KR20240021205A - 상피 성장 인자 수용체에 대한 단클론항체의 저산소성 급성 호흡부전 환자의 치료에 있어서의 용도 - Google Patents
상피 성장 인자 수용체에 대한 단클론항체의 저산소성 급성 호흡부전 환자의 치료에 있어서의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240021205A KR20240021205A KR1020247000130A KR20247000130A KR20240021205A KR 20240021205 A KR20240021205 A KR 20240021205A KR 1020247000130 A KR1020247000130 A KR 1020247000130A KR 20247000130 A KR20247000130 A KR 20247000130A KR 20240021205 A KR20240021205 A KR 20240021205A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- spp
- patients
- acute respiratory
- treatment
- respiratory failure
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 206010001053 acute respiratory failure Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 title abstract description 16
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 title abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 claims description 38
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 13
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 claims description 4
- 241000235402 Rhizomucor Species 0.000 claims description 4
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 claims description 4
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 claims description 3
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 claims description 3
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 claims description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 3
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 claims description 3
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 3
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 3
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims description 3
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 claims description 3
- 241000235395 Mucor Species 0.000 claims description 3
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 claims description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims description 3
- 241000607720 Serratia Species 0.000 claims description 3
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 claims description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 claims description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims description 2
- 241000004176 Alphacoronavirus Species 0.000 claims 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 12
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 10
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 6
- 239000003154 D dimer Substances 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 108010052295 fibrin fragment D Proteins 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 5
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 4
- TXWRERCHRDBNLG-UHFFFAOYSA-N cubane Chemical compound C12C3C4C1C1C4C3C12 TXWRERCHRDBNLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 3
- 101100243025 Arabidopsis thaliana PCO2 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000003519 ventilatory effect Effects 0.000 description 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 206010060902 Diffuse alveolar damage Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 1
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 208000029464 Pulmonary infiltrates Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010051739 Pulmonary sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001601 blood-air barrier Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011961 computed axial tomography Methods 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940023064 escherichia coli Drugs 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000005337 ground glass Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- -1 meropenem Chemical compound 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 208000025402 neoplasm of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 1
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035752 proliferative phase Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000025366 tissue development Effects 0.000 description 1
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 208000024719 uterine cervix neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
본 발명은 생명공학 및 약학 분야에 대한 것으로 저산소성 급성 호흡 부전을 일으키는 감염 유래의 질병의 치료에 있어서 상피 성장 인자 수용체에 대한 단클론항체의 용도를 제공한다.
Description
본 발명은 생명공학 및 약학 분야에 대한 것으로서, 구체적으로 저산소성 급성 호흡부전 환자의 치료에 있어서 상피 성장 인자 수용체에 대한 단클론항체(MAb)의 용도에 대한 것이다.
저산소성 급성 호흡 부전(Hypoxemic acute respiratory failure)은 응급 입원의 으뜸가는 원인이다. 치사율이 거의 20%이다. 가장 흔한 병인은 폐렴, 신경학적 원인, 비-폐성 패혈증(non-pulmonary sepsis) 및 만성 폐쇄성 폐질환이다. 이 질병은 휴식 시의 호흡곤란(dyspnea), 60 mmHg 미만의 동맥 산소 분압(PO2) 및/또는 45 mmHg를 넘는 동맥 이산화탄소 분압(PCO2)을 특징으로 한다(Joao D et al. (2019) J Crit Care 49: 84-91.; Piriano T et al. (2019) Respir Care. 64(6):638-646).
호흡 부전은 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS)으로 진행될 수 있으며, 그것은 폐질환에 의하든 아니든 생명을 위협하는 상태다(Butt Y and cols. (2016) Arch Pathol Lab Med.;140(4):345-50). 그것은 폐의 침윤(infiltrate), 부종 및, 저산소증을 일으키는 전신적인 염증성 질환의 결과다. 이러한 과정은 세포 수준에서는 폐포 모세혈관막의 온전성의 상실, 호중구의 과도한 침윤, 그리고 전-염증성 사이토카인 및 케모카인의 방출을 특징으로 한다(Shan X and cols. (2017) Oncotarget;8(16):26648-61). 병리학적 수준에서, 급성기에 폐포 내(intra-alveolar) 및 간질 부종이 있고, 증식기에 II형 폐포의 증식, 그리고 더 진행된 단계에서는 섬유화가 일어난다(Poletti V and cols. (2010) Pathologica. 102(6):453-63).
임상적으로, 그것은 흉부 엑스레이에서 양측성 불투명함을 보이고 순응도(compliance) 감소를 동반하는 저산소혈증으로 나타난다. 형태학적으로, ARDS의 급성기에 미만성 폐포 손상이 관찰된다. ARDS의 치사율은 35 내지 46% 범위로 높은 상태이다(Ferguson ND y cols. (2012) Intensive Care Med.;38(10):1573-82; Huppert LA y cols. (2019) Semin Respir Crit Care Med.;40(1):31-9). 생존자들은 삶의 질에 상당한 장애를 주는 지속적인 질병 상태를 가질 수도 있다(Butt Y y cols. (2016) Arch Pathol Lab Med.;140(4):345-50; Huppert LA y cols. (2019) Semin Respir Crit Care Med.;40(1):31-9; Fan E y cols. (2018) JAMA.;319(7):698-710).
일부 환기(ventilatory) 전략이 급성 폐 손상의 결과를 개선시켜 오긴 했지만, 코르티코스테로이드류 또는 계면활성제 치료 대부분은 논쟁적인 결과를 나타냈다(Fan E and cols. (2018) JAMA.;319(7):698-710).
상피 성장 인자 수용체(Epidermal growth factor receptor, EGFR)는 170 kDa의 막 당단백질로서, 세포 이동, 세포 주기, 세포 대사 및 생존을 포함하는 기본적인 세포 공정과 세포 증식 및 분화까지 조절한다(Shan X and cols. (2017) Oncotarget;8(16):26648-61; Mendelsohn J, Baselga J. (2006) Semin Oncol.;33(4):369-85; Saba NF and cols. (2006) Oncology;20(2):153-61). EGFR의 생리적인 역할은 상피 조직 발달 및 항상성을 조절하는 것이다(Mendelsohn J, Baselga J. (2006) Semin Oncol.;33(4):369-85).
EGFR 및 그것의 리간드는 비소세포폐암, 신경교종, 두경부 종양, 자궁경부 종양 및 식도 종양을 포함하는 상피 유래의 다양한 종양에서 상향 조절된다 (Mendelsohn J, Baselga J. (2006) Semin Oncol.;33(4):369-85). 종양에서의 EGFR 과발현은 전이 증가, 생존 감소 및 예후 불량과 비례한다. 그것의 세포내 도메인은 특정 단백질 티로신 키나아제 활성과 관련되며, 세포에 의한 그것의 과발현은 세포 주기 조절을 변화시키고, 아포토시스를 막으며, 혈관 신생을 촉진하고, 이동성과 세포 부착 및 전이를 증가시킨다(Mendelsohn J, Baselga J. (2006) Semin Oncol.;33(4):369-85, Saba NF and cols. (2006) Oncology;20(2):153-61). 몇몇 약물이 EGFR을 통한 신호전달을 차단할 목적으로 개발되어 왔는데, 예를 들어 게피티닙(gefitinib), 엘로티닙(erlotinib) 및 오시메르티닙(Osimertinib)을 포함하는 티로신 키나아제 억제제(tyrosine kinase inhibitor, TKI) 및, 세툭시맙(cetuximab), 파니투무맙(panitumumab) 및 니모투주맙(nimotuzumab)과 같은 항-EGFR Mab가 있다(Mendelsohn J, Baselga J. (2006) Semin Oncol.;33(4):369-85, Saba NF and cols. (2006) Oncology;20(2):153-61; Perez R and cols. (2011) Clinical Effects. Cancers (Basel);3(2):2014-31; Smith D and cols. (2009) Bull Cancer.;96 Suppl:S31-40).
급성 호흡 부전은 EGFR의 양성 조절 및 과발현을 일으킨다. 근본적으로, EGFR 활성화는 더 심각한 폐 병리를 초래한다. 폐 섬유화에서의 주된 노드가 EGFR 경로이고, 그것이 세포 증식, 점액 분비, 염증 반응 및 조직 재생의 많은 캐스케이드를 통제한다(Venkataraman T, Frieman MB. (2017) Antiviral Res.;143:142-50).
이러한 증거에도 불구하고, 마우스에서는 섬유화에 대한 EGFR TKI의 효과에 대한 충돌하는 보고들이 있다. Suzuki와 동료들은 게피티닙 처치 후에 섬유화가 증가했다고 보고했고(Suzuki H and cols. (2003) Cancer Res.;63(16):5054-9), 한편, Ishii와 동료들은 섬유화가 감소됨을 관찰했다(Ishii Y, Fujimoto S, Fukuda T. (2006) Am J Respir Crit Care Med.;174(5):550-6). 이런 불일치의 원인은 불분명하지만, 마우스 주 및 게피티닙 처치 기간의 다름으로 차이가 설명될 수 있을 것이다(Suzuki H and cols. (2003) Cancer Res.;63(16):5054-9; Ishii Y, Fujimoto S, Fukuda T. (2006) Am J Respir Crit Care Med.;174(5):550-6).
폐암 환자에서, TKI는 간질성 폐렴의 후유증으로 급성 저산소성 호흡 부전을 유도할 수 있다. 이러한 부작용은 1.1 내지 2.2%의 낮은 빈도로 발생하지만 치명적일 수 있는데, 전체 EGFR-TKI 처치 관련 사망의 58%를 차지한다(Ohmori T and cols. (2021) Int J Mol Sci.;22(2):792). 일본의 환자들에서 유의적으로 더 높은 폐렴의 발생을 보였는데, 현재로서는 원인을 모른다(Suh CH and cols. (2018) Lung Cancer;123:60-9).
놀랍게도, 본 발명의 발명자들은 니모투주맙을 저산소성 급성 호흡 부전 또는 ARDS로 고통받는 환자에게 투여할 때, 환기 관련 변수, 염증, 폐 병변에서의 개선과 생존의 증가를 관찰했다.
일 구현예에서, 본 발명은 감염 유래의 저산소성 급성 호흡 부전을 일으키는 질병 및 특히 ARDS로 분류되는 질병의 치료에서의 EGFR에 대한 단클론항체의 용도에 대한 것이다.
본 발명의 일 구체예에서, 급성 호흡 부전은 감염 유래이며, 다음을 포함하는 모둠으로부터 선택되는 미생물에 의해 유발될 수 있다: 코로나 바이러스, 리노 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 엡스타인바(Epstein Barr) 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포 융합 바이러스(respiratory syncytial virus), 화농성 연쇄상구균(Streptococcus pyogenes), 폐렴연쇄구균(Streptococcus pneumoniae), 인플루엔자 폐렴균(Haemophilus influenzae), 대장균(Escherichia coli), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 프로테우스미라빌리스(Proteus mirabilis), 엔테로박터균류(Enterobacter spp), 크렙시엘라균류(Klebsiella spp), 아시네토박터균류(Acinetobacter spp), 스타필로코커스 균류(Staphylococcus spp), 세라티아 균류(Serratia spp), 크립토코커스네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 거미줄곰팡이류(Rhizopus spp), 누룩곰팡이류(Aspergillus spp), 뉴모시스티스 포자충류(Pneumocystis spp), 털곰팡이류(Mucor spp), 또는 리조무코르 곰팡이류(Rhizomucor spp).
본 발명에 의해 저산소성 급성 호흡 부전 또는 ARDS의 치료에 쓰일 수 있게 고려되는 항-EGFR MAb 중에는 니모투주맙, 세툭시맙 및 파니투무맙이 있다.
다른 구현예에서, 본 발명은 체중의 1 mg/Kg 내지 체중의 6 mg/Kg의 용량 범위로 항-EGFR mAb를 정맥 또는 피하로 최소 두 번 내지 최대 5번까지 72시간 내지 168시간의 간격으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에 대한 것이다.
상세한 설명
약학적 조성물
본 발명에서 사용되는 EGFR에 대한 단클론항체는, 활성 성분으로서 mAb 및 비경구 용도를 위한 약학적으로 적합한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 일부로서 투여된다. 구체적으로, 이러한 mAb 중에는 그것의 서열이 미국 특허 5,891,996에 기술된 니모투주맙, 미국 특허 6,217,866에 기술된 세툭시맙 및 서열이 미국특허 5,558,864에 기술된 파니투무맙이 있다.
치료 용도 및 치료 방법
본 발명은 급성 저산소성 호흡 부전 또는 ARDS의 치료에서의 항-EGFR 항체의 용도를 기술한다. 구체적으로, 상기 용도는 감염원, 예를 들어 바이러스, 세균, 또는 곰팡이에 의해 유발된 급성 호흡 부전 또는 호흡 곤란 증후군(respiratory distress syndrome) 환자의 경우에 대해 설명된다. 특히, 항-EGFR이 코로나바이러스, 리노바이러스, 사이토메갈로 바이러스, 엡스타인바 바이러스, 인플루엔자 바이러스 및 호흡기 세포 융합 바이러스과 같은 바이러스에 의해 유도되는 급성 호흡 부전 또는 ARDS를 치료하기 위해 쓰일 수 있다. 세균 감염의 경우라면, 스트렙토코커스균류(Streptococci), 폐렴구균류(pneumococci), 스타필로코커스 균류(Staphylococci), 인플루엔자 폐렴균(Haemophilus influenza), 대장균(Escherichia coli), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 프로테우스미라빌리스(Proteus mirabilis), 엔테로박터균류(Enterobacter spp), 크렙시엘라균류(Klebsiella spp), 아시네토박터균류(Acinetobacter spp), 세라티아 균류(Serratia spp)에 의한 것이다. 감염원이 곰팡이라면, 이것은 크립토코커스네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 거미줄곰팡이류(Rhizopus spp), 누룩곰팡이류(Aspergillus spp), 뉴모시스티스 포자충류(Pneumocystis spp), 털곰팡이류(Mucor spp), 또는 리조무코르 곰팡이류(Rhizomucor spp)일 수 있다.
본 발명에서 기술되는 항-EGFR 항체의 사용은 급성 저산소성 호흡 부전 또는 급성 호흡 곤란 증후군의 증상 및 징후를 개선시킨다.
이러한 증상의 감소는 호전과 의료진에 의한 더 나은 관리를 가능하게 한다. 제안되는 치료의 특별한 장점은 스테로이드나 다른 면역억제제에 기반한 다른 전통적인 치료법과 달리 환자에서 면역결핍을 유도하지 않는다는 것이다. 치료받는 환자에서 면역력을 유지하는 것은 중환자 또는 위중증 환자에서 매우 흔한 다른 기회 감염 발생의 가능성을 줄인다.
항-EGFR 항체 치료를 받는 환자들은 일반 병동에 있을 수도 있지만, 바람직하게는 중환자실 또는 중급 간호 병동에 입원한다. 그들은 적어도 다음의 증상을 나타낸다: 휴식시 호흡 곤란, 60 mmHg 미만의 동맥 산소 분압(PO2) 및/또는 45 mmHg를 초과하는 동맥 이산화탄소 분압(PCO2), 해수면 고도 실내에서 산소 포화도(SO2) < 94% 또는 SO2 > 93%로 유지하기 위해 산소 처치 필요, 동맥 산소압/흡기 산소 분율 비율(PaO2/FiO2) < 300 mm Hg, 호흡율 > 30 호흡/분, 또는 양 폐 면적의 50% 넘는 침윤의 존재. 확진은 동맥혈 기체 변수 및, X-레이, 폐 초음파 또는 컴퓨터 축 단층촬영(Computed Axial Tomography) 중 임의의 방사선학적 소견을 고려하여 내려진다.
다른 징후와 증상은 호흡곤란, 높은 호흡률, 빈맥, 청색증, 의식장애(confusion), 피로, 저혈압, 마른 기침, 발열(38°C), 두통, 신경학적 증상을 포함한다. 다음과 같은 여러 실험실 변수에서의 변화가 관찰된다: D-다이머, 페리틴, LDH, C-반응성 단백질, IL-6 값의 정상 한계를 초과한 증가.
항-EGFR Mab는 환자에게 정맥 또는 피하로 투여될 것이며, 용량 범위는 체중의 1 mg/Kg 내지 체중의 6 mg/Kg일 것이고, 그것은 각각 총 50 내지 600 mg에 해당할 것이다. 바람직하게는 항-EGFR 항체 니모투주맙의 경우 1.42 mg/kg 내지 2.85 mg/kg 사이의 용량이 쓰일 것이다. 이 Mab는 환자에게 적어도 두 번 투여될 것이고, 최대 5회 투여될 것이다. 두 번의 연속적인 투여 사이의 시간은 72 내지 168시간이다. 니모투주맙의 경우, 바람직한 스케쥴은 매 72시간 간격으로 2회 내지 3회 투여하고, 부하 용량으로는 200 mg 그리고 후속 용량으로는 100 mg이다. 다른 항-EGFR Mab에 대해 사용될 용량 및 스케쥴은 EGFR을 인지하는 그것들의 효능을 평가하여 조정될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 항-EGFR 항체를 항바이러스 치료제 또는 항생제와 연속적으로 또는 동시에 조합하는 것이다. 조합될 가능성이 있는 항생제 중에는 세프트리악손(ceftriaxone)과 같은 세팔로스포린계, 아지스로마이신(azithromycin)과 같은 마크롤리드계, 반코마이신과 같은 글리코펩티드계, 메로페넴과 같은 베타락탐계, 리네졸리드와 같은 옥사졸리디논계의 항생제 등이 있다. 조합되어 쓰일 수 있는 항바이러스제 중에는 1형 및 2형 인터페론, 렘데시비르와 같이 HIV의 치료에 쓰이는 항레트로바이러스제 등이 있다. 항생제 또는 항바이러스제 용법(regimen)은 각 약물에 대해 전통적으로 쓰이던 대로 쓰이겠지만, 항-EGFR 항체의 사용에 대한 용법은 위에 설명한 것에 대응한다.
추가적으로, 본 발명의 목적은 항-EGFR 항체를 스테로이드 또는 다른 면역조절 약물과 같은 다른 항-염증 치료법 또는, 저분자량 분획화 헤파린 또는 헤파린, 비분획화 헤파린나트륨과 같은 항응고제 치료법과 연속적으로 또는 동시에 조합하는 것이다.
도 1. 니모투주맙으로 치료받은 세 명의 환자의 흉부 CT(Axial computed tomography) 사진. 입원시(A), 퇴원시(B) 및 퇴원 후 추적 검사(C)(퇴원 후 30-60일)시의 일련의 사진.
도 2. 니모투주맙 투여 전 및 후의 PaO2/FiO2 비율의 시간에 따른 거동.
도 3. 니모투주맙 투여 전 및 후의 락테이트 탈수소효소(lactate dehydrogenase, LDH) 농도 변화.
도 4. 니모투주맙 치료 전 및 후의 세 환자에서의 방사선 소견의 변화: A) 환자 JMTR, B) 환자 JHV, C) 환자 MESS.
도 5. 니모투주맙으로 치료한 COVID-19 환자의 전체적인 진전.
도 6. 니모투주맙으로 치료한 환자에서의 D-다이머 값.
도 2. 니모투주맙 투여 전 및 후의 PaO2/FiO2 비율의 시간에 따른 거동.
도 3. 니모투주맙 투여 전 및 후의 락테이트 탈수소효소(lactate dehydrogenase, LDH) 농도 변화.
도 4. 니모투주맙 치료 전 및 후의 세 환자에서의 방사선 소견의 변화: A) 환자 JMTR, B) 환자 JHV, C) 환자 MESS.
도 5. 니모투주맙으로 치료한 COVID-19 환자의 전체적인 진전.
도 6. 니모투주맙으로 치료한 환자에서의 D-다이머 값.
실시예 1. 니모투주맙을 사용하면 저산소성 급성 호흡 부전 환자에서의 SARS-CoV-2 사망률을 감소시킴
임상적, 방사선학적, 또는 실험실 증거로 저산소성 급성 호흡부전 또는 호흡 곤란 증후군으로 진단받은 14명의 SARS-CoV-2에 걸린 환자들이 200-mg 용량의 단클론항체 니모투주맙을 정맥 내로 투여 받았다. 모든 환자들은 첫 번째 투여 72시간 뒤에 100 mg에 해당하는 두 번째 용량을 투여 받았다.
연구 중인 제품 사용의 영향을 평가하기 위해, 쿠바 내의 20개 병원에서 중증으로 분류되고 스테로이드와 항응고제를 공동으로 투여 받는 SARS-CoV-2 양성 환자 한 모둠을 대조 모둠으로 선택했다.
| 사망 | 합계 | |||
| 아니오 | 예 | |||
| 니모투주맙 | 수 | 13 | 1 | 14 |
| 각 모둠 내의 % | 92.85 | 7.14 | 100 % | |
| 대조 모둠 | 수 | 49 | 15 | 64 |
| 각 모둠 내의 % | 76.6% | 23.4% | 100.0% | |
| 합계 | 수 | 64 | 16 | 80 |
| 각 모둠 내의 % | 80 % | 20 % | 100 % | |
표 1은 니모투주맙을 사용하는 것이 대조 모둠에 비해 사망률을 16%까지 줄인다는 것을 보여준다. 국제적으로, 중증 COVID-19 환자의 생존율은 항응고제 및 스테로이드, 그리고 일부 환자에서의 항-IL6 수용체 항체(토실리주맙)를 포함하는 최선의 지지 치료의 이용 후에 77% 내지 81% 범위이다(Group RC (2021) Lancet;397(10285):1637-45; Rosas IO y cols. (2021) N Engl J Med.;384(16):1503-16). 쿠바의 프로토콜에 의해 확립된 치료법과 조합했을 때의 니모투주맙의 회복 데이터(92.85%)는 쿠바의 대조 모둠 환자(77%) 및 여러 국가의 시도(77-81%)에 비해 매우 긍정적이다.
니모투주맙으로 치료한 세 명의 환자에서 흉부 축 컴퓨터 단층촬영을 했다. 도 1A 및 B는 삼출기의 넓은 면적의 간유리음영(ground glass opacities), 기강 경화(airspace consolidation) 및, 조직화 및 섬유화기의 폐 부피의 감소를 보여준다. 반면에, 도 1C는 3명의 환자들에서 폐 염증 병변이 사라지고 섬유화의 징후가 없음을 보여준다.
실시예 2. 니모투주맙의 사용은 치료받은 환자들의 환기 변수를 개선시킴
10명의 중증 COVID-19 환자에서, 동맥 산소 분압(PaO2) 및 흡기 산소 분율(FiO2) 간의 비율을 환기 변수의 하나로서 계산했다. 도 2는 니모투주맙 투여 전 및 72시간 간격으로 항체를 2회 투여한 후의 시간에 따른 이 비율의 거동을 보여준다. 도면에서 보여지다시피, 환자들은 시간에 따라 폐 환기에서 개선이 나타났다.
실시예 3: 니모투주맙으로 치료하면 치료받은 환자의 염증 변수를 개선함
8명의 중증 COVID-19 환자의 염증을 평가하기 위해, 니모투주맙 치료 전 및 후에 LDH 및 IL-6를 측정했는데, 후자는 ELISA(Quantikine)로 측정했다. 모든 환자는 이 단클론항체의 투여 전에 스테로이드 치료를 받았다.
도 3은 MAb 니모투주맙 2회 투여 후에 LDH 감소가 일어남을 보여준다.
표 2는 니모투주맙 치료 전 및 치료 시의 여러 시점에서의 IL-6 농도를 보여준다.
| 환자 | 0일 | 48h | 72h | D5 | D7 |
| JAS | 50.75 | 10.20 | 3.29 | 4.11 | 0.29 |
| MAVO | 21.29 | 24.93 | 9.75 | 0.00 | 0.00 |
| HPH | 23.47 | 11.29 | 58.93 | 17.29 | 18.38 |
| MESS | 112.93 | 77.38 | 45.11 | 26.75 | 16.56 |
| JMTR | 67.29 | 0.00 | 0.00 | 35.93 | 0.00 |
| MVH | 8.93 | 34.93 | 6.29 | 0.00 | 10.75 |
| RGR | 40.56 | 47.56 | 43.65 | 47.02 | |
| MAST | 15.75 | 190.38 | 130.75 | 503.84 |
8명의 환자 중 5명에서, 0일 및 7일의 혈청 IL-6 농도의 감소가 유의적이었다(p=0.048 프리드만 검정(Friedman's test), D0 vs D7 p=0.03 둔 검정(Dunn's test)). 환자 MVH에서, IL-6는 48시간에(여전히 평균보다 낮지만) 증가했고 그 다음 감소한 한편, RGR 환자에서 IL-6 농도는 안정적으로 유지되었다. 이 7명의 환자에서, 뚜렷한 증가 경향이 그 질병의 자연적인 병력의 일부임을 감안하여, 변화가 우호적인 것으로 분류되었다. MAST 환자에서, IL-6는 그 질병의 부정적인 경과와 비례하여 증가하였다.
실시예 4. 니모투주맙 치료는 다발성 간질성 폐렴에 의해 영향 받는 영역을 개선함
니모투주맙 2회 투여 후에 여러 시점에서 COVID-19의 변화가 있는 8명의 환자에서, 양 폐엽(우폐 및 좌폐)의 영향받은 면적의 퍼센티지를 계산했다. 이 결과를 표 3에 나타냈다.
| 환자 | 니모투주맙 투여 전의 영향받은 폐 면적 | 니모투주맙 투여 일주일 후의 영향받은 폐 면적 |
| MESS | 50 % | 25 % |
| JMTR | 47.5 % | 4 % |
| MNVH | 35 % | 15 % |
| JHV | 50 % | 35 % |
| EVT | 47.5 % | 15 % |
| CTN | 30 % | 40 % |
| MAST | 30 % | 40 % |
| GGA | 27.5 % | 27.5 % |
* 결과는 양 폐엽의 합으로 나타내었다.
전체적으로, 니모투주맙을 사용하자, 단클론항체의 첫 투여 168시간 후에 치료받은 환자들의 62.5%에서 영향받은 영역이 개선되었다. 1명의 환자에서는, 양 폐엽의 영향받은 면적이 변하지 않았고, 한편 2명의 환자에서는 영향받은 면적이 변화 7일째까지 10%까지만 증가했다. 도 4는 이 환자들 중 세 명에서의 니모투주맙 치료 전 및 후의 방사선학적 변화를 보여준다.
실시예 4. 니모투주맙으로 치료한 후에 COVID-19로 인한 ARDS 환자들이 임상적으로 호전됨
이 평가 각각에서 통상적으로 측정한 변수 일부에서의 개선을 고려하여 전체적인 진전(임상적, 방사선학적 및 실험실 지표)을 평가하였다. 도 5는 전체적으로, 75%의 환자들이 니모투주맙 첫 투여 후 1주 뒤에 임상적인 개선의 징후를 나타냄을 보여준다.
실시예 5. 니모투주맙 치료는 중증 COVID-19 환자에서 D-다이머 감소를 일으킴
니모투주맙 및 COVID-19 관리 쿠바 프로토콜에 포함된 나머지 약물로 치료받은 COVID-19 환자 두 명의 D-다이머를 측정했다. 도 6은 쿠바 프로토콜에서 COVID-19를 위해 제공되는 나머지 치료법과 함께 니모투주맙을 조합하여 치료한 후에 두 환자의 D-다이머가 상당히 감소함을 보여준다. 두 환자들은 항응고제(분획화 헤파린), 스테로이드 및 다른 면역 조절제로 치료할 때조차 D-다이머 값이 높았음을 분명히 하는 것이 필요하다.
Claims (6)
- 단클론항체 니모투주맙(nimotuzumab)의 저산소성 급성 호흡 부전(hypoxemic acute respiratory failure)을 일으키는 질병의 치료를 위한 용도.
- 제 1 항에 있어서, 저산소성 급성 호흡 부전은 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome)인 것인 용도.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 질병은 감염원을 가지는 것인 용도.
- 제 3 항에 있어서, 감염성 질병이 다음을 포함하는 모둠으로부터 선택되는 미생물에 의해 일어나는 것인 용도:
- 코로나바이러스(coronavirus), 리노바이러스(rhinovirus), 사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus), 엡스타인바(Epstein Barr) 바이러스, 인플루엔자바이러스, 호흡기 세포 융합 바이러스(respiratory syncytial virus), 화농 연쇄상구균(Streptococcus pyogenes), 폐렴 연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae), 인플루엔자 페렴균(Haemophilus influenza), 대장균(Escherichia coli), 녹농균(Pseudomona aeruginosa), 프로테우스미라빌리스(Proteus mirabilis), 엔테로박터균류(Enterobacter spp), 아시네토박터균류(Acinetobacter spp), 스타필로코커스균류(Staphilococcus spp), 크렙시엘라균류(Klebsiella spp) 세라티아균류(Serratia spp), 크립토코커스네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 거미줄곰팡이류(Rhizopus spp), 누룩곰팡이류(Aspergillus spp), 뉴모시스티스 포자충류(Pneumocystis spp), 털곰팡이류(Mucor spp) 또는 리조무코르곰팡이류(Rhizomucor spp).
- 필요로 하는 대상체의 저산소성 급성 호?g 부전을 치료하는 방법으로서, 체중의 1 내지 6 mg/Kg의 용량 범위로 정맥 또는 피하 경로로 항-EGFR MAb를 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 두 번의 연속 투여 사이의 시간 경과를 72시간 내지 168시간으로 하여 항-EGFR MAb를 최소 2번 최대 5번 대상체에게 투여하는 것인 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CU20210046 | 2021-06-14 | ||
| CU2021-0046 | 2021-06-14 | ||
| PCT/CU2022/050006 WO2022262879A1 (es) | 2021-06-14 | 2022-06-06 | Uso de anticuerpos monoclonales contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico en el tratamiento de pacientes con insuficiencia respiratoria aguda hipoxémica |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240021205A true KR20240021205A (ko) | 2024-02-16 |
Family
ID=82358640
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020247000130A KR20240021205A (ko) | 2021-06-14 | 2022-06-06 | 상피 성장 인자 수용체에 대한 단클론항체의 저산소성 급성 호흡부전 환자의 치료에 있어서의 용도 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4356926A1 (ko) |
| JP (1) | JP2024521969A (ko) |
| KR (1) | KR20240021205A (ko) |
| CN (1) | CN117500523A (ko) |
| AU (1) | AU2022294928A1 (ko) |
| CA (1) | CA3222462A1 (ko) |
| TW (1) | TW202317621A (ko) |
| WO (1) | WO2022262879A1 (ko) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CU22545A1 (es) * | 1994-11-18 | 1999-03-31 | Centro Inmunologia Molecular | Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico |
| AU4128089A (en) | 1988-09-15 | 1990-03-22 | Rorer International (Overseas) Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
| SK281142B6 (sk) | 1991-03-06 | 2000-12-11 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung | Humanizovaná monoklonálna protilátka, expresné vektory a farmaceutický prostriedok |
| CA2866612C (en) * | 2012-03-08 | 2018-01-16 | Halozyme, Inc. | Conditionally active ph-dependent cetuximab variant anti-epidermal growth factor receptor antibodies and method of use thereof |
-
2022
- 2022-06-06 KR KR1020247000130A patent/KR20240021205A/ko unknown
- 2022-06-06 WO PCT/CU2022/050006 patent/WO2022262879A1/es active Application Filing
- 2022-06-06 CN CN202280042158.8A patent/CN117500523A/zh active Pending
- 2022-06-06 EP EP22735764.7A patent/EP4356926A1/en active Pending
- 2022-06-06 JP JP2023577206A patent/JP2024521969A/ja active Pending
- 2022-06-06 CA CA3222462A patent/CA3222462A1/en active Pending
- 2022-06-06 AU AU2022294928A patent/AU2022294928A1/en active Pending
- 2022-06-09 TW TW111121437A patent/TW202317621A/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022262879A1 (es) | 2022-12-22 |
| JP2024521969A (ja) | 2024-06-04 |
| CN117500523A (zh) | 2024-02-02 |
| EP4356926A1 (en) | 2024-04-24 |
| TW202317621A (zh) | 2023-05-01 |
| CA3222462A1 (en) | 2022-12-22 |
| AU2022294928A1 (en) | 2024-01-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mowery et al. | Acute lung injury | |
| Doher et al. | Acute kidney injury and renal replacement therapy in critically ill COVID-19 patients: risk factors and outcomes: a single-center experience in Brazil | |
| Engelman et al. | Fast-track recovery of the coronary bypass patient | |
| Chan et al. | Effects of prone position on inflammatory markers in patients with ARDS due to community-acquired pneumonia | |
| Han et al. | Early initiation of continuous renal replacement therapy improves clinical outcomes in patients with acute respiratory distress syndrome | |
| CN115605508A (zh) | 用于治疗冠状病毒感染和所产生的炎症诱导的肺损伤的方法 | |
| US10555713B2 (en) | Methods for treating idiopathic pulmonary fibrosis | |
| Cohn et al. | A prospective randomized pilot study of near-infrared spectroscopy-directed restricted fluid therapy versus standard fluid therapy in patients undergoing elective colorectal surgery | |
| TW201808325A (zh) | 編碼vegf-a多肽的經修飾rna、配製物及關於它們之用途 | |
| Jarczak et al. | Effect of hemadsorption therapy in critically ill patients with COVID-19 (CYTOCOV-19): A prospective randomized controlled pilot trial | |
| KR20240021205A (ko) | 상피 성장 인자 수용체에 대한 단클론항체의 저산소성 급성 호흡부전 환자의 치료에 있어서의 용도 | |
| Stevens et al. | Stepwise correction of anaemia by subcutaneous administration of human recombinant erythropoietin in patients with chronic renal failure maintained by continuous ambulatory peritoneal dialysis | |
| Tenda et al. | The Importance of the Timing of Tocilizumab Administration in Moderate to Severely Ill COVID-19: Single Centered Experience Case series | |
| CN115362173A (zh) | 呼吸系统疾病的治疗 | |
| Salari et al. | Influence of serum epidermal growth factor on mechanical ventilation and survival in patients with acute respiratory distress syndrome | |
| Shahrabi et al. | All available clinical data on anakinra in COVID-19: an updated comprehensive review | |
| Su et al. | Impact of Initial Appropriate Antibiotics on the Outcomes of Patients with Community-Acquired and Non-Community-Acquired Sepsis in Intensive Care Units | |
| Boskabadi et al. | Effect of erythropoietin on SOFA score, Glasgow Coma Scale and mortality in traumatic brain injury patients: a randomized-double-blind controlled trial | |
| Gasperoni et al. | MO655: Anti-Inflammatory Approach in Chronic Dialysis Patients with SARS-CoV-2: ATA or PMMA Dialyzers? | |
| WO2024038186A1 (en) | Treatment of acute respiratory failure | |
| Li et al. | Applied use of venovenous extracorporeal membrane oxygenation support in severe septic shock and sepsis induced cardiomyopathy with unknown etiology pneumonia: a case report | |
| RU2576837C1 (ru) | Способ улучшения качества жизни и увеличение периода ремиссии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких | |
| US20230114594A1 (en) | New therapeutic use of anakinra for covid-19 | |
| Chochoł-Labun et al. | Successful treatment of severe COVID-19 pneumonia with tocilizumab: A series of three cases | |
| Doi et al. | Early Initiation of Hemodialysis for Progressive Lactic Acidosis in a Diabetic Patient |