KR20240007163A - 뮤코다당증 i형의 치료용 의약 조성물 - Google Patents
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Abstract
뮤코다당증 I형 환자의 치료용 의약 조성물이 제공된다. 여기서 환자는 특히 중추 신경계에 장애를 갖는 것이다. 항인간 트랜스페린 수용체 항체와 인간 α-L-이두로니다아제의 융합 단백질을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물이 0.1~10 mg/kg 체중의 용량으로, 정맥 내 점적에 의해 뮤코다당증 I형의 환자에게 투여된다. 투여는 5일~21일의 간격으로, 적어도 3개월 계속해서 수행된다. 이로써 환자의 조직 내, 특히 중추 신경계에 축적된 데르마탄 황산 및 헤파란 황산이 분해된다.
Description
본 발명은 항인간 트랜스페린 수용체 항체와 인간 α-L-이두로니다아제(hIDUA)의 융합 단백질을 유효 성분으로서 함유하는 뮤코다당증 I형의 치료용 의약 조성물에 관한 것으로, 상세하게는, 당해 의약 조성물을 뮤코다당증 I형의 환자에게 비경구적으로 투여함으로써, 뇌를 포함하는 장기에 축적된 데르마탄 황산 및 헤파란 황산을 분해시키는 것을 특징으로 하는 뮤코다당증 I형의 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
α-L-이두로니다아제(IDUA)는 헤파란 황산이나 데르마탄 황산과 같은 글리코사미노글리칸(GAG)의 분자 내에 존재하는 비황산화 α-L-iduronosidic 결합을 가수 분해하는 활성을 갖는 리소좀 효소의 하나이다. 뮤코다당증 I형의 환자는 α-L-이두로니다아제 활성을 유전적으로 일부 또는 전부 결손하고 있다. 이 효소의 결손은 헤파란 황산 및 데르마탄 황산의 대사 이상을 유발하고, 이는 이어서 간장이나 신장과 같은 조직 중에 이들 분자 단편의 축적이나, 나아가서는 뇨 중으로의 헤파란 황산 및 데르마탄 황산의 배설도 유발한다. 그 결과, 이들 이상으로 인해, 골격의 변형 및 중증의 정신 지체를 포함하는, 뮤코다당증 I형의 환자에서의 다양한 증상이 유발된다. 뮤코다당증 I형은 중증형의 후를러 증후군(MPS IH), 중간형의 후를러-샤이에 증후군(MPS IH-S) 및 경증형의 샤이에 증후군(MPS IS)으로 분류된다.
뮤코다당증 I형의 환자가 IDUA 활성을 약간밖에 나타내지 않는다는 사실은 1970년대에 이미 알려져 있으며, IDUA 유전자의 이상이 이 질병의 원인이라고 예상되고 있었다. 1991년에는, hIDUA를 코딩하는 인간 유전자가 단리되어, 이 질환에 대한 원인 유전자인 것이 확인되었다(비특허문헌 1). hIDUA를 코딩하는 유전자의 단리는 재조합 기술을 이용하여 재조합 hIDUA(rhIDUA)를 대량 생산하고, 이 효소를 치료약으로 하여 뮤코다당증 I형의 효소 보충 요법에 사용하는 것을 가능하게 했다(특허문헌 1).
그러나, rhIDUA는 혈액뇌관문(BBB)을 통과할 수 없기 때문에, 뮤코다당증 I형 환자의 중추 신경계의 장애를 유효하게 개선할 수 없다는 문제가 있었다. 이와 같은 rhIDUA를 이용한 뮤코다당증 I형의 효소 보충 요법에 관련된 과제를 해결하기 위해, 항인간 트랜스페린 수용체 항체와 인간 α-L-이두로니다아제의 융합 단백질이 개발되었다(특허문헌 2, 3). 이 융합 단백질은 항인간 트랜스페린 수용체 항체에 의해 BBB를 구성하는 뇌 내의 모세 혈관 내피 세포 위에 존재하는 인간 트랜스페린 수용체와 결합함으로써 BBB를 통과할 수 있다.
Scott HS. et. al., Proc Natl Acad Sci USA 88:9695-9(1991)
본 발명의 목적은 항인간 트랜스페린 수용체 항체와 인간 α-L-이두로니다아제의 융합 단백질을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물을 뮤코다당증 I형의 환자에게 비경구적으로 투여함으로써, 적어도 뇌에 축적된 글루코사미노글리칸을 분해시키는 것을 특징으로 하는, 뮤코다당증 I형의 환자의 처치 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 위한 연구에서, 본 발명자들은 항인간 트랜스페린 수용체 항체와 인간 α-L-이두로니다아제의 융합 단백질을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물을 뮤코다당증 I형의 환자에게 정맥 주사함으로써, 환자의 뇌에 축적된 글루코사미노글리칸을 분해할 수 있다는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성했다. 즉, 본 발명은 이하를 포함하는 것이다.
1. 항인간 트랜스페린 수용체 항체와 인간 α-L-이두로니다아제의 융합 단백질을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물로서, 당해 융합 단백질이 0.1~10 mg/kg 체중의 용량으로 정맥 내 주입에 의해 뮤코다당증 I형의 환자에게 투여되는 것인, 의약 조성물.
2. 당해 융합 단백질이 0.1~8 mg/kg 체중의 용량으로 투여되는 것인 상기 1에 기재된 의약 조성물.
3. 당해 융합 단백질이 1~6 mg/kg 체중의 용량으로 투여되는 것인 상기 1에 기재된 의약 조성물.
4. 당해 융합 단백질이 2 mg/kg 체중 또는 4 mg/kg 체중의 용량으로 투여되는 것인 상기 1에 기재된 의약 조성물.
5. 당해 융합 단백질이 0.33 mg/시간~200 mg/시간의 속도로 투여되는 것인, 상기 1~4 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
6. 당해 융합 단백질이 적어도 1시간에 걸쳐 투여되는 것인, 상기 1~4 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
7. 당해 융합 단백질이 정맥 내 점적에 의해 투여되는 것인, 상기 1~6 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
8. 당해 투여가 5일~21일의 간격으로, 적어도 3개월 계속해서 수행되는 것인 상기 1~7 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
9. 당해 투여가 7일의 간격으로, 적어도 1개월 계속해서 수행되는 것인 상기 1~7 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
10. 당해 융합 단백질이 첫회의 투여 시에는 0.1~2 mg/kg 체중의 용량으로 투여되고, 2회째 이후의 투여 시에는 용량을 증가시켜 투여되는 것인, 상기 8 또는 9에 기재된 의약 조성물.
11. 당해 융합 단백질이 첫회의 투여 시에는 0.1~2 mg/kg 체중의 용량으로 투여되고, 그 후, 2~6 mg/kg 체중의 유지 용량으로 투여되는 것인, 상기 8 또는 9에 기재된 의약 조성물.
12. 2 mg/kg 체중 또는 4 mg/kg 체중의 유지 용량으로 투여되는 것인, 상기 8 또는 10에 기재된 의약 조성물.
13. 당해 항인간 트랜스페린 수용체 항체가 Fab인, 상기 1~12 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
14. 당해 α-L-이두로니다아제가 당해 항인간 트랜스페린 수용체 항체의 경쇄의 C 말단 측 혹은 N 말단 측, 또는 당해 항인간 트랜스페린 수용체 항체의 중쇄의 C 말단 측 혹은 N 말단 측에 링커를 통해 결합해 있는 것인, 상기 1~13 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
15. 당해 α-L-이두로니다아제가 당해 항인간 트랜스페린 수용체 항체의 중쇄의 C 말단 측에 링커를 통해 결합해 있는 것인, 상기 1~13 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
16. 당해 링커가 1~150개의 아미노산 잔기로 이루어지는 펩타이드인, 상기 14 또는 15에 기재된 의약 조성물.
17. 당해 링커가 1개의 글리신, 1개의 세린, 아미노산 서열 Gly-Ser, 아미노산 서열 Gly-Gly-Ser, 서열 번호 1의 아미노산 서열, 서열 번호 2의 아미노산 서열, 서열 번호 3의 아미노산 서열 및 이들 아미노산 서열이 1~10개 연속하여 이루어지는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하여 이루어지는 펩타이드인, 상기 16에 기재된 의약 조성물.
18. 당해 링커가 서열 번호 3의 아미노산 서열로 이루어지는 펩타이드인, 상기 16에 기재된 의약 조성물.
19. 당해 항인간 트랜스페린 수용체 항체가 경쇄의 가변 영역에, CDR1로서 서열 번호 4 또는 서열 번호 5의 아미노산 서열을, CDR2로서 서열 번호 6 혹은 서열 번호 7의 아미노산 서열 또는 아미노산 서열 Lys-Val-Ser을, 및 CDR3으로서 서열 번호 8의 아미노산 서열을 각각 포함하여 이루어지고, 중쇄의 가변 영역에, CDR1로서 서열 번호 9 또는 10의 아미노산 서열을, CDR2로서 서열 번호 11 또는 2의 아미노산 서열을, 및 CDR3으로서 서열 번호 13 또는 14의 아미노산 서열을 각각 포함하여 이루어지는 것이며,
당해 α-L-이두로니다아제가 당해 항인간 트랜스페린 수용체 항체의 경쇄의 C 말단 측 혹은 N 말단 측, 또는 당해 항인간 트랜스페린 수용체 항체의 중쇄의 C 말단 측 혹은 N 말단 측에 결합한 것인, 상기 1~18 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
20. 당해 중쇄의 가변 영역이 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하여 이루어지는 것인, 상기 19에 기재된 의약 조성물.
21. 당해 중쇄가 Fab 중쇄이고, 당해 Fab 중쇄가 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하여 이루어지는 것인, 상기 20에 기재된 의약 조성물.
22. 당해 경쇄의 가변 영역이 서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하여 이루어지는 것인, 상기 19~21 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
23. 당해 경쇄가 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하여 이루어지는 것인, 상기 22에 기재된 의약 조성물.
24. 당해 인간 α-L-이두로니다아제가 서열 번호 20의 아미노산 서열 또는 서열 번호 21의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하여 이루어지는 것인, 상기 1~23 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
25. 당해 인간 α-L-이두로니다아제가 서열 번호 20의 아미노산 서열 또는 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하여 이루어지는 것인, 상기 1~23 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
26. 당해 항인간 트랜스페린 수용체 항체의 경쇄가 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하여 이루어지고, 당해 항인간 트랜스페린 수용체 항체의 중쇄가 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하여 이루어지고, 당해 중쇄가 그 C 말단 측에서, 서열 번호 3의 아미노산 서열의 링커를 통해 서열 번호 20 또는 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 인간 α-L-이두로니다아제와 결합해 있는 것인, 상기 1에 기재된 의약 조성물.
27. 당해 항인간 트랜스페린 수용체 항체의 경쇄가 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하여 이루어지고, 당해 항인간 트랜스페린 수용체 항체의 중쇄가 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하여 이루어지고, 당해 중쇄가 그의 C 말단 측에서, 서열 번호 3의 아미노산 서열의 링커를 통해 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 인간 α-L-이두로니다아제와 결합하고, 이로써 서열 번호 24의 아미노산 서열을 형성하고 있는 것인, 상기 19에 기재된 의약 조성물.
28. 동결 건조제 또는 수성 액제인, 상기 1~27 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
29. 중성염, 이당류, 비이온성 계면활성제 및 완충제 중 적어도 하나를 추가로 함유하여 이루어지는, 상기 28에 기재된 의약 조성물.
30. 당해 비이온성 계면활성제로서, 폴리소르베이트 및/또는 폴록사머를 포함하는 것인, 상기 28 또는 29에 기재된 의약 조성물.
31. 당해 폴리소르베이트가 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80이고,
당해 폴록사머가 폴리옥시에틸렌 (54) 폴리옥시프로필렌 (39) 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (196) 폴리옥시프로필렌 (67) 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (42) 폴리옥시프로필렌 (67) 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (3) 폴리옥시프로필렌 (17) 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (20) 폴리옥시프로필렌 (20) 글리콜 및 폴리옥시에틸렌 (120) 폴리옥시프로필렌 (40) 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 상기 30에 기재된 의약 조성물.
32. 당해 폴리소르베이트가 폴리소르베이트 80이고, 당해 폴록사머가 폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜인, 상기 30에 기재된 의약 조성물.
33. 당해 폴리소르베이트의 농도가 0.005~1.5 mg/mL이고, 당해 폴록사머의 농도가 0.1~0.6 mg/mL인, 상기 30~32 중 어느 하나에 기재된 수성 액제인 의약 조성물.
34. 당해 폴리소르베이트의 농도가 0.025~1.0 mg/mL이고, 당해 폴록사머의 농도가 0.2~0.5 mg/mL인, 상기 30~32 중 어느 하나에 기재된 수성 액제인 의약 조성물.
35. 당해 폴리소르베이트의 농도가 0.05~0.15 mg/mL이고, 당해 폴록사머의 농도가 0.25~0.45 mg/mL인, 상기 30~32 중 어느 하나에 기재된 수성 액제인 의약 조성물.
36. 당해 중성염이 염화나트륨인, 상기 29~35 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
37. 당해 이당류가 트레할로스, 수크로스, 말토스, 유당 및 이들의 2종 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 상기 29~36 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
38. 당해 완충제가 구연산 완충제, 인산 완충제, 글리신 완충제, 히스티딘 완충제, 탄산 완충제, 아세트산 완충제 및 이들의 2종 이상을 조합한 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 상기 29~37 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
39. 이하의 (1)~(3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 수성 액제인, 상기 30~32 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물:
(1) 당해 융합 단백질의 농도가 1~10 mg/mL이고, 당해 중성염의 농도가 0.3~1.2 mg/mL이고, 당해 이당류의 농도가 50~100 mg/mL이고, 당해 완충제의 농도가 10~30 mM이고, 당해 폴리소르베이트의 농도가 0.005~1.5 mg/mL이고, 및 당해 폴록사머의 농도가 0.1~0.6 mg/mL인 것;
(2) 당해 융합 단백질의 농도가 2~8 mg/mL이고, 당해 중성염의 농도가 0.5~1.0 mg/mL이고, 당해 이당류의 농도가 55~95 mg/mL이고, 당해 완충제의 농도가 15~25 mM이고, 당해 폴리소르베이트의 농도가 0.05~1.0 mg/mL이고, 및 당해 폴록사머의 농도가 0.25~0.45 mg/mL인 것; 및
(3) 당해 융합 단백질의 농도가 4~6 mg/mL이고, 당해 중성염의 농도가 0.7~0.9 mg/mL이고, 당해 이당류의 농도가 60~90 mg/mL이고, 당해 완충제의 농도가 15~25 mM이고, 당해 폴리소르베이트의 농도가 0.05~0.15 mg/mL이고, 및 당해 폴록사머의 농도가 0.25~0.45 mg/mL인 것.
40. pH가 4.5~6.5, 5.0~6.0 또는 5.2~5.8인 수성 액제인, 상기 28~41 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
41. 이하의 (1)~(3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 동결 건조제인, 상기 30~32 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물:
(1) 순수로 용해했을 때, 당해 융합 단백질의 농도가 1~10 mg/mL가 되고, 당해 중성염의 농도가 0.3~1.2 mg/mL가 되고, 당해 이당류의 농도가 50~100 mg/mL가 되고, 당해 완충제의 농도가 10~30 mM이 되고, 당해 폴리소르베이트의 농도가 0.005~1.5 mg/mL가 되고, 및 당해 폴록사머의 농도가 0.1~0.6 mg/mL가 되는 것;
(2) 순수로 용해했을 때, 당해 융합 단백질의 농도가 2~8 mg/mL가 되고, 당해 중성염의 농도가 0.5~1.0 mg/mL가 되고, 당해 이당류의 농도가 55~95 mg/mL가 되고, 당해 완충제의 농도가 15~25 mM이 되고, 당해 폴리소르베이트의 농도가 0.05~1.0 mg/mL가 되고, 당해 폴록사머의 농도가 0.25~0.45 mg/mL가 되는 것; 및
(3) 순수로 용해했을 때, 당해 융합 단백질의 농도가 4~6 mg/mL가 되고, 당해 중성염의 농도가 0.7~0.9 mg/mL가 되고, 당해 이당류의 농도가 60~90 mg/mL가 되고, 당해 완충제의 농도가 15~25 mM이 되고, 당해 폴리소르베이트의 농도가 0.05~0.15 mg/mL가 되고, 당해 폴록사머의 농도가 0.25~0.45 mg/mL가 되는 것.
42. 순수로 용해했을 때의 pH가 4.5~6.5, 5.0~6.0 또는 5.2~5.8이 되는 동결 건조제인, 상기 28~32, 36~38, 및 41 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
43. 당해 환자가 중추 신경계에 장애를 갖는 것인, 상기 1~42 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
44. 뇌척수액, 혈청 및 뇨에 포함되는 데르마탄 황산 및 헤파란 황산의 농도를 감소시키는 작용을 갖는 것인, 상기 1~43 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
45. 뮤코다당증 I형의 환자의 효소 보충 요법에 이용되는 상기 1~44 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
46. 면역 억제제와 병용되는 것인, 상기 1~45의 의약 조성물.
47. 상기 1~46 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물을 사용한 뮤코다당증 I형의 환자의 효소 보충 요법.
48. 당해 환자가 중추 신경계에 장애를 갖는 것인, 상기 47에 기재된 효소 보충 요법.
49. 상기 1~46 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물로서, 당해 의약 조성물이 뮤코다당증 I형의 환자에게 투여되었을 때, 투여 후에 당해 환자로부터 채취된 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도가, 당해 의약 조성물이 최초로 투여되기 전의 환자로부터 채취된 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도와 비교하여 2/3 이하, 1/2 이하 또는 1/3 이하가 되는 것인, 의약 조성물.
50. 상기 1~46 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물로서, 당해 의약 조성물이 뮤코다당증 I형의 환자에게 투여되었을 때, 투여 후에 당해 환자로부터 채취된 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도가 2000 ng/mL 이하, 1800 ng/mL 이하, 1600 ng/mL 이하, 1500 ng/mL 이하 또는 1400 ng/mL 이하가 되는 것인, 의약 조성물.
50. 상기 1~46 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물로서, 당해 의약 조성물이 뮤코다당증 I형의 환자에게 투여되었을 때, 당해 의약 조성물이 최초로 투여되기 전과 비교하여 이하에 나타내는 적어도 하나의 기능 개선을 당해 환자에게 발생시키는 것인, 의약 조성물:
(1) 보다 장시간의 회화를 할 수 있다;
(2) 보다 많은 문자 필기를 할 수 있다;
(3) 허리나 무릎 등의 관절통이 경감된다;
(4) 보행에 수반하는 통증이나 근육 및 관절의 경직이 경감된다;
(5) 캔을 여는 등의 손가락 끝의 운동이나 농구 등의 전신 운동을 수행하는 것을 보다 용이하게 할 수 있다;
(6) 언어 능력이 향상된다.
본 발명에 의하면, 예를 들어 뮤코다당증 I형의 환자의 뇌를 포함하는 장기에 축적된 데르마탄 황산 및 헤파란 황산, 특히 뇌를 포함하는 중추 신경계에 축적된 헤파란 황산을 분해시킬 수 있기 때문에, 당해 환자의 장기, 특히 뇌를 포함하는 중추 신경계의 기능 장애의 진행을 억제할 수 있다.
도 1은 임상 시험(제I기)에서의 피험약(被驗藥)의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. 좌측이 피험약 투여 전의 값, 우측이 피험약 투여 후의 값을 각각 나타낸다. 세로축은 헤파란 황산의 농도(ng/mL)를, 그래프상의 세로선은 SD바를 각각 나타낸다.
도 2는 임상 시험(제I기)에서의 피험약의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 뇌척수액에 포함되는 데르마탄 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. 좌측이 피험약 투여 전의 값, 우측이 피험약 투여 후의 값을 각각 나타낸다. 세로축은 데르마탄 황산의 농도(ng/mL)를, 그래프상의 세로선은 SD바를 각각 나타낸다.
도 3은 임상 시험(제I기)에서의 피험약의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 혈청에 포함되는 헤파란 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. 좌측이 피험약 투여 전의 값, 우측이 피험약 투여 후의 값을 각각 나타낸다. 세로축은 헤파란 황산의 농도(ng/mL)를, 그래프상의 세로선은 SD바를 각각 나타낸다.
도 4는 임상 시험(제I기)에서의 피험약의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 혈청에 포함되는 데르마탄 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. 좌측이 피험약 투여 전의 값, 우측이 피험약 투여 후의 값을 각각 나타낸다. 세로축은 데르마탄 황산의 농도(ng/mL)를, 그래프상의 세로선은 SD바를 각각 나타낸다.
도 5는 임상 시험(제I기)에서의 피험약의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 뇨에 포함되는 헤파란 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. 좌측이 피험약 투여 전의 값, 우측이 피험약 투여 후의 값을 각각 나타낸다. 세로축은 헤파란 황산의 양(μg/mg 크레아티닌)을, 그래프상의 세로선은 SD바를 각각 나타낸다.
도 6은 임상 시험(제I기)에서의 피험약의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 뇨에 포함되는 데르마탄 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. 그래프가 피험약 투여 전의 값, 우측이 피험약 투여 후의 값을 각각 나타낸다. 세로축은 데르마탄 황산의 양(μg/mg 크레아티닌)을, 그래프상의 세로선은 SD바를 각각 나타낸다.
도 7은 임상 시험(제II기) 제1 시험에서의 피험약의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. × 및 ◇는 각각의 환자에서의 헤파란 황산의 농도를 나타낸다. 세로축은 헤파란 황산의 농도(ng/mL)를, 점선은 비뮤코다당증 I형 환자의 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도의 평균값을 각각 나타낸다.
도 8은 임상 시험(제II기) 제1 시험에서의 피험약의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 뇌척수액에 포함되는 데르마탄 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. × 및 ◇는 각각의 환자에서의 데르마탄 황산의 농도를 나타낸다. 세로축은 데르마탄 황산의 농도(ng/mL)를 나타낸다.
도 9는 임상 시험(제II기) 제2 시험에서의 피험약의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. 흰색의 ○, △ 및 □는 2.0 mg/kg 체중 투여군에서의 각각의 환자에서의 헤파란 황산의 농도를 나타내고, 검은 색의 ●, ▲ 및 ■는 4.0 mg/kg 체중 투여군에서의 각각의 환자에서의 헤파란 황산의 농도를 나타낸다. 세로축은 헤파란 황산의 농도(ng/mL)를, 점선은 비뮤코다당증 I형 환자의 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도의 평균값을 각각 나타낸다.
도 10은 임상 시험(제II기) 제2 시험에서의 피험약의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 뇌척수액에 포함되는 데르마탄 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. 흰색의 ○, △ 및 □는 2.0 mg/kg 체중 투여군에서의 각각의 환자에서의 데르마탄 황산의 농도를 나타내고, 검은 색의 ●, ▲ 및 ■는 4.0 mg/kg 체중 투여군에서의 각각의 환자에서의 데르마탄 황산의 농도를 나타낸다. 세로축은 데르마탄 황산의 농도(ng/mL)를 나타낸다.
도 11은 임상 시험(제II기) 제1 시험에서의 피험약의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 혈청에 포함되는 헤파란 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. × 및 ◇는 각각의 환자에서의 헤파란 황산의 농도를 나타낸다. 세로축은 헤파란 황산의 농도(ng/mL)를 나타낸다.
도 12는 임상 시험(제II기) 제1 시험에서의 피험약의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 혈청에 포함되는 데르마탄 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. × 및 ◇는 각각의 환자에서의 데르마탄 황산의 농도를 나타낸다. 세로축은 데르마탄 황산의 농도(ng/mL)를 나타낸다.
도 13은 임상 시험(제II기) 제2 시험에서의 피험약의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 혈청에 포함되는 헤파란 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. 흰색의 ○, △ 및 □는 2.0 mg/kg 체중 투여군에서의 각각의 환자에서의 헤파란 황산의 농도를 나타내고, 검은 색의 ●, ▲ 및 ■는 4.0 mg/kg 체중 투여군에서의 각각의 환자에서의 헤파란 황산의 농도를 나타낸다. 세로축은 헤파란 황산의 농도(ng/mL)를 나타낸다.
도 14는 임상 시험(제II기) 제2 시험에서의 피험약의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 혈청에 포함되는 데르마탄 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. 흰색의 ○, △ 및 □는 2.0 mg/kg 체중 투여군에서의 각각의 환자에서의 데르마탄 황산의 농도를 나타내고, 검은 색의 ●, ▲ 및 ■는 4.0 mg/kg 체중 투여군에서의 각각의 환자에서의 데르마탄 황산의 농도를 나타낸다. 세로축은 데르마탄 황산의 농도(ng/mL)를 나타낸다.
도 2는 임상 시험(제I기)에서의 피험약의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 뇌척수액에 포함되는 데르마탄 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. 좌측이 피험약 투여 전의 값, 우측이 피험약 투여 후의 값을 각각 나타낸다. 세로축은 데르마탄 황산의 농도(ng/mL)를, 그래프상의 세로선은 SD바를 각각 나타낸다.
도 3은 임상 시험(제I기)에서의 피험약의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 혈청에 포함되는 헤파란 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. 좌측이 피험약 투여 전의 값, 우측이 피험약 투여 후의 값을 각각 나타낸다. 세로축은 헤파란 황산의 농도(ng/mL)를, 그래프상의 세로선은 SD바를 각각 나타낸다.
도 4는 임상 시험(제I기)에서의 피험약의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 혈청에 포함되는 데르마탄 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. 좌측이 피험약 투여 전의 값, 우측이 피험약 투여 후의 값을 각각 나타낸다. 세로축은 데르마탄 황산의 농도(ng/mL)를, 그래프상의 세로선은 SD바를 각각 나타낸다.
도 5는 임상 시험(제I기)에서의 피험약의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 뇨에 포함되는 헤파란 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. 좌측이 피험약 투여 전의 값, 우측이 피험약 투여 후의 값을 각각 나타낸다. 세로축은 헤파란 황산의 양(μg/mg 크레아티닌)을, 그래프상의 세로선은 SD바를 각각 나타낸다.
도 6은 임상 시험(제I기)에서의 피험약의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 뇨에 포함되는 데르마탄 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. 그래프가 피험약 투여 전의 값, 우측이 피험약 투여 후의 값을 각각 나타낸다. 세로축은 데르마탄 황산의 양(μg/mg 크레아티닌)을, 그래프상의 세로선은 SD바를 각각 나타낸다.
도 7은 임상 시험(제II기) 제1 시험에서의 피험약의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. × 및 ◇는 각각의 환자에서의 헤파란 황산의 농도를 나타낸다. 세로축은 헤파란 황산의 농도(ng/mL)를, 점선은 비뮤코다당증 I형 환자의 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도의 평균값을 각각 나타낸다.
도 8은 임상 시험(제II기) 제1 시험에서의 피험약의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 뇌척수액에 포함되는 데르마탄 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. × 및 ◇는 각각의 환자에서의 데르마탄 황산의 농도를 나타낸다. 세로축은 데르마탄 황산의 농도(ng/mL)를 나타낸다.
도 9는 임상 시험(제II기) 제2 시험에서의 피험약의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. 흰색의 ○, △ 및 □는 2.0 mg/kg 체중 투여군에서의 각각의 환자에서의 헤파란 황산의 농도를 나타내고, 검은 색의 ●, ▲ 및 ■는 4.0 mg/kg 체중 투여군에서의 각각의 환자에서의 헤파란 황산의 농도를 나타낸다. 세로축은 헤파란 황산의 농도(ng/mL)를, 점선은 비뮤코다당증 I형 환자의 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도의 평균값을 각각 나타낸다.
도 10은 임상 시험(제II기) 제2 시험에서의 피험약의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 뇌척수액에 포함되는 데르마탄 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. 흰색의 ○, △ 및 □는 2.0 mg/kg 체중 투여군에서의 각각의 환자에서의 데르마탄 황산의 농도를 나타내고, 검은 색의 ●, ▲ 및 ■는 4.0 mg/kg 체중 투여군에서의 각각의 환자에서의 데르마탄 황산의 농도를 나타낸다. 세로축은 데르마탄 황산의 농도(ng/mL)를 나타낸다.
도 11은 임상 시험(제II기) 제1 시험에서의 피험약의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 혈청에 포함되는 헤파란 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. × 및 ◇는 각각의 환자에서의 헤파란 황산의 농도를 나타낸다. 세로축은 헤파란 황산의 농도(ng/mL)를 나타낸다.
도 12는 임상 시험(제II기) 제1 시험에서의 피험약의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 혈청에 포함되는 데르마탄 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. × 및 ◇는 각각의 환자에서의 데르마탄 황산의 농도를 나타낸다. 세로축은 데르마탄 황산의 농도(ng/mL)를 나타낸다.
도 13은 임상 시험(제II기) 제2 시험에서의 피험약의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 혈청에 포함되는 헤파란 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. 흰색의 ○, △ 및 □는 2.0 mg/kg 체중 투여군에서의 각각의 환자에서의 헤파란 황산의 농도를 나타내고, 검은 색의 ●, ▲ 및 ■는 4.0 mg/kg 체중 투여군에서의 각각의 환자에서의 헤파란 황산의 농도를 나타낸다. 세로축은 헤파란 황산의 농도(ng/mL)를 나타낸다.
도 14는 임상 시험(제II기) 제2 시험에서의 피험약의 투여에 의한 뮤코다당증 I형 환자의 혈청에 포함되는 데르마탄 황산의 농도의 변화를 나타내는 도면. 흰색의 ○, △ 및 □는 2.0 mg/kg 체중 투여군에서의 각각의 환자에서의 데르마탄 황산의 농도를 나타내고, 검은 색의 ●, ▲ 및 ■는 4.0 mg/kg 체중 투여군에서의 각각의 환자에서의 데르마탄 황산의 농도를 나타낸다. 세로축은 데르마탄 황산의 농도(ng/mL)를 나타낸다.
인간의 혈액뇌관문(Blood Brain Barrier)을 형성하는 뇌 모세 혈관 내피 세포(뇌혈관 내피 세포)의 표면에는 트랜스페린 수용체(hTfR)가 존재한다. 이것을 항원으로서 인식할 수 있는 항체(항hTfR 항체)는 hTfR에 결합할 수 있다. 그리고 뇌 모세 혈관 내피 세포 표면의 hTfR에 결합한 항체는 hTfR을 통한 트랜스시토시스에 의해 혈액뇌관문을 통과하여 중추 신경계에 도달할 수 있다. 따라서, 이 항체에 인간 α-L-이두로니다아제(hIDUA)를 결합시킴으로써, hIDUA를 중추 신경계까지 도달시킬 수 있다.
본 발명에 있어서, 항hTfR 항체는 Fab인 것이 바람직하다. 여기서 Fab란, 가변 영역과 CL 영역(경쇄의 정상 영역)을 포함하는 1개의 경쇄와, 가변 영역과 CH1 영역(중쇄의 정상 영역의 부분 1)을 포함하는 1개의 중쇄가 각각에 존재하는 시스테인 잔기끼리 디술피드 결합에 의해 결합한 분자를 말한다. Fab에 있어서, 중쇄는 가변 영역과 CH1 영역(중쇄의 정상 영역의 부분 1)에 더하여, 또한 경첩부의 일부를 포함할 수도 있으나, 이 경우의 경첩부는 경첩부에 존재하여 항체의 중쇄끼리를 결합하는 시스테인 잔기를 결여하는 것이다. Fab에 있어서, 경쇄와 중쇄는 경쇄의 정상 영역(CL 영역)에 존재하는 시스테인 잔기와, 중쇄의 정상 영역(CH1 영역) 또는 경첩부에 존재하는 시스테인 잔기의 사이에서 형성되는 디술피드 결합에 의해 결합한다. Fab를 형성하는 중쇄를 Fab 중쇄라고 한다. Fab는 경첩부에 존재하여 항체의 중쇄끼리를 결합하는 시스테인 잔기를 결여하고 있기 때문에, 1개의 경쇄와 1개의 중쇄로 이루어진다. Fab를 구성하는 경쇄는 가변 영역과 CL 영역을 포함한다. Fab를 구성하는 중쇄는 가변 영역과 CH1 영역으로 이루어지는 것일 수도 있고, 가변 영역, CH1 영역에 더하여 경첩부의 일부를 포함하는 것일 수도 있다. 다만 이 경우, 경첩부에서 2개의 중쇄 사이에서 디술피드 결합이 형성되지 않도록, 경첩부는 중쇄간을 결합하는 시스테인 잔기를 포함하지 않도록 선택된다.
본 발명에 있어서, 항hTfR 항체는 인간 항체 또는 인간화 항체인 것이 바람직하다. 인간 항체는 그의 전체가 인간 유래의 유전자에 코딩되는 항체를 말한다. 다만, 유전자의 발현 효율을 상승시키는 등의 목적으로, 원래의 인간의 유전자에 변이를 가한 유전자에 코딩되는 항체도 인간 항체이다. 또한, 인간 항체를 코딩하는 2개 이상의 유전자를 조합하여, 어느 하나의 인간 항체의 일부를 다른 인간 항체의 일부에 치환한 항체도 인간 항체이다. 인간 항체는 면역 글로불린 경쇄의 3개소의 상보성 결정 영역(CDR)과 면역 글로불린 중쇄의 3개소의 상보성 결정 영역(CDR)을 갖는다. 면역 글로불린 경쇄의 3개소의 CDR은 N 말단 측에 있는 것부터 순서대로 CDR1, CDR2 및 CDR3이라고 한다. 면역 글로불린 중쇄의 3개소의 CDR은 N 말단 측에 있는 것부터 순서대로 CDR1, CDR2 및 CDR3이라고 한다. 어느 하나의 인간 항체의 CDR은 그 외 인간 항체의 CDR에 치환함으로써, 인간 항체의 항원 특이성, 친화성 등을 개변한 항체도 인간 항체이다.
본 발명에 있어서, 「인간화 항체」의 단어는 가변 영역의 일부(예를 들어, 특히 CDR의 전부 또는 일부)의 아미노산 서열이 인간 이외의 포유 동물 유래이고, 그 이외의 영역이 인간 유래인 항체를 말한다. 예를 들어, 인간화 항체로서, 인간 항체를 구성하는 면역 글로불린 경쇄의 3개소의 상보성 결정 영역(CDR)과 면역 글로불린 중쇄의 3개소의 상보성 결정 영역(CDR)을 다른 포유 동물의 CDR에 의해 치환함으로써 제작된 항체를 들 수 있다. 인간 항체의 적절한 위치에 이식되는 CDR의 유래가 되는 다른 포유 동물의 생물종은 인간 이외의 포유 동물인 한 특별히 한정은 없으나, 바람직하게는 마우스, 랫트, 토끼, 말 또는 인간 이외의 영장류이며, 보다 바람직하게는 마우스 및 랫트이고, 예를 들어 마우스이다.
인간 항체 및 인간화 항체의 경쇄에는 λ쇄와 κ쇄가 있다. 항체를 구성하는 경쇄는 λ쇄와 κ쇄의 어느 것일 수도 있다. 또한, 인간 항체 및 인간화 항체의 중쇄에는 γ쇄, μ쇄, α쇄, σ쇄 및 ε쇄가 있으며, 각각 IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE에 대응하고 있다. 항체를 구성하는 중쇄는 γ쇄, μ쇄, α쇄, σ쇄 및 ε쇄의 어느 것일 수도 있으나, 바람직하게는 γ쇄이다. 또한, 항체의 중쇄의 γ쇄에는 γ1쇄, γ2쇄, γ3쇄 및 γ4쇄가 있으며, 각각 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4에 대응하고 있다. 항체를 구성하는 중쇄가 γ쇄인 경우, 그의 γ쇄는 γ1쇄, γ2쇄, γ3쇄 및 γ4쇄의 어느 것일 수도 있으나, 바람직하게는 γ1쇄 또는 γ4쇄이다. 항체가 인간화 항체 또는 인간 항체이며, 또한 IgG인 경우, 그 항체의 경쇄는 λ쇄와 κ쇄의 어느 것일 수도 있으며, 그 항체의 중쇄는 γ1쇄, γ2쇄, γ3쇄 또는 γ4쇄의 어느 것일 수도 있으나, 바람직하게는 γ1쇄 또는 γ4쇄이다. 예를 들어, 바람직한 항체의 하나의 태양으로서, 경쇄가 κ쇄이고 중쇄가 γ1쇄인 것, 경쇄가 λ쇄이고 중쇄가 γ1쇄인 것을 들 수 있다.
본 발명의 일 태양에 있어서, 항hTfR 항체는 경쇄의 가변 영역에, CDR1로서 서열 번호 4 또는 서열 번호 5의 아미노산 서열을, CDR2로서 서열 번호 6 또는 서열 번호 7의 아미노산 서열 혹은 아미노산 서열 Lys-Val-Ser을, 및 CDR3으로서 서열 번호 8의 아미노산 서열을 각각 포함하여 이루어지며, 중쇄의 가변 영역에, CDR1로서 서열 번호 9 또는 10의 아미노산 서열을, CDR2로서 서열 번호 11 또는 12의 아미노산 서열을, 및 CDR3으로서 서열 번호 13 또는 14의 아미노산 서열을 각각 포함하여 이루어지는 것이다. 또한, 항인간 트랜스페린 수용체 항체는, 예를 들어 중쇄의 프레임워크 영역 3에 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 것이다.
본 발명의 일 태양에 있어서, 항hTfR 항체는 중쇄의 가변 영역이 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하여 이루어지고, 또한 경쇄의 가변 영역이 서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하여 이루어진다.
본 발명의 아주 알맞은 일 태양에 있어서, 항hTfR 항체는 경쇄가 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하여 이루어지는 것이고, 중쇄가 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하여 이루어지는 Fab 중쇄인 Fab이다.
본 발명의 일 태양에 있어서, 항hTfR 항체는 각 CDR의 아미노산 서열이 보존되고 있는 한, 가변 영역 또는 가변 영역을 포함하는 그 외 부분의 아미노산 서열에, hTfR에 대한 친화성이 유지되는 한 치환, 결실, 부가 등의 변이를 가한 것일 수도 있다. 항hTfR 항체의 가변 영역의 아미노산 서열의 아미노산을 다른 아미노산으로 치환시키는 경우, 치환시키는 아미노산의 개수는 바람직하게는 1~10개이며, 보다 바람직하게는 1~5개이고, 더욱 바람직하게는 1~3개이고, 더욱더 바람직하게는 1~2개이다. 항hTfR 항체의 가변 영역의 아미노산 서열 중의 아미노산을 결실시키는 경우, 결실시키는 아미노산의 개수는 바람직하게는 1~10개이며, 보다 바람직하게는 1~5개이고, 더욱 바람직하게는 1~3개이고, 더욱더 바람직하게는 1~2개이다. 또한, 이들 아미노산의 치환과 결실을 조합한 변이를 가할 수도 있다. 항hTfR 항체의 가변 영역에 아미노산을 부가시키는 경우, 항hTfR 항체의 가변 영역의 아미노산 서열 중 또는 N 말단 측 혹은 C 말단 측에 바람직하게는 1~10개, 보다 바람직하게는 1~5개, 더욱 바람직하게는 1~3개, 더욱더 바람직하게는 1~2개의 아미노산이 부가된다. 이들 아미노산의 부가, 치환 및 결실을 조합한 변이를 가할 수도 있다. 변이를 가한 항hTfR 항체의 가변 영역의 아미노산 서열은 원래의 항hTfR 항체의 가변 영역의 아미노산 서열과 바람직하게는 80% 이상의 동일성을 가지며, 보다 바람직하게는 85% 이상의 동일성을 나타내고, 더욱 바람직하게는 90% 이상의 동일성을 나타내고, 더욱더 바람직하게는 95% 이상의 동일성을 나타내고, 더욱더 바람직하게는 99% 이상의 동일성을 나타낸다. 가변 영역을 포함하는 그 외 부분의 아미노산 서열에 변이를 가하는 경우도 마찬가지다. 또한, 변이가 가해진 항hTfR 항체의 hTfR에 대한 Kd값은 원래의 항hTfR 항체의 그것과 비교하여 50배 이하의 값인 것이 바람직하며, 예를 들어 10배 이하의 값인 것이 바람직하다.
본 발명의 일 태양에 있어서, 항hTfR 항체는 hTfR의 세포 외 영역 및 원숭이 TfR의 세포 외 영역의 쌍방에 대해 친화성을 갖는 것이다. 그 경우의 항hTfR 항체의 hTfR의 세포 외 영역과의 해리 상수는 1×10-10 M 이하이며, 원숭이 TfR의 세포 외 영역과의 해리 상수는 5×10-9 M 이하인 것인 것이 바람직하다.
본 발명의 일 태양에 있어서, 「인간 α-L-이두로니다아제」 또는 「hIDUA」의 단어는 특히 야생형의 hIDUA와 동일한 아미노산 서열을 갖는 hIDUA를 말한다. 야생형의 hIDUA는 서열 번호 20으로 나타나는 628개의 아미노산으로 구성되는 아미노산 서열을 갖는다. 서열 번호 21로 나타나는 626개의 아미노산으로 구성되는 아미노산 서열을 갖는 hIDUA의 변형도 hIDUA이다. 다만, 이들로 한정되지 않으며, IDUA 활성을 갖는 것인 한, 야생형의 hIDUA의 아미노산 서열에 치환, 결실, 부가 등의 변이를 가한 것도 hIDUA에 포함된다. hIDUA의 아미노산 서열의 아미노산을 다른 아미노산으로 치환시키는 경우, 치환시키는 아미노산의 개수는 바람직하게는 1~10개이며, 보다 바람직하게는 1~5개이고, 더욱 바람직하게는 1~3개이고, 더욱더 바람직하게는 1~2개이다. hIDUA의 아미노산 서열 중의 아미노산을 결실시키는 경우, 결실시키는 아미노산의 개수는 바람직하게는 1~10개이며, 보다 바람직하게는 1~5개이고, 더욱 바람직하게는 1~3개이고, 더욱더 바람직하게는 1~2개이다. 또한, 이들 아미노산의 치환과 결실을 조합한 변이를 가할 수도 있다. hIDUA에 아미노산을 부가시키는 경우, hIDUA의 아미노산 서열 중 또는 N 말단 측 혹은 C 말단 측에 바람직하게는 1~10개, 보다 바람직하게는 1~5개, 더욱 바람직하게는 1~3개, 더욱더 바람직하게는 1~2개의 아미노산이 부가된다. 이들 아미노산의 부가, 치환 및 결실을 조합한 변이를 가할 수도 있다. 변이를 가한 hIDUA의 아미노산 서열은 원래의 hIDUA의 아미노산 서열과 바람직하게는 80% 이상의 동일성을 가지며, 보다 바람직하게는 85% 이상의 동일성을 나타내고, 더욱 바람직하게는 90% 이상의 동일성을 나타내고, 더욱더 바람직하게는 95% 이상의 동일성을 나타내고, 더욱더 바람직하게는 99% 이상의 동일성을 나타낸다.
본 발명에 있어서, hIDUA가 IDUA 활성을 갖는다고 할 때는, hIDUA를 항체와 융합시켜 융합 단백질로 했을 때, 천연형의 hIDUA가 본래 갖는 활성에 대해 3% 이상의 활성을 가지고 있는 것을 말한다. 다만, 그 활성은 천연형의 hIDUA가 본래 갖는 활성에 대해 10% 이상인 것이 바람직하며, 20% 이상인 것이 보다 바람직하고, 50% 이상인 것이 더욱 바람직하고, 80% 이상인 것이 더욱더 바람직하다. 항체와 융합시킨 hIDUA가 변이를 가한 것인 경우도 마찬가지다. 항체는 예를 들어 항hTfR 항체이다.
아울러 본 발명에 있어서, 원래의 단백질(항체를 포함함)의 아미노산 서열과 변이를 가한 단백질의 아미노산 서열의 동일성은 주지의 동일성 계산 알고리즘을 이용하여 용이하게 산출할 수 있다. 예를 들어, 그러한 알고리즘으로서 BLAST(Altschul SF. J Mol.Biol. 215. 403-10, (1990)), Pearson 및 Lipman의 유사성 검색법(Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 85. 2444 (1988)), Smith 및 Waterman의 국소 동일성 알고리즘(Adv. Appl. Math. 2. 482-9(1981)) 등이 있다.
또한, 원래의 단백질(항체를 포함함)의 아미노산 서열 중의 아미노산의 다른 아미노산으로의 치환은, 예를 들어 아미노산의 그들의 측쇄 및 화학적 성질에서 관련성이 있는 아미노산 패밀리 내에서 일어나는 것이다. 이러한 아미노산 패밀리 내에서의 치환은 원래의 단백질의 기능에 큰 변화를 가져오지 않는(즉, 보존적 아미노산 치환인) 것이 예측된다. 이와 같은 아미노산 패밀리로서는, 예를 들어 이하의 것이 있다:
(1) 산성 아미노산인 아스파르트산과 글루탐산,
(2) 염기성 아미노산인 히스티딘, 리신 및 아르기닌,
(3) 방향족 아민산인 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판,
(4) 수산기를 갖는 아미노산(하이드록시아미노산)인 세린과 트레오닌,
(5) 소수성 아미노산인 메티오닌, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신,
(6) 중성의 친수성 아미노산인 시스테인, 세린, 트레오닌, 아스파라긴 및 글루타민,
(7) 펩타이드쇄의 배향에 영향을 미치는 아미노산인 글리신과 프롤린,
(8) 아미드형 아미노산(극성 아미노산)인 아스파라긴과 글루타민,
(9) 지방족 아미노산인 알라닌, 류신, 이소류신 및 발린,
(10) 측쇄의 작은 아미노산인 알라닌, 글리신, 세린 및 트레오닌,
(11) 측쇄의 특히 작은 아미노산인 알라닌과 글리신,
(12) 분지쇄를 갖는 아미노산인 발린, 류신 및 이소류신.
본 발명의 일 태양에 있어서, 항hTfR 항체와 hIDUA의 융합 단백질이라고 할 때는, 항hTfR 항체와 hIDUA를 펩타이드 링커를 통해 또는 직접 결합시킨 물질을 말한다. 예를 들어, 항hTfR 항체와 hIDUA의 융합 단백질, 항체의 중쇄 또는 경쇄의 C 말단 또는 N 말단에 링커를 통해 또는 직접, hIDUA의 N 말단 또는 C 말단을 펩타이드 결합에 의해 각각 결합시킨 물질이다.
hTfR 항체의 경쇄의 C 말단에 hIDUA를 결합시킨 타입의 융합 단백질은 항체가, 경쇄의 가변 영역의 전부 또는 일부를 포함하는 아미노산 서열과, 중쇄의 가변 영역의 전부 또는 일부를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것(예를 들어 Fab 중쇄)이며, hIDUA가 이 항체의 경쇄의 C 말단에 결합한 것이다. 여기서 항체의 경쇄와 hIDUA는 직접 결합할 수도 있고, 링커를 통해 결합할 수도 있다.
hTfR 항체의 중쇄의 C 말단에 hIDUA를 결합시킨 타입의 융합 단백질은 항체가, 경쇄의 가변 영역의 전부 또는 일부를 포함하는 아미노산 서열과, 중쇄의 가변 영역의 전부 또는 일부를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것(예를 들어 Fab 중쇄)이며, hIDUA가 이 항체의 중쇄의 C 말단에 결합한 것이다. 여기서 항체의 중쇄와 hIDUA는 직접 결합할 수도 있고, 링커를 통해 결합할 수도 있다.
hTfR 항체의 경쇄의 N 말단에 hIDUA를 결합시킨 타입의 융합 단백질은 항체가, 경쇄의 가변 영역의 전부 또는 일부를 포함하는 아미노산 서열과, 중쇄의 가변 영역의 전부 또는 일부를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것(예를 들어 Fab 중쇄)이며, hIDUA가 이 항체의 경쇄의 N 말단에 결합한 것이다. 여기서 항체의 경쇄와 hIDUA는 직접 결합할 수도 있고, 링커를 통해 결합할 수도 있다.
hTfR 항체의 중쇄의 N 말단에 hIDUA를 결합시킨 타입의 융합 단백질은 항체가, 경쇄의 가변 영역의 전부 또는 일부를 포함하는 아미노산 서열과, 중쇄의 가변 영역의 전부 또는 일부를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것(예를 들어 Fab 중쇄)이며, hIDUA가 이 항체의 중쇄의 N 말단에 결합한 것이다. 여기서 항체의 중쇄와 hIDUA는 직접 결합할 수도 있고, 링커를 통해 결합할 수도 있다.
이 때 hTfR 항체와 hIDUA의 사이에 링커를 배치하는 경우, 그의 서열은 바람직하게는 1~50개, 보다 바람직하게는 1~20개, 더욱 바람직하게는 10~17개, 더욱더 바람직하게는 13~17개, 예를 들어 15개의 아미노산으로 구성되는 것이다. 그러한 링커는 이에 의해 연결된 항체가 hTfR과의 친화성을 유지하며, 또한 당해 링커에 의해 연결된 hIDUA가 생리적 조건하에서 당해 단백질의 생리 활성을 발휘할 수 있는 한, 그의 아미노산 서열에 한정은 없으나, 바람직하게는 글리신과 세린으로 구성되는 것이며, 예를 들어 글리신 또는 세린의 어느 1개의 아미노산으로 이루어지는 것, 아미노산 서열 Gly-Ser, 아미노산 서열 Gly-Gly-Ser, 서열 번호 1로 나타나는 아미노산 서열, 서열 번호 2로 나타나는 아미노산 서열, 서열 번호 3으로 나타나는 아미노산 서열, 또는 이들 아미노산 서열이 1~10개, 혹은 2~5개 연속하여 이루어지는 1~150개의 아미노산으로 이루어지는 서열, 2~17개, 2~10개, 10~40개, 20~34개, 23~31개, 25~29개의 아미노산으로 이루어진 서열 등을 갖는 것이다. 예를 들어, 아미노산 서열 Gly-Ser로 이루어지는 것, 서열 번호 3으로 나타나는 아미노산 서열을 갖는 것은 링커로서 아주 알맞게 사용할 수 있다.
본 발명에서의 항hTfR 항체와 hIDUA의 융합 단백질의 아주 알맞은 예로서, 항hTfR 항체의 경쇄가 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하여 이루어지고, 항hTfR 항체의 중쇄가 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하여 이루어지고, 당해 중쇄가 그의 C 말단에서, 서열 번호 3의 아미노산 서열의 링커를 통해 서열 번호 20 또는 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 인간 α-L-이두로니다아제와 결합해 있는 것을 들 수 있다.
본 발명에서의 항hTfR 항체와 hIDUA의 융합 단백질의 추가의 아주 알맞은 예로서, 항hTfR 항체의 경쇄가 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하여 이루어지고, 항hTfR 항체의 중쇄가 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하여 이루어지고, 당해 중쇄가 그의 C 말단에서, 서열 번호 3의 아미노산 서열의 링커를 통해 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 인간 α-L-이두로니다아제와 결합하고, 이로써 서열 번호 24의 아미노산 서열을 형성하고 있는 것을 들 수 있다.
본 발명에서의 항hTfR 항체와 hIDUA의 융합 단백질의 추가의 아주 알맞은 예로서, 항hTfR 항체의 경쇄가 서열 번호 18의 아미노산 서열로 이루어지고, 항hTfR 항체의 중쇄가 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하여 이루어지고, 당해 중쇄가 그의 C 말단 측에서, 서열 번호 3의 아미노산 서열의 링커를 통해 서열 번호 20 또는 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 인간 α-L-이두로니다아제와 결합해 있는 것을 들 수 있다.
본 발명에서의 의약 조성물은 유효 성분으로서 항hTfR 항체와 hIDUA의 융합 단백질을 포함하는 것이다. 당해 의약 조성물은 동결 건조제일 수도 있고 수성 액제일 수도 있다.
본 발명의 일 실시형태에서의 의약 조성물은 중성염, 이당류, 비이온성 계면활성제 및 완충제 중 적어도 하나를 포함하는 것이다. 당해 의약품은 비이온성 계면활성제로서 폴리소르베이트 및/또는 폴록사머를 추가로 포함할 수도 있다.
의약 조성물에 포함되는 비이온성 계면활성제에는, 약제학적으로 허용될 수 있는 것인 한 특별히 한정은 없으나, 이와 같은 비이온성 계면활성제로서 폴리소르베이트 및 폴록사머가 아주 알맞다. 여기서, 폴리소르베이트로서는, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80을 예시할 수 있다. 또한, 폴록사머로서는, 폴리옥시에틸렌 (54) 폴리옥시프로필렌 (39) 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (196) 폴리옥시프로필렌 (67) 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (42) 폴리옥시프로필렌 (67) 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (3) 폴리옥시프로필렌 (17) 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (20) 폴리옥시프로필렌 (20) 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (120) 폴리옥시프로필렌 (40) 글리콜을 예시할 수 있으며, 폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜이 특히 아주 알맞다. 폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜은 폴록사머 188과 동의어이다.
의약 조성물은 2종의 비이온성 계면활성제를 포함하는 것일 수도 있다. 의약 조성물이 2종의 비이온성 계면활성제를 함유하는 것일 때의 바람직한 비이온성 계면활성제의 조합으로서는, 한쪽이 폴리소르베이트이고 다른 쪽이 폴록사머인 것이다. 예를 들어, 폴리소르베이트 20과 폴록사머 188, 폴리소르베이트 80과 폴록사머 188의 조합이 바람직하며, 폴리소르베이트 80과 폴록사머 188의 조합이 특히 바람직하다. 이들 조합에 또 다른 종류의 폴리소르베이트, 폴록사머 등을 조합할 수도 있다.
의약 조성물이 수성 액제인 경우에, 당해 수성 액제가 2종의 비이온성 계면활성제로서 폴리소르베이트와 폴록사머를 함유하는 경우의 폴리소르베이트의 농도는 바람직하게는 0.005~1.5 mg/mL이며, 보다 바람직하게는 0.025~1.0 mg/mL이고, 더욱 바람직하게는 0.05~1.0 mg/mL이고, 더욱더 바람직하게는 0.05~0.15 mg/mL이고, 예를 들어 0.075 mg/mL이다. 또한, 이 때의 폴록사머의 농도는 바람직하게는 0.1~0.6 mg/mL이며, 보다 바람직하게는 0.2~0.5 mg/mL이고, 더욱 바람직하게는 0.25~0.45 mg/mL이고, 예를 들어 0.325 mg/mL이다.
의약 조성물이 수성 액제인 경우에, 당해 수성 액제가 2종의 비이온성 계면활성제로서 폴리소르베이트 80과 폴록사머 188을 함유하는 경우의 폴리소르베이트 80의 농도는 바람직하게는 0.005~1.5 mg/mL이며, 보다 바람직하게는 0.025~1.0 mg/mL이고, 더욱 바람직하게는 0.05~1.0 mg/mL이고, 예를 들어 0.075 mg/mL이다. 또한, 이 때의 폴록사머 188의 농도는 바람직하게는 0.1~0.6 mg/mL이며, 보다 바람직하게는 0.2~0.5 mg/mL이고, 더욱 바람직하게는 0.25~0.45 mg/mL이고, 예를 들어 0.325 mg/mL이다. 예를 들어, 폴리소르베이트 80의 농도가 0.05~1.0 mg/mL이고, 폴록사머 188의 농도가 0.25~0.45 mg/mL이다. 또한 예를 들어, 폴리소르베이트 80의 농도가 0.075 mg/mL이고, 폴록사머 188의 농도가 0.325 mg/mL이다.
의약 조성물에 포함되는 중성염에는 약제학적으로 허용될 수 있는 것인 한 특별히 한정은 없으나, 이와 같은 중성염으로서는, 염화나트륨, 염화마그네슘이 아주 알맞고, 특히 염화나트륨이 아주 알맞다.
의약 조성물에 포함되는 이당류에는 약제학적으로 허용될 수 있는 것인 한 특별히 한정은 없으나, 이와 같은 이당류로서는, 트레할로스, 수크로스, 말토스, 유당 또는 이들을 조합한 것이 아주 알맞고, 특히 수크로스가 아주 알맞다.
의약 조성물이 수성 액제인 경우의 당해 수성 액제에서의 이당류의 농도는 바람직하게는 50~100 mg/mL이며, 보다 바람직하게는 55~95 mg/mL이고, 더욱 바람직하게는 60~90 mg/mL이고, 예를 들어 75 mg/mL이다.
의약 조성물에 포함되는 완충제에는 약제학적으로 허용될 수 있는 것인 한 특별히 한정은 없으나, 구연산 완충제, 인산 완충제, 글리신 완충제, 히스티딘 완충제, 탄산 완충제, 아세트산 완충제 또는 이들을 조합한 것이 바람직하다. 의약 조성물이 수성 액제인 경우의 당해 수성 액제에 포함되는 완충제의 농도는 바람직하게는 3~30 mM이며, 보다 바람직하게는 10~30 mM이고, 더욱 바람직하게는 15~25 mM이고, 예를 들어 20 mM이다. 수성 액제에서 완충제로서 구연산 완충제가 사용되는 경우, 수성 액제에 포함되는 구연산 완충제의 농도는 바람직하게는 3~30 mM이며, 보다 바람직하게는 10~30 mM이고, 더욱 바람직하게는 15~25 mM이고, 예를 들어 20 mM이다. 또한, 완충제에 의해 조정되는 수성 액제의 pH는 바람직하게는 4.5~7.0이며, 보다 바람직하게는 4.5~6.5이고, 더욱 바람직하게는 5.0~6.0이고, 더욱더 바람직하게는 5.2~5.8이고, 예를 들어 5.5이다. 또한, 구연산 완충제에 의해 조정되는 수성 액제의 pH는 바람직하게는 4.5~7.0이며, 보다 바람직하게는 4.5~6.5이고, 더욱 바람직하게는 5.0~6.0이고, 더욱더 바람직하게는 5.2~5.8이고, 예를 들어 5.5이다.
수성 액제인 의약 조성물의 아주 알맞은 조성으로서, 이하의 (1)~(3)을 들 수 있다:
(1) 당해 융합 단백질의 농도가 1~10 mg/mL이고, 당해 중성염의 농도가 0.3~1.2 mg/mL이고, 당해 이당류의 농도가 50~100 mg/mL이고, 당해 완충제의 농도가 10~30 mM이고, 당해 폴리소르베이트의 농도가 0.005~1.5 mg/mL이고, 당해 폴록사머의 농도가 0.1~0.6 mg/mL인 것;
(2) 당해 융합 단백질의 농도가 2~8 mg/mL이고, 당해 중성염의 농도가 0.5~1.0 mg/mL이고, 당해 이당류의 농도가 55~95 mg/mL이고, 당해 완충제의 농도가 15~25 mM이고, 당해 폴리소르베이트의 농도가 0.05~1.0 mg/mL이고, 당해 폴록사머의 농도가 0.25~0.45 mg/mL인 것; 및
(3) 당해 융합 단백질의 농도가 4~6 mg/mL이고, 당해 중성염의 농도가 0.7~0.9 mg/mL이고, 당해 이당류의 농도가 60~90 mg/mL이고, 당해 완충제의 농도가 15~25 mM이고, 당해 폴리소르베이트의 농도가 0.05~0.15 mg/mL이고, 당해 폴록사머의 농도가 0.25~0.45 mg/mL인 것.
아울러, 상기 (1)~(3)의 수성 액제의 pH는, 예를 들어 4.5~6.5, 5.0~6.0 또는 5.2~5.8로 조정된다.
동결 건조제인 의약 조성물의 아주 알맞은 조성으로서, 이하의 (1)~(3)을 들 수 있다:
(1) 순수로 용해했을 때, 당해 융합 단백질의 농도가 1~10 mg/mL가 되고, 당해 중성염의 농도가 0.3~1.2 mg/mL가 되고, 당해 이당류의 농도가 50~100 mg/mL가 되고, 당해 완충제의 농도가 10~30 mM이 되고, 당해 폴리소르베이트의 농도가 0.005~1.5 mg/mL가 되고, 및 당해 폴록사머의 농도가 0.1~0.6 mg/mL가 되는 것;
(2) 순수로 용해했을 때, 당해 융합 단백질의 농도가 2~8 mg/mL가 되고, 당해 중성염의 농도가 0.5~1.0 mg/mL가 되고, 당해 이당류의 농도가 55~95 mg/mL가 되고, 당해 완충제의 농도가 15~25 mM이 되고, 당해 폴리소르베이트의 농도가 0.05~1.0 mg/mL가 되고, 및 당해 폴록사머의 농도가 0.25~0.45 mg/mL가 되는 것; 및
(3) 순수로 용해했을 때의 당해 중성염의 당해 융합 단백질의 농도가 4~6 mg/mL가 되고, 농도가 0.7~0.9 mg/mL가 되고, 당해 이당류의 농도가 60~90 mg/mL가 되고, 당해 완충제의 농도가 15~25 mM이 되고, 당해 폴리소르베이트의 농도가 0.05~0.15 mg/mL가 되고, 및 당해 폴록사머의 농도가 0.25~0.45 mg/mL가 되는 것.
아울러, 상기(1)~(3)의 동결 건조제를 순수로 용해했을 때의 pH는, 예를 들어 4.5~6.5, 5.0~6.0 또는 5.2~5.8이다.
수성 액제인 의약 조성물은 바이알에 충전한 형태로 할 수도 있고, 주사기에 미리 충전한 것인 프리필드형의 제제로 하여 공급할 수도 있다. 수성 의약 조성물을 충전하기 위한 주사기, 바이알 등의 용기의 재질에 특별히 한정은 없으나, 붕규산 유리제인 것이 아주 알맞고, 이 외, 환상 올레핀과 올레핀의 공중합체인 사이클로올레핀 코폴리머, 사이클로올레핀류 개환 중합체 또는, 사이클로올레핀류 개환 중합체에 수소 첨가한 것 등의 소수성 수지제인 것도 아주 알맞다.
동결 건조제인 의약 조성물은 이를 용해하기 위한 전용의 용액과 함께 키트로서 공급할 수도 있다. 동결 건조제는 예를 들어 사용 전에 전용 용액, 순수 등으로 용해하여 사용된다. 동결 건조 제제를 봉입, 충전 등 하기 위한 시린지 및 바이알 등의 용기의 재질에 특별히 한정은 없으나, 붕규산 유리제인 것이 아주 알맞고, 이 외, 환상 올레핀과 올레핀의 공중합체인 사이클로올레핀 코폴리머, 사이클로올레핀류 개환 중합체 또는, 사이클로올레핀류 개환 중합체에 수소 첨가한 것 등의 소수성 수지제인 것도 아주 알맞다.
의약 조성물은 수성 액제 또는 동결 건조제의 어느 형태이더라도, 통상은 생리 식염수 등이 들어있는 투석 백에 첨가해 희석하여 환자에게 주입된다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 의약 조성물은 뮤코다당증 I형의 치료제로서 사용되는 것이다. 뮤코다당증 I형은 중증형의 후를러 증후군(MPS IH), 중간형의 후를러-샤이에 증후군(MPS IH-S) 및 경증형의 샤이에 증후군(MPS IS)으로 분류되는데, 당해 의약 조성물은 어느 타입의 뮤코다당증 I형에도 사용할 수 있다.
뮤코다당증 I형은 헤파란 황산이나 데르마탄 황산과 같은 글리코사미노글리칸(GAG)의 분자 내에 존재하는 비황산화 α-L-iduronosidic 결합을 가수 분해하는 활성을 갖는 hIDUA를 유전적으로 일부 또는 전부 결손하는 것을 원인으로 한다. 환자는 뮤코다당증 I형의 hIDUA의 결손에 의해, 뇌를 포함하는 전신의 조직에 헤파란 황산 및 데르마탄 황산이 비정상적으로 축적되어, 골격의 변형, 중증의 정신 지체 등의 제반 증상을 나타낸다.
의약 조성물의 유효 성분인 항hTfR 항체와 hIDUA의 융합 단백질은 BBB를 통과해 뇌 조직 내에서 IDUA 활성을 발휘하여, 헤파란 황산이나 데르마탄 황산을 분해할 수 있기 때문에, 당해 의약 조성물은 특히 중추 신경계에 장애를 갖는 뮤코다당증 I형의 환자의 효소 보충 요법에 사용하는 치료약으로서 유효하다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 비경구 경로로, 예를 들어 정맥 내 주입에 의해 뮤코다당증 I형 환자에게 투여되는 것이며, 예를 들어 점적에 의해 정맥 내 주입되는 것이다.
당해 의약 조성물은 0.1~10 mg/kg 체중의 용량으로, 예를 들어 1~10 mg/kg 체중, 1~6 mg/kg 체중, 2~6 mg/kg 체중, 2 mg/kg 체중, 4 mg/kg 체중, 6 mg/kg 체중 또는 8 mg/kg 체중의 용량으로, 정맥 내 주입에 의해 뮤코다당증 I형 환자에게 투여된다. 당해 의약 조성물을 점적에 의해 정맥 내 주입하는 경우, 융합 단백질이 1시간당 0.33 mg~200 mg의 양으로 주입되도록 투약 속도가 조정된다. 통상, 투약에 필요한 시간은 30분 ~4시간이며, 예를 들어 3시간이다.
뮤코다당증 I형은 유전병이며, 투약은 대처 요법이기 때문에, 당해 의약 조성물은 계속해서 투여될 필요가 있다. 당해 의약 조성물은 바람직하게는 3~21일, 보다 바람직하게는 5~14일의 간격을 두고 투여되며, 예를 들어 7일, 14일 등의 간격을 두고 투여된다. 당해 의약 조성물의 투여 계속 기간에 특별히 제한은 없으나, 바람직하게는 적어도 1개월, 보다 바람직하게는 적어도 3개월이다. 당해 의약 조성물은 생애에 걸쳐 투여되는 것이 상정된다.
당해 의약 조성물의 투여량은 첫회의 투여는 소량으로 두고, 그 후 점증시킬 수도 있다. 유효 성분인 항hTfR 항체와 hIDUA의 융합 단백질은 환자에게 있어서 이물이기 때문에, 면역 반응 등의 부반응이 발생할 우려가 있다. 투여량을 점증시키는 방법을 채용함으로써, 환자에게 급격한 부반응이 발생할 우려를 저감할 수 있다.
투여량을 점증시키는 방법을 채용하는 경우의 투여 스케줄로서는, 예를 들어 이하의 (1)~(8)을 들 수 있다.
(1) 첫회는 0.1~2 mg/kg 체중의 용량으로 투여하고, 그 후, 첫회의 용량과 비교하여 용량을 증가시킨다.
(2) 첫회는 0.1~2 mg/kg 체중의 용량으로 투여하고, 그 후, 2 mg/kg 체중, 4 mg/kg 체중 또는 6 mg/kg 체중까지 용량을 증가시킨다.
(3) 첫회는 0.1~0.5 mg/kg 체중의 용량으로 투여하고, 2회째 및 3회째는 1~2 mg/kg 체중의 용량으로 투여하고, 4회째 이후에는 4 mg/kg 체중을 유지 용량으로서 투여한다.
(4) 첫회는 0.1~0.2 mg/kg 체중의 용량으로 투여하고, 2회째는 2 mg/kg 체중의 용량으로 투여하고, 3회째 이후에는 4 mg/kg 체중의 용량(유지 용량)으로 투여한다.
(5) 첫회는 0.1 mg/kg 체중의 용량으로 투여하고, 2회째 이후에는 2 mg/kg 체중의 용량(유지 용량)으로 투여한다.
(6) 첫회는 0.1 mg/kg 체중의 용량으로 투여하고, 2회째는 1 mg/kg 체중, 3회째는 2 mg/kg 체중의 용량으로 투여하고, 4회째 이후에는 4 mg/kg 체중의 용량(유지 용량)으로 투여한다.
(7) 첫회는 0.1 mg/kg 체중의 용량으로 투여하고, 2회째는 2 mg/kg 체중의 용량으로 투여하고, 4회째 이후에는 4 mg/kg 체중의 용량(유지 용량)으로 투여한다.
(8) 첫회는 1.0 mg/kg 체중의 용량으로 투여하고, 2회째는 2 mg/kg 체중의 용량으로 투여하고, 4회째 이후에는 4 mg/kg 체중의 용량(유지 용량)으로 투여한다.
당해 의약 조성물의 아주 알맞은 용법 용량으로서는, 7일의 간격을 두고, 적어도 1개월간, 4 mg/kg 체중의 용량으로 적어도 1 또는 2시간, 예를 들어 3시간에 걸쳐 점적에 의해 환자에게 정맥 내 주입된다.
당해 의약 조성물은 상기 용법 용량으로 환자에게 투여했을 때, 환자에게 위중한 유해 사상(event)을 발생시키지 않는 것이다. 다만, 면역 반응을 억제하기 위해, 의약 조성물은 면역 억제제와 병용시킬 수도 있다. 병용할 수 있는 면역 억제제에 특별히 한정은 없으며, 예를 들어 사이클로포스파미드 등의 알킬화제, 아자티오프린, 미코페놀산 모페틸, 메토트렉세이트, 미조리빈 등의 대사 길항제, 사이클로스포린, 타크로리무스 등의 세포 내 시그널 전달 저해제를 사용할 수 있다.
당해 의약 조성물을 뮤코다당증 I형 환자의 효소 보충 요법에 사용하는 치료약으로서 사용하는 경우, 당해 의약 조성물의 투여에 의한 효과는, 예를 들어 투여 전후에 환자의 뇌척수액(CSF), 혈청 및/또는 뇨를 채취하고, 이들에서의 헤파란 황산 및/또는 데르마탄 황산의 농도를 측정함으로써 평가할 수 있다. 헤파란 황산의 중추 신경계에의 축적은 중추 신경계의 기능 장애의 원인이 되는 것으로 생각되고 있기 때문에, 뇌척수액 중의 헤파란 황산의 농도의 감소에 의해, 환자의 중추 신경계의 기능이 개선되는 것이 예측된다. 헤파란 황산 및/또는 데르마탄 황산의 농도의 측정은 실시예에 기재된 방법으로 수행할 수 있다.
당해 의약 조성물은 이를 뮤코다당증 I형의 환자에게 투여했을 때, 투여 후에 당해 환자로부터 채취된 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도가, 당해 의약 조성물을 최초로 투여하기 전의 환자로부터 채취된 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도와 비교하여 감소하는 것이다. 투여 후의 헤파란 황산의 농도는 투여 전의 헤파란 황산의 농도와 비교하여, 바람직하게는 2/3 이하, 1/2 이하 또는 1/3 이하가 된다.
예를 들어, 당해 의약 조성물은 이를 뮤코다당증 I형 환자에게 2 mg/kg 체중 또는 4 mg/kg 체중의 용량으로, 혹은 첫회는 1.0 mg/kg 체중의 용량으로 투여하고, 2회째는 2 mg/kg 체중의 용량으로 투여하고, 4회째 이후에는 4 mg/kg 체중의 용량(유지 용량)으로 투여량을 점증시켜, 7일의 간격을 두고 3개월(12주간) 투여함으로써, 환자의 뇌척수액(CSF), 혈청 및/또는 뇨에서의 헤파란 황산 및/또는 데르마탄 황산의 농도를 감소시킬 수 있는 것이다. 당해 의약 조성물은 이와 같은 용법 용량으로 투여한 경우에, 투여 후에 당해 환자로부터 채취된 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도가, 당해 의약 조성물을 최초로 투여하기 전의 환자로부터 채취된 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도와 비교하여 바람직하게는 2/3 이하가 되는 것이며, 보다 바람직하게는 1/2 이하가 되는 것이고, 더욱 바람직하게는 1/3 이하가 되는 것이다. 혹은, 투여 후에 당해 환자로부터 채취된 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도가 바람직하게는 2000 ng/mL 이하가 되는 것이며, 보다 바람직하게는 1800 ng/mL 이하가 되는 것이고, 더욱 바람직하게는 1600 ng/mL 이하가 되는 것이고, 더욱 바람직하게는 1500 ng/mL 이하가 되는 것이고, 더욱 바람직하게는 1400 ng/mL 이하가 되는 것이다.
당해 의약 조성물은 이를 뮤코다당증 I형 환자에게 투여했을 때, 뮤코다당증 I형 환자의 기능 장애의 개선을 기대할 수 있는 것이다. 기대할 수 있는 기능 장애의 개선으로서는, 보다 장시간의 회화가 가능해지는 것, 보다 많은 문자 필기가 가능해지는 것, 활력이 증대하는 것, 허리나 무릎 등의 관절통이 경감되는 것, 보행에 수반하는 통증이나 근육 및 관절의 경직이 경감되는 것, 캔을 여는 등의 손가락 끝의 운동이나 농구 등의 전신 운동을 수행하는 것이 보다 용이하게 가능해지는 것, 언어 능력이 향상되는 것을 들 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예
이하, 실시예를 참조하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명이 실시예로 한정되는 것은 의도하지 않는다.
[실시예 1] 인간화 항hTfR 항체-hIDUA 융합 단백질 발현용 벡터의 구축
인간화 항hTfR 항체-hIDUA 융합 단백질 발현용 벡터는 항체 부분으로서 서열 번호 18로 나타나는 아미노산 서열을 갖는 경쇄와, 서열 번호 19로 나타나는 아미노산 서열을 갖는 중쇄의 Fab 영역을 코딩하는 유전자를 이용하여 구축했다.
[pE-neo 벡터 및 pE-hygr 벡터의 구축]
pEF/myc/nuc 벡터(인비트로젠(Invitrogen)사)를 KpnI와 NcoI로 소화하고, EF-1 프로모터 및 그의 제1 인트론을 포함하는 영역을 잘라내고, 이것을 T4 DNA 중합효소로 평활 말단화 처리했다. 별도로, pCI-neo(인비트로젠사)를 BglII 및 EcoRI로 소화하고, CMV의 인핸서/프로모터 및 인트론을 포함하는 영역을 절제한 후에, T4 DNA 중합효소로 평활 말단화 처리했다. 이것에, 상기 EF-1α 프로모터 및 그 제1 인트론을 포함하는 영역(평활 말단화 처리 후의 것)을 삽입하여, pE-neo 벡터를 구축했다. pE-neo 벡터를 SfiI 및 BstXI로 소화하고, 네오마이신 내성 유전자를 포함하는 약 1 kbp의 영역을 절제했다. pcDNA3.1/Hygro(+)(인비트로젠사)를 주형으로 하고 프라이머 Hyg-Sfi5'(서열 번호 22) 및 프라이머 Hyg-BstX3'(서열 번호 23)를 사용하여, PCR 반응에 의해 하이그로마이신 유전자를 증폭했다. 증폭한 하이그로마이신 유전자를 SfiI 및 BstXI로 소화하고, 상기 pE-neo 벡터에 삽입하여, pE-hygr 벡터를 구축했다. 아울러, pE-neo 벡터 및 pE-hygr 벡터의 구축은 특허문헌(일본 특허 제6279466호)을 참고로 하여 수행했다.
[pE-IRES-GS-puro의 구축]
발현 벡터 pPGKIH(Miyahara M. et.al., J. Biol. Chem. 275, 613-618(2000))를 제한 효소(XhoI 및 BamHI)로 소화하고, 마우스 뇌심근염 바이러스(EMCV)에서 유래하는 내부 리보솜 결합 부위(IRES), 하이그로마이신 내성 유전자(Hygr 유전자) 및 마우스 포스포글리세르산 키나아제(mPGK)의 폴리아데닐화 영역(mPGKpA)을 포함하는 DNA 단편을 잘라냈다. 이 DNA 단편을 pBluescript SK(-)(Stratagene사)의 XhoI 및 BamHI 사이트 사이에 삽입하여, 이것을 pBSK(IRES-Hygr-mPGKpA)로 했다.
pBSK(IRES-Hygr-mPGKpA)를 주형으로 하고, 프라이머 IRES5'(서열 번호 24) 및 프라이머 IRES3'(서열 번호 25)를 사용하여, PCR에 의해 EMCV의 IRES의 일부를 포함하는 DNA 단편을 증폭시켰다. 이 DNA 단편을 제한 효소(XhoI 및 HindIII)로 소화하고, pBSK(IRES-Hygr-mPGKpA)의 XhoI 및 HindIII 사이트 사이에 삽입하여, 이것을 pBSK (NotI-IRES-Hygr-mPGKpA)로 했다. pBSK(NotI-IRES-Hygr-mPGKpA)를 제한 효소(NotI 및 BamHI)로 소화하고, pE-hygr 벡터의 NotI 및 BamHI 사이트 사이에 삽입하여, 이것을 플라스미드 pE-IRES-Hygr로 했다.
발현 벡터 pPGKIH를 EcoRI로 소화하고, mPGK의 프로모터 영역(mPGKp)을 포함하는 염기 서열로 이루어지는 DNA 단편을 잘라냈다. 이 DNA 단편을 pBluescript SK(-)(Stratagene사)의 EcoRI 사이트에 삽입하여, 이것을 mPGK promoter/pBS(-)로 했다. mPGK promoter/pBS(-)를 주형으로 하고, 프라이머 mPGKP5'(서열 번호 26) 및 프라이머 mPGKP3'(서열 번호 27)를 사용하여, PCR에 의해 mPGK의 프로모터 영역(mPGKp)을 포함하는 DNA 단편을 증폭시켰다. 이 DNA 단편을 제한 효소(BglII 및 EcoRI)로 소화하고, pCI-neo(Promega사)의 BglII 및 EcoRI 사이트 사이에 삽입하여, 이것을 pPGK-neo로 했다. pE-IRES-Hygr을 제한 효소(NotI 및 BamHI)로 소화하고 DNA 단편(IRES-Hygr)을 잘라내고, pPGK-neo의 NotI 및 BamHI 사이트 사이에 삽입하여, 이것을 pPGK-IRES-Hygr로 했다.
CHO-K1세포로부터 cDNA를 조제하여, 이것을 주형으로 하고, 프라이머 GS5'(서열 번호 28) 및 프라이머 GS3'(서열 번호 29)를 사용하여, PCR에 의해 GS 유전자를 포함하는 DNA 단편을 증폭시켰다. 이 DNA 단편을 제한 효소(BalI 및 BamHI)로 소화하고, pPGK-IRES-Hygr의 BalI 및 BamHI 사이트 사이에 삽입하여, 이것을 pPGK-IRES-GS-ΔpolyA로 했다.
pCAGIPuro(Miyahara M. et.al., J. Biol. Chem. 275, 613-618(2000))를 주형으로 하고, 프라이머 puro5'(서열 번호 30) 및 프라이머 puro3'(서열 번호 31)를 사용하여, PCR에 의해 퓨로마이신 내성 유전자(puror 유전자)를 포함하는 DNA 단편을 증폭시켰다. 이 DNA 단편을 pT7Blue T-Vector(Novagen사)에 삽입하여, 이것을 pT7-puro로 했다.
pT7-puro를 제한 효소(AflII 및 BstXI)로 소화하고, 발현 벡터 pE-neo의 AflII 및 BstXI 사이트 사이에 삽입하여, 이것을 pE-puro로 했다.
pE-puro를 주형으로 하고, 프라이머 SV40polyA5'(서열 번호 32) 및 프라이머 SV40polyA3'(서열 번호 33)를 사용하여, PCR에 의해 SV40 후기 폴리아데닐화 영역을 포함하는 DNA 단편을 증폭시켰다. 이 DNA 단편을 제한 효소(NotI 및 HpaI)로 소화하고, 발현 벡터 pE-puro의 NotI 및 HpaI 사이트 사이에 삽입하여, 이것을 pE-puro(XhoI)로 했다. pPGK-IRES-GS-ΔpolyA를 제한 효소(NotI 및 XhoI)로 소화하고, IRES-GS영역을 포함하는 DNA 단편을 잘라내고, 이것을 발현 벡터 pE-puro(XhoI)의 NotI 및 XhoI 사이트 사이에 삽입하여, 이것을 pE-IRES-GS-puro로 했다. 아울러, pE-IRES-GS-puro의 구축은 특허문헌(일본 특허 제6279466호)을 참고로 하여 수행했다.
[pE-mIRES-GS-puro(ΔE)의 구축]
발현 벡터 pE-IRES-GS-puro를 주형으로 하고, 프라이머 mIRES-GS5'(서열 번호 34) 및 프라이머 mIRES-GS3'(서열 번호 35)를 사용하여, PCR에 의해 EMCV의 IRES로부터 GS에 걸친 영역을 증폭시키고, EMCV의 IRES의 5'측으로부터 2번째에 위치하는 개시 코돈(ATG)에 변이를 가해 파괴한 DNA 단편을 증폭시켰다. 발현 벡터 pE-IRES-GS-puro를 주형으로 하고 이 DNA 단편과 상기 프라이머 IRES5'를 사용하여, PCR에 의해 IRES로부터 GS에 걸친 상기 영역을 포함하는 DNA 단편을 증폭시켰다. 이 DNA 단편을 제한 효소(NotI 및 PstI)로 소화하고, 잘라내진 DNA 단편을 pBluescript SK(-)(Stratagene사)의 NotI 및 PstI 사이트 사이에 삽입하여, 이것을 mIRES/pBlueScript SK(-)로 했다.
발현 벡터 pE-IRES-GS-puro를 SphI로 소화하고, SV40 인핸서 영역을 절제했다. 나머지 DNA 단편을 셀프라이게이션(self-ligation)하고, 이것을 pE-IRES-GS-puro(ΔE)로 했다. mIRES/pBlueScript SK(-)를 NotI 및 PstI로 소화하고, 개변형 IRES(mIRES) 및 GS 유전자의 일부를 포함하는 영역을 잘라냈다. 별도로, pE-IRES-GS-puro(ΔE)를 NotI 및 PstI로 소화하고, 상기 mIRES 및 GS 유전자의 일부를 포함하는 영역을 삽입하여, pE-mIRES-GS-puro(ΔE)를 구축했다.
[pEM-hygr(LC3) 및 pE-mIRES-GSp-Fab-IDUA의 구축]
β-Globin MAR(Matrix Attachment Region), CMV 인핸서, 인간 EF-1α 프로모터, MluI 및 BamHI 절단 사이트, 인터페론 β Mar을 포함하는 DNA 단편(CMVE-EF-1αp-IFNβMAR)을 인공적으로 합성했다(서열 번호 36). 이 DNA 단편의 5'측에는 HindIII 서열을, 3'측에는 EcoRI 서열을 도입했다. 이 DNA 단편을 HindIII 및 EcoRI로 소화하고, pUC57 벡터의 HindIII 및 EcoRI 사이트 사이에 삽입하여, 이것을 JCR69 in pUC57로 했다. MluI 및 BamHI 절단 사이트, IRES, 하이그로마이신 내성 유전자 및 mPGK 폴리아데닐레이션 시그널을 포함하는 DNA 단편(IRES-HygroR-mPGKpA)을 인공적으로 합성했다(서열 번호 40). 이 DNA 단편을 JCR69 in pUC57의 MluI 및 BamHI 사이트에 삽입하여, 이것을 pEM hygro로 했다.
서열 번호 14로 나타나는 아미노산 서열을 갖는 인간화 항hTfR 항체의 경쇄의 전체 길이를 코딩하는 유전자를 포함하는 DNA 단편(서열 번호 37)을 인공적으로 합성하고 pUC57-Amp에 삽입하여, 이것을 JCR131 in pUC57-Amp로 했다. 이 DNA 단편의 5'측에는 MluI 서열을, 3'측에는 NotI 서열을 도입했다. 이 플라스미드 DNA를 MluI와 NotI로 소화하고, 발현 벡터 pEM hygro의 MluI-NotI 사이에 편입시켰다. 얻어진 벡터를 인간화 항hTfR 항체의 경쇄의 발현용 벡터인 pEM-hygr(LC3)로 했다.
서열 번호 19로 나타나는 아미노산 서열을 갖는 인간화 항hTfR 항체의 Fab 중쇄의 C 말단 측에, 서열 번호 3으로 나타나는 링커 서열을 통해 서열 번호 20으로 나타나는 아미노산 서열을 갖는 인간 IDUA가 결합한, 전체로서 서열 번호 38로 나타나는 아미노산 서열을 갖는 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 서열 번호 39로 나타나는 염기 서열을 갖는 DNA 단편을 인공적으로 합성했다. 이 DNA 단편의 5'측에는 MluI 서열을, 3'측에는 NotI 서열을 도입했다. 이 DNA 단편을 MluI 및 NotI로 소화하고, pE-mIRES-GS-puro(ΔE)의 MluI와 NotI의 사이에 편입시켰다. 얻어진 벡터를 인간화 항hTfR 항체의 Fab 중쇄의 C 말단 측에 hIDUA를 결합시킨 단백질의 발현용 벡터인 pE-mIRES-GSp-Fab-IDUA로 했다.
[실시예 2] 인간화 항hTfR 항체-hIDUA 융합 단백질의 고발현 세포주의 제작
CHO 세포(CHO-K1: American Type Culture Collection으로부터 입수)를 하기 방법에 의해, NEPA21(NEPAGENE사)을 사용하여, 실시예 1에서 구축한 pEM-hygr(LC3)과 pE-mIRES-GSp-Fab-IDUA를 형질 전환했다.
세포의 형질 전환은 대체로 이하의 방법으로 수행했다. CHO-K1 세포를 2×107 세포/mL의 밀도가 되도록 CD OptiCHOTM 배지(Thermo Fisher Scientific사) 및 PBS의 1:1 혼합액으로 현탁했다. 50 μL의 세포 현탁액을 채취하고, 이것에 CD OptiCHOTM 배지 및 PBS의 1:1 혼합액으로 200 μg/mL로 희석한 pEM-hygr(LC3) 플라스미드 DNA 용액을 50 μL 첨가했다. NEPA21(NEPAGENE사)을 사용해 일렉트로포레이션을 실시하여, 세포에 pEM-hygr(LC3) 플라스미드 DNA를 도입했다. 37℃, 5% CO2의 조건하에서 하룻밤 배양한 후, 세포를 0.5 mg/mL의 하이그로마이신을 첨가한 CD OptiCHOTM 배지에서 선택 배양했다. 얻어진 세포에 동일 방법에 의해 pE-mIRES-GSp-Fab-IDUA 플라스미드 DNA(AhdI로 소화하고, 리니얼라이즈한 것)를 도입했다. 37℃, 5% CO2의 조건하에서 하룻밤 배양한 후, 세포를 0.5 mg/mL의 하이그로마이신 및 10 μg/mL의 퓨로마이신을 첨가한 CD OptiCHOTM 배지에서 선택 배양했다. 선택 배양 시, MSX의 농도를 단계적으로 상승시켜, 최종적으로 MSX 농도를 300 μM로 하여, 약제 내성을 나타내는 세포를 선택적으로 증식시켰다.
이어서, 한계 희석법에 의해, 1웰당 1개 이하의 세포가 증식하도록, 96 웰 플레이트 위에 선택 배양으로 선택된 세포를 파종하고, 각 세포가 단일 클론 콜로니를 형성하도록 약 2주간 배양했다. 단일 클론 콜로니가 형성된 웰의 배양 상청을 채취하고, 인간화 항체 함량을 ELISA법으로 조사하여 인간화 항hTfR 항체-hIDUA 융합 단백질의 고발현 세포주를 선택했다.
이 때의 ELISA법은 대체로 이하의 방법으로 실시했다. 96 웰 마이크로타이터 플레이트(Nunc사)의 각 웰에 닭 항IDUA 폴리클로날 항체 용액을 0.05 M 탄산수소염 완충액으로 5 μg/mL로 희석한 것을 100 μL씩 가하고, 실온 또는 4℃에서 적어도 1시간 정치하여 항체를 플레이트에 흡착시켰다. 이어서, 트리스 완충 생리 식염수(pH 8.0)에 0.05% Tween20을 첨가한 것(TBS-T)으로 각 웰을 3회 세정 후, 트리스 완충 생리 식염수(pH 8.0)에 1% BSA를 첨가한 것을 각 웰에 300 μL씩 가하고 플레이트를 실온에서 1시간 정치했다. 이어서, 각 웰을 TBS-T로 3회 세정한 후, 트리스 완충 생리 식염수(pH 8.0)에 0.1% BSA 및 0.05% Tween20을 첨가한 것(TBS-BT)으로 적당한 농도로 희석한 배양 상청 또는 인간화 항hTfR 항체-hIDUA 융합 단백질 정제품을 각 웰에 100 μL씩 가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 정치했다. 이어서, 플레이트를 TBS-T로 3회 세정한 후, TBS-BT로 희석한 HRP 표지 항인간 IgG 폴리클로날 항체 용액을 각 웰에 50 μL씩 가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 정치했다. TBS-T로 각 웰을 3회 세정 후, ELISA POD 기질 TMB 키트(Nakalai Tesque사)를 이용하여 발색시켰다. 이어서, 1 mol/L 황산을 50 μL씩 각 웰에 가해 반응을 정지시키고, 96 웰 플레이트 리더를 이용하여, 각 웰에 대해 450 nm에서의 흡광도를 측정했다. 높은 측정값을 나타낸 웰에 대응하는 세포를 인간화 항hTfR 항체-hIDUA 융합 단백질의 고발현 세포주로서 선택했다. 이렇게 하여 얻어진 인간화 항hTfR 항체-hIDUA 융합 단백질의 고발현 세포주를 인간화 항hTfR 항체-hIDUA 발현주로 했다. 이 세포주가 발현하는 인간화 항hTfR 항체와 hIDUA의 융합 단백질을 인간화 항hTfR 항체-hIDUA 융합 단백질(인간화 항hTfR 항체-hIDUA)로 했다.
얻어진 인간화 항hTfR 항체-hIDUA 발현주를 10 mg/L 인슐린, 16 μmol/L 티미딘, 100 μmol/L 하이포크산틴, 500 μg/mL 하이그로마이신 B, 10 μg/mL 퓨로마이신, 300 μmol/L MSX 및 10%(v/v) DMSO를 함유하는 CD OptiCHOTM 배지에 현탁시키고 나서 크라이오 튜브(Cryo Tube)에 분주하고, 종세포로서 액체 질소 중에서 보존했다.
[실시예 3] 인간화 항hTfR 항체-hIDUA 발현주의 배양
인간화 항hTfR 항체-hIDUA를 취득하기 위해, 인간화 항hTfR 항체-hIDUA 발현주를 이하의 방법으로 배양했다. 실시예 2에서 얻은 인간화 항hTfR 항체-hIDUA 발현주를 세포 밀도가 약 3X105개/mL가 되도록, 10 mg/L 인슐린, 16 μmol/L 티미딘, 100 μmol/L 하이포크산틴을 함유하는 pH 6.9로 조정한 약 170 L의 무혈청 배지(CD OptiCHOTM 배지, ThermoFisher SCIENTIFIC사)에 현탁시켰다. 이 세포 현탁액 170 L를 배양조로 옮겼다. 배지를 임펠러로 대략 100 rpm의 속도로 교반하고, 배지의 용존 산소 포화도를 약 30%로 유지하여, 34~37℃의 온도 범위에서 약 10일간 세포를 배양했다. 배양 기간 중, 세포 밀도, 세포의 생존율, 배지의 글루코오스 농도 및 젖산 농도를 감시했다. 배지의 글루코오스 농도가 3.0 g/L 이하가 된 경우에는, 즉시 글루코오스 농도가 3.5 g/L가 되도록 글루코오스 용액을 배지에 첨가했다. 배양 기간 중, 피드액(EFFICIENTFEED A+TM, ThermoFisher SCIENTIFIC사)을 적절히 배지에 첨가했다. 배양 종료 후에 배지를 회수했다. 회수한 배지를 Millistak+HC Pod Filter grade D0HC(Merck사)로 여과하고, 다시 Millistak+HCgrade X0HC(Merck사)로 여과하여, 인간화 항hTfR 항체-hIDUA를 포함하는 배양 상청을 얻었다. 이 배양 상청을 PelliconTM 3 Cassette w/Ultracel PLCTK Membrane(구멍 지름: 30 kDa, 막 면적: 1.14 m2, Merck사)을 이용하여 한외 여과하고, 액량이 약 14분의 1이 될 때까지 농축했다. 이어서, 이 농축액을 Opticap XL600(0.22 μm, Merck사)을 이용하여 여과했다. 얻어진 액을 농축 배양 상청으로 했다.
[실시예 4] 인간화 항hTfR 항체-hIDUA의 정제
실시예 3에서 얻은 농축 배양 상청에 0.25배 용량의 2 M 아르기닌 용액(pH 7.0)을 첨가했다. 이 용액을 컬럼 부피의 4배 용량의 400 mM 아르기닌을 함유하는 25 mM MES 완충액(pH 6.5)으로 평형화한 Capture SelectTM CH1-XL 컬럼(컬럼 부피: 약 3.1 L, 베드 높이: 약 20 cm, Thermo Fisher Scientific사)에 100 cm/시의 일정 유속으로 부하하여, 인간화 항hTfR 항체-hIDUA를 컬럼에 흡착시켰다. Capture SelectTM CH1-XL 컬럼은 IgG 항체의 CH1 도메인과 특이적으로 결합하는 성질을 갖는 리간드가 담체에 고정화된 어피니티 컬럼(affinity column)이다.
이어서, 컬럼 부피의 5배 용량의 동일 완충액을 동일 유속으로 공급하여 컬럼을 세정했다. 이어서 컬럼 부피의 3배 용량의 25 mM MES 완충액(pH 6.5)을 동일 유속으로 공급하여 컬럼을 더욱 세정했다. 이어서, 컬럼 부피의 5배 용량의 10 mM 아세트산나트륨-HCl 완충액(pH 3.5)으로, 컬럼에 흡착한 인간화 항hTfR 항체-hIDUA를 용출시켰다. 용출액은 미리 250 mM MES 완충액(pH 6.0)을 넣은 용기에 받아, 즉시 중화했다.
상기 어피니티 컬럼으로부터의 용출액에 250 mM MES 완충액(pH 6.5)을 첨가하여, 용출액의 pH를 6.0으로 조정했다. 이어서, 이 용출액을 Opticap XL600(구멍 지름: 0.22 μm, Merck사)으로 여과했다. 이 여과 후의 용액을 컬럼 부피의 5배 용량의 15 mM NaCl을 함유하는 50 mM MES 완충액(pH 6.0)으로 평형화한, 멀티모달 음이온 교환 컬럼인 Capto adhere 컬럼(컬럼 부피: 약 1.5 L, 베드 높이: 약 10 cm, GE Healthcare사)에 300 cm/시의 일정 유속으로 부하시켰다. 이 인간화 항hTfR 항체-hIDUA를 포함하는 부하액을 회수했다. Capto adhere는 N-벤질-N-메틸에탄올아민을 리간드로 하는 것으로, 정전 상호 작용, 수소 결합, 소수성 상호 작용 등을 기초로 하는 선택성을 갖는 강음이온 교환체이다.
이어서, 컬럼 부피의 5배 용량의 동일 완충액을 동일 유속으로 공급하여 컬럼을 세정하고, 이 세정액을 회수했다.
상기 부하액 및 세정액을 컬럼 부피의 4배 용량의 300 mM NaCl을 함유하는 25 mM MES 완충액(pH 6.5)으로 평형화한, 멀티모달 약양이온 교환 컬럼인 Capto MMC 컬럼(컬럼 부피: 약 3.1 L, 베드 높이: 약 20 cm, GE Healthcare사)에 200 cm/시의 일정 유속으로 부하시켰다. Capto MMC는 소수성 상호 작용, 수소 결합 형성 등을 기초로 하는 선택성을 갖는 약양이온 교환체이다.
이어서, 컬럼 부피의 5배 용량의 동일 완충액을 동일 유속으로 공급하여 컬럼을 세정했다. 이어서, 컬럼 부피의 10배 용량의 1 M NaCl을 함유하는 25 mM MES 완충액(pH 6.5)으로, 약양이온 교환 컬럼에 흡착한 인간화 항hTfR 항체-hIDUA를 용출시켰다.
상기 약양이온 교환 컬럼으로부터의 용출액에 0.5배 용량의 0.8 mg/mL NaCl 및 75 mg/mL 수크로스를 함유하는 20 mM 구연산 완충액(pH 5.5)을 가해 pH를 5.8로 조정했다. 이어서, PelliconTM 3 Cassette w/Ultracel PLCTK Membrane(구멍 지름: 30 kDa, 막 면적: 0.57 m2, Merck사)을 이용하여 한외 여과하고, 용액 중의 인간화 항hTfR 항체-hIDUA의 농도가 약 30 mg/mL가 될 때까지 농축했다. 이어서, 이 농축액을 Opticap XL600(0.22 μm, Merck사)을 이용하여 여과했다.
상기 농축액을 컬럼 부피의 1.5배 용량의 0.8 mg/mL NaCl 및 75 mg/mL 수크로스를 함유하는 20 mM 구연산 완충액(pH 5.5)으로 평형화한, 사이즈 배제 컬럼인 BioSEC 컬럼(컬럼 부피: 약 9.4 L, 베드 높이: 30 cm, Merck사)에 40 cm/시의 일정 유속으로 부하하고, 다시 동일 완충액을 같은 유속으로 공급했다. 이 때, 사이즈 배제 컬럼으로부터의 용출액의 유로에, 용출액의 흡광도를 연속적으로 측정하기 위한 흡광 광도계를 배치하고, 280 nm의 흡광도를 모니터하여, 280 nm에서 흡수 피크를 나타낸 분획을 인간화 항hTfR 항체-hIDUA를 포함하는 분획으로서 회수하고, 이것을 인간화 항hTfR 항체-hIDUA 정제품으로 했다.
[실시예 5] 수성 의약 조성물의 조제
실시예 4에서 얻어진 인간화 항hTfR 항체-hIDUA 융합 단백질 정제품을 이용하여, 표 1에 나타내는 조성을 갖는 수성 의약 조성물을 조제했다. 이 수성 의약 조성물은 1~10 mL의 액량으로 유리제 또는 플라스틱제의 바이알, 앰플 또는 주사기에 충전·봉입되어, 저온(예를 들어 4℃)에서 저장된다. 이것이 주사기에 충전·봉입된 것은 프리필드 시린지형 제제가 된다.
(각 첨가물의 농도를 mg/mL로 나타낸다.)
[실시예 6] 임상 시험(제I기)
실시예 5에서 조제한 인간화 항hTfR 항체-hIDUA 융합 단백질을 함유하는 수성 의약 조성물(이하, 「피험약」이라고 한다)의 안전성, 및 뮤코다당증 I형에 대한 유효성을 확인하기 위해, 임상 시험(제I기)을 실시했다.
임상 시험(제I기)에서는, 적어도 표 2에 나타나는 선택 기준을 만족하는 뮤코다당증 I형(MPS I) 환자를 피험자로 했다. 피험자 수는 4명으로 했다. 아울러, 모든 피험자는 당해 시험에 참가하기 전까지 통상의 뮤코다당증 I형의 효소 보충 요법이 실시되고 있었다.
피험약은 표 3에 나타나는 투여량 및 투여법으로 환자에게 투여되었다. 즉, 피험약을 각 피험자에게, 0.1 mg/kg 체중의 용량으로 첫회 투여하고, 2회째에 1.0 mg/kg 체중, 3회째에 2.0 mg/kg 체중 및 4회째에 4.0 mg/kg 체중의 용량으로 합계 4회 투여했다. 각각의 투여는 1주간의 간격을 두고 수행되었다. 또한, 각 투여는 피험자의 상태를 관찰하면서 약 3시간에 걸쳐 점적 정주함으로써 수행되었다. 또한, 임상 시험의 종료 후, 환자는 통상의 뮤코다당증 I형의 효소 보충 요법이 실시되는 것으로 했다. 또한, 피험약의 투여 전 및 4회째 투여 후 5시간 이내에 각 피험자로부터 뇌척수액을 채취했다. 또한, 피험약의 투여 전, 및 4회째 투여 1주간 후이며 통상의 뮤코다당증 I형의 효소 보충 요법이 실시되기 전에 각 피험자로부터 혈청 및 뇨를 채취했다.
피험약의 뮤코다당증 I형에 대한 유효성은 표 4에 나타나는 항목을 검사함으로써 평가했다. 아울러, 표 4는 임상 시험의 프로토콜에 기재된 유효성의 평가 항목의 일부를 나타내는 것이다.
피험약의 뮤코다당증 I형의 안전성은 표 5에 나타나는 항목을 검사함으로써 평가했다. 아울러, 표 5는 임상 시험의 프로토콜에 기재된 안전성의 평가 항목의 일부를 나타내는 것이다.
[실시예 7] 임상 시험(제I기)의 유효성 평가
(뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산 및 데르마탄 황산의 농도)
실시예 6에서 각 피험자로부터 채취한 피험약의 투여 전 및 4회째 투여 후 5시간 이내에 각 피험자로부터 채취한 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산 및 데르마탄 황산의 농도의 측정 결과를 도 1 및 도 2에 각각 나타낸다. 헤파란 황산에 대해 보면, 피험약의 투여 전에는 피험자의 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도의 평균값은 1132 ng/mL였지만, 투여 후의 당해 농도의 평균값은 467 ng/mL로 큰폭으로 감소했다(도 1). 비뮤코다당증 환자에서의 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도의 평균값은 대체로 360 ng/mL인 것으로부터, 피험약의 투여를 더욱 계속시킴으로써 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도를 비뮤코다당증 환자 레벨까지 감소시킬 수 있을 것으로 예측되었다. 아울러, 헤파란 황산 및 데르마탄 황산의 농도는 실시예 12~14에 기재된 방법에 의해 측정했다.
데르마탄 황산에 대해 보면, 피험약의 투여 전에는 피험자의 뇌척수액에 포함되는 데르마탄 황산의 농도의 평균값은 264 ng/mL였지만, 투여 후의 당해 농도의 평균값은 213 ng/mL로 큰폭으로 감소했다(도 2). 데르마탄 황산에 대해서도 헤파란 황산과 마찬가지로, 피험약의 투여를 더욱 계속시킴으로써 뇌척수액에 포함되는 데르마탄 황산의 농도를 비뮤코다당증 환자 레벨까지 감소시킬 수 있을 것으로 예측되었다.
이들 결과는 환자에게 점적 정주에 의해 투여된 피험약이 BBB를 통과해 중추 신경계에 도달하여, 거기에 축적된 글리코사미노글리칸을 분해해 제거한 것을 나타내는 것이며, 피험약이 뮤코다당증 I형의 중추 신경계의 이상에 대해서도 약효가 있는 것을 나타내는 것이다. 또한, 이들 결과로부터, 피험약은 1~6 mg/kg 체중 또는 1~8 mg/kg 체중의 용량으로 1주간에 1회 투여함으로써, 그의 약효를 나타낼 것으로 예측된다.
(혈청 및 뇨에 포함되는 헤파란 황산 및 데르마탄 황산의 농도)
실시예 6에서 각 피험자로부터 채취한 피험약의 투여 전, 및 4회째 투여 1주간 후이며 통상의 뮤코다당증 I형의 효소 보충 요법이 실시되기 전에 각 피험자로부터 각각 채취한 혈청에 포함되는 헤파란 황산 및 데르마탄 황산의 농도의 측정 결과를 도 3 및 도 4에 각각 나타낸다. 헤파란 황산에 대해 보면, 피험약의 투여 전에는 피험자의 혈청에 포함되는 헤파란 황산의 농도의 평균값은 359 ng/mL였지만, 투여 후의 당해 농도의 평균값은 217 ng/mL로 큰폭으로 감소했다(도 3). 데르마탄 황산에 대해 보면, 피험약의 투여 전에는 피험자의 혈청에 포함되는 데르마탄 황산의 농도의 평균값은 965 ng/mL였지만, 투여 후의 당해 농도의 평균값은 867 ng/mL로 감소했다(도 4).
실시예 6에서 각 피험자로부터 채취한 피험약의 투여 전, 및 4회째 투여 1주간 후이며 통상의 뮤코다당증 I형의 효소 보충 요법이 실시되기 전에 각 피험자로부터 각각 채취한 뇨에 포함되는 헤파란 황산 및 데르마탄 황산의 농도의 측정 결과를 도 5 및 도 6에 각각 나타낸다. 헤파란 황산에 대해 보면, 피험약의 투여 전에는 피험자의 뇨에 포함되는 헤파란 황산의 농도의 평균값은 31.0 μg/mg 크레아티닌이었지만, 투여 후의 당해 농도의 평균값은 16.0 μg/mg 크레아티닌으로 큰폭으로 감소했다(도 5). 데르마탄 황산에 대해 보면, 피험약의 투여 전에는 피험자의 뇨에 포함되는 데르마탄 황산의 농도의 평균값은 22.7 μg/mg 크레아티닌이었지만, 투여 후의 당해 농도의 평균값은 17.1 ㎍/mg 크레아티닌으로 큰폭으로 감소했다(도 6). 이들 결과는 환자에게 점적 정주에 의해 투여된 피험약이 중추 신경계뿐 아니라, 전신의 조직에 축적된 글리코사미노글리칸을 분해해 제거한 것을 나타내는 것이며, 피험약이 뮤코다당증 I형의 중추 신경계 및 그 외 조직의 이상에 대해서도 약효가 있는 것을 나타내는 것이다. 그리고, 중추 신경계 및 그 외 조직에 축적된 글리코사미노글리칸이 분해하여 제거된 환자에게 있어서는, 보다 장시간의 회화가 가능해지는 것, 보다 많은 문자 필기가 가능해지는 것, 활력이 증대되는 것, 허리나 무릎 등의 관절통이 경감되는 것, 보행에 수반하는 통증이나 근육 및 관절의 경직이 경감되는 것, 캔을 여는 등의 손가락 끝의 운동이나 농구 등의 전신 운동을 수행하는 것이 보다 용이하게 가능해지는 것, 언어 능력이 향상되는 것 등의 기능 장애의 개선을 기대할 수 있다.
[실시예 8] 임상 시험(제I기)의 안전성 평가
피험약의 투여 기간 중, 모든 피험자에서 위중한 유해 사상은 확인되지 않았다. 즉, 피험약이 안전하게 0.1~4 mg/kg 체중의 용량으로 1주간에 1회 투여할 수 있는 것을 나타내는 것이다.
[실시예 9] 임상 시험(제II기)
임상 시험(제II기)은 피험약을 3개월 투여했을 때의 안전성 및 뮤코다당증 I형에 대한 유효성을 확인하기 위한 것이다.
임상 시험(제II기)에서는, 적어도 표 2에 나타나는 선택 기준을 만족하는 뮤코다당증 I형(MPS I) 환자를 피험자로 한다. 아울러, 모든 피험자는 당해 시험에 참가하기 전까지 통상의 뮤코다당증 I형의 효소 보충 요법이 실시되고 있었다.
임상 시험(제II기)은 2개의 시험으로 이루어진다. 임상 시험(제II기) 제1 시험에서는, 피험약은 표 6에 나타나는 투여량 및 투여법으로 환자에게 투여된다. 즉, 피험약을 각 피험자에게 1.0 mg/kg 체중의 용량으로 첫회 투여하고, 2회째에 2.0 mg/kg 체중, 3회째부터 12회째까지의 10회는 4.0 mg/kg 체중의 용량으로 투여된다. 각각의 투여는 1주간의 간격을 두고 수행된다. 또한, 각 투여는 피험자의 상태를 관찰하면서 약 3시간에 걸쳐 점적 정주함으로써 수행된다. 피험자는 2명으로 한다.
임상 시험(제II기) 제2 시험에서는, 피험약은 표 7에 나타나는 투여량 및 투여법으로 환자에게 투여된다. 즉, 피험자를 2군으로 나누어, 피험약을 한쪽 군에는 2.0 mg/kg 체중의 용량으로(2.0 mg/kg 체중 투여군), 다른쪽 군에는 4.0 mg/kg 체중의 용량으로 투여한다(4.0 mg/kg 체중 투여군). 각 군 모두 피험약을 1주간의 간격을 두고 12회 투여한다. 또한, 각 투여는 피험자의 상태를 관찰하면서 약 3시간에 걸쳐 점적 정주함으로써 수행된다. 시험은 비맹검으로 수행하고, 피험자 수는 15명으로 했다.
임상 시험(제II기) 제1 시험 및 제2 시험 모두 피험약의 투여 전 및 12회째 투여 후 5시간 이내에 각 피험자로부터 뇌척수액을 채취했다. 또한, 피험약의 투여 전, 및 12회째 투여 1주간 후이며 통상의 뮤코다당증 I형의 효소 보충 요법이 실시되기 전에 각 피험자로부터 혈청 및 뇨를 채취했다. 제2 시험에 대해서는, 예정 피험자수 15명 중 투여가 완료된 6명으로부터만 이들 뇌척수액, 혈청 및 뇨를 채취했다.
피험약의 뮤코다당증 I형에 대한 유효성은 표 4에 나타나는 항목을 검사하는 것에 더하여, 간이 시공간 기억 테스트 개정(BVMT-R), 홉킨스 언어 학습 테스트 개정(HVLT-R), 주의 변수 시험(TOVA)을 피험자에게 부과함으로써도 평가한다.
피험약의 뮤코다당증 I형의 안전성은 표 5에 나타나는 항목을 검사함으로써 평가한다. 아울러, 표 5는 임상 시험의 프로토콜에 기재된 안전성의 평가 항목의 일부를 나타내는 것이다.
[실시예 10] 임상 시험(제II기)의 유효성 평가
(뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산 및 데르마탄 황산의 농도)
실시예 9에서 제1 시험의 각 피험자로부터 채취한 피험약의 투여 전 및 12회째 투여 후 5시간 이내에 각 피험자로부터 각각 채취한 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산 및 데르마탄 황산의 농도의 측정 결과를 도 7 및 도 8에 각각 나타낸다. 헤파란 황산에 대해 보면, 모든 피험자에 대해, 피험자의 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도가 피험약의 투여 전과 비교하여 투여 후에는 1/3 이하까지 감소했다(도 7). 그리고, 모든 피험자에 대해, 피험자의 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도가 1400 ng/mL 이하가 되었으며, 또한 비뮤코다당증 환자에서의 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도의 평균값인 약 360 ng/mL를 밑돌았다. 이들 결과로부터, 피험약의 투여를 더욱 계속시킴으로써 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도를 비뮤코다당증 환자 레벨까지 감소시키며, 또한 이를 유지할 수 있을 것으로 예측되었다.
데르마탄 황산에 대해 보면, 모든 피험자에 대해, 피험자의 뇌척수액에 포함되는 데르마탄 황산의 농도가 피험약의 투여 전과 비교하여 투여 후에는 감소했다(도 8). 아울러, 비뮤코다당증 환자에서의 뇌척수액에 포함되는 데르마탄 황산의 농도의 평균값은 약 220 ng/mL이다. 데르마탄 황산에 대해서도 헤파란 황산과 마찬가지로, 피험약의 투여를 더욱 계속시킴으로써 뇌척수액에 포함되는 데르마탄 황산의 농도를 비뮤코다당증 환자 레벨까지 감소시키며, 또한 이를 유지할 수 있을 것으로 예측되었다.
실시예 9에서 제2 시험의 각 피험자로부터 채취한 피험약의 투여 전 및 12회째 투여 후 5시간 이내에 각 피험자로부터 각각 채취한 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산 및 데르마탄 황산의 농도의 측정 결과를 도 9 및 도 10에 각각 나타낸다. 헤파란 황산에 대해 보면, 모든 피험자에 대해, 피험자의 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도가 피험약의 투여 전과 비교하여 투여 후에는 1/3 이하까지 감소했다(도 9). 그리고, 모든 피험자에 대해, 피험자의 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도가 1400 ng/mL 이하가 되었으며, 또한 비뮤코다당증 환자에서의 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도의 평균값인 약 360 ng/mL에 가까워지거나 혹은 밑돌았다. 피험약의 투여를 더욱 계속시킴으로써 뇌척수액에 포함되는 헤파란 황산의 농도를 비뮤코다당증 환자 레벨까지 감소시키며, 또한 이를 유지할 수 있을 것으로 예측되었다.
데르마탄 황산에 대해 보면, 모든 피험자에 대해, 피험자의 뇌척수액에 포함되는 데르마탄 황산의 농도가 피험약의 투여 전과 비교하여 투여 후에는 감소했다(도 10). 아울러, 비뮤코다당증 환자에서의 뇌척수액에 포함되는 데르마탄 황산의 농도의 평균값은 약 220 ng/mL이다. 데르마탄 황산에 대해서도 헤파란 황산과 마찬가지로, 피험약의 투여를 더욱 계속시킴으로써 뇌척수액에 포함되는 데르마탄 황산의 농도를 비뮤코다당증 환자 레벨까지 감소시키며, 또한 이를 유지할 수 있을 것으로 예측되었다. 아울러, 헤파란 황산 및 데르마탄 황산의 농도는 실시예 12~14에 기재된 방법에 의해 측정했다.
이들 결과는 환자에게 점적 정주에 의해 투여된 피험약이 BBB를 통과해 중추 신경계에 도달하여, 거기에 축적된 글리코사미노글리칸을 분해해 제거한 것을 나타내는 것이며, 피험약이 뮤코다당증 I형의 중추 신경계의 이상에 대해서도 약효가 있는 것을 나타내는 것이다. 또한, 이들 결과로부터, 피험약은 1~6 mg/kg 체중 또는 1~8 mg/kg 체중의 용량으로 1주간에 1회 투여함으로써, 그의 약효를 나타낼 것으로 예측된다.
(혈청에 포함되는 헤파란 황산 및 데르마탄 황산의 농도)
실시예 9에서 제1 시험의 각 피험자로부터 채취한 피험약의 투여 전, 및 12회째 투여 1주간 후이며 통상의 뮤코다당증 I형의 효소 보충 요법이 실시되기 전에 각 피험자로부터 각각 채취한 혈청에 포함되는 헤파란 황산 및 데르마탄 황산의 농도의 측정 결과를 도 11 및 도 12에 각각 나타낸다. 헤파란 황산, 데르마탄 황산 모두 피험약의 투여 전과 비교하여 투여 후의 농도가 대체로 감소하는 경향이 확인되었다(도 11, 도 12).
실시예 9에서 제2 시험의 각 피험자로부터 채취한 피험약의 투여 전, 및 12회째 투여 1주간 후이며 통상의 뮤코다당증 I형의 효소 보충 요법이 실시되기 전에 각 피험자로부터 각각 채취한 혈청에 포함되는 헤파란 황산 및 데르마탄 황산의 농도의 측정 결과를 도 13 및 도 14에 각각 나타낸다. 헤파란 황산, 데르마탄 황산 모두 피험약의 투여 전과 비교하여 투여 후의 농도가 대체로 감소하는 경향이 확인되었다(도 13, 도 14).
이상의 결과는 환자에게 점적 정주에 의해 투여된 피험약이 중추 신경계뿐 아니라, 전신의 조직에 축적된 글리코사미노글리칸을 분해해 제거한 것을 나타내는 것이며, 피험약이 뮤코다당증 I형의 중추 신경계 및 그 외 조직의 이상에 대해서도 약효가 있는 것을 나타내는 것이다. 그리고, 중추 신경계 및 그 외 조직에 축적된 글리코사미노글리칸이 분해하여 제거된 환자에게 있어서는, 중추 신경계의 기능 장애가 개선됨으로써, 보다 장시간의 회화가 가능해지는 것, 보다 많은 문자 필기가 가능해지는 것, 활력이 증대되는 것, 허리나 무릎 등의 관절통이 경감되는 것, 보행에 수반하는 통증이나 근육 및 관절의 경직이 경감되는 것, 캔을 여는 등의 손가락 끝의 운동이나 농구 등의 전신 운동을 수행하는 것이 보다 용이하게 가능해지는 것, 언어 능력이 향상되는 것 등의 효과가 얻어지는 것을 기대할 수 있다.
[실시예 11] 임상 시험(제II기)의 안전성 평가
피험약의 투여 기간 중, 모든 피험자에서 위중한 유해 사상은 확인되지 않았다. 즉, 피험약이 안전하게 0.1 mg/kg~4 mg/kg 체중의 용량으로 1주간에 1회 투여할 수 있는 것을 나타내는 것이다.
[실시예 12: 헤파란 황산 및 데르마탄 황산의 측정법(각종 용액의 조제)]
시험에 사용하는 (a)~(k)의 용액을 이하의 순서로 조제했다.
(a) MeCN/water:
0.5 mL의 주사용 물과 4.5 mL의 아세토니트릴을 혼합하여, 이것을 MeCN/water로 했다. 본 용액은 사용 시 조제로 했다.
(b) 중수소 라벨화 용매:
아이스 배스하에서 1.5 mL의 메탄올-d4(Sigma-Aldrich사)에 240 μL의 아세틸 클로라이드를 적하하여, 이것을 중수소 라벨화 용매로 했다. 본 용액은 사용 시 조제로 했다.
(c) PBS/구연산 용액:
구연산을 순수에 용해하여 10 mM의 농도의 구연산 용액을 제작했다. 또한, 구연산삼나트륨 이수화물을 순수에 용해하여 10 mM의 농도의 구연산 나트륨 용액을 제작했다. 구연산 용액에 구연산 나트륨 용액을 적하하여 pH 3.0으로 조정했다. 이 용액을 10 mM 구연산 완충액(pH 3.0)으로 했다. 또한, 18 mL의 10 mM 구연산 완충액(pH 3.0)에 2 mL의 PBS를 가한 용액을 PBS/구연산 용액으로 했다.
(d) 이동상 A:
247.5 mL의 순수에 2.5 mL의 1 M 포름산 암모늄 수용액과 400 μL의 수산화암모늄 수용액(25% NH4OH)을 첨가하고 혼합한 것을 이동상 A로 했다. 본 용액은 사용 시 조제로 했다.
(e) 이동상 B:
45 mL의 순수에 5 mL의 1 M 포름산 암모늄 수용액과 450 mL의 아세토니트릴과 800 μL의 수산화암모늄 수용액(25% NH4OH)을 혼합한 것을 이동상 B로 했다. 본 용액은 사용 시 조제로 했다.
(f) 헤파란 황산 표준 원액(HS 표준 원액):
1.5 mL 마이크로튜브에 Heparan sulfate(Iduron사)를 칭량하고, 주사용 물을 가해 용해하여, 5.0 mg/mL의 농도의 용액을 조제했다. 조제한 용액을 0.5 mL 스크루 캡 튜브에 15 μL씩 분주하고, 사용 시까지 냉동(-15℃ 이하)하여 보존했다. 이 용액을 HS 표준 원액으로 했다.
(g) 데르마탄 황산 표준 원액(DS 표준 원액):
1.5 mL 마이크로튜브에 Chondroitin sulfate B sodium salt from porcine intestinal mucosa(Sigma-Aldrich사)를 칭량하고, 주사용 물을 가해 용해하여, 5.0 mg/mL의 농도의 용액을 조제했다. 조제한 용액을 0.5 mL 스크루 캡 튜브에 15 μL씩 분주하고, 사용 시까지 냉동(-15℃ 이하)하여 보존했다. 이 용액을 DS 표준 원액으로 했다.
(h) 데르마탄 황산 내부 표준 용액(DS 내부 표준 용액):
붕규산 나사구 시험관에 40 μL의 DS 표준 원액을 평량하고, 용매를 질소 기류하에서 증류 제거했다. 건고물에 400 μL의 중수소 라벨화 용매를 첨가하고, 교반한 후, 65℃에서 75분간 반응시켜, 중수소화 메탄올 분해(deuteriomethanolysis)를 수행했다. 반응 후, 용매를 질소 기류하에서 증류 제거했다. 건고물에 500 μL의 MeCN/water를 첨가하고, 초음파 처리를 30분간 수행했다. 조제한 용액을 0.5 mL 스크루 캡 튜브에 20 μL씩 분주하고, 냉동(-15℃ 이하)하여 보존했다. 이 용액을 데르마탄 황산 내부 표준 용액(DS 내부 표준 용액)으로 했다.
(i) 헤파란 황산 내부 표준 용액(HS 내부 표준 용액):
붕규산 나사구 시험관에 40 μL의 HS 표준 원액을 평량하고, 용매를 질소 기류하에서 증류 제거했다. 건고물에 400 μL의 중수소 라벨화 용매를 첨가하고, 교반한 후, 65℃에서 75분간 반응시켜, 중수소화 메탄올 분해(deuteriomethanolysis)를 수행했다. 반응 후, 용매를 질소 기류하에서 증류 제거했다. 건고물에 500 μL의 MeCN/water를 첨가하고, 초음파 처리를 30분간 수행했다. 조제한 용액을 0.5 mL 스크루 캡 튜브에 20 μL씩 분주하고, 냉동(-15℃ 이하)하여 보존했다. 이 용액을 헤파란 황산 내부 표준 용액(HS 내부 표준 용액)으로 했다.
(j) 샘플 용해용 용액:
5 mL의 MeCN/water에 1 μL의 HS 내부 표준 용액 및 1 μL의 DS 내부 표준 용액을 첨가하고 교반한 후, 초음파 처리를 30분간 수행했다. 이 용액을 샘플 용해용 용액으로 했다. 본 용액은 사용 시 조제로 했다.
(k) 검량선 작성용 용액:
480 μL의 PBS/구연산 용액을 평량하고, 이것에 HS 표준 원액과 DS 표준 원액을 각각 10 μL씩 첨가하여, 데르마탄 황산과 헤파란 황산을 각각 100 μg/mL씩 함유하는 용액을 조제했다. 이 용액을 PBS/구연산 용액으로 희석하여, 데르마탄 황산과 헤파란 황산을 각각 2500 ng/mL씩 함유하는 용액을 조제했다. 이 용액을 PBS/구연산 용액으로 2단계 희석하여, 데르마탄 황산과 헤파란 황산을 각각 25~2500 ng/mL의 농도로 함유하는 용액을 조제했다. 이 용액을 검량선 작성용 용액으로 했다.
[실시예 13: 헤파란 황산 및 데르마탄 황산의 측정법(메타놀리시스 반응)]
상기 실시예 12에서 조제한 검량선 작성용 용액을 각각 20 μL 평량하고, 개별적으로 붕규산 나사구 시험관에 분취했다. 또한, 블랭크로서, PBS/구연산 용액을 붕규산 나사구 시험관에 분취했다. 시험관 중의 용매를 질소 기류하에서 증류 제거했다(N=1). 건고물에 20 μL의 2, 2-디메톡시프로판과, 200 μL의 염산의 농도가 3 N인 염산 메탄올을 첨가하고 교반한 후, 항온 수조를 이용하여 70℃, 90분간 메타놀리시스 반응을 수행했다. 반응 후, 용매를 질소 기류하에서 증류 제거했다. 건고물에 50 μL의 샘플 용해용 용액을 첨가하여 용해 후, 원심(15000 rpm, 10분간, 실온)하여, 상청을 바이알에 채취했다.
또한, 상기 실시예 12에서 조제한 데르마탄 황산 표준 원액과 헤파란 황산 표준 원액을 PBS/구연산 용액으로 희석하여, 데르마탄 황산 표준 원액 및 헤파란 황산 표준 원액을 모두 25.0 ng, 50.0 ng/mL, 500 ng/mL 및 2000 ng/mL의 농도로 함유하는 4종류의 품질 관리 시료(QC 시료)를 조제하여, 각각 QC-LL, QC-L, QC-M 및 QC-H로 했다. 이들을 각각 20 μL평량하고, 개별적으로 붕규산 나사구 시험관에 분취하고, 시험관 중의 용매를 질소 기류하에서 증류 제거했다. 건고물에 20 μL의 2,2-디메톡시프로판과, 200 μL의 염산의 농도가 3 N인 염산 메탄올을 첨가하고 교반한 후, 항온 수조를 이용하여 70℃, 90분간 메타놀리시스 반응을 수행했다. 반응 후, 용매를 질소 기류하에서 증류 제거했다. 건고물에 50 μL의 샘플 용해용 용액을 첨가하여 용해 후, 원심(15000 rpm, 10분간, 실온)하여, 상청을 바이알에 채취했다.
또한, 실시예 6 또는 9에서 채취한 뇌척수액, 혈청 및 뇨를 각각 붕규산 나사구 시험관에 분취하고, 시험관 중의 용매를 질소 기류하에서 증류 제거했다. 건고물에 20 μL의 2,2-디메톡시프로판과, 200 μL의 염산의 농도가 3 N인 염산 메탄올을 첨가하고 교반한 후, 항온 수조를 이용하여 70℃, 90분간 메타놀리시스 반응을 수행했다. 반응 후, 용매를 질소 기류하에서 증류 제거했다. 건고물에 50 μL의 샘플 용해용 용액을 첨가하여 용해 후, 원심(15000 rpm, 10분간, 실온)하여, 상청을 바이알에 채취했다.
[실시예 14: 헤파란 황산 및 데르마탄 황산의 측정법(LC/MS/MS 분석)]
LC/MS/MS 분석은 친수성 상호 작용 초고성능 액체 크로마토그래피와 탠덤 사중극형 질량 분석 장치를 조합한 것을 이용하여 실시했다. 질량 분석 장치(MS/MS 장치)로서 QTRAP5500(에이비 사이엑스(AB Sciex)사)을 이용하고, 이것에 HPLC 장치로서 Nexera X2(가부시키가이샤 시마즈세이사쿠쇼(SHIMADZU CORPORATION))를 세팅했다. 또한, LC 컬럼으로서 Acquity UPLCTM BEH Amid 1.7 μm(2.1X50 mm, Waters사)를 이용했다. 이동상으로서, 실시예 12에서 조제한 이동상 A 및 이동상 B를 이용했다. 또한, 컬럼 온도는 50℃로 설정했다.
6%(v/v)의 이동상 A와 94%(v/v)의 이동상 B로 이루어지는 혼합액으로 컬럼을 평형화한 후, 10 μL의 시료를 주입하고, 표 8에 나타내는 이동상의 구배(gradient) 조건으로 크로마토그래피를 실시했다. 아울러, 이동상의 유속은 0.4 mL/분으로 했다.
MS/MS 장치의 이온원 파라미터를 QTRAP5500(에이비 사이엑스사)의 사용 설명서에 따라, 표 9에 나타내는 바와 같이 설정했다.
검량선 작성용 용액 및 QC 시료의 측정에 의해, 각 검량선 작성용 용액에 포함되어 있던 데르마탄 황산 및 헤파란 황산에서 유래하는 프로덕트 이온의 크로마토 차트상에 검출되는 피크(검출 피크)의 면적을 구했다. 또한, DS 내부 표준 용액 및 HS 내부 표준 용액에서 유래하는 프로덕트 이온의 검출 피크의 면적을 구했다. 검량선 작성용 용액은 N=1, QC 시료(QC-LL, QC-L, QC-M 및 QC-H)는 N=3으로 측정을 수행했다.
아울러, DS 내부 표준 용액 및 HS 내부 표준 용액에 포함되는 데르마탄 황산 및 헤파란 황산은 중수소 라벨되어 있다. 따라서, 이들에서 유래하는 프리커서 이온의 질량 전하비(m/z)는 각각 432 및 390으로, 비라벨의 것과 비교하여 큰 값을 취한다. 비라벨의 데르마탄 황산 및 헤파란 황산에서 유래하는 프리커서 이온의 질량 전하비(m/z)는 각각 426 및 384이다. 따라서, 이들 프리커서 이온은 사중극(Q1)에서, 이온의 질량 전하비(m/z)를 기초로 분리되기 때문에, 개별적으로 검출 가능해진다. 표 10에 프리커서 이온과 프로덕트 이온의 (m/z)를 정리하여 나타낸다.
각 검량선 작성용 용액에 포함되어 있던 데르마탄 황산에서 유래하는 검출 피크의 면적(DS 검출 피크 면적)에 대한, DS 내부 표준 용액에서 유래하는 검출 피크(DS-IS 검출 피크 면적)의 면적비(DS 검출 피크 면적/DS-IS 검출 피크 면적)를 구했다. 이 값을 세로축에 취하고, 각 검량선 작성용 용액의 데르마탄 황산의 농도를 가로축에 취하여, 이차 계획법을 이용하여 회귀식을 산출해 검량선을 작성했다.
또한, 각 검량선 작성용 용액에 포함되어 있던 헤파란 황산에서 유래하는 검출 피크의 면적(HS 검출 피크 면적)에 대한, HS 내부 표준 용액에서 유래하는 검출 피크(HS-IS 검출 피크 면적)의 면적비(HS 검출 피크 면적/HS-IS 검출 피크 면적)를 구했다. 이 값을 세로축에 취하고, 각 검량선 작성용 용액의 헤파란 황산의 농도를 가로축에 취하여, 이차 계획법을 이용하여 회귀식을 산출해 검량선을 작성했다.
상기 검량선에 각 피험자의 뇌척수액, 혈청 및 뇨의 측정값을 내삽하여, 각 시료에 포함되는 DS 및 HS의 농도를 구했다. 아울러, 뇨 중의 DS 및 HS의 측정값에 대해서는 크레아티닌 보정하여, 1 mg의 크레아티닌을 포함하는 뇨 중에 포함되는 양(μg/mg 크레아티닌)을 산출했다.
본 발명에 의하면, 예를 들어 뮤코다당증 I형 환자에 대한 효소 보충 요법에 사용할 수 있는 새로운 약제를 제공할 수 있다.
서열 번호 1: 링커예 1의 아미노산 서열
서열 번호 2: 링커예 2의 아미노산 서열
서열 번호 3: 링커예 3의 아미노산 서열
서열 번호 4: 경쇄 CDR1의 아미노산 서열 1
서열 번호 5: 경쇄 CDR1의 아미노산 서열 2
서열 번호 6: 경쇄 CDR2의 아미노산 서열 1
서열 번호 7: 경쇄 CDR2의 아미노산 서열 2
서열 번호 8: 경쇄 CDR3의 아미노산 서열 1
서열 번호 9: 중쇄 CDR1의 아미노산 서열 1
서열 번호 10: 중쇄 CDR1의 아미노산 서열 2
서열 번호 11: 중쇄 CDR2의 아미노산 서열 1
서열 번호 12: 중쇄 CDR2의 아미노산 서열 2
서열 번호 13: 중쇄 CDR3의 아미노산 서열 1
서열 번호 14: 중쇄 CDR3의 아미노산 서열 2
서열 번호 15: 중쇄 프레임워크 영역 3의 아미노산 서열
서열 번호 16: 중쇄의 가변 영역의 아미노산 서열
서열 번호 17: 경쇄의 가변 영역의 아미노산 서열
서열 번호 18: 경쇄의 아미노산 서열
서열 번호 19: Fab 중쇄의 아미노산 서열
서열 번호 20: 인간 IDUA의 아미노산 서열 1
서열 번호 21: 인간 IDUA의 아미노산 서열 2
서열 번호 22: 프라이머 Hyg-Sfi5', 합성 서열
서열 번호 23: 프라이머 Hyg-BstX3', 합성 서열
서열 번호 24: 프라이머 IRES5', 합성 서열
서열 번호 25: 프라이머 IRES3', 합성 서열
서열 번호 26: 프라이머 mPGKP5', 합성 서열
서열 번호 27: 프라이머 mPGKP3', 합성 서열
서열 번호 28: 프라이머 GS5', 합성 서열
서열 번호 29: 프라이머 GS3', 합성 서열
서열 번호 30: 프라이머 puro5', 합성 서열
서열 번호 31: 프라이머 puro3', 합성 서열
서열 번호 32: 프라이머 SV40polyA5', 합성 서열
서열 번호 33: 프라이머 SV40polyA3', 합성 서열
서열 번호 34: 프라이머 mIRES-GS5', 합성 서열
서열 번호 35: 프라이머 mIRES-GS3', 합성 서열
서열 번호 36: CMVE-EF-1αp-IFNβMAR, 합성 서열
서열 번호 37: 경쇄의 아미노산 서열을 코딩하는 염기 서열, 합성 서열
서열 번호 38: Fab 중쇄와 인간 IDUA의 융합 단백질의 아미노산 서열
서열 번호 39: Fab 중쇄와 인간 IDUA의 융합 단백질의 아미노산 서열을 코딩하는 유전자를 포함하는 염기 서열, 합성 서열
서열 번호 40: IRES-HygroR-mPGKpA, 합성 서열
서열 번호 2: 링커예 2의 아미노산 서열
서열 번호 3: 링커예 3의 아미노산 서열
서열 번호 4: 경쇄 CDR1의 아미노산 서열 1
서열 번호 5: 경쇄 CDR1의 아미노산 서열 2
서열 번호 6: 경쇄 CDR2의 아미노산 서열 1
서열 번호 7: 경쇄 CDR2의 아미노산 서열 2
서열 번호 8: 경쇄 CDR3의 아미노산 서열 1
서열 번호 9: 중쇄 CDR1의 아미노산 서열 1
서열 번호 10: 중쇄 CDR1의 아미노산 서열 2
서열 번호 11: 중쇄 CDR2의 아미노산 서열 1
서열 번호 12: 중쇄 CDR2의 아미노산 서열 2
서열 번호 13: 중쇄 CDR3의 아미노산 서열 1
서열 번호 14: 중쇄 CDR3의 아미노산 서열 2
서열 번호 15: 중쇄 프레임워크 영역 3의 아미노산 서열
서열 번호 16: 중쇄의 가변 영역의 아미노산 서열
서열 번호 17: 경쇄의 가변 영역의 아미노산 서열
서열 번호 18: 경쇄의 아미노산 서열
서열 번호 19: Fab 중쇄의 아미노산 서열
서열 번호 20: 인간 IDUA의 아미노산 서열 1
서열 번호 21: 인간 IDUA의 아미노산 서열 2
서열 번호 22: 프라이머 Hyg-Sfi5', 합성 서열
서열 번호 23: 프라이머 Hyg-BstX3', 합성 서열
서열 번호 24: 프라이머 IRES5', 합성 서열
서열 번호 25: 프라이머 IRES3', 합성 서열
서열 번호 26: 프라이머 mPGKP5', 합성 서열
서열 번호 27: 프라이머 mPGKP3', 합성 서열
서열 번호 28: 프라이머 GS5', 합성 서열
서열 번호 29: 프라이머 GS3', 합성 서열
서열 번호 30: 프라이머 puro5', 합성 서열
서열 번호 31: 프라이머 puro3', 합성 서열
서열 번호 32: 프라이머 SV40polyA5', 합성 서열
서열 번호 33: 프라이머 SV40polyA3', 합성 서열
서열 번호 34: 프라이머 mIRES-GS5', 합성 서열
서열 번호 35: 프라이머 mIRES-GS3', 합성 서열
서열 번호 36: CMVE-EF-1αp-IFNβMAR, 합성 서열
서열 번호 37: 경쇄의 아미노산 서열을 코딩하는 염기 서열, 합성 서열
서열 번호 38: Fab 중쇄와 인간 IDUA의 융합 단백질의 아미노산 서열
서열 번호 39: Fab 중쇄와 인간 IDUA의 융합 단백질의 아미노산 서열을 코딩하는 유전자를 포함하는 염기 서열, 합성 서열
서열 번호 40: IRES-HygroR-mPGKpA, 합성 서열
SEQUENCE LISTING
<110> JCR Pharmaceuticals Co., Ltd.
<120> Pharmaceutical composition for the treatment of
mucopolysaccharidosis I
<130> 1237JP
<150> JP 2021-080729
<151> 2021-05-12
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<170> PatentIn version 3.5
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<212> PRT
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<223> Amino acid sequence of an exemplified linker 2
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<213> Artificial Sequence
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<223> Amino acid sequence of an exemplified linker 3
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr Trp
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Ile Tyr Pro Gly Gly Asp Tyr Pro
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence 2 of CDR 2 in the heavy chain
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Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Asp Tyr Pro Thr Tyr Ser Glu Lys Phe Lys
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Val
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<223> Amino acid sequence 2 of CDR 3 in the heavy chain
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Ala Arg Ser Gly Asn Tyr Asp Glu Val Ala Tyr
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<210> 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of framework region 3 in the heavy chain
<400> 15
Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
20 25 30
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of the variable region of the heavy chain
<400> 16
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Met Asn Tyr
20 25 30
Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Asp Tyr Pro Thr Tyr Ser Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Val Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gly Asn Tyr Asp Glu Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 17
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of the variable region of the light chain
<400> 17
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 18
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of the light chain
<400> 18
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 19
<211> 226
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of Fab heavy chain
<400> 19
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Met Asn Tyr
20 25 30
Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Asp Tyr Pro Thr Tyr Ser Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Val Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gly Asn Tyr Asp Glu Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr
225
<210> 20
<211> 628
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Ala Glu Ala Pro His Leu Val His Val Asp Ala Ala Arg Ala Leu Trp
1 5 10 15
Pro Leu Arg Arg Phe Trp Arg Ser Thr Gly Phe Cys Pro Pro Leu Pro
20 25 30
His Ser Gln Ala Asp Gln Tyr Val Leu Ser Trp Asp Gln Gln Leu Asn
35 40 45
Leu Ala Tyr Val Gly Ala Val Pro His Arg Gly Ile Lys Gln Val Arg
50 55 60
Thr His Trp Leu Leu Glu Leu Val Thr Thr Arg Gly Ser Thr Gly Arg
65 70 75 80
Gly Leu Ser Tyr Asn Phe Thr His Leu Asp Gly Tyr Leu Asp Leu Leu
85 90 95
Arg Glu Asn Gln Leu Leu Pro Gly Phe Glu Leu Met Gly Ser Ala Ser
100 105 110
Gly His Phe Thr Asp Phe Glu Asp Lys Gln Gln Val Phe Glu Trp Lys
115 120 125
Asp Leu Val Ser Ser Leu Ala Arg Arg Tyr Ile Gly Arg Tyr Gly Leu
130 135 140
Ala His Val Ser Lys Trp Asn Phe Glu Thr Trp Asn Glu Pro Asp His
145 150 155 160
His Asp Phe Asp Asn Val Ser Met Thr Met Gln Gly Phe Leu Asn Tyr
165 170 175
Tyr Asp Ala Cys Ser Glu Gly Leu Arg Ala Ala Ser Pro Ala Leu Arg
180 185 190
Leu Gly Gly Pro Gly Asp Ser Phe His Thr Pro Pro Arg Ser Pro Leu
195 200 205
Ser Trp Gly Leu Leu Arg His Cys His Asp Gly Thr Asn Phe Phe Thr
210 215 220
Gly Glu Ala Gly Val Arg Leu Asp Tyr Ile Ser Leu His Arg Lys Gly
225 230 235 240
Ala Arg Ser Ser Ile Ser Ile Leu Glu Gln Glu Lys Val Val Ala Gln
245 250 255
Gln Ile Arg Gln Leu Phe Pro Lys Phe Ala Asp Thr Pro Ile Tyr Asn
260 265 270
Asp Glu Ala Asp Pro Leu Val Gly Trp Ser Leu Pro Gln Pro Trp Arg
275 280 285
Ala Asp Val Thr Tyr Ala Ala Met Val Val Lys Val Ile Ala Gln His
290 295 300
Gln Asn Leu Leu Leu Ala Asn Thr Thr Ser Ala Phe Pro Tyr Ala Leu
305 310 315 320
Leu Ser Asn Asp Asn Ala Phe Leu Ser Tyr His Pro His Pro Phe Ala
325 330 335
Gln Arg Thr Leu Thr Ala Arg Phe Gln Val Asn Asn Thr Arg Pro Pro
340 345 350
His Val Gln Leu Leu Arg Lys Pro Val Leu Thr Ala Met Gly Leu Leu
355 360 365
Ala Leu Leu Asp Glu Glu Gln Leu Trp Ala Glu Val Ser Gln Ala Gly
370 375 380
Thr Val Leu Asp Ser Asn His Thr Val Gly Val Leu Ala Ser Ala His
385 390 395 400
Arg Pro Gln Gly Pro Ala Asp Ala Trp Arg Ala Ala Val Leu Ile Tyr
405 410 415
Ala Ser Asp Asp Thr Arg Ala His Pro Asn Arg Ser Val Ala Val Thr
420 425 430
Leu Arg Leu Arg Gly Val Pro Pro Gly Pro Gly Leu Val Tyr Val Thr
435 440 445
Arg Tyr Leu Asp Asn Gly Leu Cys Ser Pro Asp Gly Glu Trp Arg Arg
450 455 460
Leu Gly Arg Pro Val Phe Pro Thr Ala Glu Gln Phe Arg Arg Met Arg
465 470 475 480
Ala Ala Glu Asp Pro Val Ala Ala Ala Pro Arg Pro Leu Pro Ala Gly
485 490 495
Gly Arg Leu Thr Leu Arg Pro Ala Leu Arg Leu Pro Ser Leu Leu Leu
500 505 510
Val His Val Cys Ala Arg Pro Glu Lys Pro Pro Gly Gln Val Thr Arg
515 520 525
Leu Arg Ala Leu Pro Leu Thr Gln Gly Gln Leu Val Leu Val Trp Ser
530 535 540
Asp Glu His Val Gly Ser Lys Cys Leu Trp Thr Tyr Glu Ile Gln Phe
545 550 555 560
Ser Gln Asp Gly Lys Ala Tyr Thr Pro Val Ser Arg Lys Pro Ser Thr
565 570 575
Phe Asn Leu Phe Val Phe Ser Pro Asp Thr Gly Ala Val Ser Gly Ser
580 585 590
Tyr Arg Val Arg Ala Leu Asp Tyr Trp Ala Arg Pro Gly Pro Phe Ser
595 600 605
Asp Pro Val Pro Tyr Leu Glu Val Pro Val Pro Arg Gly Pro Pro Ser
610 615 620
Pro Gly Asn Pro
625
<210> 21
<211> 626
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Ala Pro His Leu Val His Val Asp Ala Ala Arg Ala Leu Trp Pro Leu
1 5 10 15
Arg Arg Phe Trp Arg Ser Thr Gly Phe Cys Pro Pro Leu Pro His Ser
20 25 30
Gln Ala Asp Gln Tyr Val Leu Ser Trp Asp Gln Gln Leu Asn Leu Ala
35 40 45
Tyr Val Gly Ala Val Pro His Arg Gly Ile Lys Gln Val Arg Thr His
50 55 60
Trp Leu Leu Glu Leu Val Thr Thr Arg Gly Ser Thr Gly Arg Gly Leu
65 70 75 80
Ser Tyr Asn Phe Thr His Leu Asp Gly Tyr Leu Asp Leu Leu Arg Glu
85 90 95
Asn Gln Leu Leu Pro Gly Phe Glu Leu Met Gly Ser Ala Ser Gly His
100 105 110
Phe Thr Asp Phe Glu Asp Lys Gln Gln Val Phe Glu Trp Lys Asp Leu
115 120 125
Val Ser Ser Leu Ala Arg Arg Tyr Ile Gly Arg Tyr Gly Leu Ala His
130 135 140
Val Ser Lys Trp Asn Phe Glu Thr Trp Asn Glu Pro Asp His His Asp
145 150 155 160
Phe Asp Asn Val Ser Met Thr Met Gln Gly Phe Leu Asn Tyr Tyr Asp
165 170 175
Ala Cys Ser Glu Gly Leu Arg Ala Ala Ser Pro Ala Leu Arg Leu Gly
180 185 190
Gly Pro Gly Asp Ser Phe His Thr Pro Pro Arg Ser Pro Leu Ser Trp
195 200 205
Gly Leu Leu Arg His Cys His Asp Gly Thr Asn Phe Phe Thr Gly Glu
210 215 220
Ala Gly Val Arg Leu Asp Tyr Ile Ser Leu His Arg Lys Gly Ala Arg
225 230 235 240
Ser Ser Ile Ser Ile Leu Glu Gln Glu Lys Val Val Ala Gln Gln Ile
245 250 255
Arg Gln Leu Phe Pro Lys Phe Ala Asp Thr Pro Ile Tyr Asn Asp Glu
260 265 270
Ala Asp Pro Leu Val Gly Trp Ser Leu Pro Gln Pro Trp Arg Ala Asp
275 280 285
Val Thr Tyr Ala Ala Met Val Val Lys Val Ile Ala Gln His Gln Asn
290 295 300
Leu Leu Leu Ala Asn Thr Thr Ser Ala Phe Pro Tyr Ala Leu Leu Ser
305 310 315 320
Asn Asp Asn Ala Phe Leu Ser Tyr His Pro His Pro Phe Ala Gln Arg
325 330 335
Thr Leu Thr Ala Arg Phe Gln Val Asn Asn Thr Arg Pro Pro His Val
340 345 350
Gln Leu Leu Arg Lys Pro Val Leu Thr Ala Met Gly Leu Leu Ala Leu
355 360 365
Leu Asp Glu Glu Gln Leu Trp Ala Glu Val Ser Gln Ala Gly Thr Val
370 375 380
Leu Asp Ser Asn His Thr Val Gly Val Leu Ala Ser Ala His Arg Pro
385 390 395 400
Gln Gly Pro Ala Asp Ala Trp Arg Ala Ala Val Leu Ile Tyr Ala Ser
405 410 415
Asp Asp Thr Arg Ala His Pro Asn Arg Ser Val Ala Val Thr Leu Arg
420 425 430
Leu Arg Gly Val Pro Pro Gly Pro Gly Leu Val Tyr Val Thr Arg Tyr
435 440 445
Leu Asp Asn Gly Leu Cys Ser Pro Asp Gly Glu Trp Arg Arg Leu Gly
450 455 460
Arg Pro Val Phe Pro Thr Ala Glu Gln Phe Arg Arg Met Arg Ala Ala
465 470 475 480
Glu Asp Pro Val Ala Ala Ala Pro Arg Pro Leu Pro Ala Gly Gly Arg
485 490 495
Leu Thr Leu Arg Pro Ala Leu Arg Leu Pro Ser Leu Leu Leu Val His
500 505 510
Val Cys Ala Arg Pro Glu Lys Pro Pro Gly Gln Val Thr Arg Leu Arg
515 520 525
Ala Leu Pro Leu Thr Gln Gly Gln Leu Val Leu Val Trp Ser Asp Glu
530 535 540
His Val Gly Ser Lys Cys Leu Trp Thr Tyr Glu Ile Gln Phe Ser Gln
545 550 555 560
Asp Gly Lys Ala Tyr Thr Pro Val Ser Arg Lys Pro Ser Thr Phe Asn
565 570 575
Leu Phe Val Phe Ser Pro Asp Thr Gly Ala Val Ser Gly Ser Tyr Arg
580 585 590
Val Arg Ala Leu Asp Tyr Trp Ala Arg Pro Gly Pro Phe Ser Asp Pro
595 600 605
Val Pro Tyr Leu Glu Val Pro Val Pro Arg Gly Pro Pro Ser Pro Gly
610 615 620
Asn Pro
625
<210> 22
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer Hyg-Sfi5', synthetic sequence
<400> 22
gaggccgcct cggcctctga 20
<210> 23
<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer Hyg-BstX3', synthetic sequence
<400> 23
aaccatcgtg atgggtgcta ttcctttgc 29
<210> 24
<211> 53
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer IRES5', synthetic sequence
<400> 24
caactcgagc ggccgccccc cccccctctc cctccccccc ccctaacgtt act 53
<210> 25
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer IRES3', synthetic sequence
<400> 25
caagaagctt ccagaggaac tg 22
<210> 26
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer mPGKP5', synthetic sequence
<400> 26
gcgagatctt accgggtagg ggaggcgctt 30
<210> 27
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer mPGKP3', synthetic sequence
<400> 27
gaggaattcg atgatcggtc gaaaggcccg 30
<210> 28
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer GS5', synthetic sequence
<400> 28
aatatggcca caaccatggc gacctcagca agttcc 36
<210> 29
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer GS3', synthetic sequence
<400> 29
ggaggatccc tcgagttagt ttttgtattg gaagggct 38
<210> 30
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer puro5', synthetic sequence
<400> 30
gcttaagatg accgagtaca agcccacg 28
<210> 31
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer puro3', synthetic sequence
<400> 31
cccatcgtga tggtcaggca ccgggcttgc 30
<210> 32
<211> 44
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer SV40polyA5', synthetic sequence
<400> 32
caacaagcgg ccgccctcga gttcccttta gtgagggtta atgc 44
<210> 33
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer SV40polyA3', synthetic sequence
<400> 33
cccctgaacc tgaaacataa aatg 24
<210> 34
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer mIRES-GS5', synthetic sequence
<400> 34
acacgatgat aagcttgcca caacc 25
<210> 35
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer mIRES-GS3', synthetic sequence
<400> 35
ctccacgata tccctgccat a 21
<210> 36
<211> 2076
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CMVE-EF-1 alpha-IFN beta MAR, synthetic sequence
<400> 36
aagcttaaat tatctctaag gcatgtgaac tggctgtctt ggttttcatc tgtacttcat 60
ctgctacctc tgtgacctga aacatattta taattccatt aagctgtgca tatgatagat 120
ttatcatatg tattttcctt aaaggatttt tgtaagaact aattgaattg atacctgtaa 180
agtctttatc acactaccca ataaataata aatctctttg ttcagctctc tgtttctata 240
aatatgtacc agttttattg tttttagtgg tagtgatttt attctctttc tatatatata 300
cacacacatg tgtgcattca taaatatata caatttttat gaataaaaaa ttattagcaa 360
tcaatattga aaaccactga tttttgttta tgtgagcaaa cagcagatta aaagaaattc 420
ctgcaggagt caatgggaaa aacccattgg agccaagtac actgactcaa tagggacttt 480
ccattgggtt ttgcccagta cataaggtca atagggggtg agtcaacagg aaagtcccat 540
tggagccaag tacattgagt caatagggac tttccaatgg gttttgccca gtacataagg 600
tcaatgggag gtaagccaat gggtttttcc cattactgac atgtatactg agtcattagg 660
gactttccaa tgggttttgc ccagtacata aggtcaatag gggtgaatca acaggaaagt 720
cccattggag ccaagtacac tgagtcaata gggactttcc attgggtttt gcccagtaca 780
aaaggtcaat agggggtgag tcaatgggtt tttcccatta ttggcacata cataaggtca 840
ataggggtga ctagtggaga agagcatgct tgagggctga gtgcccctca gtgggcagag 900
agcacatggc ccacagtccc tgagaagttg gggggagggg tgggcaattg aactggtgcc 960
tagagaaggt ggggcttggg taaactggga aagtgatgtg gtgtactggc tccacctttt 1020
tccccagggt gggggagaac catatataag tgcagtagtc tctgtgaaca ttcaaggttc 1080
tgccttctcc ctcctgtgag tttggtaagt cactgactgt ctatgcctgg gaaagggtgg 1140
gcaggaggtg gggcagtgca ggaaaagtgg cactgtgaac cctgcagccc tagacaattg 1200
tactaacctt cttctctttc ctctcctgac aggttggtgt acagtagctt ccaacgcgta 1260
taatggatcc agtcaatatg ttcaccccaa aaaagctgtt tgttaacttg ccaacctcat 1320
tctaaaatgt atatagaagc ccaaaagaca ataacaaaaa tattcttgta gaacaaaatg 1380
ggaaagaatg ttccactaaa tatcaagatt tagagcaaag catgagatgt gtggggatag 1440
acagtgaggc tgataaaata gagtagagct cagaaacaga cccattgata tatgtaagtg 1500
acctatgaaa aaaatatggc attttacaat gggaaaatga tggtcttttt cttttttaga 1560
aaaacaggga aatatattta tatgtaaaaa ataaaaggga acccatatgt cataccatac 1620
acacaaaaaa attccagtga attataagtc taaatggaga aggcaaaact ttaaatcttt 1680
tagaaaataa tatagaagca tgccatcaag acttcagtgt agagaaaaat ttcttatcac 1740
tcaaagtcct aaccacaaag aaaagattgt taattagatt gcatgaatat taagacttat 1800
ttttaaaatt aaaaaaccat taagaaaagt caggccatag aatgacagaa aatatttgca 1860
acaccccagt aaagagaatt gtaatatgca gattataaaa agaagtctta caaatcagta 1920
aaaaataaaa ctagacaaaa atttgaacag atgaaagaga aactctaaat aatcattaca 1980
catgagaaac tcaatctcag aaatcagaga actatcattg catatacact aaattagaga 2040
aatattaaaa ggctaagtaa catctgtggc gaattc 2076
<210> 37
<211> 740
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleotide sequence encoding the amino acid sequence of the light
chain of anti-hTfR antibody, synthetic sequence
<400> 37
acgcgtgccg ccaccatggg ctggagctgg attctgctgt tcctcctgag cgtgacagca 60
ggagtgcaca gcgacatcgt gatgacccag actcccctga gcctgagcgt gacacctggc 120
cagcctgcca gcatcagctg cagaagctct cagagcctgg tgcacagcaa cggcaacacc 180
tacctgcact ggtatctgca gaagcccggc cagagccctc agctgctgat ctacaaggtg 240
tccaacagat tcagcggcgt gcccgacaga ttctccggca gcggctctgg caccgacttc 300
accctgaaga tttccagagt ggaagccgag gacgtgggcg tgtactactg cagccagagc 360
acccacgtgc cctggacatt cggccagggc accaaggtgg aaatcaagag aaccgtggcc 420
gctcccagcg tgttcatctt cccacctagc gacgagcagc tgaagtccgg cacagcctct 480
gtcgtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc cgcgaggcca aggtgcagtg gaaggtggac 540
aacgccctgc agagcggcaa cagccaggaa agcgtgaccg agcaggactc caaggacagc 600
acctacagcc tgagcagcac cctgaccctg agcaaggccg actacgagaa gcacaaggtg 660
tacgcctgcg aagtgaccca ccagggcctg tctagccccg tgaccaagag cttcaacaga 720
ggcgagtgct aagcggccgc 740
<210> 38
<211> 869
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of fusion protein of the Fab heavy chain of
anti-hTfR antibody and hIDUA
<400> 38
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Met Asn Tyr
20 25 30
Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Asp Tyr Pro Thr Tyr Ser Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Val Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gly Asn Tyr Asp Glu Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
225 230 235 240
Ser Ala Glu Ala Pro His Leu Val His Val Asp Ala Ala Arg Ala Leu
245 250 255
Trp Pro Leu Arg Arg Phe Trp Arg Ser Thr Gly Phe Cys Pro Pro Leu
260 265 270
Pro His Ser Gln Ala Asp Gln Tyr Val Leu Ser Trp Asp Gln Gln Leu
275 280 285
Asn Leu Ala Tyr Val Gly Ala Val Pro His Arg Gly Ile Lys Gln Val
290 295 300
Arg Thr His Trp Leu Leu Glu Leu Val Thr Thr Arg Gly Ser Thr Gly
305 310 315 320
Arg Gly Leu Ser Tyr Asn Phe Thr His Leu Asp Gly Tyr Leu Asp Leu
325 330 335
Leu Arg Glu Asn Gln Leu Leu Pro Gly Phe Glu Leu Met Gly Ser Ala
340 345 350
Ser Gly His Phe Thr Asp Phe Glu Asp Lys Gln Gln Val Phe Glu Trp
355 360 365
Lys Asp Leu Val Ser Ser Leu Ala Arg Arg Tyr Ile Gly Arg Tyr Gly
370 375 380
Leu Ala His Val Ser Lys Trp Asn Phe Glu Thr Trp Asn Glu Pro Asp
385 390 395 400
His His Asp Phe Asp Asn Val Ser Met Thr Met Gln Gly Phe Leu Asn
405 410 415
Tyr Tyr Asp Ala Cys Ser Glu Gly Leu Arg Ala Ala Ser Pro Ala Leu
420 425 430
Arg Leu Gly Gly Pro Gly Asp Ser Phe His Thr Pro Pro Arg Ser Pro
435 440 445
Leu Ser Trp Gly Leu Leu Arg His Cys His Asp Gly Thr Asn Phe Phe
450 455 460
Thr Gly Glu Ala Gly Val Arg Leu Asp Tyr Ile Ser Leu His Arg Lys
465 470 475 480
Gly Ala Arg Ser Ser Ile Ser Ile Leu Glu Gln Glu Lys Val Val Ala
485 490 495
Gln Gln Ile Arg Gln Leu Phe Pro Lys Phe Ala Asp Thr Pro Ile Tyr
500 505 510
Asn Asp Glu Ala Asp Pro Leu Val Gly Trp Ser Leu Pro Gln Pro Trp
515 520 525
Arg Ala Asp Val Thr Tyr Ala Ala Met Val Val Lys Val Ile Ala Gln
530 535 540
His Gln Asn Leu Leu Leu Ala Asn Thr Thr Ser Ala Phe Pro Tyr Ala
545 550 555 560
Leu Leu Ser Asn Asp Asn Ala Phe Leu Ser Tyr His Pro His Pro Phe
565 570 575
Ala Gln Arg Thr Leu Thr Ala Arg Phe Gln Val Asn Asn Thr Arg Pro
580 585 590
Pro His Val Gln Leu Leu Arg Lys Pro Val Leu Thr Ala Met Gly Leu
595 600 605
Leu Ala Leu Leu Asp Glu Glu Gln Leu Trp Ala Glu Val Ser Gln Ala
610 615 620
Gly Thr Val Leu Asp Ser Asn His Thr Val Gly Val Leu Ala Ser Ala
625 630 635 640
His Arg Pro Gln Gly Pro Ala Asp Ala Trp Arg Ala Ala Val Leu Ile
645 650 655
Tyr Ala Ser Asp Asp Thr Arg Ala His Pro Asn Arg Ser Val Ala Val
660 665 670
Thr Leu Arg Leu Arg Gly Val Pro Pro Gly Pro Gly Leu Val Tyr Val
675 680 685
Thr Arg Tyr Leu Asp Asn Gly Leu Cys Ser Pro Asp Gly Glu Trp Arg
690 695 700
Arg Leu Gly Arg Pro Val Phe Pro Thr Ala Glu Gln Phe Arg Arg Met
705 710 715 720
Arg Ala Ala Glu Asp Pro Val Ala Ala Ala Pro Arg Pro Leu Pro Ala
725 730 735
Gly Gly Arg Leu Thr Leu Arg Pro Ala Leu Arg Leu Pro Ser Leu Leu
740 745 750
Leu Val His Val Cys Ala Arg Pro Glu Lys Pro Pro Gly Gln Val Thr
755 760 765
Arg Leu Arg Ala Leu Pro Leu Thr Gln Gly Gln Leu Val Leu Val Trp
770 775 780
Ser Asp Glu His Val Gly Ser Lys Cys Leu Trp Thr Tyr Glu Ile Gln
785 790 795 800
Phe Ser Gln Asp Gly Lys Ala Tyr Thr Pro Val Ser Arg Lys Pro Ser
805 810 815
Thr Phe Asn Leu Phe Val Phe Ser Pro Asp Thr Gly Ala Val Ser Gly
820 825 830
Ser Tyr Arg Val Arg Ala Leu Asp Tyr Trp Ala Arg Pro Gly Pro Phe
835 840 845
Ser Asp Pro Val Pro Tyr Leu Glu Val Pro Val Pro Arg Gly Pro Pro
850 855 860
Ser Pro Gly Asn Pro
865
<210> 39
<211> 2688
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleotide seuquence containing a gene encoding the amino acid
sequence of fusion protein of the Fab heavy chain of anti-hTfR
antibody and hIDUA, synthetic sequence
<400> 39
Ala Cys Gly Cys Gly Thr Cys Gly Cys Cys Ala Cys Cys Ala Thr Gly
1 5 10 15
Gly Gly Thr Thr Gly Gly Ala Gly Cys Cys Thr Cys Ala Thr Cys Thr
20 25 30
Thr Gly Cys Thr Cys Thr Thr Cys Cys Thr Thr Gly Thr Cys Gly Cys
35 40 45
Thr Gly Thr Thr Gly Cys Thr Ala Cys Gly Cys Gly Ala Gly Thr Cys
50 55 60
Gly Gly Cys Ala Gly Cys Gly Ala Gly Gly Thr Gly Cys Ala Ala Cys
65 70 75 80
Thr Ala Gly Thr Gly Cys Ala Gly Thr Cys Thr Gly Gly Ala Gly Cys
85 90 95
Ala Gly Ala Gly Gly Thr Gly Ala Ala Ala Ala Ala Gly Cys Cys Cys
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ala Gly Thr Cys Thr Cys Thr Gly Ala Ala Gly Ala
115 120 125
Thr Thr Thr Cys Cys Thr Gly Thr Ala Ala Gly Gly Gly Thr Thr Cys
130 135 140
Thr Gly Gly Ala Thr Ala Cys Ala Gly Cys Thr Thr Thr Ala Thr Gly
145 150 155 160
Ala Ala Cys Thr Ala Cys Thr Gly Gly Cys Thr Gly Gly Gly Ala Thr
165 170 175
Gly Gly Gly Thr Gly Cys Gly Cys Cys Ala Gly Ala Thr Gly Cys Cys
180 185 190
Cys Gly Gly Gly Ala Ala Ala Gly Gly Cys Cys Thr Gly Gly Ala Gly
195 200 205
Thr Gly Gly Ala Thr Gly Gly Gly Gly Gly Ala Cys Ala Thr Cys Thr
210 215 220
Ala Cys Cys Cys Cys Gly Gly Cys Gly Gly Ala Gly Ala Cys Thr Ala
225 230 235 240
Cys Cys Cys Thr Ala Cys Ala Thr Ala Cys Ala Gly Cys Gly Ala Gly
245 250 255
Ala Ala Gly Thr Thr Cys Ala Ala Gly Gly Thr Cys Cys Ala Gly Gly
260 265 270
Thr Cys Ala Cys Cys Ala Thr Cys Thr Cys Ala Gly Cys Cys Gly Ala
275 280 285
Cys Ala Ala Gly Thr Cys Cys Ala Thr Cys Ala Gly Cys Ala Cys Cys
290 295 300
Gly Cys Cys Thr Ala Cys Cys Thr Gly Cys Ala Gly Thr Thr Gly Ala
305 310 315 320
Gly Cys Ala Gly Cys Cys Thr Gly Ala Ala Gly Gly Cys Cys Thr Cys
325 330 335
Gly Gly Ala Cys Ala Cys Cys Gly Cys Cys Ala Thr Gly Thr Ala Thr
340 345 350
Thr Ala Cys Thr Gly Thr Gly Cys Gly Ala Gly Ala Thr Cys Ala Gly
355 360 365
Gly Cys Ala Ala Thr Thr Ala Cys Gly Ala Cys Gly Ala Ala Gly Thr
370 375 380
Gly Gly Cys Cys Thr Ala Cys Thr Gly Gly Gly Gly Cys Cys Ala Ala
385 390 395 400
Gly Gly Ala Ala Cys Cys Cys Thr Gly Gly Thr Cys Ala Cys Cys Gly
405 410 415
Thr Cys Thr Cys Cys Thr Cys Ala Gly Cys Thr Ala Gly Cys Ala Cys
420 425 430
Cys Ala Ala Gly Gly Gly Cys Cys Cys Ala Thr Cys Gly Gly Thr Cys
435 440 445
Thr Thr Cys Cys Cys Cys Cys Thr Gly Gly Cys Ala Cys Cys Cys Thr
450 455 460
Cys Cys Thr Cys Cys Ala Ala Gly Ala Gly Cys Ala Cys Cys Thr Cys
465 470 475 480
Thr Gly Gly Gly Gly Gly Cys Ala Cys Ala Gly Cys Gly Gly Cys Cys
485 490 495
Cys Thr Gly Gly Gly Cys Thr Gly Cys Cys Thr Gly Gly Thr Cys Ala
500 505 510
Ala Gly Gly Ala Cys Thr Ala Cys Thr Thr Cys Cys Cys Cys Gly Ala
515 520 525
Ala Cys Cys Gly Gly Thr Gly Ala Cys Gly Gly Thr Gly Thr Cys Gly
530 535 540
Thr Gly Gly Ala Ala Cys Thr Cys Ala Gly Gly Cys Gly Cys Cys Cys
545 550 555 560
Thr Gly Ala Cys Cys Ala Gly Cys Gly Gly Cys Gly Thr Gly Cys Ala
565 570 575
Cys Ala Cys Cys Thr Thr Cys Cys Cys Gly Gly Cys Thr Gly Thr Cys
580 585 590
Cys Thr Ala Cys Ala Gly Thr Cys Cys Thr Cys Ala Gly Gly Ala Cys
595 600 605
Thr Cys Thr Ala Cys Thr Cys Cys Cys Thr Cys Ala Gly Cys Ala Gly
610 615 620
Cys Gly Thr Gly Gly Thr Gly Ala Cys Cys Gly Thr Gly Cys Cys Cys
625 630 635 640
Thr Cys Cys Ala Gly Cys Ala Gly Cys Thr Thr Gly Gly Gly Cys Ala
645 650 655
Cys Cys Cys Ala Gly Ala Cys Cys Thr Ala Cys Ala Thr Cys Thr Gly
660 665 670
Cys Ala Ala Cys Gly Thr Gly Ala Ala Thr Cys Ala Cys Ala Ala Gly
675 680 685
Cys Cys Cys Ala Gly Cys Ala Ala Cys Ala Cys Cys Ala Ala Gly Gly
690 695 700
Thr Gly Gly Ala Cys Ala Ala Gly Ala Ala Ala Gly Thr Thr Gly Ala
705 710 715 720
Gly Cys Cys Gly Ala Ala Gly Ala Gly Cys Thr Gly Thr Gly Ala Thr
725 730 735
Ala Ala Gly Ala Cys Gly Cys Ala Thr Ala Cys Gly Gly Gly Thr Gly
740 745 750
Gly Cys Gly Gly Ala Gly Gly Gly Thr Cys Thr Gly Gly Ala Gly Gly
755 760 765
Thr Gly Gly Cys Gly Gly Ala Thr Cys Ala Gly Gly Cys Gly Gly Ala
770 775 780
Gly Gly Thr Gly Gly Ala Thr Cys Thr Gly Cys Cys Gly Ala Gly Gly
785 790 795 800
Cys Cys Cys Cys Gly Cys Ala Cys Cys Thr Gly Gly Thr Gly Cys Ala
805 810 815
Cys Gly Thr Gly Gly Ala Cys Gly Cys Gly Gly Cys Cys Cys Gly Cys
820 825 830
Gly Cys Gly Cys Thr Gly Thr Gly Gly Cys Cys Cys Cys Thr Gly Cys
835 840 845
Gly Gly Cys Gly Cys Thr Thr Cys Thr Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly
850 855 860
Cys Ala Cys Ala Gly Gly Cys Thr Thr Cys Thr Gly Cys Cys Cys Cys
865 870 875 880
Cys Cys Gly Cys Thr Gly Cys Cys Ala Cys Ala Cys Ala Gly Cys Cys
885 890 895
Ala Gly Gly Cys Thr Gly Ala Cys Cys Ala Gly Thr Ala Cys Gly Thr
900 905 910
Cys Cys Thr Cys Ala Gly Cys Thr Gly Gly Gly Ala Cys Cys Ala Gly
915 920 925
Cys Ala Gly Cys Thr Cys Ala Ala Cys Cys Thr Cys Gly Cys Cys Thr
930 935 940
Ala Thr Gly Thr Gly Gly Gly Cys Gly Cys Cys Gly Thr Cys Cys Cys
945 950 955 960
Thr Cys Ala Cys Cys Gly Cys Gly Gly Cys Ala Thr Cys Ala Ala Gly
965 970 975
Cys Ala Gly Gly Thr Cys Cys Gly Gly Ala Cys Cys Cys Ala Cys Thr
980 985 990
Gly Gly Cys Thr Gly Cys Thr Gly Gly Ala Gly Cys Thr Thr Gly Thr
995 1000 1005
Cys Ala Cys Cys Ala Cys Cys Ala Gly Gly Gly Gly Gly Thr Cys
1010 1015 1020
Cys Ala Cys Thr Gly Gly Ala Cys Gly Gly Gly Gly Cys Cys Thr
1025 1030 1035
Gly Ala Gly Cys Thr Ala Cys Ala Ala Cys Thr Thr Cys Ala Cys
1040 1045 1050
Cys Cys Ala Cys Cys Thr Gly Gly Ala Cys Gly Gly Gly Thr Ala
1055 1060 1065
Cys Thr Thr Gly Gly Ala Cys Cys Thr Thr Cys Thr Cys Ala Gly
1070 1075 1080
Gly Gly Ala Gly Ala Ala Cys Cys Ala Gly Cys Thr Cys Cys Thr
1085 1090 1095
Cys Cys Cys Ala Gly Gly Gly Thr Thr Thr Gly Ala Gly Cys Thr
1100 1105 1110
Gly Ala Thr Gly Gly Gly Cys Ala Gly Cys Gly Cys Cys Thr Cys
1115 1120 1125
Gly Gly Gly Cys Cys Ala Cys Thr Thr Cys Ala Cys Thr Gly Ala
1130 1135 1140
Cys Thr Thr Thr Gly Ala Gly Gly Ala Cys Ala Ala Gly Cys Ala
1145 1150 1155
Gly Cys Ala Gly Gly Thr Gly Thr Thr Thr Gly Ala Gly Thr Gly
1160 1165 1170
Gly Ala Ala Gly Gly Ala Cys Thr Thr Gly Gly Thr Cys Thr Cys
1175 1180 1185
Cys Ala Gly Cys Cys Thr Gly Gly Cys Cys Ala Gly Gly Ala Gly
1190 1195 1200
Ala Thr Ala Cys Ala Thr Cys Gly Gly Thr Ala Gly Gly Thr Ala
1205 1210 1215
Cys Gly Gly Ala Cys Thr Gly Gly Cys Gly Cys Ala Thr Gly Thr
1220 1225 1230
Thr Thr Cys Cys Ala Ala Gly Thr Gly Gly Ala Ala Cys Thr Thr
1235 1240 1245
Cys Gly Ala Gly Ala Cys Gly Thr Gly Gly Ala Ala Thr Gly Ala
1250 1255 1260
Gly Cys Cys Ala Gly Ala Cys Cys Ala Cys Cys Ala Cys Gly Ala
1265 1270 1275
Cys Thr Thr Thr Gly Ala Cys Ala Ala Cys Gly Thr Cys Thr Cys
1280 1285 1290
Cys Ala Thr Gly Ala Cys Cys Ala Thr Gly Cys Ala Ala Gly Gly
1295 1300 1305
Cys Thr Thr Cys Cys Thr Gly Ala Ala Cys Thr Ala Cys Thr Ala
1310 1315 1320
Cys Gly Ala Thr Gly Cys Cys Thr Gly Cys Thr Cys Gly Gly Ala
1325 1330 1335
Gly Gly Gly Thr Cys Thr Gly Cys Gly Cys Gly Cys Cys Gly Cys
1340 1345 1350
Cys Ala Gly Cys Cys Cys Cys Gly Cys Cys Cys Thr Gly Cys Gly
1355 1360 1365
Gly Cys Thr Gly Gly Gly Ala Gly Gly Cys Cys Cys Cys Gly Gly
1370 1375 1380
Cys Gly Ala Cys Thr Cys Cys Thr Thr Cys Cys Ala Cys Ala Cys
1385 1390 1395
Cys Cys Cys Ala Cys Cys Gly Cys Gly Ala Thr Cys Cys Cys Cys
1400 1405 1410
Gly Cys Thr Gly Ala Gly Cys Thr Gly Gly Gly Gly Cys Cys Thr
1415 1420 1425
Cys Cys Thr Gly Cys Gly Cys Cys Ala Cys Thr Gly Cys Cys Ala
1430 1435 1440
Cys Gly Ala Cys Gly Gly Thr Ala Cys Cys Ala Ala Cys Thr Thr
1445 1450 1455
Cys Thr Thr Cys Ala Cys Thr Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly Cys
1460 1465 1470
Gly Gly Gly Cys Gly Thr Gly Cys Gly Gly Cys Thr Gly Gly Ala
1475 1480 1485
Cys Thr Ala Cys Ala Thr Cys Thr Cys Cys Cys Thr Cys Cys Ala
1490 1495 1500
Cys Ala Gly Gly Ala Ala Gly Gly Gly Thr Gly Cys Gly Cys Gly
1505 1510 1515
Cys Ala Gly Cys Thr Cys Cys Ala Thr Cys Thr Cys Cys Ala Thr
1520 1525 1530
Cys Cys Thr Gly Gly Ala Gly Cys Ala Gly Gly Ala Gly Ala Ala
1535 1540 1545
Gly Gly Thr Cys Gly Thr Cys Gly Cys Gly Cys Ala Gly Cys Ala
1550 1555 1560
Gly Ala Thr Cys Cys Gly Gly Cys Ala Gly Cys Thr Cys Thr Thr
1565 1570 1575
Cys Cys Cys Cys Ala Ala Gly Thr Thr Cys Gly Cys Gly Gly Ala
1580 1585 1590
Cys Ala Cys Cys Cys Cys Cys Ala Thr Thr Thr Ala Cys Ala Ala
1595 1600 1605
Cys Gly Ala Cys Gly Ala Gly Gly Cys Gly Gly Ala Cys Cys Cys
1610 1615 1620
Gly Cys Thr Gly Gly Thr Gly Gly Gly Cys Thr Gly Gly Thr Cys
1625 1630 1635
Cys Cys Thr Gly Cys Cys Ala Cys Ala Gly Cys Cys Gly Thr Gly
1640 1645 1650
Gly Ala Gly Gly Gly Cys Gly Gly Ala Cys Gly Thr Gly Ala Cys
1655 1660 1665
Cys Thr Ala Cys Gly Cys Gly Gly Cys Cys Ala Thr Gly Gly Thr
1670 1675 1680
Gly Gly Thr Gly Ala Ala Gly Gly Thr Cys Ala Thr Cys Gly Cys
1685 1690 1695
Gly Cys Ala Gly Cys Ala Thr Cys Ala Gly Ala Ala Cys Cys Thr
1700 1705 1710
Gly Cys Thr Ala Cys Thr Gly Gly Cys Cys Ala Ala Cys Ala Cys
1715 1720 1725
Cys Ala Cys Cys Thr Cys Cys Gly Cys Cys Thr Thr Cys Cys Cys
1730 1735 1740
Cys Thr Ala Cys Gly Cys Gly Cys Thr Cys Cys Thr Gly Ala Gly
1745 1750 1755
Cys Ala Ala Cys Gly Ala Cys Ala Ala Thr Gly Cys Cys Thr Thr
1760 1765 1770
Cys Cys Thr Gly Ala Gly Cys Thr Ala Cys Cys Ala Cys Cys Cys
1775 1780 1785
Gly Cys Ala Cys Cys Cys Cys Thr Thr Cys Gly Cys Gly Cys Ala
1790 1795 1800
Gly Cys Gly Cys Ala Cys Gly Cys Thr Cys Ala Cys Cys Gly Cys
1805 1810 1815
Gly Cys Gly Cys Thr Thr Cys Cys Ala Gly Gly Thr Cys Ala Ala
1820 1825 1830
Cys Ala Ala Cys Ala Cys Cys Cys Gly Cys Cys Cys Gly Cys Cys
1835 1840 1845
Gly Cys Ala Cys Gly Thr Gly Cys Ala Gly Cys Thr Gly Thr Thr
1850 1855 1860
Gly Cys Gly Cys Ala Ala Gly Cys Cys Gly Gly Thr Gly Cys Thr
1865 1870 1875
Cys Ala Cys Gly Gly Cys Cys Ala Thr Gly Gly Gly Gly Cys Thr
1880 1885 1890
Gly Cys Thr Gly Gly Cys Gly Cys Thr Gly Cys Thr Gly Gly Ala
1895 1900 1905
Thr Gly Ala Gly Gly Ala Gly Cys Ala Gly Cys Thr Cys Thr Gly
1910 1915 1920
Gly Gly Cys Cys Gly Ala Ala Gly Thr Gly Thr Cys Gly Cys Ala
1925 1930 1935
Gly Gly Cys Cys Gly Gly Gly Ala Cys Cys Gly Thr Cys Cys Thr
1940 1945 1950
Gly Gly Ala Cys Ala Gly Cys Ala Ala Cys Cys Ala Cys Ala Cys
1955 1960 1965
Gly Gly Thr Gly Gly Gly Cys Gly Thr Cys Cys Thr Gly Gly Cys
1970 1975 1980
Cys Ala Gly Cys Gly Cys Cys Cys Ala Cys Cys Gly Cys Cys Cys
1985 1990 1995
Cys Cys Ala Gly Gly Gly Cys Cys Cys Gly Gly Cys Cys Gly Ala
2000 2005 2010
Cys Gly Cys Cys Thr Gly Gly Cys Gly Cys Gly Cys Cys Gly Cys
2015 2020 2025
Gly Gly Thr Gly Cys Thr Gly Ala Thr Cys Thr Ala Cys Gly Cys
2030 2035 2040
Gly Ala Gly Cys Gly Ala Cys Gly Ala Cys Ala Cys Cys Cys Gly
2045 2050 2055
Cys Gly Cys Cys Cys Ala Cys Cys Cys Cys Ala Ala Cys Cys Gly
2060 2065 2070
Cys Ala Gly Cys Gly Thr Cys Gly Cys Gly Gly Thr Gly Ala Cys
2075 2080 2085
Cys Cys Thr Gly Cys Gly Gly Cys Thr Gly Cys Gly Cys Gly Gly
2090 2095 2100
Gly Gly Thr Gly Cys Cys Cys Cys Cys Cys Gly Gly Cys Cys Cys
2105 2110 2115
Gly Gly Gly Cys Cys Thr Gly Gly Thr Cys Thr Ala Cys Gly Thr
2120 2125 2130
Cys Ala Cys Gly Cys Gly Cys Thr Ala Cys Cys Thr Gly Gly Ala
2135 2140 2145
Cys Ala Ala Cys Gly Gly Gly Cys Thr Cys Thr Gly Cys Ala Gly
2150 2155 2160
Cys Cys Cys Cys Gly Ala Cys Gly Gly Cys Gly Ala Gly Thr Gly
2165 2170 2175
Gly Cys Gly Gly Cys Gly Cys Cys Thr Gly Gly Gly Cys Cys Gly
2180 2185 2190
Gly Cys Cys Cys Gly Thr Cys Thr Thr Cys Cys Cys Cys Ala Cys
2195 2200 2205
Gly Gly Cys Ala Gly Ala Gly Cys Ala Gly Thr Thr Cys Cys Gly
2210 2215 2220
Gly Cys Gly Cys Ala Thr Gly Cys Gly Cys Gly Cys Gly Gly Cys
2225 2230 2235
Thr Gly Ala Gly Gly Ala Cys Cys Cys Gly Gly Thr Gly Gly Cys
2240 2245 2250
Cys Gly Cys Gly Gly Cys Gly Cys Cys Cys Cys Gly Cys Cys Cys
2255 2260 2265
Cys Thr Thr Ala Cys Cys Cys Gly Cys Cys Gly Gly Thr Gly Gly
2270 2275 2280
Cys Cys Gly Cys Cys Thr Gly Ala Cys Cys Cys Thr Gly Cys Gly
2285 2290 2295
Cys Cys Cys Cys Gly Cys Gly Cys Thr Gly Cys Gly Gly Cys Thr
2300 2305 2310
Gly Cys Cys Gly Thr Cys Gly Cys Thr Thr Thr Thr Gly Cys Thr
2315 2320 2325
Gly Gly Thr Gly Cys Ala Cys Gly Thr Gly Thr Gly Thr Gly Cys
2330 2335 2340
Gly Cys Gly Cys Cys Cys Cys Gly Ala Gly Ala Ala Gly Cys Cys
2345 2350 2355
Gly Cys Cys Cys Gly Gly Gly Cys Ala Gly Gly Thr Cys Ala Cys
2360 2365 2370
Gly Cys Gly Gly Cys Thr Cys Cys Gly Cys Gly Cys Cys Cys Thr
2375 2380 2385
Gly Cys Cys Cys Cys Thr Gly Ala Cys Cys Cys Ala Ala Gly Gly
2390 2395 2400
Gly Cys Ala Gly Cys Thr Gly Gly Thr Thr Cys Thr Gly Gly Thr
2405 2410 2415
Cys Thr Gly Gly Thr Cys Gly Gly Ala Thr Gly Ala Ala Cys Ala
2420 2425 2430
Cys Gly Thr Gly Gly Gly Cys Thr Cys Cys Ala Ala Gly Thr Gly
2435 2440 2445
Cys Cys Thr Gly Thr Gly Gly Ala Cys Ala Thr Ala Cys Gly Ala
2450 2455 2460
Gly Ala Thr Cys Cys Ala Gly Thr Thr Cys Thr Cys Thr Cys Ala
2465 2470 2475
Gly Gly Ala Cys Gly Gly Thr Ala Ala Gly Gly Cys Gly Thr Ala
2480 2485 2490
Cys Ala Cys Cys Cys Cys Gly Gly Thr Cys Ala Gly Cys Ala Gly
2495 2500 2505
Gly Ala Ala Gly Cys Cys Ala Thr Cys Gly Ala Cys Cys Thr Thr
2510 2515 2520
Cys Ala Ala Cys Cys Thr Cys Thr Thr Thr Gly Thr Gly Thr Thr
2525 2530 2535
Cys Ala Gly Cys Cys Cys Ala Gly Ala Cys Ala Cys Ala Gly Gly
2540 2545 2550
Thr Gly Cys Thr Gly Thr Cys Thr Cys Thr Gly Gly Cys Thr Cys
2555 2560 2565
Cys Thr Ala Cys Cys Gly Ala Gly Thr Thr Cys Gly Ala Gly Cys
2570 2575 2580
Cys Cys Thr Gly Gly Ala Cys Thr Ala Cys Thr Gly Gly Gly Cys
2585 2590 2595
Cys Cys Gly Ala Cys Cys Ala Gly Gly Cys Cys Cys Cys Thr Thr
2600 2605 2610
Cys Thr Cys Gly Gly Ala Cys Cys Cys Thr Gly Thr Gly Cys Cys
2615 2620 2625
Gly Thr Ala Cys Cys Thr Gly Gly Ala Gly Gly Thr Cys Cys Cys
2630 2635 2640
Thr Gly Thr Gly Cys Cys Ala Ala Gly Ala Gly Gly Gly Cys Cys
2645 2650 2655
Cys Cys Cys Ala Thr Cys Cys Cys Cys Gly Gly Gly Cys Ala Ala
2660 2665 2670
Thr Cys Cys Ala Thr Ala Ala Gly Cys Gly Gly Cys Cys Gly Cys
2675 2680 2685
<210> 40
<211> 2130
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IRES-HygroR-mPGKpA, synthetic sequence
<400> 40
acgcgtggta cctctagagt cgacccgggc ggccgccccc cccccctctc cctccccccc 60
ccctaacgtt actggccgaa gccgcttgga ataaggccgg tgtgcgtttg tctatatgtt 120
attttccacc atattgccgt cttttggcaa tgtgagggcc cggaaacctg gccctgtctt 180
cttgacgagc attcctaggg gtctttcccc tctcgccaaa ggaatgcaag gtctgttgaa 240
tgtcgtgaag gaagcagttc ctctggaagc ttcttgaaga caaacaacgt ctgtagcgac 300
cctttgcagg cagcggaacc ccccacctgg cgacaggtgc ctctgcggcc aaaagccacg 360
tgtataagat acacctgcaa aggcggcaca accccagtgc cacgttgtga gttggatagt 420
tgtggaaaga gtcaaatggc tctcctcaag cgtattcaac aaggggctga aggatgccca 480
gaaggtaccc cattgtatgg gatctgatct ggggcctcgg tgcacatgct ttacatgtgt 540
ttagtcgagg ttaaaaaaac gtctaggccc cccgaaccac ggggacgtgg ttttcctttg 600
aaaaacacga tgataatatg gccacaacca tgaaaaagcc tgaactcacc gcgacgtctg 660
tcgagaagtt tctgatcgaa aagttcgaca gcgtctccga cctgatgcag ctctcggagg 720
gcgaagaatc tcgtgctttc agcttcgatg taggagggcg tggatatgtc ctgcgggtaa 780
atagctgcgc cgatggtttc tacaaagatc gttatgttca tcggcacttt gcatcggccg 840
cgctcccgat tccggaagtg cttgacattg gggaattcag cgagagcctg acctattgca 900
tctcccgccg tgcacagggt gtcacgttgc aagacctgcc tgaaaccgaa ctgcccgctg 960
ttctgcagcc ggtcgcggag gccatggatg cgatcgctgc ggccgatctt agccagacga 1020
gcgggttcgg cccattcgga ccgcaaggaa tcggtcaata cactacgtgg cgtgatttca 1080
tatgcgcgat tgctgatccc catgtgtatc actggcaaac tgtgatggac gacaccgtca 1140
gtgcgtccgt cgcgcaggct ctcgatgagc tgatgctttg ggccgaggac tgccccgaag 1200
tccggcacct cgtgcacgcg gatttcggct ccaacaatgt cctgacggac aatggccgca 1260
taacagcggt cattgactgg agcgaggcga tgttcgggga ttcccaatac gaggtcgcca 1320
acatcttctt ctggaggccg tggttggctt gtatggagca gcagacgcgc tacttcgagc 1380
ggaggcatcc ggagcttgca ggatcgccgc ggctccgggc gtatatgctc cgcattggtc 1440
ttgaccaact ctatcagagc ttggttgacg gcaatttcga tgatgcagct tgggcgcagg 1500
gtcgatgcga cgcaatcgtc cgatccggag ccgggactgt cgggcgtaca caaatcgccc 1560
gcagaagcgc ggccgtctgg accgatggct gtgtagaagt actcgccgat agtggaaacc 1620
gacgccccag cactcgtccg agggcaaagg aatagtcgag aaattgatga tctattaagc 1680
aataaagacg tccactaaaa tggaagtttt tcctgtcata ctttgttaag aagggtgaga 1740
acagagtacc tacattttga atggaaggat tggagctacg ggggtggggg tggggtggga 1800
ttagataaat gcctgctctt tactgaaggc tctttactat tgctttatga taatgtttca 1860
tagttggata tcataattta aacaagcaaa accaaattaa gggccagctc attcctccac 1920
tcacgatcta tagatccact agcttggcgt aatcatggtc atagctgttt cctgtgtgaa 1980
attgttatcc gctcacaatt ccacacaaca tacgagccgg aagcataaag tgtaaagcct 2040
ggggtgccta atgagtgagc taactcacat taattgcgtt gcgctcactg cccgctttcc 2100
agtcgggaaa cctgtcgtgc cagcggatcc 2130
Claims (48)
- 항인간 트랜스페린 수용체 항체와 인간 α-L-이두로니다아제의 융합 단백질을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물로서, 상기 융합 단백질이 0.1~10 mg/kg 체중의 용량으로 정맥 내 주입에 의해 뮤코다당증 I형의 환자에게 투여되는 것인, 의약 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 융합 단백질이 0.1~8 mg/kg 체중의 용량으로 투여되는 것인, 의약 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 융합 단백질이 1~6 mg/kg 체중의 용량으로 투여되는 것인, 의약 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 융합 단백질이 2 mg/kg 체중 또는 4 mg/kg 체중의 용량으로 투여되는 것인, 의약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 융합 단백질이 0.33 mg/시간~200 mg/시간의 속도로 투여되는 것인, 의약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 융합 단백질이 3시간에 걸쳐 투여되는 것인, 의약 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 융합 단백질이 정맥 내 점적에 의해 투여되는 것인, 의약 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 5일~21일의 간격으로, 적어도 3개월 계속해서 수행되는 것인, 의약 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 7일의 간격으로, 적어도 1개월 계속해서 수행되는 것인, 의약 조성물.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 융합 단백질이 첫회의 투여 시에는 0.1~2 mg/kg 체중의 용량으로 투여되고, 2회째 이후의 투여 시에는 용량을 증가시켜 투여되는 것인, 의약 조성물.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 융합 단백질이 첫회의 투여 시에는 0.1~2 mg/kg 체중의 용량으로 투여되고, 그 후, 2~6 mg/kg 체중의 유지 용량으로 투여되는 것인, 의약 조성물.
- 제8항 또는 제10항에 있어서, 2 mg/kg 체중 또는 4 mg/kg 체중의 유지 용량으로 투여되는 것인, 의약 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항인간 트랜스페린 수용체 항체가 Fab인, 의약 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 α-L-이두로니다아제가 상기 항인간 트랜스페린 수용체 항체의 경쇄의 C 말단 측 혹은 N 말단 측, 또는 상기 항인간 트랜스페린 수용체 항체의 중쇄의 C 말단 측 혹은 N 말단 측에 직접 또는 링커를 통해 결합해 있는 것인, 의약 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 α-L-이두로니다아제가 상기 항인간 트랜스페린 수용체 항체의 중쇄의 C 말단 측에 링커를 통해 결합해 있는 것인, 의약 조성물.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 링커가 1~150개의 아미노산 잔기로 이루어지는 펩타이드인, 의약 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 링커가 1개의 글리신, 1개의 세린, 아미노산 서열 Gly-Ser, 아미노산 서열 Gly-Gly-Ser, 서열 번호 1의 아미노산 서열, 서열 번호 2의 아미노산 서열, 서열 번호 3의 아미노산 서열 및 이들 아미노산 서열이 1~10개 연속하여 이루어지는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하여 이루어지는 펩타이드인, 의약 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 링커가 서열 번호 3의 아미노산 서열로 이루어지는 펩타이드인, 의약 조성물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항인간 트랜스페린 수용체 항체가 경쇄의 가변 영역에, CDR1로서 서열 번호 4 또는 서열 번호 5의 아미노산 서열을, CDR2로서 서열 번호 6 혹은 서열 번호 7의 아미노산 서열 또는 아미노산 서열 Lys-Val-Ser을, 및 CDR3으로서 서열 번호 8의 아미노산 서열을 각각 포함하여 이루어지고, 중쇄의 가변 영역에, CDR1로서 서열 번호 9 또는 10의 아미노산 서열을, CDR2로서 서열 번호 11 또는 2의 아미노산 서열을, 및 CDR3으로서 서열 번호 13 또는 14의 아미노산 서열을 각각 포함하여 이루어지는 것이며,
상기 인간 α-L-이두로니다아제가 상기 항인간 트랜스페린 수용체 항체의 경쇄의 C 말단 측 혹은 N 말단 측, 또는 상기 항인간 트랜스페린 수용체 항체의 중쇄의 C 말단 측 혹은 N 말단 측에 결합한 것인, 의약 조성물. - 제19항에 있어서, 상기 중쇄의 가변 영역이 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하여 이루어지는 것인, 의약 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 중쇄가 Fab 중쇄이고, 상기 Fab 중쇄가 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하여 이루어지는 것인, 의약 조성물.
- 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경쇄의 가변 영역이 서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하여 이루어지는 것인, 의약 조성물.
- 제22항에 있어서, 상기 경쇄가 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하여 이루어지는 것인, 의약 조성물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 α-L-이두로니다아제가 서열 번호 20의 아미노산 서열 또는 서열 번호 21의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하여 이루어지는 것인, 의약 조성물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 α-L-이두로니다아제가 서열 번호 20의 아미노산 서열 또는 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하여 이루어지는 것인, 의약 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 항인간 트랜스페린 수용체 항체의 경쇄가 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하여 이루어지고, 상기 항인간 트랜스페린 수용체 항체의 중쇄가 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하여 이루어지고, 상기 중쇄가 그 C 말단 측에서, 서열 번호 3의 아미노산 서열의 링커를 통해 서열 번호 20 또는 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 인간 α-L-이두로니다아제와 결합해 있는 것인, 의약 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 항인간 트랜스페린 수용체 항체의 경쇄가 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하여 이루어지고, 상기 항인간 트랜스페린 수용체 항체의 중쇄가 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하여 이루어지고, 상기 중쇄가 그 C 말단 측에서, 서열 번호 3의 아미노산 서열의 링커를 통해 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 인간 α-L-이두로니다아제와 결합하고, 이로써 서열 번호 24의 아미노산 서열을 형성하고 있는 것인, 의약 조성물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 동결 건조제 또는 수성 액제인, 의약 조성물.
- 제28항에 있어서, 중성염, 이당류, 비이온성 계면활성제 및 완충제 중 적어도 하나를 추가로 함유하여 이루어지는, 의약 조성물.
- 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제로서 폴리소르베이트 및/또는 폴록사머를 포함하는 것인, 의약 조성물.
- 제30항에 있어서, 상기 폴리소르베이트가 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80이고,
상기 폴록사머가 폴리옥시에틸렌 (54) 폴리옥시프로필렌 (39) 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (196) 폴리옥시프로필렌 (67) 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (42) 폴리옥시프로필렌 (67) 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (3) 폴리옥시프로필렌 (17) 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (20) 폴리옥시프로필렌 (20) 글리콜 및 폴리옥시에틸렌 (120) 폴리옥시프로필렌 (40) 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 의약 조성물. - 제30항에 있어서, 상기 폴리소르베이트가 폴리소르베이트 80이고, 상기 폴록사머가 폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜인, 의약 조성물.
- 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리소르베이트의 농도가 0.005~1.5 mg/mL이고, 상기 폴록사머의 농도가 0.1~0.6 mg/mL인, 수성 액제인 의약 조성물.
- 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리소르베이트의 농도가 0.025~1.0 mg/mL이고, 상기 폴록사머의 농도가 0.2~0.5 mg/mL인, 수성 액제인 의약 조성물.
- 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리소르베이트의 농도가 0.05~0.15 mg/mL이고, 상기 폴록사머의 농도가 0.25~0.45 mg/mL인, 수성 액제인 의약 조성물.
- 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중성염이 염화나트륨인, 의약 조성물.
- 제29항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이당류가 트레할로스, 수크로스, 말토스, 유당 및 이들의 2종 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 의약 조성물.
- 제29항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제가 구연산 완충제, 인산 완충제, 글리신 완충제, 히스티딘 완충제, 탄산 완충제, 아세트산 완충제 및 이들의 2종 이상을 조합한 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 의약 조성물.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 이하의 (1)~(3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 수성 액제인, 의약 조성물:
(1) 상기 융합 단백질의 농도가 1~10 mg/mL이고, 상기 중성염의 농도가 0.3~1.2 mg/mL이고, 상기 이당류의 농도가 50~100 mg/mL이고, 상기 완충제의 농도가 10~30 mM이고, 상기 폴리소르베이트의 농도가 0.005~1.5 mg/mL이고, 및 상기 폴록사머의 농도가 0.1~0.6 mg/mL인 것;
(2) 상기 융합 단백질의 농도가 2~8 mg/mL이고, 상기 중성염의 농도가 0.5~1.0 mg/mL이고, 상기 이당류의 농도가 55~95 mg/mL이고, 상기 완충제의 농도가 15~25 mM이고, 상기 폴리소르베이트의 농도가 0.05~1.0 mg/mL이고, 및 상기 폴록사머의 농도가 0.25~0.45 mg/mL인 것; 및
(3) 상기 융합 단백질의 농도가 4~6 mg/mL이고, 상기 중성염의 농도가 0.7~0.9 mg/mL이고, 상기 이당류의 농도가 60~90 mg/mL이고, 상기 완충제의 농도가 15~25 mM이고, 상기 폴리소르베이트의 농도가 0.05~0.15 mg/mL이고, 및 상기 폴록사머의 농도가 0.25~0.45 mg/mL인 것. - 제28항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 4.5~6.5, 5.0~6.0 또는 5.2~5.8인 수성 액제인, 의약 조성물.
- 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 이하의 (1)~(3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 동결 건조제인, 의약 조성물:
(1) 순수로 용해했을 때, 상기 융합 단백질의 농도가 1~10 mg/mL가 되고, 상기 중성염의 농도가 0.3~1.2 mg/mL가 되고, 상기 이당류의 농도가 50~100 mg/mL가 되고, 상기 완충제의 농도가 10~30 mM이 되고, 상기 폴리소르베이트의 농도가 0.005~1.5 mg/mL가 되고, 및 상기 폴록사머의 농도가 0.1~0.6 mg/mL가 되는 것;
(2) 순수로 용해했을 때, 상기 융합 단백질의 농도가 2~8 mg/mL가 되고, 상기 중성염의 농도가 0.5~1.0 mg/mL가 되고, 상기 이당류의 농도가 55~95 mg/mL가 되고, 상기 완충제의 농도가 15~25 mM이 되고, 상기 폴리소르베이트의 농도가 0.05~1.0 mg/mL가 되고, 상기 폴록사머의 농도가 0.25~0.45 mg/mL가 되는 것; 및
(3) 순수로 용해했을 때, 상기 융합 단백질의 농도가 4~6 mg/mL가 되고, 상기 중성염의 농도가 0.7~0.9 mg/mL가 되고, 상기 이당류의 농도가 60~90 mg/mL가 되고, 상기 완충제의 농도가 15~25 mM이 되고, 상기 폴리소르베이트의 농도가 0.05~0.15 mg/mL가 되고, 상기 폴록사머의 농도가 0.25~0.45 mg/mL가 되는 것. - 제28항 내지 제32항, 제36항 내지 제38항 및 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 순수로 용해했을 때의 pH가 4.5~6.5, 5.0~6.0 또는 5.2~5.8이 되는 동결 건조제인, 의약 조성물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 중추 신경계에 장애를 갖는 것인, 의약 조성물.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌척수액, 혈청 및 뇨에 포함되는 데르마탄 황산 및 헤파란 황산의 농도를 감소시키는 작용을 갖는 것인, 의약 조성물.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 뮤코다당증 I형의 환자의 효소 보충 요법에 사용되는, 의약 조성물.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 억제제와 병용되는 것인, 의약 조성물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물을 사용한 뮤코다당증 I형의 환자의 효소 보충 요법.
- 제47항에 있어서, 상기 환자가 중추 신경계에 장애를 갖는 것인, 효소 보충 요법.
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