KR20240020142A - Temperature-Responsive Hydrogel Microcapsule with Phase-Change Oil Layer and Temperature History Indicator Using the Same - Google Patents
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Abstract
본 발명은 넓은 온도 범위에서 방출온도를 용이하고 정밀하게 제어할 수 있는 온도 감응성 하이드로겔 마이크로캡슐과 이를 이용한 온도 이력 지시자에 관한 것으로, 보다 상세하게는 활성물질을 함유하는 친수성 코어액적, 코어액적을 둘러싸는 상변이 오일층 및 상변이 오일층 외곽을 구성하는 다공성 하이드로겔 쉘로 이루어진 하이드로겔 마이크로캡슐로서, i) 코어액적의 어는점 < 상변이 오일의 어는점, ii) 활성물질의 크기 ≤ 하이드로겔 쉘의 공극 크기의 조건을 만족하며 상변이 오일의 어는점 이하의 온도에서, 상기 활성물질이 방출되는 것을 특징으로 하는 온도 감응성 하이드로겔 마이크로캡슐과 이를 이용한 온도 이력 지시자에 관한 것이다.The present invention relates to a temperature-sensitive hydrogel microcapsule that can easily and precisely control the release temperature over a wide temperature range and a temperature history indicator using the same. More specifically, it relates to a hydrophilic core droplet containing an active material and a core droplet. A hydrogel microcapsule composed of a surrounding phase change oil layer and a porous hydrogel shell constituting the outer phase change oil layer, i) freezing point of the core droplet < freezing point of the phase change oil, ii) size of the active material ≤ of the hydrogel shell. The present invention relates to a temperature-sensitive hydrogel microcapsule that satisfies pore size conditions and releases the active material at a temperature below the freezing point of phase change oil, and a temperature history indicator using the same.
Description
본 발명은 넓은 온도 범위에서 방출온도를 용이하고 정밀하게 제어할 수 있는 온도 감응성 하이드로겔 마이크로캡슐과 이를 이용한 온도 이력 지시자에 관한 것이다. The present invention relates to a temperature-sensitive hydrogel microcapsule that can easily and precisely control the release temperature over a wide temperature range and a temperature history indicator using the same.
생선, 육류, 유제품, 채소 등의 식품 및 가공품은 채취일 또는 제조일로부터 시간이 경과함에 따라 신선도가 떨어져서 부패하여 소비자가 식품의 부패여부를 알지 못하고 섭취하면 식중독을 유발할 수 있다. 육안으로 부패 여부가 쉽게 확인되는 채소나 생선과는 달리 가공식품들은 대부분 포장이 되어 있는 상태이므로, 유통기한으로 식품의 신선도를 관리한다. 그러나 식품의 신선도는 단순히 기간으로 산정되는 것은 아니고 보관 온도나 습도 등 환경의 영향을 받기 때문에 유통기한만으로는 식품의 신선도를 보장할 수 없다. 더구나 백신을 비롯한 생물학적 제제는 안전성 및 효과가 열에 민감하게 의존하기 때문에, 백신의 부적절한 보관이나 유통과정의 부주의는 예방접종에 의한 부작용을 유발하며 심한 경우에는 목숨을 빼앗기도 한다. Food and processed products such as fish, meat, dairy products, and vegetables lose their freshness and spoil as time passes from the date of collection or manufacture, which can cause food poisoning if consumers consume the food without knowing whether it is spoiled or not. Unlike vegetables or fish, where spoilage can be easily detected with the naked eye, most processed foods are packaged, so the freshness of the food is controlled by the expiration date. However, the freshness of food is not simply calculated by period, but is affected by the environment such as storage temperature and humidity, so the expiration date alone cannot guarantee the freshness of food. Moreover, because the safety and effectiveness of biological products, including vaccines, are sensitive to heat, improper storage of vaccines or carelessness in the distribution process can cause side effects from vaccination and, in severe cases, even kill.
COVID-19 대유행과 그로 인한 공급망 붕괴는 특히 백신이나 식품과 같이 저온에서 제어되어야 하는 필수 품목들의 안전한 보관과 이송에 대한 필요와 관심을 환기시켰다. 콜드체인 시스템(cold chain system)이라고도 알려진 온도-제어 공급 경로는 관련 장비 및 물류와 함께 소정의 저온 범위 내에서 냉장 제조, 저장 및 유통의 일련의 연속적인 활동이 이루어지도록 하여 품질이 유지되도록 한다. 특히 백신의 경우에는 콜드체인 시스템이 붕괴되면 유해한 미생물의 증식을 유발할 수 있고, 짧은 시간의 온도 위반에도 백신의 의학적 효능이 돌이킬 수 없이 저하되어 인간의 건강에 매우 중요한 영향을 미칠 수 있다. The COVID-19 pandemic and resulting supply chain disruptions have brought attention to the need for and attention to the safe storage and transportation of essential items, especially those that must be controlled at low temperatures, such as vaccines and food. Temperature-controlled supply routes, also known as cold chain systems, ensure that quality is maintained by ensuring that a series of continuous activities of refrigerated manufacturing, storage and distribution occur within a predetermined low temperature range, along with associated equipment and logistics. In particular, in the case of vaccines, a collapse of the cold chain system can cause the growth of harmful microorganisms, and even a short-term temperature violation can irreversibly reduce the medical efficacy of the vaccine, which can have a very important impact on human health.
콜드체인 시스템이 정상적으로 가동되고 있는 지 모니터링 하기 위하여 전통적인 수동 기록에서 벗어나, RFID(radio frequency identification), 스마트 드론, 블록체인 네트워크 등을 이용한 자동화된 시스템과 방법들이 개발되고 있으며 더 나아가 상기 방법에 의해 모니터링된 데이터들이 위변조 되었는 지를 감시하는 관리 시스템과 방법들도 알려져 있다. 그러나 상기와 같은 온도 모니터링 방법은 시스템을 자동화하는 것에 의해 수동 기록에 요구되는 노동력은 절감할 수 있지만 많은 비용이 소모되어 광범위한 배포에 적절하지 않다. In order to monitor whether the cold chain system is operating normally, automated systems and methods using RFID (radio frequency identification), smart drones, blockchain networks, etc. are being developed, moving away from traditional manual records, and further monitoring by the above methods. Management systems and methods are also known to monitor whether data has been forged or altered. However, although the above temperature monitoring method can reduce the labor required for manual recording by automating the system, it consumes a lot of cost and is not suitable for widespread distribution.
시각적인 비색 지시자는 간단하고, 비용 효율적이며, 사용자 친화적이면서도 신뢰성을 갖추어 콜드체인의 온도 모니터링에 이상적이라 할 수 있다. 온도 모니터링에 이용되는 대표적인 비색 지시자로는 시간/온도 지시자와 온도 이력 지시자를 들 수 있다. 시간/온도 지시자로 미국등록특허 제4,812,053호는 대기중의 산소에 민감하게 반응하여 변색되는 트리아릴메탄(triarylmethane)계의 염료를 필름위에 도포하고, 그위에 산소 투과성이 뛰어난 실리콘 막을 코팅하고 다시 공기 차단용 이형지를 덮어 라벨을 제조하였다. 백신이 출하되기 직전에 백신 용기에 부착된 라벨의 이형지를 제거함에 따라 대기 중의 산소가 실리콘의 막을 투과하여 라벨 내부의 염료와 반응하면서 변색이 시작된다. 온도와 시간에 따라 라벨의 변색은 증가하게 되므로 색의 진하기에 의해 백신이 사용 가능한 지의 정보를 제공하게 된다. 한국등록특허 제10-2031347호는 시간-온도 지시자로서 질산은 용액과 카르복시메틸 셀룰로오스 용액을 분리하여 파손되기 쉬운 글래스 용기에 밀봉한 후 파손되지 않는 케이스에 넣고, 활성화 시 글래스 용기를 파손시켜 질산은 용액과 카르복시메틸 셀룰로오스 용액이 반응하여 비색 반응이 개시되도록 한 시스템을 개시하였다. 상기와 같이 시간 및 온도에 따른 비색반응의 정도에 의해 안전성에 관한 정보를 제공하는 시간-온도 지시자들은 단순히 유통기한의 의해 정의된 것 보다는 일반적으로 제조 시점으로부터 투여 시점까지 백신의 효능에 대해 더욱 명확하고 가시적인 지침을 제공할 수 있다. 그러나 해당 제품의 온도 이력에 대해서는 어떠한 정보도 제공하지 않는다. Visual colorimetric indicators are simple, cost-effective, user-friendly and reliable, making them ideal for temperature monitoring in the cold chain. Representative colorimetric indicators used for temperature monitoring include time/temperature indicators and temperature history indicators. As a time/temperature indicator, U.S. Patent No. 4,812,053 applies a triarylmethane-based dye that reacts sensitively to oxygen in the atmosphere and discolors onto the film, coats it with a silicone film with excellent oxygen permeability, and then exposes it to air again. A label was manufactured by covering it with a blocking release paper. As the release paper on the label attached to the vaccine container is removed just before the vaccine is shipped, oxygen in the atmosphere penetrates the silicone membrane and reacts with the dye inside the label, causing discoloration. As the discoloration of the label increases with temperature and time, the darkness of the color provides information on whether the vaccine is usable. Korean Patent No. 10-2031347 is a time-temperature indicator that separates the silver nitrate solution and the carboxymethyl cellulose solution, seals them in a fragile glass container, and places them in a non-breakable case. When activated, the glass container is damaged and the silver nitrate solution and A system was disclosed in which a carboxymethyl cellulose solution reacts to initiate a colorimetric reaction. As described above, time-temperature indicators that provide information on safety by the degree of colorimetric reaction according to time and temperature are generally more clear about the efficacy of a vaccine from the time of manufacture to the time of administration than those defined simply by the expiration date. and provide visible guidance. However, it does not provide any information about the temperature history of the product.
혈액이나 의약품과 같이 특정 온도 범위를 벗어나는 경우 안정성과 효능에 영향을 받는 경우에는, 단순히 시간-온도에 따른 변화 정도를 예측하는 것만으로는 불완전하고 제품의 제조부터 유통까지 제품이 적정한 온도에서 유지/관리되었는 지 확인할 수 있어야 한다. 식품의 경우에도 판매 시점의 온도나 시간-온도 지시자가 제공하는 정보만으로는 식품의 품질을 보증할 수 없는 경우가 있다. 예를 들어, 냉동 축수산물은 냉동 이력이 없는 축수산물과 가격의 차이가 크지만 냉동된 상태로 보관하였다 해동하여 판매한다고 하더라도 이를 확인할 수 없는 문제가 있다. 상기와 같은 문제를 해결하기 위하여 제안된 것이 설정 온도 이상 또는 이하의 온도에 노출되었는 지의 정보를 표시하는 온도 이력 지시자이다. 미국등록특허 제4,931,420호는 마이크로캡슐을 이용하여 제품이 노출되었던 온도에 대한 정보를 제공하는 온도 이력 지시자를 개시하고 있으나, 그 구성이 매우 복잡하다. 미국등록특허 제5,490,476호는 동결 지시자(freeze indicator)로 0 ∼ -50℃의 온도 변화를 자석의 배열 변화로 감지하는 시스템이 개시되어 있다.In cases where the stability and efficacy are affected when the temperature exceeds a certain temperature range, such as blood or medicine, simply predicting the degree of change over time and temperature is incomplete, and it is not possible to maintain the product at an appropriate temperature from manufacturing to distribution. It must be possible to check whether it has been managed. Even in the case of food, there are cases where the quality of the food cannot be guaranteed solely based on the temperature at the time of sale or the information provided by the time-temperature indicator. For example, there is a large difference in price between frozen livestock and marine products and livestock and marine products that have no history of freezing, but even if they are stored in a frozen state, thawed, and sold, there is a problem that this cannot be confirmed. What has been proposed to solve the above problem is a temperature history indicator that displays information on whether the device has been exposed to temperatures above or below the set temperature. U.S. Patent No. 4,931,420 discloses a temperature history indicator that uses microcapsules to provide information on the temperature to which a product has been exposed, but its configuration is very complicated. U.S. Patent No. 5,490,476 discloses a freeze indicator system that detects temperature changes from 0 to -50°C through changes in the arrangement of magnets.
상기 지시자들은 최종 사용자에게 도달하기 전의 어떠한 배포 단계에서라도 설정된 온도를 벗어난 이력이 있는 지 여부에 대한 정보를 제공할 수 있다. 그러나 각 제품에 대해 요구되는 온도가 다른 경우 미리 설정된 값의 범위를 벗어난 온도를 모니터링하기 어려울 뿐 아니라, 여러 설정 온도를 동시에 모니터링하는 것 역시 불가능하다. 따라서, 하나의 플랫폼에서 단순하고, 비용 효율적이며 사용자 친화적인 경로로 정밀한 다중 온도 모니터링이 가능하다면, 정교한 온도 제어가 필요한 콜드체인 모니터링에 중대한 진전을 가져올 수 있다. 이에 더하여 다양한 제품에 응용하기 위하여 광범위한 범위의 온도에 대하여 사용자의 요구에 부합하는 온도 감지를 허용하는 모니터링 시스템에 대한 필요성이 제기되고 있다. 그러나 이러한 가능성은 아직 한 번도 탐구된 바 없다.The indicators can provide information about whether there is a history of deviations from set temperatures at any stage of distribution before reaching the end user. However, if the required temperature for each product is different, not only is it difficult to monitor temperatures outside the range of preset values, but it is also impossible to monitor multiple set temperatures simultaneously. Therefore, providing precise, multi-temperature monitoring in a simple, cost-effective, and user-friendly route from one platform could represent a significant advance in cold chain monitoring that requires sophisticated temperature control. In addition, there is a need for a monitoring system that allows temperature detection that meets user needs over a wide range of temperatures for application to a variety of products. However, this possibility has never been explored.
본 발명은 넓은 온도 범위에서 방출온도를 용이하고 정밀하게 제어할 수 있으며 간단한 방법에 의해 경제적으로 제조할 수 있는 온도 감응성 하이드로겔 마이크로캡슐 및 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.The purpose of the present invention is to provide a temperature-sensitive hydrogel microcapsule whose release temperature can be easily and precisely controlled over a wide temperature range and which can be economically manufactured by a simple method, and a method for producing the same.
또한 본 발명은 상기 온도 감응성 하이드로겔 마이크로캡슐을 이용하여 소정 온도 이하로 냉각되거나, 혹은 소정 온도 이상으로 승온된 이력을 표시하는 온도 이력 지시자를 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.Another object of the present invention is to provide a temperature history indicator that displays the history of cooling below a predetermined temperature or increasing the temperature above a predetermined temperature using the temperature-sensitive hydrogel microcapsule.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 온도 이력 지시자를 이용한 콜드체인 모니터링 시스템을 제공하는 것이다. Another object of the present invention is to provide a cold chain monitoring system using the temperature history indicator.
전술한 목적을 달성하기 위한 본 발명은 활성물질을 함유하는 친수성 코어액적, 코어액적을 둘러싸는 상변이 오일층 및 상변이 오일층 외곽을 구성하는 다공성 하이드로겔 쉘로 이루어진 하이드로겔 마이크로캡슐로서, The present invention for achieving the above-mentioned object is a hydrogel microcapsule consisting of a hydrophilic core droplet containing an active material, a phase change oil layer surrounding the core droplet, and a porous hydrogel shell constituting the outer phase change oil layer,
i) 코어액적의 어는점 < 상변이 오일의 어는점, i) Freezing point of core droplet < freezing point of phase transition oil,
ii) 활성물질의 크기 ≤ 하이드로겔 쉘의 공극 크기ii) Size of active material ≤ pore size of hydrogel shell
의 조건을 만족하며 상변이 오일의 어는점 이하의 온도에서, 상기 활성물질이 방출되는 것을 특징으로 하는 온도 감응성 하이드로겔 마이크로캡슐에 관한 것이다. It relates to a temperature-sensitive hydrogel microcapsule that satisfies the conditions and is characterized in that the active material is released at a temperature below the freezing point of the phase change oil.
이하, 발명을 설명함에 있어서 발명과 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에 그 상세한 설명을 생략하기로 한다.Hereinafter, in describing the invention, if a detailed description of the known technology related to the invention is judged to unnecessarily obscure the gist of the invention, the detailed description will be omitted.
본 발명에서 "상변이 오일"이라 함은 타겟 온도 범위에서 고체-액체간 상변이가 일어나는 오일을 의미한다. "오일"은 물과 혼화되지 않는 액체를 통칭하는 것으로, 미네랄 오일, 대두유와 같이 통상 오일이라 칭하는 유지 뿐 아니라 방향족 또는 지방족 탄화수소, 에테르, 에스테르와 같은 물과 혼화되지 않는 용매 역시 포함하는 의미이다. "상변이 오일"은 물과 혼화되지 않는 특성으로 인하여 친수성 코어액적을 둘러싸는 별도의 층을 형성한다. 상변이 오일 내에는 본 발명의 온도 감응성 특성을 훼손하지 않는 한도내에서, 필요에 따라 계면활성제나 산화방지제 등의 첨가제가 포함될 수 있다.In the present invention, “phase change oil” refers to oil in which a solid-liquid phase change occurs in the target temperature range. “Oil” refers to a liquid that is immiscible with water, and includes not only oils commonly referred to as oils such as mineral oil and soybean oil, but also water-immiscible solvents such as aromatic or aliphatic hydrocarbons, ethers, and esters. “Phase change oil” forms a separate layer surrounding the hydrophilic core droplet due to its water-immiscible nature. The phase change oil may contain additives, such as surfactants or antioxidants, as needed, as long as they do not impair the temperature-sensitive characteristics of the present invention.
본 발명에서는 상변이로서 고체-액체간 상변이를 이용하였으나, 마찬가지로 액체-기체간 상변이를 이용할 수도 있음은 당연하다. 액체-기체간 상변이가 일어나는 끓는점 이상의 온도에서 상변이 오일은 기체로 되어 마찬가지로 상변이 오일층의 연속성이 훼손되며, 활성물질이 방출되게 된다. 따라서 고체-액체간 상변이를 이용하는 경우 소정 온도(어는점) "이하"에서 활성물질이 방출되는 것에 반해, 액체-기체간 상변이를 이용하면 소정 온도(끓는점) "이상"에서 활성물질이 방출된다는 점만 상이할 뿐이므로, 당업자라면 이하 본 발명의 모든 기술적 구성들을 유사하게 적용할 수 있을 것이다. In the present invention, the phase transition between solid and liquid was used as the phase transition, but it is natural that the phase transition between liquid and gas can also be used. At temperatures above the boiling point where the phase transition between liquid and gas occurs, the phase change oil turns into a gas, similarly damaging the continuity of the phase change oil layer and releasing active substances. Therefore, when using a solid-liquid phase transition, the active material is released at "below" a certain temperature (freezing point), whereas when using a liquid-gas phase change, the active material is released "above" a certain temperature (boiling point). Since only the point is different, a person skilled in the art will be able to similarly apply all the technical configurations of the present invention below.
본 발명에서 "하이드로겔"이라 함은 친수성 고분자 사슬이 물리적 또는 화학적으로 가교결합되어 형성된 삼차원 네트워크를 의미한다. 이러한 삼차원 구조로 인하여 하이드로겔은 친수성이면서도 물에 녹지 않고 구조 내 공극을 가진다. In the present invention, “hydrogel” refers to a three-dimensional network formed by physically or chemically crosslinking hydrophilic polymer chains. Due to this three-dimensional structure, hydrogels are hydrophilic but insoluble in water and have pores within the structure.
하이드로겔을 형성하는 물질은 종래 기술에서 이미 잘 알려져 있으며, 이들 전구체를 중합하는 방법과 구조 내 공극의 크기를 제어하는 방법 역시도 많은 연구가 진행되어 있다. 본 발명은 하이드로겔이 친수성으로 구조 상 공극을 가진다는 공통적인 특성을 이용한 것일 뿐 구체적인 조성에 의한 특성을 이용하는 것이 아니므로 하이드로겔의 조성에 제한되는 것은 아니다. 또한 당업자라면 본 발명의 하이드로겔 마이크로캡슐의 용도에 적합한 재질 및 공극 크기의 하이드로겔을 선택하는 것은 용이할 것이므로 이에 대한 상세한 설명은 생략한다. 하기 실시예에서는 하이드로겔로 폴리에틸렌글리콜디아크릴레이트(Poly(ethylene glycol) diacrylate, PEGDA)를 광중합한 것만을 예시하였으나, 이 뿐만 아니라 예를 들어 아가로스, 덱스트란, 전분, 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol, PVA), 폴리에틸렌옥사이드, 폴리아크릴아마이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴릭산, 폴리스타이렌설폰산, 폴리실리익산, 폴리포스포릭산, 폴리에틸렌설폰산, 폴리말레익산, 폴리아민스, 폴리아크릴아마이드, 폴리(N-프로필아크릴아마이드), 폴리에틸렌글리콜, 및 폴리에틸렌글리콜디아크릴레이트로부터 선택된 하나 이상을 가교가 형성되도록 중합하는 것에 의해 형성할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 중합 방법 역시 광중합 이외에도 열중합이나 호스트-게스트 상호작용, 계면복합체, 용매증발 등을 포함한 다른 방법을 사용할 수 있음은 당연하다. 또한 예를 들면, 광중합 시에 광개시제와 같이 중합에 필요한 첨가제가 있을 경우, 하이드로겔 전구체 조성물에는 상기 첨가제가 포함될 수 있음은 당연하며, 당업자라면 사용 용도에 따라 종래기술로부터 적절한 조성과 중합 방법을 선택하여 사용하는 것은 용이할 것이다.Materials that form hydrogels are already well known in the prior art, and much research has also been conducted on methods of polymerizing these precursors and methods of controlling the size of pores in the structure. The present invention is not limited to the composition of the hydrogel because it only utilizes the common characteristic that hydrogels are hydrophilic and has pores in their structure, and does not utilize characteristics based on specific composition. In addition, it will be easy for those skilled in the art to select a hydrogel of material and pore size suitable for the purpose of the hydrogel microcapsule of the present invention, so detailed description thereof will be omitted. In the following examples, only the hydrogel photopolymerized with poly(ethylene glycol) diacrylate (PEGDA) is exemplified, but in addition to this, for example, agarose, dextran, starch, polyvinyl alcohol (polyvinyl alcohol) , PVA), polyethylene oxide, polyacrylamide, polyvinylpyrrolidone, polyacrylic acid, polystyrene sulfonic acid, polysilic acid, polyphosphoric acid, polyethylene sulfonic acid, polymaleic acid, polyamines, polyacrylamide, poly It can be formed by polymerizing one or more selected from (N-propylacrylamide), polyethylene glycol, and polyethylene glycol diacrylate to form a crosslink, but is not limited thereto. It is natural that polymerization methods other than photopolymerization can be used, including thermal polymerization, host-guest interaction, interfacial complexation, and solvent evaporation. Also, for example, if there are additives necessary for polymerization, such as a photoinitiator, during photopolymerization, it is natural that the hydrogel precursor composition may contain the additives, and those skilled in the art can select an appropriate composition and polymerization method from the prior art according to the intended use. So it will be easy to use.
본 발명의 하이드로겔 마이크로캡슐에서 상변이 오일이 액체 상태인 온도에서는 상변이 오일층이 연속성을 유지하여 쉘을 형성하는 하이드로겔과 친수성 용액으로 이루어진 코어 액적의 직접적인 접촉을 방지하는 보호층으로 작용한다. 따라서 하이드로겔 쉘이 친수성을 나타내고 공극구조를 갖는 것에도 불구하고, 친수성 활성물질을 코어액적에 효과적이고 안정적으로 캡슐화할 수 있다. 그러나 하이드로겔 마이크로캡슐이 냉각되어 상변이 오일의 어는점 이하의 온도가 되면 상변이 오일이 고체 상태로 변화한다. 이때, 하이드로겔 마이크로캡슐 내 상변이 오일층은 매우 얇기 때문에(통상 수십 nm ~ 수 ㎛) 고체 상태로 변화하는 과정에서의 상변이 오일층의 연속성이 훼손되고 크랙이 형성되며, 이를 다시 승온한다고 하더라도 연속적인 상변이 오일층을 형성하지 못하고 코어액적 내에 분리된 작은 액적을 형성한다. 따라서 상변이 오일층은 더 이상 코어액적과 하이드로겔 쉘 사이의 보호층으로 작용하지 못하게 되어, 코어액적에 캡슐화되어 있던 활성물질이 하이드로겔의 공극을 통해 방출되게 된다.In the hydrogel microcapsule of the present invention, at the temperature at which the phase change oil is in a liquid state, the phase change oil layer maintains continuity and acts as a protective layer to prevent direct contact between the hydrogel forming the shell and the core droplet made of the hydrophilic solution. . Therefore, despite the fact that the hydrogel shell is hydrophilic and has a pore structure, the hydrophilic active material can be effectively and stably encapsulated in the core droplet. However, when the hydrogel microcapsules are cooled to a temperature below the freezing point of the phase change oil, the phase change oil changes to a solid state. At this time, because the phase change oil layer within the hydrogel microcapsule is very thin (usually tens of nm to several ㎛), the continuity of the phase change oil layer during the change to solid state is damaged and cracks are formed, even if the temperature is raised again. A continuous phase change fails to form an oil layer and forms small, separated droplets within the core droplet. Therefore, the phase change oil layer can no longer act as a protective layer between the core droplet and the hydrogel shell, and the active material encapsulated in the core droplet is released through the pores of the hydrogel.
이러한 온도 감응성 방출 특성을 나타내기 위해서 본 발명의 하이드로겔 마이크로캡슐은,In order to exhibit such temperature-sensitive release characteristics, the hydrogel microcapsule of the present invention,
i) 코어액적의 어는점 < 상변이 오일의 어는점을 만족하여야 한다.i) The freezing point of the core droplet < the freezing point of the phase transition oil must be satisfied.
만일 코어액적의 어는점이 상변이 오일의 어는점보다 높다면 상변이 오일보다 코어액적이 먼저 고체상태로 변하기 때문에 상변이 오일의 동결에 따라 상변이 오일층의 연속성이 훼손된다고 하더라도 활성물질을 방출시킬 수 없다. 또한 다시 온도를 승온하면 코어액적이 고체상태로 그 형상을 유지한 상태에서 상변이 오일이 액체상태로 변하기 때문에 다시 연속적인 상변이 오일층을 형성할 수 있다.If the freezing point of the core droplet is higher than the freezing point of the phase-change oil, the core droplet turns into a solid state before the phase-change oil, so active substances can be released even if the continuity of the phase-change oil layer is damaged due to freezing of the phase-change oil. does not exist. In addition, when the temperature is raised again, the phase change oil changes to a liquid state while the core droplet maintains its shape in a solid state, so a continuous phase change oil layer can be formed again.
ii) 활성물질의 크기 ≤ 하이드로겔 쉘의 공극 크기이어야 한다.ii) The size of the active material should be ≤ the pore size of the hydrogel shell.
활성물질의 크기가 하이드로겔의 공극보다 크다면, 상변이 오일층의 연속성이 훼손되어 코어액적과 하이드로겔이 직접적으로 접촉된다고 하더라도 활성물질은 하이드로겔 쉘의 공극을 통과하지 못하므로 하이드로겔 마이크로캡슐 밖으로 방출될 수 없음은 당연하다.If the size of the active material is larger than the pores of the hydrogel, the continuity of the phase change oil layer is damaged and the active material cannot pass through the pores of the hydrogel shell even if the core droplet and the hydrogel are in direct contact, resulting in hydrogel microcapsules. It goes without saying that it cannot be released outside.
본 발명의 하이드로겔 마이크로캡슐은 상변이 오일의 어는점 이상의 온도에서는 활성물질의 유출없이 안정적인 상태를 유지하였으며, 매우 정밀한 방출온도에서 재현성있게 활성물질을 방출하여 온도 감응성 하이드로겔 마이크로캡슐로서의 유용성을 확인할 수 있었다.The hydrogel microcapsule of the present invention maintained a stable state without leakage of the active material at temperatures above the freezing point of phase change oil, and reproducibly released the active material at a very precise release temperature, confirming its usefulness as a temperature-sensitive hydrogel microcapsule. there was.
상기 활성물질은 온도 감응성 하이드로겔 마이크로캡슐의 용도에 따라 요구되는 물질을 사용할 수 있다. 예를 들어, 비색 센서로 활용하기 위해서는 그 자체로 색상을 나타내는 염료 또는 소정 물질과 비색반응에 의해 색을 나타낼 수 있는 물질을 활성물질로 사용할 수 있다. 냉동실에 사용되는 살균탈취제로 사용한다면, 활성물질로 살균탈취 효과를 나타내는 나노입자를 활성물질로 캡슐화하여 유통과정에서 활성 저하없이 장기간 보존이 가능하면서도 냉동실에 적용 시에는 효과적으로 살균탈취 효과를 나타내도록 할 수 있다.The active material may be any material required depending on the purpose of the temperature-sensitive hydrogel microcapsule. For example, in order to use it as a colorimetric sensor, a dye that displays color by itself or a material that can display color through a colorimetric reaction with a certain material can be used as the active material. When used as a sterilizing and deodorizing agent for freezers, nanoparticles that exhibit a sterilizing and deodorizing effect are encapsulated with an active material to enable long-term storage without deterioration in activity during the distribution process and to effectively exhibit a sterilizing and deodorizing effect when applied to the freezer. You can.
본 발명의 온도 감응성 하이드로겔 마이크로캡슐은 삼중 에멀젼을 기반으로 제조될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 온도 감응성 하이드로겔 마이크로캡슐의 제조방법은 (A) 캡슐화된 활성물질을 방출할 온도의 어는점을 갖는 상변이 오일 조성을 결정하는 단계; (B) 상기 활성물질을 용해 또는 분산시키며 상기 상변이 오일보다 낮은 어는점을 갖는 코어액적 형성용 수용액의 조성을 결정하는 단계; (C) 상기 활성물질의 크기보다 큰 공극을 갖는 하이드로겔을 형성하는 하이드로겔 쉘 전구체 용액의 조성을 결정하는 단계; (D) 상기 (A)~(C) 단계에서 결정된 코어액적 형성용 용액, 상변이 오일, 하이드로겔 쉘 전구체 용액을 이용하여 코어액적-상변이 오일층-하이드로겔 쉘로 이루어진 삼중 에멀젼을 제조하는 단계; 및 (E) 상기 삼중 에멀젼의 하이드로겔 쉘 전구체를 경화하여 마이크로캡슐을 제조하는 단계;를 포함할 수 있다. The temperature-sensitive hydrogel microcapsules of the present invention can be prepared based on triple emulsion. Specifically, the method for producing temperature-sensitive hydrogel microcapsules of the present invention includes the steps of (A) determining a phase change oil composition having a freezing point at a temperature that will release the encapsulated active material; (B) determining the composition of an aqueous solution for forming core droplets that dissolves or disperses the active material and has a freezing point lower than that of the phase change oil; (C) determining the composition of a hydrogel shell precursor solution that forms a hydrogel having pores larger than the size of the active material; (D) Preparing a triple emulsion consisting of core droplet-phase change oil layer-hydrogel shell using the core droplet forming solution, phase change oil, and hydrogel shell precursor solution determined in steps (A) to (C) above. ; and (E) curing the hydrogel shell precursor of the triple emulsion to produce microcapsules.
(A) 단계는 먼저 목적에 따라 캡슐화된 물질을 방출시킬 온도(이하, "방출온도"라 함)의 어는점을 갖는 상변이 오일 조성을 결정하는 단계이다. 오일의 특성으로는 물과 혼화되지 않는 특성만 만족시키면 되므로 다양한 온도범위의 물질을 사용할 수 있고 따라서 원하는 온도의 어는점을 갖는 용매를 선택하는 것은 당업자에게는 용이하다. 상변이 오일 내에 계면활성제 등의 첨가제가 포함된다면 실제 어는점은 용매의 어는점과 상이할 수 있음을 고려하여야 한다. 혼합용매의 어는점은 용매의 혼합비에 선형적으로 비례한다는 점을 이용하면 보다 용이하게 상변이 오일 조성을 결정할 수 있다. 혼합용매로는 방출온도보다 낮은 어는점을 갖는 용매와 방출온도보다 높은 어는점을 갖는 용매의 혼합용매를 사용한다. 구체적으로 먼저 첨가제가 원하는 농도로 포함된 상태에서 상기 혼합용매의 혼합 비율을 달리하며 어는점을 측정하여 검정곡선(calibration curve)를 작성하면, 검정곡선으로부터 방출온도에 해당하는 어는점을 갖는 혼합용매 조성을 간편하게 결정할 수 있다. 물론, 혼합용매로 2종 이상의 용매의 혼합용매를 사용하는 것을 제외하는 것은 아니다.Step (A) is a step of first determining the composition of the phase change oil having a freezing point at a temperature at which the encapsulated material will be released according to the purpose (hereinafter referred to as “release temperature”). Since the oil only needs to satisfy the property of being immiscible with water, materials with a variety of temperature ranges can be used, and therefore, it is easy for those skilled in the art to select a solvent having a freezing point of the desired temperature. If additives such as surfactants are included in the phase change oil, it should be taken into account that the actual freezing point may be different from the freezing point of the solvent. The composition of the phase change oil can be more easily determined by using the fact that the freezing point of the mixed solvent is linearly proportional to the mixing ratio of the solvent. As a mixed solvent, a mixed solvent of a solvent with a freezing point lower than the discharge temperature and a solvent with a freezing point higher than the discharge temperature is used. Specifically, if a calibration curve is created by first measuring the freezing point while varying the mixing ratio of the mixed solvent while the additive is contained at the desired concentration, the mixed solvent composition having a freezing point corresponding to the release temperature can be easily determined from the calibration curve. You can decide. Of course, the use of a mixed solvent of two or more solvents is not excluded.
(B) 단계는 상기 활성물질을 용해 또는 분산시키면서 상기 상변이 오일보다 낮은 어는점을 갖는 코어액적 형성용 수용액의 조성을 결정하는 단계이다. 만일 활성물질만을 용해 또는 분산시킨 수용액의 어는점이 상변이 오일의 어는점보다 높다면 활성물질과 반응하지 않으며 상변이 오일과의 비혼화성에 영향을 미치지 않는 첨가제나 용매를 첨가하는 것에 의해 어는점을 낮출 수 있다. Step (B) is a step of determining the composition of the aqueous solution for forming core droplets having a lower freezing point than the phase change oil while dissolving or dispersing the active material. If the freezing point of an aqueous solution in which only the active material is dissolved or dispersed is higher than the freezing point of the phase change oil, the freezing point can be lowered by adding an additive or solvent that does not react with the active material and does not affect the incompatibility with the phase change oil. there is.
(C) 단계는 활성물질의 크기보다 큰 공극을 갖는 하이드로겔을 형성하는 하이드로겔 쉘 전구체 용액의 조성을 결정하는 단계이다. 전술한 바와 같이 하이드로겔의 공극크기에 대해서는 종래기술에 광범위한 연구 결과가 제시되어 있고, 본 발명은 하이드로겔 자체에 대한 발명은 아니기 때문에 이에 대한 상세한 설명은 생락한다. 그러나 종래기술을 참조하여 하이드로겔의 공극을 제어하는 것은 용이하게 실시할 수 있다.Step (C) is a step of determining the composition of the hydrogel shell precursor solution that forms a hydrogel with pores larger than the size of the active material. As mentioned above, extensive research results have been presented in the prior art regarding the pore size of hydrogel, and since the present invention is not about the hydrogel itself, a detailed description thereof will be omitted. However, controlling the pores of the hydrogel can be easily performed by referring to the prior art.
상기 (A)~(C) 단계는 편의상 순차적으로 기재하였으나, 시간상의 순서를 의미하는 것은 아니며 활성물질이 정해지면 그 순서와 상관없이 (A)~(C) 단계를 진행할 수 있다. (A)~(C) 단계에 의해 각 층을 구성하는 조성이 결정되면, (D) 단계에서 코어액적-상변이 오일층-하이드로겔 쉘로 이루어진 삼중 에멀젼을 제조한다. 삼중 에멀젼은 다양한 방법으로 제조될 수 있으나, 미세유체장비를 사용하는 것이 바람직하다. 그러나 해당 구조의 삼중 에멀젼을 제조할 수 있다면 제조방법이 한정되는 것은 아니다. 미세유체장치는 단분산성 삼중 에멀젼을 제조할 수 있고 코어액적 형성용 수용액, 하이드로겔 쉘 전구체 조성물 및 상변이 오일 각각의 유속에 의해 코어액적의 크기, 상변이 오일층의 두께, 하이드로겔 쉘의 두께 및 전체 하이드로겔 마이크로캡슐의 크기 중 하나 이상을 제어할 수 있다. 삼중 에멀젼을 제조하는 미세유체장치와 각 유체의 유속에 의한 두께나 크기의 제어는 본 발명자의 등록특허 제10-1466770호를 비롯하여 종래기술에서 잘 알려져 있으므로, 이에 대한 설명은 생략한다.Although steps (A) to (C) are described sequentially for convenience, they do not imply chronological order, and once the active substance is determined, steps (A) to (C) can be performed regardless of the order. Once the composition of each layer is determined in steps (A) to (C), a triple emulsion consisting of a core droplet, a phase change oil layer, and a hydrogel shell is prepared in step (D). Triple emulsions can be prepared in a variety of ways, but it is preferable to use microfluidic equipment. However, if a triple emulsion of the corresponding structure can be manufactured, the manufacturing method is not limited. The microfluidic device can produce a monodisperse triple emulsion, and the size of the core droplet, the thickness of the phase change oil layer, and the thickness of the hydrogel shell are determined by the flow rates of the aqueous solution for core droplet formation, the hydrogel shell precursor composition, and the phase change oil, respectively. and the size of the entire hydrogel microcapsule. The microfluidic device for producing a triple emulsion and the control of thickness or size by the flow rate of each fluid are well known in the prior art, including the inventor's registered patent No. 10-1466770, so description thereof will be omitted.
상기 온도 감응성 하이드로겔 마이크로캡슐은 소정 온도에 노출된 이력이 있는 지를 표시하는 온도 이력 지시자로서 이용될 수 있다. 이를 위하여 본 발명의 온도 이력 지시자는 전술한 본 발명의 온도 감응성 하이드로겔 마이크로캡슐; 상기 하이드로겔 마이크로캡슐이 분산되는 분산매; 및 상기 하이드로겔 마이크로캡슐과 분산매를 밀봉 수납하는 케이스;를 포함한다. 상기 분산매는 온도에 감응하여 방출된 활성물질이 용해 또는 분산되는 용매로 코어액적과 혼화될 수 있는 것이 바람직하다. 상기 케이스는 분산매와 하이드로겔 마이크로캡슐을 밀봉 수납하면서 외력으로 인한 파손을 방지할 수 있는 것이 바람직하다.The temperature-sensitive hydrogel microcapsule can be used as a temperature history indicator to indicate whether there is a history of exposure to a certain temperature. For this purpose, the temperature history indicator of the present invention includes the temperature-sensitive hydrogel microcapsules of the present invention described above; A dispersion medium in which the hydrogel microcapsules are dispersed; and a case for sealing and storing the hydrogel microcapsules and the dispersion medium. The dispersion medium is a solvent in which the active material released in response to temperature is dissolved or dispersed, and is preferably miscible with the core droplet. The case is preferably capable of preventing damage due to external force while sealing and storing the dispersion medium and hydrogel microcapsules.
상기 온도 이력 지시자는 편의성과 신속성, 활용가능성을 고려하면 육안으로 판별 가능하도록 하는 것이 바람직하다. 이를 위하여,Considering convenience, speed, and usability, it is desirable that the temperature history indicator be visually identifiable. For this purpose,
(a) 상기 분산매에는 하이드로겔 마이크로캡슐의 코어액적에 캡슐화된 활성물질과 비색반응하는 물질이 함유되도록 할 수 있다. "비색반응"이라 함은 반응에 의해 육안으로 식별가능한 색상을 나타내는 것으로, 이에 따라 하이드로겔 마이크로캡슐로부터 활성물질이 방출되는 것을 별도의 장치 없이도 육안으로 확인할 수 있다. 비색반응에 의해 색상을 나타내는 물질은 분산매에 함유된 물질이거나, 활성물질일 수 있으며, 혹은 분산매에 함유된 물질과 활성물질의 결합에 의해 생성된 물질일 수 있다. 예를 들어, 활성물질로 pH에 따라 색상이 변화하는 지시약을 사용하는 경우, 분산매에는 상기 지시약이 색상을 나타내도록 하는 산 또는 염기가 함유되어 있을 수 있다. 또는 활성물질로 산 또는 염기를, 분산매에 지시약을 사용할 수도 있다. 활성물질로 금속이온을 사용하고, 분산매에는 금속이온과의 착물을 형성하여 색상을 나타내는 물질을 함유하도록 할 수 있다. 이외에도 다양한 변형이 가능할 것이다.(a) The dispersion medium may contain a substance that reacts colorimetrically with the active substance encapsulated in the core droplet of the hydrogel microcapsule. “Colorimetric reaction” refers to a color that is visible to the naked eye due to a reaction, and thus the release of active substances from hydrogel microcapsules can be confirmed with the naked eye without a separate device. The substance that exhibits color through a colorimetric reaction may be a substance contained in the dispersion medium, an active substance, or a substance produced by combining the substance contained in the dispersion medium with the active substance. For example, when an indicator whose color changes depending on pH is used as an active substance, the dispersion medium may contain an acid or base that causes the indicator to show color. Alternatively, an acid or base may be used as the active substance and an indicator may be used as the dispersion medium. Metal ions can be used as the active material, and the dispersion medium can contain a material that forms a complex with the metal ion and gives color. In addition, various modifications may be possible.
(b) 상기 코어액적에 캡슐화된 활성물질이 염료라면, 분산매에 별도의 물질이 함유되지 않더라도 활성물질의 방출을 육안으로 확인할 수 있다. 활성물질이 염료인 경우에는, 하이드로겔 마이크로캡슐 자체가 염료의 색상을 나타낼 수 있으며 그로 인해 분산매의 색상의 변화를 판별하기 어려울 수 있다. 이를 방지하기 위하여 상기 하이드로겔 마이크로캡슐은 상기 케이스보다 크기가 작은 다공성의 제2 케이스에 담긴 상태로 수납되도록 할 수 있다. 다공성 제2 케이스에 담긴 상태라 함은, 방출된 활성물질은 제2 케이스 외부로 흘러나올 수 있으나, 하이드로겔 마이크로캡슐은 제2 케이스 내부에 고립된 상태를 의미한다. 다공성 제2 케이스는 분산매의 색상 변화를 용이하게 관찰할 수 있는 색상인 것이 더욱 바람직하다. 예를 들어, 불투명한 재질의 흰색 용기로서 측면에 공극이 형성되어 있다면, 하이드로겔 마이크로캡슐 자체가 색상을 띤다고 하더라도 분산매의 색상 변화를 관측하는 데 영향을 미치지 않는다.(b) If the active material encapsulated in the core droplet is a dye, the release of the active material can be confirmed with the naked eye even if the dispersion medium does not contain a separate material. If the active material is a dye, the hydrogel microcapsule itself may exhibit the color of the dye, which may make it difficult to determine the change in color of the dispersion medium. To prevent this, the hydrogel microcapsule can be stored in a porous second case that is smaller than the case. The state contained in the porous second case means that the released active material can flow out of the second case, but the hydrogel microcapsule is isolated inside the second case. It is more preferable that the porous second case has a color that allows the color change of the dispersion medium to be easily observed. For example, if it is a white container made of opaque material with pores formed on the side, even if the hydrogel microcapsule itself is colored, it does not affect the observation of the color change of the dispersion medium.
본 발명의 온도 이력 지시자는 분산매와 상변이 오일의 상대적인 어는점에 따라 소정 온도 이하의 온도에 노출된 이력을 표시하는 냉각 이력 지시자 또는 소정 온도 이상의 온도에 노출된 이력을 표시하는 승온 온도 지시자로 사용될 수 있다.The temperature history indicator of the present invention can be used as a cooling history indicator indicating a history of exposure to a temperature below a predetermined temperature or a heating temperature indicator indicating a history of exposure to a temperature above a predetermined temperature depending on the relative freezing point of the dispersion medium and the phase change oil. there is.
I) 분산매의 어는점 < 상변이 오일의 어는점I) Freezing point of dispersion medium < Freezing point of phase change oil
분산매의 어는점이 상변이 오일의 어는점, 즉 방출온도보다 낮다면, 온도가 점차 낮아져서 상변이 오일의 어는점에 도달하는 것에 의해 활성물질이 방출될 때 분산매는 액체 상태를 유지한다. 따라서 방출된 활성물질은 분산매로 확산되게 되므로 상변이 오일의 어는점 이하로 냉각되었는 지의 이력을 표시할 수 있게 된다.If the freezing point of the dispersion medium is lower than the freezing point of the phase change oil, that is, the release temperature, the temperature gradually decreases to reach the freezing point of the phase change oil, and when the active material is released, the dispersion medium maintains a liquid state. Therefore, the released active material diffuses into the dispersion medium, making it possible to display the history of whether the phase change has been cooled below the freezing point of the oil.
하나의 온도 이력 지시자를 사용하여 복수의 온도에 대한 모니터링이 필요하다면, 하나의 케이스 내에 상변이 온도가 상이한 2종 이상의 온도 감응성 하이드로겔 마이크로캡슐을 밀봉 수납하여, 각각의 하이드로겔 마이크로캡슐에 포함된 활성물질의 방출여부를 검출하는 것에 의해 다중 온도에 대한 냉각 이력을 표시하도록 할 수 있다.If monitoring of multiple temperatures is required using a single temperature history indicator, two or more temperature-sensitive hydrogel microcapsules with different phase transition temperatures are sealed and stored in one case, and the hydrogel microcapsules contained in each hydrogel microcapsule are sealed. By detecting whether the active material is released, the cooling history for multiple temperatures can be displayed.
다중 온도에 대한 모니터링을 육안으로 하기 위해서는 상변이 오일이 상이한 하이드로겔 마이크로캡슐에는 서로 다른 활성물질을 함유하도록 하거나, 혹은 동일 물질을 함유하는 경우에는 분산매에서의 비색반응이 활성물질의 농도를 반영할 수 있도록 하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 2종의 하이드로겔 마이크로캡슐을 포함하는 경우에는, 1종에는 푸른색 염료를 다른 1종에는 붉은색 염료를 활성물질로 사용할 수 있다. 혹은 1종에는 푸른색 염료를 사용하고, 다른 1종에는 분산매에 함유된 물질과 비색반응에 의해 붉은색을 나타내도록 하는 염료를 사용할 수 있다. 혹은 실시예에서와 같이 복수개의 지시약을 분산매에 포함시켜 활성물질이 방출되는 농도에 따라 서로 다른 색을 나타내도록 할 수도 있다. 물론, 단순히 서로 다른 방출온도를 나타내는 하이드로겔 마이크로캡슐을 이용한 복수의 온도 이력 지시자를 함께 사용하여도 가능함은 당연하다. In order to visually monitor multiple temperatures, hydrogel microcapsules with different phase change oils should contain different active substances, or if they contain the same substances, the colorimetric reaction in the dispersion medium should reflect the concentration of the active substances. It is desirable to be able to do so. For example, when two types of hydrogel microcapsules are included, a blue dye can be used as the active material in one type and a red dye can be used in the other type. Alternatively, a blue dye can be used for one type, and a dye that gives a red color through a colorimetric reaction with a substance contained in the dispersion medium can be used for the other type. Alternatively, as in the examples, a plurality of indicators may be included in the dispersion medium to display different colors depending on the concentration at which the active material is released. Of course, it is also possible to simply use a plurality of temperature history indicators using hydrogel microcapsules showing different release temperatures.
II) 분산매의 어는점 ≥ 상변이 오일의 어는점II) Freezing point of dispersion medium ≥ Freezing point of phase change oil
분산매의 어는점이 상변이 오일의 어는점, 즉 방출온도보다 높다면, 온도가 낮아지면 분산매가 고체 상태로 먼저 변화하고 추가로 온도가 낮아짐에 따라 방출온도에 도달한다. 따라서 방출온도에 도달한다고 하더라도 분산매가 고체상태이기 때문에 활성물질은 분산매로 확산되지는 못하고 상변이 오일층의 연속성만이 훼손된 채 하이드로겔 마이크로캡슐 내에 활성물질이 캡슐화된 채 남아있는다. 온도가 다시 승온되어 상변이 오일이 액체 상태로 변화한다고 하더라도 상변이 오일층은 이미 훼손되었기 때문에 다시 코어액적의 보호층으로 남아있지 못하고 코어액적 내에 작은 액적을 형성한다. 온도가 더 승온되어 분산매의 어는점보다 높아지면, 분산매가 액체상태로 됨에 따라 활성물질은 분산매로 방출되므로, 분산매의 어는점 이상의 승온 이력을 표시할 수 있다.If the freezing point of the dispersion medium is higher than the freezing point of the phase change oil, that is, the release temperature, when the temperature is lowered, the dispersion medium first changes to a solid state and reaches the release temperature as the temperature is further lowered. Therefore, even if the release temperature is reached, since the dispersion medium is in a solid state, the active material cannot diffuse into the dispersion medium, and only the continuity of the phase change oil layer is damaged, and the active material remains encapsulated in the hydrogel microcapsule. Even if the temperature is raised again and the phase change oil changes to a liquid state, the phase change oil layer has already been damaged, so it cannot remain as a protective layer for the core droplet and forms small droplets within the core droplet. When the temperature rises further and becomes higher than the freezing point of the dispersion medium, the active material is released into the dispersion medium as the dispersion medium becomes liquid, so a history of temperature rise above the freezing point of the dispersion medium can be displayed.
본 발명의 온도 이력 지시자가 승온 이력을 표시하기 위해서는 먼저 상변이 오일층이 훼손되어 분산매가 녹는 경우 활성물질이 분산매로 확산될 수 있어야 한다. 만일 상변이 오일층이 안정하게 남아있다면 분산매가 고체-액체간의 상변이를 반복한다고 하더라도 활성물질은 방출되지 않는다.In order for the temperature history indicator of the present invention to display the temperature rise history, the active material must first be able to diffuse into the dispersion medium when the phase change oil layer is damaged and the dispersion medium is melted. If the phase change oil layer remains stable, the active material is not released even if the dispersion medium repeats the solid-liquid phase change.
따라서 승온 이력을 나타내는 온도 이력 지시자로 사용되기 위해서는 (A) 전술한 본 발명의 온도 이력 지시자를 준비하는 단계; (B) 상기 하이드로겔 마이크로캡슐을 구성하는 상변이 오일의 어는점 이하로 냉각하는 단계; 및 (C) 승온 이력을 모니터링 하고자 하는 제품에 장착하는 단계;를 포함하여야 한다. 상기 (B) 단계에서 냉각된 온도 이력 지시자는 장착될 제품의 특성에 따라 분산매의 어는점 이하의 적정 온도까지 승온된 후 장착될 수도 있으며, 혹은 냉각된 그 상태로 장착될 수도 있다. Therefore, in order to be used as a temperature history indicator indicating temperature rise history, (A) preparing the temperature history indicator of the present invention described above; (B) cooling below the freezing point of the phase change oil constituting the hydrogel microcapsules; and (C) attaching it to the product whose temperature increase history is to be monitored. The temperature history indicator cooled in step (B) may be installed after being heated to an appropriate temperature below the freezing point of the dispersion medium, depending on the characteristics of the product to be installed, or may be installed in its cooled state.
본 발명의 온도 이력 지시자는 방출 온도를 정밀하게 제어할 수 있으므로, 예를 들어 1℃ 간격으로 온도 이력 지시자를 제조하고, 필요에 따라 해당 온도 이력 지시자를 단순 선택하여 사용하도록 상업화할 수 있다. 따라서 모니터링이 필요한 온도에 해당하는 냉각 이력 지시자와 승온 이력 지시자 중 하나 이상을 선택하여 콜드체인 모니터링 시스템에 사용할 수 있다. "콜드체인 모니터링 시스템"은 해당 제품이 생산-유통-저장을 거쳐 사용 직전까지 적절한 온도에서 취급되었는 지를 모니터링 하기 위한 시스템을 의미한다. 본 발명은 온도 이력 지시자를 이용하면, 단일 온도는 물론 다중 온도에 대하여 콜드체인이 적절하게 운영되었는 지를 직관적으로 정확하게 판단할 수 있다. 특히 냉각 이력 지시자와 승온 이력 지시자를 각각 하나 이상씩 선택하는 경우에는 하나의 온도가 아닌 적절한 온도 "범위"에서 취급되었는 지를 모니터링할 수 있다. Since the temperature history indicator of the present invention can precisely control the emission temperature, for example, temperature history indicators can be manufactured at 1°C intervals and commercialized to simply select and use the corresponding temperature history indicator as needed. Therefore, one or more of the cooling history indicator and the temperature rise history indicator corresponding to the temperature requiring monitoring can be selected and used in the cold chain monitoring system. “Cold chain monitoring system” refers to a system for monitoring whether the product is handled at an appropriate temperature through production, distribution, storage, and just before use. By using a temperature history indicator, the present invention can intuitively and accurately determine whether the cold chain has been properly operated for not only a single temperature but also multiple temperatures. In particular, if one or more cooling history indicators and one or more temperature rising history indicators are selected, it is possible to monitor whether the treatment is handled within an appropriate temperature “range” rather than at just one temperature.
이상과 같이 본 발명의 하이드로겔 마이크로캡슐은 종래 제조기술이 확립된 삼중 에멀젼을 기반으로 제조되며, 중간층인 상변이 오일층의 조성만으로 방출온도를 제어할 수 있으므로 넓은 온도 범위에서 방출온도를 용이하고 정밀하게 제어할 수 있으며 간단한 방법에 의해 경제적으로 제조할 수 있다.As described above, the hydrogel microcapsule of the present invention is manufactured based on a triple emulsion with established conventional manufacturing technology, and the release temperature can be controlled only by the composition of the middle layer, the phase change oil layer, so the release temperature can be easily achieved over a wide temperature range. It can be controlled precisely and manufactured economically using a simple method.
상기 하이드로겔 마이크로캡슐을 이용한 본 발명의 온도 이력 지시자는 별도의 검출장치 없이도 육안으로 냉각 이력 또는 승온 이력을 확인할 수 있고, 상변이 오일의 조성에 의해 방출온도 제어가 용이하므로 맞춤형 제작 또한 용이하여 온도 이력의 모니터링을 요하는 분야에 용이하게 사용될 수 있다.The temperature history indicator of the present invention using the hydrogel microcapsule allows the cooling history or temperature increase history to be confirmed with the naked eye without a separate detection device, and the release temperature is easy to control due to the composition of the phase change oil, so it is also easy to custom manufacture and the temperature It can be easily used in fields that require monitoring of history.
또한 본 발명의 온도 이력 지시자를 이용하면, 한꺼번에 다중 온도 이력을 모니터링할 수 있으므로 특히 온도에 민감하며 인체 건강에 직접적인 영향을 미치는 식품이나 백신, 의약품 등의 콜드체인 모니터링 시스템으로 유용하게 사용될 수 있다. In addition, by using the temperature history indicator of the present invention, multiple temperature histories can be monitored at once, so it can be useful as a cold chain monitoring system for foods, vaccines, and medicines that are particularly sensitive to temperature and have a direct impact on human health.
도 1은 하이드로겔 마이크로캡슐 제조를 위한 일실시예의 미세유체장비의 모식도 및 그에 의해 제조된 하이드로겔 마이크로캡슐의 이미지와 단분산성을 보여주는 그래프.
도 2는 일 실시예에 의한 하이드로겔 마이크로캡슐의 명시야 현미경 및 형광 이미지와 주입속도에 의한 입경과 쉘 두께를 보여주는 그래프.
도 3은 일 실시예에 의한 하이드로겔 마이크로캡슐의 온도 감응성 방출 특성을 보여주는 이미지 및 그래프.
도 4는 하이드로겔 마이크로캡슐에서 상변이 오일층의 조성에 의해 방출 온도를 제어할 수 있음을 보여주는 그래프.
도 5는 냉동 이력 지시자로서의 응용을 보여주는 모식도 및 이미지.
도 6은 다중 온도에 대한 냉동 이력 지시자로서의 응용을 보여주는 모식도 및 이미지.
도 7은 분산매의 어는점에 의한 하이드로겔 마이크로캡슐의 온도 감응성 방출 특성 제어를 보여주는 이미지.
도 8은 하이드로겔 마이크로캡슐의 상변이 오일층의 어는점이 분산매의 어는점에 의한 온도 감응성 방출 특성에 미치는 영향을 보여주는 이미지.
도 9는 승온 이력 지시자로서의 응용을 보여주는 모식도 및 이미지.Figure 1 is a schematic diagram of an example of microfluidic equipment for producing hydrogel microcapsules and a graph showing images and monodispersity of hydrogel microcapsules produced thereby.
Figure 2 is a graph showing bright-field microscopy and fluorescence images of hydrogel microcapsules according to an example, and particle size and shell thickness by injection speed.
Figure 3 is an image and graph showing the temperature-sensitive release characteristics of hydrogel microcapsules according to one embodiment.
Figure 4 is a graph showing that the release temperature can be controlled by the composition of the phase change oil layer in the hydrogel microcapsule.
Figure 5 is a schematic diagram and image showing application as a refrigeration history indicator.
6 is a schematic diagram and image showing application as a refrigeration history indicator for multiple temperatures.
Figure 7 is an image showing the control of temperature-sensitive release characteristics of hydrogel microcapsules by the freezing point of the dispersion medium.
Figure 8 is an image showing the effect of the freezing point of the phase change oil layer of the hydrogel microcapsule on the temperature-sensitive release characteristics due to the freezing point of the dispersion medium.
Figure 9 is a schematic diagram and image showing application as a temperature rise history indicator.
이하 첨부된 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예는 본 발명의 기술적 사상의 내용과 범위를 쉽게 설명하기 위한 예시일 뿐, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 한정되거나 변경되는 것은 아니다. 이러한 예시에 기초하여 본 발명의 기술적 사상의 범위 안에서 다양한 변형과 변경이 가능함은 당업자에게는 당연할 것이다. The present invention will be described in more detail below with reference to the attached examples. However, these embodiments are only examples for easily explaining the content and scope of the technical idea of the present invention, and the technical scope of the present invention is not limited or changed thereby. Based on these examples, it will be obvious to those skilled in the art that various modifications and changes are possible within the scope of the technical idea of the present invention.
실시예 1 : 미세유체장비의 제조Example 1: Manufacturing of microfluidic equipment
삼중 에멀젼 형성을 위한 미세유체장비는 Adv. Mater. 2016, 28, 3340-3344에 기재된 방법을 수정하여 제조하였다. The microfluidic equipment for triple emulsion formation is described in Adv. Mater. It was prepared by modifying the method described in 2016, 28, 3340-3344.
구체적으로, 마이크로피펫 풀러(P-97, Sutter Instrument, Novato, CA)를 사용하여 외경이 1mm, 내경이 580 ㎛인 유리 모세관(World Precision Instruments, Inc.)을 일말단의 내경이 100 ㎛인 테이퍼 형상이 되도록 가공하여 주입용 모세관을 제조하였다. 내벽을 소수성으로 표면개질하기 위하여, 가공된 모세관을 트리클로로(옥타데실)실란(Sigma-Aldrich) 용액에 5분간 침지한 후, 이소프로필 알콜로 세척하였다.Specifically, using a micropipette puller (P-97, Sutter Instrument, Novato, CA), a glass capillary (World Precision Instruments, Inc.) with an outer diameter of 1 mm and an inner diameter of 580 ㎛ was tapered at one end with an inner diameter of 100 ㎛. A capillary for injection was manufactured by processing it into a shape. In order to surface modify the inner wall to make it hydrophobic, the processed capillary was immersed in a trichloro(octadecyl)silane (Sigma-Aldrich) solution for 5 minutes and then washed with isopropyl alcohol.
이와 별도로 주입구로 두 가지의 비혼화성 액체를 각각 주입할 수 있도록 일말단의 외경이 20 ㎛가 되도록 테이퍼 형상을 형성한 작은 모세관을 제조하였다.Separately, a small capillary tube was manufactured with a tapered shape such that the outer diameter of one end was 20 ㎛ so that two types of immiscible liquids could be injected through the injection port.
수집용 모세관은 일말단의 내경이 350 ㎛인 테이퍼 형상으로 제조하였으며, 주입용 모세관과 동일한 방법에 의해 내벽을 소수성으로 표면개질하였다. The collection capillary was manufactured in a tapered shape with an inner diameter of 350 ㎛ at one end, and the inner wall was surface modified to be hydrophobic using the same method as the injection capillary.
주입용 모세관을 주입용 모세관의 외경보다 내부 넓이가 조금 큰 1.05 mm인 사각 모세관(A.I.T)에 삽입하고, 주입용 모세관의 내부에 상기 작은 모세관을 삽입하였다. 사각 모세관의 타단측으로 테이퍼 형상의 수집용 모세관을 삽입하였다. 각 모세관들이 동축 배열되도록 정렬한 후, 정렬된 모세관들은 5 min epoxy(Devcon)을 사용하여 고정하였다. 수집용 모세관의 말단에는 PE(polyethylene) 마이크로튜브를 연결하여 튜브 내에서 광중합 반응이 일어날 수 있도록 하였다.The injection capillary was inserted into a 1.05 mm square capillary (A.I.T) whose inner area is slightly larger than the outer diameter of the injection capillary, and the small capillary was inserted into the inside of the injection capillary. A tapered collection capillary was inserted into the other end of the square capillary. After aligning each capillary so that it was coaxially aligned, the aligned capillaries were fixed using epoxy (Devcon) for 5 min. A PE (polyethylene) microtube was connected to the end of the collection capillary to allow a photopolymerization reaction to occur within the tube.
모세관에 의해 형성된 각 유로로 주입되는 용액의 속도는 시린지 펌프(Legato100, KD Scientific)를 사용하여 정밀하게 제어하였으며, 에멀젼 액적의 생성을 고속 카메라(MINI UX 50)가 장착된 역상 형광 현미경(Eclipse Ti2, Nikon)으로 관측하였다. 현미경 이미지는 ImageJ(National Institute oc Health) 및 NIS Elements(Nikon) 소프트웨어 프로그램을 사용하여 분석하였다. 각각의 하이드로겔 마이크로캡슐의 상세 구조는 공초점 현미경(SP-5, Leica)으로 관측하였다.The speed of the solution injected into each channel formed by the capillary was precisely controlled using a syringe pump (Legato100, KD Scientific), and the generation of emulsion droplets was monitored using an inverted fluorescence microscope (Eclipse Ti2) equipped with a high-speed camera (MINI UX 50). , Nikon). Microscopic images were analyzed using ImageJ (National Institute oc Health) and NIS Elements (Nikon) software programs. The detailed structure of each hydrogel microcapsule was observed using a confocal microscope (SP-5, Leica).
실시예 2 : 하이드로겔 마이크로캡슐의 제조Example 2: Preparation of hydrogel microcapsules
실시예 1에서 제조된 미세유체장비를 사용하여 삼중 에멀젼을 주형으로 하이드로겔 마이크로캡슐을 제조하였다. Hydrogel microcapsules were manufactured using the triple emulsion as a template using the microfluidic equipment prepared in Example 1.
구체적으로, 실시예 1에서 제조한 미세유체장비의 작은 모세관으로 수용액을 공급하여 코어액적이 형성되도록 하였다. 주입용 모세관으로는 상변화 오일(PCO, phase-change oil)로서 2 w% Span80을 포함하는 n-헥사데칸을 공급하여 코어액적의 표층에 상변화 오일층이 형성되도록 하였다. 상변화 오일층의 표면에 하이드로겔 프리폴리머 쉘이 형성되도록 사각 모세관과 주입용 모세관의 사이에는 수용성 프리폴리머 수용액(1 vol% 광개시제(2,2-dimethoxy-2-phenylacetophenon))을 포함하는 10 vol% PEGDA 용액을 공급하였다. 사각 모세관과 수집용 모세관의 사이로는 2 w%의 Span80을 포함하는 미네랄 오일을 공급하였다. 수집용 모세관을 통해 배출되는 삼중 에멀젼은 PE 튜브에서 3초간 UV를 조사하여 최외곽 쉘을 광중합시키는 것에 의해 상전이 오일층을 갖는 하이드로겔 마이크로캡슐을 제조하였다. Specifically, an aqueous solution was supplied to the small capillary of the microfluidic device manufactured in Example 1 to form core droplets. As a phase-change oil (PCO, phase-change oil), n-hexadecane containing 2 w% Span80 was supplied to the injection capillary to form a phase-change oil layer on the surface of the core droplet. To form a hydrogel prepolymer shell on the surface of the phase change oil layer, 10 vol% PEGDA containing a water-soluble prepolymer solution (1 vol% photoinitiator (2,2-dimethoxy-2-phenylacetophenon)) is placed between the square capillary and the injection capillary. The solution was supplied. Mineral oil containing 2 w% of Span80 was supplied between the square capillary and the collection capillary. The triple emulsion discharged through the collection capillary was irradiated with UV light for 3 seconds in a PE tube to photopolymerize the outermost shell, thereby producing a hydrogel microcapsule with a phase change oil layer.
도 1의 A는 미세유체장치의 각 유로에 주입되는 용액의 흐름과, 그로부터 삼중 에멀젼 액적과 하이드로겔 마이크로캡슐이 형성되는 것을 보여주는 모식도이고, 도 1의 B는 주입용 모세관에 주입되는 수용액에 푸른색 염료인 erioglaucine disodium salt(Mw=792 Da)를 포함하도록 하여 실제 미세유체장비로부터 생성된 하이드로겔 마이크로캡슐의 현미경 사진이며, 도 1의 C는 생성된 하이드로겔 마이크로캡슐의 입경 크기를 보여주는 그래프이다. 도 1로부터 본 장치를 사용하여 단분산성의 하이드로겔 마이크로캡슐이 빠르고(분당 약 15,000개) 안정적으로 형성되는 것을 확인할 수 있다.Figure 1A is a schematic diagram showing the flow of the solution injected into each channel of the microfluidic device and the formation of triple emulsion droplets and hydrogel microcapsules therefrom, and Figure 1B is a blue diagram showing the aqueous solution injected into the injection capillary. This is a photomicrograph of a hydrogel microcapsule generated from an actual microfluidic device by containing the colored dye, erioglaucine disodium salt (Mw=792 Da), and C in Figure 1 is a graph showing the particle size of the generated hydrogel microcapsule. . From Figure 1, it can be seen that monodisperse hydrogel microcapsules are formed quickly (about 15,000 per minute) and stably using this device.
하이드로겔 마이크로캡슐의 각 영역이 분리되어 있음을 확인하기 위하여, 주입용 모세관에 주입되는 수용액에 푸른색 염료인 erioglaucine disodium salt를 첨가하는 것과 동시에 상변화 오일에는 붉은색 염료인 Nile red를, 수용성 프리폴리머 수용액에는 초록색 염료인 fluorescein isothiocyanate-dextran(FITC-DEX, Mw=2 MDa)을 첨가하여 하이드로겔 마이크로캡슐을 제조하였다. FITC-DEX의 유체역학직경(hydrodynamic diameter, Dh)은 약 60 nm로 공극 크기가 2 nm인 하이드로겔 쉘의 네트워크 내에 포집이 가능하다. 도 2의 A는 제조된 마이크로캡슐의 명시야 현미경 이미지 및 형광 이미지와 그 모식도를 보여주는 것으로, 상변이 오일층에 의해 수용성 염료가 하이드로겔 마이크로캡슐 내에 안정하게 포획되어 있음을 확인할 수 있다. 또한 초록색 염료인 FITC-DEX는 하이드로겔 쉘에만, Nile red는 상변화 오일층에만 각각 독립적으로 존재하여 각각의 구획이 분리되어 있음을 확인할 수 있다. 도 2의 B와 C는 하이드로겔 마이크로캡슐의 제조 시 각 층의 주입속도에 따른 입경과 쉘의 두께의 변화를 보여주는 그래프로 주입속도를 변화시키는 것에 의해 간단하게 하이드로겔 마이크로캡슐의 입경과 쉘 두께를 조절할 수 있음을 보여준다. 도 2의 B와 C에서 Qouter는 수용성 프리폴리머 수용액의 주입속도를, Qmiddle은 상변화 오일의 주입속도를 나타낸다.In order to confirm that each area of the hydrogel microcapsule is separated, a blue dye, erioglaucine disodium salt, was added to the aqueous solution injected into the injection capillary, and a red dye, Nile red, was added to the phase change oil and a water-soluble prepolymer. Hydrogel microcapsules were prepared by adding the green dye fluorescein isothiocyanate-dextran (FITC-DEX, Mw=2 MDa) to the aqueous solution. The hydrodynamic diameter (Dh) of FITC-DEX is approximately 60 nm, enabling capture within the network of a hydrogel shell with a pore size of 2 nm. Figure 2A shows a bright-field microscope image, a fluorescence image, and a schematic diagram of the manufactured microcapsule. It can be confirmed that the water-soluble dye is stably captured within the hydrogel microcapsule by the phase change oil layer. In addition, the green dye FITC-DEX exists independently only in the hydrogel shell, and Nile red exists independently only in the phase change oil layer, confirming that each compartment is separated. Figures 2B and C are graphs showing changes in particle size and shell thickness according to the injection speed of each layer during the manufacture of hydrogel microcapsules. The particle size and shell thickness of hydrogel microcapsules can be easily changed by changing the injection speed. It shows that it can be controlled. In B and C of Figure 2, Q outer represents the injection speed of the water-soluble prepolymer aqueous solution, and Q middle represents the injection speed of the phase change oil.
실시예 3 : 하이드로겔 마이크로캡슐의 온도 감응성 방출 특성 검정Example 3: Assay of temperature-sensitive release characteristics of hydrogel microcapsules
상변화 오일층을 이용하여 하이드로겔 마이크로캡슐 내에 캡슐화된 물질을 설정 온도에서 방출할 수 있음을 검정하였다.It was tested that substances encapsulated in hydrogel microcapsules could be released at a set temperature using a phase change oil layer.
상변이 오일층을 구성하는 n-헥사데칸은 어는점이 18℃이며, 도 3은 상변이 오일층의 어는점으로 하이드로겔 마이크로캡슐의 온도 감응성 방출 특성을 나타내도록 제어할 수 있음을 보여주는 하나의 하이드로겔 마이크로캡슐의 모식도 및 현미경 이미지이다. 도 3의 A에서 보여주는 바와 같이 상변이 오일의 어는점보다 높은 온도인 상온(25℃)에서는 하이드로겔 마이크로캡슐은 코어에 염료를 안정적으로 캡슐화할 수 있다. 추가적인 실험에 의하면 상온에서 10주간 방치 후에도 안정화된 상태를 유지하였다(데이터 미도시). 온도가 상변이 오일의 어는점 아래로 내려가면, 도 3의 A-ii에서 확인할 수 있듯이 상변이 오일은 고체 상태로 변화하면서 크랙이 형성되어 연속적인 층이 파괴된다. 이에 따라 연속적인 상변이 오일층에 의해 코어액적에 캡슐화된 물질은 상변이 오일층의 크랙으로 인해 더 이상 캡슐화되지 못하고 최외곽의 하이드로겔 공극을 통해 방출된다(도 3의 A-iii).The freezing point of n-hexadecane constituting the phase change oil layer is 18°C, and Figure 3 shows one hydrogel showing that the freezing point of the phase change oil layer can be controlled to exhibit temperature-sensitive release characteristics of hydrogel microcapsules. This is a schematic diagram and microscope image of the microcapsule. As shown in Figure 3A, hydrogel microcapsules can stably encapsulate dye in the core at room temperature (25°C), which is a temperature higher than the freezing point of phase transition oil. Additional experiments showed that it remained stable even after being left at room temperature for 10 weeks (data not shown). When the temperature falls below the freezing point of the phase change oil, as can be seen in A-ii of FIG. 3, the phase change oil changes to a solid state and cracks are formed, destroying the continuous layer. Accordingly, the material encapsulated in the core droplet by the continuous phase change oil layer can no longer be encapsulated due to cracks in the phase change oil layer and is released through the outermost hydrogel pores (A-iii in Figure 3).
이러한 하이드로겔 마이크로캡슐의 방출 특성은 육안으로 용이하게 관측할 수 있다. 도 3의 B는 약 35,000개의 하이드로겔 마이크로캡슐과 정제수를 포함하는 큐벳을 10~15℃에서 관측한 이미지와 그 흡광도를 측정한 그래프이다. 13℃ 이상의 온도에서는 하이드로겔 마이크로캡슐 내 푸른 염료가 안정하게 캡슐화되어 있으나, 온도가 12℃가 되면 98%의 하이드로겔 마이크로캡슐은 푸른 염료를 방출하여 정제수의 색이 파랗게 변하였다. 총 10회의 반복실험에서 색상 변화는 동일한 온도에서 이루어졌으며, 629 nm에서의 흡광도에 대한 오차 막대도 매우 작은 값을 나타내어 온도 감응 특성에 신뢰성을 나타내었다. 염료의 방출은 n-헥사데칸의 어는점인 18℃보다 낮은 12℃에서 이루어졌는데, 이는 상변이 오일 중에 첨가된 2% Span80의 영향으로 상변이 오일의 어는점이 n-헥사데칸에 비해 낮아졌기 때문으로 해석된다.The release characteristics of these hydrogel microcapsules can be easily observed with the naked eye. Figure 3B is an image of a cuvette containing about 35,000 hydrogel microcapsules and purified water observed at 10 to 15°C and a graph measuring the absorbance. At temperatures above 13°C, the blue dye in the hydrogel microcapsules was stably encapsulated, but when the temperature reached 12°C, 98% of the hydrogel microcapsules released the blue dye, causing the purified water to turn blue. In a total of 10 repeated experiments, the color change occurred at the same temperature, and the error bar for absorbance at 629 nm also showed a very small value, indicating reliability in the temperature response characteristics. The release of the dye occurred at 12°C, which is lower than the freezing point of n-hexadecane, which is 18°C. This is because the freezing point of the phase change oil was lower than that of n-hexadecane due to the influence of 2% Span80 added to the phase change oil. It is interpreted.
상기 결과는 설정온도에 부합하는 어는점을 갖는 상변이 오일을 이용하는 것에 의해, 설정 온도 이하로 내려간 이력이 있는 지를 매우 정밀하면서도 육안으로 간단하게 모니터링할 수 있음을 시사한다. The above results suggest that by using a phase change oil with a freezing point that matches the set temperature, it is possible to very precisely and easily monitor with the naked eye whether there is a history of dropping below the set temperature.
실시예 4 : 상변이 오일층의 조성을 기반으로 한 온도 감응 특성의 제어Example 4: Control of temperature response characteristics based on the composition of the phase change oil layer
실시예 3에서 상변이 오일이 얼면서 층의 연속성이 소실되는 것에 의해 코어액적에 캡슐화한 물질을 방출할 수 있음을 확인함에 따라 상변이 오일층의 조성에 의해 코어액적에 함유한 물질을 방출하는 방출 온도(Tr)을 제어할 수 있음을 검정하였다. 이를 위하여 실시예 2의 n-헥사데칸 대신 탄소수와 어는점이 상이한 데칸, 운데칸, 도데칸의 탄화수소를 사용하여 동일한 조건에서 하이드로겔 마이크로캡슐을 제조하였다. 사용한 탄화수소의 탄소수와 어는점은 도 4의 A에 기재하였으며, 하이드로겔 마이크로캡슐의 제조 시에는 2% Span80을 첨가하여 사용하였다. In Example 3, it was confirmed that the material encapsulated in the core droplet could be released by losing the continuity of the layer as the phase change oil froze. As a result, the material contained in the core droplet was released by the composition of the phase change oil layer. It was tested that the release temperature (T r ) could be controlled. For this purpose, hydrogel microcapsules were prepared under the same conditions using hydrocarbons of decane, undecane, and dodecane with different carbon numbers and freezing points instead of n-hexadecane in Example 2. The carbon number and freezing point of the hydrocarbon used are shown in Figure 4A, and 2% Span80 was added when producing the hydrogel microcapsule.
도 4의 B는 각 탄화수소를 사용하여 측정한 하이드로겔 마이크로캡슐의 방출온도를 도시한 그래프로 n-헥사데칸과 마찬가지로 Span80의 첨가에 따라 어는점(Tf)과 방출 온도 사이에 약 6℃의 갭이 있으며 하이드로카본의 어는점에 의해 방출온도를 정밀하게 제어할 수 있음을 보여준다.Figure 4B is a graph showing the release temperature of hydrogel microcapsules measured using each hydrocarbon. As with n-hexadecane, there is a gap of about 6°C between the freezing point (T f ) and the release temperature depending on the addition of Span80. It shows that the release temperature can be precisely controlled by the freezing point of hydrocarbon.
어는점이 상이한 서로 혼화되는 혼합용매는 혼합 비율에 의해 어는 점을 제어할 수 있다. 이에 기반하여 두 가지 용매의 혼합 비율을 조정하는 것에 의해 방출 온도를 정밀하게 조절할 수 있음을 확인하였다. 도 4의 C는 헥사데칸과 도데칸의 혼합비율을 달리하여 제조한 하이드로겔 마이크로캡슐의 방출 온도를 도시한 그래프이다. 도 4의 C는 혼합비율과 방출 온도는 선형적인 관계를 나타내며, 단순히 혼합비율을 조절하는 것에 의해 도데칸의 방출 온도 -16℃에서 헥사데칸의 방출온도 12℃ 사이의 값에서 캡슐화된 물질을 방출하도록 할 수 있음을 나타낸다. Mixed solvents with different freezing points can control the freezing point by mixing ratio. Based on this, it was confirmed that the release temperature could be precisely controlled by adjusting the mixing ratio of the two solvents. Figure 4C is a graph showing the release temperature of hydrogel microcapsules prepared by varying the mixing ratio of hexadecane and dodecane. Figure 4C shows a linear relationship between the mixing ratio and the release temperature, and by simply adjusting the mixing ratio, the encapsulated material is released at a value between the release temperature of dodecane at -16°C and the release temperature of hexadecane at 12°C. It indicates that it can be done.
이는 본 발명의 시스템이 단순히 상변이 오일층의 조성을 변화시키는 것만으로 넓은 온도 범위에서 방출온도를 정밀하게 제어할 수 있음을 증명한다. This proves that the system of the present invention can precisely control the release temperature over a wide temperature range simply by changing the composition of the phase change oil layer.
실시예 5 : 콜드체인 모니터링을 위한 온도 이력 지시자Example 5: Temperature history indicator for cold chain monitoring
방출 온도를 정밀하게 제어할 수 있는 하이드로겔 마이크로캡슐은 식품이나 백신과 같은 필수품의 콜드체인 관리를 위한 비색 온도 이력 지시자로 응용할 수 있다.Hydrogel microcapsules, which can precisely control the release temperature, can be applied as colorimetric temperature history indicators for cold chain management of essential goods such as food and vaccines.
1) 냉동 이력 지시자1) Freezing history indicator
도 5는 육류가 얼지 않은 상태로 보관된 것임을 육안으로 확인할 수 있도록 하는 냉동 이력 지시자의 예시로, 이러한 목적을 달성하기 위하여 -2℃ 이하의 온도에 노출된 경우 비색반응에 의해 모니터링이 가능하도록 하였다. 구체적으로는 코어액적에 10 mN 염산을 함유한 하이드로겔 마이크로캡슐 약 12,000개/㎤를 지시약인 메틸 레드(MR, 0.02%)와 브로모티몰 블루(BTB, 0.04%) 수용액(pH 7)에 분산시킨 분산액을 플라스틱 용기에 넣고 육류의 포장에 부착시켰다. 도 5의 A에 도시한 바와 같이 MR은 pKa 값이 5.1로 pH 6.3 이상에서는 노란색, pH 4.2 이하에서는 붉은색을 나타내며 그 사이에서는 오렌지색을 나타낸다. BTB는 pKa 값이 7.0으로 pH 7.6 이상에서는 파란색, pH 6.0 이하에서는 노란색을 나타내며 그 사이에서는 녹색을 나타낸다. 따라서 상변이 오일층의 조성을 변경하여 방출온도를 정밀하게 조절하면 코어액적으로부터 방출되는 염산의 농도에 따라 색상이 변화하여 특정 온도범위를 고감도로 검출할 수 있다. 본 실시예에서 상변이 오일로는 2% Span80을 함유하는 헥사데칸과 도데칸의 49:51 혼합물(v/v)을 사용하였으며, 방출온도는 -2℃이다.Figure 5 is an example of a freezing history indicator that allows the meat to be visually confirmed that it has been stored in an unfrozen state. To achieve this purpose, monitoring is possible through a colorimetric reaction when exposed to a temperature of -2°C or lower. . Specifically, about 12,000 hydrogel microcapsules/cm3 containing 10 mN hydrochloric acid in the core droplet were dispersed in an aqueous solution (pH 7) of the indicators methyl red (MR, 0.02%) and bromothymol blue (BTB, 0.04%). The resulting dispersion was placed in a plastic container and attached to the meat packaging. As shown in A of FIG. 5, MR has a pKa value of 5.1, and appears yellow at pH 6.3 or higher, red at pH 4.2 or lower, and orange in between. BTB has a pKa value of 7.0, which is blue at pH 7.6 or higher, yellow at pH 6.0 or lower, and green in between. Therefore, if the release temperature is precisely controlled by changing the composition of the phase change oil layer, the color changes depending on the concentration of hydrochloric acid released from the core droplet, enabling high sensitivity detection of a specific temperature range. In this example, a 49:51 mixture (v/v) of hexadecane and dodecane containing 2% Span80 was used as the phase change oil, and the discharge temperature was -2°C.
도 5의 B는 실제 육류의 포장에 적용된 상태를 보여주는 이미지로 -2℃ 이상에서는 코어액적의 염산이 안정하게 캡슐화되어 있으므로 분산매는 pH 7을 유지하고, 따라서 별도의 색상 변화없이 MR의 노란색, BTB의 초록색에 기인한 초록색으로 표시된다. 반면 온도가 -2℃보다 낮아지면 코어액적으로부터 염산이 방출되므로 MR과 BTB의 색상 변화를 야기하여 붉은색으로 변하게 된다. 이로부터 육류가 유통과정에서 냉동 이력이 있음을 육안으로 판단할 수 있다. Figure 5B is an image showing the state applied to actual meat packaging. Since the hydrochloric acid in the core droplet is stably encapsulated above -2°C, the dispersion medium maintains pH 7, and thus the yellow color of MR and BTB change without any color change. It is displayed in green color due to the green color of . On the other hand, when the temperature falls below -2℃, hydrochloric acid is released from the core droplet, causing a color change in MR and BTB, turning them red. From this, it can be visually determined that the meat has been frozen during the distribution process.
2) 다중 온도에 대한 냉동 이력 지시자2) Freezing history indicator for multiple temperatures
안전한 백신의 운송은 인체의 건강에 직접적인 영향을 미치고 실패할 경우 치명적인 결과를 초래할 수 있으므로 정교한 온도제어가 필요하다. 권장 저장온도는 2~8℃로, 도 6은 보다 정밀하고 안전한 모니터링을 위해 방출온도가 다른 2종의 하이드로겔 마이크로캡슐을 사용하여 두 개의 임계 온도, 즉 주의(0℃<Ts<2℃) 및 경고(Ts<0℃)를 모니터링 할 수 있는 시스템을 예시한 것이다. 이를 위하여 상변화 오일층의 조성과 크기가 상이한 2종의 하이드로겔 마이크로캡슐을 사용하였다. 크기가 작은 하이드로겔 마이크로캡슐은 방출 온도가 2℃가 되도록 헥사데칸과 도데칸의 비율을 63:27로 조절하였으며, 큰 하이드로겔 마이크로캡슐은 방출온도가 0℃가 되도록 헥사데칸과 도데칸의 비율을 57:43으로 조절하였다. 2종 모두 상변화 오일층에는 2% Span80을 첨가하였다. 상기 조성에 의해 2종의 하이드로겔 마이크로캡슐은 2℃와 0℃에서 코어액적의 염산을 순차적으로 방출한다. 구체적으로 2℃ 이상에서는 모든 하이드로겔 마이크로캡슐 내에 염산이 안정적으로 캡슐화되어 있으므로 분산액은 초록색을 나타낸다. 0~2℃에서는 크기가 큰 하이드로겔 마이크로캡슐은 여전히 안정적으로 염산을 캡슐화하지만, 작은 캡슐에서는 염산이 방출되어 pH가 5로 저하됨에 따라 노란색을 나타낸다. 온도가 더 낮아져 0℃ 이하가 되면 큰 캡슐에서도 염산이 방출되어 pH가 2까지 낮아지며 분산액의 색은 빨간색이 된다. 따라서 방출온도가 상이한 여러 종류의 하이드로겔 마이크로캡슐을 함께 사용하는 것에 의해 다중 온도 모니터링이 가능함을 확인할 수 있다. Safe transportation of vaccines requires sophisticated temperature control because it directly affects human health and failure can lead to fatal results. The recommended storage temperature is 2~8℃, and Figure 6 shows that for more precise and safe monitoring, two types of hydrogel microcapsules with different release temperatures are used to determine two critical temperatures, namely (0℃<Ts<2℃). This is an example of a system that can monitor and warn (Ts<0℃). For this purpose, two types of hydrogel microcapsules with different compositions and sizes of the phase change oil layer were used. For small hydrogel microcapsules, the ratio of hexadecane to dodecane was adjusted to 63:27 so that the release temperature was 2℃, and for large hydrogel microcapsules, the ratio of hexadecane to dodecane was adjusted to have a release temperature of 0℃. was adjusted to 57:43. For both types, 2% Span80 was added to the phase change oil layer. With the above composition, the two types of hydrogel microcapsules sequentially release hydrochloric acid from the core droplets at 2°C and 0°C. Specifically, at temperatures above 2°C, the dispersion appears green because hydrochloric acid is stably encapsulated in all hydrogel microcapsules. At 0 to 2°C, the larger hydrogel microcapsules still stably encapsulate hydrochloric acid, but the smaller capsules release hydrochloric acid and appear yellow as the pH drops to 5. When the temperature drops below 0℃, hydrochloric acid is released from the large capsule, lowering the pH to 2, and the color of the dispersion becomes red. Therefore, it can be confirmed that multiple temperature monitoring is possible by using various types of hydrogel microcapsules with different release temperatures together.
3) 승온 이력 지시자3) Temperature increase history indicator
본 발명의 시스템을 이용하면 냉동 이력 뿐 아니라 승온 이력 역시 모니터링이 가능하다.Using the system of the present invention, it is possible to monitor not only the refrigeration history but also the temperature rise history.
분산매의 어는점과 본 발명의 하이드로겔 마이크로캡슐을 이용하면 승온 이력을 모니터링할 수 있음을 확인하였다. 도 7은 상기 승온 이력 지시자에 대한 모식도 및 실제 실험 결과를 보여주는 이미지이다. 승온 이력 지시자로서의 활용성을 확인하기 위하여 분산매로 에틸렌 글리콜 수용액을 사용하여 에틸렌 글리콜의 농도로 어는점을 -24~0℃로 조절하였다. 상변화 오일은 분산액보다 어는점이 낮도록 2% Span80을 함유하는 도데칸(Tf=-36.6℃)을 사용하였으며, 코어액적에는 푸른색 염료인 erioglaucine disodium salt를 첨가하였다. It was confirmed that the freezing point of the dispersion medium and the temperature increase history can be monitored using the hydrogel microcapsules of the present invention. Figure 7 is an image showing a schematic diagram and actual experimental results for the temperature rise history indicator. To confirm its applicability as a temperature increase history indicator, an aqueous ethylene glycol solution was used as a dispersion medium, and the freezing point was adjusted to -24~0℃ by the concentration of ethylene glycol. As the phase change oil, dodecane (T f = -36.6°C) containing 2% Span80 was used to have a lower freezing point than the dispersion, and erioglaucine disodium salt, a blue dye, was added to the core droplet.
상온에서 하이드로겔 마이크로캡슐은 푸른색 염료를 안정하게 캡슐화하여 분산매는 색을 나타내지 않았다(I 및 i). 온도를 상변이 오일층의 어는점, 즉 방출온도 이하까지 냉각하면, 먼저 분산매의 어는점에 도달하여 분산매가 고체화되고, 이후 상변이 오일의 어는점에 도달하여 상변이 오일이 고상으로 변화하여 상변이 오일층에 크랙이 형성된다(II 및 ii/iii). 상변이 오일층에 크랙이 형성되면서 하이드로겔 마이크로캡슐의 삼중 구조는 손상되어 코어액적이 하이드로겔 쉘과 직접 접촉하지만, 분산매가 고체상태이기 때문에 코어액적에 캡슐화된 염료는 캡슐밖으로 방출되지 못한다(III 및 ii/iii). 이 상태에서 다시 온도가 분산매의 어는점 이상으로 승온하면, 분산매가 액상으로 변화하고 그에 따라 푸른색 염료가 방출된다(IV 및 iv). 이에 반해, 상변이 오일의 어는점보다 높은 온도를 유지한 채 분산매의 어는점보다 낮은 온도와 높은 온도에 반복하여 노출시키는 경우에는 염료의 방출이 이루어지지 않음을 도 8에서 확인할 수 있다.At room temperature, the hydrogel microcapsules stably encapsulated the blue dye, and the dispersion medium did not show color (I and i). When the temperature is cooled to the freezing point of the phase change oil layer, that is, below the release temperature, the freezing point of the dispersion medium is first reached and the dispersion medium solidifies, and then the freezing point of the phase change oil is reached, and the phase change oil changes to a solid phase to form a phase change oil layer. Cracks are formed in (II and ii/iii). As cracks form in the phase change oil layer, the triple structure of the hydrogel microcapsule is damaged and the core droplet comes into direct contact with the hydrogel shell, but because the dispersion medium is in a solid state, the dye encapsulated in the core droplet cannot be released out of the capsule (III and ii/iii). In this state, when the temperature is again raised above the freezing point of the dispersion medium, the dispersion medium changes into a liquid phase and blue dye is released accordingly (IV and iv). On the other hand, it can be seen in Figure 8 that the dye is not released when repeatedly exposed to temperatures lower and higher than the freezing point of the dispersion medium while maintaining a temperature higher than the freezing point of the phase change oil.
구체적으로 -50~-15℃에 보관할 것을 권장하는 모더나 COVID-19 백신의 콜드체인 모니터링에서 승온 이력 지시자로서의 유용성을 확인하였다. 메틸 레드(MR, 0.02%)와 브로모티몰 블루(BTB, 0.04%)를 30 vol% 에틸렌글리콜 수용액(Tf,분산매 = -15℃)을 분산매로 사용하고, 상변이 오일로는 2% Span80을 함유하는 도데칸을 사용하였으며, 코어액적에는 10 mM 염산을 캡슐화하였다. 승온 이력 지시자는 먼저 -40℃로 냉각하여 분산매를 고상화하고 상변이 오일층이 손상되도록 하여 부착하였다. 상기 승온 이력 지시자는 -15℃ 보다 낮으면 분산매가 고상이므로 캡슐로부터 염산이 방출되지 않아 비색반응이 일어나지 않으나, 온도가 -15℃보다 높아지면 염산이 방출되어 지시약과 비색반응에 의해 빨갛게 변하므로 육안으로 승온 이력을 확인할 수 있다.Specifically, its usefulness as a temperature rise history indicator was confirmed in cold chain monitoring of the Moderna COVID-19 vaccine, which is recommended to be stored at -50 to -15°C. Methyl red (MR, 0.02%) and bromothymol blue (BTB, 0.04%) were used as a dispersion medium in a 30 vol% ethylene glycol aqueous solution (T f, dispersion medium = -15°C), and 2% Span80 was used as a phase change oil. Dodecane containing was used, and 10 mM hydrochloric acid was encapsulated in the core droplet. The temperature rise history indicator was attached by first cooling to -40°C to solidify the dispersion medium and damaging the phase change oil layer. The temperature rise history indicator indicates that when the temperature is lower than -15℃, the dispersion medium is solid, so hydrochloric acid is not released from the capsule and no colorimetric reaction occurs. However, when the temperature rises above -15℃, hydrochloric acid is released and turns red by a colorimetric reaction with the indicator, so it is visible to the naked eye. You can check the temperature rise history.
Claims (16)
i) 코어액적의 어는점 < 상변이 오일의 어는점,
ii) 활성물질의 크기 ≤ 하이드로겔 쉘의 공극 크기
의 조건을 만족하며 상변이 오일의 어는점 이하의 온도에서, 상기 활성물질이 방출되는 것을 특징으로 하는 온도 감응성 하이드로겔 마이크로캡슐.
A hydrogel microcapsule consisting of a hydrophilic core droplet containing an active material, a phase change oil layer surrounding the core droplet, and a porous hydrogel shell constituting the outer phase change oil layer,
i) Freezing point of core droplet < freezing point of phase transition oil,
ii) Size of active material ≤ pore size of hydrogel shell
A temperature-sensitive hydrogel microcapsule that satisfies the conditions and is characterized in that the active material is released at a temperature below the freezing point of the phase change oil.
The active material is a dye or a temperature-sensitive hydrogel microcapsule characterized in that it reacts colorimetrically with a predetermined material.
(B) 상기 활성물질을 용해 또는 분산시키며 상기 상변이 오일보다 낮은 어는점을 갖는 코어액적 형성용 수용액의 조성을 결정하는 단계;
(C) 상기 활성물질의 크기보다 큰 공극을 갖는 하이드로겔을 형성하는 하이드로겔 쉘 전구체 용액의 조성을 결정하는 단계;
(D) 상기 (A)~(C) 단계에서 결정된 코어액적 형성용 용액, 상변이 오일, 하이드로겔 쉘 전구체 용액을 이용하여 코어액적-상변이 오일층-하이드로겔 쉘로 이루어진 삼중 에멀젼을 제조하는 단계; 및
(E) 상기 삼중 에멀젼의 하이드로겔 쉘 전구체를 경화하여 마이크로캡슐을 제조하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 특정 온도 이하에서 캡슐화된 물질을 방출하는 온도 감응성 하이드로겔 마이크로캡슐의 제조방법.
(A) determining a phase change oil composition having a freezing point at a temperature that will release the encapsulated active agent;
(B) determining the composition of an aqueous solution for forming core droplets that dissolves or disperses the active material and has a freezing point lower than that of the phase change oil;
(C) determining the composition of a hydrogel shell precursor solution that forms a hydrogel having pores larger than the size of the active material;
(D) Preparing a triple emulsion consisting of core droplet-phase change oil layer-hydrogel shell using the core droplet forming solution, phase change oil, and hydrogel shell precursor solution determined in steps (A) to (C) above. ; and
(E) preparing microcapsules by curing the hydrogel shell precursor of the triple emulsion;
A method for producing temperature-sensitive hydrogel microcapsules that release the encapsulated material below a certain temperature, comprising:
상기 (A)단계는 2종의 용매의 혼합 비율을 조정하는 것에 의해 어는점이 소정 온도가 되도록 상변이 오일 조성을 결정하는 것을 특징으로 하는 온도 감응성 하이드로겔 마이크로캡슐의 제조방법.
In claim 3,
The step (A) is a method for producing temperature-sensitive hydrogel microcapsules, characterized in that the phase change oil composition is determined so that the freezing point is at a predetermined temperature by adjusting the mixing ratio of the two types of solvents.
상기 (D) 단계의 삼중 에멀젼은 미세유체장치를 사용하여 제조하는 것을 특징으로 하는 온도 감응성 하이드로겔 마이크로캡슐의 제조방법.
In claim 3,
A method for producing temperature-sensitive hydrogel microcapsules, characterized in that the triple emulsion in step (D) is produced using a microfluidic device.
코어액적 형성용 수용액, 하이드로겔 쉘 전구체 조성물 및 상변이 오일 각각의 유속에 의해 코어액적의 크기, 상변이 오일층의 두께, 하이드로겔 쉘의 두께 및 전체 하이드로겔 마이크로캡슐의 크기 중 하나 이상을 제어하는 것을 특징으로 하는 온도 감응성 하이드로겔 마이크로캡슐의 제조방법.
In claim 5,
One or more of the size of the core droplet, the thickness of the phase change oil layer, the thickness of the hydrogel shell, and the size of the entire hydrogel microcapsule are controlled by the flow rate of each of the aqueous solution for forming core droplets, the hydrogel shell precursor composition, and the phase change oil. A method for producing temperature-sensitive hydrogel microcapsules, characterized in that.
상기 하이드로겔 마이크로캡슐이 분산되는 분산매; 및
상기 하이드로겔 마이크로캡슐과 분산매를 밀봉 수납하는 케이스;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 온도 이력 지시자.
Temperature-sensitive hydrogel microcapsule of claim 1;
A dispersion medium in which the hydrogel microcapsules are dispersed; and
A case for sealing and storing the hydrogel microcapsules and the dispersion medium;
A temperature history indicator comprising:
상기 분산매에는 하이드로겔 마이크로캡슐의 코어액적에 캡슐화된 활성물질과 비색반응하는 물질이 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 온도 이력 지시자.
In claim 7,
A temperature history indicator characterized in that the dispersion medium contains a material that reacts colorimetrically with the active material encapsulated in the core droplet of the hydrogel microcapsule.
상기 분산매와 코어액적 중 어느 하나에는 pH에 따라 색상이 변화하는 지시약이 함유되어 있으며,
다른 하나에는 상기 지시약의 색상 변화를 유발하는 산 또는 염기가 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 온도 이력 지시자.
In claim 8,
Either the dispersion medium or the core droplet contains an indicator whose color changes depending on pH,
The other is a temperature history indicator characterized in that it contains an acid or base that causes a color change in the indicator.
상기 코어액적에는 캡슐화된 활성물질은 염료인 것을 특징으로 하는 온도 이력 지시자.
In claim 7,
A temperature history indicator, characterized in that the active material encapsulated in the core droplet is a dye.
하이드로겔 마이크로캡슐은 상기 케이스보다 크기가 작은 다공성의 제2 케이스에 담긴 상태로 수납되어 있는 것을 특징으로 하는 온도 이력 지시자.
In claim 10,
A temperature history indicator characterized in that the hydrogel microcapsule is stored in a porous second case smaller in size than the case.
분산매의 어는점 < 상변이 오일의 어는점을 만족하며,
상변이 오일의 어는점 이하의 냉각 이력을 표시하는 것을 특징으로 하는 온도 이력 지시자.
The method of any one of claims 7 to 11,
Satisfies the freezing point of the dispersion medium < the freezing point of the phase change oil,
A temperature history indicator characterized in that it displays the cooling history below the freezing point of the phase transition oil.
상기 케이스에는 상변이 온도가 상이한 2종 이상의 온도 감응성 하이드로겔 마이크로캡슐이 밀봉 수납되어 있으며,
2종 이상의 하이드로겔 마이크로캡슐의 각각의 상변이 오일의 어는점 이하의 다중 온도 냉각 이력을 표시하는 것을 특징으로 하는 온도 이력 지시자.
In claim 12,
In the case, two or more types of temperature-sensitive hydrogel microcapsules with different phase transition temperatures are sealed and stored,
A temperature history indicator characterized in that it displays the multi-temperature cooling history below the freezing point of each phase change oil of two or more types of hydrogel microcapsules.
분산매의 어는점 ≥ 상변이 오일의 어는점을 만족하며,
분산매의 어는점 이상의 승온 이력을 표시하는 것을 특징으로 하는 온도 이력 지시자.
The method of any one of claims 7 to 11,
The freezing point of the dispersion medium ≥ satisfies the freezing point of the phase change oil,
A temperature history indicator characterized in that it displays the history of temperature rise above the freezing point of the dispersion medium.
(B) 상기 하이드로겔 마이크로캡슐을 구성하는 상변이 오일의 어는점 이하로 냉각하는 단계; 및
(C) 승온 이력을 모니터링 하고자 하는 제품에 장착하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 온도 이력 지시자의 사용 방법.
(A) preparing the temperature history indicator of claim 14;
(B) cooling below the freezing point of the phase change oil constituting the hydrogel microcapsules; and
(C) attaching it to the product whose temperature increase history is to be monitored;
A method of using a temperature history indicator comprising:
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Citations (1)
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| KR102031347B1 (en) | 2018-12-17 | 2019-11-08 | 서울대학교산학협력단 | Time-temperature indicator for temperature monitoring for cold-chain food distribution |
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2022
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