KR20240014066A

KR20240014066A - Taci-fc 융합 단백질을 사용하여 쇼그렌 증후군을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20240014066A
Application number: KR1020237044556A
Authority: KR
Inventors: 지안민 팡; 웬시앙 왕
Original assignee: 레메젠 코, 리미티드
Priority date: 2021-09-30
Filing date: 2022-09-29
Publication date: 2024-01-31
Also published as: EP4296287A1; EP4296287A4; JP2024512935A; US20240018212A1; CA3202187A1; AU2022358137A9; CN117203242A; TW202333771A; WO2023051660A1; AU2022358137A1

Abstract

TACI-Fc 융합단백질을 이용한 쇼그렌 증후군 치료용 약물, 이의 복용량 용법, 투여간격 및 투여방식을 제공한다. 그 결과 제공된 TACI-Fc 융합 단백질은 쇼그렌 증후군 환자의 24주차 ESDAI 점수와 MF-20 점수를 유의하게 향상시켰으며, 치료 중에도 우수한 안전성을 나타냈다.

Description

TACI-FC 융합 단백질을 사용하여 쇼그렌 증후군을 치료하는 방법

[0001] 본 개시내용은 쇼그렌 증후군 치료를 위한 약물, 및 그의 복용량 요법, 투여 간격 및 투여 모드에 관한 것이다.

[0002] 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome; SS)은 주로 눈물 및 침샘과 같은 외분비선을 침입하는 만성적 자가 면역 질환이며, 따라서 자가 면역 외분비선 질환으로도 알려져 있다. 그것은 주로 건성각결막염(keratoconjunctivitis sicca), 결막염(conjunctivitis) 및 구강건조증(xerostomia)을 포함하는 징후를 가지고 있으며 호흡기 시스템, 소화 시스템, 소변 시스템, 혈액 시스템, 신경계, 근육 및 관절과 같은 다른 시스템에 영향을 미쳐, 여러 시스템 및 기관에 손상을 입힐 수 있다.

[0003] 쇼그렌의 증후군은 발병률이 높은 전 세계적 질환이다. 대부분의 환자는 40세에서 60세 사이의 중년 및 노인이며, 그 중 90% 이상이 여성이고 어린이는 거의 없다. 지금까지 균일한 진단 기준의 부족으로 인해, 질병의 유병률은 매우 부정확하며 일반적으로 0.1%-0.7%로 추정된다. 미국에서 쇼그렌의 증후군은 유병률에 있어서 류마티스 관절염에 이어 두 번째이다. 중국에서 10,000 명 이상의 사람들에 대한 조사에 따르면, 이 질병의 유병률은 0.29%-0.77%이며, 이는 중국에서 이 질병의 유병률이 0.3%-0.4%의 류마티스 관절염의 발생률보다 낮지 않음을 나타낸다.

[0004] 현재, 쇼그렌 증후군의 치료는 주로 호르몬을 통해 환자의 비정상 면역 반응을 억제하여 외분비선 및 기타 중요한 기관의 기능을 보호하기 위한 것이다. 그러나 세계에서 쇼그렌 증후군에 대한 특정 요법이나 생물학적 약물은 없다. 2021년 7월 20일 현재, 쇼그렌 증후군에 대한 임상 연구에서 BAFF/BLyS/APRIL을 표적으로 하는 5 개의 새로운 생물학적 약물이 존재한다(표 1 참조).

표 1. 전세계 쇼그렌 증후군에 대한 임상 연구에서 BAFF/BLyS/APRI을 표적으로하는 새로운 생물학적 약물

의약품명	연구 기관	관련 적응증에 대한 세계 최고의 연구개발 현황
텔리타시셉트(Telitacicept)	레미젠(RemeGen) 바이오파마수티칼 (Yantai) Co., Ltd.	임상 2상
이아날루맙(Ianalumab)	노바티스	임상 2상
ALPN-303	알핀 이뮨 사이언시스(Alpine Immune Sciences)	전임상 연구
브리오바셉트(Briobacept)	바이오젠(Denmark) A/S; 제넨테크	임상 2상
티불리주맙(Tibulizumab, Eli Lilly)	일라이 릴리	임상 1상

[0005] 따라서, 쇼그렌 증후군 치료 분야에서 중국은 물론 세계적으로도 충족되지 않은 큰 임상적 수요가 존재한다.

[0006] 다수의 임상 데이터를 심층적으로 분석한 결과, 본 발명은 놀랍게도 본 발명이 제공하는 TACI-Fc 융합 단백질이 쇼그렌 증후군을 앓고 있는 암 환자의 치료에 있어서 예상치 못한 기술적 효과를 나타냄을 확인하였다. 구체적으로, 본 발명은 쇼그렌 증후군 환자에게 치료 유효량의 TACI-Fc 융합 단백질을 투여하는 것을 포함하는, 쇼그렌 증후군을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 TACI-Fc 융합 단백질은 다음을 포함한다:

[0007] (i) Blys 및/또는 APRIL에 결합하는 TACI 세포외 영역 또는 이의 단편; 그리고

[0008] (ii) 인간 면역글로불린 불변 영역의 단편.

[0009] 일부 바람직한 구현예에서, TACI-Fc 융합 단백질은 약 0.1 내지 10 mg/kg의 단일 용량으로 투여된다.

[0010] 본 개시내용은 쇼그렌 증후군 치료용 약제의 제조에 있어서 TACI-Fc 융합 단백질의 용도를 추가로 제공한다.

[0011] 일 구현예에서, TACI 세포외 영역 또는 이의 단편은 서열번호 1에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.

서열번호 1

[0012] 일 구현예에서, 인간 면역글로불린은 IgG1이거나, 또는 인간 면역글로불린 불변 영역의 단편은 서열번호 2에 제시된 아미노산 서열 또는 서열번호 2와 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 95%, 또는 적어도 96% 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함한다.

서열번호 2

[0013] 바람직한 구현예에서, 인간 면역글로불린 불변 영역의 단편은 서열번호 2의 위치 3, 8, 14, 15, 17, 110, 111 또는 173에 아미노산의 하나 이상의 변형을 포함하며, 여기서 변형은 바람직하게는 아미노산의 치환, 결실 또는 삽입이다.

[0014] 일부 특정 구현예에서, 치환은 P3T, L8P, L14A, L15E, G17A, A110S, P111S 및 A173T로 이루어진 군으로부터 선택된다.

[0015] 특정 구현예에서, 인간 면역글로불린 불변 영역의 단편은 서열번호 3에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.

서열번호 3

[0016] 일 구현예에서, TACI-Fc 융합 단백질은 텔리타시셉트(Telitacicept)이고, 서열번호 4에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.

서열번호 4

[0017] 일부 바람직한 구현예에서, TACI-Fc 융합 단백질은 피하, 근육내 또는 정맥내로, 또는 허벅지, 복부 또는 상완에 투여된다.

[0018] 일부 바람직한 구현예에서, TACI-Fc 융합 단백질은 1개월 간격으로 2-4회 투여된다.

[0019] 일부 바람직한 구현예에서, TACI-Fc 융합 단백질은 주 1회 빈도로 투여된다.

[0020] 일부 바람직한 구현예에서, 투여는 약 2-50주 동안 지속된다.

[0021] 일부 바람직한 구현예에서, 쇼그렌 증후군은 원발성(primary) 쇼그렌 증후군이다.

[0022] 일부 바람직한 구현예에서, 쇼그렌 증후군은 이차성(secondary) 쇼그렌 증후군이다.

[0023] 일부 바람직한 구현예에서, TACI-Fc 융합 단백질은 160 내지 240mg, 바람직하게는 160mg 또는 240mg의 단일 용량으로 투여된다.

[0024] 본 개시내용은 쇼그렌 증후군 치료용 약제의 제조에 있어서 상기 TACI-Fc 융합 단백질의 용도를 추가로 포함한다.

[0025] 본 개시내용에 따라 수행된 임상시험 결과는 텔리타시셉트 치료가 24주차 pSS 환자의 ESSDAI 점수와 MF-20 점수를 유의하게 개선시킴을 나타내었고, pSS 환자에서 텔리타시셉트는 좋은 안전성을 나타냈다.

[0026] 도 1은 베이스라인 대비 위약군, 160mg군, 240mg군에서 IgG 레벨의 변화율을 나타낸 것이다;
[0027] 도 2는 베이스라인 대비 위약군, 160mg군, 240mg군에서 IgA 레벨의 변화율을 나타낸 것이다;
[0028] 도 3은 베이스라인 대비 위약군, 160mg군, 240mg군에서 IgM 레벨의 변화율을 나타낸 것이다;
[0029] 도 4는 베이스라인 대비 위약군, 160mg군, 240mg군에서 CD19+ B세포수 변화율을 나타낸 것이다;
[0030] 도 5는 베이스라인 대비 위약군, 160mg군, 240mg군에서 CD4+ T 세포 수 변화율을 나타낸 것이다; 그리고
[0031] 도 6은 베이스라인 대비 위약군, 160mg군, 240mg군에서 CD8+ T 세포 수 변화율을 나타낸 것이다.

[0032] 다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 과학 및 기술 용어는 당업자가 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 당업계의 정의 및 용어에 대해, 숙련된 기술자는 문헌(Current Protocols in Molecular Biology(Ausubel))을 참조할 수 있다.

[0033] 본 개시내용에 사용된 아미노산의 3-문자 코드 및 1-문자 코드는 문헌(J.biol.chem, 243, p3558(1968))에 기재된 바와 같다.

[0034] 본 개시내용은 쇼그렌 증후군의 치료에서 막횡단 활성화제, 칼슘 조절제 및 사이클로필린 리간드 상호작용자(TACI)-면역글로불린 융합 단백질(즉, TACI-Fc 융합 단백질)의 용도를 제공한다. 본 개시내용의 환자는 바람직하게는 인간과 같은 포유동물이다.

[0035] 본 개시내용에서 용어 "TACI"는 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리의 구성원인 막횡단 활성화제 및 CAML 상호작용자를 지칭한다. 본 개시내용에서 용어 "BLys"는 B 림프구 자극제를 의미하며, 이는 막-결합형과 가용성 형태의 두 가지 형태로 존재하는 TNF 리간드 슈퍼패밀리의 구성원으로, 골수 세포 표면 상에 발현되며 선택적으로 B 림프구의 증식과 면역글로불린의 생성을 자극한다. 본 개시내용에서 용어 "APRIL"(증식 유도 리간드)은 종양 괴사 인자(TNF) 유사체를 의미하며, 이는 체내 원시 B 세포 및 T 세포의 증식을 자극하고, B 세포의 축적을 촉진하며, 비장 내 그들의 함량을 증가시킬 수 있다. APRIL은 TACI 및 BCMA에 특이적으로 결합할 수 있으며, 이러한 결합은 APRIL이 B 세포에 결합하는 것을 방지하여 APRIL에 의해 자극된 원시 B 세포의 증식 반응을 억제할 수 있다. 더욱이 APRIL은 수용체(BCMA 및 TACI)에 대한 결합을 놓고 BLys와 경쟁할 수 있다.

[0036] 본 개시내용에 관련된 용어 "TACI-Fc 융합 단백질"은 막횡단 활성화제, 칼슘 조절제 및 사이클로필린 리간드 상호작용자(TACI)-면역글로불린 융합 단백질(즉, TACI-Fc 융합 단백질)을 의미한다. 본 개시내용에 의해 제공되는 TACI-면역글로불린 융합 단백질은 (i) Blys 및/또는 APRIL에 결합하는 TACI 세포외 영역 또는 이의 단편; 및 (ii) 인간 면역글로불린 불변 영역의 단편을 포함한다.

[0037] 용어 "TACI 세포외 영역 또는 Blys 및/또는 APRIL에 결합하는 이의 단편"에 대해서는, 미국 특허 번호 제5,969,102호, 제6,316,222호 및 제6,500,428호와 미국 특허 출원 번호 제09/569,245호 및 제09/627,206호에 개시된 TACI 세포외 도메인 및 TACI 리간드와 상호작용할 수 있는 TACI 세포외 도메인의 특정 단편을 참조할 수 있는데 이들 내용은 본 명세서에에 참조로 포함되며, 또는 중국 특허 공개 번호 CN101323643A에 개시된 TACI 세포외 도메인의 아미노산 13-118의 단편을 참조할 수 있다.

[0038] 본 개시내용에서 제공되는 TACI-면역글로불린 융합단백질의 면역글로불린은 바람직하게는, 예를 들어 인간의 중쇄 불변 영역을 포함할 수 있는, IgG1이다. 본 개시내용의 바람직한 IgG1 중쇄 불변 영역은 야생형 IgG1 Fc 단편 또는 돌연변이된 IgG1 Fc 단편일 수 있는 CH2 및 CH3 도메인을 함유하는 IgG1 Fc 단편을 포함한다.

[0039] "인간 면역글로불린 불변 영역의 단편"이라는 용어에서, 면역글로불린은 바람직하게는 예를 들어 인간의 중쇄 불변 영역을 포함할 수 있는 IgG1이다. 본 개시내용의 바람직한 "인간 면역글로불린 불변 영역의 단편"은 힌지 영역 도메인의 일부, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는 아미노산 단편이다. 일부 더욱 바람직한 구현예에서, 본 개시내용에 기술된 "인간 면역글로불린 불변 영역의 단편"은 서열번호 2에 제시된 아미노산 서열, 또는 서열번호 2와 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 더욱 바람직한 구현예에서, "인간 면역글로불린 불변 영역의 단편"은 서열번호 3에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.

[0040] 본 개시내용에 포함된 용어 "아미노산"은 가장 넓은 의미로 이해되며, 이는 아미노 및 카르복실기를 함유하는 유기 화합물 부류에 대한 일반적인 용어이다. 바람직하게는, 본 개시내용에 관련된 아미노산은 생명체를 구성하는 단백질의 주요 단위이며, 이에 국한되지는 않지만 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 프롤린, 트립토판, 세린, 티로신, 시스테인, 페닐알라닌, 아스파라긴, 글루타민, 트레오닌, 아스파르트산, 글루탐산, 라이신, 아르기닌 및 히스티딘을 포함한다.

[0041] 본 개시내용에 사용된 아미노산의 3-문자 코드 및 1-문자 코드는 문헌(J.biol.chem, 243, p3558(1968))에 기재된 바와 같다. 카바트(Kabat) 넘버링 시스템, EU 넘버링 시스템, 및 서열 넘버링과 같은 아미노산 위치를 넘버링하는 방법에는 여러 가지가 있다. 본 개시내용에서 "서열번호 매기기"를 이용하여 아미노산의 위치를 넘버링하는데, 예를 들어 본 개시내용에서 "서열번호 2의 3, 8, 14, 15, 17, 110, 111 또는 173번 위치"는 서열번호 2의 3번째 아미노산, 8번째 아미노산 등을 지칭한다. 예를 들어, 본 개시내용에서 "P3T"는 서열번호 2의 3번째 아미노산이 종전 "P"에서 "T"로 변이된 것, 그리고 "L8P"는 서열번호 2의 8번째 아미노산이 종전 "L"에서 "P"로 변이된 것 등을 의미한다.

[0042] 대안적인 구현예로서, 본 개시내용에 의해 제공되는 면역글로불린 불변 영역은 치환(즉, 돌연변이), 추가(즉, 삽입) 또는 결실과 같은 하나 이상의 아미노산 변형이 도입될 수 있다.

[0043] 본 개시내용에서 사용되는 용어 "텔리타시셉트"는 TACI-Fc 융합 단백질을 의미하며, INN 명칭은 Telitacicept이고 아미노산 서열은 서열번호 4 또는 https://extranet.who.int/soinn/mod/page/view.php?id=137&inn_n=10932를 참조하라.

[0044] 본 개시내용의 TACI-Fc 융합 단백질은 다양한 경로로 투여될 수 있는데, 비제한적으로 다음을 포함한다: 경구 투여, 정맥내 주입, 근육내 주입, 동맥내 주입, 골수내 주입, 복강내 주입, 척수강내 주입, 심장내 투여, 경피 투여, 경피 투여, 국소 투여, 피하 투여, 비강 투여, 장내 투여, 설하 투여, 질 투여, 직장 투여 등.

[0045] 본 개시내용에 포함된 용어 "치료"는 주어진 질병 또는 상태와 관련되며, 이는 비제한적으로 다음을 포함한다: 질병 또는 상태의 발병을 예방하는 것과 같이 질병 또는 상태를 억제하는 것; 질병 또는 상태의 퇴행 유발과 같은 질병 또는 상태의 완화; 또는 질병 또는 상태의 증상을 완화, 예방 또는 치료하는 것과 같이 질병 또는 상태로 인한 증상을 개선하는 것.

[0046] 이하, 실시예를 들어 본 개시내용의 구현예를 상세히 설명한다. 그러나, 당업자는 다음 실시예가 단지 본 개시내용을 예시하기 위한 것이며, 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다는 것을 이해할 것이다.

[0047] 실시예 1 쇼그렌 증후군 치료에 대한 텔리타시셉트의 임상시험

[0048] 1. 연구방법

[0049] 본 연구는 다-기관, 무작위, 이중-맹검, 위약-대조 제2상 임상 연구였다. 피험자는 스크리닝 기간 동안 ESSDAI≥5가 요구되는 원발성 쇼그렌 증후군(pSS)을 갖는 항-SSA 항체 양성 환자로 확인되었다. 임상시험은 스크리닝 기간과 이중-맹검 치료 기간을 포함하는, 2개 부분으로 나뉘었다. 스크리닝 기간은 -28일부터 -1일까지였으며, 이 기간 동안 포함 기준은 충족하고 제외 기준은 충족하지 않은 피험자를 1:1:1 비율에 따라 위약군, 텔리타시셉트 160mg군, 텔리타시셉트 240mg군으로 무작위 배정하였다. 이중-맹검 치료기간은 0일차부터 168일차(24주차)까지였으며, 이 기간 중 약물을 주 1회, 총 24회 투여하였다.

번호	명칭	투여 방법
1	위약군	투여방법 및 용량: 유효성분(히스티딘염산염, 아르기닌염산염, 만니톨 및 자당 포함)을 함유하지 않는 동결건조된 주입용 제제; 피하 주입; 주 1회, 24-주 치료 과정.
2	텔리타시셉트 160mg군	투여방법 및 용량: 동결건조된 주입용 제제; 피하 주입; 주 1회, 매회 160 mg, 24-주 치료 과정.
3	텔리타시셉트 240mg군	투여방법 및 용량: 동결건조된 주입용 제제; 피하 주입; 주 1회, 매회 240 mg, 24-주 치료 과정.

[0050] 2. 포함된 피험자

[0051] 원발성 쇼그렌 증후군에 대한 2016 ACR/EULAR 분류 기준을 충족하고 안구 건조 또는 구강 건조 증상 중 적어도 하나를 갖는, 즉 다음 중 적어도 하나에 대해 양성인 환자가 포함되었다:

· 3개월 이상 매일 참기 힘든 안구 건조증이 지속됨;

· 눈에 모래 같은 느낌이 반복적으로 나타남;

· 하루에 3번 이상 인공 눈물을 사용해야 함;

· 3개월 이상 매일 입이 마름;

· 건조한 음식을 삼킬 때 자주 마시는 도움이 필요하고, 항-SSA 항체 양성이고 ESSDAI≥5임.

[0052] 3. 평가 기준

[0053] 3.1 효능 지표

[0054] 3.1.1 주요 효능 지표

· 베이스라인과 비교한 24주차의 ESSDAI 점수 변화.

[0055] 3.1.2 2차 효능 지표

· 베이스라인과 비교한 12주차의 ESSDAI 점수 변화;

· 베이스라인과 비교한 12주차와 24주차의 ESSPRI 점수 변화;

· 베이스라인과 비교한 12주차와 24주차에 의사의 전반적인 평가에 대한 질병 활동의 변화;

· 베이스라인과 비교한 12주차와 24주차에 환자의 전반적인 평가에서 질병 활성도의 변화;

· 베이스라인과 비교한 12주차와 24주차의 SF-36 변화;

· 베이스라인과 비교한 12주차와 24주차의 MFI-20 변화;

· 자극되지 않은 전체 타액(UWS) 유속;

· 5분에 여과지 스트립의 젖은 부분의 앞쪽 가장자리에 해당하는 눈금;

· 면역학적 지표: IgG, IgA, IgM, 보체(C3, C4), 총 B 림프구 수(CD19+), CD4+ T 세포 수 및 CD8+ T 세포 수.

[0056] 3.2 안전성 평가

· 부작용;

· 실험실 테스트;

· 활력징후;

· 흉부 엑스레이;

· 심전도;

· 면역원성.

[0057] 4. 통계적 방법

[0058] 본 연구에서는 분석을 위해 SAS 9.4 소프트웨어를 사용하였다. 모든 통계적 테스트는 양-측 테스트였으며 P 값이 ≤0.05인 경우 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다. 연속 변수는 평균, 표준 편차, 중앙값, 최소값 및 최대값으로 설명되었으며 개수 및 순위 데이터는 빈도 및 백분율로 설명되었다.

[0059] 본 연구에는 3가지 분석 세트가 있다:

· 전체 분석 세트(FAS): 전체 분석 세트는 무작위로 추출되어 시험 약물을 1회 이상 사용한 모든 사례의 집합을 의미한다.

· 프로토콜별 세트(PPS): 프로토콜별 세트는 임상시험 프로토콜을 충분히 준수하는 피험자가 생성한 데이터 세트이며, 준수에는 받은 치료, 1차 종말점 지표 측정의 접근성, 임상시험 프로토콜의 중대한 위반 없음이 포함된다.

· 안전성 세트(SS): 적어도 1회의 치료를 받고 안전성 지표가 기록된 사례로부터의 실제 데이터 세트이다. 이상 사례 발생의 경우, 안전 세트 내 사례 수를 분모로 사용한다.

[0060] 5. 인구통계 및 베이스라인 특성

[0061] 본 시험에서는 57명의 환자를 선별하였고, 42 케이스가 무작위로 등록되었으며, 그 중 30 케이스는 24주 시험 관찰을 완료하였고 12 케이스는 시험을 조기에 중단하였다. 최종적으로 전체 분석 세트(FAS)에 42개 케이스가 포함되었고, 프로토콜별 세트(PPS)에 30개 케이스가 포함되었으며, 안전 세트(SS)에 42개 케이스가 포함되었다. 위약군에서는 FAS가 14 케이스, PPS가 10 케이스, 그리고 SS가 14 케이스였다. 160mg군에서는 FAS가 14 케이스, PPS가 12 케이스, 그리고 SS가 14 케이스였다. 240mg군에서는 FAS가 14 케이스, PPS가 8 케이스, 그리고 SS가 14 케이스였다.

[0062] 베이스라인에서, 240mg군(N=14), 160mg그룹(N=14) 및 위약군(N=14)의 피험자의 다음을 포함하는 특성은 모두 유사했다(P>0.05): 나이, 키, 체중, BMI, 성별, 민족, 직업, 결혼 여부, 생식 상태, 흡연 이력, 약물 알레르기 병력, 일차 쇼그렌 증후군 경과, 일차 쇼그렌 증후군 진단 점수, 일차 쇼그렌 증후군 발현, 일차 쇼그렌 증후군 치료 이력, 활력 징후, 바이러스 검사, 갑상선 기능 검사, 면역학적 지표, ESSDAI 총점, 조사자의 질병 종합 평가, ESSPRI 총점 및 각 차원의 점수, 피험자의 질병 종합 평가, SF-36 총점 및 각 차원의 점수, MFI-20 총점과 각 차원의 점수, 자가항체 검사, BLyS 농도, 및 APRIL 농도.

[0063] 6. 효능 결과

[0064] 6.1 1차 효능 종말점

[0065] 본 연구의 주요 효능 종말점은 24주차 베이스라인과 비교한 ESSDAI 점수의 변화였다. 분석 시 MMRM(Mixed-Effect Model for Repeat Measures)을 이용하여 그룹 간 차이를 비교하였으며, 누락된 데이터는 채우지 않았다. FAS 분석 결과, 치료 후 24주차 베이스라인 대비 ESSDAI 점수 변화와 95% CI는 다음과 같이 나타났다: 위약군(N=14)에서 -0.3 [95% CI: -2.1~1.6]; 160mg군(N=14)에서 -4.0 [95% CI:-5.7~-2.3]; 240mg군(N=14)에서 -3.1 [95% CI:-5.2~-1.0]. MMRM 비교에 따르면 160mg군과 위약군은 통계적으로 유의한 차이가 있었고(P=0.004), 240mg군과 위약군은 통계적으로 유의한 차이가 있었다(P=0.044). PPS 분석 결과, 치료 후 24주차 베이스라인 대비 ESSDAI 점수 변화와 95% CI는 다음과 같이 나타났다: 위약군(N=10)에서 -0.2 [95% CI: -1.8~1.4]; 160mg군(N=12)에서 -3.9 [95% CI: -5.4~-2.5]; 240mg군(N=8)에서 -3.1 [95% CI: -4.8~-1.3]. MMRM 비교에 따르면 160mg군과 위약군은 통계적으로 유의한 차이가 있었고(P<0.001), 240mg군과 위약군은 통계적으로 유의한 차이가 있었다(P=0.019).

[0066] 6.2 2차 효능 종말점

[0067] 6.2.1. 12주차 베이스라인 대비 ESSDAI 점수 변화

[0068] 12주차 베이스라인과 비교한 ESSDAI 점수의 변화는 본 연구의 2차 효능 지표 중 하나이다. 분석 시 MMRM(Mixed-Effect Model for Repeat Measures)을 이용하여 그룹 간 차이를 비교하였으며, 누락된 데이터는 채우지 않았다. FAS 분석 결과, 치료 후 12주차 베이스라인 대비 ESSDAI 점수 변화와 95% CI는 다음과 같이 나타났다: 위약군(N=14)에서 0.7 [95% CI: -1.0~2.4]; 160mg군(N=14)에서 -3.8 [95% CI: -5.5~-2.1]; 240mg군(N=14)에서 -2.5 [95% CI: -4.3~-0.6]. MMRM 비교에 따르면 160mg군과 위약군은 통계적으로 유의한 차이가 있었고(P<0.001), 240mg군과 위약군은 통계적으로 유의한 차이가 있었다(P=0.013). PPS 분석 결과, 치료 후 12주차 베이스라인 대비 ESSDAI 점수 변화와 95% CI는 다음과 같이 나타났다: 위약군(N=10)에서 -0.5 [95% CI: -2.1~1.1]; 160mg군(N=12)에서 -3.8 [95%CI: -5.2~-2.3]; 240mg군(N=8)에서 -2.9 [95% CI: -4.7~-1.2]. MMRM 비교에 따르면 160mg군과 위약군은 통계적으로 유의한 차이가 있었고(P=0.003), 240mg군과 위약군은 통계적으로 유의한 차이가 있었다(P=0.045).

[0069] 6.2.9. 면역학적 지표

[0070] 면역학적 지표에는 IgG, IgA, IgM, 보체(C3, C4), B 림프구의 총 수(CD19+), CD4+ T 세포의 수 및 CD8+ T 세포의 수가 포함된다. 치료 후 베이스라인과 비교한 면역학적 지표의 변화를 분산 분석을 통해 그룹 간 비교했다. 분산 분석에서 P가 ≤0.05인 경우 LSD-t 테스트를 사용하여 그룹 간 쌍 비교를 수행했다. 분석에는 FAS의 실제 데이터가 사용되었다.

[0071] 위약군에 비해 텔리타시셉트 치료군의 IgG, IgA, IgM 레벨은 4주차부터 유의하게 감소하였고, 이러한 감소는 24주차까지 지속되었다. 24주차 베이스라인 대비 위약군, 160mg군, 240mg군에서 IgG 레벨 변화율은 다음과 같다: 1.02±21.855, -23.91±10.199, 및 -28.40±11.219, 여기서 160mg군 및 위약군은 통계적으로 유의미한 차이가 있었고(P<0.001), 240mg군 및 위약군은 통계적으로 유의미한 차이가 있었다(P<0.001). 24주차 베이스라인 대비 위약군, 160mg군, 240mg군에서 IgA 레벨 변화율은 다음과 같다: -1.29±14.749, -47.55±8.790, 및 -49.18±11.294, 여기서 160mg군 및 위약군은 통계적으로 유의미한 차이가 있었고(P<0.001), 240mg군 및 위약군은 통계적으로 유의미한 차이가 있었다(P<0.001). 24주차 베이스라인 대비 위약군, 160mg군, 240mg군에서 IgM 레벨 변화율은 다음과 같다: -7.87±19.062, -55.74±11.010, 및 -61.61±8.692, 여기서 160mg군 및 위약 그룹은 통계적으로 유의미한 차이가 있었고(P<0.001), 240mg군 및 위약군은 통계적으로 유의미한 차이가 있었다(P<0.001). 베이스라인 대비 각 군에서 IgG, IgA, 및 IgM 레벨의 변화율을 통시적으로 분석한 결과를 도 1 내지 3에 나타내었다.

[0072] 위약군과 비교하여, 텔리타시셉트 치료군에서는 CD19+ B 세포 수가 유의하게 감소하는 경향을 보였다. 24주차 베이스라인 대비 위약군, 160mg군, 240mg군의 CD19+ B세포 수 변화율은 다음과 같다: 6.31±32.826, -29.26±44.698, 및 -39.36±37.836, 여기서 160mg군 및 위약군은 통계적으로 유의미한 차이가 있었고(P=0.044), 240mg군과 위약군은 통계적으로 유의미한 차이가 있었다(P=0.021). 베이스라인과 비교하여 각 그룹에서 CD19+ B 세포 수의 변화율에 대한 통시적 분석을 도 4 내지 6에 나타내었다.

[0073] 6.3 안전성 결과

[0074] 위약군 중 단 한 명의 피험자만이 저알부민혈증, 대상포진, 폐결핵, 감염성 폐렴 및 악화된 쇼그렌 증후군과 같은 심각한 부작용을 보였으며 이는 치료 후 완화되었다.

[0075] 240mg군에서 단 2명의 피험자만이 각각 급성 신우신염 및 백혈구감소증인, 중증 및 보다 중증(CTCAE 등급 3-5)의 부작용을 경험했다.

[0076] 6.4 결론

[0077] 위약군과 비교하여 텔리타시셉트 치료는 24주차 pSS 환자의 ESSDAI 점수와 MF-20 점수를 유의하게 개선시켰으며; 텔리타시셉트는 pSS 환자에서 우수한 안전성을 보였다.

[0078] 위의 설명은 단지 예시로서 바람직한 구현예일 뿐이며 본 개시내용을 효과로 구현하는 데 필요한 특징들의 조합을 제한하지 않다. 본 명세서에 제공된 제목은 본 개시내용의 다양한 구현예를 제한하려는 의도가 아니다. "함유하는(including)", "포함하는(comprising)" 및 "함유하는(containing)" 같은 용어는 제한하려는 의도가 아니다. 또한, 달리 명시하지 않는 한, 단수형 "하나(a)", "하나(an)" 및 "그(the)"는 복수형을 포함하며, "또는(or)"는 "및/또는(and/or)"을 의미한다. 본 명세서에서 다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.

[0079] 본 출원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 개시내용의 범위 및 사상을 벗어나지 않고 본 개시내용에 기술된 방법 및 조성물의 다양한 수정 및 변형이 당업자에게 명백할 것이다. 본 개시내용은 특정의 바람직한 구현예를 사용하여 설명되었지만, 청구된 발명은 이러한 특정 구현예에 과도하게 제한되어서는 안 된다는 것이 이해되어야 한다. 실제로, 당업자에게 명백한 본 발명을 수행하기 위해 기술된 모드의 많은 변형이 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되도록 의도된다.

Claims

쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome; SS) 환자에게 치료 유효량의 TACI-Fc 융합 단백질을 투여하는 것을 포함하는, 쇼그렌 증후군을 치료하는 방법으로서,
여기서 TACI-Fc 융합 단백질은 다음을 포함하는 것인 방법:
(i) Blys 및/또는 APRIL에 결합하는 TACI 세포외 영역 또는 이의 단편; 및
(ii) 인간 면역글로불린 불변 영역의 단편.
제1항에 있어서, Blys 및/또는 APRIL에 결합하는 TACI 세포외 영역 또는 이의 단편이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
제2항에 있어서, 인간 면역글로불린이 IgG1이거나, 또는 인간 면역글로불린 불변 영역의 단편이 서열번호 2에 기재된 아미노산 서열 또는 서열번호 2와 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 95%, 또는 적어도 96% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
제3항에 있어서, 인간 면역글로불린 불변 영역의 단편이 서열번호 2의 3, 8, 14, 15, 17, 110, 111 또는 173 위치에 아미노산의 하나 이상의 변형을 포함하는 것인 방법.
제4항에 있어서, 상기 변형은 아미노산의 치환, 결실 또는 삽입인 것인 방법.
제5항에 있어서, 치환이 P3T, L8P, L14A, L15E, G17A, A110S, P111S 및 A173T로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제6항에 있어서, 인간 면역글로불린 불변 영역의 단편이 서열번호 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, TACI-Fc 융합 단백질은 서열번호 4로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 것인 방법.
제8항에 있어서, TACI-Fc 융합 단백질은 텔리타시셉트(Telitacicept)인 것인 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, 쇼그렌 증후군이 원발성 쇼그렌 증후군 또는 이차성 쇼그렌 증후군을 포함하는 것인 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, TACI-Fc 융합 단백질은 약 0.1 내지 10 mg/kg의 단일 용량으로 투여되는 것인 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, TACI-Fc 융합 단백질은 160 내지 240 mg, 바람직하게는 160 mg 또는 240 mg의 단일 용량으로 투여되는 것인 방법.
제12항에 있어서, TACI-Fc 융합 단백질은 피하, 근육내 또는 정맥내로, 또는 허벅지, 복부 또는 상완에 투여되는 것인 방법.
제12항에 있어서, TACI-Fc 융합단백질은 1개월 간격으로 2-4회 투여되는 것인 방법.
제14항에 있어서, TACI-Fc 융합 단백질은 주 1회의 빈도로 투여되는 것인 방법.
제14항에 있어서, 투여는 약 2-50주 동안 지속되는 것인 방법.