KR20240011049A - 천연 추출물의 고체분산체 및 이의 제조방법 - Google Patents
천연 추출물의 고체분산체 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 대청엽 및 가래나무 열매를 포함하는 천연 추출물의 고체분산체 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 친수성 고분자 담체를 사용하여 상기 천연 추출물을 고체분산체로 제제화하는 것에 의해 난용성인 상기 천연 추출물의 물에 대한 용해도 및 용출률을 향상시킴으로써 체내 흡수율을 높일 수 있으므로, 약제로서 제제화를 가능하게 한다.
Description
본 발명은 고체분산체에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 난용성인 천연 추출물의 물에서의 용해도 및 용출률 향상을 위한 고체분산체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
크론병(Crohn's disease)과 궤양성 대장염(ulcerative colitis)으로 대표되는 염증성 장질환(inflammatory bowel diseases)은 전세계적으로 발병률이 급격히 증가하고 있는 만성 질환으로 알려져 있다. 일반적으로 염증성 장질환의 치료를 위해 항생제, 코르티코스테로이드, 티오프린, 아미노살리실산, 항체치료제, 면역억제제 등이 사용되고 있다. 그러나, 이러한 약물들은 장기 사용 시 효능이 감소하거나, 심각한 부작용을 수반하는 문제점이 있다. 따라서, 안전하고 효능이 우수한 새로운 치료제 개발에 대한 요구가 증대하고 있다.
한편, 대청엽은 해열, 해독, 항균 및 항염증 효과가 있다고 알려져 있으며(비특허문헌 0001 참조), 인플루엔자, 이하선염, 유행성 뇌염, 간염, 인후염 등의 염증성 질환 치료에 전통적으로 사용되어 온 식물이다. 또한, 가래나무 열매는 한국, 일본 중국 등 아시아 국가에서 피부병 및 위염 등의 염증 완화에 사용되어온 전통 소재로 항 종양, 항염증, 항당뇨 등 다양한 활성을 나타낸다고 보고되어 있다(비특허문헌 0002 참조). 이러한 활성을 가지는 두 식물의 천연 추출물은 염증성 장질환 마우스 모델에서 유의하게 항염증 개선 효과를 나타낸다(한국 특허출원 제10-2021-0188175호: 2021년 12월 27일 출원). 그러나, 상기 천연 추출물은 물에 난용성이고 점성이 높은 추출물로서, 이의 임상적 유용성과 취급의 용이성을 향상시키기 위해 물에 대한 용해도를 개선하고 유동성이 높은 고형 제제로의 개발이 필요하다.
현재 난용성 약물의 가용화를 위해 염 형성, 미분화, 공용매의 사용, 지질나노입자, 고체분산체 등 다양한 접근 방법이 사용되고 있다. 그 중에서 친수성 고분자 담체를 포함하는 고체분산체는 물에 난용성인 약물 및 천연 활성 물질의 용해도 향상을 위해 널리 사용되는 접근 방법 중의 하나이다. 예컨대, 난용성 약물의 용해도와 용출률을 효과적으로 향상시키기 위해 커큐민 (curcumin), 바이오카닌 A (biochanin A), 루테올린 (luteolin), 실리마린 (silimarin) 등과 같은 천연 활성 성분들을 친수성 고분자 담체로 사용하여 고체 분산체가 제조된 바 있다(비특허문헌 0003 참조). 이에, 본 발명자들은 대청엽과 가래나무 열매로부터 얻은 항염증성 천연 추출물의 난용성을 개선시키기 위해 지속적인 연구를 거듭한 결과, 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물의 물에 대한 용해도를 향상시킬 수 있는 고체분산체를 개발하게 되었다.
Chang et al., Evi. Based Complement. Alternat. Med. 2012, 925830
Luan et al., Front. Pharmacol. 2020. 11, 569800
Han et al., Int. J. Pharm. 2011, 415, pp. 89-94.
따라서, 본 발명의 하나의 목적은 (i) 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물 및 (ii) 친수성 고분자 담체를 포함하는, 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물의 고체분산체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물의 고체분산체를 유효성분으로 포함하는, 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은
(a) 대청엽 및 가래나무 열매를 용매에 침출시켜 천연 추출물을 수득하는 단계;
(b) 상기 천연 추출물 및 친수성 고분자 담체를 용매에 용해시키는 단계; 및
(c) 수득된 용액을 건조하여 고체분산체를 수득하는 단계
를 포함하는, 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물의 고체분산체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
이하 본 발명의 구성을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 양상은 (i) 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물 및 (ii) 친수성 고분자 담체를 포함하는, 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물의 고체분산체를 제공하는 것이다.
대청엽은 해열, 해독, 항균 및 항염증 효과가 있다고 알려져 있으며, 인플루엔자, 이하선염, 유행성 뇌염, 간염, 인후염 등의 염증성 질환 치료에 전통적으로 사용되어 온 식물이다. 또한, 가래나무 열매는 한국, 일본 중국 등 아시아 국가에서 피부병 및 위염 등의 염증 완화에 사용되어온 전통 소재로 항 종양, 항염증, 항당뇨 등 다양한 활성을 나타낸다고 보고되어 있다. 이러한 활성을 가지는 두 식물, 즉 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물은 염증성 장질환 마우스 모델에서 유의하게 항염증 개선 효과를 나타낸다(한국 특허출원 제10-2021-0188175호: 2021년 12월 27일 출원).
상기 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물은 물에 난용성이고 점성이 높아서 제제로 개발하는데 제약이 있다.
본 발명의 고체분산체는 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물을 친수성 고분자 담체와 함께 포함함으로써, 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물의 수용해도를 향상시킬 수 있다.
상기 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물은 여러가지 성분을 함유하고 있으며, 그 중 지표성분의 하나로 인디루빈을 함유한다. 인디루빈은 하기 구조를 가지며, 건선 쥐 모델에서 IL-17A를 생산하는 γδT 세포를 조절해 염증 반응을 억제하는 것으로 보고된 바 있다(Mol. Immunol., 2018, vol.101, pp.386-395).
인디루빈은 물에 난용성인 화합물이지만, 본 발명에 따른 친수성 고분자 담체를 포함하는 고체분산체를 통해 물에 대한 용해도를 크게 향상시킬 수 있다.
본 발명의 고체 분산체는 활성 성분인 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물의 용해도를 개선하기 위한 목적으로, 상기 활성 성분 이외에 친수성 고분자 담체를 포함한다. 본 발명에 따른 고체분산체에서 친수성 고분자 담체는 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물의 용해를 돕고, 균일하게 분산시키며, 흡수 개선 기제로서 사용된다. 상기 친수성 고분자 담체는 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물의 지표성분인 인디루빈의 용해도를 향상시킬 수 있는 것이라면 특별한 제한 없이 사용할 수 있다. 예를 들면, 상기 친수성 고분자 담체는 폴리비닐피롤리돈(포비돈: PVP), 코포비돈(copovidone: CoP), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose: HPMC), 콜리코트(kollicoat), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol: PEG), 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose: HPC), 하이드록시프로필사이클로덱스트린(hydroxypropylcyclodextrin), 메틸 셀룰로오스(methyl cellulose: MC), 폴록사머(Poloxamer: POL) 등과 같이 제제상 허용되는 수용성 고분자를 사용할 수 있으며, 이제 한정되는 것은 아니다. 상기 친수성 고분자 담체는 이들을 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
구체적으로, 상기 친수성 고분자 담체로서 포비돈 K30, 코포비돈(CoP), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 E5(HPMC-E5), 콜리코트 IR(kollicoat IR), 폴리에틸렌 글리콜 6000(PEG-6000), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HBCD), 메틸 셀룰로오스(MC), 폴록사머 407, 폴록사머 188 등을 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
일 구체예에서 상기 친수성 고분자 담체로서 폴록사머, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들의 조합을 사용할 수 있으며, 특히 고형화를 용이하게 하는 폴록사머 407, 폴리비닐피롤리돈(포비돈) K30 또는 이들의 조합을 사용할 수 있다.
상기 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물 및 친수성 고분자 담체를 포함하는 고체분산체는 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물: 친수성 고분자 담체를 1:1 내지 1:5의 중량비, 예컨대, 1:1, 1:2, 1:3, 1;4 또는 1:5의 중량비로 혼합할 수 있다. 일 구체예에서, 친수성 고분자 담체로서 폴록사머와 폴리비닐피롤리돈을 조합하여 삼원 고체분산체(ternary solid dispersion)를 형성할 수 있으며, 이때 (i) 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물: (ii) 폴록사머: (iii) 폴리비닐피롤리돈을 1:1:1 내지 1:5:5의 중량비로 사용할 수 있으며, 구체적으로 상기 중량비가 1:2:2 또는 1:3:2일 수 있다. 특히, (i) 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물: (ii) 폴록사머: (iii) 폴리비닐피롤리돈의 중량비가 1:2:2인 경우, 상기 천연 추출물의 지표성분인 인디루빈의 용해도 증대를 극대화하고 유동성이 우수한 고체 분말을 얻을 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30로 처리하지 않은 순수 천연 추출물로부터는 인디루빈의 용출이 매우 낮은 반면, 일 구체예에 따라 상기 천연 추출물에 폴록사머 407과 폴리비닐피롤리돈 K30을 사용한 고체분산체는 물에서의 인디루빈의 용출을 현저하게 증가시키는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 본 발명의 일 실시예에서는, 일 구체예에 따른 천연 추출물 및 폴록사머 407과 폴리비닐피롤리돈 K30이 포함된 고체분산체로부터의 인디루빈의 용출률은 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30이 처리되지 않은 순수 천연 추출물, 및 천연 추출물과 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30의 물리적 혼합물에서의 용출률 보다 각각 9.76배, 2.22배 증가하는 것을 확인할 수 있었으며, 본 발명에 따라 천연 추출물과 함께 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30을 포함하는 고체분산체에 의한 인디루빈의 용출률 개선 효과는 위장관 pH 범위(pH 1.2 - 6.8)에서도 유사하게 확인할 수 있었다(도 3 및 4 참조). 상기 실험결과로부터 본 발명의 일 구체예에 따른 친수성 고분자 담체인 폴록사머 407과 폴리비닐피롤리돈 K30을 포함하는 고체분산체가 난용성인 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물의 물에서의 용해도와 용출률 개선에 매우 효과적임을 확인할 수 있었다.
본 발명에 따른 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물의 고체분산체는 친수성 고분자 담체와 함께 추가로 계면활성제를 포함할 수 있다.
상기 계면활성제로서는 예를 들면 폴리소르베이트(예: Tween® 20, Tween® 80, Span® 20, Span® 80), 나트륨 도큐세이트(sodium docusate)(예: AOT), 나트륨 라우릴 설페이트(SLS), 폴록사머(예: 폴록사머 407, 폴록사머 188, Kolliphor® EL, Kolliphor® RH40, Pluronic F68), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS), 트랜스큐톨(transcutol), 라브라솔(labrasol), 솔루톨(solutol) hs 15 또는 이들의 조합을 사용할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 고체 분산체에 친수성 고분자 담체와 계면활성제를 함께 배합하는 경우, 계면활성제 대 친수성 고분자 담체의 비율은 약 1:1 내지 약 1:10일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 상기 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물의 고체분산체를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 고체분산체를 통해 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물의 물에 대한 용해도를 상당히 향상시킬 수 있으므로, 체내 흡수율을 높여 이를 이용한 약학 조성물에 적용되기 적합하다.
상기 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물이 “염증성 질환” 치료에 효과적이므로, 상기 약학 조성물은 염증성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 용도로 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 “염증성 질환”은 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 백내장, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 폐혈증, 위궤양, 위염, 크론병, 치질, 강직성 척추염, 루푸스, 섬유근통, 건선, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 다발성 경화증, 당뇨병, 피부경화증, 통풍, 퇴행성 신경변성질환, 규폐증, 죽상동맥경화증 및 허혈 중 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 염증성 질환은 염증성 장질환일 수 있으며, 궤양성 대장염, 크론병, 교원성 대장염, 림프성 대장염, 허혈성 대장염, 전환성 대장염 및 베체트 증후군 중 적어도 하나를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 장내에서 유발될 수 있는 다양한 질환을 모두 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “약학 조성물”은 대상체로의 투여 시에 몇몇 유리한 효과를 부여하는 분자 또는 화합물을 지칭할 수 있다. 유리한 효과는 진단적 결정을 가능하게 하는 것; 질병, 증상, 장애 또는 병태의 개선; 질병, 증상, 장애 또는 질환의 발병의 감소 또는 예방; 및 일반적으로 질병, 증상, 장애 또는 병태의 대응을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 임상투여시 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 비경구 투여는 직장, 정맥, 복막, 근육, 동맥, 경피, 비강 (Nasal), 흡입, 안구 또는 피하와 같은 경구 이외의 투여경로를 통한 투여를 의미할 수 있고, 병변부위 국소 투여 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여시, 상기 약학 조성물은 활성 성분이 위에서의 분해되지 않도록 하기 위하여 활성 성분을 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호 가능한 제형으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 상기 약학 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
상기 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 개체에 투여될 수 있다. 그 투여 용량에 특별한 제약은 없고, 체내 흡수도, 체중, 환자의 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 유효량 범위를 고려하여 제조하도록 하며, 이렇게 제형화된 단위 투여형 제제는 필요에 따라 약제의 투여를 감시하거나 관찰하는 전문가의 판단과 개인의 요구에 따라 전문화된 투약법을 사용하거나 일정 시간 간격으로 수회 투여될 수 있다. 약학 조성물의 투여량은 1일 1 ug/kg/일 내지 1,OOO mg/kg/일일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 1일 또는 1회 투여량은 단위 용량 형태로 하나의 제제로 제제화되거나, 적절하게 분량하여 제제화되거나, 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 사람, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소, 또는 고양이일 수 있다. 상기 개체는 염증성 질환의 치유를 필요로 하는 개체일 수 있다.
상기 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 통상의 담체, 예를 들어 부형제, 결합제, 붕해제, 활탁제, 가용화제, 착색제, 코팅제, 현탁화제, 보존제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물의 용해도 및 용출률이 향상된 고체분산체의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물의 고체분산체의 제조방법은
(a) 대청엽 및 가래나무 열매를 용매에 침출시켜 천연 추출물을 수득하는 단계,
(b) 상기 천연 추출물 및 친수성 고분자 담체를 용매에 용해시키는 단계 및
(c) 수득된 용액을 건조하여 고체분산체를 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명의 고체 분산체는 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물 및 친수성 고분자 담체를 용매, 예컨대 유기 용매에 용해시켜 용액을 형성한 후, 상기 용매를 통상의 방법, 예컨대 진공 건조에 의해 제거함으로써 수득할 수 있다.
상기에서 친수성 고분자 담체는 전술한 바와 같다.
상기 고체분산체의 제조에 사용가능한 용매는 예컨대 예탄올, 메탄올, 아세톤, 디클로로메탄 등과 같은 유기 용매이거나 또는 유기 용매와 물을 혼합하여 사용할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
특히, 에탄올로 친수성 고분자를 녹일 경우, 대청엽과 가래나무 열매의 천연 추출물의 용해도를 향상시키는데 더욱 효과적이고, 생성 용액의 점도를 낮출 수 있을 뿐 아니라 에탄올의 낮은 끓는 점으로 인해 진공건조효율을 높일 수 있다.
상기 단계 (b)에서 천연 추출물 및 친수성 고분자 담체는 동일한 용매에 각각 따로 용해시켜서 혼합하거나, 처음부터 천연 추출물 및 친수성 고분자 담체를 용매에 같이 용해시켜 혼합 용액을 제조할 수 있다.
상기 단계 (c)에서 용액의 건조는 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 건조방법, 예를 들어, 진공건조, 분무건조, 동결건조, 감압건조에 의해 수행될 수 있으며, 바람직하게 진공건조에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물의 고체분산체의 제조방법은
a) 대청엽과 가래나무 열매를 에탄올에서 침출하여 에탄올 분획물인 천연 추출물을 수득하는 단계;
b) 상기 a) 단계의 천연 추출물 및 친수성 고분자 담체를 각각 에탄올에 완전히 용해시킨 후 혼합하거나, 상기 a) 단계의 천연 추출물 및 친수성 고분자 담체를 함께 에탄올에 용해시켜 혼합 용액을 수득하는 단계; 및
c) 상기 b) 단계의 용액을 건조시켜 에탄올이 완전히 제거된 고체분산체를 수득하는 단계를 포함한다.
일 구체예에 따른 고체분산체는 그대로 의약으로 사용할 수 있으나, 통상적으로 세립제, 과립제, 정제, 캡슐제 등의 제제 형태로 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 고체분산체는 제제기기에 의한 혼합공정, 조립공정, 타정공정, 캡슐충진공정 등 통상의 제제화 공정을 거쳐 상기 제제를 제조할 수 있다. 또한, 필요에 따라 적절한 제제용 첨가물을 이용하여 약제학적 조성물을 제공하고, 제조된 약제학적 조성물을 상기 형태의 제제로서 조제할 수 있다.
제제용 첨가물은 약제학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 양상에 따른 고체분산체에 의하면 난용성인 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물에 대한 용해도 및 용출률을 효과적으로 향상시켜 체내 흡수율을 높이는 효과를 구현할 수 있으므로, 상기 고체분산체를 이용하여 난용성 천연 추출물을 포함하는 약학 조성물에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 다양한 친수성 고분자 담체의 사용에 따른 제조예 1의 천연 추출물의 용해도를 나타낸 그래프이다.
도 2는 친수성 고분자 담체인 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30의 배합 비율에 따른 제조예 1의 천연 추출물의 지표성분인 인디루빈의 물에서의 용해도를 나타낸 그래프이다.
도 3은 (a) 친수성 고분자 담체를 사용하지 않은 제조예 1의 천연 추출물 자체와 (b) 제조예 1의 천연 추출물에 친수성 고분자 담체로서 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30을 사용한 고체분산체 SD-F4의 물에서의 분산 상태를 관찰한 사진이다.
도 4는 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30을 함유하는 고체분산체로부터 제조예 1의 천연 추출물의 지표성분인 인디루빈의 물에서의 방출 특성을 나타낸 그래프이다. (SD-F1 내지 SD-F5: 고체분산체, Pure extract: 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30으로 처리하지 않은 미가공의 순수 천연 추출물)
도 5는 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30이 처리되지 않은 순수 천연 추출물, 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30과 천연 추출물의 물리적 혼합물 및 폴록사머 407과 폴리비닐피롤리돈 K30이 처리된 천연 추출물을 함유하는 고체분산체로부터 천연 추출물의 지표성분인 인디루빈의 물에서의 방출 특성을 나타낸 그래프이다.
도 2는 친수성 고분자 담체인 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30의 배합 비율에 따른 제조예 1의 천연 추출물의 지표성분인 인디루빈의 물에서의 용해도를 나타낸 그래프이다.
도 3은 (a) 친수성 고분자 담체를 사용하지 않은 제조예 1의 천연 추출물 자체와 (b) 제조예 1의 천연 추출물에 친수성 고분자 담체로서 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30을 사용한 고체분산체 SD-F4의 물에서의 분산 상태를 관찰한 사진이다.
도 4는 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30을 함유하는 고체분산체로부터 제조예 1의 천연 추출물의 지표성분인 인디루빈의 물에서의 방출 특성을 나타낸 그래프이다. (SD-F1 내지 SD-F5: 고체분산체, Pure extract: 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30으로 처리하지 않은 미가공의 순수 천연 추출물)
도 5는 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30이 처리되지 않은 순수 천연 추출물, 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30과 천연 추출물의 물리적 혼합물 및 폴록사머 407과 폴리비닐피롤리돈 K30이 처리된 천연 추출물을 함유하는 고체분산체로부터 천연 추출물의 지표성분인 인디루빈의 물에서의 방출 특성을 나타낸 그래프이다.
이하 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. 천연 추출물의 제조
대청엽과 가래나무 열매를 이용한 천연 추출물을 제조하기 위해 대청엽과 가래나무 열매를 1:1의 질량비로 칭량한 후, 칭량한 원료 무게의 10배수의 70% 에탄올(EtOH)을 첨가하여 72시간 동안 상온에서 침출하였다. 추출액을 여과한 후 진공회전 농축기를 이용하여 추출액을 완전히 농축하여 70% 에탄올의 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물을 수득하였다.
제조예 2. 고체분산체의 제조
(1) 친수성 고분자 담체 첨가에 의한 가용화
상기 제조예 1의 천연 추출물은 물에 난용성이므로, 이를 가용화하기 위해 용매법에 의해 고체분산체를 제조하였다. 구체적으로, 상기 천연 추출물과 다양한 수용성 담체를 1:5의 중량비의 양으로 각각 따로 70%(v/v) 에탄올에 완전히 용해시킨 후, 두 용액을 혼합하였다. 혼합된 용액을 진공 건조를 통해 용매를 완전히 제거하고, 최종 건조물을 분쇄한 후 40호 체로 걸러 고체분산체를 제조하였다. 수용성 담체로서 폴리비닐피롤리돈(포비돈: PVP), 코포비돈(copovidone: CoP), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 E5(hydroxypropyl methylcellulose-E5: HPMC-E5), 콜리코트 IR(kollicoat IR), 폴리에틸렌 글리콜 6000(polyethylene glycol 6000: PEG-6000), HPC (hydroxypropyl cellulose), 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin: HBCD), 메틸 셀룰로오스(methyl cellulose: MC), 폴록사머 407(Poloxamer 407: POL407) 및 폴록사머 188(Poloxamer 188: POL188)을 사용하였으며, 제조된 고체분산체의 용해도를 측정한 결과를 도 1에 나타내었다.
고체분산체의 용해도는 다음과 같이 측정하였다. 각각의 시료(100 mg의 MT-102에 상응하는 양)를 물에 분산시킨 후, 혼합물을 37℃의 수조(water bath)에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과한 후, 여과액의 약물 농도는 HPLC 분석으로 측정하였다.
도 1에 나타난 바와 같이, 제조예 1의 천연 추출물은 여러가지 수용성 담체로 고체분산체를 제조하는 경우 물에 대한 용해도가 증가함을 알 수 있다. 특히, 수용성 담체로서 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 E5, 폴록사머 407 및 폴록사머 188을 제조예 1의 천연 추출물의 5배의 중량비로 사용한 경우에 물에 대한 용해도가 크게 증가하였다.
(2) 친수성 고분자 담체의 병용에 따른 가용화
상기 실험에서 수용해도를 크게 증가시킨 수용성 담체 폴록사머와 폴리비닐피롤리돈을 병용한 경우 제조예 1의 천연 추출물의 수용해도를 평가하였다.
구체적으로, 폴록사머와 폴리비닐피롤리돈의 중량비를 달리하여 제조예 1의 천연 추출물의 고체분산체를 제조하였다. 고체분산체의 조성비는 아래 표 1에 나타내었다. 친수성 고분자 담체로는 폴록사머 407과 폴리비닐피롤리돈 K30(PVP K30)을 사용하였다. 천연 추출물과 각각의 친수성 고분자 담체를 70%(v/v) 에탄올에 완전히 용해시킨 후, 두 용액을 혼합하였다. 혼합된 용액을 진공 건조를 통해 용매를 완전히 제거하고, 최종 건조물을 분쇄한 후 40호 체로 걸러 삼원 고체분산체를 제조하였다.
| 제제 | 중량비(w/w/w) | ||
| 추출물 | 폴록사머 407 | 폴리비닐피롤리돈 K30 | |
| SD-F1 | 1 | 1 | 1 |
| SD-F2 | 1 | 1 | 2 |
| SD-F3 | 1 | 1 | 3 |
| SD-F4 | 1 | 2 | 2 |
| SD-F5 | 1 | 3 | 2 |
실시예 1. 고체분산체의 용해도
제조예 2(2)에서 제조한 고체분산체의 용해도를 확인하기 위해 제조에 1의 천연 추출물의 지표성분인 인디루빈의 용해도를 측정하였다. 인디루빈의 농도는 UV 검출기, 펌프 및 자동 주입기로 구성된 HPLC 시스템(Ultimetato 3000 HPLC; Thermofisher)을 사용하여 정량하였다. 역상 C18 컬럼(Gemini C18, 4.6×150 mm, 5 μm)에 메탄올과 물(70:30, v/v)로 구성된 이동상을 사용하였다. 유속은 30℃에서 1.0 mL/min이고 UV 파장은 289 nm로 설정하였다. 6-메톡시플라본을 내부표준물질로 사용하였고, 인디루빈의 검량선은 0.02에서 20 μg/mL의 농도 범위에서 직선성을 확보하였다.
제조예 2(2)에서 제조한 고체분산체(제조예 1의 천연 추출물 10 mg에 상응하는 양) 각각을 물 2 ml에 넣고, 37℃에서 72시간 동안 교반하였다. 정해진 시간에 시료를 채취하여, 원심분리한 후 상층액을 분리하고 멤브레인 필터(0.45㎛)를 사용하여 여과하였다. HPLC 분석을 이용하여 수득한 여과액 중의 인디루빈의 농도를 측정하였고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2는 친수성 고분자 담체인 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30의 배합 비율에 따른 제조예 1의 천연 추출물의 지표성분인 인디루빈의 물에서의 용해도를 나타낸 그래프이다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 제조예 2(2)에서 제조한 고체분산체는 모두 제조예 1의 천연 추출물의 지표성분인 인디루빈의 용해도를 현저하게 증가시켰으며, 특히 SD-F4 및 SD-F5 제제가 용해도 향상에 가장 효과적임을 확인할 수 있었다.
또한, (a) 친수성 고분자 담체를 사용하지 않은 제조예 1의 천연 추출물 자체와 (b) 제조예 1의 천연 추출물에 친수성 고분자 담체로서 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30을 사용한 고체분산체 SD-F4을 물에 용해시킨 다음 물에 분산되는 정도를 평가하였다.
도 3은 (a) 친수성 고분자 담체를 사용하지 않은 제조예 1의 천연 추출물 자체와 (b) 제조예 1의 천연 추출물에 친수성 고분자 담체로서 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30을 사용한 고체분산체 SD-F4의 물에서의 분산 상태를 촬영한 사진이다.
도 3에서 보는 바와 같이, 본 발명의 일 구체예에 따른 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30을 함유하는 고체분산체는 고형의 분말로 얻어지는 장점이 있다. 미가공한 제조예 1의 천연 추출물이 점조성인데 반해, 친수성 고분자 담체로서 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30을 사용한 고체분산체는 고체 분말을 형성하므로, 취급 및 가공이 용이하게 되어, 정제, 캡슐 및 용액을 포함하는 다양한 복용 형태를 개발하는데 활용이 가능하여 환자의 복약 순응도와 보관 시의 안정성을 높일 수 있다.
실시예 2.
고체분산체의 용출 특성
용출시험은 용출기 DT 1420 (ERWEKA, Heusenstamm, Germany)를 사용하여 USP 패들 방법에 따라 37℃, 50 rpm에서 수행하였다. 제조예 2(2)에서 제조한 고체분산체(SD-F1 내지 SD-F5) 각각에 대하여 천연 추출물의 약 0.33mg에 상응하는 양을 사용하여 8시간 동안 물에서 용출시험을 수행하였다. 정해진 시간에 시료를 채취한 후, HPLC를 이용하여 각 시료 중의 인디루빈의 농도를 측정하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4는 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30을 함유하는 고체분산체로부터 제조예 1의 천연 추출물의 지표성분인 인디루빈의 물에서의 방출 특성을 나타낸 그래프이다.
도 4에서 나타낸 바와 같이, 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30으로 처리하지 않은 미가공의 순수 천연 추출물로부터는 인디루빈의 용출이 매우 저조한 반면, 본 발명에 따라 폴록사머 407과 폴리비닐피롤리돈 K30으로 처리한 제조예 2(2)의 고체분산체는 물에서 인디루빈의 용출을 현저하게 증가시킴을 확인하였다. 이는 친수성 고분자에 의해 분말의 습윤성이 개선되고, 재결정이 억제되는 등 다양한 요인에 의한 것으로 보인다. 천연 추출물과 친수성 고분자 담체의 비율이 1:2:2(SD-F4)에서 1:3:2(SD-F5)로 증가하여도 용출률은 유사하게 나타나는데, 이는 폴록사머 407의 가역적 겔화 특성에 의해 부분적으로 설명될 수 있다. 폴록사머 407 농도의 증가는 점도를 증가시키고, 이를 통해 중합체 매트릭스로부터 약물의 확산 및 방출이 지연되는 것으로 알려져 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따른 폴록사머 407과 폴리비닐피롤리돈 K30으로 처리된 고체분산체로부터의 인디루빈의 용출률을 천연 추출물, 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30의 물리적 혼합물의 용출률과 물, pH 1.2, 4.5 및 4.8에서 비교한 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5는 (i) 폴록사머 407 및 폴 리비닐피롤리돈 K30이 처리되지 않은 미가공의 순수 천연 추출물(pure product), (ii) 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30과 천연 추출물의 물리적 혼합물(PM: physical mixture), 및 (iii) 본 발명의 일 구체예에 따라 폴록사머 407과 폴리비닐피롤리돈 K30이 처리된 천연 추출물을 함유하는 고체분산체 SD-F4로부터 천연 추출물의 지표성분인 인디루빈의 물에서의 방출 특성을 나타낸 그래프이다.
도 5에 나타낸 바와 같이, (iii) 본 발명의 일 구체예에 따라 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30으로 처리된 고체분산체인 SD-F4로부터의 인디루빈의 용출률은 (i) 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30이 처리되지 않은 미가공의 순수 천연 추출물 및 (ii) 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30과 천연 추출물의 물리적 혼합물에서의 용출률 보다 각각 9.76배, 2.22배 증가하였다. SD-F4에 의한 이러한 인디루빈의 용출률 개선 효과는 위장관 pH 범위(pH 1.2 - 6.8)에서도 유사하게 확인할 수 있었다(도 4(b) 내지 도 4(d)).
상기 실험 결과는 물에 난용성인 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물은 폴록사머 407 및 폴리비닐피롤리돈 K30과 같은 친수성 고분자 담체를 사용하여 고체분산체를 형성하는 것이 물에서의 용해도와 용출률 개선에 매우 효과적임을 보여준다.
Claims (12)
- (i) 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물 및 (ii) 친수성 고분자 담체를 포함하는, 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물의 고체분산체.
- 제1항에 있어서, 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물이 지표성분으로 인디루빈을 포함하는, 고체분산체
- 제1항에 있어서, 친수성 고분자 담체가 폴리비닐피롤리돈(포비돈: PVP), 코포비돈(copovidone: CoP), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose: HPMC), 콜리코트(kollicoat), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol: PEG), 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose: HPC), 하이드록시프로필사이클로덱스트린(hydroxypropylcyclodextrin), 메틸 셀룰로오스(methyl cellulose: MC), 폴록사머(Poloxamer: POL), 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 고체분산체.
- 제3항에 있어서, 친수성 고분자 담체가 폴록사머, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들의 조합인, 고체분산체.
- 제3항에 있어서, 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물, 폴록사머, 및 폴리비닐피롤리돈의 중량비가 1:1:1 내지 1:5:5인, 고체분산체.
- 제5항에 있어서, 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물, 폴록사머, 폴리비닐피롤리돈의 중량비가 1:2:2 또는 1:3:2인, 고체분산체.
- 제1항에 있어서, 계면활성제를 추가로 포함하는, 고체분산체.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 고체분산체를 유효성분으로 포함하는, 약학 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 약학 조성물이 염증성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 것인, 약학 조성물.
- (a) 대청엽 및 가래나무 열매를 용매에 침출시켜 천연 추출물을 수득하는 단계;
(b) 상기 천연 추출물 및 친수성 고분자 담체를 용매에 용해시키는 단계; 및
(c) 수득된 용액을 건조하여 고체분산체를 수득하는 단계
를 포함하는, 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물의 고체분산체의 제조방법. - 제10항에 있어서,
a) 대청엽과 가래나무 열매를 에탄올에서 침출하여 에탄올 분획물인 천연 추출물을 수득하는 단계;
b) 상기 a) 단계의 천연 추출물 및 친수성 고분자 담체를 각각 에탄올에 완전히 용해시킨 후 혼합하거나, 상기 a) 단계의 천연 추출물 및 친수성 고분자 담체를 함께 에탄올에 용해시켜 혼합 용액을 수득하는 단계; 및
c) 상기 b) 단계의 용액을 건조시켜 에탄올이 완전히 제거된 고체분산체를 수득하는 단계 - 제10항에 있어서, 친수성 고분자 담체가 폴리비닐피롤리돈(포비돈: PVP), 코포비돈(copovidone: CoP), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose: HPMC), 콜리코트(kollicoat), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol: PEG), 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose: HPC), 하이드록시프로필사이클로덱스트린(hydroxypropylcyclodextrin), 메틸 셀룰로오스(methyl cellulose: MC), 폴록사머(Poloxamer: POL), 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 대청엽 및 가래나무 열매의 천연 추출물의 고체분산체의 제조방법.
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Chang et al., Evi. Based Complement. Alternat. Med. 2012, 925830 |
| Han et al., Int. J. Pharm. 2011, 415, pp. 89-94. |
| Luan et al., Front. Pharmacol. 2020. 11, 569800 |
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