KR20240015200A - Antibodies for combinational therapies and pharmaceutical composition comprising the same to treat brain nervous system diseases - Google Patents
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Abstract
본 발명은 뇌 신경계 질환의 예방, 개선 또는 치료 효과가 뛰어난 조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자 또는 항-베타 아밀로이드 항체(anti-beta-amyloid antibody)의 병용투여에 관한 것이다.
조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자들 간의 병용투여 혹은 상기 결합분자와 항-베타 아밀로이드 항체(anti-beta-amyloid antibody)(BIIB037 등)과의 병용 투여를 통해, 이들 중 어느 하나의 단독 억제로 효능이 나타나지 않는 경우에도 효능이 나타나기를 기대할 수 있어서, 조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자들 또는 항-베타 아밀로이드 항체(anti-beta-amyloid antibody)(BIIB037 등)의 적용 범위를 보다 확장시킬 수 있을 뿐 아니라, 상기 항체들에 대한 저항성을 극복할 수 있다.
또한, 조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자들 간의 병용투여 혹은 상기 결합분자와 항-베타 아밀로이드 항체(anti-beta-amyloid antibody)(BIIB037 등)과의 병용 투여함으로써 해당 항체를 각각 사용하는 경우와 비교하여 전체적인 투여량을 줄일 수 있어서, 투여가 편리할 뿐 아니라, 상기 항체 투여에 의한 정상 세포에 대한 독성 유발 등의 부작용을 줄일 수 있게 된다.The present invention relates to a protein that specifically binds to the Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein present in regulatory T cells (Treg cells), which is effective in preventing, improving, or treating brain and nervous system diseases. It relates to combined administration of binding molecules or anti-beta-amyloid antibodies.
Co-administration between binding molecules that specifically bind to the Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein present in regulatory T cells (Treg cells) or the binding molecules and anti-beta amyloid Through combined administration with an anti-beta-amyloid antibody (BIIB037, etc.), efficacy can be expected to appear even when inhibition of either of these alone does not produce efficacy, and thus regulatory T cells (regulatory T cells, Application of binding molecules or anti-beta-amyloid antibody (BIIB037, etc.) that specifically binds to the Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein present in Treg cells Not only can the range be further expanded, but resistance to the above antibodies can be overcome.
In addition, combined administration between binding molecules that specifically bind to the Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein present in regulatory T cells (Treg cells) or combination of the binding molecules and anti- By co-administering with a beta-amyloid antibody (anti-beta-amyloid antibody, such as BIIB037), the overall dosage can be reduced compared to when the antibodies are used individually, which not only makes administration convenient, but also Side effects such as toxicity to normal cells can be reduced.
Description
본 발명은 뇌신경계 질환의 예방, 개선 또는 치료 효과가 뛰어난 항체들의 병용투여에 관한 것이다. The present invention relates to the combined administration of antibodies that are effective in preventing, improving, or treating cranial nervous system diseases.
뇌졸중, 치매, 알츠하이머병 등의 퇴행성 뇌신경질환에서 기억력, 주의력, 인지능력, 감정조절 등의 저하가 관찰되며 이는 신경세포의 사멸 및 신경 분지의 위축에 의한 결과이다. 신경세포의 신경분지의 신장은 신경 가소성을 증대함으로써 신경회로의 기억, 학습 기능에 중요한 역할을 하고 있다. 이에 신경세포의 신경분지 신장과 신경 재생을 촉진하는 유효성분은 퇴행성 뇌신경 질환의 새로운 치료제로 개발 가능성이 있다고 예측된다.Deterioration in memory, attention, cognitive ability, and emotional control is observed in degenerative cranial nerve diseases such as stroke, dementia, and Alzheimer's disease. This is the result of death of nerve cells and atrophy of nerve branches. The elongation of nerve branches of nerve cells plays an important role in the memory and learning functions of neural circuits by increasing nerve plasticity. Accordingly, it is predicted that the active ingredient that promotes nerve branch elongation and nerve regeneration has the potential to be developed as a new treatment for degenerative cranial nerve diseases.
노령화 인구가 급증함에 따라 퇴행성 뇌신경계 질환의 발병 추세도 증가추세에 있으며 의학의 혁신적인 발전에도 불구하고 아직 퇴행성 뇌신경계 질환에 대한 예방법과 치료법이 분명치 않고 결정적인 효과를 가진 약제를 발견하지 못하고 있는 실정이다. 현재 퇴행성 뇌신경계 질환 치료제와 치료법이 개발되고 있지만 장기 복용에 따른 부작용 및 독성을 나타내는 경우가 많고, 치료보다는 증상을 경감시키는 효과만 있기 때문에 부작용 및 독성을 감소하고 치료할 수 있는 소재의 개발이 시급한 실정이다.As the aging population rapidly increases, the incidence of degenerative brain and nervous system diseases is also on the rise. Despite innovative developments in medicine, prevention and treatment methods for degenerative brain and nervous system diseases are still unclear, and a drug with a decisive effect has not been discovered. . Currently, treatments and treatments for degenerative brain and nervous system diseases are being developed, but they often cause side effects and toxicity due to long-term use, and because they only have the effect of alleviating symptoms rather than treating them, there is an urgent need to develop materials that can treat and reduce side effects and toxicity. am.
특정 표적을 갖는 약물의 경우, 표적이 없는 약물과 비교하여, 약물에 대한 저항성이 쉽게 유발됨이 밝혀졌다. 또한, 표적 약물의 단독 처리시 효과를 보이는 적응증에 한계가 있음이 알려져 왔다. 이러한 표적 약물을 다른 인자를 억제하는 약물과 함께 처리함으로써 상기 표적 약물 처리에 의해 발생되는 저항성을 극복하거나 상기 표적 약물이 효과를 보이지 못하던 적응증에도 효과를 나타내어, 약물의 효능을 극대화시키는 방안이 제안되고 있다. 이러한 방안에 의하여 표적 약물의 적용 범위가 보다 확장되고, 저항성이 극복될 수 있을 것으로 기대된다. 따라서, 보다 효과적인 질병의 치료를 위하여 2 또는 그 이상을 표적으로 하는 효과적인 병용 치료법의 개발이 요구되고 있다.It has been found that in the case of drugs with a specific target, drug resistance is easily induced compared to drugs without a target. In addition, it has been known that there are limits to the indications for which treatment with a target drug alone is effective. A method is proposed to maximize the efficacy of the drug by treating this target drug with a drug that inhibits other factors to overcome the resistance caused by treatment with the target drug or to be effective even in indications for which the target drug was not effective. there is. It is expected that this method will further expand the application range of target drugs and overcome resistance. Therefore, for more effective disease treatment, there is a need to develop an effective combination treatment targeting 2 or more.
본 발명의 목적은 조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자를 유효 성분으로 포함하는, 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물을 제공하는 것이다.The object of the present invention is to develop a brain drug that contains as an active ingredient a binding molecule that specifically binds to the Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein present in regulatory T cells (Treg cells). To provide a pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of neurological diseases.
본 발명의 다른 목적은 조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자를 포함하는 제 1 약학성분 및 항-베타 아밀로이드 항체(anti-beta amyloid antibody)를 포함하는 제 2 약학성분을 유효 성분으로 포함하는 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a first pharmaceutical ingredient containing a binding molecule that specifically binds to the Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein present in regulatory T cells (Treg cells). and a second pharmaceutical ingredient containing an anti-beta amyloid antibody as an active ingredient. The present invention provides a pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of cranial nervous system diseases.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다. However, the technical problem to be achieved by the present invention is not limited to the problems mentioned above, and other problems not mentioned will be clearly understood by those skilled in the art from the description below.
조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자들 또는 항-베타 아밀로이드 항체(anti-beta amyloid antibody)는 알츠하이머를 포함한 뇌신경계 질환에서 효능을 나타낼 수 있다. 그러나, 뇌신경계 질환에서 각각의 항체가 효능을 나타내는 경우라도 상기 항체들에 대한 저항성이 내재적으로 존재하거나 상기 항체의 반복적인 투여에 의하여 저항성이 획득된 경우, 상기 항체가 효능을 발휘할 수 없게 된다.Binding molecules that specifically bind to the Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein present in regulatory T cells (Treg cells) or anti-beta amyloid antibody ) may be effective in brain and nervous system diseases, including Alzheimer's. However, even if each antibody shows efficacy in brain nervous system diseases, if resistance to the antibodies inherently exists or resistance is acquired through repeated administration of the antibody, the antibody will not be effective.
조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자들 간의 병용투여 혹은 상기 결합분자와 항-베타 아밀로이드 항체(anti-beta amyloid antibody)와의 병용 투여를 통해, 이들 중 어느 하나의 단독 억제로 효능이 나타나지 않는 경우에도 효능이 나타나기를 기대할 수 있어서, 조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자들 또는 항-베타 아밀로이드 항체(anti-beta-amyloid antibody)의 적용 범위를 보다 확장시킬 수 있을 뿐 아니라, 상기 항체들에 대한 저항성을 극복할 수 있다. Co-administration between binding molecules that specifically bind to the Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein present in regulatory T cells (Treg cells) or the binding molecules and anti-beta amyloid Through combined administration with an antibody (anti-beta amyloid antibody), efficacy can be expected to appear even when inhibition of either of these alone does not produce efficacy, so it is possible to expect efficacy to appear in regulatory T cells (regulatory T cells, Treg cells). Not only can the scope of application of binding molecules that specifically bind to the Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein or anti-beta-amyloid antibody be expanded, Resistance to the above antibodies can be overcome.
또한, 조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자들 간의 병용투여 혹은 상기 결합분자와 항-베타 아밀로이드 항체(anti-beta amyloid antibody)과의 병용 투여함으로써 해당 항체를 각각 사용하는 경우와 비교하여 전체적인 투여량을 줄일 수 있어서, 투여가 편리할 뿐 아니라, 상기 항체 투여에 의한 정상 세포에 대한 독성 유발 등의 부작용을 줄일 수 있게 된다.In addition, combined administration between binding molecules that specifically bind to the Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein present in regulatory T cells (Treg cells) or combination of the binding molecules and anti- By administering it in combination with a beta amyloid antibody (anti-beta amyloid antibody), the overall dosage can be reduced compared to when the antibodies are used individually, which not only makes administration convenient, but also causes toxicity to normal cells due to the administration of the antibody. Side effects such as triggers can be reduced.
이를 통하여, 상기 항체들에 대한 내재적 저항성 또는 획득 저항성을 병용 투여를 통하여 극복할 수 있고, 이를 통하여 조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자들 혹은 항-베타 아밀로이드 항체(anti-beta amyloid antibody)의 적용 가능한 증상 또는 질병 범위를 확대할 수 있다.Through this, intrinsic or acquired resistance to the above antibodies can be overcome through combined administration, and through this, Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like) present in regulatory T cells (Treg cells) can be overcome. domains 1) It is possible to expand the range of symptoms or diseases to which binding molecules that specifically bind to proteins or anti-beta amyloid antibodies can be applied.
에피토프 하나에 특이적으로 결합하는 항체들은 비록 항체의 CDR이 다를지라도 결합하는 에피토프는 한정되기 때문에 에피토프 하나에 특이적으로 결합하는 항체들을 병용 투여하여도 단독으로 투여하는 경우보다 눈에 띄는 효과를 발휘하기 어렵다.Although antibodies that specifically bind to one epitope may have different CDRs, the epitopes they bind to are limited, so even when antibodies that specifically bind to one epitope are administered in combination, they produce a more noticeable effect than when administered alone. It's difficult to do.
그러나 본 발명의 병용투여에 이용되는 조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자들과 항-베타 아밀로이드 항체(anti-beta amyloid antibody)들은 항원 결정기인 에피토프가 상이하므로 Lrig-1 단백질의 다양한 에피토프에 특이적으로 결합함으로써 상기 항체들을 병용 투여할 경우, 단독으로 투여하는 경우보다 현저한 효과를 발휘하게 된다. However, binding molecules that specifically bind to the Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein present in regulatory T cells (Treg cells) used in the combined administration of the present invention and anti- Since beta amyloid antibodies (anti-beta amyloid antibodies) have different epitopes, which are antigenic determinants, they bind specifically to various epitopes of the Lrig-1 protein, so that when the antibodies are administered together, they exhibit a more significant effect than when administered alone. do.
또한, 조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자들과 항-베타 아밀로이드 항체(anti-beta amyloid antibody)들은 서로 신호 전달 체계(signal pathway)가 각기 상이하다. 알츠하이머와 같은 뇌신경계 질환의 경우 아직 명확하게 그 원인이 밝혀진 것은 아니므로 어느 하나의 뇌신경계 질환과 관계된 단백질만을 타겟으로 하는 항체들을 단독 투여하는 경우보다 이를 병용 투여함으로써 각기 서로 다른 신호 전달 체계를 통하여 뇌신경계 질환을 좀 더 효율적으로 치료 또는 예방이 가능하다. 또한 다양한 신호 전달 체계를 유지할 수 있으므로 어느 하나의 신호 전달 체계가 저항성을 획득한 경우에도 효과적으로 뇌신경계 질환을 예방 또는 치료할 수 있다. In addition, binding molecules that specifically bind to the Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein present in regulatory T cells (Treg cells) and anti-beta amyloid antibodies (anti-beta) amyloid antibodies) have different signal transduction systems. In the case of cranial nervous system diseases such as Alzheimer's, the cause has not yet been clearly identified, so by administering antibodies targeting only proteins related to one cranial nervous system disease in combination rather than administering them alone, they can be administered through different signal transduction systems. Brain and nervous system diseases can be treated or prevented more efficiently. In addition, since various signal transduction systems can be maintained, brain nervous system diseases can be effectively prevented or treated even when one signal transduction system acquires resistance.
본 발명의 일 구현 조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자를 유효 성분으로 포함하는, 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 목적상 상기 조절 T 세포는 CD4+ T 세포일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In one embodiment of the present invention, a brain drug comprising as an active ingredient a binding molecule that specifically binds to the Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein present in regulatory T cells (Treg cells) Provided is a pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of neurological diseases. For the purposes of the present invention, the regulatory T cells may be CD4+ T cells, but are not limited thereto.
본 발명에서 상기 Lrig-1 단백질은 서열번호 19 또는 21으로 표시되는 아미노산 서열을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In the present invention, the Lrig-1 protein may include the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 19 or 21, but is not limited thereto.
또한, 본 발명에서 상기 Lrig-1 단백질은 서열번호 20 또는 22로 표시되는 유전자에 의해 코딩될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.Additionally, in the present invention, the Lrig-1 protein may be encoded by the gene represented by SEQ ID NO: 20 or 22, but is not limited thereto.
본 발명에서, 상기 Lrig-1 단백질은 면역세포, 특히 조절 T 세포의 표면에 존재하는 1091개의 아미노산으로 이루어진 막관통 단백질로서, 세포 외 혹은 루멘 쪽의 루신 반복 서열(Leucine-rich repeat(LRR))과 세개의 면역 체 유사 도메인(Immunoglobulin-Like Domains), 세포막 관통 서열 및 세포질 꼬리부분으로 구성되어 있다. LRIG 유전자 패밀리는 LRIG1, LRIG2와 LRIG3이 존재하며, 이들 간의 아미노산들은 매우 보전적으로 구성되어 있다. 상기 LRIG1 유전자는 정상 피부에서 높게 발현하고 있으며, 기저와 모낭 세포에 발현하여 상피 줄기세포의 증식을 조절할 수 있다. 따라서, 표피의 항상성 유지에 중요한 역할을 하며, 부존재 시 건선이나 피부암으로 발전할 수 있다. LRIG1이 위치한 염색체 3p14.3 부분이 잘리는 경우에는 암세포로 발전할 가능성이 많은 것으로 보고되어 있으며, 실제로 신장암(Renal cell Carcinoma)과 편평상피암(Cutaneous Squamous Cell Carcinoma)에서는 LRIG1의 발현이 매우 감소되어 있는 것으로 확인되었다. 현재, LRIG1은 c-Cbl을 통해 EGFR(Epidermarl growth factor receptor)의 유비퀴틴화를 통해 단백질 분해시킴으로써 그 하위에 존재하고 세포 증식에 관여하는 MAPK 및 AKT의 인산화에 의한 신호전달을 차단하고, 카스파아제(Caspase)-8의 분비를 증가시켜 세포사멸(Apoptosis)을 일으킴으로써 암 억제제로써의 가능성이 제기되고 있다. 본 발명의 목적상 상기 Lrig-1 단백질은 인간 또는 쥐에 존재하는 단백질 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In the present invention, the Lrig-1 protein is a transmembrane protein consisting of 1091 amino acids present on the surface of immune cells, especially regulatory T cells, and contains a leucine-rich repeat (LRR) sequence on the extracellular or lumen side. It consists of three immunoglobulin-like domains, a transmembrane sequence, and a cytoplasmic tail. The LRIG gene family includes LRIG1, LRIG2, and LRIG3, and the amino acids among them are highly conserved. The LRIG1 gene is highly expressed in normal skin, and can regulate the proliferation of epithelial stem cells by expressing it in basal and hair follicle cells. Therefore, it plays an important role in maintaining epidermal homeostasis, and its absence can lead to psoriasis or skin cancer. It has been reported that if the chromosome 3p14.3 part where LRIG1 is located is cut, there is a high possibility of developing into cancer cells. In fact, the expression of LRIG1 is greatly reduced in renal cell carcinoma and cutaneous squamous cell carcinoma. It was confirmed that Currently, LRIG1 degrades proteins through ubiquitination of EGFR (Epidermarl growth factor receptor) through c-Cbl, thereby blocking signal transduction by phosphorylation of MAPK and AKT, which exist downstream and are involved in cell proliferation, and caspase ( It has the potential to be a cancer inhibitor by increasing the secretion of Caspase-8, causing apoptosis. For the purpose of the present invention, the Lrig-1 protein may be a protein existing in humans or mice, but is not limited thereto.
본 발명에서 조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자는 GTC310-01, MH06, ML01, ML02, ML03, ML04, ML05, ML06, ML07, ML08, 6F01, GTC210-1, GTC110-04 항체 일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.In the present invention, the binding molecules that specifically bind to the Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein present in regulatory T cells (Treg cells) are GTC310-01, MH06, ML01, and ML02. , ML03, ML04, ML05, ML06, ML07, ML08, 6F01, GTC210-1, GTC110-04 antibodies, but are not limited thereto.
본 발명에서 사용되는 "결합 분자"는 키메라, 인간화 또는 인간 단일클론 항체와 같은 단일클론 항체를 포함하는 온전한(intact) 이뮤노글로블린(immunoglobulin), 또는 항원에 결합하는 이뮤노글로믈린, 예를 들면 인플루엔자 A 바이러스의 단량체 HA 또는 삼량체 HA와의 결합을 위해 온전한(intact) 이뮤노글로블린과 경쟁하는 이뮤노글로블린 단편을 포함하는 가변성 도메인을 뜻한다. 구조와는 상관없이 항원-결합 단편은 온전한(intact) 이뮤노글로블린에 의해 인식된 동일한 항원과 결합된다. 항원-결합 단편은 결합 분자의 아미노산 서열의 2개 이상의 연속기, 20개 이상의 연속 아미노산 잔기, 25개 이상의 연속 아미노산 잔기, 30개 이상의 연속 아미노산 잔기, 35개 이상의 연속 아미노산 잔기, 40개 이상의 연속 아미노산 잔기, 50개 이상의 연속 아미노산 잔기, 60개 이상의 연속 아미노산 잔기, 70개 이상의 연속 아미노산 잔기, 80개 이상의 연속 아미노산 잔기, 90개 이상의 연속 아미노산 잔기, 100개 이상의 연속 아미노산 잔기, 125개 이상의 연속 아미노산 잔기, 150개 이상의 연속 아미노산 잔기, 175개 이상 연속 아미노산 잔기, 200개 이상의 연속 아미노산 잔기, 또는 250개 이상의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 폴리펩티드를 포함할 수 있다. "항원-결합 단편"은 특히 Fab, F(ab'), F(ab')2, Fv, dAb, Fd, 상보성 결정 영역(CDR) 단편, 단일-쇄 항체(scFv), 2가(bivalent) 단일-쇄 항체, 단일-쇄 파지 항체, 디아바디(diabody), 트리아바디, 테트라바디, 폴리펩티드로의 특정 항원에 결합하기에 충분한 이뮤노글로브린의 하나 이상의 단편을 함유하는 폴리펩티드 등을 포함한다. 상기 단편은 합성으로 또는 완전한 이뮤노글로블린의 효소적 또는 화학적 분해에 의해 생성되거나, 재조합 DNA 기술에 의해 유전공학적으로 생성될 수 있다. 생성 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.“Binding molecule” as used in the present invention refers to an intact immunoglobulin, including a monoclonal antibody such as a chimeric, humanized or human monoclonal antibody, or an immunoglobulin that binds to an antigen, e.g. It refers to a variable domain containing an immunoglobulin fragment that competes with intact immunoglobulin for binding to the monomeric HA or trimeric HA of the influenza A virus. Regardless of structure, the antigen-binding fragment binds the same antigen recognized by the intact immunoglobulin. An antigen-binding fragment is a sequence of two or more consecutive amino acid residues, at least 20 consecutive amino acid residues, at least 25 consecutive amino acid residues, at least 30 consecutive amino acid residues, at least 35 consecutive amino acid residues, or at least 40 consecutive amino acid residues of the amino acid sequence of the binding molecule. , 50 or more consecutive amino acid residues, 60 or more consecutive amino acid residues, 70 or more consecutive amino acid residues, 80 or more consecutive amino acid residues, 90 or more consecutive amino acid residues, 100 or more consecutive amino acid residues, 125 or more consecutive amino acid residues, It may comprise a peptide or polypeptide comprising an amino acid sequence of at least 150 consecutive amino acid residues, at least 175 consecutive amino acid residues, at least 200 consecutive amino acid residues, or at least 250 consecutive amino acid residues. “Antigen-binding fragment” refers specifically to Fab, F(ab'), F(ab')2, Fv, dAb, Fd, complementarity determining region (CDR) fragment, single-chain antibody (scFv), bivalent Single-chain antibodies, single-chain phage antibodies, diabodies, triabodies, tetrabodies, polypeptides containing one or more fragments of an immunoglobulin sufficient to bind to a specific antigen as a polypeptide, and the like. The fragments may be produced synthetically or by enzymatic or chemical digestion of intact immunoglobulins, or may be genetically engineered by recombinant DNA techniques. Methods of production are well known in the art.
본 발명에서 상기 결합 분자는 Fc 영역(Fragment crystallization region) 또는 불변 영역(constant region)을 더 포함할 수 있다. 이때 상기 Fc 영역은 IgA, IgD, IgE, IgM, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체의 Fc 영역이거나, 그로부터 유래된 것일 수 있고, 혹은 하이브리드 Fc(hybrid Fc) 영역일 수 있다.In the present invention, the binding molecule may further include an Fc region (Fragment crystallization region) or a constant region. At this time, the Fc region may be the Fc region of an IgA, IgD, IgE, IgM, IgG1, IgG2, IgG3 or IgG4 antibody, may be derived therefrom, or may be a hybrid Fc (hybrid Fc) region.
본 발명에서 상기 Fc 영역은 포유동물 유래 IgA, IgD, IgE, IgM, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체의 Fc 영역일 수 있고, 바람직하게는 인간 유래 IgA, IgD, IgE, IgM, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체의 Fc 영역일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. In the present invention, the Fc region may be the Fc region of a mammalian IgA, IgD, IgE, IgM, IgG1, IgG2, IgG3, or IgG4 antibody, and is preferably a human-derived IgA, IgD, IgE, IgM, IgG1, IgG2, It may be the Fc region of an IgG3 or IgG4 antibody, but is not limited thereto.
본 발명의 일 예시로서, 상기 Fc 영역은 인간 유래 면역글로불린 람다(lambda) 불변 영역일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.As an example of the present invention, the Fc region may be a human-derived immunoglobulin lambda constant region, but is not limited thereto.
본 발명에서 상기 "하이브리드 Fc"는 인간 IgG 서브클래스의 조합 또는 인간 IgD 및 IgG의 조합으로부터 유도될 수 있다. 상기 하이브리드 Fc는 생물학적 활성 분자, 폴리펩티드 등에 결합하는 경우, 생물학적 활성 분자의 혈청 반감기를 증가시킬 뿐만 아니라 Fc-폴리펩타이드 융합 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드가 발현될 때 폴리펩타이드의 발현 수준을 높이는 효과가 있다. In the present invention, the “hybrid Fc” may be derived from a combination of human IgG subclasses or a combination of human IgD and IgG. When the hybrid Fc binds to a biologically active molecule, polypeptide, etc., it not only increases the serum half-life of the biologically active molecule, but also has the effect of increasing the expression level of the polypeptide when the nucleotide encoding the Fc-polypeptide fusion protein is expressed.
본 발명의 상기 결합 분자에서 상기 Fc 또는 불변 영역은 상기 가변 영역에 링커(linker)로 연결될 수 있다. 이때 상기 Fc 또는 불변 영역의 C-말단에 링커가 연결되며, 상기 링커에 본 발명의 결합 분자의 N-말단이 연결될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In the binding molecule of the present invention, the Fc or constant region may be connected to the variable region with a linker. At this time, a linker is connected to the C-terminus of the Fc or constant region, and the N-terminus of the binding molecule of the present invention may be connected to the linker, but is not limited thereto.
본 발명에서 상기 "링커(linker)"는 목적하는 질환의 조직 또는 세포 내에서 과발현되는 효소에 의해 절단될 수 있는 서열을 포함할 수 있다. 상기와 같이 과발현되는 효소에 의해 절단될 수 있는 경우에는 Fc 또는 불변 영역으로 인하여 폴리펩티드의 활성이 저하되는 것을 효과적으로 방지할 수 있다. 본 발명에서는 링커의 바람직한 예로, 혈액 내에 가장 많이 존재하는 인간 알부민의 282번 내지 314번째 부분에 위치한 33개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 링커, 보다 바람직하게는 292번 내지 304번째 부분에 위치한 13개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 링커일 수 있으며, 이러한 부분은 3차원적인 구조상 대부분 외부에 노출된 부분으로서 체내에서 면역반응을 유도할 가능성이 최소화된 부분이다. 단, 이에 제한되는 것은 아니다. In the present invention, the “linker” may include a sequence that can be cleaved by an enzyme overexpressed in the tissue or cell of the desired disease. If it can be cleaved by an overexpressed enzyme as described above, it can effectively prevent the activity of the polypeptide from being reduced due to the Fc or constant region. In the present invention, a preferred example of a linker is a peptide linker consisting of 33 amino acids located at positions 282 to 314 of human albumin, which is most abundant in the blood, more preferably a peptide linker consisting of 13 amino acids located at positions 292 to 304. It may be a peptide linker, and this part is mostly exposed to the outside due to its three-dimensional structure and has a minimal possibility of inducing an immune response in the body. However, it is not limited to this.
본 발명의 결합 분자는 항체 또는 이의 단편인 것을 특징으로 하나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 항체는 단일클론항체(monoclonal antibody), 전장 항체 (full-length antibody) 또는 항체의 일부분으로서 Lrig-1 단백질에 결합할 능력을 가지며 본 발명의 결합 분자와 경쟁적으로 Lrig-1 항원 결정 부위에 결합할 수 있는 항체 단편 모두를 포함한다. The binding molecule of the present invention is characterized as being an antibody or a fragment thereof, but is not limited thereto. The antibody has the ability to bind to the Lrig-1 protein as a monoclonal antibody, full-length antibody, or part of an antibody, and binds to the Lrig-1 antigenic determining site competitively with the binding molecule of the present invention. Includes all possible antibody fragments.
본 발명에 있어서, 상기 "항체"는 면역학적으로 특정 항원과 반응성을 갖는 면역글로블린 분자를 포함하는, 항원을 특이적으로 인식하는 수용체 역할을 하는 단백질 분자를 의미한다. 본 발명의 목적상 상기 항원은 조절 T 세포(regulatory T cell)의 표면에 존재하는 Lrig-1 단백질일 수 있다. 바람직하게는 상기 Lrig-1 단백질의 류신 리치 구역(Leucine Rich Region) 또는 면역글로블린 유사 도메인을 특이적으로 인식하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 아니한다.In the present invention, the “antibody” refers to a protein molecule that acts as a receptor that specifically recognizes an antigen, including immunoglobulin molecules that are immunologically reactive with a specific antigen. For the purposes of the present invention, the antigen may be the Lrig-1 protein present on the surface of regulatory T cells. Preferably, it may specifically recognize the leucine rich region or immunoglobulin-like domain of the Lrig-1 protein, but is not limited thereto.
본 발명에서 상기 "면역글로불린"은 중쇄 및 경쇄를 가지며 각각의 중쇄 및 경쇄는 불변 영역 및 가변 영역을 포함한다. 경쇄 및 중쇄의 가변 영역은, 상보성 결정 영역(complementarity determining region, 이하 "CDR"이라 함)이라 불리우는 3개의 다변 가능한 영역 및 4개의 구조 영역(Framework region)을 포함한다. 상기 CDR은 주로 항원의 항원 결정기(Epitope)에 결합하는 역할을 한다. 각각의 사슬의 CDR은 전형적으로 N-말단으로부터 시작하여 순차적으로 CDR1, CDR2 및 CDR3로 지칭하고, 또한 특정 CDR이 위치하고 있는 사슬에 의해서 식별된다.In the present invention, the “immunoglobulin” has a heavy chain and a light chain, and each heavy chain and light chain includes a constant region and a variable region. The variable regions of the light and heavy chains include three variable regions called complementarity determining regions (hereinafter referred to as “CDRs”) and four framework regions. The CDR mainly functions to bind to the epitope of the antigen. The CDRs of each chain are typically referred to sequentially, starting from the N-terminus, as CDR1, CDR2, and CDR3, and are also identified by the chain on which a particular CDR is located.
또한, 본 발명에서 상기 "단일클론항체"는, 실질적으로 동일한 항체 집단에서 수득한 단일 분자 조성의 항체 분자를 일컫는 말로, 특정 항원 결정기(Epitope)에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타낸다.In addition, in the present invention, the “monoclonal antibody” refers to an antibody molecule with a single molecule composition obtained from a substantially identical antibody population, and exhibits single binding specificity and affinity for a specific epitope.
본 발명에서 상기 "전장 항체"는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 구조이며, 각각의 경쇄는 중쇄와 다이설파이드(Disulfide) 결합으로 연결되어 있으며, IgA, IgD, IgE, IgM, 및 IgG를 포함한다. 상기 IgG는 그 아형(subtype)으로, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함한다.In the present invention, the "full-length antibody" has a structure having two full-length light chains and two full-length heavy chains, and each light chain is connected to the heavy chain by a disulfide bond, and includes IgA, IgD, IgE, Includes IgM, and IgG. The IgG subtypes include IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4.
또한, 본 발명에서 상기 "항체의 단편"은 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 의미하며, Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 등을 포함한다. 상기 Fab는 경쇄 및 중쇄의 가변 영역과 경쇄의 불변 영역 및 중쇄의 첫 번째 불변 영역(CH1 도메인)을 가지는 구조로 1개의 항원 결합 부위를 가진다. 또한, Fab'는 중쇄 CH1 도메인의 C 말단에 하나 이상의 시스테인 잔기를 포함하는 힌지 영역(hinge region)을 가진다는 점에서 Fab와 차이가 있다. F(ab')2 항체는 Fab'의 힌지 영역의 시스테인 잔기가 다이설파이드 결합을 이루면서 생성된다. Fv(Variable fragment)는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역만을 가지고 있는 최소의 항체 조각을 의미한다. 이중쇄 Fv(dsFv)는 다이설파이드 결합으로 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역이 연결되어 있고 단쇄 Fv(scFv)는 일반적으로 펩타이드 링커를 통하여 중쇄의 가변 영역과 경쇄의 가변 영역이 공유 결합으로 연결되어 있다. 상기 항체 단편은 단백질 가수분해 효소, 예를 들면 파파인 또는 펩신을 이용하는 경우 Fab 또는 F(ab')2의 단편을 얻을 수 있으며, 유전자 재조합 기술을 통하여 제작할 수 있다.Additionally, in the present invention, the “antibody fragment” refers to a fragment that possesses an antigen-binding function and includes Fab, Fab', F(ab')2, and Fv. The Fab has a structure that includes the variable regions of the light and heavy chains, the constant region of the light chain, and the first constant region (CH1 domain) of the heavy chain, and has one antigen binding site. Additionally, Fab' differs from Fab in that it has a hinge region containing one or more cysteine residues at the C terminus of the heavy chain CH1 domain. F(ab')2 antibody is produced when the cysteine residue in the hinge region of Fab' forms a disulfide bond. Fv (Variable fragment) refers to the minimum antibody fragment containing only the heavy chain variable region and light chain variable region. In double-chain Fv (dsFv), the heavy chain variable region and light chain variable region are connected by a disulfide bond, and in single-chain Fv (scFv), the heavy chain variable region and light chain variable region are generally covalently connected through a peptide linker. . The antibody fragment can be obtained as a Fab or F(ab')2 fragment using a proteolytic enzyme, for example, papain or pepsin, and can be produced through genetic recombination technology.
또한, 본 발명에서 상기 항체는 키메라 항체, 인간화 항체(humanized antibody), 이가(bivalent), 양특이성 분자, 미니바디(minibody), 도메인 항체, 이중특이적 항체(bispecific antibody), 항체 모방체, 유니바디(unibody) 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라바디(tetrabody), 또는 이의 단편일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. In addition, in the present invention, the antibody is a chimeric antibody, humanized antibody, bivalent, bispecific molecule, minibody, domain antibody, bispecific antibody, antibody mimetic, and unispecific antibody. The body (unibody) may be a diabody, triabody, tetrabody, or a fragment thereof, but is not limited thereto.
본 발명에서 상기 "키메라 항체"는, 생쥐 항체의 가변 영역 및 인간 항체의 불변 영역을 재조합 시킨 항체로서, 생쥐 항체에 비하여 면역 반응이 크게 개선된 항체이다.In the present invention, the "chimeric antibody" is an antibody in which the variable region of a mouse antibody and the constant region of a human antibody are recombined, and the immune response is greatly improved compared to the mouse antibody.
또한, 본 발명에서 상기 "인간화 항체"는 인간이 아닌 종에서 유래한 항체의 단백질 서열을 인간에서 자연적으로 생산된 항체 변이체와 유사하도록 변형시킨 항체를 의미한다. 그 예로 상기 인간화 항체는 생쥐 유래의 CDR을 인간 항체 유래의 FR과 재조합시켜 인간화 가변 영역을 제조하고, 이를 바람직한 인간 항체의 불변 영역과 재조합시켜 인간화 항체를 제조할 수 있다.Additionally, in the present invention, the “humanized antibody” refers to an antibody in which the protein sequence of an antibody derived from a non-human species has been modified to be similar to an antibody variant naturally produced in humans. For example, the humanized antibody can be manufactured by recombining mouse-derived CDRs with FRs derived from a human antibody to prepare a humanized variable region, and then recombining this with the constant region of a desired human antibody.
본 발명에서 상기 결합 분자는 Lrig-1 단백질에 결합할 수 있고, 그 외의 다른 단백질에도 결합할 수 있는 이중특이적 항체 또는 이중특이적 항원 결합 단편으로도 제공될 수 있다. In the present invention, the binding molecule can bind to the Lrig-1 protein and can also be provided as a bispecific antibody or bispecific antigen-binding fragment that can bind to other proteins.
본 발명에서 상기 이중특이적 항체 및 이중특이적 항원 결합 단편은 본 발명에 따르는 결합 분자를 포함할 수 있다. 본 발명에서 일 예시로, 상기 이중특이적 항체 및 이중특이적 항원 결합 단편은 Lrig-1 단백질에 결합할 수 있는 항원 결합 도메인을 포함하고, 여기서 Lrig-1 단백질에 결합할 수 있는 항원 결합 도메인은 본 발명에 따르는 결합 분자를 포함하거나 이로 구성될 수 있다.In the present invention, the bispecific antibody and bispecific antigen binding fragment may include a binding molecule according to the present invention. As an example in the present invention, the bispecific antibody and the bispecific antigen binding fragment include an antigen binding domain capable of binding to the Lrig-1 protein, wherein the antigen binding domain capable of binding to the Lrig-1 protein is It may comprise or consist of a binding molecule according to the invention.
본 발명에서 제공하는 이중특이적 항체 및 이중특이적 항원 결합 단편은 본 발명에 따른 Lrig-1 단백질에 결합할 수 있는 결합 분자인 항원 결합 도메인, 및 다른 표적 단백질에 결합할 수 있는 항원 결합 도메인을 포함한다. 여기서, 다른 표적 단백질에 결합할 수 있는 항원 결합 도메인은 Lrig-1 단백질 이외의 다른 단백질로, 이에 제한되는 것은 아니지만 예를 들면, PD-1 또는 세포 표면 수용체에 결합할 수 있는 항원 결합 도메인일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. The bispecific antibodies and bispecific antigen-binding fragments provided by the present invention include an antigen-binding domain, which is a binding molecule capable of binding to the Lrig-1 protein according to the present invention, and an antigen-binding domain capable of binding to other target proteins. Includes. Here, the antigen binding domain capable of binding to another target protein may be a protein other than the Lrig-1 protein, for example, but is not limited to PD-1, or an antigen binding domain capable of binding to a cell surface receptor. However, it is not limited to this.
본 발명에 따르는 이중특이적 항체 및 이중특이적 항원 결합 단편은 임의의 적합한 포맷, 예를 들면, 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌에 기재된 포맷으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 이중특이적 항체 또는 이중특이적 항원 결합 단편은 이중특이적 항체 접합체(예: IgG2, F(ab')2 또는 CovX-바디), 이중특이적 IgG 또는 IgG-형 분자(예: IgG, scFv4-Ig, IgG-scFv, scFv-IgG, DVD-Ig, IgG-sVD, sVD-IgG, 또는 2 인(in) 1-IgG, mAb2, 또는 Tandemab common LC), 비대칭성 이중특이적 IgG 또는 IgG-형 분자(예: kih IgG, kih IgG common LC, CrossMab, kih IgG-scFab, mAb-Fv, 전하쌍 또는 SEED-바디), 소형 이중특이적 항체 분자(예: 디아바디(Db), dsDb, DART, scDb, tandAbs, 탠덤 scFv (taFv), 탠덤 dAb/VHH, 트리플 바디, 트리플 헤드, Fab-scFv, 또는 F(ab')2-scFv2), 이중특이적 Fc 및 CH3 융합 단백질(예: taFv-Fc, 디-디아바디, scDb-CH3, scFv-Fc-scFv, HCAb-VHH, scFv-kih-Fc, 또는 scFv-kih-CH3), 또는 이중특이적 융합 단백질(예: scFv2-알부민, scDb-알부민, taFv-독소, DNL-Fab3, DNL-Fab4-IgG, DNL-Fab4-IgG-사이토카인2)일 수 있다. 당업자는 본 발명에 따르는 이중특이적 항체 및 이중특이적 항원 결합 단편을 설계하고 제조할 수 있다.Bispecific antibodies and bispecific antigen binding fragments according to the invention may be provided in any suitable format, for example, those described in the literature incorporated herein by reference in their entirety. For example, a bispecific antibody or bispecific antigen binding fragment may be a bispecific antibody conjugate (e.g. an IgG2, F(ab')2 or CovX-body), a bispecific IgG or an IgG-type molecule (e.g. IgG, scFv4-Ig, IgG-scFv, scFv-IgG, DVD-Ig, IgG-sVD, sVD-IgG, or 2 in 1-IgG, mAb2, or Tandemab common LC), asymmetric bispecific IgG or IgG-type molecules (e.g. kih IgG, kih IgG common LC, CrossMab, kih IgG-scFab, mAb-Fv, charge pair or SEED-body), small bispecific antibody molecules (e.g. diabody (Db), dsDb, DART, scDb, tandAbs, tandem scFv (taFv), tandem dAb/VHH, triple body, triple head, Fab-scFv, or F(ab')2-scFv2), bispecific Fc and CH3 fusion proteins (e.g. : taFv-Fc, di-diabody, scDb-CH3, scFv-Fc-scFv, HCAb-VHH, scFv-kih-Fc, or scFv-kih-CH3), or bispecific fusion protein (e.g. scFv2-albumin , scDb-albumin, taFv-toxin, DNL-Fab3, DNL-Fab4-IgG, DNL-Fab4-IgG-cytokine2). Those skilled in the art can design and prepare bispecific antibodies and bispecific antigen binding fragments according to the present invention.
본 발명에서 상기 이중특이적 항체를 생산하는 방법은, 환원성 디설파이드 또는 비환원성 티오에테르 결합과 항체 또는 항체 단편의 화학적 가교결합을 포함한다. 예를 들면, N-석신이미딜-3-(-2-피리딜디티오)-프로피오네이트(SPDP)는 디설파이드 연결된 이중특이적 F(ab)2 헤테로다이머를 생성하기 위해, 예를 들면, 힌지 영역 SH- 그룹을 통해 Fab 단편을 화학적으로 가교결합시키는데 사용될 수 있다.The method for producing the bispecific antibody in the present invention includes chemical cross-linking of an antibody or antibody fragment with a reducing disulfide or non-reducing thioether bond. For example, N-succinimidyl-3-(-2-pyridyldithio)-propionate (SPDP) can be used to generate disulfide-linked bispecific F(ab)2 heterodimers, e.g. It can be used to chemically cross-link Fab fragments through the hinge region SH- group.
또한, 본 발명에서 상기 이중특이적 항체를 생산하기 위한 다른 방법은 이중특이적 항체를 분비할 수 있는 쿼드로마 세포를 생성하기 위해 항체-생산 하이브리도마를, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜과 융합시킴을 포함한다.In addition, another method for producing the bispecific antibody in the present invention is to fuse the antibody-producing hybridoma with, for example, polyethylene glycol to generate quadroma cells capable of secreting the bispecific antibody. Includes.
본 발명에 따르는 이중특이적 항체 및 이중특이적 항원 결합 단편은 예를 들면, 항원 결합 분자를 위한 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 작제물로부터 발현에 의해 재조합으로 생산될 수 있다.Bispecific antibodies and bispecific antigen-binding fragments according to the invention can be produced recombinantly, for example, by expression from a nucleic acid construct encoding a polypeptide for the antigen-binding molecule.
예를 들면, 2개의 항원 결합 도메인(즉, PD-1 등에 결합할 수 있는 항원 결합 도메인을 위한 경쇄 및 중쇄 가변 도메인, 및 다른 표적 단백질에 결합할 수 있는 항원 결합 도메인을 위한 경쇄 및 중쇄 가변 도메인)을 위한 경쇄 및 중쇄 가변 도메인을 코딩하고, 항원 결합 도메인 사이의 적합한 링커 또는 이량체화 도메인을 코딩하는 서열을 포함하는 DNA 작제물은 분자 클로닝 기술에 의해 제조될 수 있다. 재조합 이중특이적 항체는 이후 적합한 숙주 세포(예: 포유류 숙주 세포) 중에서 작제물의 발현(예: 시험관 내)에 의해 생산될 수 있고, 이어서 발현된 재조합 이중특이적 항체는 임의로 정제될 수 있다.For example, two antigen binding domains (i.e., light and heavy chain variable domains for an antigen binding domain capable of binding PD-1, etc., and light and heavy chain variable domains for an antigen binding domain capable of binding other target proteins). ), and a DNA construct comprising sequences encoding light and heavy chain variable domains and a suitable linker or dimerization domain between the antigen binding domains can be prepared by molecular cloning techniques. The recombinant bispecific antibody can then be produced by expression (e.g., in vitro) of the construct in a suitable host cell (e.g., a mammalian host cell), and the expressed recombinant bispecific antibody can then optionally be purified.
항체는, 비변형된 부모 항체와 비교하여 항원에 대한 항체의 친화도가 개선된 변형된 항체가 생성되는 친화도 성숙 공정에 의해 생성될 수 있다. 친화도 성숙 항체는 당해 기술 분야에 공지된 절차로 생산될 수 있다.Antibodies may be produced by an affinity maturation process in which modified antibodies are produced with improved affinity of the antibody for the antigen compared to the unmodified parent antibody. Affinity mature antibodies can be produced by procedures known in the art.
아울러, 본 발명에서 제공하는 결합 분자는, Lrig-1 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 한, 상기 아미노산 서열의 변이체를 포함할 수 있다. 예를 들면, 항체의 결합 친화도 및/또는 기타 생물학적 특성을 개선시키기 위하여 항체의 아미노산 서열에 변화를 줄 수 있다. 이러한 변형은, 예를 들어 항체의 아미노산 서열 잔기의 결실, 삽입 및/또는 치환을 포함한다.In addition, the binding molecule provided by the present invention may include a variant of the above amino acid sequence as long as it can specifically bind to the Lrig-1 protein. For example, changes can be made to the amino acid sequence of an antibody to improve its binding affinity and/or other biological properties. Such modifications include, for example, deletions, insertions and/or substitutions of amino acid sequence residues of the antibody.
이러한 아미노산 변이는 아미노산 곁사슬 치환체의 상대적 유사성, 예컨대, 소수성, 친수성, 전하, 크기 등에 기초하여 이루어진다. 아미노산 곁사슬 치환체의 크기, 모양 및 종류에 대한 분석에 의하여, 아르기닌, 라이신과 히스티딘은 모두 양전하를 띤 잔기이고; 알라닌, 글라이신과 세린은 유사한 크기를 갖으며; 페닐알라닌, 트립토판과 타이로신은 유사한 모양을 갖는다는 것을 알 수 있다. 따라서 이러한 고려 사항에 기초하여, 아르기닌, 라이신 및 히스티딘; 알라닌, 글라이신 및 세린; 그리고 페닐알라닌, 트립토판 및 타이로신은 생물학적으로 기능 균등물이라 할 수 있다.These amino acid mutations are made based on the relative similarity of amino acid side chain substitutions, such as hydrophobicity, hydrophilicity, charge, size, etc. Analysis of the size, shape and type of amino acid side chain substitutions shows that arginine, lysine and histidine are all positively charged residues; Alanine, glycine and serine have similar sizes; It can be seen that phenylalanine, tryptophan and tyrosine have similar shapes. Therefore, based on these considerations, arginine, lysine and histidine; alanine, glycine, and serine; And phenylalanine, tryptophan, and tyrosine can be said to be biologically equivalent in function.
변이를 도입하는 데 있어서, 아미노산의 소수성 인덱스 (hydropathic index)가 고려될 수 있다. 각각의 아미노산은 소수성과 전하에 따라 소수성 인덱스가 부여되어 있다: 아이소루이신(+4.5); 발린(+4.2); 루이신(+3.8); 페닐알라닌(+2.8); 시스테인/시스타인(+2.5); 메티오닌(+1.9); 알라닌(+1.8); 글라이신(-0.4); 쓰레오닌(-0.7); 세린(-0.8); 트립토판(-0.9); 타이로신(-1.3); 프롤린(-1.6); 히스티딘(-3.2); 글루타메이트(-3.5); 글루타민(-3.5); 아스파르테이트(-3.5); 아스파라긴(-3.5); 라이신(-3.9); 및 아르기닌(-4.5). 단백질의 상호적인 생물학적 기능(interactive biological function)을 부여하는 데 있어서 소수성 아미노산 인덱스는 매우 중요하다. 유사한 소수성 인덱스를 가지는 아미노산으로 치환하여야 유사한 생물학적 활성을 보유할 수 있다는 것은 공지된 사실이다. 소수성 인덱스를 참조하여 변이를 도입시키는 경우, 바람직하게는 ±2 이내, 보다 바람직하게는 ± 1 이내, 보다 더 바람직하게는 ± 0.5 이내의 소수성 인덱스 차이를 나타내는 아미노산 사이에 치환을 한다.In introducing mutations, the hydrophobic index of the amino acid may be considered. Each amino acid is assigned a hydrophobicity index based on its hydrophobicity and charge: isoleucine (+4.5); Valine (+4.2); leucine (+3.8); phenylalanine (+2.8); cysteine/cysteine (+2.5); Methionine (+1.9); Alanine (+1.8); Glycine (-0.4); Threonine (-0.7); Serine (-0.8); tryptophan (-0.9); Tyrosine (-1.3); Proline (-1.6); histidine (-3.2); glutamate (-3.5); glutamine (-3.5); Aspartate (-3.5); Asparagine (-3.5); Lysine (-3.9); and arginine (-4.5). The hydrophobic amino acid index is very important in imparting interactive biological functions to proteins. It is a known fact that similar biological activity can be maintained only when substituted with an amino acid having a similar hydrophobic index. When introducing a mutation with reference to the hydrophobicity index, substitution is made between amino acids showing a difference in the hydrophobicity index, preferably within ±2, more preferably within ±1, and even more preferably within ±0.5.
한편, 유사한 친수성 값(hydrophilicity value)을 가지는 아미노산 사이의 치환이 균등한 생물학적 활성을 갖는 단백질을 초래한다는 것도 잘 알려져 있다. 이미 공지된 것과 같이, 다음의 친수성 값이 각각의 아미노산 잔기에 부여되어 있다: 아르기닌(+3.0); 라이신(+3.0); 아스팔테이트(+3.0± 1); 글루타메이트(+3.0±1); 세린(+0.3); 아스파라긴(+0.2); 글루타민(+0.2); 글라이신(0); 쓰레오닌(-0.4); 프롤린(-0.5±1); 알라닌(-0.5); 히스티딘(-0.5); 시스테인(-1.0); 메티오닌(-1.3); 발린(-1.5); 루이신(-1.8); 아이소루이신(-1.8); 타이로신(-2.3); 페닐알라닌(-2.5); 트립토판(-3.4). 친수성 값을 참조하여 변이를 도입시키는 경우, 바람직하게는 ± 2 이내, 보다 바람직하게는 ± 1 이내, 보다 더 바람직하게는 ± 0.5 이내의 친수성 값 차이를 나타내는 아미노산 사이에서 치환을 수행할 수 있다.Meanwhile, it is also well known that substitution between amino acids with similar hydrophilicity values results in proteins with equal biological activity. As already known, the following hydrophilicity values are assigned to each amino acid residue: arginine (+3.0); Lysine (+3.0); Asphaltate (+3.0± 1); glutamate (+3.0±1); Serine (+0.3); Asparagine (+0.2); Glutamine (+0.2); Glycine (0); Threonine (-0.4); Proline (-0.5±1); Alanine (-0.5); histidine (-0.5); Cysteine (-1.0); Methionine (-1.3); Valine (-1.5); leucine (-1.8); isoleucine (-1.8); Tyrosine (-2.3); Phenylalanine (-2.5); Tryptophan (-3.4). When introducing a mutation with reference to the hydrophilicity value, substitution can be made between amino acids showing a difference in hydrophilicity value, preferably within ±2, more preferably within ±1, and even more preferably within ±0.5.
분자의 활성을 전체적으로 변경시키지 않는 단백질에서의 아미노산 교환은 당해 분야에 공지되어 있다. 가장 통상적으로 일어나는 교환은 아미노산 잔기 Ala/Ser, Val/Ile, Asp/Glu, Thr/Ser, Ala/Gly, Ala/Thr, Ser/Asn, Ala/Val, Ser/Gly, Tyr/Phe, Ala/Pro, Lys/Arg, Asp/Asn, Leu/Ile, Leu/Val, Gln/Glu 간의 교환이다.Amino acid exchanges in proteins that do not overall alter the activity of the molecule are known in the art. The most common exchanges are amino acid residues Ala/Ser, Val/Ile, Asp/Glu, Thr/Ser, Ala/Gly, Ala/Thr, Ser/Asn, Ala/Val, Ser/Gly, Tyr/Phe, Ala/ It is an exchange between Pro, Lys/Arg, Asp/Asn, Leu/Ile, Leu/Val, and Gln/Glu.
상술한 생물학적 균등 활성을 갖는 변이를 고려한다면, 본 발명의 결합 분자는 서열목록에 기재된 서열과 실질적인 동일성(substantial identity)을 나타내는 서열도 포함하는 것으로 해석된다.Considering the mutations with bioequivalent activity described above, the binding molecule of the present invention is interpreted to also include sequences showing substantial identity with the sequences listed in the sequence listing.
본 발명에서 용어 "실질적인 동일성"이란, 본 발명의 서열과 임의의 다른 서열을 최대한 대응되도록 병렬하고, 당업계에서 통상적으로 이용되는 알고리즘을 이용하여 병렬된 서열을 분석한 경우에, 최소 61%의 상동성, 보다 바람직하게는 70%의 상동성, 보다 더 바람직하게는 80%의 상동성, 가장 바람직하게는 90%의 상동성을 나타내는 서열을 의미한다. 서열 비교를 위한 얼라인먼트 방법은 당업계에 공지되어 있다. 얼라인먼트에 대한 다양한 방법 및 알고리즘은 NCBI Basic Local Alignment Search Tool (BLAST), NBCI (National Center for Biological Information) 등에서 접근 가능하며, 인터넷상에서 blastp, blasm, blastx, tblastn and tblastx와 같은 서열 분석 프로그램과 연동되어 이용할 수 있다. BLSAT는 이 주소에서 접속 가능하다(www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/). 이 프로그램을 이용한 서열 상동성 비교 방법은 온라인(www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/blast_help.html)을 통해 확인할 수 있다.In the present invention, the term "substantial identity" means that the sequence of the present invention and any other sequence are paralleled to the maximum extent possible, and when the parallel sequences are analyzed using an algorithm commonly used in the art, the identity of the sequence is at least 61%. It means a sequence showing homology, more preferably 70% homology, even more preferably 80% homology, and most preferably 90% homology. Alignment methods for sequence comparison are known in the art. Various methods and algorithms for alignment are accessible from NCBI Basic Local Alignment Search Tool (BLAST), NBCI (National Center for Biological Information), etc., and are linked to sequence analysis programs such as blastp, blasm, blastx, tblastn and tblastx on the Internet. Available. BLSAT can be accessed at this address (www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/). The sequence homology comparison method using this program can be checked online (www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/blast_help.html).
본 발명에서 상기 결합 분자, 바람직하게 상기 항체는, 항체를 생산하는 통상의 방법에 의해 생성될 수 있지만, 친화도 성숙(Affinity maturation)에 의해 생성될 수 있다.In the present invention, the binding molecule, preferably the antibody, may be produced by a conventional method for producing antibodies, but may also be produced by affinity maturation.
본 발명에서 상기 "친화도 성숙(Affinity maturation)"은, 활성화된 B 세포가 면역 반응 과정에서 항원에 대한 친화도가 증가된 항체를 생산하는 과정을 의미한다. 본 발명의 목적상 상기 친화도 성숙은 자연에서 일어나는 과정과 동일하게, 돌연변이와 선택의 원리에 기초하여 친화도 성숙으로 인해 생성된 항체 또는 항체 단편을 생성할 수 있다.In the present invention, “affinity maturation” refers to the process by which activated B cells produce antibodies with increased affinity for an antigen during an immune response. For the purposes of the present invention, the affinity maturation can produce antibodies or antibody fragments produced by affinity maturation based on the principles of mutation and selection, identical to the process that occurs in nature.
본 발명의 약학적 조성물에 있어서, 본원발명의 유효성분은 뇌의 미세아교세포(microglial cell)에서 베타 아밀로이드의 내 포화(endocytosys) 및 내포화된 베타 아밀로이드의 분해를 촉진함으로써 베타 아밀로이드 축적으로 인해 발병하는 질병을 치료 및 개선할 수 있다.In the pharmaceutical composition of the present invention, the active ingredient of the present invention promotes endocytosys of beta amyloid and decomposition of endocytosed beta amyloid in microglial cells of the brain, thereby causing beta amyloid accumulation. Diseases can be treated and improved.
상기 약학적 조성물에 있어서, 상기 베타 아밀로이드 축적으로 인해 발병하는 질병은 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 루위체 치매(Lewy body dementia), 근염(myositis), 또는 대뇌 밀로이드 맥관병증(cerebral amyloid angiopathy)일 수 있다.In the pharmaceutical composition, the disease caused by beta amyloid accumulation is Alzheimer's disease, Lewy body dementia, myositis, or cerebral amyloid angiopathy. You can.
본 발명에서 항-베타 아밀로이드 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 BIIB037 항체와 동일한 에피토프에 결합하고, 이때 BIIB037 항체(aducanumab)는 베타 아밀로이드의 아미노산 3-6이 포함된 에피토프에 결합한다. 인간 및 키메라 항-베타 아밀로이드 항체들 또는 이의 항원-결합 단편들은 베타 아밀로이드 및 이의 에티포트 그리고 베타 아밀로이드의 다양한 입체형태 및 이의 에피토프에 특이적으로 결합한다.In the present invention, the anti-beta amyloid antibody or antigen-binding fragment thereof binds to the same epitope as the BIIB037 antibody, and in this case, the BIIB037 antibody (aducanumab) binds to the epitope containing amino acids 3-6 of beta amyloid. Human and chimeric anti-beta amyloid antibodies or antigen-binding fragments thereof bind specifically to beta amyloid and its epitopes and various conformations of beta amyloid and its epitopes.
본 명세서는 뇌 아밀로이드 플락을 감소시키는 방법 또는 항- 베타 아밀로이드 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 장기 투여 동안 미세 출혈의 발생을 최소화시키는 방법에 관계하는데, 이 방법은 피험자에게 항- 베타 아밀로이드 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여를 포함한다.The present disclosure relates to a method of reducing brain amyloid plaques or minimizing the occurrence of microhemorrhages during long-term administration of an anti-beta amyloid antibody or antigen-binding fragment thereof, comprising administering to a subject an anti-beta amyloid antibody or antigen-binding fragment thereof. It involves administration of an antigen-binding fragment.
일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 바와 같은 상기 방법들은 뇌 아밀로이드를 감소시키는 것에 관한 것으로, 이 방법은 피험자에게 BIIB037 항체를 경쟁적으로 저해시키는 항- 베타 아밀로이드 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 투여로 맥관 아밀로이드에 실질적인 영향을 주지 않고, 뇌의 아밀로이드 플락을 감소시킬 수 있다.In some embodiments, the methods as described herein relate to reducing brain amyloid, comprising administering to the subject an anti-beta amyloid antibody or antigen-binding fragment thereof that competitively inhibits the BIIB037 antibody. It includes administration, wherein the administration can reduce amyloid plaques in the brain without substantially affecting vascular amyloid.
또한, 본 발명에서 제공하는 조성물은 약학 조성물 또는 식품 조성물로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. Additionally, the composition provided by the present invention can be used as a pharmaceutical composition or a food composition, but is not limited thereto.
본 발명의 상기 "예방"은 본 발명의 상기 조성물을 이용하여 뇌신경계 질환에 의해 기인된 증상을 차단하거나, 그 증상을 억제 또는 지연시킬 수 있는 모든 행위라면 제한없이 포함될 수 있다.The "prevention" of the present invention may include, without limitation, any action that can block, suppress or delay symptoms caused by a brain nervous system disease using the composition of the present invention.
본 발명의 상기 "치료" 및 "개선"은 본 발명의 상기 조성물을 이용하여 뇌신경계 질환에 의해 기인된 증상이 호전될 수 있도록 하거나, 이롭게 될 수 있도록 하는 모든 행위라면 제한없이 포함될 수 있다.The “treatment” and “improvement” of the present invention may include, without limitation, any action that improves symptoms caused by a cranial nervous system disease or provides benefits by using the composition of the present invention.
본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, the pharmaceutical composition may be in the form of a capsule, tablet, granule, injection, ointment, powder, or beverage, and the pharmaceutical composition may be intended for human subjects.
본 발명의 약학 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention is not limited to these, but can be formulated and used in the form of oral dosage forms such as powders, granules, capsules, tablets, and aqueous suspensions, external preparations, suppositories, and sterile injection solutions according to conventional methods. there is. The pharmaceutical composition of the present invention may include a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutically acceptable carriers include binders, lubricants, disintegrants, excipients, solubilizers, dispersants, stabilizers, suspending agents, colorants, flavorings, etc. for oral administration, and buffers, preservatives, and analgesics for injections. Topics, solubilizers, isotonic agents, stabilizers, etc. can be mixed and used, and for topical administration, bases, excipients, lubricants, preservatives, etc. can be used. The dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared in various ways by mixing it with a pharmaceutically acceptable carrier as described above. For example, for oral administration, it can be manufactured in the form of tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers, etc., and for injections, it can be manufactured in the form of unit dosage ampoules or multiple dosage forms. there is. In addition, it can be formulated as a solution, suspension, tablet, capsule, sustained-release preparation, etc.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.Meanwhile, examples of carriers, excipients and diluents suitable for formulation include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, malditol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, Cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, or mineral oil may be used. In addition, fillers, anti-coagulants, lubricants, wetting agents, fragrances, emulsifiers, preservatives, etc. may be additionally included.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다. The route of administration of the pharmaceutical composition according to the present invention is not limited to these, but is oral, intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary, intrathecal, intracardiac, transdermal, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal, enteral, topical, Includes sublingual or rectal areas. Oral or parenteral administration is preferred.
본 발명에서, "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.As used herein, “parenteral” includes subcutaneous, intradermal, intravenous, intramuscular, intraarticular, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intralesional and intracranial injection or infusion techniques. The pharmaceutical composition of the present invention can also be administered in the form of a suppository for rectal administration.
본 발명의 약학 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50mg/kg 또는 0.001 내지 50mg/kg으로 투여할 수 있다. 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention varies depending on several factors, including the activity of the specific compound used, age, body weight, general health, gender, diet, administration time, administration route, excretion rate, drug formulation, and the severity of the specific disease to be prevented or treated. The dosage of the pharmaceutical composition may vary depending on the patient's condition, body weight, degree of disease, drug form, administration route and period, but may be appropriately selected by a person skilled in the art, and may range from 0.0001 to 50 mg/kg per day. It can be administered at 0.001 to 50 mg/kg. The above administration may be administered once a day or in divided doses. The above dosage does not limit the scope of the present invention in any way. The pharmaceutical composition according to the present invention may be formulated as pills, dragees, capsules, solutions, gels, syrups, slurries, and suspensions.
본 발명의 조성물을 유효성분으로 포함하는 식품 조성물은 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 과자, 떡, 빵 등의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 독성 및 부작용이 거의 없는 식물추출물로 구성된 것이므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.Food compositions containing the composition of the present invention as an active ingredient can be manufactured in the form of various foods, such as beverages, gum, tea, vitamin complexes, powders, granules, tablets, capsules, snacks, rice cakes, bread, etc. . The food composition of the present invention is composed of plant extracts with little toxicity and side effects, so it can be used safely even when taken for long periods of time for preventive purposes.
본 발명의 조성물이 식품 조성물에 포함될 때 그 양은 전체 중량의 0.1 내지 50%의 비율로 첨가할 수 있다.When the composition of the present invention is included in a food composition, it can be added in an amount of 0.1 to 50% of the total weight.
여기서, 상기 식품 조성물이 음료 형태로 제조되는 경우 지시된 비율로 상기 식품 조성물을 함유하는 것 외에 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 즉, 천연 탄수화물로서 포도당 등의 모노사카라이드, 과당 등의 디사카라이드, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 등을 포함할 수 있다. 상기 향미제로서는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등) 등을 들 수 있다. Here, when the food composition is manufactured in the form of a beverage, there are no particular limitations other than containing the food composition in the indicated ratio, and various flavoring agents or natural carbohydrates can be contained as additional ingredients like ordinary beverages. That is, natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose, disaccharides such as fructose, polysaccharides such as sucrose, dextrin, cyclodextrin, etc., and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, and erythritol. can do. Examples of the flavoring agent include natural flavoring agents (thaumatin, stevia extract (e.g., rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.)) and synthetic flavoring agents (saccharin, aspartame, etc.).
그 외 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.In addition, the food composition of the present invention contains various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavoring agents such as synthetic and natural flavors, colorants, pectic acid and its salts, alginic acid and its salts, organic acids, and protective colloidal thickeners. , pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohol, carbonating agents used in carbonated beverages, etc.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 50 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.These ingredients can be used independently or in combination. The proportion of these additives is not critical, but is generally selected in the range of 0.1 to about 50 parts by weight per 100 parts by weight of the composition of the present invention.
본 발명에서 상기 "개체"는 뇌신경계 질환의 발병이 의심되는 개체로서, 상기 질환 발병의 의심 개체는 해당 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 가축 등을 포함하는 포유동물을 의미하나, 본 발명에서 제공하는 유효 물질로 치료 가능한 개체는 제한 없이 포함된다.In the present invention, the “individual” refers to an individual suspected of having a brain nervous system disease, and the subject suspected of having the disease refers to a mammal, including humans, rats, livestock, etc., that has or may develop the disease. , subjects that can be treated with the effective substance provided by the present invention are included without limitation.
본 발명의 방법을 통해 치료되는 뇌신경계 질환은 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환일 수 있고, 그 구체적인 예시로는 뇌졸중, 치매, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 니만-피크병(Niemann-Pick disease), 다발성 경화증, 프리온병(prion disease), 크로이펠츠-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 전두측두치매, 루이치매, 근위축성 측삭경화증(AlzAmyotrophic lateral sclerosis), 부신생물증후군(Paraneoplastic syndrome), 피질기저퇴행증, 다계통위축병, 진행성핵상마비, 신경계 자가면역질환, 척수 소뇌 실조(spinocerebellar ataxia), 염증성 및 신경병증성 통증, 뇌혈관 질환, 척수 손상(spinal cord injury) 및 타우병증(tauopathy)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The brain nervous system disease treated through the method of the present invention may be a neurodegenerative disease or a neuroinflammatory disease, and specific examples include stroke, dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and Huntington's disease. ), Niemann-Pick disease, multiple sclerosis, prion disease, Creutzfeldt-Jakob disease, frontotemporal dementia, Lewy dementia, amyotrophic lateral sclerosis , Paraneoplastic syndrome, corticobasal degeneration, multiple system atrophy disease, progressive supranuclear palsy, nervous system autoimmune disease, spinocerebellar ataxia, inflammatory and neuropathic pain, cerebrovascular disease, spinal cord injury ( It may be selected from the group consisting of spinal cord injury and tauopathy, but is not limited thereto.
본 발명의 일 구현예에서는, 조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자들을 유효 성분으로 포함하는, 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물을 제공한다.In one embodiment of the present invention, the active ingredient includes binding molecules that specifically bind to the Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein present in regulatory T cells (Treg cells). Provides a pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of cranial nervous system diseases.
본 발명의 다른 구현예에서는, 상기 병용 투여용 약학 조성물은 조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자가 혼합된 혼합제 형태이거나, 상기 결합 분자가 각각 제제화되어 동시적 또는 순차적으로 투여되는 형태인, 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물을 제공한다.In another embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition for combined administration specifically binds to the Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein present in regulatory T cells (Treg cells). Provided is a pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of cranial nervous system diseases, which is in the form of a mixture of binding molecules, or is in the form of a mixture in which the binding molecules are individually formulated and administered simultaneously or sequentially.
본 발명의 다른 구현예에서는, 상기 결합분자들 간의 중량비가 1 : 0.1 내지 1 : 1인 것을 특징으로 하는 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물을 제공한다. 바람직하게는 상기 결합분자들 간의 중량비는 1 : 0.2 내지 1 : 0.8 또는 1 : 0.4 내지 1 : 0.6 또는 1 : 0.5 내지 1 : 1일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.In another embodiment of the present invention, a pharmaceutical composition for combined administration for preventing or treating cranial nervous system diseases is provided, wherein the weight ratio between the binding molecules is 1:0.1 to 1:1. Preferably, the weight ratio between the binding molecules may be 1:0.2 to 1:0.8 or 1:0.4 to 1:0.6 or 1:0.5 to 1:1, but is not limited thereto.
본 발명의 다른 구현예에서는, 상기 조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자는, In another embodiment of the present invention, the binding molecule that specifically binds to the Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein present in the regulatory T cells (Treg cells) is,
(a) 서열번호 23으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 25으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및(a) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 23, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 25; and
서열번호 26으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 27으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 28로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 결합분자;Comprising a light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 28, binding molecule;
(b) 서열번호 23으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 43으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및(b) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 23, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 43; and
서열번호 26으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 27으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 28로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 결합분자;Comprising a light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 28, binding molecule;
(c) 서열번호 23으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 25으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및(c) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 23, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 25; and
서열번호 26으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 27으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 47로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 결합분자;A light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 47, binding molecule;
(d) 서열번호 23으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 25으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및(d) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 23, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 25; and
서열번호 26으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 27으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 51로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 결합분자;A light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 51, binding molecule;
(e) 서열번호 23으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 25으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및(e) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 23, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 25; and
서열번호 26으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 27으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 55로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 결합분자;A light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 55, binding molecule;
(f) 서열번호 23으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 25으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및(f) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 23, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 25; and
서열번호 26으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 27으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 59로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 결합분자;A light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 59, binding molecule;
(g) 서열번호 23으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 25으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및(g) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 23, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 25; and
서열번호 26으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 27으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 63으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 결합분자;A light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 63, binding molecule;
(h) 서열번호 23으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 25으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및(h) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 23, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 25; and
서열번호 26으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 27으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 67으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 결합분자;A light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 67, binding molecule;
(i) 서열번호 23으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 25으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및(i) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 23, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 25; and
서열번호 26으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 27으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 71으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 결합분자;Comprising a light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 71, binding molecule;
(j) 서열번호 23으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 25으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및(j) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 23, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 25; and
서열번호 26으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 27으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 75로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 결합분자;A light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 75, binding molecule;
(k) 서열번호 23으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 25로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및(k) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 23, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 25; and
서열번호 79로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 80으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 81으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 결합분자;Comprising a light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 79, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 80, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 81, binding molecule;
(l) 서열번호 89으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 90로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 91로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및(l) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 89, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 90, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 91; and
서열번호 92로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 93으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 94으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 결합분자;A light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 92, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 93, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 94, binding molecule;
(m) 서열번호 97으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 98로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 99로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및(m) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 97, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 98, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 99; and
서열번호 100로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 101으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 102으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 결합분자;A light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 100, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 101, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 102, binding molecule;
로 이루어진 군에서 선택되는, 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물을 제공한다.Provided is a pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of cranial nervous system diseases, selected from the group consisting of.
본 발명의 또 다른 구현예에서는, 조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자를 포함하는 제 1 약학성분; 및In another embodiment of the present invention, an agent comprising a binding molecule that specifically binds to the Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein present in regulatory T cells (Treg cells). 1 pharmaceutical ingredient; and
항-베타 아밀로이드 항체(anti-beta amyloid antibody)를 포함하는 제 2 약학성분; 을 유효 성분으로 포함하는, 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물을 제공한다.a second pharmaceutical ingredient comprising an anti-beta amyloid antibody; Provided is a pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of cranial nervous system diseases, comprising as an active ingredient.
본 발명의 다른 구현예에서는, 상기 병용 투여용 약학 조성물은 제 1 약학성분과 제 2 약학성분이 혼합된 혼합제 형태이거나, 제 1 약학성분과 제 2 약학성분이 각각 제제화되어 동시적 또는 순차적으로 투여되는 형태인, 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물을 제공한다.In another embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition for combined administration is in the form of a mixture in which the first pharmaceutical ingredient and the second pharmaceutical ingredient are mixed, or the first pharmaceutical ingredient and the second pharmaceutical ingredient are formulated separately and administered simultaneously or sequentially. Provided is a pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of cranial nervous system diseases.
본 발명의 다른 구현예에서는, 상기 제 1 약학성분과 제 2 약학성분의 중량비가 1 : 0.1 내지 1 : 10인 것을 특징으로 하는 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물을 제공한다. 바람직하게는 상기 제 1 약학성분과 제 2 약학성분 간의 중량비는 1 : 0.2 내지 1 : 8 또는 1 : 0.4 내지 1 : 6 또는 1 : 0.5 내지 1 : 4 또는 1 : 1 내지 1 : 2일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.In another embodiment of the present invention, a pharmaceutical composition for combined administration for preventing or treating cranial nervous system diseases is provided, wherein the weight ratio of the first pharmaceutical ingredient and the second pharmaceutical ingredient is 1:0.1 to 1:10. . Preferably, the weight ratio between the first pharmaceutical ingredient and the second pharmaceutical ingredient may be 1:0.2 to 1:8 or 1:0.4 to 1:6 or 1:0.5 to 1:4 or 1:1 to 1:2. It is not limited to this.
본 발명의 다른 구현예에서는, 상기 조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자는 청구항 상기 결합분자로 이루어진 군에서 선택되는 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물을 제공한다.In another embodiment of the present invention, the binding molecule that specifically binds to the Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein present in the regulatory T cells (Treg cells) is as defined in the claim. Provided is a pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of cranial nervous system diseases selected from the group consisting of molecules.
본 발명의 다른 구현예에서는, 상기 항-베타 아밀로이드 항체(anti-beta amyloid antibody)는 아두카누맙(aducanumab), 도나네맙(donanemab), 레카네맙(lecanemab), 간테네루맙(gantenerumab) 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물을 제공한다.In another embodiment of the present invention, the anti-beta amyloid antibody is aducanumab, donanemab, lecanemab, gantenerumab, and combinations thereof. Provided is a pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of cranial nervous system diseases, characterized in that it contains at least one selected from the group consisting of.
본 발명의 다른 구현예에서는, 상기 항-베타 아밀로이드 항체(anti-beta amyloid antibody)는,In another embodiment of the present invention, the anti-beta amyloid antibody is,
(a) 서열번호 105으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 106로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 107로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및(a) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 105, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 106, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 107; and
서열번호 108로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 109으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 110으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 항체;A light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 108, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 109, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 110, antibodies;
(b) 서열번호 113 또는 서열번호 114 또는 서열번호 115로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 116으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 117 또는 118 또는 119 또는 120으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및(b) heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 113 or SEQ ID NO: 114 or SEQ ID NO: 115, heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 116, and SEQ ID NO: 117 or 118 or 119 or 120 A heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR3 consisting of an amino acid sequence; and
서열번호 121 또는 122로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 123 또는 124로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 125으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 항체;Contains a light chain variable region comprising light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 121 or 122, light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 123 or 124, and light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 125. an antibody;
(c) 서열번호 126로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 127로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 128로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및(c) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 126, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 127, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 128; and
서열번호 129로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 130으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 131으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 항체;A light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 129, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 130, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 131, antibodies;
(d) 서열번호 132으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 133로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 134로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및(d) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 132, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 133, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 134; and
서열번호 135로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 136으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 137으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 항체; 로 이루어진 군에서 선택되는, 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물을 제공한다.A light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 135, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 136, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 137, antibodies; Provided is a pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of cranial nervous system diseases, selected from the group consisting of.
본 발명의 다른 구현예에서는, 상기 뇌신경계 질환은 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환인, 약학 조성물을 제공한다.In another embodiment of the present invention, a pharmaceutical composition is provided wherein the brain nervous system disease is a neurodegenerative disease or a neuroinflammatory disease.
본 발명의 다른 구현예에서는, 상기 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환은 뇌졸중, 치매, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 니만-피크병(Niemann-Pick disease), 다발성 경화증, 프리온병(prion disease), 크로이펠츠-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 전두측두치매, 루이치매, 근위축성 측삭경화증(AlzAmyotrophic lateral sclerosis), 부신생물증후군(Paraneoplastic syndrome), 피질기저퇴행증, 다계통위축병, 진행성핵상마비, 신경계 자가면역질환, 척수 소뇌 실조(spinocerebellar ataxia), 염증성 및 신경병증성 통증, 뇌혈관 질환, 척수 손상(spinal cord injury) 및 타우병증(tauopathy)으로 이루어진 군에서 선택되는, 약학 조성물을 제공한다.In another embodiment of the present invention, the neurodegenerative disease or neuroinflammatory disease includes stroke, dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, and Niemann-Pick disease. ), multiple sclerosis, prion disease, Creutzfeldt-Jakob disease, frontotemporal dementia, Lewy dementia, amyotrophic lateral sclerosis, paraneoplastic syndrome, corticobasal Degeneration, multiple system atrophy disease, progressive supranuclear paralysis, autoimmune diseases of the nervous system, spinocerebellar ataxia, inflammatory and neuropathic pain, cerebrovascular disease, spinal cord injury and tauopathy. Provided is a pharmaceutical composition selected from the group consisting of:
본 발명의 또 다른 구현예에서는, 조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자를 포함하는 제 1 약학성분; 및 저분자 의약품(small molecule drug)를 포함하는 제 2 약학성분;을 유효 성분으로 포함하는, 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물을 제공한다.In another embodiment of the present invention, an agent comprising a binding molecule that specifically binds to the Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein present in regulatory T cells (Treg cells). 1 pharmaceutical ingredient; and a second pharmaceutical ingredient containing a small molecule drug as an active ingredient. It provides a pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of a brain nervous system disease.
본 발명의 다른 구현예에서는, 상기 병용 투여용 약학 조성물은 제 1 약학성분과 제 2 약학성분이 혼합된 혼합제 형태이거나, 제 1 약학성분과 제 2 약학성분이 각각 제제화되어 동시적 또는 순차적으로 투여되는 형태인, 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물을 제공한다.In another embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition for combined administration is in the form of a mixture in which the first pharmaceutical ingredient and the second pharmaceutical ingredient are mixed, or the first pharmaceutical ingredient and the second pharmaceutical ingredient are formulated separately and administered simultaneously or sequentially. Provided is a pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of cranial nervous system diseases.
본 발명의 다른 구현예에서는, 상기 제 1 약학성분과 제 2 약학성분의 중량비가 1 : 0.1 내지 1 : 10인 것을 특징으로 하는 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물을 제공한다.In another embodiment of the present invention, a pharmaceutical composition for combined administration for preventing or treating cranial nervous system diseases is provided, wherein the weight ratio of the first pharmaceutical ingredient and the second pharmaceutical ingredient is 1:0.1 to 1:10. .
본 발명의 다른 구현예에서는, 상기 조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자는 상기 결합분자로 이루어진 군에서 선택되는 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물을 제공한다.In another embodiment of the present invention, the binding molecule that specifically binds to the Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein present in the regulatory T cells (Treg cells) is the binding molecule. Provided is a pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of cranial nervous system diseases selected from the group consisting of.
본 발명의 다른 구현예에서는, 상기 저분자 의약품(small molecule drug)은 아타베세스타트(Atabecestat), 칸나비디올(Cannabidiol), 도네페질(Donepezil), 플로베타벤(Florbetaben(18F)), 플로베타피르(Florbetapir(18F)), 플로타우시피르(Flortaucipir(18F)), 이다족산(Idazoxan), 이오플루판(Ioflupane(123I)), 이소카르복사지드(Isocarboxazid), PMPBB3 F-18, 피츠버그 화합물 B(Pittsburgh Compound B), 프람린타이드(Pramlintide), 실로시빈(Psilocybin), 브롬화수소산스코폴라민(Scopolamine), 시롤리무스(Sirolimus), 발프로산(Valproic acid), AZD-0328, AZD-3839, 알레플라시닌(Aleplasinin), 알프라졸람(Alprazolam), 아리피프라졸(Aripiprazole), 비타민 C(ascorbic acid), 아바가세스타트(Avagacestat), BPN-14770, 베가세스타트(Begacestat), 벡사로텐(Bexarotene), Bradanicline, 브렉사놀론(Brexanolone), 부프로피온(Bupropion), CAD106, 카페인(Caffeine), Cerlapirdine, 크로모글리사이크산(Cromoglicic acid), 덱스메데토미딘(Dexmedetomidine), 덱스트로메토르판(Dextromethorphan), 디곡신(Digoxin), 엔세니클린(Encenicline), 이퀄(Equol), 에스시탈로프람(Escitalopram), 에타너셉트(Etanercept), 플루코나졸(Fluconazole), 플루오린(Fluorine(18F)), 플루테메타몰(Flutemetamol(18F)), GSI-136, GSK-239512, 갈란타민(Galantamine), 이부프로펜(Ibuprofen), 아이달로피르딘(Idalopirdine), 인슐린 아스파트(Insulin aspart), Intepirdine, Iodine-123(123I), 이스프로니클린(Ispronicline), 이트라코나졸(Itraconazole), JNJ-39393406, JNJ-40346527, 케토코나졸(Ketoconazole), LY-2811376, LY-2886721, 라트레피르딘(Latrepirdine), 레코조탄(Lecozotan), 리포산(Lipoic acid), 로라제팜(Lorazepam), MK-0249, 메플로퀸(Mefloquine), 메만틴(Memantine), 미다졸람(Midazolam), 목시플록사신(Moxifloxacin), Nerve Growth Factor(NGF), 오메프라졸(Omeprazole), Osoresnontrine, PF-03654746, PF-04447943, PPI-1019, 필로퀴논(Phylloquinone), 포시펜(Posiphen), 레스베라트롤(Resveratrol), 리팜피신(Rifampicin), 릴라플라딥(Rilapladib), 리바스티그민(Rivastigmine), 로플루밀라스트(Roflumilast), 로시글리타존(Rosiglitazone), 살살레이트(Salsalate), 사라카티닙(Saracatinib), 세마가세스타트(Semagacestat), 텔미사르탄(Telmisartan), 트레할로오스(Trehalose), 트리카프릴린(Tricaprylin), 벨루세트라그(Velusetrag), 벤라팍신(Venlafaxine), 베루베세스타트(Verubecestat), 비타민 E(Vitamin E), 보리노스타트(Vorinostat), 와파린(Warfarin), Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells(AMSCs), 바리시티닙(Baricitinib), 브리오스타틴 1(Bryostatin 1), 커큐민(Curcumin), D-glucose, 다파글리플로진(Dapagliflozin), 다사티닙(Dasatinib), 필그라스팀(Filgrastim), 이소트레티노인(Isotretinoin), 루마테퍼론(Lumateperone), 니코틴아마이드(Nicotinamide), Omega-3 fatty acids, 페피네맙(Pepinemab), 케르세틴(Quercetin), 타이데글루십(Tideglusib), 7-beta-Hydroxyepiandrosterone, ABT-288, ABT-384, ANX-510, ATP, 아시트레틴(Acitretin), 아르기닌(Arginine), 아룬딕산(Arundic acid), 아토바스타틴(Atorvastatin), 아젤리라곤(Azeliragon), 벤포티아민(Benfotiamine), CERE-110, CX516, 카나키누맙(Canakinumab), 세레브로리진(Cerebrolysin), 다라투무맙(Daratumumab), 덱스프라미펙솔(Dexpramipexole), EHT 0202, 에다라브원(Edaravone), 에도넬픽(Edonerpic), 엠파글로플로진(Empagliflozin), 에스트라디올(Estradiol), 엑세나타이드(Exenatide), Facinicline, 플루데옥시글루코스(Fludeoxyglucose(18F)), 포모테롤(Formoterol), GTS-21, 은행나무(Ginkgo biloba), 인간 면역글로불린 G(Human immunoglobulin G), 후페리진 A(Huperzine A), IRL-1620, 인슐린 디터머(Insulin detemir), 인슐린 글라진(Insulin glulisine), 인터페론 베타-1a(Interferon beta-1a), 라도스티길(Ladostigil), 류프로렐린(Leuprolide), 레비티라세탐(Levetiracetam), 리네졸리드(Linezolid), 리라글루티드(Liraglutide), 탄산리튬(Lithium carbonate), 로녹시캄(Lornoxicam), MK-7622, 마시티닙(Masitinib), 멜라토닌(Melatonin), 메트포르민(Metformin), 메틸렌 블루(Methylene blue), 메틸이노시톨(Methylinositol), 메틸페니데이트(Methylphenidate), Mibampator, 미페프리스톤(Mifepristone), 미노싸이클린(Minocycline), 미토글리타존(Mitoglitazone), 몬테루카스트(Montelukast), 나프록센(Naproxen), 네피라세탐(Nefiracetam), 네플라마피모드(Neflamapimod), 닐로티닙(Nilotinib), ORM-12741, PF-05212377, PRX-03140, Paliroden, 페린도프릴(Perindopril), 페나조피리딘(Phenazopyridine), 페놀(Phenol), 페닐부틸산(Phenylbutyric acid), 피오글리타존(Pioglitazone), 피로멜라틴(Piromelatine), Plasma protein fraction, 포자니클린(Pozanicline), 프라미펙솔(Pramipexole), 프라조신(Prazosin), 프로게스테론(Progesterone), QS-21, 퀴니딘(Quinidine), 랄록시펜(Raloxifene), 라사질린(Rasagiline), 리팍시민(Rifaximin), 리루졸(Riluzole), 로티고틴(Rotigotine), SGS-742, ST-101, SUVN-502, 사프롭테린(Sapropterin), 사르그라모스팀(Sargramostim), 셀토렉산트(Seltorexant), ㅅ세세니카포(Senicapoc), 세린(Serine), 심바스타틴(Simvastatin), 스밀라제닌(Smilagenin), 소르비톨(Sorbitol), 콩기름(Soybean oil), 수보렉산트(Suvorexant), 타크로리무스(Tacrolimus), 탈사클리딘(Talsaclidine), 타미바로텐(Tamibarotene), 타우로우루소디옥시콜릭산(Tauroursodeoxycholic acid), 테르토모타이드(Tertomotide), 테소펜진(Tesofensine), 테트라사이클린(Tetracycline), 티에틸페라진(Thiethylperazine), 트로릴루졸(Troriluzole), Tulrampator, 발라시클로버(Valaciclovir), 바누타이드 크리디피카(Vanutide cridificar), 바레니클린(Varenicline), 실로-이노시톨(scyllo-inositol), 알부민(albumin), 아토목세틴(Atomoxetine), 블라카메신(Blarcamesine), 시탈로프람(Citalopram), 코코넛 ㅇ오일(conut oil), 에피갈로카테킨 갈레이트(Epigallocatechin gallate), 아이코시펜트 에틸(Icosapent ethyl), 라나세스타트(Lanabecestat), 말토덱스트린(Maltodextrin), 메드록시프로게스테론 아세테이트(Medroxyprogesterone acetate), 나빌론(Nabilone), 로페콕시브(Rofecoxib), 설트랄린(Sertraline), 해바라기 오일(Sunflower oil), 탈리도마이드(Thalidomide), 브렉스피프라졸(Brexpiprazole), 세레콕시브(Celecoxib), 콜레칼시페롤(Cholecalciferol), 시아노코발라민(Cyanocobalamin), DL-알파-토코페롤(DL-alpha-Tocopherol), 도코사헥사엔산(Doconexent), 독시사이클린(Doxycycline), 엘렌베세스타트(Elenbecestat), 엽산(Folic acid), 구안파신(Guanfacine), 할로페리돌(Haloperidol), 하이드랄라진(Hydralazine), 인도메타신(Indomethacin), 미르타자핀(Mirtazapine), 모다피닐(Modafinil), 네라멕세인(Neramexane), 닐바디핀(Nilvadipine), 페르페나진(Perphenazine), 프레드니손(Prednisone), 피리독신(Pyridoxine), 쿠에티아핀(Quetiapine), 리스페리돈(Risperidone), 타렌플루빌(Tarenflurbil), 테스토스테론(Tetstosterone), 트라미프로세이트(Tramiprosate), 트라조돈(Trazodone), 유데나필(Udenafil), 비타민 D(Vitamin D), 잘리프로덴(Xaliproden), 졸피뎀(Zolpidem), 아세트아미노펜(Acetaminophen), 아세틸카르니틴(Acetylcarnitine), 아트로핀(Atropine), 카베디롤(Carvedilol), 콜린알포세레이트(Choline alfoscerate), 덱스트로암페타민(Dextroamphetamine), 가바펜틴 에나카빌(Gabapentin enacarbil), 하이드로콘(Hydrocodone), 이소플루레인(Isoflurane), 레보도파(Levodopa), 니코틴(Nicotine), 올란자핀(Olanzapine), 프라바스타틴(Pravastatin), 프로포롤(Propofol), 라미프릴(Ramipril), 스피로놀락톤(Spironolactone), 트립토판(Tryptophan), 부피바카인(Bupivacaine), 콜레스테롤(Cholesterol), 에제티미브(Ezetimibe), 펜타닐(Fentanyl), 인슐린 리스프로(Insulin lispro), 메토트렉세이트(Methotrexate), 니세르골린(Nicergoline), Perflutren, 피라세탐(Piracetam), 피타바스타틴(Pitavastatin), 셀레늄(Selenium), 세로토닌(Serotonin), 세보프루렌(Sevoflurane), 우스테키누맙(Ustekinumab), 이데베논(Idebenone), 치오리다진(Thioridazine) 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물을 제공한다.In another embodiment of the present invention, the small molecule drug is Atabecestat, Cannabidiol, Donepezil, Florbetaben ( 18 F), Flo Betapyr ( 18 F), Flortaucipir ( 18 F), Idazoxan, Ioflupane ( 123 I), Isocarboxazid, PMPBB3 F- 18, Pittsburgh Compound B, Pramlintide, Psilocybin, Scopolamine hydrobromide, Sirolimus, Valproic acid, AZD -0328, AZD-3839, Aleplasinin, Alprazolam, Aripiprazole, Vitamin C (ascorbic acid), Avagacestat, BPN-14770, Begacestat ), Bexarotene, Bradanicline, Brexanolone, Bupropion, CAD106, Caffeine, Cerlapirdine, Cromoglicic acid, Dexmedetomidine, Dex Dextromethorphan, Digoxin, Ecenicline, Equol, Escitalopram, Etanercept, Fluconazole, Fluorine ( 18 F)), Flutemetamol ( 18 F)), GSI-136, GSK-239512, Galantamine, Ibuprofen, Idalopirdine, Insulin aspart ), Intepirdine, Iodine-123 ( 123 I), Ispronicline, Itraconazole, JNJ-39393406, JNJ-40346527, Ketoconazole, LY-2811376, LY-2886721, Latepirdine (Latrepirdine), Lecozotan, Lipoic acid, Lorazepam, MK-0249, Mefloquine, Memantine, Midazolam, Moxifloxacin, Nerve Growth Factor (NGF), Omeprazole, Osoresnontrine, PF-03654746, PF-04447943, PPI-1019, Phylloquinone, Posiphen, Resveratrol, Rifampicin, Rilapla Rilapladib, Rivastigmine, Roflumilast, Rosiglitazone, Salsalate, Saracatinib, Semagacestat, Telmisartan , Trehalose, Tricaprylin, Velusetrag, Venlafaxine, Verubecestat, Vitamin E, Vorinostat, Warfarin, Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells (AMSCs), Baricitinib, Bryostatin 1, Curcumin, D-glucose, Dapagliflozin, Dasati Dasatinib, Filgrastim, Isotretinoin, Lumateperone, Nicotinamide, Omega-3 fatty acids, Pepinemab, Quercetin, Tyde Tideglusib, 7-beta-Hydroxyepiandrosterone, ABT-288, ABT-384, ANX-510, ATP, Acitretin, Arginine, Arundic acid, Atorvastatin, Azeliragon, Benfotiamine, CERE-110, CX516, Canakinumab, Cerebrolysin, Daratumumab, Dexpramipexole, EHT 0202, Edaravone, Edonerpic, Empagliflozin, Estradiol, Exenatide, Facinicline, Fludeoxyglucose ( 18 F), Formo Formoterol, GTS-21, Ginkgo biloba, Human immunoglobulin G, Huperzine A, IRL-1620, Insulin detemir, Insulin glargine (Insulin glulisine), Interferon beta-1a, Ladostigil, Leuprolide, Levetiracetam, Linezolid, Liraglutide , Lithium carbonate, Lornoxicam, MK-7622, Masitinib, Melatonin, Metformin, Methylene blue, Methylinositol, Methyl Methylphenidate, Mibampator, Mifepristone, Minocycline, Mitoglitazone, Montelukast, Naproxen, Nefiracetam, Neflamapimod ), Nilotinib, ORM-12741, PF-05212377, PRX-03140, Paliroden, Perindopril, Phenazopyridine, Phenol, Phenylbutyric acid, Pioglitazone, Pyromelatine, Plasma protein fraction, Pozanicline, Pramipexole, Prazosin, Progesterone, QS-21, Quinidine , Raloxifene, Rasagiline, Rifaximin, Riluzole, Rotigotine, SGS-742, ST-101, SUVN-502, Sapropterin, Sar Sargramostim, Seltorexant, Senicapoc, Serine, Simvastatin, Smilagenin, Sorbitol, Soybean oil, Suvorexan Suvorexant, Tacrolimus, Talsaclidine, Tamibarotene, Tauroursodeoxycholic acid, Tertomotide, Tesofensine, Tetra Tetracycline, Thiethylperazine, Troriluzole, Tulrampator, Valaciclovir, Vanutide cridificar, Varenicline, scyllo-inositol ( scyllo-inositol, albumin, atomoxetine, Blarcamesine, Citalopram, coconut oil, Epigallocatechin gallate, Icosapent ethyl, Lanabecestat, Maltodextrin, Medroxyprogesterone acetate, Nabilone, Rofecoxib, Sertraline , Sunflower oil, Thalidomide, Brexpiprazole, Celecoxib, Cholecalciferol, Cyanocobalamin, DL-alpha-tocopherol (DL) -alpha-Tocopherol, Docosahexaenoic acid (Doconexent), Doxycycline, Elenbecestat, Folic acid, Guanfacine, Haloperidol, Hydralazine, India Indomethacin, Mirtazapine, Modafinil, Neramexane, Nilvadipine, Perphenazine, Prednisone, Pyridoxine, Quetiapine, Risperidone, Tarenflurbil, Testosterone, Tramiprosate, Trazodone, Udenafil, Vitamin D D), Xaliproden, Zolpidem, Acetaminophen, Acetylcarnitine, Atropine, Carvedilol, Choline alfoscerate, Dextro Amphetamine, Gabapentin enacarbil, Hydrocodone, Isoflurane, Levodopa, Nicotine, Olanzapine, Pravastatin, Propofol ), Ramipril, Spironolactone, Tryptophan, Bupivacaine, Cholesterol, Ezetimibe, Fentanyl, Insulin lispro, Methotrexate, Nicergoline, Perflutren, Piracetam, Pitavastatin, Selenium, Serotonin, Sevoflurane, Ustekinumab ), Idebenone, Thioridazine, and a combination thereof.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 뇌신경계 질환은 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환인, 약학 조성물을 제공한다.According to another embodiment of the present invention, a pharmaceutical composition is provided wherein the brain nervous system disease is a neurodegenerative disease or a neuroinflammatory disease.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환은 뇌졸중, 치매, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 니만-피크병(Niemann-Pick disease), 다발성 경화증, 프리온병(prion disease), 크로이펠츠-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 전두측두치매, 루이치매, 근위축성 측삭경화증(AlzAmyotrophic lateral sclerosis), 부신생물증후군(Paraneoplastic syndrome), 피질기저퇴행증, 다계통위축병, 진행성핵상마비, 신경계 자가면역질환, 척수 소뇌 실조(spinocerebellar ataxia), 염증성 및 신경병증성 통증, 뇌혈관 질환, 척수 손상(spinal cord injury) 및 타우병증(tauopathy)으로 이루어진 군에서 선택되는, 약학 조성물을 제공한다.According to another embodiment of the present invention, the neurodegenerative disease or neuroinflammatory disease includes stroke, dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, and Niemann-Pick disease. disease), multiple sclerosis, prion disease, Creutzfeldt-Jakob disease, frontotemporal dementia, Lewy dementia, amyotrophic lateral sclerosis, paraneoplastic syndrome, cortex Basal degeneration, multiple system atrophy disease, progressive supranuclear palsy, nervous system autoimmune disease, spinocerebellar ataxia, inflammatory and neuropathic pain, cerebrovascular disease, spinal cord injury and tauopathy. It provides a pharmaceutical composition selected from the group consisting of.
본 발명에서 제공하는 조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자들 간의 병용투여 혹은 상기 결합분자와 항-베타 아밀로이드 항체(anti-beta amyloid antibody)과의 병용 투여를 통하여 뇌신경계 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.Co-administration between binding molecules that specifically bind to the Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein present in regulatory T cells (Treg cells) provided by the present invention, or the binding molecules Brain and nervous system diseases can be effectively prevented or treated through combined administration with anti-beta amyloid antibody.
또한 병용 투여는 상기 결합 분자 혹은 항체가 혼합된 혼합제 형태이거나, 상기 결합 분자 혹은 항체가 각각 제제화되어 동시적 또는 순차적으로 투여되는 뇌신경계 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.Additionally, combined administration can effectively prevent or treat cranial nervous system diseases in the form of a mixture of the binding molecules or antibodies, or in which the binding molecules or antibodies are individually formulated and administered simultaneously or sequentially.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 Lrig-1 단백질의 구조를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 Lrig-1 단백질의 구조를 나타낸 것이다.
도 3는 본 발명의 일 실시예에 따른 Lrig-1 mRNA의 발현 정도를 나타낸 것이다.
도 4은 본 발명의 일 실시예에 따른 Lrig-1 mRNA의 발현 정도를 나타낸 것이다.
도 5은 본 발명의 일 실시예에 따른 Lrig-1 mRNA의 발현 정도를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 Lrig-1, Lrig-2 및 Lrig-3 mRNA의 발현 정도를 나타낸 것이다.
도 7는 본 발명의 일 실시예에 따른 조절 T 세포와 비 조절 T 세포 내 Lrig-1 단백질의 발현량 비교 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 조절 T 세포의 표면에 Lrig-1 단백질의 발현을 나타낸 것이다.
도 9은 본 발명의 일 실시예에 따른 단일클론항체의 알츠하이머 치료 효과를 확인하기 위한 실험 설계도를 나타낸 것이다.
도 10는 알츠하이머 유도 마우스에 본 발명의 일 실시예에 따른 단일클론항체를 포함한 각 처리 후 수득한 마우스의 뇌 피질 및 해마 조직을 티오플라빈 S (ThS)으로 염색시켜 그 결과를 형광 현미경으로 촬영한 사진을 나타낸 것이다.
도 11은 알츠하이머 유도 마우스에 본 발명의 일 실시예에 따른 단일클론항체를 포함한 각 처리 후 수득한 마우스의 뇌 피질 및 해마 조직을 티오플라빈 S (ThS)으로 염색시킨 뒤 정상 마우스 대비 ThS+ 면적 비율(%)을 계산한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 12는 알츠하이머 유도 마우스에 본 발명의 일 실시예에 따른 단일클론항체를 포함한 각 처리 후 Y자 미로 실험 결과 자발적 교대(spontaneous alteration)(%) 값의 변화를 그래프로 나타낸 것이다.
도 13는 알츠하이머 유도 마우스에 본 발명의 일 실시예에 따른 단일클론항체를 포함한 각 처리 후 신규 물체 인식 실험 결과 선호도 수치의 변화를 그래프로 나타낸 것이다.
도 14은 알츠하이머 유도 마우스에 본 발명의 일 실시예에 따른 단일클론항체를 포함한 각 처리 후 수중 미로 실험 결과 플랫폼이 있던 위치에 도달하는데 걸린 시간의 변화를 그래프로 나타낸 것이다.
도 15은 알츠하이머 유도 마우스에 본 발명의 일 실시예에 따른 단일클론항체를 포함한 각 처리 후 수중 미로 실험 결과 표적을 지나간 횟수의 변화를 그래프로 나타낸 것이다.
도 16은 알츠하이머 유도 마우스에 본 발명의 일 실시예에 따른 단일클론항체를 포함한 각 처리 후 수중 미로 실험 동안 플랫폼이 있던 위치에 도달하는데 걸린 시간의 변화를 측정하여 그 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 17는 본 발명의 일 실시예에 따른 단일클론항체의 알츠하이머 치료 효과를 확인하기 위한 알츠하이머 유도 마우스인 5xFAD 마우스와 6xTg 마우스의 실험 설계도를 나타낸 것이다.
도 18은 알츠하이머 유도 마우스인 5xFAD 마우스와 6xTg 마우스에 본 발명의 일 실시예에 따른 단일클론항체를 포함한 각 처리 후 Y자 미로 실험 결과 자발적 교대(spontaneous alteration)(%) 값의 변화를 그래프로 나타낸 것이다.
도 19는 알츠하이머 유도 마우스인 6xTg 마우스에 본 발명의 일 실시예에 따른 단일클론항체를 포함한 각 처리 후 신규 물체 인식 실험 결과 선호도 수치의 변화를 그래프로 나타낸 것이다.
도 20는 알츠하이머 유도 마우스인 5xFAD 마우스와 6xTg 마우스에 본 발명의 일 실시예에 따른 단일클론항체를 포함한 각 처리 후 수동 회피 실험 결과 머무름 시간 변화를 그래프로 나타낸 것이다.Figure 1 shows the structure of Lrig-1 protein according to an embodiment of the present invention.
Figure 2 shows the structure of Lrig-1 protein according to an embodiment of the present invention.
Figure 3 shows the expression level of Lrig-1 mRNA according to an embodiment of the present invention.
Figure 4 shows the expression level of Lrig-1 mRNA according to an embodiment of the present invention.
Figure 5 shows the expression level of Lrig-1 mRNA according to an embodiment of the present invention.
Figure 6 shows the expression levels of Lrig-1, Lrig-2, and Lrig-3 mRNA according to an embodiment of the present invention.
Figure 7 shows the results of comparing the expression level of Lrig-1 protein in regulatory T cells and non-regulatory T cells according to an embodiment of the present invention.
Figure 8 shows the expression of Lrig-1 protein on the surface of regulatory T cells according to an embodiment of the present invention.
Figure 9 shows an experimental design to confirm the effect of a monoclonal antibody in treating Alzheimer's disease according to an embodiment of the present invention.
Figure 10 shows the brain cortex and hippocampus tissues of mice obtained after treatment of Alzheimer's-induced mice with a monoclonal antibody according to an embodiment of the present invention, stained with thioflavin S (ThS), and the results were photographed under a fluorescence microscope. It shows a photo.
Figure 11 shows the ThS+ area ratio compared to normal mice after staining the brain cortex and hippocampus tissues of mice obtained after treatment with a monoclonal antibody according to an embodiment of the present invention in Alzheimer's-induced mice with thioflavin S (ThS). The results of calculating (%) are shown in a graph.
Figure 12 is a graph showing the change in spontaneous alteration (%) values as a result of the Y-maze experiment after treatment of Alzheimer's-induced mice with a monoclonal antibody according to an embodiment of the present invention.
Figure 13 is a graph showing the change in preference values as a result of a novel object recognition experiment after treatment of Alzheimer's-induced mice with a monoclonal antibody according to an embodiment of the present invention.
Figure 14 is a graph showing the change in time taken to reach the position of the platform as a result of the water maze experiment after treatment of Alzheimer's-induced mice with a monoclonal antibody according to an embodiment of the present invention.
Figure 15 is a graph showing the change in the number of passes through the target as a result of a water maze experiment after treatment of Alzheimer's-induced mice with a monoclonal antibody according to an embodiment of the present invention.
Figure 16 is a graph showing the results of measuring the change in time taken to reach the position of the platform during the water maze experiment after treating Alzheimer's-induced mice with a monoclonal antibody according to an embodiment of the present invention.
Figure 17 shows an experimental design of 5xFAD mice and 6xTg mice, which are Alzheimer's induction mice, to confirm the Alzheimer's treatment effect of a monoclonal antibody according to an embodiment of the present invention.
Figure 18 is a graph showing the change in spontaneous alteration (%) values as a result of the Y-maze experiment after treatment of 5xFAD mice and 6xTg mice, which are Alzheimer's-induced mice, with a monoclonal antibody according to an embodiment of the present invention. will be.
Figure 19 is a graph showing the change in preference values as a result of a novel object recognition experiment after treatment of 6xTg mice, which are Alzheimer's-induced mice, with a monoclonal antibody according to an embodiment of the present invention.
Figure 20 is a graph showing the change in retention time as a result of a passive avoidance test in 5xFAD mice and 6xTg mice, which are Alzheimer's-induced mice, after treatment with a monoclonal antibody according to an embodiment of the present invention.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. These examples are only for illustrating the present invention in more detail, and it will be apparent to those skilled in the art that the scope of the present invention is not limited by these examples according to the gist of the present invention. .
실시예 Example
[준비예 1] T 세포 아형 세포 배양[Preparation Example 1] T cell subtype cell culture
조절 T 세포(Treg)에서만 Lrig-1 단백질이 발현되는지 확인하기 위하여, T 세포의 아형(subset)인 Th0, Th1, Th2, Th17 및 iTreg을 준비하였다. 상기 iTreg은 자연적으로 분리한 nTreg과는 달리하기 조성을 포함하는 배지에서 분화를 인공적으로 유도한 세포를 의미한다.To confirm that Lrig-1 protein is expressed only in regulatory T cells (Treg), T cell subsets Th0, Th1, Th2, Th17, and iTreg were prepared. The iTreg, unlike naturally isolated nTreg, refers to cells whose differentiation is artificially induced in a medium containing the following composition.
T 세포의 아형은 우선, 쥐의 비장으로부터 얻은 나이브(naive) T 세포를 분리한 뒤, 우태아혈청(FBS; hyclone, logan, UT) 10%를 포함하는 RPMI1640(Invitrogen Gibco, Grand Island, NY) 영양 배지에 하기 표 1의 성분을 각각 더 포함하도록 하여, 37℃, 5 % CO2 배양기 내에서 72시간 배양을 통해 각각의 세포로 분화 유도하였다.T cell subtypes were first isolated from naïve T cells obtained from the spleen of mice, and then RPMI1640 (Invitrogen Gibco, Grand Island, NY) containing 10% fetal bovine serum (FBS; hyclone, logan, UT). The nutrients shown in Table 1 below were further included in the nutrient medium, and differentiation into each cell was induced by culturing for 72 hours in an incubator at 37°C and 5% CO 2 .
[실시예 1] Lrig-1 구조 분석[Example 1] Lrig-1 structural analysis
조절 T 세포의 표면 단백질인 Lrig-1 단백질에 특이적인 항체를 제작하기 위하여 Lrig-1 단백질의 세포외 도메인의 3차원 입체 구조를 예측하였다.In order to produce a specific antibody against the Lrig-1 protein, a surface protein of regulatory T cells, the three-dimensional structure of the extracellular domain of the Lrig-1 protein was predicted.
우선, 항원 결정기(Epitope) 염기서열 예측을 위해 Lrig-1 단백질의 세포외 도메인(Extracellular domain; ECD)의 구조를 확인하기 위하여 Uniprot(www.uniprot.org)과 RCSB Protein Data Bank (www.rcsb.org/pdb)툴을 이용하여 3차원 입체 구조를 예측한 뒤, 그 결과를 도 1 및 2에 나타내었다.First, in order to predict the epitope sequence, Uniprot (www.uniprot.org) and RCSB Protein Data Bank (www.rcsb. org/pdb) tool was used to predict the three-dimensional structure, and the results are shown in Figures 1 and 2.
도 1에서 보는 바와 같이, Lrig-1 단백질의 세포외 도메인 중 Lrig-LRR 도메인(아미노산 서열 41 ~ 494번) 내에는 LRR1 내지 LRR15의 총 15개의 류신 리치 부위(Leucine rich region)가 존재하였다. 상기 LRR 도메인 각각은 23 내지 27개의 아미노산으로 구성되고, 류신은 3 내지 5개가 존재하였다.As shown in Figure 1, a total of 15 leucine rich regions from LRR1 to LRR15 were present within the Lrig-LRR domain (amino acid sequence numbers 41 to 494) of the extracellular domain of the Lrig-1 protein. Each of the LRR domains consisted of 23 to 27 amino acids and contained 3 to 5 leucines.
또한, 도 2에서 보는 바와 같이, Lrig-1 단백질의 세포외 도메인 중 Lrig-1 단백질의 아미노산 서열 494 내지 781번에는 면역글로블린 유사 도메인(Immunoglobulin-like domain)이 3개 존재하였다.Additionally, as shown in Figure 2, among the extracellular domains of the Lrig-1 protein, three immunoglobulin-like domains were present at amino acid sequence numbers 494 to 781 of the Lrig-1 protein.
[실시예 2] Lrig-1 항원 결정기(epitope) 아미노산 서열 예측[Example 2] Lrig-1 epitope amino acid sequence prediction
상기 염기서열의 예측은 Lrig-1 단백질의 구조를 기반으로 하는 항원 결정기 예측 소프트웨어(epitope prediction software)인 Ellipro 서버(tools.iedb.org/ellipro/)를 이용하였다. 상기 Ellipro 검색 엔진은 현존하는 항원 결정기를 예측하는 알고리즘 중에서 가장 신뢰도가 높다고 알려진 검색엔진에 해당하여 이를 이용하였다.The base sequence was predicted using the Ellipro server (tools.iedb.org/ellipro/), an epitope prediction software based on the structure of the Lrig-1 protein. The Ellipro search engine was used because it is known to be the most reliable among existing antigenic determinant prediction algorithms.
항원 결정기 예측 소프트웨어에 상기 실시예 1에서 분석된 세포외 도메인을 입력한 뒤, 예측된 항원 결정기의 예측된 연속 또는 불연속 아미노산 서열을 예측하였다.After inputting the extracellular domain analyzed in Example 1 into the antigenic determinant prediction software, the predicted continuous or discontinuous amino acid sequence of the predicted antigenic determinant was predicted.
연속된 항원 결정기 아미노산 서열은 총 22개가 예측되었고, 불연속된 항원 결정기 아미노산 서열은 총 8개가 예측되었다.A total of 22 consecutive epitope amino acid sequences were predicted, and a total of 8 discontinuous epitope amino acid sequences were predicted.
[제조예 1 내지 2] Lrig-1 항체의 제조[Preparation Examples 1 to 2] Preparation of Lrig-1 antibody
본 발명에 따른 Lrig-1 단백질에 특이적인 항체를 제작하였다. 본 항체는 특정 항원 결정기를 정하여 생산하지 않고, Lrig-1 단백질에 어느 부위든지 결합할 수 있는 항체를 생산하였다.An antibody specific to the Lrig-1 protein according to the present invention was produced. This antibody was not produced with a specific antigenic determinant, but was produced as an antibody that can bind to any site on the Lrig-1 protein.
상기 항체를 제작하기 위하여 Lrig-1 단백질이 발현되는 세포를 제작하였다. 서열번호 20에 해당하는 DNA 단편 및 pcDNA(hygro)를 절단 효소로 절단한 뒤, 37도씨에서 배양하여 라이게이션(Lrigation) 하여, Lrig-1 단백질의 DNA 서열이 삽입(insert) 되어 있는 pcDNA를 제작하였다. 상기 제작된 서열번호 20이 삽입된 pcDNA는 L세포에 형질주입(transfection)을 통해 도입되어 L 세포의 표면에 Lrig-1 단백질이 발현될 수 있도록 하였다.To produce the antibody, cells expressing Lrig-1 protein were produced. The DNA fragment corresponding to SEQ ID NO: 20 and pcDNA (hygro) were cut with a cutting enzyme, then cultured at 37 degrees Celsius for ligation to produce pcDNA in which the DNA sequence of the Lrig-1 protein was inserted. did. The prepared pcDNA inserted with SEQ ID NO: 20 was introduced into L cells through transfection, allowing Lrig-1 protein to be expressed on the surface of L cells.
상기 세포 표면에 발현되는 Lrig-1에 결합할 수 있는 경쇄(Lright chain) 및 중쇄(heavy chain) 아미노산의 서열을 Human scFv library에서 선별하여, 총 8개의 중쇄 및 경쇄를 선별하였다.The light chain and heavy chain amino acid sequences capable of binding to Lrig-1 expressed on the cell surface were selected from the Human scFv library, and a total of eight heavy and light chains were selected.
상기 선별된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 mlgG2a Fc region과 융합하여 단일 클론(mono clonal) 항체를 제작하였다. 상기 단일 클론 항체의 서열번호는 하기 표 2와 같다.A monoclonal antibody was produced by fusing the selected heavy and light chain amino acid sequences with the mlgG2a Fc region. The sequence numbers of the monoclonal antibodies are shown in Table 2 below.
[실시예 3] Lrig-1 mRNA의 조절 T 세포에서의 특이적 발현 확인[Example 3] Confirmation of specific expression of Lrig-1 mRNA in regulatory T cells
Lrig-1 단백질이 조절 T 세포에 특이적인 바이오마커(biomarker)로 작용할 수 있는지 검증하였다.We verified whether Lrig-1 protein can act as a specific biomarker for regulatory T cells.
상기 검증을 위하여, 쥐의 비장으로부터 CD4 비드를 통해 자석 활성 세포 분류기(magnet-activated cell sorting; MACS)를 이용하여 CD4+ T 세포를 분리하였다. 이후, CD25 항체를 이용하여 형광 활성 세포 분류기(FACS)를 이용해 조절 T (CD4+CD25+ T)세포 및 비 조절 T (CD4+CD25- T)세포를 분리하였다. 각각의 세포 및 상기 준비예 1에서 분화된 세포는 트리졸(Trizol)을 이용하여 mRNA를 추출한 뒤, 게노믹 RNA는 gDNA 추출 키트(Qiagen)를 이용하여 업체에서 제공한 프로토콜에 의해 gDNA를 제거하였다. gDNA가 제거된 mRNA는 BDsprint cDNA 합성 키트 (Clonetech)를 통해 cDNA로 합성하였다.For the above verification, CD4 + T cells were isolated from the spleen of mice using magnet-activated cell sorting (MACS) using CD4 beads. Afterwards, regulatory T (CD4 + CD25 + T) cells and non-regulatory T (CD4 + CD25 - T) cells were separated using fluorescence activated cell sorter (FACS) using CD25 antibody. After extracting mRNA from each cell and the cells differentiated in Preparation Example 1 using Trizol, gDNA was removed from genomic RNA using a gDNA extraction kit (Qiagen) according to the protocol provided by the company. . The mRNA from which gDNA was removed was synthesized into cDNA using the BDsprint cDNA synthesis kit (Clonetech).
상기 cDRNA에서 Lrig-1 mRNA의 발현량을 정량적으로 확인하기 위하여 실시간 중합효소연쇄반응(real time PCR)을 수행하였다.To quantitatively confirm the expression level of Lrig-1 mRNA in the cDRNA, real-time polymerase chain reaction (real time PCR) was performed.
상기 실시간 중합효소연쇄반응은 SYBR Green (Molecular Probes)을 이용하여 업체에서 제공한 프로토콜에 의해 95에서 3분, 61에서 15초, 72에서 30초씩 40 사이클의 조건으로, 하기 표 3의 프라이머를 이용하여 수행하였고, 상대적인 유전자 발현량은 ΔCT 방법을 이용하여 계산하였으며, HPRT를 이용하여 일반화(normalization) 하여, 그 결과를 도 5 내지 8에 나타내었다.The real-time polymerase chain reaction was carried out using SYBR Green (Molecular Probes), using the primers in Table 3 below, under the conditions of 40 cycles of 3 minutes at 95, 15 seconds at 61, and 30 seconds at 72 according to the protocol provided by the company. The relative gene expression level was calculated using the ΔCT method, normalized using HPRT, and the results are shown in Figures 5 to 8.
도 5에서 보는 바와 같이, 비 조절 T (CD4+CD25- T)세포에 비하여 조절 T((CD4+CD25+ T) 세포에서 Lrig-1의 발현이 18.1배 높은 것을 알 수 있다. 이는, 기존에 알려져 있는 조절 T 세포의 마커인 Lag3 및 Ikzf4와 비교하였을 때 약 10배 정도 발현양이 높은 수준이었다.As shown in Figure 5, it can be seen that the expression of Lrig-1 is 18.1 times higher in regulatory T ((CD4 + CD25 + T) cells than in non-regulatory T (CD4 + CD25 - T) cells. Compared to Lag3 and Ikzf4, known regulatory T cell markers, the expression level was approximately 10 times higher.
또한, 도 6에서 보는 바와 같이, Lrig 패밀리에 해당하는 Lrig-1, Lrig-2 및 Lrig-3 중에서 Lrig-1의 발현이 가장 높았다.Additionally, as shown in Figure 6, the expression of Lrig-1 was the highest among Lrig-1, Lrig-2, and Lrig-3 corresponding to the Lrig family.
상기 결과를 통해 본 발명에 따른 Lrig-1 단백질은 조절 T 세포, 특히 자연적으로 존재하는 조절 T 세포에서 특이적으로 발현하는 것을 알 수 있다.From the above results, it can be seen that the Lrig-1 protein according to the present invention is specifically expressed in regulatory T cells, especially naturally occurring regulatory T cells.
[실시예 4] Lrig-1 단백질의 조절 T 세포에서의 특이적 발현 확인[Example 4] Confirmation of specific expression of Lrig-1 protein in regulatory T cells
Lrig-1 mRNA로부터 발현된 Lrig-1 단백질이 조절 T 세포에서만 특이적으로 발현되는지 확인하였다.It was confirmed whether Lrig-1 protein expressed from Lrig-1 mRNA was specifically expressed only in regulatory T cells.
조절 T 세포 특이적인 전사인자인 FOXP3 프로모터에 RFP(Red fluorescence protein)이 결합된 FOXP3-RFP 주입(Knock-in) 쥐를 이용하여, 상기 쥐의 비장으로부터 CD4 비드로 자석 활성 세포 분류기(magnet-activated cell sorting; MACS)를 이용하여 CD4+ T 세포를 분리하였다. 이후, RFP 단백질을 이용하여, 형광 활성 세포 분류기(FACS)를 통해 조절 T (CD4+RFP+ T)세포 및 비 조절 T(CD4+RFP- T)를 분리하여 얻었다. 각각의 상기 세포는 구입한 Lrig-1 항체 및 음성 대조군은 아이소타입(isotype)을 통해 염색하여 형광 활성 세포 분류기로 Lrig-1의 발현량을 측정하여, 그 결과를 도 7에 나타내었다.Using FOXP3-RFP-injected (knock-in) mice in which RFP (Red fluorescent protein) was bound to the FOXP3 promoter, a transcription factor specific for regulatory T cells, a magnet-activated cell sorter (magnet-activated cell sorter) was performed using CD4 beads from the spleens of the mice. CD4 + T cells were isolated using cell sorting (MACS). Afterwards, using RFP protein, regulatory T (CD4 + RFP + T) cells and non-regulatory T (CD4 + RFP - T) cells were separated and obtained through fluorescence-activated cell sorter (FACS). Each of the above cells was stained with the purchased Lrig-1 antibody and the negative control was isotype, and the expression level of Lrig-1 was measured using a fluorescence-activated cell sorter, and the results are shown in Figure 7.
도 7에서 보는 바와 같이, 점선으로 표시되는 비 조절 T 세포의 경우 음성 대조군과 거의 동일한 Lrig-1의 발현 수준을 보였지만, 조절 T 세포의 경우 Lrig-1의 발현 수준이 높은 세포가 다수 존재하였다.As shown in Figure 7, non-regulatory T cells indicated by a dotted line showed an expression level of Lrig-1 that was almost the same as that of the negative control, but in the case of regulatory T cells, there were many cells with a high expression level of Lrig-1.
상기 결과를 통해 본 발명에 따른 Lrig-1 단백질은 조절 T 세포에서 특이적으로 발현하는 것을 알 수 있다.The above results show that the Lrig-1 protein according to the present invention is specifically expressed in regulatory T cells.
[실시예 5] 조절 T 세포 표면에서의 Lrig-1 단백질 특이적 발현 확인[Example 5] Confirmation of specific expression of Lrig-1 protein on the surface of regulatory T cells
Lrig-1 단백질이 세포 치료의 타겟이 되기 위해서는 조절 T 세포의 표면에 발현되어야 더욱 효과적으로 타겟 치료를 할 수 있으므로, Lrig-1 단백질이 표면에서의 발현 여부를 확인하였다.In order for the Lrig-1 protein to be a target for cell therapy, it must be expressed on the surface of regulatory T cells for more effective target therapy. Therefore, we confirmed whether the Lrig-1 protein was expressed on the surface.
상기 준비예 1의 각각의 분화된 T 세포 아형을 항-CD4-APC 및 항 Lrig-1-PE 항체로 염색하고, 형광 이용 세포 분류기(Fluorescence-Activated Cell Sorter; FACS)를 이용하여 각각의 세포 표면에서 Lrig-1의 발현량을 측정하여, 그 결과를 도 8에 나타내었다.Each differentiated T cell subtype in Preparation Example 1 was stained with anti-CD4-APC and anti-Lrig-1-PE antibodies, and the surface of each cell was sorted using a fluorescence-activated cell sorter (FACS). The expression level of Lrig-1 was measured, and the results are shown in Figure 8.
도 8에서 보는 바와 같이, 활성화된 T 세포(activated T cell), Th1 세포, Th2 세포, Th17 세포 및 나이브(Naive) T 세포에서는 Lrig-1의 발현이 0.77 내지 15.3의 양으로 발현되는 반면, 분화가 유도된 T 세포(iTreg)에서는 83.9로 높게 발현되었다.As shown in Figure 8, the expression of Lrig-1 is expressed in an amount of 0.77 to 15.3 in activated T cells, Th1 cells, Th2 cells, Th17 cells, and naive T cells, while differentiation was highly expressed at 83.9 in induced T cells (iTreg).
상기 결과를 통해 본 발명에 따른 Lrig-1 단백질은 조절 T 세포(Treg) 세포에서 특이적으로 발현될 뿐만 아니라, 특히 Treg 세포의 표면에서 더욱 높게 발현되는 것을 알 수 있다.The above results show that the Lrig-1 protein according to the present invention is not only specifically expressed in regulatory T cells (Treg) cells, but is especially highly expressed on the surface of Treg cells.
[실시예 6] 본 발명에 따른 항체의 알츠하이머 치료능 평가 - 5xFAD 마우스[Example 6] Evaluation of the Alzheimer's treatment ability of the antibody according to the present invention - 5xFAD mice
본 발명에 따른 항체의 알츠하이머 치료능을 평가하기 위하여, 도 9과 같이 군을 설계하였다. 구체적으로, 5 내지 6 개월된 수컷의 알츠하이머 유도 5xFAD 마우스에 상기 제조예 1의 GTC310-01 마우스 항체를 10 mpk의 양으로 3주간 정맥에 주사하였다. 다만, 비교를 위하여 양성 대조군으로 글라티라머 아세테이트(glatiramer acetate, GA, Copaxone®)을 100 ug의 양으로 3 주 동안 피하 주사하거나, 하기 표 4로 표시되는 H6 항체를 10 mpk 양으로 4주간 정맥에 주사하였다. In order to evaluate the Alzheimer's treatment ability of the antibody according to the present invention, the group was designed as shown in Figure 9. Specifically, the GTC310-01 mouse antibody of Preparation Example 1 was injected intravenously in an amount of 10 mpk for 3 weeks into 5 to 6 month old male Alzheimer's induced 5xFAD mice. However, for comparison, as a positive control, glatiramer acetate (GA, Copaxone®) was injected subcutaneously in an amount of 100 ug for 3 weeks, or the H6 antibody shown in Table 4 below was injected intravenously in an amount of 10 mpk for 4 weeks. was injected.
1. 아밀로이드-β 플라크 감소 효과1. Amyloid-β plaque reduction effect
면역조직학적 분석을 위해, 상기 각 처리된 마우스를 안락사시킨 뒤 뇌의 피질(cortex)과 해마(hippocampus) 조직을 수득한 뒤 4% 파라포름알데히드(pH 7.4)에서 16 시간 동안 고정시켰다. 고정된 피질 및 해마의 뇌 조직을 동결보호(Cryoprotection)를 위해 30% 수크로스에 담그고 Cryostat(Microm HM 525, Thermo Scientific, Waltham, MA, USA)를 사용하여 35μ¥μm 두께로 슬라이스 하였다. Aβ 플라크를 시각화하기 위해, 슬라이싱된 뇌 절편을 티오플라빈 S (thioflavin S, ThS)로 7분 동안 염색하였다. 티오플라빈 S는 Sigma-Aldrich (카탈로그 번호 T-1892)에서 구입하였다. 500 μ¥μM의 티오플라빈 S (ThS)를 50% 에탄올에 용해시켰다. 100%, 95% 및 70% 에탄올로 연속 세정한 후, 절편을 PBS로 옮겼다. 면역형광을 위해, 상대적으로 두꺼운 자유 부동 뇌 절편을 염소 항-GFAP 항체와 함께 4℃에서 7일간 인큐베이션 하였다. 이어서 절편을 Alexa Fluor 594- 접합 당나귀 항-염소 IgG (1:200, Abcam, ab150132)와 함께 밤새 4 ℃에서 인큐베이션 하였다. 4'6'-디아미노-2-페닐인돌이염산염수화물 (DAPI, 1 mg/mL, 1:2000, Sigma)을 사용하여 핵 대조 염색을 수행하였다. 이미지는 Leica DM2500 형광 현미경으로 촬영하여 그 결과를 도 10에 나타내었다. 또한, ImageJ 소프트웨어 프로그램을 사용하여 정상 마우스 대비 ThS+ 면적 비율(%)을 계산하여 그 결과를 도 11에 나타내었다. For immunohistological analysis, each treated mouse was euthanized, and brain cortex and hippocampus tissues were obtained and fixed in 4% paraformaldehyde (pH 7.4) for 16 hours. The fixed cortical and hippocampal brain tissues were soaked in 30% sucrose for cryoprotection and sliced at 35μ¥μm thickness using a Cryostat (Microm HM 525, Thermo Scientific, Waltham, MA, USA). To visualize Aβ plaques, sliced brain sections were stained with thioflavin S (ThS) for 7 minutes. Thioflavin S was purchased from Sigma-Aldrich (catalog number T-1892). 500 μ¥μM of thioflavin S (ThS) was dissolved in 50% ethanol. After sequential washing with 100%, 95%, and 70% ethanol, the sections were transferred to PBS. For immunofluorescence, relatively thick free-floating brain sections were incubated with goat anti-GFAP antibody for 7 days at 4°C. Sections were then incubated with Alexa Fluor 594-conjugated donkey anti-goat IgG (1:200, Abcam, ab150132) overnight at 4 °C. Nuclear counterstaining was performed using 4'6'-diamino-2-phenylindole dihydrochloride hydrate (DAPI, 1 mg/mL, 1:2000, Sigma). Images were taken with a Leica DM2500 fluorescence microscope, and the results are shown in Figure 10. In addition, the ThS+ area ratio (%) compared to normal mice was calculated using the ImageJ software program, and the results are shown in Figure 11.
도 10 및 11에서 보는 바와 같이, 알츠하이머 유도 마우스에서 ThS+ 면적이 현저히 증가하였지만, 본 발명에 따른 GTC310-01 항체를 투여한 경우 특히 피질에서 ThS+ 면적이 현저히 감소하였고, 즉 아밀로이드-β 플라크(plaques) 감소 효과가 매우 뛰어난 것을 알 수 있었다.As shown in Figures 10 and 11, the ThS+ area was significantly increased in Alzheimer's-induced mice, but when the GTC310-01 antibody according to the present invention was administered, the ThS+ area was significantly decreased, especially in the cortex, that is, amyloid-β plaques. It was found that the reduction effect was very excellent.
2. Y자 미로 실험(Y-maze test)2. Y-maze test
Y자 미로 실험은 40 cm의 길이(벽의 높이 15cm)의 동일한 3개의 암(arm)을 120도의 각도로 배치하여 만든 미로틀을 이용하였다. 이 실험은 설치류의 본능적인 탐색 습성을 이용한 행동 실험이며, 새로운 영역을 탐색할 가능성이 높은 것에 착안한 방법이었다. 바로 전에 탐색한 암(arm)을 기억하여 동일한 암(arm)에 들어가지 않을 수록 높은 기억력의 수치를 나타내었다. 개체당 8분의 탐색 시간을 제공하며, 최종 결과는 도 12에 자발적 교대(spontaneous alteration)(%) 값으로 표현하였다. 자발적 교대(spontaneous alteration)(%) 값은 다음과 같은 식 1로 계산하였다. 여기서 행동 패턴의 분석은 SMART VIDEO TRACKING Software (Panlab, USA)을 이용하여 실시하였다.The Y-maze experiment used a maze frame made by arranging three identical arms of 40 cm in length (wall height 15 cm) at an angle of 120 degrees. This experiment was a behavioral experiment that utilized the instinctive exploration habits of rodents, and was based on the high possibility of exploring new areas. By remembering the arm searched just before and not entering the same arm, the higher the memory value. An exploration time of 8 minutes is provided per object, and the final results are expressed as spontaneous alteration (%) values in Figure 12. The spontaneous alteration (%) value was calculated using Equation 1 below. Here, analysis of behavioral patterns was conducted using SMART VIDEO TRACKING Software (Panlab, USA).
[식 1] [Equation 1]
Spontaneous alternation (%) = The number of triplet / (total arm entry-2)Spontaneous alternation (%) = The number of triplet / (total arm entry-2)
도 12에서 보는 바와 같이, 실험 동물이 주변의 단서를 파악하여 순차적으로 미로를 들어가는 상대적 빈도를 측정한 본 실험에 있어서, 알츠하이머 유도 마우스에 본 발명에 따른 GTC310-01 항체를 투여한 경우, 정상 대조군과 유사한 수준으로 자발적 교대 값을 갖는 것을 확인할 수 있었다. As shown in Figure 12, in this experiment in which the relative frequency of experimental animals identifying surrounding clues and sequentially entering the maze was measured, when the GTC310-01 antibody according to the present invention was administered to Alzheimer's-induced mice, the normal control group It was confirmed that the spontaneous shift value was at a similar level to .
3. 신규 물체 인식 실험(Novel Object Recognition)3. Novel Object Recognition
신규 물체 인식 실험은 40 cm x 40 cm의 아크릴 케이지에 상이한 2개의 물체를 이용하여 기억력을 평가하였다. 아크릴 케이지 내를 익숙하게 한 후, 2개의 물체를 일정한 위치에 위치하여 자유롭게 인지하게 한 후, 각 물체를 탐색한 시간을 측정하였다. 24 시간의 지연 시간을 개체별로 주고 다시 동일한 위치에 한 가지 물체만 다른 물체로 변경하였다. 이 때 변경한 물체를 신규 물체로 인식하여 탐색 시간이 길수록 기억력이 좋은 것으로 판단할 수 있다. 24 시간 전의 물체를 기억하지 못한다면 신규 물체와 기존 물체를 구분하지 못하고 양쪽 물체 모두 균일하게 탐색할 가능성이 있다. 총 10분간 자유롭게 탐색하도록 하며, 결과는 선호도 수치(preference index = Novel object exploring time/total exploring time)로 도 15에 나타내었다. 이때 분석은 SMART VIDEO TRACKING Software (Panlab, USA)을 이용하여 실시하였다.The novel object recognition experiment evaluated memory using two different objects in an acrylic cage of 40 cm x 40 cm. After becoming familiar with the acrylic cage, two objects were positioned at a certain location and freely recognized, and the time spent exploring each object was measured. A delay time of 24 hours was given to each object, and then only one object was replaced with another object in the same location. At this time, the changed object is recognized as a new object, and the longer the search time, the better the memory. If you cannot remember an object from 24 hours ago, it is possible that you will not be able to distinguish between a new object and an old object and will search for both objects equally. You are allowed to explore freely for a total of 10 minutes, and the results are shown in Figure 15 as a preference index (preference index = Novel object exploring time/total exploring time). At this time, the analysis was conducted using SMART VIDEO TRACKING Software (Panlab, USA).
도 13에서 보는 바와 같이, 새로운 물체에 대한 선호도 수치(Preference Index)에서 정상 대조군에 비하여 알츠하이머 유도 군에서 선호도 수치가 낮게 관찰되었다. 그런데 본 발명에 따른 GTC310-01 항체를 투여한 경우 정상 대조군 이상으로 선호도 수치가 증가한 것을 확인할 수 있었다. As shown in Figure 13, the preference index for new objects was observed to be lower in the Alzheimer's induced group compared to the normal control group. However, when the GTC310-01 antibody according to the present invention was administered, it was confirmed that the affinity value increased beyond the normal control group.
4. 수중 미로 시험(Water maze test)4. Water maze test
수중 미로 시험은 Morris에 의해 고안된 방법을 기초로 하여 실시하였다. 스테인레스 풀 (직경 90cm, 높이 50 cm)에 물(22 ±¡¾ 1 ℃)을 채워 수면 높이를 30 cm가 되도록 하였다. 숨겨진 플랫폼(platform) (직경 5cm)은 수면 아래 1cm 지점에 위치하도록 하였다. 평가 첫 날 3번~4번의 훈련을 실시하였다. 한 개체 당 전체 수영시간은 60초로 설정하였으며, 60초 이내에 플랫폼(platform)을 찾은 개체는 10초간 플랫폼(platform) 위에서 머무르도록 하여 기억을 유도하였다. 60초가 지나도 플랫폼(platform)을 찾지 못하는 개체는 인위적으로 플랫폼(platform)으로 안내하여 플랫폼(platform) 위에서 10초간 머무르도록 하며 이때의 탈출 시간(escape time)은 60초로 하였다. 수영 연습을 시킨 후 6일차에 프로브 실험(probe test)을 실시하여 공간지각능력(플랫폼이 있던 위치에 도달하는데 걸린 시간(Latency to target, sec) 및 표적을 지나간 횟수(target crossing numbers, 수))를 측정하여 그 결과를 도 14 및 15에 나타내었고, 습득 실험(acquisition test)을 실시하여 실험 동안 플랫폼이 있던 위치에 도달하는데 걸린 시간(time to platform, sec)을 측정하여 그 결과를 도 18에 나타내었다. 분석은 SMART VIDEO TRACKING Software (Panlab, USA)을 이용하여 실시하였다. 결과 해석에서 제외시키는 기준은 수영을 통한 탐색을 하지 않고 특정부위만 선회하는 개체로 설정하였다. The water maze test was conducted based on the method designed by Morris. A stainless steel pool (diameter 90 cm, height 50 cm) was filled with water (22 ±¡¾ 1°C) so that the water surface height was 30 cm. A hidden platform (5 cm in diameter) was located 1 cm below the water surface. Training was conducted 3 to 4 times on the first day of evaluation. The total swimming time per subject was set at 60 seconds, and subjects who found the platform within 60 seconds were asked to stay on the platform for 10 seconds to induce memory. An entity that could not find the platform after 60 seconds was artificially guided to the platform and made to stay on the platform for 10 seconds, with an escape time of 60 seconds. After swimming practice, a probe test was conducted on the 6th day to measure spatial perception ability (time taken to reach the location of the platform (Latency to target, sec) and number of times the target was crossed (number of times)). was measured and the results are shown in Figures 14 and 15. An acquisition test was performed to measure the time taken to reach the position where the platform was during the experiment (time to platform, sec), and the results are shown in Figure 18. indicated. Analysis was conducted using SMART VIDEO TRACKING Software (Panlab, USA). The criterion for exclusion from the interpretation of the results was set as an entity that only circles a specific area without exploring through swimming.
도 14 내지 16에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 GTC310-01 항체를 투여한 경우 표적을 지나간 횟수는 현저히 증가하였고, 플랫폼이 있던 위치에 도달하는데 걸린 시간은 현저히 감소하는 것을 확인할 수 있었다. As shown in Figures 14 to 16, when the GTC310-01 antibody according to the present invention was administered, the number of times the target was passed significantly increased, and the time taken to reach the location of the platform was significantly reduced.
이러한 실험들을 통하여 본 발명에 따른 항체는 뇌신경계 질환의 예방, 개선 또는 치료 효과가 있음을 확인할 수 있었다.Through these experiments, it was confirmed that the antibody according to the present invention is effective in preventing, improving, or treating cranial nervous system diseases.
[실시예 7] 본 발명에 따른 항체의 알츠하이머 치료능 평가 - 6xTg 마우스[Example 7] Evaluation of the Alzheimer's treatment ability of the antibody according to the present invention - 6xTg mice
본 발명에 따른 항체의 알츠하이머 치료능을 평가하기 위하여, 도 19와 같이 군을 설계하고 실험을 진행하였다. 구체적으로, 4.5개월 동안 적응 기간을 거친 암컷의 알츠하이머 유도 5xFAD 마우스와 암컷의 6xTg 마우스에 상기 제조예 1의 GTC310-01 항체를 10 mpk의 양으로 2달간 격주로 정맥에 주사하였다. 다만, 비교를 위하여 양성 대조군으로 글라티라머 아세테이트(glatiramer acetate, GA, Copaxone®)을 100 ug의 양으로 2달간 격주로 정맥에 주사하였다. 2달 후 Y자 미로 실험, 신규 물체 인식 실험, 수동회피실험을 진행하였다.In order to evaluate the Alzheimer's treatment ability of the antibody according to the present invention, groups were designed and experiments were conducted as shown in Figure 19. Specifically, the GTC310-01 antibody of Preparation Example 1 was injected intravenously every other week for 2 months in an amount of 10 mpk into female Alzheimer's-induced 5xFAD mice and female 6xTg mice that had undergone an adaptation period for 4.5 months. However, for comparison, glatiramer acetate (GA, Copaxone®) was injected intravenously every other week for 2 months in an amount of 100 ug as a positive control. Two months later, a Y-maze experiment, a new object recognition experiment, and a passive avoidance experiment were conducted.
1. 6xTg 마우스의 특징1. Characteristics of 6xTg mice
5xFAD 마우스는 알츠하이머 유도 모델로서 많이 사용되고 있으나 하기 실험에 사용된 6xTg 마우스는 아밀로이드-β(Aβ42) 뿐만 아니라, tau 단백질(MAPT)가 돌연변이되어 축적된 마우스 모델로서 5xFAD 마우스보다 인간 질병 모델에 더욱 가까운 모델이므로 알츠하이머를 포함한 뇌신경계 질환 모델로서 이상적인 동물 모델에 해당한다.The 5xFAD mouse is widely used as an Alzheimer's induction model, but the 6xTg mouse used in the experiment below is a mouse model in which not only amyloid-β (Aβ42) but also tau protein (MAPT) is mutated and accumulated, and is a model closer to the human disease model than the 5xFAD mouse. Therefore, it is an ideal animal model for brain and nervous system diseases, including Alzheimer's.
2. Y자 미로 실험(Y-maze test)2. Y-maze test
Y자 미로 실험은 40 cm의 길이(벽의 높이 15cm)의 동일한 3개의 암(arm)을 120도의 각도로 배치하여 만든 미로틀을 이용하였다. 이 실험은 설치류의 본능적인 탐색 습성을 이용한 행동 실험이며, 새로운 영역을 탐색할 가능성이 높은 것에 착안한 방법이었다. 바로 전에 탐색한 암(arm)을 기억하여 동일한 암(arm)에 들어가지 않을 수록 높은 기억력의 수치를 나타내었다. 개체당 8분의 탐색 시간을 제공하며, 최종 결과는 도 18에 자발적 교대(spontaneous alteration)(%) 값으로 표현하였다. 자발적 교대(spontaneous alteration)(%) 값은 다음과 같은 식 1로 계산하였다. 여기서 행동 패턴의 분석은 SMART VIDEO TRACKING Software (Panlab, USA)을 이용하여 실시하였다.The Y-maze experiment used a maze frame made by arranging three identical arms of 40 cm in length (wall height 15 cm) at an angle of 120 degrees. This experiment was a behavioral experiment that utilized the instinctive exploration habits of rodents, and was based on the high possibility of exploring new areas. By remembering the arm searched just before and not entering the same arm, the higher the memory value. An exploration time of 8 minutes is provided per object, and the final results are expressed as spontaneous alteration (%) values in Figure 18. The spontaneous alteration (%) value was calculated using Equation 1 below. Here, analysis of behavioral patterns was conducted using SMART VIDEO TRACKING Software (Panlab, USA).
[식 1] [Equation 1]
Spontaneous alternation (%) = The number of triplet / (total arm entry-2)Spontaneous alternation (%) = The number of triplet / (total arm entry-2)
도 18에서 보는 바와 같이, 실험 동물이 주변의 단서를 파악하여 순차적으로 미로를 들어가는 상대적 빈도를 측정한 본 실험에 있어서, 알츠하이머 유도 마우스에 본 발명에 따른 GTC310-01 항체를 투여한 경우, 정상 대조군과 유사한 수준으로 자발적 교대 값을 갖는 것을 확인할 수 있었다. 더 나아가 좀 더 인간 질병 모델과 더욱 가까운 6xTg 모델 마우스에서 5xFAD 마우스보다 좀 더 정상 대조군과 유사한 수준으로 자발적 교대 값을 갖는 것을 확인할 수 있었다.As shown in Figure 18, in this experiment in which the relative frequency of experimental animals identifying surrounding clues and sequentially entering the maze was measured, when the GTC310-01 antibody according to the present invention was administered to Alzheimer's-induced mice, the normal control group It was confirmed that the spontaneous shift value was at a similar level to . Furthermore, it was confirmed that the 6xTg model mouse, which is closer to the human disease model, had spontaneous alternation values at a level more similar to the normal control group than the 5xFAD mouse.
3. 신규 물체 인식 실험(Novel Object Recognition)3. Novel Object Recognition
신규 물체 인식 실험은 40 cm x 40 cm의 아크릴 케이지에 상이한 2개의 물체를 이용하여 기억력을 평가하였다. 아크릴 케이지 내를 익숙하게 한 후, 2개의 물체를 일정한 위치에 위치하여 자유롭게 인지하게 한 후, 각 물체를 탐색한 시간을 측정하였다. 24 시간의 지연 시간을 개체별로 주고 다시 동일한 위치에 한 가지 물체만 다른 물체로 변경하였다. 이 때 변경한 물체를 신규 물체로 인식하여 탐색 시간이 길수록 기억력이 좋은 것으로 판단할 수 있다. 24 시간 전의 물체를 기억하지 못한다면 신규 물체와 기존 물체를 구분하지 못하고 양쪽 물체 모두 균일하게 탐색할 가능성이 있다. 총 10분간 자유롭게 탐색하도록 하며, 결과는 선호도 수치(preference index = Novel object exploring time/total exploring time)로 도 19에 나타내었다. 이때 분석은 SMART VIDEO TRACKING Software (Panlab, USA)을 이용하여 실시하였다.The novel object recognition experiment evaluated memory using two different objects in an acrylic cage of 40 cm x 40 cm. After becoming familiar with the acrylic cage, two objects were positioned at a certain location and freely recognized, and the time spent exploring each object was measured. A delay time of 24 hours was given to each object, and then only one object was replaced with another object in the same location. At this time, the changed object is recognized as a new object, and the longer the search time, the better the memory. If you cannot remember an object from 24 hours ago, it is possible that you will not be able to distinguish between a new object and an old object and will search for both objects equally. You are allowed to explore freely for a total of 10 minutes, and the results are shown in Figure 19 as a preference index (preference index = Novel object exploring time/total exploring time). At this time, the analysis was conducted using SMART VIDEO TRACKING Software (Panlab, USA).
도 19에서 보는 바와 같이, 새로운 물체에 대한 선호도 수치(Preference Index)에서 정상 대조군에 비하여 알츠하이머 유도 군에서 선호도 수치가 낮게 관찰되었다. 그런데 본 발명에 따른 GTC310-01 항체를 투여한 경우 인간 질병 모델과 더욱 가까운 6xTg 모델에서 정상 대조군 이상으로 선호도 수치가 증가한 것을 확인할 수 있었다. As shown in Figure 19, the preference index for new objects was observed to be lower in the Alzheimer's induced group compared to the normal control group. However, when the GTC310-01 antibody according to the present invention was administered, it was confirmed that the affinity value increased above the normal control group in the 6xTg model, which is closer to the human disease model.
4. 수동회피실험(Passive Avoidance Test)4. Passive Avoidance Test
Passive avoidance test 실험기구는 조명이 있는 밝은 챔버와 어두운 챔버, 2개의 구역으로 구분되어 있으며, 바닥은 철망으로 이루어져 있다. 먼저 첫째 날에는 마우스를 자유롭게 이동시켜서 적응시켰다. 다음 날 각각의 5xFAD 마우스와 6xTg 마우스는 조명이 있는 챔버에서 조명을 켜지 않은 채 1분 동안 적응시킨 후 조명을 켜고, 2분 동안 적응시킨 후 마우스가 어두운 챔버로 이동하자마자 전기충격을 0.5 mA, 1초 동안 가하여 학습 시험을 실시하였다. 이와 같이 학습 시험을 시킨 다음날 각 마우스들을 대상으로 기억 시험(teat trial)을 실시하였다 조명을 켠 챔버에 5xFAD 마우스와 6xTg 마우스를 놓고 5xFAD 마우스와 6xTg 마우스의 네 발이 다 들어가는데 걸리는 시간(latency time: 머무름 시간)을 300초 이내로 지정하고 실행하였다. 그 결과 도 20에서 보는 것과 같이 5xFAD 마우스뿐 만 아니라 6xTg 마우스에서도 GTC310-01 항체를 투여한 경우 정상 대조군에 근접할 정도로 회복되는 것을 알 수 있었다.The passive avoidance test experimental equipment is divided into two areas, a bright chamber with lighting and a dark chamber, and the floor is made of wire mesh. First, on the first day, the mouse was allowed to move freely and get used to it. The next day, each 5xFAD mouse and 6xTg mouse were acclimatized in a lighted chamber for 1 min without the light on, then turned on the light, acclimatized for 2 min, and then received an electric shock at 0.5 mA, 1 as soon as the mouse was moved to the dark chamber. A learning test was conducted by applying pressure for seconds. The day after the learning test, a memory test (teat trial) was conducted for each mouse. 5xFAD mice and 6xTg mice were placed in a lighted chamber, and the time taken for all four paws of the 5xFAD mouse and 6xTg mouse to enter (latency time: retention) time) was set to within 300 seconds and executed. As a result, as shown in Figure 20, it was found that not only 5xFAD mice but also 6xTg mice recovered to a level close to the normal control group when GTC310-01 antibody was administered.
이상에서 본 발명에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고, 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다는 것은 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 자명할 것이다.Although the present invention has been described in detail above, the scope of the present invention is not limited thereto, and it is known in the art that various modifications and variations are possible without departing from the technical spirit of the present invention as set forth in the claims. It will be self-evident to those with knowledge.
Claims (21)
상기 병용 투여용 약학 조성물은 조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자가 혼합된 혼합제 형태이거나, 상기 결합 분자가 각각 제제화되어 동시적 또는 순차적으로 투여되는 형태인, 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.According to clause 1,
The pharmaceutical composition for combined administration is in the form of a mixture of binding molecules that specifically bind to the Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein present in regulatory T cells (Treg cells). , A pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of cranial nervous system diseases, in which the binding molecules are each formulated and administered simultaneously or sequentially.
상기 결합분자들 간의 중량비가 1 : 0.1 내지 1 : 1인 것을 특징으로 하는 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.According to clause 1,
A pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of cranial nervous system diseases, characterized in that the weight ratio between the binding molecules is 1:0.1 to 1:1.
상기 조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자는,
(a) 서열번호 23으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 25으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
서열번호 26으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 27으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 28로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 결합분자;
(b) 서열번호 23으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 43으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
서열번호 26으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 27으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 28로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 결합분자;
(c) 서열번호 23으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 25으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
서열번호 26으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 27으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 47로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 결합분자;
(d) 서열번호 23으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 25으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
서열번호 26으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 27으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 51로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 결합분자;
(e) 서열번호 23으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 25으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
서열번호 26으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 27으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 55로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 결합분자;
(f) 서열번호 23으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 25으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
서열번호 26으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 27으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 59로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 결합분자;
(g) 서열번호 23으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 25으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
서열번호 26으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 27으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 63으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 결합분자;
(h) 서열번호 23으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 25으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
서열번호 26으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 27으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 67으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 결합분자;
(i) 서열번호 23으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 25으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
서열번호 26으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 27으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 71으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 결합분자;
(j) 서열번호 23으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 25으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
서열번호 26으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 27으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 75로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 결합분자;
(k) 서열번호 23으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 25로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
서열번호 79로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 80으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 81으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 결합분자;
(l) 서열번호 89으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 90로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 91로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
서열번호 92로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 93으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 94으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 결합분자;
(m) 서열번호 97으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 98로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 99로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
서열번호 100로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 101으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 102으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 결합분자;
로 이루어진 군에서 선택되는, 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.According to clause 1,
The binding molecule that specifically binds to the Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein present in the regulatory T cells (Treg cells) is,
(a) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 23, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 25; and
Comprising a light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 28, binding molecule;
(b) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 23, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 43; and
Comprising a light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 28, binding molecule;
(c) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 23, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 25; and
A light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 47, binding molecule;
(d) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 23, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 25; and
A light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 51, binding molecule;
(e) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 23, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 25; and
A light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 55, binding molecule;
(f) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 23, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 25; and
A light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 59, binding molecule;
(g) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 23, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 25; and
A light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 63, binding molecule;
(h) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 23, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 25; and
A light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 67, binding molecule;
(i) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 23, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 25; and
Comprising a light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 71, binding molecule;
(j) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 23, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 25; and
A light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 75, binding molecule;
(k) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 23, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 25; and
Comprising a light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 79, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 80, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 81, binding molecule;
(l) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 89, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 90, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 91; and
A light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 92, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 93, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 94, binding molecule;
(m) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 97, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 98, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 99; and
A light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 100, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 101, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 102, binding molecule;
A pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of cranial nervous system diseases, selected from the group consisting of.
항-베타 아밀로이드 항체(anti-beta amyloid antibody)를 포함하는 제 2 약학성분;
을 유효 성분으로 포함하는, 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물. A first pharmaceutical ingredient comprising a binding molecule that specifically binds to the leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1 (Lrig-1) protein present in regulatory T cells (Treg cells); and
a second pharmaceutical ingredient comprising an anti-beta amyloid antibody;
A pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of cranial nervous system diseases, comprising as an active ingredient.
상기 병용 투여용 약학 조성물은 제 1 약학성분과 제 2 약학성분이 혼합된 혼합제 형태이거나, 제 1 약학성분과 제 2 약학성분이 각각 제제화되어 동시적 또는 순차적으로 투여되는 형태인, 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.According to clause 5,
The pharmaceutical composition for combined administration is in the form of a mixture in which the first pharmaceutical ingredient and the second pharmaceutical ingredient are mixed, or the first pharmaceutical ingredient and the second pharmaceutical ingredient are separately formulated and administered simultaneously or sequentially, for the treatment of cranial nervous system diseases. Pharmaceutical composition for combined administration for prevention or treatment.
상기 제 1 약학성분과 제 2 약학성분의 중량비가 1 : 0.1 내지 1 : 10인 것을 특징으로 하는 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.According to clause 5,
A pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of cranial nervous system diseases, characterized in that the weight ratio of the first pharmaceutical ingredient and the second pharmaceutical ingredient is 1:0.1 to 1:10.
상기 조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자는 청구항 제 4항의 결합분자로 이루어진 군에서 선택되는 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.According to clause 5,
The binding molecule that specifically binds to the Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein present in the regulatory T cells (Treg cells) is selected from the group consisting of the binding molecules of claim 4. A pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of brain and nervous system diseases.
상기 항-베타 아밀로이드 항체(anti-beta amyloid antibody)는 아두카누맙(aducanumab), 도나네맙(donanemab), 레카네맙(lecanemab), 간테네루맙(gantenerumab), 바피네주맙(Bapineuzumab), 크레네주맙(Crenezumab), 포네주맙(Ponezumab), 세모리네맙(semorinemab), 솔라네주맙(solanezumab), 자고테네맙(zagotenemab), 고수라네맙(gosuranemab, BIIB092) 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.According to clause 5,
The anti-beta amyloid antibody includes aducanumab, donanemab, lecanemab, gantenerumab, bapineuzumab, and crenezumab. (Crenezumab), Ponezumab, semorinemab, solanezumab, zagotenemab, gosuranemab (BIIB092), and at least one selected from the group consisting of combinations thereof A pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of cranial nervous system diseases, characterized in that:
상기 항-베타 아밀로이드 항체(anti-beta amyloid antibody)는,
(a) 서열번호 105으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 106로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 107로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
서열번호 108로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 109으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 110으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 항체;
(b) 서열번호 113 또는 서열번호 114 또는 서열번호 115로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 116으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 117 또는 118 또는 119 또는 120으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
서열번호 121 또는 122로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 123 또는 124로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 125으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 항체;
(c) 서열번호 126로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 127로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 128로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
서열번호 129로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 130으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 131으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 항체;
(d) 서열번호 132으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR1, 서열번호 133로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 134로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
서열번호 135로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR1, 서열번호 136으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR2, 서열번호 137으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 항체;
로 이루어진 군에서 선택되는, 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.According to clause 5,
The anti-beta amyloid antibody,
(a) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 105, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 106, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 107; and
A light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 108, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 109, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 110, antibodies;
(b) heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 113 or SEQ ID NO: 114 or SEQ ID NO: 115, heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 116, and SEQ ID NO: 117 or 118 or 119 or 120 A heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR3 consisting of an amino acid sequence; and
Contains a light chain variable region comprising light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 121 or 122, light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 123 or 124, and light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 125. an antibody;
(c) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 126, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 127, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 128; and
A light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 129, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 130, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 131, antibodies;
(d) a heavy chain variable region comprising a heavy chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 132, a heavy chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 133, and a heavy chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 134; and
A light chain variable region comprising a light chain CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 135, a light chain CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 136, and a light chain CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 137, antibodies;
A pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of cranial nervous system diseases, selected from the group consisting of.
저분자 의약품(small molecule drug)를 포함하는 제 2 약학성분;
을 유효 성분으로 포함하는, 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물. A first pharmaceutical ingredient comprising a binding molecule that specifically binds to the leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1 (Lrig-1) protein present in regulatory T cells (Treg cells); and
a second pharmaceutical ingredient containing a small molecule drug;
A pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of cranial nervous system diseases, comprising as an active ingredient.
상기 병용 투여용 약학 조성물은 제 1 약학성분과 제 2 약학성분이 혼합된 혼합제 형태이거나, 제 1 약학성분과 제 2 약학성분이 각각 제제화되어 동시적 또는 순차적으로 투여되는 형태인, 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.According to clause 11,
The pharmaceutical composition for combined administration is in the form of a mixture in which the first pharmaceutical ingredient and the second pharmaceutical ingredient are mixed, or the first pharmaceutical ingredient and the second pharmaceutical ingredient are separately formulated and administered simultaneously or sequentially, for the treatment of cranial nervous system diseases. Pharmaceutical composition for combined administration for prevention or treatment.
상기 제 1 약학성분과 제 2 약학성분의 중량비가 1 : 0.1 내지 1 : 10인 것을 특징으로 하는 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.According to clause 11,
A pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of cranial nervous system diseases, characterized in that the weight ratio of the first pharmaceutical ingredient and the second pharmaceutical ingredient is 1:0.1 to 1:10.
상기 조절 T 세포(regulatory T cells, Treg cells)에 존재하는 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 분자는 청구항 제 4항의 결합분자로 이루어진 군에서 선택되는 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.According to clause 11,
The binding molecule that specifically binds to the Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein present in the regulatory T cells (Treg cells) is selected from the group consisting of the binding molecules of claim 4. A pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of brain and nervous system diseases.
상기 저분자 의약품(small molecule drug)은 아타베세스타트(Atabecestat), 칸나비디올(Cannabidiol), 도네페질(Donepezil), 플로베타벤(Florbetaben(18F)), 플로베타피르(Florbetapir(18F)), 플로타우시피르(Flortaucipir(18F)), 이다족산(Idazoxan), 이오플루판(Ioflupane(123I)), 이소카르복사지드(Isocarboxazid), PMPBB3 F-18, 피츠버그 화합물 B(Pittsburgh Compound B), 프람린타이드(Pramlintide), 실로시빈(Psilocybin), 브롬화수소산스코폴라민(Scopolamine), 시롤리무스(Sirolimus), 발프로산(Valproic acid), AZD-0328, AZD-3839, 알레플라시닌(Aleplasinin), 알프라졸람(Alprazolam), 아리피프라졸(Aripiprazole), 비타민 C(ascorbic acid), 아바가세스타트(Avagacestat), BPN-14770, 베가세스타트(Begacestat), 벡사로텐(Bexarotene), Bradanicline, 브렉사놀론(Brexanolone), 부프로피온(Bupropion), CAD106, 카페인(Caffeine), Cerlapirdine, 크로모글리사이크산(Cromoglicic acid), 덱스메데토미딘(Dexmedetomidine), 덱스트로메토르판(Dextromethorphan), 디곡신(Digoxin), 엔세니클린(Encenicline), 이퀄(Equol), 에스시탈로프람(Escitalopram), 에타너셉트(Etanercept), 플루코나졸(Fluconazole), 플루오린(Fluorine(18F)), 플루테메타몰(Flutemetamol(18F)), GSI-136, GSK-239512, 갈란타민(Galantamine), 이부프로펜(Ibuprofen), 아이달로피르딘(Idalopirdine), 인슐린 아스파트(Insulin aspart), Intepirdine, Iodine-123(123I), 이스프로니클린(Ispronicline), 이트라코나졸(Itraconazole), JNJ-39393406, JNJ-40346527, 케토코나졸(Ketoconazole), LY-2811376, LY-2886721, 라트레피르딘(Latrepirdine), 레코조탄(Lecozotan), 리포산(Lipoic acid), 로라제팜(Lorazepam), MK-0249, 메플로퀸(Mefloquine), 메만틴(Memantine), 미다졸람(Midazolam), 목시플록사신(Moxifloxacin), Nerve Growth Factor(NGF), 오메프라졸(Omeprazole), Osoresnontrine, PF-03654746, PF-04447943, PPI-1019, 필로퀴논(Phylloquinone), 포시펜(Posiphen), 레스베라트롤(Resveratrol), 리팜피신(Rifampicin), 릴라플라딥(Rilapladib), 리바스티그민(Rivastigmine), 로플루밀라스트(Roflumilast), 로시글리타존(Rosiglitazone), 살살레이트(Salsalate), 사라카티닙(Saracatinib), 세마가세스타트(Semagacestat), 텔미사르탄(Telmisartan), 트레할로오스(Trehalose), 트리카프릴린(Tricaprylin), 벨루세트라그(Velusetrag), 벤라팍신(Venlafaxine), 베루베세스타트(Verubecestat), 비타민 E(Vitamin E), 보리노스타트(Vorinostat), 와파린(Warfarin), Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells(AMSCs), 바리시티닙(Baricitinib), 브리오스타틴 1(Bryostatin 1), 커큐민(Curcumin), D-glucose, 다파글리플로진(Dapagliflozin), 다사티닙(Dasatinib), 필그라스팀(Filgrastim), 이소트레티노인(Isotretinoin), 루마테퍼론(Lumateperone), 니코틴아마이드(Nicotinamide), Omega-3 fatty acids, 페피네맙(Pepinemab), 케르세틴(Quercetin), 타이데글루십(Tideglusib), 7-beta-Hydroxyepiandrosterone, ABT-288, ABT-384, ANX-510, ATP, 아시트레틴(Acitretin), 아르기닌(Arginine), 아룬딕산(Arundic acid), 아토바스타틴(Atorvastatin), 아젤리라곤(Azeliragon), 벤포티아민(Benfotiamine), CERE-110, CX516, 카나키누맙(Canakinumab), 세레브로리진(Cerebrolysin), 다라투무맙(Daratumumab), 덱스프라미펙솔(Dexpramipexole), EHT 0202, 에다라브원(Edaravone), 에도넬픽(Edonerpic), 엠파글로플로진(Empagliflozin), 에스트라디올(Estradiol), 엑세나타이드(Exenatide), Facinicline, 플루데옥시글루코스(Fludeoxyglucose(18F)), 포모테롤(Formoterol), GTS-21, 은행나무(Ginkgo biloba), 인간 면역글로불린 G(Human immunoglobulin G), 후페리진 A(Huperzine A), IRL-1620, 인슐린 디터머(Insulin detemir), 인슐린 글라진(Insulin glulisine), 인터페론 베타-1a(Interferon beta-1a), 라도스티길(Ladostigil), 류프로렐린(Leuprolide), 레비티라세탐(Levetiracetam), 리네졸리드(Linezolid), 리라글루티드(Liraglutide), 탄산리튬(Lithium carbonate), 로녹시캄(Lornoxicam), MK-7622, 마시티닙(Masitinib), 멜라토닌(Melatonin), 메트포르민(Metformin), 메틸렌 블루(Methylene blue), 메틸이노시톨(Methylinositol), 메틸페니데이트(Methylphenidate), Mibampator, 미페프리스톤(Mifepristone), 미노싸이클린(Minocycline), 미토글리타존(Mitoglitazone), 몬테루카스트(Montelukast), 나프록센(Naproxen), 네피라세탐(Nefiracetam), 네플라마피모드(Neflamapimod), 닐로티닙(Nilotinib), ORM-12741, PF-05212377, PRX-03140, Paliroden, 페린도프릴(Perindopril), 페나조피리딘(Phenazopyridine), 페놀(Phenol), 페닐부틸산(Phenylbutyric acid), 피오글리타존(Pioglitazone), 피로멜라틴(Piromelatine), Plasma protein fraction, 포자니클린(Pozanicline), 프라미펙솔(Pramipexole), 프라조신(Prazosin), 프로게스테론(Progesterone), QS-21, 퀴니딘(Quinidine), 랄록시펜(Raloxifene), 라사질린(Rasagiline), 리팍시민(Rifaximin), 리루졸(Riluzole), 로티고틴(Rotigotine), SGS-742, ST-101, SUVN-502, 사프롭테린(Sapropterin), 사르그라모스팀(Sargramostim), 셀토렉산트(Seltorexant), ㅅ세세니카포(Senicapoc), 세린(Serine), 심바스타틴(Simvastatin), 스밀라제닌(Smilagenin), 소르비톨(Sorbitol), 콩기름(Soybean oil), 수보렉산트(Suvorexant), 타크로리무스(Tacrolimus), 탈사클리딘(Talsaclidine), 타미바로텐(Tamibarotene), 타우로우루소디옥시콜릭산(Tauroursodeoxycholic acid), 테르토모타이드(Tertomotide), 테소펜진(Tesofensine), 테트라사이클린(Tetracycline), 티에틸페라진(Thiethylperazine), 트로릴루졸(Troriluzole), Tulrampator, 발라시클로버(Valaciclovir), 바누타이드 크리디피카(Vanutide cridificar), 바레니클린(Varenicline), 실로-이노시톨(scyllo-inositol), 알부민(albumin), 아토목세틴(Atomoxetine), 블라카메신(Blarcamesine), 시탈로프람(Citalopram), 코코넛 ㅇ오일(conut oil), 에피갈로카테킨 갈레이트(Epigallocatechin gallate), 아이코시펜트 에틸(Icosapent ethyl), 라나세스타트(Lanabecestat), 말토덱스트린(Maltodextrin), 메드록시프로게스테론 아세테이트(Medroxyprogesterone acetate), 나빌론(Nabilone), 로페콕시브(Rofecoxib), 설트랄린(Sertraline), 해바라기 오일(Sunflower oil), 탈리도마이드(Thalidomide), 브렉스피프라졸(Brexpiprazole), 세레콕시브(Celecoxib), 콜레칼시페롤(Cholecalciferol), 시아노코발라민(Cyanocobalamin), DL-알파-토코페롤(DL-alpha-Tocopherol), 도코사헥사엔산(Doconexent), 독시사이클린(Doxycycline), 엘렌베세스타트(Elenbecestat), 엽산(Folic acid), 구안파신(Guanfacine), 할로페리돌(Haloperidol), 하이드랄라진(Hydralazine), 인도메타신(Indomethacin), 미르타자핀(Mirtazapine), 모다피닐(Modafinil), 네라멕세인(Neramexane), 닐바디핀(Nilvadipine), 페르페나진(Perphenazine), 프레드니손(Prednisone), 피리독신(Pyridoxine), 쿠에티아핀(Quetiapine), 리스페리돈(Risperidone), 타렌플루빌(Tarenflurbil), 테스토스테론(Tetstosterone), 트라미프로세이트(Tramiprosate), 트라조돈(Trazodone), 유데나필(Udenafil), 비타민 D(Vitamin D), 잘리프로덴(Xaliproden), 졸피뎀(Zolpidem), 아세트아미노펜(Acetaminophen), 아세틸카르니틴(Acetylcarnitine), 아트로핀(Atropine), 카베디롤(Carvedilol), 콜린알포세레이트(Choline alfoscerate), 덱스트로암페타민(Dextroamphetamine), 가바펜틴 에나카빌(Gabapentin enacarbil), 하이드로콘(Hydrocodone), 이소플루레인(Isoflurane), 레보도파(Levodopa), 니코틴(Nicotine), 올란자핀(Olanzapine), 프라바스타틴(Pravastatin), 프로포롤(Propofol), 라미프릴(Ramipril), 스피로놀락톤(Spironolactone), 트립토판(Tryptophan), 부피바카인(Bupivacaine), 콜레스테롤(Cholesterol), 에제티미브(Ezetimibe), 펜타닐(Fentanyl), 인슐린 리스프로(Insulin lispro), 메토트렉세이트(Methotrexate), 니세르골린(Nicergoline), Perflutren, 피라세탐(Piracetam), 피타바스타틴(Pitavastatin), 셀레늄(Selenium), 세로토닌(Serotonin), 세보프루렌(Sevoflurane), 우스테키누맙(Ustekinumab), 이데베논(Idebenone), 치오리다진(Thioridazine) 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.According to clause 11,
The small molecule drugs include Atabecestat, Cannabidiol, Donepezil, Florbetaben ( 18 F), and Florbetapir ( 18 F). ), Flortaucipir ( 18 F), Idazoxan, Ioflupane ( 123 I), Isocarboxazid, PMPBB3 F-18, Pittsburgh Compound B B), Pramlintide, Psilocybin, Scopolamine hydrobromide, Sirolimus, Valproic acid, AZD-0328, AZD-3839, Aleic acid Aleplasinin, Alprazolam, Aripiprazole, Vitamin C (ascorbic acid), Avagacestat, BPN-14770, Begacestat, Bexarotene , Bradanicline, Brexanolone, Bupropion, CAD106, Caffeine, Cerlapirdine, Cromoglicic acid, Dexmedetomidine, Dextromethorphan, Digoxin, Ecenicline, Equol, Escitalopram, Etanercept, Fluconazole, Fluorine ( 18 F), Flutemetamol (Flutemetamol ( 18 F)), GSI-136, GSK-239512, Galantamine, Ibuprofen, Idalopirdine, Insulin aspart, Intepirdine, Iodine-123 ( 123 I), Ispronicline, Itraconazole, JNJ-39393406, JNJ-40346527, Ketoconazole, LY-2811376, LY-2886721, Latrepirdine, Lecozotan ), Lipoic acid, Lorazepam, MK-0249, Mefloquine, Memantine, Midazolam, Moxifloxacin, Nerve Growth Factor (NGF), Omeprazole (Omeprazole), Osoresnontrine, PF-03654746, PF-04447943, PPI-1019, Phylloquinone, Posiphen, Resveratrol, Rifampicin, Rilapladib, Rivastigmine (Rivastigmine), Roflumilast, Rosiglitazone, Salsalate, Saracatinib, Semagacestat, Telmisartan, Trehalose , Tricaprylin, Velusetrag, Venlafaxine, Verubecestat, Vitamin E, Vorinostat, Warfarin, Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells (AMSCs), Baricitinib, Bryostatin 1, Curcumin, D-glucose, Dapagliflozin, Dasatinib, Filgrastim (Filgrastim), Isotretinoin, Lumateperone, Nicotinamide, Omega-3 fatty acids, Pepinemab, Quercetin, Tideglusib, 7- beta-Hydroxyepiandrosterone, ABT-288, ABT-384, ANX-510, ATP, Acitretin, Arginine, Arundic acid, Atorvastatin, Azeliragon, Benfotiamine (Benfotiamine), CERE-110, CX516, Canakinumab, Cerebrolysin, Daratumumab, Dexpramipexole, EHT 0202, Edaravone, Edo Edonerpic, Empagliflozin, Estradiol, Exenatide, Facinicline, Fludeoxyglucose ( 18 F), Formoterol, GTS-21 , Ginkgo biloba, Human immunoglobulin G, Huperzine A, IRL-1620, Insulin detemir, Insulin glulisine, Interferon beta- 1a (Interferon beta-1a), Ladostigil, Leuprolide, Levetiracetam, Linezolid, Liraglutide, Lithium carbonate, Lornoxicam, MK-7622, Masitinib, Melatonin, Metformin, Methylene blue, Methylinositol, Methylphenidate, Mibampator, Mifepristone, Minocycline, Mitoglitazone, Montelukast, Naproxen, Nefiracetam, Neflamapimod, Nilotinib , ORM-12741, PF-05212377, PRX-03140, Paliroden, Perindopril, Phenazopyridine, Phenol, Phenylbutyric acid, Pioglitazone, Pyromellatin (Piromelatine), Plasma protein fraction, Pozanicline, Pramipexole, Prazosin, Progesterone, QS-21, Quinidine, Raloxifene, Rasagiline (Rasagiline), Rifaximin, Riluzole, Rotigotine, SGS-742, ST-101, SUVN-502, Sapropterin, Sargramostim, Celto Seltorexant, Senicapoc, Serine, Simvastatin, Smilagenin, Sorbitol, Soybean oil, Suvorexant, Tacrolimus ), Talsaclidine, Tamibarotene, Tauroursodeoxycholic acid, Tertomotide, Tesofensine, Tetracycline, Thiethylfera Thiethylperazine, Troriluzole, Tulrampator, Valaciclovir, Vanutide cridificar, Varenicline, scyllo-inositol, albumin ), Atomoxetine, Blarcamesine, Citalopram, coconut oil, Epigallocatechin gallate, Icosapent ethyl , Lanabecestat, Maltodextrin, Medroxyprogesterone acetate, Nabilone, Rofecoxib, Sertraline, Sunflower oil, Thalidomide, Brexpiprazole, Celecoxib, Cholecalciferol, Cyanocobalamin, DL-alpha-Tocopherol, Docosa Hexaenoic acid (Doconexent), Doxycycline, Elenbecestat, Folic acid, Guanfacine, Haloperidol, Hydralazine, Indomethacin, Mirtaza Mirtazapine, Modafinil, Neramexane, Nilvadipine, Perphenazine, Prednisone, Pyridoxine, Quetiapine, Risperidone, Tarenflurbil, Testosterone, Tramiprosate, Trazodone, Udenafil, Vitamin D, Xaliproden ), Zolpidem, Acetaminophen, Acetylcarnitine, Atropine, Carvedilol, Choline alfoscerate, Dextroamphetamine, Gabapentin Enacarbyl (Gabapentin enacarbil), Hydrocodone, Isoflurane, Levodopa, Nicotine, Olanzapine, Pravastatin, Propofol, Ramipril, Spiro Spironolactone, Tryptophan, Bupivacaine, Cholesterol, Ezetimibe, Fentanyl, Insulin lispro, Methotrexate, Nicergoline (Nicergoline), Perflutren, Piracetam, Pitavastatin, Selenium, Serotonin, Sevoflurane, Ustekinumab, Idebenone, A pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of cranial nervous system diseases, characterized in that it contains at least one selected from the group consisting of thioridazine and combinations thereof.
상기 뇌신경계 질환은 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환인, 약학 조성물. According to any one of claims 1 to 4,
A pharmaceutical composition, wherein the brain nervous system disease is a neurodegenerative disease or a neuroinflammatory disease.
상기 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환은 뇌졸중, 치매, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 니만-피크병(Niemann-Pick disease), 다발성 경화증, 프리온병(prion disease), 크로이펠츠-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 전두측두치매, 루이치매, 근위축성 측삭경화증(AlzAmyotrophic lateral sclerosis), 부신생물증후군(Paraneoplastic syndrome), 피질기저퇴행증, 다계통위축병, 진행성핵상마비, 신경계 자가면역질환, 척수 소뇌 실조(spinocerebellar ataxia), 염증성 및 신경병증성 통증, 뇌혈관 질환, 척수 손상(spinal cord injury) 및 타우병증(tauopathy)으로 이루어진 군에서 선택되는, 약학 조성물.According to clause 16,
The neurodegenerative disease or neuroinflammatory disease includes stroke, dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, Niemann-Pick disease, multiple sclerosis, prion disease ( prion disease), Creutzfeldt-Jakob disease, frontotemporal dementia, Lewy dementia, Amyotrophic lateral sclerosis, Paraneoplastic syndrome, corticobasal degeneration, multiple system atrophy disease, A pharmaceutical composition selected from the group consisting of progressive supranuclear paralysis, autoimmune diseases of the nervous system, spinocerebellar ataxia, inflammatory and neuropathic pain, cerebrovascular diseases, spinal cord injury and tauopathy. .
상기 뇌신경계 질환은 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환인, 약학 조성물. According to any one of claims 5 to 10,
A pharmaceutical composition, wherein the brain nervous system disease is a neurodegenerative disease or a neuroinflammatory disease.
상기 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환은 뇌졸중, 치매, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 니만-피크병(Niemann-Pick disease), 다발성 경화증, 프리온병(prion disease), 크로이펠츠-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 전두측두치매, 루이치매, 근위축성 측삭경화증(AlzAmyotrophic lateral sclerosis), 부신생물증후군(Paraneoplastic syndrome), 피질기저퇴행증, 다계통위축병, 진행성핵상마비, 신경계 자가면역질환, 척수 소뇌 실조(spinocerebellar ataxia), 염증성 및 신경병증성 통증, 뇌혈관 질환, 척수 손상(spinal cord injury) 및 타우병증(tauopathy)으로 이루어진 군에서 선택되는, 약학 조성물.According to clause 18,
The neurodegenerative disease or neuroinflammatory disease includes stroke, dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, Niemann-Pick disease, multiple sclerosis, prion disease ( prion disease), Creutzfeldt-Jakob disease, frontotemporal dementia, Lewy dementia, Amyotrophic lateral sclerosis, Paraneoplastic syndrome, corticobasal degeneration, multiple system atrophy disease, A pharmaceutical composition selected from the group consisting of progressive supranuclear paralysis, autoimmune diseases of the nervous system, spinocerebellar ataxia, inflammatory and neuropathic pain, cerebrovascular diseases, spinal cord injury and tauopathy. .
상기 뇌신경계 질환은 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환인, 약학 조성물. According to any one of claims 11 to 15,
A pharmaceutical composition, wherein the brain nervous system disease is a neurodegenerative disease or a neuroinflammatory disease.
상기 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환은 뇌졸중, 치매, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 니만-피크병(Niemann-Pick disease), 다발성 경화증, 프리온병(prion disease), 크로이펠츠-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 전두측두치매, 루이치매, 근위축성 측삭경화증(AlzAmyotrophic lateral sclerosis), 부신생물증후군(Paraneoplastic syndrome), 피질기저퇴행증, 다계통위축병, 진행성핵상마비, 신경계 자가면역질환, 척수 소뇌 실조(spinocerebellar ataxia), 염증성 및 신경병증성 통증, 뇌혈관 질환, 척수 손상(spinal cord injury) 및 타우병증(tauopathy)으로 이루어진 군에서 선택되는, 약학 조성물.According to clause 20,
The neurodegenerative disease or neuroinflammatory disease includes stroke, dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, Niemann-Pick disease, multiple sclerosis, prion disease ( prion disease), Creutzfeldt-Jakob disease, frontotemporal dementia, Lewy dementia, Amyotrophic lateral sclerosis, Paraneoplastic syndrome, corticobasal degeneration, multiple system atrophy disease, A pharmaceutical composition selected from the group consisting of progressive supranuclear paralysis, autoimmune diseases of the nervous system, spinocerebellar ataxia, inflammatory and neuropathic pain, cerebrovascular diseases, spinal cord injury and tauopathy. .
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