사용하였다. 해당 조합물 중 둘은 SiO2(PECVD) 및 SiO2(NONE)로 지칭되는 SiO2 하이브리드 주사기였다. SiO2(PECVD) 주사기를 PECVD 장벽 코팅 시스템 및 PECVD 윤활제로 코팅하였다. West Novapure® 플런저를 SiO2(PECVD) 주사기와 함께 사용하였다. SiO2(NONE) 주사기는 윤활제 무함유이고, PECVD 3층 장벽 코팅 시스템으로만 코팅하였다. SiO2(NONE) 주사기로는 독점적인 윤활제 무함유 플런저를 사용하였다. SiO2(PECVD)와 SiO2(NONE) 주사기를 둘 다 환식 올레핀 중합체(COP)로부터 성형하였고, 27-게이지 바늘이 내장되었다.
유리(실리콘)로 지칭되는 벤치마크 붕규산 유리 주사기를 주사기 배럴 상에서 스프레이형 실리콘 오일 윤활제로 코팅하였다. West Novapure® 플런저를 유리(실리콘) 주사기와 함께 사용하였다.
25℃에서 3 및 6개월 후 그리고 40℃에서 1, 2 및 3개월 후에 가속화된 조건에서 약물 안정성을 평가하였다.
시험 방법
Flowcam(2 내지 80 마이크론), 공명 질량 측정(0.3 내지 4 마이크론) 및 분석 초원심분리(1 내지 400 나노미터(즉, 0.4 마이크론))를 포함하는 광범위한 응집물 및 입자 크기를 포괄하기 위해 3가지 상이한 분석 방법을 사용하였다.
본 명세서에 기재된 연구의 경우, VP의 100% 외관 검사를 위한 약전 방법을 주사기에 저장한 리게리주맙 제형에 적용하였다. 각 패키징 조합의 동일한 20개 주사기를 저장 전에 검사하고, 저장 기간 내내 재검사하여 VP의 변화를 모니터링하고, 상기 방법의 확률적 특성을 고려하여 초기 외관 검사에서 빠져나간 입자가 없었는지를 모니터링하였다. 전반적으로, 유리(실리콘) 주사기(즉, 스프레이형 실리콘 오일 윤활제가 있는 붕규산 유리)는 25℃ 및 40℃에서 저장 후 증가된 가장 큰 수의 VP를 나타냈다. SiO2(PECVD) 주사기(즉, 상표 등록된 윤활제가 있는 SiO2 하이브리드 주사기)는 유리(실리콘) 주사기에 비해 더 낮은 VP를 가졌지만, 40℃에서 저장 시간에 따라 증가되었다. SiO2(PECVD) 및 유리(실리콘) 주사기에 저장된 약물 제형에서 검출된 대부분의 VP는 윤활제 방울이었다. SiO2(NONE)(즉, SiO2 하이브리드 윤활제-무함유)는 가장 적은 수의 VP를 가졌고, 두 온도 모두에서 시간에 따라 미미한 증가를 나타냈다.
눈에 보이지 않는 입자(SVP)는 직경이 1 내지 100 마이크론이고, 눈으로 신뢰할 수 있게 검출하기에는 너무 작다. 이는 이들의 조성을 검출하고, 정량화하고 특성규명하는 분석 방법의 더 진전된 조합을 필요로 하며, 이는 이들의 원산지를 결정하는 데 도움을 줄 수 있다. 주사용 의약품의 경우, SVP를 유럽 및 일본 지침과 조화를 이루는 미국 약전(USP) <788>에 따라 정량화한다. USP <788> 지침의 본래 목적은 정맥내 약물 주사 후 10 및 25 마이크론보다 더 큰 SVP에 의해 모세혈관 크기의 혈관이 막히는 것을 방지하는 것이었다. 이는 주로, 예로서 유리나 금속으로 만들어진 고체 이물질 입자에 적용된다. 대조적으로, 생물학적 제제의 SVP는 부분적으로 단백질 응집체이며, 이는 면역원성 증가 및/또는 중화 항체의 형성 증가 가능성으로 인해 바람직하지 않을 수 있다.
연구는 모두 3개의 주사기 패키징 조합에 저장된 단백질 약물 제형의 마이크로플로우 이미징을 통해 2 마이크론보다 큰 SVP를 평가하였다. 3가지 상이한 입자 범주를 하기를 포함하는 이들의 외관에 기반하여 정의하였다: 1) 둥근 실리콘 오일 방울 2) 비-실리콘 오일 단백질-유사 클러스터, 및 3) 미분류. 비-실리콘 오일 및 SiO2(PECVD) 및 유리(실리콘) 주사기로부터의 미분류 SVP의 대부분은 더 작은 실리콘 오일 SVP의 클러스터였다. 따라서, 실리콘 오일 유사 SVP의 수는 적게 계수된다.
리게리주맙 제형에서 2 내지 100의 크기 범위에서 SVP를 측정하기 위해 Flowcam을 사용하였다. 약물 제형을 SiO2(NONE) 주사기에 저장하였을 때 실제로 SVP는 검출되지 않았다. 분석적 초원심분리(AUC)를 사용하여 단량체뿐만 아니라 고분자량(HMWS) 및 저분자량 종(LMWS)을 1 내지 400 나노미터(즉, 0.4 마이크론) 크기 범위에서 평가하였다.
3가지 주사기 패키징 조합 모두에 대해 해제력(break-loose force: BLF) 및 활주력(gliding-force: GF)의 평가를 수행하였다. 전반적으로, 리게리주맙 제형의 높은 점도로 인해 3가지 패키징 조합 모두에서 GF는 높았다(즉, 저장과 상관없이 SiO2 패키징의 경우 12 내지 16 N, 40℃에서 3개월 후 스프레이형 실리콘화 유리 주사기의 경우 거의 16 N). 더 높은 점도의 유체는 물에 비해서 흐름에 대해 더 높은 저항을 갖고, 따라서 주사 동안 플런저에 더 큰 유체역학적 압력을 가할 것이다. 더 나아가, 플런저를 주사기 배럴 길이의 길이 방향으로 동일한 속도로 밀어내기 위해 더 큰 힘이 필요하다.
PECVD 윤활제 유무와 상관없이 SiO2 하이브리드 주사기는 스프레이형 실리콘화된 유리 주사기에 비해서 계면활성제-함유 농축 mAb 제형과 함께 25℃ 및 40℃에서 저장 후 눈에 보이지 않는 입자(SVP)의 양이 유의미하게 더 낮은 것으로 나타났다. 유체 이미지 평가는 SVP가 주로 실리콘 방울이었다는 것을 나타냈다. 사실상 윤활제가 없는 SiO2 하이브리드 주사기에서 윤활제 방울을 측정할 수 없었고, 이는 RMM에 의해서도 확인되었다. 스프레이형 실리콘화된 유리 주사기에서 25℃ 및 40℃ 저장 후에 눈에 보이는 실리콘 방울이 형성되었지만, 비교적으로 PECVD 윤활 SiO2 하이브리드 주사기에서는 유의미하게 더 적었다. 윤활제 무함유 SiO2 하이브리드 주사기는 저장-관련 변화를 나타내지 않았지만, 제작 공정(GMP 공정)을 최적화함으로써 피할 수 있는 제작-관련 가시적 입자(VP)는 나타났다.
SVP 및 VP에 대해 나타난 실리콘 오일 침출은 스프레이형 실리콘화된 유리 주사기에 대한 초기 값에 비해서 활주력(최대 12 내지 15 N)의 유의미한 증가를 초래하였다. SiO2 주사기는 임의의 저장-관련 변화를 나타내지 않았지만, 농축되고 점성이 있는 리게리주맙 제형에 대해서는 안정적인 높은 활주력 값을 나타냈다. 유리 내부층 및 SiO2 주사기의 검사는 스프레이형 실리콘 층(유리 주사기)의 사실상 완전한 분리 및 플라즈마 공정을 통해 도포된 SiO2 층이 완전히 안정적인 상태임을 입증하였다.
본 연구는 기능성 및 안정성에 효과를 갖는 단백질 제형과 실리콘화/실리콘-무함유 주사기 패키징 물질 사이에 상호 작용 현상이 있다는 것을 나타냈다. 스프레이형 실리콘화된 "이동식" 주사기는 생물제제 분자와의 잠재적 상호 작용에 관한 우려를 제기할 뿐만 아니라 제형 구성성분(폴리솔베이트 및 낮은 pH) 및 단백질 상호작용으로 인한 실리콘 고갈에 대해서도 우려를 제기한다. 신규한 스토퍼(실리콘 코팅을 수반하지 않음)와 조합된 신규한 실리콘-무함유 사이클로올레핀 중합체 또는 유리 주사기는 리게리주맙 제형에 대한 본 연구에 따라 더 양호한 성능을 보였다.
본 발명 및 이의 실시형태가 상세히 설명되었다. 그러나, 본 발명의 범주는 본 명세서에 기술된 임의의 공정, 제작, 물질의 조성, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계의 특정 실시형태로 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 사상 및/또는 본질적인 특징을 벗어나지 않으면서, 다양한 변경, 치환 및 변형이, 개시된 물질에 대해 이루어질 수 있다. 따라서, 당업자라면 본 명세서에서 기재된 실시형태와 실질적으로 동일한 기능을 수행하거나, 실질적으로 동일한 결과를 달성하는 이후의 변경, 대체 및/또는 변형이 본 발명의 그러한 관련 실시형태에 따라 이용될 수 있음을 본 개시내용으로부터 용이하게 인지할 것이다. 따라서, 이하의 청구범위는 본 명세서에 개시된 공정, 제작, 물질의 조성, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계의 변경, 치환 및 변형을 이의 범주 내에 포함하는 것으로 의도된다. 청구범위는 해당 효과에 대해 언급되지 않는 한, 설명된 순서 또는 요소에 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 첨부된 청구범위의 범주를 벗어나지 않으면서 형태 및 세부사항의 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다.
Claims (20)
- 안정적인 수성 약제학적 조성물로서, 적어도 50 ㎎/㎖ 내지 약 150 ㎎/㎖의 항-IgE 항체, 예컨대, 리게리주맙(ligelizumab), 약 200 내지 300 mM의 트레할로스, 약 5 내지 25 mM의 히스티딘 및 약 0.01% 내지 0.05%의 폴리솔베이트 20(w/v)을 포함하되, 상기 조성물의 pH는 약 4.7 내지 약 5.2인, 수성 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 항-IgE 항체는 리게리주맙인, 수성 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물의 점도는 약 5 내지 약 30 m㎩·s, 바람직하게는 약 5 내지 약 20 m㎩·s인, 수성 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 약 5.0인, 수성 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.01% 내지 0.02%의 폴리솔베이트 20(w/v)을 포함하는, 수성 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 약 0.02%의 폴리솔베이트 20(w/v)을 포함하는, 수성 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 내지 25 mM의 히스티딘 완충제를 포함하는, 수성 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 약 20 mM의 히스티딘을 포함하는, 수성 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약 250 내지 270 mM의 트레할로스를 포함하는, 수성 약제학적 조성물.
- 제9항에 있어서, 약 250 mM의 트레할로스를 포함하는, 수성 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약 60 ㎎/㎖ 내지 약 120 ㎎/㎖의 상기 항-IgE 항체를 포함하는, 수성 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 약 120 ㎎/㎖의 상기 항-IgE 항체를 포함하는, 수성 약제학적 조성물.
- 안정적인 수성 약제로서, 약 120 mg의 리게리주맙, 약 250 mM의 트레할로스, 약 20 mM의 히스티딘 및 약 0.02%의 폴리솔베이트 20(w/v)을 포함하되, 상기 조성물의 pH는 약 5.0인, 수성 약제.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 18개월 동안 2 내지 8℃에서 안정적인, 수성 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 항-IgE 항체를 필요로 하는 대상체에게 항-IgE 항체를 전달하는 용도를 위한, 수성 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 약제학적 조성물을 필요로 하는 대상체에게 상기 수성 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, IgE에 의해 매개되는 알레르기를 치료하는 용도를 위한, 수성 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 수성 약제학적 조성물을 포함하는 투약 형태(dosage form).
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 수성 약제학적 조성물을 포함하는 전달 장치.
- 제18항에 있어서, 사전 충전형 주사기(pre-filled syringe)인, 전달 장치.
- 제18항에 있어서, 자동 주사기와 같은 자동 일회용 주사 장치인, 전달 장치.
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