KR20240004396A - 헤테로사이클릭 화합물 및 그 용도 - Google Patents

헤테로사이클릭 화합물 및 그 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20240004396A
KR20240004396A KR1020237037343A KR20237037343A KR20240004396A KR 20240004396 A KR20240004396 A KR 20240004396A KR 1020237037343 A KR1020237037343 A KR 1020237037343A KR 20237037343 A KR20237037343 A KR 20237037343A KR 20240004396 A KR20240004396 A KR 20240004396A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
methyl
compound
per
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
KR1020237037343A
Other languages
English (en)
Inventor
빌 타키오
Original Assignee
이쿼놈 엘티디
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이쿼놈 엘티디 filed Critical 이쿼놈 엘티디
Publication of KR20240004396A publication Critical patent/KR20240004396A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 R1, R2, R7, Ra, Rb, Rc 및 점선이 청구항에서 정의된 바와 같이 정의되는 일반식 (I)의 화합물 및 이의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 의약제로서 사용하기 위한, 특히 약물 중독과 CNS 관련 질환 및 병태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 상기한 화합물에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

헤테로사이클릭 화합물 및 그 용도
본 발명은 치환된 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 및 2,3-다이하이드로피리딘으로부터 유래한 새로운 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 1,2- 또는 2,3-2중 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 -2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌, 및 1-메틸-4,9-다이하이드로-3H-, 및 1-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌로부터 유래한 새로운 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 유도체의 제조 방법과 더불어, 약물 중독 및 CNS 관련 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 상기한 화합물에 관한 것이다.
내인성 테트라하이드로피리딘 유도체들 중에서, 테트라하이드로하르만 (1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린)은 혈압을 낮추는 인돌 알카로이드이다. 테트라하이드로피리딘 구조를 가진 다른 인돌 알카로이드인 레세르핀은 고혈압을 치료하기 위한 약물로 사용되며, 또한 정신병 증상을 완화하는 데에도 효과가 있는 것으로 밝혀져 있다. 아울러, 융합된 인돌 고리를 가진 공지된 테트라하이드로피리딘 유도체는, 정신적 활성 (psychoactivity), 모노아민 옥시다제 저해 활성, 세로토닌 재흡수 저해 활성, 중추 신경계 자극 및 신경발생의 촉진 등의 다양한 효과를 보이는, 트립톨린 (테트라하이드로-β-카볼린, 1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[3,4-b]인돌), 피놀린 (5-메톡시트립톨린), 테트라하이드로하르민 ((1R)-7-메톡시-1-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌), 하르말린 (7-메톡시-1-메틸-4,9-다이하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌), 및 테트라하이드로하르민 ((1R)-7-메톡시-1-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌)이다. 합성 테트라하이드로피리딘 유도체들 중에서, 게보트롤린 (8-플루오로-2-(3-(피리딘-3-일)프로필)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌)은 정신분열증을 치료하기 위해 개발된 비-정형적인 항-정신병 약물이지만, 이 화합물은 결코 시장을 찾지 못하였다. 또 다른 테트라하이드로피리딘 유도체로서 라트레피르딘 (디메볼린, 2,8-다이메틸-5-(2-(6-메틸피리딘-3-일)에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌)은 알츠하이머와 헌팅턴 질환 둘다에 대한 치료제로, III상 임상 시험에서 실패한 항-히스타민제이다.
관련한 내인성 이소퀴놀린은 진정, 항정신성 및 진통 특성 등의 다양한 효과를 나타내며, 모르핀과 코데인이 이소퀴놀린 알카로이드의 잘 알려진 예이다. 내인성 이소퀴놀린은 바이오제닉 아민 - 예를 들어 펜에틸아민 - 과 간단한 알데하이드, 예를 들어 포름알데하이드 또는 아세트알데하이드의 축합에 의해 만들어진다. 이들 화합물은 신경 전달, 중추 대사 및 운동 활동을 조절하는 것으로 알려져 있다. 내인성 테트라하이드로이소퀴놀린 (TIQ) 유도체인 살솔리놀 (SAL, 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6,7-다이올)은 파킨슨 질환 (PD)의 원인 인자인 것으로 간주되는 반면, (R)-1MeTIQ (1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린)은 항-파킨슨병 활성을 가진 것으로 입증되어 있다. 현재까지 1-MeTIQ가 유일하게 공지된 신경보호성/PD 예방성 TIQ 유도체이다. 2006년에 Katsuhiro OKUDA 등 (Biological and Pharmaceutical Bulletin 29 (2006) pp. 1401-1403)은, 5-/6-/7-모노하이드록시화된 1MeTIQ 유도체가 실제 심지어 모 화합물보다 훨씬 더, 신경보호성 및 PD 예방성임을 발견하였다.
많은 내인성 TIQ 유도체의 농도가 대조군과 비교해 PD/ADHD (주의력 결핍 과잉행동 장애) 환자의 뇨 및 뇌척수액에서 현저히 상승하지만, 1MeTIQ의 함량은 PD 환자의 뇌척수액 및 뇌에서 현저하게 감소하는 것으로, 입증된 바 있다.
SAL은 포유류 뇌에서 아세트알데하이드 - 에탄올의 주 대사산물 -와 도파민의 축합 산물로서 효소적으로도 비-효소적으로도 생성된다. SAL은 신경 말단으로의 카테콜아민 흡수, 저장된 카테콜아민의 방출 및 모노아민 옥시다제 (MAO), 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 (COMT) 및 티로신 하이드록실라제의 활성에 영향을 미친다. 에탄올에 의해 유도된 살솔리놀 수치 상승이 에탄올 중독/알코올 중독 발생에 참여하는 것으로 알려져 있다.
SAL이 알코올의 중독 특성 중 일부를 매개하는 것으로 추정되고 있다. 다수 연구들에서, 특정 뇌 영역으로 두개강내 주사하였을 경우 영장류가 SAL을 심지어 나노몰 농도로 자가-투여하는 것으로, 밝혀졌다. 또한, 아세트알데하이드는 두개강내 주사하였을 경우, 훨씬 더 높은 농도가 필요함에도 불구하고, 자가-투여되었다. 실험들에서 SAL은 수유 중인 양에서 젖먹이는 동안 방출되는 것으로 검증되었다. SAL이 다수의 영장류 종들에서 보강 효과를 매개한다는 사실은 명백하다. 실험들에 따르면, 통제된 에탄올 섭취량은 뇌 SAL 수준에 매우 미미하게 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 여전히 에탄올 섭취가 도파민과 아세트알데하이드 농도를 뇌에서 상승시키고, 그래서 SAL을 만드는 Pictet-Spengler 반응의 출발 물질의 농도가 상승한다는 점은 분명한 사실이다. 이러한 관점에서, 에탄올을 다량 섭취하는, 일반적으로 알데하이드 데하이드로게나제 (ALDH) 활성이 더 높은 알코올 중독자 (Alcohol Clin. Exp. Res. 2009 Nov.; 33(11):1935-44 참조)는 더 많이 섭취함으로써 낮은 아세트알데하이드 및 SAL 농도를 보상하고자 함은 명확해 보인다.
대부분의 TIQ는 약리학적으로 적절한 양으로 뇌에 침투해 다양한 효과를 유도한다. TIQ와 1MeTIQ 대부분은 뇌에서 배출되어 (90.4% 및 95.3%), 변화없이 뇨로 배출된다 (76% 및 72%). TIQ 및 1MeTIQ의 하이드록시화된 (이소퀴놀린 백본의 C4) 유도체가 뇨에서 가장 풍부한 (2.7% 및 8.7%) 대사산물이다.
European Journal of Medicinal Chemistry 41 (2006) pp. 241-252에서는, 6-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 파킨슨 질환에 대한 가능성 있는 제제로 보고하고 있다.
EP 2　090　576 A1은 대사성 글루타메이트 수용체 모듈레이터로서 이용하기 위한 피라졸로[1,5-a]피리딘 제조의 중간산물로서 특정한 5,8- 및 6,7-다이플루오로 치환된 이소퀴놀린을 개시하고 있다.
WO 2002028865 A2는 사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 특이적인 포스포다이에스테라제에 대한 선택적인 저해제로서 일부 특수 치환된 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌을 개시하고 있다.
EP 3　459　950 A1은 항-식물 바이러스 활성을 가진 일부 β-카볼린, 다이하이드로-β-카볼린 및 테트라하이드로-β-카볼린 알카로이드 화합물을 개시하고 있으며, 이는 또한 살진균 및 살충 활성을 가진 것으로 언급되어 있다.
W0 2012/020170은 약물 중독 및 CNS 관련 질환을 치료하는데 사용하기 위한 6,7-2중 치환된-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로- 및 -3,4-다이하이드로이소퀴놀린을 개시하고 있다.
현재, 놀랍게도, 특수 치환된 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 및 2,3-다이하이드로피리딘이 다이하이드록시 화합물의 유해한 대사 형성 (metabolic formation)을 차단하고, 따라서 조사 중인 이소퀴놀린 유도체의 원하는 활성을 개선하는 것으로, 밝혀졌다.
본 발명의 과제는 약물 중독 관련 장애와 질환 및 CNS 관련 질환을 치료하는데 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
공지된 화합물과 관련한 한가지 문제는 화합물의 특성, 특히 대사 안정성이다. 이에 본 발명의 또 다른 과제는 대사 안정성이 개선된 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물이 약물 중독 및 CNS 관련 질환과 연관된 단백질에 결합하거나 및/또는 단백질의 활성에 영향을 미친다는 인식을 토대로 한다.
본 발명의 과제는 화합물, 및 독립항으로 기재된 사항을 특징으로 하는 의약제로서 이용하기 위한 상기한 화합물에 의해 달성된다. 본 발명의 바람직한 구현예는 종속항에서 개시된다.
본 발명은 새로운 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
상기 식에서, 점선은 선택적인 결합을 표시하고;
R1 및 R2는 이들 기가 부착된 탄소 원자와 함께 1H-인돌 기 및 벤젠 기로부터 선택되는 기를 형성하고, 상기한 1H-인돌 기 및 벤젠 기는 독립적으로 R3, R4, R5, 및 R6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 치환기 1-4개로 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로 할로겐, OH, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, C1-3-알콕시, C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 이들 기가 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5-6원성 사이클릭 아미드로부터 선택되는 기를 형성하고, 및
Rc는 H이거나; 또는
Ra는 Me이고, 및
Rb 및 Rc는 이들 기가 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5-6원성 사이클릭 아미드로부터 선택되는 기를 형성하거나; 또는
Ra는 Me이고,
Rb는 H이거나, 또는 Rb는 점선이 결합을 표시하는 경우 생략되고, 및
Rc는 H이되, 단 R1 및 R2는 이들 기가 부착된 탄소 원자와 함께 상기한 선택적으로 치환된 1H-인돌 기를 형성하고;
R7은 할로겐, OH, 옥소, SH, NOR8, C1-3-(퍼)할로알킬, C1-3-알콕시, C1-3-(퍼)할로알콕시, CN, C(O)N(R8)2 및 N(R8)2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R7은 또한 C1-4-알킬일 수 있으며, 단 상기한 1H-인돌 기 또는 벤젠 기는 독립적으로 할로겐, OH, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, C1-3-알콕시, C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 치환기 1-4개로 치환되거나, 또는
R7은 또한 H일 수 있으며, 단
Ra 및 Rb가 이들 기가 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5-6원성 사이클릭 아미드로부터 선택되는 기를 형성하고, Rc가 H이면, R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
Ra가 Me이고, Rb 및 Rc가 이들 기가 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 6원성 사이클릭 아미드를 형성하면, R1 및 R2는 이들 기가 부착된 탄소 원자와 함께 상기한 선택적으로 치환된 1H-인돌 기를 형성하거나, 또는
Ra가 Me이고, Rb 및 Rc가 이들 기가 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5원성 사이클릭 아미드를 형성하고, R1 및 R2가 이들 기가 부착된 탄소 원자와 함께 1H-인돌 기 또는 벤젠 기를 형성하면, 상기한 1H-인돌 기 또는 벤젠 기는 독립적으로 할로겐, OH, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, C1-3-알콕시 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 치환기 1-4개로 치환되거나, 또는
Ra가 Me이고, Rc가 H이고, R1 및 R2가 이들 기가 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 1H-인돌 기를 형성하면, 이러한 치환된 1H-인돌 기의 R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 H, C1-4-알킬, C1-4-알케닐, C1-4-알키닐 및 C1-3-(퍼)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의의 N(R8)2의 일부일 경우에는 양쪽 R8는 이들이 부착된 질소와 함께, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는, 3-6원성 지방족 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 식 (I)의 화합물(들) 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제(들)와 함께 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
아울러, 본 발명은 의약제로 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
나아가, 본 발명은 CNS 관련 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 우울증, 불안, 과잉행동, 기면증, 약물 중독, 알코올 중독, 식욕부진증, 폭식증 및 미토콘드리아 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
마지막으로, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 및 2,3-다이하이드로피리딘 고리의 특정한 치환 패턴과 더불어, C4 및 C5에서 선택적으로 치환된 1H-인돌 고리 또는 선택적으로 치환된 벤젠 고리와 융합되며, 본 발명의 화합물의 독창적인 특성을 제공하는, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 및 2,3-다이하이드로피리딘의 유도체이다. 또한, 상기한 1H-인돌 및 벤젠 고리의 치환은 본 발명의 화합물의 대사 특성 및/또는 저해 특성을 추가로 강화한다.
본원 및 하기에서 단독으로 사용된 바와 같이 용어 "할로겐"은 VIIa 족 원소를 지칭하며, F, Cl, Br 및 I 기들을 포함하고, 바람직하게는 F이다.
본원 및 하기에 사용된 바와 같이 용어 "알킬"은 지정된 개수의 탄소 원자를 가진 지방족의 선형, 분지형 또는 고리형의, 특히 선형 또는 분지형의 탄화수소 기이며, 예를 들어 C1-6-알킬은 알킬 모이어티에 탄소 원자 1-6개를 가지며, 따라서 예를 들어, C1-4-알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸을 포함하며, 부가적으로 C1-6-알킬은 분지쇄 또는 직쇄 펜틸 및 헥실을 포함한다. 바람직하게는 알킬은 메틸 또는 에틸이다.
본원 및 하기에 사용된 바와 같이 용어 "C1-4-알케닐"은 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 3-프로페닐 및 부테닐과 같이, 알케닐 모이어티에 탄소 원자를 적절하게는 1-4개, 바람직하게는 1-3개 가지며, 임의의 탄소 원자 2개 사이에 올레핀 이중 결합을 하나 이상 가진, 불포화된 선형 또는 분지형의 탄화수소 기이다. 바람직한 알케닐 기에 대한 예로는 비닐 및 알릴 기와 같이 말단 이중 결합을 가진 선형의 알케닐 기를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원 및 하기에 사용된 바와 같이 용어 "C1-4-알키닐"은 에티닐, 프로피닐 및 부티닐과 같이, 알키닐 모이어티에 탄소 원자를 적절하게는 1-4개, 바람직하게는 1-2개 가지며, 임의의 탄소 원자 2개 사이에 올레핀 삼중 결합을 하나 이상 가진, 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소이다.
본원 및 하기에 사용된 바와 같이 용어 "C1-3-(퍼)할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐(들), 특히 I, Br, F 또는 Cl로 치환된 전술한 임의의 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬 기에 대한 예로는 클로로메틸, 플루오로메틸 및 -CH2CF3를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 용어 "퍼할로알킬로알킬"은 모든 수소 원자들이 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 지칭하는 것으로 이해된다. 바람직한 예로는 트리플루오로메틸 (-CF3) 및 트리클로로메틸 (-CCl3)을 포함한다.
본원 및 하기에 사용된 바와 같이 용어 "C1-3-알콕시"는 "C1-3-알킬"이 상기에서 정의한 의미를 가진 -O-(C1-3-알킬) 기를 지칭한다. 바람직한 알콕시 기에 대한 예로는 메톡시, 에톡시 및 이소-프로필옥시를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원 및 하기에 사용된 바와 같이 용어 "C1-3-(퍼)할로알콕시"는 C1-3-(퍼)할로알킬이 상기 정의된 의미를 가진 -O-(C1-3-(퍼)할로알킬) 기를 지칭한다. 바람직한 알콕시 기에 대한 예로는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리클로로메톡시 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-이소프로폭시를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원 및 하기에 사용된 바와 같이 용어 "5-6원성 사이클릭 아미드"는 N, O 및 S와 같은 다른 이종원자 및 메틸, 하이드록시, 아민, 티올 및 메톡시와 같은 치환기를 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있는, 5-6원성 락탐을 지칭한다. 바람직한 5-6원성 사이클릭 아미드 기에 대한 예로는 2-피롤리돈, 2-피페리디논, 이미다졸리딘-2-온, 옥사졸리딘-2-온, 옥사졸리딘-4-온, 이미다졸리딘-4-온, 테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온, 1,3-옥사지난-2-온, 피페라진-2-온, 티오모르폴린-3-온, 4-메틸피페리딘-2-온 및 5-하이드록시피페리딘-2-온을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원 및 하기에 사용된 바와 같이 용어 "옥소"는 "옥소"의 산소가 부착된 탄소 원자 및 이러한 탄소 원자와 산소 원자 간의 탄소-산소 이중 결합과 함께 본원에 개시된 화합물의 카르보닐 기를 형성하는, 관능기 "=O"를 지칭한다. 즉, R7이 "옥소"일 경우, "옥소"의 산소 원자가 부착된 탄소 원자는 하나 이상의 수소 원자를 함유하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본원 및 하기에 사용된 바와 같이 용어 "NOR8"는 NOR8의 질소가 부착된 탄소 원자 및 이러한 탄소 원자와 질소 원자 간의 탄소-질소 이중 결합과 함께 본원에 개시된 케톡심 화합물의 옥심 관능기를 형성하고 옥심 관능기가 옥심 관능기의 산소 원자에서 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는, 관능기를 지칭하며, 여기서 R8은 본원 및 하기에 정의된 바와 같이 정의된다. 즉, R7이 NOR8일 경우, NOR8의 질소 원자가 부착되는 탄소 원자는 하나 이상의 수소 원자를 함유하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 NOR8은 예를 들어 카르보닐 기를 포함하는 화합물 (R7=옥소)을 예를 들어 하이드록실아민과 축합해, R7이 NOH인 화합물을 형성함으로써, 합성할 수 있다. NOR8 기에 대한 예로는 하이드록시이미노, 메톡시이미노, (트리플루오로메톡시)이미노 및 (2,2,2,-트리플루오로에톡시)이미노, 및 이들의 (E)- 및 (Z)-이성질체를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원 및 하기에 사용된 바와 같이 용어 "독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 각각 포함하는 3-6원성 지방족 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리"는 고리 원자들 사이에 하나 이상의 이중 결합을 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있는 고리 원자 3-6개를 가진, 포화된, 부분 불포화된, 불포화된 또는 방향족의 단환식 고리를 지칭하며, 단환식 고리는 독립적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자(들)를 1-3개 각각 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 이는 N 등의 임의의 적절한 고리 원자에서 1-4개의 치환기(들)로 치환될 수 있다. 바람직한 치환기로는 할로겐, 특히 플루오로, CN, 메톡시, 하이드록시, 아미노 및 메틸을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 헤테로사이클릭 고리에 대한 예로는 아지리디닐, 아제티디닐, 1,3-다이아제티디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 다이하이드로티아졸릴, 피페라지닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐의 다이옥사이드 및 메톡시메틸피롤리디닐을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원 및 하기에 사용된 바와 같이 용어 "선택적으로 치환된"은, 이것이 지칭하는 기가 임의의 이용가능한 원자에 부착되는 치환기 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개로 독립적으로 치환되거나 또는 비-치환되어, 안정적인 화합물을 형성하는 것을 의미한다. 예를 들어, 페닐은 페닐 고리의 o-, m- 또는 p-위치에 부착되는 지정된 치환기로 1회 치환될 수 있다. 일반적으로, "치환된"은 언급된 기에 함유된 수소 원자와의 하나 이상의 결합이, 달리 언급되지 않은 한, 치환기의 비-수소 원자와의 결합으로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 치환기를 지칭한다. 바람직한 치환기는 각각 독립적으로 F, Cl, Br 및 I, 특히 F 및 Cl와 같은 할로겐; CO2H 및 이의 에스테르; C1-4-알킬, 특히 메틸; OH, C1-3-알콕시, 특히 OMe, OEt 및 OCHCH=CH2; NO2, N3, NOH, 및 이의 에테르, 특히 NOMe; CN, NH2, 및 이의 아미드, 특히 NHC(O)Me; NH(C1-6-알킬), N(C1-6-알킬)2, N+( C1-6-알킬)3, 특히 NHMe, N(Me)2, N+(Me)3, 및 이의 염; C(O)N(C1-6-알킬), 특히 C(O)NHMe; NHC(O)-C1-6-알킬, 특히 NHC(O)Me; SH, 및 이의 티오에테르; C1-4-알케닐, C1-4-알키닐, C1-3-(퍼)할로알킬, 특히 CF3 및 CH2CF3; C1-3-(퍼)할로알콕시, 특히 OCF3 및 OCH2CF3; SC(O)-C1-6-알킬, OC(O)-C1-6-알킬, NHC(O)NH-C1-6-알킬, NHC(O)O-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기한 치환기는 선택적으로 OH, NH2, CO2H 및 할로겐으로 치환된다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 그 다음에 기술된 현상 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생하는 것은 아니며, 기술 내용이 현상 또는 상황이 발생한 경우와 그렇지 않은 경우를 포괄하는 것을 의미한다. "포함한다" 또는 "포함하는"은 그 다음에 기술된 세트가 다른 요소들을 포함할 수 있지만 반드시 포함하는 것은 아님을 의미한다.
본원 및 하기에 사용된 바와 같이 용어 "입체이성질체"는 화합물의 입체이성질체를 지칭한다. 입체이성질체에 대한 예로는 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, cis-trans-이성질체 및 E-Z-이성질체를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원 및 하기에 사용된 바와 같이 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 무독성으로 알려져 있으며 약학 문헌에서 일반적으로 이용되는 염을 지칭한다. 전형적으로, 이는 본 발명의 언급된 화합물의 산 부가 염 또는 염기 부가 염이다.
"산 부가 염"이라는 표현은, 식 (I)-(V), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 및 (I')의 화합물을 형성할 수 있는 모든 무독성 유기 및 무기 산 부가염을 포괄한다. 적절한 산 부가 염을 형성하는 무기 산의 예로는 염화수소, 브롬화수소, 황산 및 인산을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 산 무가 염을 형성하는 유기 산의 예로는 아세트산, 락트산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 구연산, 아스코르브산, 말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 메탄 설폰산, 살리실산 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "산 부가 염"은 또한 화합물 또는 이의 염이 형성할 수 있는 용매화물, 예를 들어 수화물, 알코올레이트 (alcoholate) 등을 포괄한다. 이러한 염은 또한 라세메이트의 키랄 분해에 유용한 염을 포괄한다.
"염기 부가 염"이라는 표현은 식 (I)-(V), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 및 (I')의 화합물이 형성할 수 있는 모든 무독성 염기 부가 염을 포함한다. 적절한 염기 부가 염으로는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철, 리튬, 마그네슘, 망간, 포타슘, 소듐 및 아연 염, 특히 소듐 및 암모늄 염과 같은 무기 염기로부터 유래한 것을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 유기 염기 부가 염에 대한 추가적인 예로는 트리에틸 아민 및 트리메틸 아민과 같은 트리알킬아민의 염, 메틸아민, 다이메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 트리에틸아민, 모르폴린 등과 같은 유기 아민의 기타 염, 및 콜린 염을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 체중 kg 당 약 0.1　㎍/kg 내지 약 300　mg/kg, 바람직하게는 1.0　㎍/kg 내지 10　mg/kg의 투여량 범위에서 유효량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 일일 1회 용량으로 투여할 수 있거나, 또는 일일 총 투여량을 일일 2회, 3회 또는 4회로 분할한 용량으로 투여할 수도 있다.
용어 "유효량"은 치료받은 개체에 치료학적 효과를 부여하는 조성물 또는 약학적 조성물의 양을 지칭한다. 치료학적 효과는 객관적 (즉, 일부 검사 또는 마커에 의해 측정가능) 또는 주관적 (즉, 개체가 효과를 나타내거나 또는 효과가 있다고 느낌)일 수 있다. 이러한 치료가 반드시 병태 또는 질환을 완전히 개선하여야 하는 것은 아니다. 나아가, 이러한 치료 또는 예방은 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 병태 또는 질환을 완화하기 위해 다른 전통적인 치료법과 함께 사용될 수 있다. 유효량은 전형적으로 의사에 의해 결정될 것이며, 치료할 병태 또는 질환, 선택한 투여 경로, 투여하는 실제 화합물, 개별 환자의 나이, 성별, 체중 및 반응, 환자 증상의 심각성 등에 따라 좌우될 것이다.
당해 기술 분야의 당업자는 본 발명에서 이용하기 위해 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 적량으로 선택할 수 있는 지식과 기술을 가지고 있다. 아울러, 당해 기술 분야의 당업자가 이용가능한, 약제학적으로 허용가능한 부형제를 기술하고 있으며 약제학적으로 허용가능한 적절한 부형제를 선택하는데 유용할 수 있는 자료들이 다수 존재한다.
약제학적으로 허용가능한 적절한 부형제로는 다음과 같은 유형의 부형제들이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다: 희석제 (예, 전분, 만니톨), 충전제 (예, 락토스, 미세결정 셀룰로스 또는 인산수소칼슘), 결합제 (예, 전호화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 메틸셀룰로스), 첨가제 (예, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 실리카), 붕해제 (예, 감자 전분), 윤활제 (예, 소듐 라우릴 설페이트), 활택제 (예, 흄 실리카 (fumed silica), 탈크, 마그네슘 카보네이트), 과립화제 (예, 물, 에탄올), 코팅제 (예, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 젤라틴, 왁스, 셀락 (shellac), 플라스틱, 식물 섬유), 습윤제 (예, 소르비탄 모노팔미테이트, 폴록사머 407), 용매 (예, 물), 공-용매 (예, 에탄올, 프로필렌 글리콜), 현탁화제 (예, 소르비톨, 셀룰로스 유도체, 식용 수소화 지방), 유화제 (예, 레시틴 또는 아카시아), 감미제 (예, 슈크로스), 착향제 (예, 체리, 라임), 향미 차폐제 (flavor masking agent) (예, 바닐라, 시트러스), 착색제 (예, 티타늄 옥사이드), 고화 방지제 (예, 규소 다이옥사이드), 보습제 (예, 글리세린, 소르비톨), 킬레이트제 (예, EDTA 염, 히스티딘, 아스파르트산), 가소제 (예, 트리부틸 사이트레이트, 다이에틸 프탈레이트), 증점제 (예, 메틸셀룰로스), 항산화제 (예, 아스코르브산, 시스테인), 보존제 (예, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 소르브산 또는 아스코르브산), 안정화제 (예, 폴리소르베이트 20 & 80, 폴록사머 407), 계면활성제 (예, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 80), 및 완충화제 (예, 소듐 및 포타슘 포스페이트, 사이트레이트, 아세테이트, 카보네이트 또는 글리신 완충제, 목표한 pH 범위에 따라 결정됨). 부형제 및/또는 보조제는 활성 물질(들)을 약제학적으로 이용할 수 있는 조제물로 가공하는 것을 용이하게 할 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 일부 약제학적으로 허용가능한 부형제가 2 이상의 기능을 제공할 수 있으며, 약학적 조성물에 존재하는 부형제의 양에 따라 그리고 약학적 조성물에 존재하는 다른 성분에 따라 대체 기능을 제공할 수 있음을 알 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은 가장 바람직하게는 단독으로 사용되거나, 또는 다른 활성 성분, 예를 들어 약제학적 활성 화합물 또는 생물학적 생산물과 조합하여, 즉 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여된다. 본 발명의 약학적 조성물(들), 특히 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 기타 활성 성분(들)을 포함하는 약학적 조성물의 양, 그리고 상대적인 투여 시기는 요망하는 조합한 치료 효과를 달성하도록 선택될 것이다. 본 발명의 약학적 조성물은 다양한 경로를 통해, 예를 들어, 비경구, 피하, 정맥내, 관절내, 척수강내, 근육내, 복막내, 국소 및 진피내 주사에 의해, 그리고 경피, 직장, 볼, 구강점막, 코, 눈 경로를 통해, 그리고 흡입 및 임플란트를 통해 투여될 수 있다.
약학적 조성물은 적절한 약학적 제형으로 제형화할 수 있으며; 적절한 투여 형태로는 예를 들어, 용액제, 분산제, 현탁제, 산제, 캡슐제, 정제, 환제, 제어 방출형 캡슐제, 제어 방출형 정제 및 제어 방출형 환제 등이 있다. 약제학적으로 허용가능한 부형제(들) 및/또는 기타 활성 성분(들)과 더불어 또는 대안적으로, 약학적 조성물의 약학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 적절한 담체(들)를 함유할 수 있다.
본원 및 하기에 사용된 바와 같이 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체(들)"는 약물 투여의 선택성, 효능 및/또는 안전성을 개선하기 위해 사용되는, 약물 전달용 약학적 조성물에 포함되는 물질을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 담체에 대한 예로는 약제학적으로 허용가능한 부형제, 리포솜, (폴리머성) 마이셀, 미소구, 나노입자 및 단백질-약물 접합체를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 기법 및 방법을 이용해 제조된다. 본 발명의 약학적 조성물은, 비-제한적으로, 멸균 수성 또는 비-수성 용매, 현탁제 및 에멀젼을 포함하는, 비경구 및 국소 투여를 위한 것을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 비-수성 용매에 대한 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 어류 오일 및 주사용 유기 에스테르이다. 수성 담체로는 물, 물-알코올 용액, 예컨대 식염수, 및 완충화된 내측 비경구 비히클 (buffered medial parenteral vehicle), 예컨대 염화나트륨 용액, 덱스트로스 링거액 (Ringer's dextrose solution), 덱스트로스 + 염화나트륨 용액, 락토스 또는 고정 오일을 함유한 링거액이 있다. 정맥내 비히클로는 체액 및 영양분 보충제, 전해질 보충제, 예를 들어 덱스트로스 링거액 등에 기반한 것을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 약학적 수성 조성물은 목표한 pH 범위에 따라 소듐 및 포타슘 포스페이트, 사이트레이트, 아세테이트, 카보네이트 또는 글리신 완충제와 같은 적절한 완충제 물질을 포함할 수 있다. 긴장도 조정제로 염화나트륨도 또한 사용할 수 있다. 약학적 조성물은 안정화제 또는 보존제와 같은 기타 부형제를 함유할 수도 있다. 이용가능한 안정화 부형제로는 계면활성제 (폴리소르베이트 20 & 80, 폴록사머 407), 폴리머 (폴리에틸렌 글리콜, 포비돈), 탄수화물 (슈크로스, 만니톨, 글루코스, 락토스), 알코올 (소르비톨, 글리세롤 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜), 적합한 단백질 (알부민), 적합한 아미노산 (글리신, 글루탐산), 지방산 (에탄올아민), 항산화제 (아스코르브산, 시스테인 등), 킬레이트제 (EDTA 염, 히스티딘, 아스파르트산) 또는 금속 이온 (Ca, Ni, Mg, Mn)을 포함한다. 이용가능한 보존제들 중에는 벤질 알코올, 클로르부탄올, 벤즈알코늄 클로라이드 및 가능한 파라벤이 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 농축된 형태로 또는 필요시 재구성할 분말 형태로 제공될 수 있다. 이 경우, 전술한 주사/주입 부형제에 대해 용액용 분말 제형을 이용할 수 있다. 동결건조의 경우, 폴리머 (포비돈, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란), 당류 (슈크로스, 글루코스, 락토스), 아미노산 (글리신, 아르기닌, 글루탐산) 및 알부민을 비롯한 특정 동결보호제가 바람직하다. 재구성용 용액이 패키지에 첨가된다면, 이는 예를 들어 순수한 주사용수 또는 염화나트륨 용액 또는 덱스트로스 용액 또는 글루코스 용액으로 구성될 수 있다.
본원 및 하기에 사용된 바와 같이 용어 "치료 또는 예방"은 언급된 장애 또는 병태로 인해 개체가 병에 걸리는 것을 예방 또는 방지하는 것뿐 아니라 병에 걸릴 위험을 낮추거나, 또는 일단 이러한 장애가 확립되면 이를 완화, 개선, 소거 또는 치유하는 것을 망라한다.
개체 또는 환자에 대해 용어 "투여하는" 또는 "투여된"은 조성물 또는 약학적 조성물을 요망하는 신체 부위로 전달하는데 모든 적절한 경로를 통해 조성물 또는 약학적 조성물을 개체에 분배, 전달 또는 적용하는 것을 망라한다.
본 발명의 식 (I)의 화합물은 요법에, 특히 동물, 특히 포유류 및 인간에서 CNS 관련 질환 및 병태를 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다. 구체적으로, 식 (I)의 화합물은 비-제한적으로, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 우울증, 불안, 과잉행동, 기면증, 약물 중독, 알코올 중독, 식욕부진증, 폭식증, 미토콘드리아 질환, 비만 및 다발성 경화증 등의 CNS 관련 질환 또는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 약리학적 특성을 가진다.
본 발명의 식 (I)의 화합물은 CNS 관련 질환 또는 병태에 참여하는 하나 이상의 단백질에 결합하며, 이러한 단백질의 예로는 몇몇 예로서 미량 아민 수용체, 도파민 및 세로토닌 수용체, 이들 각각의 수송체 및 아실 및 메틸 트랜스퍼라제, 노르에피네프린 수송체, 모노아미노-옥시다제, 카테콜린-O-메틸트랜스퍼라제, 아드레날린성 수용체, 티로신 하이드록실라제, 히스타민 수용체, 오렉신 수용체, NMDA-수용체, sigma-1 수용체, 무스카린성 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 오피오이드 수용체, 신경펩타이드 수용체, 멜라노코르틴 수용체 (MC3R 제외), 뉴로키닌 수용체 및 코르티코트로핀-분비성 인자 수용체 1 등이 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원 및 하기에 사용된 바와 같이 용어 "보호기로 보호된다"는 원자 또는 관능기가 보호기에 의해 변형되거나 또는 보호기와 공유 결합하는 것을 의미한다. 이러한 보호기는 반응에 화학선택성을 달성할 수 있으며, 따라서 보호기는 반응에서 원자 또는 관능기를 반응하지 못하게 보호한다. 보호기는 원자 또는 관능기를 완전히 또는 일부 보호하는 것으로 이해되며, 즉 보호기로 보호된 원자 또는 관능기는 반응에서 일부 반응할 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자는 보호할 원자 또는 관능기에 적합한 보호기를 선택할 수 있는 당해 기술 분야의 지식과 기술을 가지고 있다. 아울러, 당해 기술 분야의 당업자가 이용가능한, 보호기를 기술하고 있으며 보호할 원자 또는 관능기에 적합한 보호기를 선택하는데 유용할 수 있는 자료들이 다수 존재한다. 적합한 보호기 및 화합물을 적합한 보호기로 보호하는 방법에 대해서는, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey를 참조한다. 보호기로 보호할 수 있는 원자 및 관능기에 대한 예로는 선택적으로 치환된 1H-인돌, 바람직하게는 1H-인돌의 질소, O, S, N, OH, SH, NH2, 카르보닐, 예를 들어 알데하이드 및 케톤, 에테르, 에스테르 및 아미드를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 보호기에 대한 예로는 카르보벤질옥시 (Cbz), p-메톡시벤질 카르보닐, BOC, Fmoc, 아세틸, 벤조일, 페닐, 벤질, 트리틸, 설포닐, 예컨대 페닐설포닐, 토실 (Ts), 메실 및 트리필 (trifyl); 토실레이트, 실릴 에테르, 예컨대 트리메틸실릴 (TMS), tert-부틸다이메틸실릴 (TBDMS), 트리-iso-프로필실릴옥시메틸 (TOM) 및 트리이소프로필실릴 (TIPS) 에테르; 테트라하이드로피라닐 (THP), p-메톡시페닐 에테르 (PMP), p-메톡시벤질 에테르 (PMB), β-메톡시에톡시메틸 에테르 (MEM), 피발로일, 티오에테르, 아세탈, 케탈, 다이티안 (dithiane), 벤질 에스테르, tert-부틸 에스테르, 오르토에스테르 및 광민감성 기 (photolabile group) 등이 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원 및 하기에 사용된 바와 같이 "1H-인돌의 질소가 보호기로 선택적으로 치환된다"는 표현은, R3, R4, R5 및 R6가 상기 및 하기에서 정의되는 바와 같이 정의되는 1H-인돌 에서 질소의 수소를 선택적인 보호기로 대체하는 것을 의미하며, 즉 보호기는 질소를 반응으로부터 보호하며, 상기한 1H-인돌은 식 (I)의 화합물의 R1 및 R2에 의해, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 형성된다 (1H-인돌은 (별표로 표시된) 2 및 3번 위치에서 치환된 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 및 2,3-다이하이드로피리딘의 4 및 5번 위치와 융합되어, 본 발명의 화합물을 형성함). 마찬가지로, "OH 또는 SH의 산소 또는 황이 선택적으로 보호기로 보호된다"는 것은 본원에서 및 하기에서 선택적인 보호기가 OH 및 SH의 수소를 대체해 보호기가 산소 또는 황을 보호하는 것을 의미한다.
본원 및 하기에 사용된 바와 같이 용어 "활성화 기"는 반응이 발생하도록 촉진하거나 및/또는 전체 반응 속도에 긍정적인 영향을 미치거나 및/또는 형성되는 생성물의 위치 이성질체에 직접적인 효과를 미치는, 화합물의 관능기를 지칭한다. 이러한 활성화 기는 형성된 생성물의 일부일 수 있거나 또는 일부가 아닐 수 있으며, 즉 활성화 기는 생성물에 존재할 수 있거나, 또는 활성화 기는 예를 들어 SN2, SN1 및 부가-소거 반응 (addition-elimination reaction)에서 이탈 기일 수 있거나 또는 이탈 기의 일부일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 개시된 화합물은 동일하거나 또는 서로 상이할 수 있는 하나 이상의 활성화 기(들)를 가질 수 있다. 활성화 기에 대한 예로는 페닐설포닐, 토실 (Ts), 메실 및 트리필과 같은 설포닐; 할로겐, (치환된) 아미노 기, 아미드, 에스테르, 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 티올, 알킬, (퍼)할로알킬 및 광민감성 기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원 및 하기에 사용된 바와 같이 용어 "알데하이드"는 알데하이드 관능기를 가진 화합물 또는 알데하이드 관능기를 형성하는 관능기를 가진 화합물을 지칭한다. 알데하이드에 대한 예로는 메틸 4-옥소부타노에이트 및 메틸 5-옥소펜타노에이트와 같은 4-옥소부타노에이트 및 5-옥소펜타노에이트의 아세트알데하이드, 에스테르 및 무수물, 및 1,1-다이에톡시에탄 (아세트알데하이드 다이에틸 아세탈)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 1,1-다이에톡시에탄, 및 본 발명의 방법에서 이용가능한 기타 은폐된 알데하이드는 본 발명의 방법 단계의 고리 형성 반응에서 인 시추로 아세트알데하이드를 형성하는 것으로 이해되어야 한다.
본원 및 하기에 사용된 바와 같이 용어 "활성화 기 반응물질 (activating group reactant)"은 반응에서 화합물과 반응해 활성화 기를 포함하는 화합물 또는 중간산물을 형성하는, 활성화 기를 포함하는 반응물질을 지칭한다. 동일한 활성화 기를 포함하는 여러가지 활성화 기 반응물질들이 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 반응은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있는 하나 이상의 활성화 기 반응물질(들)을 포함할 수 있다. 활성화 기 반응물질에 대한 예 (괄호 안에는 상응하는 활성화 기의 예)로는 페닐설핀산 (페닐설포닐) 및 p-톨루엔설핀산 (토실)과 같은 설핀산 (설포닐); 메탄설포닐 클로라이드 (메실)과 같은 메실 할라이드 (메실); 트리필 아지드 (트리필), 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드 (트리필), Br2 (Br)와 같은 할로겐 (X); 트리플루오로아세틸 클로라이드 (TFA), 및 무수 트리플루오로아세트산 (TFA)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원 및 하기에 사용된 바와 같이 용어 "활성화 물질 (activating agent)"은 화학적 반응을 유발하기 위해 반응에 첨가되는 물질 또는 화합물을 지칭한다. 이러한 활성화 물질은 촉매일 수 있거나 또는 촉매가 아닐 수 있다. 이러한 활성화 물질은 반응 중에 소모되거나 또는 소모되지 않을 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 활성화 물질에 대한 예로는 루이스 산, 예컨대, TiCl4, 삼불화붕소 및 삼불화 붕소 다이에틸 에테레이트를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원 및 하기에 사용된 바와 같이 용어 "고리 형성"은 화합물의 하나 이상의 고리 구조가 형성되고, 형성된 화합물이 출발 물질 화합물 (예, 식 (I')의 화합물)과 비교해 고리 구조를 더 많이 (예, 1개, 2개, 3개 또는 4개 이상) 가지게 되는, 반응을 지칭한다. 고리 형성 반응은 하나 이상의 반응 (단계)을 포함할 수 있으며, 즉 반응은 분리형 (isolatation)이거나 분리형이 아닐 수 있는 중간산물 화합물을 먼저 생산하거나 또는 생산하지 않을 수 있으며, 이러한 중간산물 화합물은 추가로 반응하여 하나 이상의 고리 구조(들)를 가진 화합물, 예를 들어 식 (I)의 화합물을 형성하는 것으로, 이해되어야 한다. 대안적으로, 하나 이상의 고리 구조(들)를 가진 화합물, 예를 들어 식 (I)의 화합물은 원-포트 반응의 하나 이상의 고리 형성 반응(들)에 의해 만들어진다. 부가적으로 또는 대안적으로, 하나 이상의 고리 구조(들)를 가진 화합물 (예, 식 (I)의 화합물)을 생산하는, 수명이 짧은 (short-lived) 중간산물의 중간산물 화합물이 만들어진다.
본원 및 하기에 사용된 바와 같이 용어 "탈보호 반응"은 화합물로부터 보호기가 제거되는 반응을 지칭한다. 당해 기술 분야의 당업자는 탈보호 반응(들)에 적합한 반응물질 또는 시약을 선택할 수 있는 당해 기술 분야에서의 지식과 기술을 가지고 있다. 아울러, 당해 기술 분야의 당업자가 이용가능한, 적합한 시약 및 반응물질을 기술하고 있으며 탈보호화할 보호기에 적합한 시약 및 반응물질을 선택하는데 유용할 수 있는 자료들이 다수 존재한다. 적합한 탈보호 반응, 반응물질 및 시약에 대해서는, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey를 참조한다. 탈보호 반응(들)에 이용가능한 반응물질 및 시약에 대한 예로는 (괄호 안에는 탈보호할 보호기에 대한 예임) 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (TMS), H2 (벤질), 염기, 예컨대 NaOH (아세틸), 산, 예컨대 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 및 EtOH (THP), 및 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-p-벤조퀴논 (PMB)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 새로운 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서, 점선은 선택적인 결합을 표시하고;
R1 및 R2는 이들 기가 부착된 탄소 원자와 함께 1H-인돌 기 및 벤젠 기로부터 선택되는 기를 형성하고, 상기한 1H-인돌 기 및 벤젠 기는 독립적으로 R3, R4, R5, 및 R6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 치환기 1-4개로 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로 할로겐, OH, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, C1-3-알콕시, C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 이들 기가 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5-6원성 사이클릭 아미드로부터 선택되는 기를 형성하고, 및 Rc는 H이거나; 또는
Ra는 Me이고, 및 Rb 및 Rc는 이들 기가 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5-6원성 사이클릭 아미드로부터 선택되는 기를 형성하거나; 또는
Ra는 Me이고,
Rb는 H이거나, 또는 Rb는 점선이 결합을 표시하는 경우 생략되고, 및
Rc는 H이되, 단 R1 및 R2는 이들 기가 부착된 탄소 원자와 함께 상기한 선택적으로 치환된 1H-인돌 기를 형성하고;
R7은 할로겐, OH, 옥소, SH, NOR8, C1-3-(퍼)할로알킬, C1-3-알콕시, C1-3-(퍼)할로알콕시, CN, C(O)N(R8)2 및 N(R8)2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R7은 또한 C1-4-알킬일 수 있으며, 단 상기한 1H-인돌 기 또는 벤젠 기는 독립적으로 할로겐, OH, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, C1-3-알콕시, C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 치환기 1-4개로 치환되거나, 또는
R7은 또한 H일 수 있으며, 단
Ra 및 Rb가 이들 기가 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5-6원성 사이클릭 아미드로부터 선택되는 기를 형성하고, Rc가 H이면, R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
Ra가 Me이고, Rb 및 Rc가 이들 기가 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 6원성 사이클릭 아미드를 형성하면, R1 및 R2는 이들 기가 부착된 탄소 원자와 함께 상기한 선택적으로 치환된 1H-인돌 기를 형성하거나, 또는
Ra가 Me이고, Rb 및 Rc가 이들 기가 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5원성 사이클릭 아미드를 형성하고, R1 및 R2가 이들 기가 부착된 탄소 원자와 함께 1H-인돌 기 또는 벤젠 기를 형성하면, 상기한 1H-인돌 기 또는 벤젠 기는 독립적으로 할로겐, OH, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, C1-3-알콕시 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 치환기 1-4개로 치환되거나, 또는
Ra가 Me이고, Rc가 H이고, R1 및 R2가 이들 기가 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 1H-인돌 기를 형성하면, 이러한 치환된 1H-인돌 기의 R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 H, C1-4-알킬, C1-4-알케닐, C1-4-알키닐 및 C1-3-(퍼)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의의 N(R8)2의 일부일 경우, R8 2개는 이들이 부착된 질소와 함께 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 각각 포함하는 3-6원성 지방족 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
본원 및 하기에 사용된 바와 같이 "점선은 선택적인 결합을 표시한다"라는 표현은 결합이 존재할 수도 또는 존재하지 않을 수도 있음을 의미한다. 점선이 존재한다면 이는 그 옆에 위치한 단일 결합과 함께 이중 결합을 형성하고, 즉 식 (I)의 화합물이 식 (II)의 화합물에 상응하는 것이고:
점선이 존재하지 않을 경우에는, 식 (I)의 화합물이 식 (III)의 화합물에 상응하는 것으로 이해되어야 한다.
본원 및 하기에 사용된 바와 같이, 용어 "1H-인돌 기"는 식 (I)의 화합물의 R1 및 R2가 부착된 탄소 원자와 2번 및 3번 위치에서 융합된 1H-인돌을 지칭한다. 본원 및 하기에 사용된 바와 같이, 용어 "벤젠 기"는 식 (I)의 화합물의 R1 및 R2가 부착된 탄소와 융합된 벤젠을 지칭한다. 따라서, 본원 및 하기에 사용된 바와 같이 "R1 및 R2가 이들 기가 부착된 탄소 원자와 함께 1H-인돌 기 및 벤젠 기로부터 선택되는 기를 형성한다"라는 표현은 1H-인돌 고리 및 벤젠 고리가 본 발명의 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 및 2,3-다이하이드로피리딘의 유도체와 융합되는 것을 의미한다. R1 및 R2가 이들 기가 부착된 탄소 원자와 함께 1H-인돌 기를 형성한다면, 식 (I)의 화합물은 식 (IV)의 화합물에 상응하고, R1 및 R2가 이들 기가 부착된 탄소 원자와 함께 벤젠 기를 형성하면, 식 (I)의 화합물 식 (V)의 화합물에 상응하는 것으로, 이해되어야 한다.
상기 식에서, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc 및 점선은 상기에서 정의된 바와 동일하게 정의되고,
상기 식에서, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc 및 점선은 상기에 정의된 바와 같이 정의된다.
이에, 구현예들에서, 화합물은 하기와 같이 정의되는 식 (Ia), (Ib) 또는 (Ic)를 가지거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
Ra 및 Rb는 이들 기가 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5-6원성 사이클릭 아미드로부터 선택되는 기를 형성하고, Rc는 H이거나; 또는
Ra는 Me이고, 및 Rb 및 Rc는 이들 기가 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5-6원성 사이클릭 아미드로부터 선택되는 기를 형성하고;
Rd는 H이거나, 또는 Rd는 점선이 결합을 표시하는 경우 생략되고; 및
R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 점선은 상기에서 정의된 바와 동일하게 정의된다.
아울러, 치환기 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8의 선정은 본 발명의 화합물의 요망하는 특성을 달성하는데 특히 중요하다.
부가적으로 또는 대안적으로, 치환기 Ra, Rb, Rc, 및 Rd의 선정은 본 발명의 화합물의 요망하는 특성을 달성하는데 특히 중요하다.
구현예들에서, 화합물은 식 (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)를 가지거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
m은 1 또는 2이고;
n은 1 또는 2이고;
Rd는 H이거나, 또는 Rd는 점선이 결합을 표시하는 경우 생략되고;
점선, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기에서 정의되는 바와 같이 정의된다.
아울러, 치환기 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8의 선정은 본 발명의 화합물의 요망하는 특성을 달성하는데 특히 중요하다.
부가적으로 또는 대안적으로, m, n 및 치환기 Ra, Rb, Rc 및 Rd의 선정은 본 발명의 화합물의 요망하는 특성을 달성하는데 특히 중요하다.
구현예들에서, 화합물은 식 (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)를 가지거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
m은 1 또는 2이고;
n은 1 또는 2이고; 및
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기에서 정의되는 바와 같이 정의된다.
아울러, 치환기 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8의 선정은 본 발명의 화합물의 요망하는 특성을 달성하는데 특히 중요하다. 부가적으로 또는 대안적으로, m 및 n의 선정은 본 발명의 화합물의 요망하는 특성을 달성하는데 특히 중요하다.
구현예들에서, 화합물은 하기와 같이 정의되는 식 (Id) 또는 (If), 바람직하게는 (Id)를 가지거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
n은 1 또는 2이고, 바람직하게는 1이고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기에서 정의되는 바와 같이 정의된다. 바람직한 일 구현예에서, 화합물은 식 (Id)이고, n은 1이다. 아울러, 치환기 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8의 선정은 본 발명의 화합물의 요망하는 특성을 달성하는데 특히 중요하다.
구현예들에서, 화합물은 하기와 같이 정의되는 식 (Ie) 또는 (Ig), 바람직하게는 (Ig)를 가지거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
m은 1 또는 2이고, 바람직하게는 1이고; 및
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기에서 정의되는 바와 같이 정의된다. 바람직한 일 구현예에서, 화합물은 식 (Ig)를 가지고, m은 1이다. 아울러, 치환기 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8의 선정은 본 발명의 화합물의 요망하는 특성을 달성하는데 특히 중요하다.
구현예들에서, 화합물은 하기와 같이 정의되는 식 (Ic)를 가지거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Rd는 H이거나, 또는 Rd는 점선이 결합을 표시하는 경우 생략되고; 및
점선, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기에서 정의되는 바와 같이 정의된다.
아울러, 치환기 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8의 선정은 본 발명의 화합물의 요망하는 특성을 달성하는데 특히 중요하다.
구현예들에서, 화합물은 하기와 같이 정의되는 식 (I)을 가지거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
R1 및 R2는 이들 기가 부착된 탄소 원자와 함께 1H-인돌 기로부터 선택되는 기를 형성하고, 상기한 1H-인돌 기는 독립적으로 R3, R4, R5, 및 R6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 치환기 1-4개로 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 할로겐, OH, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, C1-3-알콕시, C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 Me이고;
Rb는 H이거나, 또는 Rb는 점선이 결합을 표시하는 경우 생략되고, 바람직하게는 Rb는 H이고;
Rc는 H이고; 및
점선, R7 및 R8은 상기에서 정의되는 바와 같이 정의된다.
아울러, 치환기 R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8의 선정은 본 발명의 화합물의 요망하는 특성을 달성하는데 특히 중요하다.
구현예들에서, 화합물은 하기와 같이 정의되는 식 (I), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)를 가지거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
R3 및 R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 각각 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R4 및 R5는 둘다 할로겐, 바람직하게는 F이거나, 또는 R4 및 R5 중 하나는 할로겐, 바람직하게는 F이고, 나머지 하나는 C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬 또는 C1-3-(퍼)할로알콕시, 바람직하게는 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R7은 H, 할로겐, OH, 옥소, NOR8, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, C1-3-알콕시 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H, F, OH 또는 메톡시이고, 가장 바람직하게는 F이고; 및
점선, R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, 및 R8은 상기에서 정의되는 바와 같이 정의된다.
구현예들에서, 화합물은 하기와 같이 정의되는 식 (I), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)를 가지거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
R3 및 R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 각각 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 H이고;
R4 및 R5는 둘다 F이거나, 또는 R4 및 R5 중 하나는 F이고 다른 하나는 C1-4-알킬 또는 C1-3-(퍼)할로알킬이고, 바람직하게는 둘다 F이고;
R7은 H, 할로겐, OH, 옥소, NOR8, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, C1-3-알콕시 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H, F, OH 또는 메톡시이고, 가장 바람직하게는 F이고; 및
점선, R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd 및 R8은 상기에서 정의되는 바와 같이 정의된다.
구현예들에서, 화합물은 하기와 같이 정의되는 식 (I), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)를 가지거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
R3 및 R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 각각 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 H이고;
R4 및 R5는 둘다 F이거나, 또는 R4 및 R5 중 하나는 할로겐, 바람직하게는 F이고, 나머지 하나는 H, C1-4-알킬 또는 C1-3-(퍼)할로알킬이고, 바람직하게는 R4 및 R5 중 하나는 할로겐이고 다른 하나는 H이고;
R7은 할로겐, OH, C1-3-알콕시, C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 F, OH, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 F이고; 및
점선, R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd 및 R8은 상기에서 정의되는 바와 같이 정의된다.
구현예들에서, R4 및 R5는 둘다 할로겐이고, 바람직하게는 F이다. 다른 구현예에서, R4는 H이고, R5는 할로겐, 바람직하게는 F이고, R7은 할로겐, 바람직하게는 F 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, R4는 할로겐, 바람직하게는 F이고, R5는 H이고, R7은 할로겐, 바람직하게는 F 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예들에서, 화합물은 하기와 같이 정의되는 식 (I), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)를 가지거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
R3 및 R6는 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되고, 바람직하게는 각각 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R4 및 R5는 둘다 F이거나, 또는 R4 및 R5 중 하나는 F이고 다른 하나는 C1-4-알킬 또는 C1-3-(퍼)할로알킬이고, 바람직하게는 둘다 F이고; 및
R7은 H, F, OH, C1-4-알킬 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H, F, OH 또는 메톡시이고, 더 바람직하게는 H 또는 F이고, 가장 바람직하게는 F이고; 및
점선, R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd 및 R8은 상기에서 정의되는 바와 같이 정의된다.
구현예들에서, 화합물은 하기와 같이 정의되는 식 (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)를 가지거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
m은 1 또는 2이고, 바람직하게는 1이고;
n은 1 또는 2이고, 바람직하게는 1이고;
R3 및 R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, C1-3-알콕시, C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 각각 독립적으로 H, F, 메톡시, 에톡시로부터, 더 바람직하게는 각각 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R4 및 R5는 둘다 할로겐, 바람직하게는 F이거나, 또는 R4 및 R5 중 하나는 할로겐, 바람직하게는 F이고, 나머지 하나는 H, C1-3-알콕시, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬 또는 C1-3-(퍼)할로알콕시이고, 바람직하게는 H, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고, 가장 바람직하게는 H이고;
R7은 할로겐, OH, 옥소, NOR8, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, C1-3-알콕시 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H, F, OH 또는 메톡시이고, 가장 바람직하게는 F이고; 및
R8, Rd 및 R8은 상기에서 정의되는 바와 같이 정의된다.
구현예들에서, 화합물은 하기와 같이 정의되는 식 (Ie) 또는 (Ig)를 가지거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
m은 1이고;
R3 및 R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 각각 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R4 및 R5는 둘다 할로겐, 바람직하게는 F이거나, 또는 R4 및 R5 중 하나는 할로겐, 바람직하게는 F이고, 나머지 하나는 H, C1-3-알콕시, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬 또는 C1-3-(퍼)할로알콕시이고, 바람직하게는 H, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고, 가장 바람직하게는 H이고;
R7은 H, 할로겐, OH, 옥소, NOR8, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, C1-3-알콕시 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H, F, OH 또는 메톡시이고, 가장 바람직하게는 F이고; 및
R8은 상기에서 정의되는 바와 같이 정의된다.
구현예들에서, 화합물은 하기와 같이 정의되는 식 (Id) 또는 (If)를 가지거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
n은 1 또는 2이고, 바람직하게는 1이고;
R3 및 R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 각각 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R4 및 R5는 둘다 할로겐, 바람직하게는 F이거나, 또는 R4 및 R5 중 하나는 할로겐, 바람직하게는 F이고, 나머지 하나는 C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬 또는 C1-3-(퍼)할로알콕시이고, 바람직하게는 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸이고;
R7은 H, 할로겐, OH, 옥소, NOR8, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, C1-3-알콕시 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H, F, OH 또는 메톡시이고, 가장 바람직하게는 F이고; 및
R8은 상기에서 정의된 바와 같이 정의된다.
구현예들에서, 화합물은 하기와 같이 정의되는 식 (Ic)를 가지거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
R3 및 R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 각각 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R4 및 R5는 둘다 할로겐, 바람직하게는 F이거나, 또는 R4 및 R5 중 하나는 할로겐, 바람직하게는 F이고, 나머지 하나는 C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬 또는 C1-3-(퍼)할로알콕시이고, 바람직하게는 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸이고;
R7은 H, 할로겐, OH, 옥소, NOR8, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, C1-3-알콕시 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H, F, OH 또는 메톡시이고, 가장 바람직하게는 F이고;
Rb는 H이거나, 또는 Rb는 점선이 결합을 표시하는 경우 생략되고, 바람직하게는 Rb는 H이고; 및
R8은 상기에서 정의된 바와 같이 정의된다.
구현예들에서, 화합물은 하기와 같이 정의되는 식 (Ic)를 가지거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
R3 및 R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 각각 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R4 및 R5는 둘다 할로겐, 바람직하게는 F이거나, 또는 R4 및 R5 중 하나는 할로겐, 바람직하게는 F이고, 나머지 하나는 H, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬 또는 C1-3-(퍼)할로알콕시이고, 바람직하게는 H, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고, 가장 바람직하게는 H이고;
R7은 할로겐, OH, 옥소, NOR8, C1-3-알콕시 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H, F, OH 또는 메톡시이고, 가장 바람직하게는 F이고;
Rb는 H이거나, 또는 Rb는 점선이 결합을 표시하는 경우 생략되고, 바람직하게는 Rb는 H이고; 및
R8은 상기에서 정의된 바와 같이 정의된다.
구현예들에서, 화합물은 하기와 같이 정의되는 식 (I), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)를 가지거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
R3, R6 및 R7은 H이고;
R4 및 R5는 F이고; 및
점선, R1, R2, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 상기에서 정의되는 바와 같이 정의된다.
바람직한 구현예에서, 화합물은 하기와 같이 정의되는 식 (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig), 더 바람직하게는 (Ie) 또는 (Ig), 가장 바람직하게는 (Ig)를 가지거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
R3, R6 및 R7은 H이고; 및
R4 및 R5는 F이다.
구현예들에서, 화합물은 하기와 같이 정의되는 식 (I), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)를 가지거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
R3 및 R6는 H이고;
R4, R5 및 R7은 F이고; 및
점선, R1, R2, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 상기에서 정의되는 바와 같이 정의된다.
구현예들에서, 화합물은 하기와 같이 정의되는 식 (I), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)를 가지거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
R3 및 R6는 H이고;
R4, R5 및 R7은 F이고;
Ra는 Me이고;
Rb 및 Rc는 이들 기가 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5-6원성 사이클릭 아미드로부터 선택되는 기를 형성하고; 및
R1 및 R2는 상기에서 정의되는 바와 같이 정의된다.
바람직한 구현예에서, 화합물은 하기와 같이 정의되는 식 (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig), 더 바람직하게는 (Ie) 또는 (Ig), 가장 바람직하게는 (Ig)를 가지거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
R3 및 R6는 H이고;
R4, R5 및 R7은 F이고;
m은 1 또는 2이고, 바람직하게는 1이고; 및
n은 1 또는 2이고, 바람직하게는 1이다.
바람직한 일 구현예에서, 화합물은 하기와 같이 정의되는 식 (Ig)를 가지거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
m은 1이고;
R3 및 R6는 H이고; 및
R4, R5 및 R7은 F이다.
구현예들에서, 식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
5-플루오로-1-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌;
6-플루오로-1-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌;
4,6-다이플루오로-1-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌;
7-플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
7,8,9,10-테트라플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
(7R,12bS)-7,8,9,10-테트라플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
(7R,12bR)-7,8,9,10-테트라플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
(7S,12bR)-7,8,9,10-테트라플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
7,9-다이플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
7,8,10-트리플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
4,5,6,7-테트라플루오로-1-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌;
5,6-다이플루오로-1-메틸-4,9-다이하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌;
5,6,7-트리플루오로-1-메틸-4,9-다이하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌;
4,5,6,7-테트라플루오로-1-메틸-4,9-다이하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌;
7,8,10-트리플루오로-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3(2H)-온;
(5S,10R,10aR)-7,8,10-트리플루오로-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3(2H)-온;
(5S,10R,10aS)-7,8,10-트리플루오로-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3(2H)-온;
(5S,10S,10aR)-7,8,10-트리플루오로-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3(2H)-온;
7,10-다이플루오로-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3(2H)-온;
9,10-다이플루오로-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3(2H)-온;
7,8-다이플루오로-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3(2H)-온;
(5R,11S)-10,11-다이플루오로-5-메틸-1,2,5,6,11,11a-헥사하이드로-3H-인돌리지노[6,7-b]인돌-3-온;
(6R,12S)-12-플루오로-6-메틸-6,9,10,11,11a,12-헥사하이드로인돌로[3,2-b]퀴놀리진-8(5H)-온;
(5R,11S)-11-플루오로-5-메틸-1,2,5,6,11,11a-헥사하이드로-3H-인돌리지노[6,7-b]인돌-3-온;
(6R,12S)-1,12-다이플루오로-6-메틸-6,9,10,11,11a,12-헥사하이드로인돌로[3,2-b]퀴놀리진-8(5H)-온;
(5R)-9-플루오로-5-메틸-1,2,5,6,11,11a-헥사하이드로-3H-인돌리지노[6,7-b]인돌-3-온;
(6R)-2-플루오로-6-메틸-6,9,10,11,11a,12-헥사하이드로인돌로[3,2-b]퀴놀리진-8(5H)-온;
(4S)-4,6-다이플루오로-1-메틸-4,9-다이하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌;
(5S,6S,10bS)-6,9-다이플루오로-5-메틸-1,5,6,10b-테트라하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-3(2H)-온;
(5R,6R,10bS)-6,9-다이플루오로-5-메틸-1,5,6,10b-테트라하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-3(2H)-온;
(5R,6S,10bR)-6,8,9-트리플루오로-5-메틸-1,5,6,10b-테트라하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-3(2H)-온;
(12bS)-8,9-다이플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
(7R,12bS)-7,8,9-트리플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
(7S,12bR)-7,8,9-트리플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
(7R,12bR)-7,8,9-트리플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
(12bS)-9,10-다이플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
(7R,12bR)-7,8,9-트리플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
(7S,12bS)-7,8,9-트리플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
(5S,6R,10bS)-6,8-다이플루오로-5-메틸-1,5,6,10b-테트라하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-3(2H)-온;
(5S,10S,10aR)-8,10-다이플루오로-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3(2H)-온;
(1R,4R)-4,6,7-트리플루오로-1-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌;
(7R,12bS)-7,9,10-트리플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
(7R,12bR)-7,8-다이플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
(5R,6R,10bS)-6,9-다이플루오로-5-메틸-1,5,6,10b-테트라하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-3(2H)-온; 및
6-플루오로-1-메틸-4,9-다이하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌; 또는
이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
본 발명은 일 측면에서 하나 이상의 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제(들)와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
약제학적으로 허용가능한 부형제(들)에 대해 부가적으로 또는 대안적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(들)와 조합하여, 하나 이상의 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 포함한다. 즉, 구현예들에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제(들) 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(들), 또는 이들의 임의 조합과 함께, 하나 이상의 식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 포함한다. 바람직하게는, 약학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제(들) 및 한가지 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 한종 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 부형제(들) 및/또는 약제학적으로 허용가능한 담체(들)에 대해 부가적으로 또는 대안적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 기타 활성 성분(들)과 조합하여, 하나 이상의 식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 포함한다. 이에, 구현예들에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제(들) 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(들) 및/또는 하나 이상의 기타 활성 성분(들), 또는 이들의 임의 조합과 함께, 하나 이상의 식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 포함한다.
구현예들에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제(들), 바람직하게는 1, 2 또는 3가지 약제학적으로 허용가능한 부형제(들), 더 바람직하게는 한가지 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 유효량의 하나 이상의 식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된다.
구현예들에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제(들), 바람직하게는 1, 2 또는 3가지 약제학적으로 허용가능한 부형제(들), 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(들), 바람직하게는 1, 2 또는 3가지 약제학적으로 허용가능한 담체(들), 더 바람직하게는 한가지 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 유효량의 하나 이상의 식 (I)의 화합물, 바람직하게는 유효량의 1 또는 2가지 식 (I)의 화합물, 더 바람직하게는 한가지 식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된다.
구현예들에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제(들), 바람직하게는 1, 2 또는 3가지 약제학적으로 허용가능한 부형제(들), 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(들), 바람직하게는 1, 2 또는 3가지 약제학적으로 허용가능한 담체(들), 더 바람직하게는 한가지 약제학적으로 허용가능한 담체, 및/또는 하나 이상의 기타 활성 성분(들), 바람직하게는 한가지 기타 활성 성분과 함께, 유효량의 하나 이상의 식 (I)의 화합물, 바람직하게는 유효량의 1 또는 2가지 식 (I)의 화합물, 더 바람직하게는 한가지 식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된다.
본 발명은 일 측면에서 의약제로서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 일 측면에서 CNS 관련 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 구현예는 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 우울증, 불안, 과잉행동, 기면증, 약물 중독, 알코올 중독, 식욕부진증, 폭식증 및 미토콘드리아 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 일 측면에서 하기 단계들을 포함하는, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 제조 방법을 제공한다:
- 식 (I')의 화합물을 제공하는 단계,
상기 식에서, R1, R2 및 R7은 본원 및 하기에서 정의된 바와 같이 정의되고,
여기서, R1 및 R2가 이들 기가 부착된 탄소 원자와 함께 1H-인돌 기를 형성하면, 1H-인돌 기의 질소는 선택적으로 보호기로 보호되고,
R7이 OH 또는 SH이면, OH 또는 SH의 산소 또는 황은 선택적으로 보호기로 보호되고,
Rb' 및 Rc''는 이들 기가 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5-6원성 사이클릭 아미드로부터 선택되는 기를 형성하거나, 또는
Rb '는 H 또는 활성화 기이고, Rc ''는 H이고;
- 식 (I')의 화합물을, 알데하이드와, 선택적으로 하나 이상의 활성화 물질(들)과 함께 선택적으로 고리 형성을 촉진하는 선택적으로 하나 이상의 활성화 기 반응물질(들)의 존재 하에, 반응시키는 단계;
- 선택적으로 하나 이상의 탈보호 반응(들)을 수행하여;
- 식 (I)의 화합물을 수득하는 단계:
,
상기 식에서, R1, R2, R7, Ra, Rb, Rc 및 점선은 본원 및 하기에서 정의된 바와 같이 정의됨; 및
- 선택적으로, 식 (I)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 변환하는 단계.
식 (I)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 변환하는 단계에 대해 부가적으로 또는 대안적으로, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 제조 방법은 하기 단계를 추가로 포함한다:
- 선택적으로, 식 (I)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 변환하는 단계 전 또는 이후에 수행되는, 식 (I)의 화합물을 이의 다른 입체이성질체로 변환하는 단계.
구현예들에서, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 제조 방법에서, 하나 이상의 활성화 기 반응물질(들), 바람직하게는 한가지 활성화 기 반응물질은 선택적으로 하나 이상의 활성화 물질(들), 바람직하게는 한가지 활성화 물질(들)과 함께 고리 형성을 촉진한다.
구현예들에서, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 제조 방법에서, 하나 이상의 활성화 기 반응물질(들), 바람직하게는 한가지 활성화 기 반응물질은 선택적으로 하나 이상의 활성화 물질(들), 바람직하게는 한가지 활성화 물질(들)과 함께 고리 형성을 촉진한다.
구현예들에서, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 제조 방법에서, 알데하이드는 아세트알데하이드, 메틸 4-옥소부타노에이트, 메틸 5-옥소펜타노에이트 및 1,1-다이에톡시에탄으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예들에서, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 제조 방법에서, 식 (I')의 화합물을 알데하이드와 반응시키는 단계는 선택적으로 하나 이상의 알데하이드를 추가로 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 식 (I)의 화합물(들)을 분리 및/또는 정제하는 하나 이상의 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 화합물은 잘 기술된 반응과 상업적으로 입수가능한 출발 물질을 이용해 합성할 수 있다. 본 발명자들은 주로 1MeTIQ 및 또한 SAL의 작용을 다소 모방하도록 표적화된 새로운 TIQ 유사체 시리즈를 탐색하였다. 이 새로운 화합물을 이용해 바람직한 여러가지 약리학적 반응을 달성할 수 있다. 플루오르화는 결합 세기, 친지성, 입체구조, 정전위, 쌍극자 및 pKa를 변형할 수 있다.
대사적 공격 위치 - 주로 식 (Ia), (Ib) 및 (Ic)를 가진 화합물의 치환기 R4, R5 및 R7에 상응하는 위치 - 에서의 치환, 특히 플루오르화를 이용해, 대사 분해 경로 및 속도를 변형한다. 또한, 플루오르화는 화합물의 조직 분포, 약력학 및 독성을 변형할 수 있다. 수소를 불소로 치환하면 수용체에서 최소한의 공간적인 효과가 유발되는 것으로 일반화될 수 있다.
SAL의 카테콜 하이드록실 양쪽을 특히 불소로 치환함으로써, 보다 우수한 약물 분포 표적화와 더 소량의 활성 투여량이 달성된다. SAL과는 달리, 본 발명의 화합물은 유기 양이온 수송체에 의해 혈뇌 장벽을 넘어 능동적으로 수송되어, 뇌에 축적된다. 본 발명의 화합물 대부분은 산화되어 에폭사이드를 형성할 수 없으며, 그래서 이는 산화 스트레스를 유발하는 경향이 다소 낮다. 본 발명의 화합물은 SAL을 이용한 경우의 신경독성 또는 신경-퇴행 대신 신경-보호 및 신경재생 특성과 연관되어 있다. 나아가, 새로운 화합물은 SAL의 바람직한 효과를 모방하고 알코올 중독 및 파킨슨 질환을 치료하는데에는 예를 들어 6-모노플루오르화된 TIQ보다 우수하다.
본 발명에 따른 새로운 화합물은 1MeTIQ에 대해 구조적인 유사성을 가진다. 따라서, 새로운 화합물은, 예를 들어 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환의 치료와 더불어, 일반적으로 알코올에서 코카인 및 헤로인에 이르는 중독을 치료 또는 예방하는데 이용할 수 있다. 여러가지 긍정적인 약리학적 반응들을 동시에 달성할 수 있다. 이러한 화합물은 재발 성향 및 중독 발생 가능성을 낮추면서, 일반적인 기분 안정제 및 현저한 항-파킨슨병 및 항-간질 특성을 가진 전신 신경보호제 (general neuroprotectant) 및 전신 기분 안정제로서 작용할 수 있다.
화합물은 다음과 같은 여러가지 약리학적 반응을 나타낸다:
- 최고 작용 (peak action)을 강화하지 않으면서 모르핀의 지속 기간의 연장;
- 모르핀 내성 발생에 대한 길항작용;
- 날록손-유발 금단 증상의 완화;
- 코카인 자가-투여의 복귀 저해;
- 욕구 약화, 모노아민-옥시다제 (MAO)의 활성 저해;
- 아세틸콜린에스테라제 (ACE)의 활성 저해;
- 다음 중 하나 이상의 활성에 대한 영향: 미량 아민 수용체 (trace amine receptor), 도파민 수용체 및 수송체, 세로토닌 수용체 및 수송체, 세로토닌 아실 및 메틸트랜스퍼라제, 노르에피네프린 수송체, 모노아미노-옥시다제, 카테콜린-O-메틸트랜스퍼라제, 및 이에 대해 대사 이동; 아드레날린성 수용체, 티로신 하이드록실라제, 히스타민 수용체, 오렉신 수용체, NMDA-수용체, sigma 1-수용체, 무스카린성 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 오피오이드 수용체, 신경펩타이드 수용체, 멜라노코르틴 수용체 (MC3R 제외), 뉴로키닌 수용체, 코르티코트로핀 분비;
- 신경보호;
- 카테콜아민 신경전달물질을 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 (COMT)-의존적인 메틸화로 이화작용하는 쪽으로 이동;
- 프로락틴 분비의 저해 또는 강화;
- 노르에피네프린 분비;
- 뉴런 관련 세포자살 및/또는 괴사의 유도 또는 저해;
- 코카인 유도성 노르아드레날린 대사 저해의 폐지;
- 미토콘드리아 질환/기능부전의 개선.
나아가, 본 발명은 HIV 전사효소와 관련한 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 것일 수 있다.
아울러, 식 (I)의 화합물은 식 (I)의 화합물로부터, 예를 들어 관능성 모이어티의 치환 또는 변형을 도입함으로써 수득가능한, 다른 화합물을 제조하기 위한 합성 중간산물로서, 특히 다른 약제학적 활성 조성물에 대한 합성 중간산물로서 이용할 수 있다.
화합물 및 본 발명의 약학적 조성물은 또한 의료용 기구 및 의료용 키트에도 이용가능할 수 있다.
일반적인 제조 방법
본 발명에 따른 화합물은 후술한 바와 같이 자체적으로 공지된 공정으로 제조할 수 있다.
하기 실시예들은 식 (I)의 화합물의 제조를 예시한다.
선택적으로 치환된 펜에틸아민에 대한 일반적인 제조 공정, 일반 공정 A
단계 1. 선택적으로 치환된 (optionally subst.) 벤즈알데하이드 1.0 mol eq., 니트로메탄 1.2 mol eq., 암모늄 아세테이트 0.47 mol eq. 및 빙초산 (GAA) 0.35 mol eq.을 RT에서 3시간 동안 초음파 (40 kHz) 처리하였다. 니트로메탄을 제거한 후, 다이클로로메탄과 물 및 이후 브린으로 분할한 후 조산물을 수득하여 aq, 에탄올(메탄올) 또는 AcOH로부터 재결정화하거나; 또는
선택적으로 치환된 벤즈알데하이드 1.0 mol eq., 니트로메탄 1.2 mol eq. 및 사이클로헥실아민 0.1 mol eq.을 혼합하여 4주간 암 조건 하에 두거나, 또는 H2O 형성이 끝날 때까지 두었다. 조산물을 분쇄하여 브린으로 헹군 후 aq, 에탄올(메탄올) 또는 AcOH로부터 재결정화하거나; 또는
R7-할로겐 치환 (바람직하게는 불소)의 경우, 니트로알코올 중간산물을 경유하여 합성을 진행하고, 그렇지 않으면 단계 4까지 건너뛰고:
선택적으로 치환된 벤즈알데하이드 1.0 mol eq.을 트리에틸아민 1.0 mol eq. 및 니트로메탄 1.2 mol eq.과 메탄올 중에 -12℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음 여전히 빙랭하면서 GAA 1.0 mol eq.으로 아민을 퀀칭하였다. 용매 대부분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 다이클로로메탄 (DCM)에 용해하여 물로 2번, 그리고 브린으로 1번 헹구었다. DCM을 제거하여, 남아있는 조산물 니트로알코올을 수득하였다.
단계 2. (R7-할로겐 치환의 경우) DCM 중의 치환된 니트로알코올 1.0 mol eq.을 트리에틸아민 (또는 용매에 대해 피리딘을 이용해) 1.2 mol eq.과 함께 교반하고, p-톨루엔설포닐 클로라이드 1.1 mol eq.을 -5℃ 온도에서 유지하면서 변환이 완료될 때까지 천천히 첨가하여, 지방족 OH-기를 적절한 설포닐 에스테르로 설폰화하였다. 생산물을 브린으로 여러번 헹구고, 무수 MgSO4 상에서 건조한 후 진공 농축하였다.
단계 3. (R7-할로겐 치환의 경우) 단계 2의 설포닐-중간산물 1 mol eq.을 기질 g 당 아세토니트릴 6 ml, 1-부틸-3-메틸-이미다졸륨 테트라플루오로보레이트 0.5 mol eq. 및 H2O 5 mol eq.로 용해한 다음 KF 1.05 mol eq.을 첨가하여 용액을 혼합하고, 이를 RT에서 180분간 또는 TLC에서 완료된 것으로 확인될 때까지 초음파 처리하여, 포타슘 할라이드 (KF의 경우)를 이용한 설포네이트 에스테르의 변형된 핀켈슈타인 반응을 진행하였다. 그 후, R7-할로겐 치환된 화합물을 DCM으로 추출하여 브린으로 여러번 헹구고, 무수 MgSO4 상에서 건조한 다음 가공하기 전 진공 농축하였다.
단계 4. 보호된 R7-OH 기의 경우, 니트로알코올 중간산물을 경유하여 합성을 진행하였다:
당해 기술 분야에서 잘 알려진 절차에 따라, 예를 들어 실릴 에테르로서 DCM 중의 선택적으로 치환된 니트로알코올 1.0 mol eq.을 피리딘 (또는 용매에 대해 피리딘 이용) 1.2 mol eq.과 교반하고, 온도를 0℃로 유지하면서 변환이 완료될 때까지 트리메틸실릴 클로라이드 1.1 mol eq.을 천천히 첨가함으로써, 지방족 OH-기를 적절한 보호기로 보호하였다. 생산물을 브린으로 여러번 헹궈 무수 MgSO4 상에서 건조한 후 진공 농축하거나; 또는
R7-알콕시 또는 R7-(퍼)할로알콕시 치환의 경우, 니트로알코올 중간산물을 경유하여 합성을 진행하였다:
당해 기술 분야에서 잘 알려진 절차에 따라, 예를 들어 O-메틸 에테르로서 DCM (또는 THF) 중의 선택적으로 치환된 니트로알코올 1.0 mol eq.을 다이아조메탄 1.05 mol eq. 및 삼불화붕소 다이에틸 에테레이트 1.0 mol eq.과 0℃에서 변환이 완료될 때까지 교반함으로써, 지방족 OH-기를 적절한 알킬- 또는 (퍼)할로알킬-기로 O-알킬화하였다. 생산물을 브린으로 여러번 헹궈 무수 MgSO4 상에서 건조한 후 진공 농축하거나; 또는
단계 5까지 건너 뜀.
단계 5. 가능한 C=C 결합 및 니트로-기를 당해 기술 분야에서 잘 알려진 절차에 따라, 예를 들어 플라티늄(IV) 옥사이드 (PtO2), Raney 니켈 및/또는 플라티늄/탄소 (Pt/C)를 이용한 촉매적 수소화에 의해 아미노-기로 환원.
선택적으로 치환된 2-(1 H -인돌-3-일)에탄-1- 아민의 일반 제조 공정, 일반 공정 B
선택적으로 치환된 1H-인돌-3-카르브알데하이드 또는 N-보호된 1H-인돌-3-카르복스알데하이드 (예, 1-벤질-1H-인돌-3-카르복스알데하이드 또는 1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-3-카르브알데하이드)를 선택적으로 치환된 벤즈알데하이드 대신 사용한 것을 제외하고는 일반 공정 A를 따라 수행하였다.
선택적으로 치환된 N -토실- 펜에틸아민의 일반 제조 공정, 일반 공정 C
트리에틸아민 1.2 mol eq. (또는 용매에 대해 피리딘 사용)과 DCM 중의 일반 공정 A의 단계 5로부터 수득한 생산물 1.0 mol eq.에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 1.1 mol eq.을 -5℃에서 유지하면서 변환이 완료될 때까지 천천히 첨가하였다. 생산물을 브린으로 여러번 헹구고, 무수 MgSO4 상에서 건조한 다음 진공 농축하였다.
치환된 N -토실-2-(1 H -인돌-3-일)에틸아민의 일반 제조 공정, 일반 공정 C'
트리에틸아민 1.2 mol eq. (또는 용매에 대해 피리딘 사용)과 DCM 중의 일반 공정 B의 생산물 1.0 mol eq.에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 1.1 mol eq.을 -5℃에서 유지하면서 변환이 완료될 때까지 천천히 첨가하였다. 생산물을 브린으로 여러번 헹구고, 무수 MgSO4 상에서 건조한 다음 진공 농축하였다.
선택적으로 치환된 5- 메틸 -1,5,10,10a- 테트라하이드로피롤로[1,2- b ]이소퀴 놀린-3(2 H )-온 및 6- 메틸 -1,2,3,6,11,11a- 헥사하이드로 -4 H - 피리도[1,2- b ]이소퀴놀 린-4-온 (식 (Ig)의 화합물)의 일반 제조 공정, 일반 공정 D:
단계 1. Tetrahedron: Asymmetry 14 (2003) 1171-1178의 합성 방법을 개조하였다; 선택적으로 치환된 5-벤질피롤리딘-2-온 (m = 1) 또는 6-벤질피페리딘-2-온 (m = 2)(보호된 R7-OH 기 (예, R7 = 실릴 에테르)의 경우) 1.0 mol eq., 각각의 보호된 (m = 1 또는 2)) 1.0 mol eq.을 다이클로로메탄 (3 mL/mmol 선택적으로 치환된 5-벤질피롤리딘-2-온 (m = 1) 또는 6-벤질피페리딘-2-온)에 용해한 다음 벤젠설핀산 2.0 mol eq., 아세트알데하이드 1.5 mol eq. 및 무수 MgSO4 (0.1 g/mmol 선택적으로 치환된 5-벤질피롤리딘-2-온 (m = 1) 또는 6-벤질피페리딘-2-온)을 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 36시간 교반한 다음 짧은 플로리실 패드 위에 두었다. 용매를 제거하여 설폰 조산물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (7:3 헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
단계 2. 상기한 설폰 (2 mmol) 1.0 mol eq.을 CH2Cl2 (10 mL/mmol 설폰)에 용해하여 용액을 -78℃에서 냉각하였다. 그 후, TiCl4 1.5 mol eq.을 5분간 점적 첨가하고, 45분 후 -78℃에서 브린으로 반응 혼합물을 퀀칭하였다. 분리하여 수득한 수성 상을 CH2Cl2로 3번 추출한 다음 유기 상을 수집해 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 수득한 선택적으로 치환된 5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3(2H)-온 또는 6-메틸-1,2,3,6,11,11a-헥사하이드로-4H-피리도[1,2-b]이소퀴놀린-4-온을 컬럼 크로마토그래피 (7:3 헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
단계 3. 보호된 R7-OH 기의 경우, R7-OH 보호기는 당해 기술 분야에 잘 알려진 공정에 따라 제거하고, 예를 들어 O-트리메틸실릴 보호된 화합물의 경우에는 그렇지 않으면 이 단계를 생략한다.
테트라하이드로푸란 (THF, 10 mL/mol 실릴 에테르) 중의 차가운 (0℃) 실릴 에테르 용액 1.0 mol eq.에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)(THF 중의 1 M 용액) 1.1 mol eq.을 첨가하고, 제조된 용액을 실온으로 승온하면서 45분간 교반하였으며, 변환이 완료될 때까지 계속 교반하였다. 제조된 용액을 DCM으로 희석하고, 물로 퀀칭하였다. 유기층을 브린으로 추출하여 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 진공 하에 용매 제거하였다. 조산물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 7:3 -> 1:10)로 정제하여, 알코올을 수득하였다.
단계 4. R7-SH 기의 경우, 이 단계는 생략한다:
단계 3의 생산물을 토실레이트로 일반 공정 A의 단계 2에 따라 변환하였다. 형성된 토실레이트를 아세톤 중의 과량의 황화수소나트륨으로 처리해 티올 조산물 (R7 = SH)을 수득하였다. 조산물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 7:3 -> 1:10)로 정제하여, 티올을 수득하였다.
선택적으로 치환된 5- 메틸 -1,2,5,6,11,11a- 헥사하이드로 -3 H - 인돌리지노[6,7- b ]인돌 -3-온 및 6- 메틸 -6,9,10,11, 11a,12 - 헥사하이드로인돌로[3,2- b ]퀴놀리진 -8(5 H )-온 (식 (Ie)의 화합물)의 일반 제조 공정, 일반 공정 E:
선택적으로 치환된 5-((1H-인돌-3-일)메틸)피롤리딘-2-온 (m = 1, R = H, Bn 또는 TIPS) 또는 6-((1H-인돌-3-일)메틸)피페리딘-2-온 (m = 2, R = H, Bn 또는 TIPS)(보호된 R7-OH 기의 경우 (예, R7 = 실릴 에테르), 각각의 보호된 화합물 (m = 1 또는 2) 1.0 mol eq.)으로부터 시작해 일반 공정 D에 따라 수행하였다. R 및/또는 R7에 위치한 보호기의 경우, 보호기(들)는 당해 기술 분야에 잘 알려진 공정에 따라 제거하였으며, 예를 들어 일반 공정 D의 단계 3을 수행하였다 (R = TIPS 및 R7 = 실릴 에테르의 경우, 2.2 mol eq. (TBAF)(THF 중의 1 M 용액)를 사용함). R7-SH 기의 경우; 탈보호된 R7-OH 화합물을 이용해 일반 공정 D, 단계 4를 수행하였다.
선택적으로 치환된 1,5,6,10b- 테트라하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 -3(2 H )-온 및 1,2,3,6,7,11b- 헥사하이드로 -4 H - 피리도[2,1-a]이소퀴놀린 -4-온 (식 (If)의 화합물)의 일반 제조 공정, 일반 공정 F:
선택적으로 치환된 1,5,6,10b-테트라하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-3(2H)-온 및 1,2,3,6,7,11b-헥사하이드로-4H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-4-온을 ChemComm., 2018, 54(11), 1323-1326에 기술된 방법을 이용해 제조하였으며; 간략하게는, 일반 공정 A의 단계 5로부터 수득한 선택적으로 치환된 펜에틸아민 1.0 mol eq. 및 알데하이드 (예, 메틸 4-옥소부타노에이트 또는 메틸 5-옥소펜타노에이트) 1.5 mol eq.을 수성 포타슘 포스페이트 KPi 완충제 (0.3 M) / 아세토니트릴 (1:1) 중에 아스코르브산 1.0 mol eq.의 존재 하에 18시간 동안 60℃에서 pH6에서 아르곤 분위기 하에 교반한 다음 소듐 카보네이트 (1 M)를 첨가하고 pH 7.5로 적정한 후 혼합물을 4시간 동안 교반해 락탐을 수득하였다. 락탐을, Tetrahedron Lett., 2014, 55, 5047 및 Nat. Commun., 2017, 8, 14883에 기술된 바와 같이, EtOAc 및 이후 MeOCO2Me를 이용해, 염기성 및 이후 산성 추출 공정에 의해 정제하였다.
보호된 R7-OH 기의 경우, R7-OH 보호기는 당해 기술 분야에 잘 알려진 공정에 따라 제거하였으며, 예를 들어 O-트리메틸실릴 보호된 화합물을 일반 공정 D의 단계 3에 따라 수행하였다. R7-SH 기의 경우; 일반 공정 D, 단계 4를 탈보호된 R7-OH 화합물을 이용해 수행하였다.
1,2,5,6,11,11b- 헥사하이드로 -3 H - 인돌리지노[8,7- b ]인돌 -3-온 및 2,3,6,7,12,12b-헥사하이드로인돌로[2,3- a ]퀴놀리진-4(1 H )-온 (식 (Id)의 화합물)의 일반 제조 공정, 일반 공정 G:
일반 공정 B로부터 유래한 선택적으로 치환된 2-(1H-인돌-3-일)에탄-1-아민 (R = H) 또는 N-보호된 1H-인돌-3-카르복스알데하이드 (예, 1-벤질-1H-인돌-3-카르복스알데하이드 (R = Bn) 또는 1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-3-카르브알데하이드 (R = TIPS))를 선택적으로 치환된 펜에틸아민 대신 사용하는 것을 제외하고는 일반 공정 F에 따라 수행하였다. R 및/또는 R7에서의 보호기의 경우, 보호기는 당해 기술 분야에 잘 알려진 공정에 따라 제거하였으며, 예를 들어 일반 공정 D의 단계 3을 따라 수행하였다 (R = TIPS 및 R7 = 실릴 에테르의 경우, 2.2 mol eq. (TBAF) (THF 중의 1 M 용액)를 이용함). R7-SH 기의 경우; 탈보호된 R7-OH 화합물을 이용해 일반 공정 D, 단계 4를 수행하였다.
선택적으로 치환된 1- 메틸 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 및 1- 메틸 -4,9- 다이하이드로 -3 H - 피리도[3,4- b ]인돌 (식 ( Ic )의 화합물)의 일반 제 조 공정, 일반 공정 H:
단계 1. Pictet-Spengler 반응 - 공업적인 규모 (EP 0929527)를 개조하였다: 일반 공정 C'의 선택적으로 치환된 N-토실-2-(1H-인돌-3-일)에틸아민 (R = H 또는 보호기, 예를 들어 Bn 또는 TIPS, R''' = Ts) 1.0 mol eq. 및 삼불화붕소 다이에틸 에테레이트 3.0 mol eq.을 1,1-다이에톡시에탄 21.0 mol eq.과 N2 분위기 하에 또는 TLC에서 완료가 확인될 때까지 12시간 동안 환류하였다. 토실을 예를 들어 소듐, 나프탈렌 및 다이메톡시에탄을 이용하거나 또는 KOH 및 MeOH를 사용해 제거하였다; 또는
일반 공정 B의 선택적으로 치환된 2-(1H-인돌-3-일)에탄-1-아민 1.0 mol eq.을 아세트알데하이드 3.0 mol eq.과 1시간 동안 환류하고, 그 후 37% 염산 1.2 mol eq.을 첨가하여 TLC에서 완료가 확인될 때까지 계속 환류하였다.
단계 2. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL / 1 g 물질)와 물 (10 mL / 1 g 물질)로 분할하여 분리한 다음 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액으로 2번 헹구고, 소듐 설페이트 (Na2SO4) 상에서 건조하였다. 건조 중인 물질을 여과하고, 여과물을 감압 증류하여 원하는 화합물을 수득하였다. R 및/또는 R7에 보호기가 존재하는 경우: 보호기는 당해 기술 분야에 잘 알려진 공정에 따라 제거하였으며, 예를 들어 R 및/또는 R7에서의 보호기는 예를 들어 일반 공정 D의 단계 3에 따라 제거하였다 (R = TIPS 및 R7 = 실릴 에테르의 경우, 2.2 mol eq. (TBAF) (THF 중의 1 M 용액)을 사용함). R7-SH 기의 경우; 일반 공정 D, 단계 4를 탈보호된 R7-OH 화합물을 이용해 수행하였다.
원-포트 화학효소학적 반응 캐스케이드 방법을 이용한 본 발명의 화합물에 대한 일반 제조 공정, 일 예로서 선택적으로 치환된 1,5,6,10b- 테트라하이드로피롤로[2,1- a ]이소퀴놀린 -3(2 H )-온의 제조:
본 발명의 화합물의 원-포트 화학효소 합성 방법에서, 아세토락테이트 신타제 (ALS)는 선택적으로 치환된 벤즈알데하이드 (예, 3,4-다이플루오로벤즈알데하이드)를 선택적으로 치환된 2-하이드록시-2-페닐아세트알데하이드 (예, (2R)-(3,4-다이플루오로페닐)(하이드록실)아세트알데하이드)로 변환한다. 그 후, 트랜스아미나제 (EC 2.6.1)는 형성된 선택적으로 치환된 (R)-2-하이드록시-2-페닐아세트알데하이드를 각각의 선택적으로 치환된 펜에틸아민으로 변환하며, 이후 이는 노르코클라우린 신타제 ((S)-노르코클라우린 신타제 (EC 4.2.1.78))에 의해 선택적으로 치환된 1,5,6,10b-테트라하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-3(2H)-온 (예, 8,9-다이플루오로-6-하이드록시-1,5,6,10b-테트라하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-3(2H)-온)으로 변환한다. 선택적으로, 생산물은 당해 기술 분야에서 잘 알려진 공정에 따라 정제할 수 있다. 선택적으로, 당해 기술 분야의 당업자에 잘 알려진 통례적인 공정 또는 본원에 기술된 합성 방법에 의해 R7-OH는 할로겐, OH, 옥소, SH, NOR8, C1-3-(퍼)할로알킬, C1-3-알콕시, C1-3-(퍼)할로알콕시, CN, C(O)N(R8)2, 또는 N(R8)2로 변환할 수 있다.
또한, 원-포트 화학효소 반응 캐스케이드 방법을 이용해 본 발명의 식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 및 (Ig)를 가진 기타 화합물을 합성할 수 있다. 즉, 예를 들어 선택적으로 치환된 1H-인돌-3-카르브알데하이드 또는 선택적으로 치환된 N-보호된 1H-인돌-3-카르복스알데하이드 (예, 1-벤질-1H-인돌-3-카르복스알데하이드 또는 1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-3-카르브알데하이드)는 원-포트 화학효소 합성 방법에 출발 물질로 이용해, 선택적으로 치환된 1,2,5,6,11,11b-헥사하이드로-3H-인돌리지노[8,7-b]인돌-3-온 및 2,3,6,7,12,12b-헥사하이드로인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4(1H)-온을 제조할 수 있다:
원-포트 화학효소 합성 방법은 또한 합성할 화합물에 따라 다른 효소를 포함할 수 있다. 또한, 하나 이상의 중간산물 생성물 (예, 선택적으로 치환된 펜에틸아민 또는 선택적으로 치환된 2-(1H-인돌-3-일)에탄-1-아민)을 원-포트 화학효소 합성 방법으로 이용할 수 있거나, 또는 이 방법은 화합물을 제조하는 전술한 화학 방법 하나 이상의 반응 산물에 이용할 수 있다.
대안적으로 또는 아울러, 화학 반응을 전술한 임의의 생성물에 대해 수행할 수 있다. 예를 들어, 효소 반응에 의해 만들어진 선택적으로 치환된 2-하이드록시-2-페닐아세트알데하이드를 분리할 수 있으며, 선택적으로 정제할 수 있으며, 이는 일반 공정 A에 기술된 바와 같이 2-플루오로-2-페닐아세트알데하이드로 변환할 수 있다. 형성된 2-플루오로-2-페닐아세트알데하이드는 이후 원-포트 화학효소 합성 방법을 수행해, 6-플루오로-1,5,6,10b-테트라하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-3(2H)-온을 제조할 수 있다.
부가적으로 또는 대안적으로, 보호기는 생성된, 선택적으로 정제된 생성물에 대한 화학 반응에 의해 삽입할 수 있으며, 이후 원-포트 화학효소 합성 방법을 수행할 수 있다. 아울러, 화합물은 최종 효소 반응 후, 또는 대안적으로 효소 반응의 임의 단계 전, 임의 단계 중에 또는 임의 단계 이후에, 보호기로부터 탈보호할 수 있다.
필수 조절 서열과 기능적으로 연결된 원하는 효소 활성을 코딩하는 유전자를 포함하는 하나 이상의 발현 플라스미드를 원-포트 화학효소 합성 방법에 이용할 수 있다. 필요한 효소 활성에 대한 모든 유전자를 포함하는 단일 플라스미드는 구체적인 편의적인 구현예이다. 이러한 방법에 이용하기 적합한 플라스미드는 본 발명의 일부를 구성하는, 서열 프로토콜에 나타낸 서열번호 1로 예시된다.
서열번호 1에 예시된 바와 같이, 하나 이상의 플라스미드는 하기를 코딩한다:
아세토락테이트 신타제 활성 (예를 들어, AHAS 1, 서열번호 1의 뉴클레오티드 1142 - 3097에 의해 추가로 예시됨),
EC 2.6.1 활성을 가진 효소 (예, 적절한 트랜스아미나제, 예를 들어 트랜스아미나제 E1V913_HALED, 특히 서열번호 1의 뉴클레오티드 4603 - 5985에서 추가로 예시됨),
살솔리놀 신타제 활성을 가진 효소 (특히 서열번호 1의 뉴클레오티드 6779 - 7009에서 추가로 예시됨),
EC 4.2.1.78 활성을 가진 효소 (예, 적합한 노르코라우린 신타제, 예컨대 서열번호 1의 뉴클레오티드 10117 - 10689에서 예시된 바와 같은 노르코라우린 신타제), 및
EC 2.1.1.28 활성을 가진 효소 (예, 서열번호 1의 뉴클레오티드 14784 - 15335에서 추가로 예시된 바와 같이, P11086 PNMT와 같은 적합한 페닐에탄올아민 N-메틸트랜스퍼라제 (PNMT)).
조절 서열은 인핸서, 프로모터, 신호 펩타이드를 코딩하는 서열 (예, AmyE 신호 펩타이드, 소르타제 절단 신호 (sortase cleavage signal) 또는 PrsA), 종결인자, 5' 비번역 영역 (5' UTR), 3' 비번역 영역 (3' UTR), 및 전사 조절 서열 (예, 아라비노스 오페론 또는 CUP 오페론의 전사 조절 서열) 등의 효소의 발현, 번역 및 분비를 달성하는데 필요한 서열들을 포함한다. 통상적으로, 플라스미드는 또한 플라스미드를 유지하는데 필요한 부가적인 서열, 예를 들어 복제 오리진 (예, oriU) 및/또는 리포터 또는 선별 유전자 (예, mRaspberry 리포터)를 포함할 것이다. 이러한 서열의 예는 서열번호 1에 나타낸다. 그러나, 당업자는 당업자의 일반 상식의 일부를 구성하는 대안을 알고 있으며, 그 서열은 서열 데이터베이스에서 공개적으로 입수가능하다.
플라스미드의 선택한 서열 및 코돈 용법에 적합한 임의의 적절한 숙주를 이용할 수 있으며, 예를 들어 서열번호 1에 예시된 플라스미드의 경우, 적절한 바실러스 균주, 예컨대 적절한 바실러스 섭틸리스 균주를 숙주로 이용할 수 있다. 예를 들어, 바실러스 섭틸리스 (WB-600)를 일렉트로컴피턴트 숙주로 이용할 수 있다. 플라스미드를 숙주 세포에 도입하는 방법은 일반적으로 당업자에게 공지되어 있으며, 참조 문서에서 제공된다. 효소 활성이 발현되고 숙주 세포의 환경으로 분비되도록 플라스미드를 포함하는 숙주 세포는 이후 원-포트 화학효소 합성 방법에 사용할 수 있다. 숙주 세포는 합성 방법에 직접 사용할 수 있거나, 또는 숙주 세포의 발효 상층물만 이용할 수 있다. 적절한 발효 공정 역시 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 세포 배양 수집물의 카탈로그로부터 공개적으로 이용가능하며, 선택한 숙주 세포에 따라 좌우된다.
식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술 분야의 당업자에 잘 알려진 통상적인 공정에 의해 제조할 수 있다. 약학적 조성물 및 투약 형태의 제조뿐 아니라 제조시 사용되는 담체, 희석제 및 부형제에 대해서는 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania를 참조한다.
본 발명의 화합물의 약리학적 활성은 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 검증할 수 있다. 예를 들어, 알코올 섭취 욕구를 낮추는 효과는 Heidbreder, C.A., et al., Addict Biol. 2007 Mar;12(1):35-50에 기술된 공정을 이용해 검증할 수 있다. 파킨슨증-예방 활성은 예를 들어, Okuda, K., et al. Biol Pharm Bull. 2006 Jul;29(7):1401-1403에 기술된 바와 같이 입증할 수 있다.
하기 구체적인 비-제한적인 실시예들은 본 발명의 화합물을 추가로 식별할 것이다.
화합물 1
5- 플루오로 -1- 메틸 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1 H - 피리도[3,4-b]인돌
일반 공정 B를 4-플루오로-1H-인돌-3-카르브알데하이드를 출발 물질로 하여 수행한 후, 일반 공정 C' 및 H를 수행하였다.
1H NMR: δ 1.21 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.89 (1H, ddd, J = 10.1, 7.4, 3.9 Hz), 2.91 (1H, ddd, J = 14.4, 3.9, 2.0 Hz), 2.76 (1H, ddd, J = 14.4, 10.1, 3.7 Hz)), 3.01 (1H, ddd, J = 7.4, 3.7, 2.0 Hz), 4.11 (1H, q, J = 6.8 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 7.7, 1.8 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz)), 7.01 (1H, dd, J = 7.7, 7.5 Hz).
화합물 2
6- 플루오로 -1- 메틸 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1 H - 피리도[3,4-b]인돌
일반 공정 B를 5-플루오로-1H-인돌-3-카르브알데하이드를 출발 물질로 하여 수행한 다음, 일반 공정 C' 및 H를 수행하였다.
1H NMR: δ 1.21 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.75 (1H, ddd, J = 12.9, 10.1, 3.7 Hz), 3.00 (1H, ddd, J = 7.4, 3.7, 2.0 Hz), 2.99 (1H, ddd, J = 12.9, 3.9, 2.0 Hz), 2.89 (1H, ddd, J = 10.1, 7.4, 3.9 Hz), 4.14 (1H, q, J = 6.8 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.5, 0.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.5, 1.1 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 1.1, 0.4 Hz)).
화합물 3
1- 메틸 -4,9- 다이하이드로 -3 H - 피리도[3,4- b ]인돌
일반 공정 B를 1H-인돌-3-카르브알데하이드를 출발 물질로 하여 수행한 다음, 일반 공정 C' 및 H를 수행하였다.
1H NMR: δ 2.09 (3H, s), 3.09 (2H, ddd, J = 14.8, 4.7, 1.7 Hz), 3.76 (2H, ddd, J = 13.1, 9.7, 4.7 Hz), 6.96 (1H, ddd, J = 8.3, 7.6, 1.3 Hz), 7.13 (1H, ddd, J = 8.0, 1.3, 0.5 Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 8.0, 7.6, 1.3 Hz), 7.57 (1H, ddd, J = 8.3, 1.3, 0.5 Hz).
화합물 4
4,6- 다이플루오로 -1- 메틸 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌
일반 공정 B를 5-플루오로-1H-인돌-3-카르브알데하이드를 출발 물질로 하여 수행한 다음, 일반 공정 C' 및 H를 수행하였다.
1H NMR: 1.60 (s, 2H), 3.36 (dddd, J=4.6, 5.3, 13.9, 17.2 Hz, 1H), 3.55 (dddd, J=1.8, 5.3, 13.7, 17.2 Hz, 1H), 4.01 (dtd, J=3.3, 5.3, 6.2 Hz), 4.48 (dq, J=3.8, 6.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=1.8, 4.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=1.8, 4.6 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J=2.7, 7.1, 9.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=2.6, 12.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 1H), 8.36 (s, 1H)
화합물 5
7- 플루오로 - 1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH - 인돌로[2,3-a]퀴놀리진 -4-온
일반 공정 B를 1H-인돌-3-카르브알데하이드를 출발 물질로 하여 수행한 다음, 일반 공정 G를 수행하였다.
1H NMR: δ 1.86 (1H, ddddd, J = 13.0, 3.5, 3.2, 2.5, 2.2 Hz), 1.86 (1H, ddddd, J = 13.0, 10.2, 10.2, 3.5, 2.4 Hz)), 2.05 (1H, dddd, J = 13.5, 4.9, 3.2, 2.4 Hz), 2.09 (1H, dddd, J = 13.5, 10.2, 9.4, 2.5 Hz)), 2.33 (1H, ddd, J = 14.6, 3.5, 2.2 Hz), 2.29 (1H, ddd, J = 14.6, 10.2, 3.5 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 12.3, 1.7 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 12.3, 4.4 Hz), 5.22 (1H, dd, J = 9.4, 4.9 Hz), 5.92 (1H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 6.94 (1H, ddd, J = 8.0, 7.6, 1.2 Hz), 7.10 (1H, ddd, J = 7.8, 1.2, 0.6 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 7.8, 7.6, 1.1 Hz)), 7.44 (1H, ddd, J = 8.0, 1.1, 0.6 Hz).
화합물 6
10- 플루오로 - 1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH - 인돌로[2,3-a]퀴놀리진 -4-온
일반 공정 B를 6-플루오로-1H-인돌-3-카르브알데하이드를 출발 물질로 하여 수행한 다음, 일반 공정 G를 수행하였다.
1H NMR: δ 2.10 (1H, dddd, J = 13.4, 10.2, 9.4, 2.5 Hz), 1.98 (1H, dddd, J = 13.4, 4.8, 3.2, 2.4 Hz), 1.86 (1H, ddddd, J = 13.0, 3.5, 3.2, 2.5, 2.2 Hz), 1.86 (1H, ddddd, J = 13.0, 10.2, 10.2, 3.4, 2.4 Hz), 2.31 (1H, ddd, J = 14.3, 10.2, 3.5 Hz), 2.33 (1H, ddd, J = 14.3, 3.4, 2.2 Hz)), 2.88 (1H, ddd, J = 12.9, 9.8, 4.4 Hz), 2.95 (1H, ddd, J = 12.9, 4.4, 1.6 Hz), 3.62 (1H, ddd, J = 13.1, 9.8, 4.4 Hz), 3.81 (1H, ddd, J = 13.1, 4.4, 1.6 Hz), 5.28 (1H, dd, J = 9.4, 4.8 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 1.9, 0.5 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 7.7, 1.9 Hz)), 7.35 (1H, dd, J = 7.7, 0.5 Hz).
화합물 7
7,8,9,10- 테트라플루오로 - 1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH - 인돌로[2,3-a]퀴놀리진 -4-온
일반 공정 B를 4,5,6-트리플루오로-1H-인돌-3-카르브알데하이드를 출발 물질로 하여 수행한 다음, 일반 공정 G를 수행하였다.
1H NMR: δ 1.73-1.85 (m, 1H), 2.06 (ddt, J=5.5, 8.1, 12.0 Hz, 1H), 2.21-2.44 (m, 3H), 2.49 (ddd, J=5.3, 7.7, 14.2 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J=5.3, 12.7, 17.0 Hz, 1H), 4.23 (ddd, J=2.6, 12.8, 17.0 Hz, 1H), 5.08 (dd, J=2.6, 5.4 Hz, 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 6.88 (dd, J=2.6, 5.3 Hz, 1H), 9.03-9.06 (s, 1H).
화합물 8
7,9- 다이플루오로 - 1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH - 인돌로[2,3-a]퀴놀리진 -4-온
일반 공정 B를 5-플루오로-1H-인돌-3-카르브알데하이드를 출발 물질로 하여 수행한 다음, 일반 공정 G를 수행하였다.
1H NMR: δ 1.87 (1H, ddddd, J = 13.0, 3.5, 3.2, 2.5, 2.2 Hz), 1.86 (1H, ddddd, J = 13.0, 10.2, 10.2, 3.5, 2.4 Hz)), 2.05 (1H, dddd, J = 13.4, 4.9, 3.2, 2.4 Hz), 2.03 (1H, dddd, J = 13.4, 10.2, 9.4, 2.5 Hz), 2.33 (1H, ddd, J = 14.6, 3.5, 2.2 Hz), 2.29 (1H, ddd, J = 14.6, 10.2, 3.5 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.2, 4.4 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 12.2, 1.7 Hz), 5.24 (1H, dd, J = 9.4, 4.9 Hz), 5.98 (1H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.5, 1.1 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.5, 0.5 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 1.1, 0.5 Hz).
화합물 9
7,8,10- 트리플루오로 - 1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH - 인돌로[2,3-a]퀴놀리진 -4-온
일반 공정 B를 4,6-다이플루오로-1H-인돌-3-카르브알데하이드를 출발 물질로 하여 수행한 다음, 일반 공정 G를 수행하였다.
1H NMR: δ 2.00 (1H, dddd, J = 13.2, 4.9, 3.2, 2.4 Hz), 1.85 (1H, ddddd, J = 13.0, 10.2, 10.2, 3.5, 2.4 Hz), 1.86 (1H, ddddd, J = 13.0, 3.5, 3.2, 2.5, 2.2 Hz), 2.00 (1H, dddd, J = 13.2, 10.2, 9.4, 2.5 Hz)), 2.33 (1H, ddd, J = 14.6, 3.5, 2.2 Hz), 2.29 (1H, ddd, J = 14.6, 10.2, 3.5 Hz)), 3.93 (1H, dd, J = 12.1, 4.4 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 12.1, 1.7 Hz), 5.21 (1H, dd, J = 9.4, 4.9 Hz), 6.02 (1H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.2 Hz).
화합물 10
4,5,6,7- 테트라플루오로 -1- 메틸 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 피리도[3,4-b]인돌
일반 공정 B를 4,5,6-트리플루오로-1H-인돌-3-카르브알데하이드를 출발 물질로 하여 수행한 다음, 일반 공정 C' 및 H를 수행하였다.
1H NMR: δ 1.25 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 13.7, 3.9 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 13.7, 2.0 Hz), 4.24 (1H, q, J = 6.9 Hz), 5.88 (1H, dd, J = 3.9, 2.0 Hz), 7.15 (1H, s).
화합물 11
5,6- 다이플루오로 -1- 메틸 -4,9- 다이하이드로 -3H- 피리도[3,4-b]인돌
일반 공정 B를 5,6-다이플루오로-1H-인돌-3-카르브알데하이드를 출발 물질로 하여 수행한 다음, 일반 공정 C' 및 H를 수행하였다.
1H NMR: δ 2.51 (s, 3H), 4.06 (dd, J=5.4, 6.3 Hz, 2H), 4.22 (dd, J=5.4, 6.3 Hz, 2H), 7.12 - 7.23 (m, 2H), 8.94 (s, 1H).
화합물 12
5,6,7- 트리플루오로 -1- 메틸 -4,9- 다이하이드로 -3H- 피리도[3,4-b]인돌
일반 공정 B를 4,5,6-트리플루오로-1H-인돌-3-카르브알데하이드를 출발 물질로 하여 수행한 다음, 일반 공정 C' 및 H를 수행하였다.
1H NMR: δ 2.08 (3H, s), 3.02 (2H, ddd, J = 13.3, 4.7, 1.7 Hz), 3.45 (2H, ddd, J = 12.9, 9.7, 4.7 Hz), 7.17 (1H, s).
화합물 13
4,5,6,7- 테트라플루오로 -1- 메틸 -4,9- 다이하이드로 -3H- 피리도[3,4-b]인돌
일반 공정 B를 4,5,6-트리플루오로-1H-인돌-3-카르브알데하이드를 출발 물질로 하여 수행한 다음, 일반 공정 C' 및 H를 수행하였다.
1H NMR: δ 2.10 (3H, s), 3.82 (1H, dd, J = 13.7, 1.7 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 13.7, 4.6 Hz), 5.97 (1H, dd, J = 4.6, 1.7 Hz), 7.08 (1H, s).
화합물 14
7,8,10- 트리플루오로 -5- 메틸 -1,5,10,10a- 테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린 -3(2H)-온
일반 공정 D를 5-((3,4-다이플루오로페닐)플루오로메틸)피롤리딘-2-온을 출발 물질로 하여 이용하였다.
1H NMR: δ 1.35 (s, 3H), 1.60-1.73 (m, 4H), 2.41-2.50 (dddd, J=1.8, 6.4, 7.3, 13.9 Hz, 2H), 2.58-2.67 (ddd, J=6.4, 7.5, 13.8 Hz, 2H), 4.27-4.36 (m, 2H), 5.00-5.08 (dtd, J=3.8, 6.3, 6.3, 7.0 Hz, 2H), 5.53-5.57 (dd, J=0.7, 3.3 Hz, 1H), 5.64-5.68 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H).
화합물 15
7,10- 다이플루오로 -5- 메틸 -1,5,10,10a- 테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린 -3(2H)-온
일반 공정 D를 5-(플루오로(4-플루오로페닐)메틸)피롤리딘-2-온을 출발 물질로 하여 이용하였다.
1H NMR: δ 1.35 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.13 (1H, dddd, J = 14.0, 8.1, 4.2, 4.2 Hz), 2.02 (1H, dtd, J = 14.0, 8.1, 4.1 Hz)), 2.41 (1H, ddd, J = 16.8, 8.1, 4.2 Hz), 2.45 (1H, ddd, J = 16.8, 8.1, 4.1 Hz), 4.00 (1H, ddd, J = 8.1, 4.5, 4.2 Hz), 5.00 (1H, q, J = 6.9 Hz), 5.74 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.5, 1.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.5, 0.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 1.4, 0.5 Hz)).
화합물 16
9,10- 다이플루오로 -5- 메틸 -1,5,10,10a- 테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린 -3(2H)-온
일반 공정 D를 2 5-(플루오로(2-플루오로페닐)메틸)피롤리딘-2-온을 출발 물질로 하여 이용하였다.
1H NMR: δ 1.35 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.13 (1H, dddd, J = 13.9, 8.1, 4.2, 4.2 Hz), 2.03 (1H, dtd, J = 13.9, 8.1, 4.1 Hz)), 2.41 (1H, ddd, J = 16.8, 8.1, 4.2 Hz), 2.45 (1H, ddd, J = 16.8, 8.1, 4.1 Hz)), 4.09 (1H, ddd, J = 8.1, 4.5, 4.2 Hz), 5.06 (1H, q, J = 6.9 Hz), 5.91 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.3, 1.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.3, 7.7 Hz)), 7.05 (1H, dd, J = 7.7, 1.0 Hz).
화합물 17
7,8- 다이플루오로 -5- 메틸 -1,5,10,10a- 테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린 -3(2H)-온
일반 공정 D를 5-(3,4-다이플루오로벤질)피롤리딘-2-온을 출발 물질로 하여 이용하였다.
1H NMR: δ 1.29 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.06 (1H, dddd, J = 13.7, 8.1, 4.2, 4.2 Hz), 2.09 (1H, dtd, J = 13.7, 8.1, 4.1 Hz)), 2.38 (1H, ddd, J = 16.8, 8.1, 4.2 Hz), 2.40 (1H, ddd, J = 16.8, 8.1, 4.1 Hz)), 2.69 (1H, dd, J = 14.8, 9.6 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 14.8, 4.5 Hz), 3.80 (1H, dddd, J = 9.6, 8.1, 4.5, 4.2 Hz), 5.06 (1H, q, J = 6.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 0.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 0.5 Hz).
화합물 18
( 5 R ,11 S )-10,11- 다이플루오로 -5- 메틸 -1,2,5,6,11,11a- 헥사하이드로 -3 H - 인돌리지노[6,7- b ]인돌 -3-온
일반 공정 E를 5-((S)-플루오로(4-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-3-일)메틸)피롤리딘-2-온 또는 5-((S)-(1-벤질-4-플루오로-1H-인돌-3-일)플루오로메틸)피롤리딘-2-온을 출발 물질로 하여 수행하였다.
1H NMR: δ 1.42 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.05 (1H, dddd, J = 14.1, 8.1, 4.2, 4.1 Hz), 2.07 (1H, dtd, J = 14.1, 8.1, 4.2 Hz)), 2.40 (1H, ddd, J = 16.9, 8.1, 4.2 Hz), 2.43 (1H, ddd, J = 16.9, 8.1, 4.2 Hz)), 4.27 (1H, ddd, J = 9.4, 8.1, 4.1 Hz), 5.58 (1H, q, J = 6.9 Hz), 5.59 (1H, d, J = 9.4 Hz)), 6.88 (1H, dd, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 7.7, 7.5 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz)).
화합물 19
( 6 R ,12 S )-12- 플루오로 -6- 메틸 -6,9,10,11, 11a,12 - 헥사하이드로인돌로[3,2-b]퀴놀리진 -8(5H)-온
일반 공정 E를 6-((S)-플루오로(1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-3-일)메틸)피페리딘-2-온 또는 6-((S)-(1-벤질-1H-인돌-3-일)플루오로메틸)피페리딘-2-온을 출발 물질로 하여 수행하였다.
1H NMR: δ 1.46 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.74 (1H, dddd, J = 14.2, 10.3, 8.0, 2.6 Hz), 1.84 (1H, dtdd, J = 13.1, 10.3, 3.0, 2.5 Hz), 1.73 (1H, dddd, J = 14.2, 6.3, 3.1, 2.5 Hz), 1.94 (1H, ddddd, J = 13.1, 3.1, 2.9, 2.6, 2.6 Hz), 2.33 (1H, ddd, J = 14.7, 3.0, 2.6 Hz), 2.32 (1H, ddd, J = 14.7, 10.3, 2.9 Hz), 4.29 (1H, ddd, J = 9.9, 8.0, 6.3 Hz), 5.32 (1H, q, J = 6.9 Hz), 5.90 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.94 (1H, ddd, J = 8.0, 7.6, 1.2 Hz), 7.10 (1H, ddd, J = 7.8, 1.2, 0.6 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 7.8, 7.6, 1.3 Hz)), 7.44 (1H, ddd, J = 8.0, 1.3, 0.6 Hz).
화합물 20
( 5 R ,11 S )-11- 플루오로 -5- 메틸 -1,2,5,6,11,11a- 헥사하이드로 -3 H - 인돌리지노[6,7- b ]인돌 -3-온
일반 공정 E를 5-((S)-플루오로(1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-3-일)메틸)피롤리딘-2-온 또는 5-((S)-(1-벤질-1H-인돌-3-일)플루오로메틸)피롤리딘-2-온을 출발 물질로 하여 수행하였다.
1H NMR: δ 1.46 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.74 (1H, dddd, J = 14.2, 10.3, 8.0, 2.6 Hz), 1.84 (1H, dtdd, J = 13.1, 10.3, 3.0, 2.5 Hz), 1.73 (1H, dddd, J = 14.2, 6.3, 3.1, 2.5 Hz), 1.94 (1H, ddddd, J = 13.1, 3.1, 2.9, 2.6, 2.6 Hz), 2.33 (1H, ddd, J = 14.7, 3.0, 2.6 Hz), 2.32 (1H, ddd, J = 14.7, 10.3, 2.9 Hz)), 4.29 (1H, ddd, J = 9.9, 8.0, 6.3 Hz), 5.32 (1H, q, J = 6.9 Hz), 5.90 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.94 (1H, ddd, J = 8.0, 7.6, 1.2 Hz), 7.10 (1H, ddd, J = 7.8, 1.2, 0.6 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 7.8, 7.6, 1.3 Hz), 7.44 (1H, ddd, J = 8.0, 1.3, 0.6 Hz).
화합물 21
( 6 R ,12 S )-1,12- 다이플루오로 -6- 메틸 -6,9,10,11, 11a,12 - 헥사하이드로인돌로[3,2- b ]퀴놀리진 -8(5 H )-온
일반 공정 E를 (S)-6-((S)-플루오로(4-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-3-일)메틸)피페리딘-2-온 또는 6-((S)-(1-벤질-4-플루오로-1H-인돌-3-일)플루오로메틸)피페리딘-2-온을 출발 물질로 하여 수행하였다.
1H NMR: δ 1.42 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.74 (1H, dddd, J = 14.2, 10.3, 8.0, 2.6 Hz), 1.84 (1H, dtdd, J = 13.1, 10.3, 3.0, 2.5 Hz), 1.73 (1H, dddd, J = 14.2, 6.3, 3.1, 2.5 Hz), 1.94 (1H, ddddd, J = 13.1, 3.1, 2.9, 2.6, 2.6 Hz), 2.33 (1H, ddd, J = 14.7, 3.0, 2.6 Hz), 2.32 (1H, ddd, J = 14.7, 10.3, 2.9 Hz), 4.27 (1H, ddd, J = 9.9, 8.0, 6.3 Hz), 5.31 (1H, q, J = 7.0 Hz), 5.88 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 7.7, 7.5 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz)).
화합물 22
( 5 R ,11a S )-9- 플루오로 -5- 메틸 -1,2,5,6,11,11a- 헥사하이드로 -3 H - 인돌리지노[6,7- b ]인돌 -3-온
일반 공정 E를 5-((5-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-3-일)메틸)피롤리딘-2-온 또는 5-((1-벤질-6-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸)피롤리딘-2-온을 출발 물질로 하여 수행하였다.
1H NMR: δ 1.43 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.05 (1H, dddd, J = 13.8, 8.1, 4.2, 4.1 Hz), 2.13 (1H, dtd, J = 13.8, 8.1, 4.2 Hz)), 2.38 (1H, ddd, J = 16.8, 8.1, 4.2 Hz), 2.43 (1H, ddd, J = 16.8, 8.1, 4.2 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 14.5, 9.4 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 14.5, 5.0 Hz), 4.27 (1H, dddd, J = 9.4, 8.1, 5.0, 4.1 Hz), 5.59 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.5, 1.1 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.5, 0.5 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 1.1, 0.5 Hz).
화합물 23
( 6 R, 11a S )-2- 플루오로 -6- 메틸 -6,9,10,11, 11a,12 - 헥사하이드로인돌로[3,2- b ]퀴놀리진 -8(5 H )-온
일반 공정 E를 6-((5-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-3-일)메틸)피페리딘-2-온 또는 6-((1-벤질-5-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸)피페리딘-2-온을 출발 물질로 하여 수행하였다.
1H NMR: δ 1.39 - 1.43 (s, 3H), 3.50 - 3.62 (m, 2H), 4.15-4.23 (ddd, J=0.8, 7.0, 13.9 Hz, 1H), 4.41-4.49 (ddd, J=0.8, 4.4, 13.9 Hz, 1H), 4.66-4.74 (dtdd, J=1.3, 2.4, 4.6, 4.6, 7.1 Hz, 1H), 5.18-5.25 (qd, J = 2.4, 5.5, 5.5, 5.5 Hz, 1H), 5.84-5.95 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.22-7.29 (ddd, J=1.0, 4.8, 6.6 Hz, 1H), 8.61-8.64 (s, 1H).
화합물 24
(4S)-4,6- 다이플루오로 -1- 메틸 -4,9- 다이하이드로 -3H- 피리도[3,4-b]인돌
일반 공정 H를 (2S)-2-플루오로-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄아민을 출발 물질로 하여 수행하였다.
1H NMR: δ 3.87 - 4.07 (m, 3H), 6.98 - 7.08 (m, 2H), 7.16 (dd, J=3.4, 6.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 3H), 9.04 (s, 1H).
화합물 25
( 5S,6S,10bS )-6,9- 다이플루오로 -5- 메틸 -1,5,6,10b- 테트라하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 -3(2H)-온
일반 공정 A를 4-플루오로벤즈알데하이드를 출발 물질로 하여 실시한 다음 공정 F를 수행하였다.
1H NMR: δ 1.19 (ddd, J=1.5, 3.5, 7.7 Hz, 6H), 1.46 (ddt, J=4.9, 4.9, 6.8, 12.6 Hz, 2H), 1.57-1.66 (m, 2H), 2.49 (ddd, J=4.8, 6.7, 13.9 Hz, 2H), 2.63 (dddd, J=1.8, 4.9, 6.8, 13.6 Hz, 2H), 4.17-4.29 (m, 2H), 4.99-5.05 (m, 2H), 5.45 (dq, J=1.2, 1.2, 1.3, 6.9 Hz, 1H), 5.56 (ddt, J=1.4, 1.4, 2.8, 7.0 Hz, 1H), 6.96-7.05 (m, 4H), 7.34-7.42 (m, 2H).
화합물 26
( 5R,6S,10bR )-6,8,9- 트리플루오로 -5- 메틸 -1,5,6,10b- 테트라하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 -3(2H)-온
일반 공정 F를 3,4-다이플루오로벤즈알데하이드를 출발 물질로 하여 수행하였다.
1H NMR: δ 1.18 (ddd, J=1.5, 3.5, 7.5 Hz, 6H), 1.46 (ddt, J=4.9, 4.9, 6.8, 12.4 Hz, 2H), 1.57-1.66 (m, 2H), 2.49 (ddd, J=4.8, 6.7, 13.9 Hz, 2H), 2.63 (dddd, J=1.8, 4.9, 6.7, 13.6 Hz, 2H), 4.17-4.29 (m, 2H), 5.07 (ddt, J=2.3, 2.3, 3.3, 4.9 Hz, 2H), 5.52-5.58 (m, 1H), 5.63-5.68 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H).
화합물 27
( 12bS )-8,9- 다이플루오로 - 1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH - 인돌로[2,3-a]퀴놀리진 -4-온
일반 공정 G를 4,5-다이플루오로-1H-인돌-3-카르브알데하이드를 출발 물질로 하여 수행하였다.
1H NMR: δ 1.67 - 1.78 (m, 1H), 2.04 (ddt, J=5.6, 8.1, 12.1 Hz, 1H), 2.21 - 2.35 (m, 2H), 2.40 (ddd, J=5.3, 7.9, 14.1 Hz, 1H), 2.49 (ddd, J=5.3, 7.7, 14.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.97 (m, 2H), 4.00 (ddd, J=4.1, 6.1, 11.9 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J=4.4, 5.8, 11.9 Hz, 1H), 4.84 (dd, J=2.9, 5.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=4.8, 8.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 8.56 (s, 1H).
화합물 28
7,8,9- 트리플루오로 - 1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH - 인돌로[2,3-a]퀴놀리진 -4-온
일반 공정 G를 4,5-다이플루오로-1H-인돌-3-카르브알데하이드를 출발 물질로 하여 수행하였다.
1H NMR: δ 1.73-1.85 (m, 2H), 2.03 (ddt, J=5.5, 5.5, 8.1, 12.1 Hz, 2H), 2.22-2.44 (m, 6H), 2.49 (ddd, J=5.3, 7.7, 14.1 Hz, 2H), 3.96 (ddd, J=5.3, 12.8, 17.0 Hz, 2H), 4.29 (ddd, J=2.6, 12.8, 17.0 Hz, 2H), 4.96 (dd, J=2.7, 5.5 Hz, 2H), 6.78 (dd, J=2.6, 5.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=2.6, 5.3 Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H), 8.76 (s, 2H).
화합물 29
( 7R,12bR )-7,8,9- 트리플루오로 - 1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH - 인돌로[2,3-a]퀴놀리진 -4-온
일반 공정 G를 4,5-다이플루오로-1H-인돌-3-카르브알데하이드를 출발 물질로 하여 수행하였다.
1H NMR: δ 1.73-1.85 (m, 2H), 2.04 (ddt, J=5.4, 5.4, 8.1, 12.1 Hz, 2H), 2.21-2.44 (m, 6H), 2.48 (ddd, J=5.3, 7.7, 14.2 Hz, 2H), 3.97 (ddd, J=5.3, 12.8, 17.0 Hz, 2H), 4.28 (ddd, J=2.7, 12.8, 17.0 Hz, 2H), 5.07 (dd, J=2.7, 5.5 Hz, 2H), 6.78 (dd, J=2.6, 5.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=2.6, 5.3 Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 3H), 8.76 (s, 2H).
화합물 30
( 7S,12bS )-7,8,9- 트리플루오로 - 1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH - 인돌로[2,3-a]퀴놀리진 -4-온
일반 공정 G를 4,5-다이플루오로-1H-인돌-3-카르브알데하이드를 출발 물질로 하여 수행하였다.
1H NMR: δ 1.73-1.85 (m, 2H), 2.03 (ddt, J=5.5, 5.5, 8.2, 12.1 Hz, 2H), 2.24-2.44 (m, 6H), 2.49 (ddd, J=5.3, 7.7, 14.1 Hz, 2H), 3.97 (ddd, J=5.3, 12.8, 17.0 Hz, 2H), 4.28 (ddd, J=2.7, 12.8, 17.2 Hz, 2H), 4.99 (dd, J=2.7, 5.5 Hz, 2H), 6.78 (dd, J=2.6, 5.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=2.6, 5.3 Hz, 1H), 7.15-7.24 (m, 4H), 8.76 (s, 2H).
화합물 31
( 7R,12bS )-7,8,9- 트리플루오로 - 1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH - 인돌로[2,3-a]퀴놀리진 -4-온
일반 공정 G를 4,5-다이플루오로-1H-인돌-3-카르브알데하이드를 출발 물질로 하여 수행하였다.
1H NMR: δ 1.73-1.85 (m, 2H), 2.00 (ddt, J=5.5, 5.5, 8.1, 12.1 Hz, 2H), 2.24-2.43 (m, 6H), 2.49 (ddd, J=5.3, 7.6, 14.1 Hz, 2H), 3.97 (ddd, J=2.6, 12.8, 17.0 Hz, 2H), 4.29 (ddd, J=5.3, 12.8, 17.0 Hz, 2H), 5.10 (dd, J=2.7, 5.5 Hz, 2H), 6.76 (dd, J=2.7, 5.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=2.6, 5.3 Hz, 1H), 7.14-7.24 (m, 4H), 8.76 (s, 2H).
화합물 32
( 5S,6R,10bS )-6,8- 다이플루오로 -5- 메틸 -1,5,6,10b- 테트라하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 -3(2H)-온
일반 공정 F를 3-플루오로벤즈알데하이드를 출발 물질로 하여 수행하였다.
1H NMR: δ 1.33 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.59-1.73 (m, 4H), 2.45 (dddd, J=1.8, 6.4, 7.3, 13.8 Hz, 2H), 2.63 (ddd, J=6.2, 7.4, 13.7 Hz, 2H), 4.26-4.36 (m, 2H), 4.96-5.04 (m, 2H), 5.39 (dd, J=0.7, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J=0.7, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J=2.2, 8.1, 10.3 Hz, 2H), 7.12 (ddd, J=1.9, 2.7, 12.1 Hz, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H).
화합물 33
( 5S,10S,10aR )-8,10- 다이플루오로 -5- 메틸 -1,5,10,10a- 테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린 -3(2H)-온
일반 공정 D를 3-플루오로벤즈알데하이드를 출발 물질로 하여 수행하였다.
1H NMR: δ 1.21 (ddd, J=1.6, 3.6, 7.5 Hz, 6H), 1.71-1.83 (m, 2H), 1.96 (ddt, J=6.2, 6.2, 9.0, 12.5 Hz, 2H), 2.07-2.21 (m, 4H), 2.32 (ddd, J=5.4, 8.2, 14.0 Hz, 2H), 2.45 (ddd, J=5.5, 8.0, 13.8 Hz, 2H), 4.06-4.17 (m, 2H), 4.88-4.95 (m, 2H), 5.45-5.51 (m, 1H), 5.59 (ddt, J=1.1, 1.1, 2.1, 4.0 Hz, 1H), 6.99-7.11 (m, 4H), 7.20-7.26 (m, 2H).
화합물 34
( 1R,4R )-4,6,7- 트리플루오로 -1- 메틸 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 피리도[3,4-b]인돌
일반 공정 H를 5,6-다이플루오로-1H-인돌-3-카르브알데하이드를 출발 물질로 하여 수행하였다.
1H NMR: δ 1.60 (s, 6H), 3.31-3.42 (m, 2H), 3.55 (dddd, J=1.8, 5.3, 13.7, 17.2 Hz, 2H), 4.01 (dtd, J=3.3, 5.3, 5.3, 6.2 Hz, 2H), 4.52 (dq, J=3.8, 3.8, 3.9, 6.4 Hz, 2H), 6.75 (dd, J=1.8, 4.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=1.8, 4.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=4.2, 12.1 Hz, 2H), 7.35-7.41 (m, 2H), 8.68 (s, 2H).
화합물 35
( 7R,12bS )-7,9,10- 트리플루오로 - 1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH - 인돌로[2,3-a]퀴놀리진 -4-온
일반 공정 G를 5,6-다이플루오로-1H-인돌-3-카르브알데하이드를 출발 물질로 하여 수행하였다.
1H NMR: δ 1.84-2.08 (m, 6H), 2.22-2.35 (m, 4H), 2.44 (ddd, J=5.8, 8.4, 14.8 Hz, 2H), 2.48-2.60 (m, 4H), 2.88-2.97 (m, 2H), 3.45 (ddd, J=2.7, 5.5, 6.8 Hz, 2H), 6.75 (ddd, J=2.5, 4.9, 7.4 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J=2.5, 4.9, 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.59 (dd, J=4.7, 12.1 Hz, 2H), 8.54 (s, 2H).
화합물 36
( 7R,12bR )-7,8- 다이플루오로 - 1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH - 인돌로[2,3-a]퀴놀리진 -4-온
일반 공정 G를 4-플루오로-1H-인돌-3-카르브알데하이드를 출발 물질로 하여 수행하였다.
1H NMR: δ 1.73-1.85 (m, 2H), 2.03 (ddt, J=5.4, 5.4, 8.1, 12.1 Hz, 2H), 2.22-2.44 (m, 6H), 2.49 (ddd, J=5.3, 7.8, 14.2 Hz, 2H), 3.95 (ddd, J=5.3, 12.8, 17.0 Hz, 2H), 4.26 (ddd, J=2.6, 12.8, 17.0 Hz, 2H), 4.96 (dd, J=2.7, 5.5 Hz, 2H), 6.78 (dd, J=2.6, 5.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=2.7, 5.4 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J=2.7, 7.1, 10.1 Hz, 2H), 7.26 (dd, J=2.6, 12.1 Hz, 2H), 7.29-7.35 (m, 2H), 8.81 (s, 2H).
화합물 37
( 5R,6R,10bS )-6,9- 다이플루오로 -5- 메틸 -1,5,6,10b- 테트라하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 -3(2H)-온
일반 공정 F를 4-플루오로벤즈알데하이드를 출발 물질로 하여 수행하였다.
1H NMR: δ 1.19 (ddd, J=1.5, 3.5, 7.7 Hz, 3H), 1.46 (ddt, J=4.9, 4.9, 6.8, 12.5 Hz, 1H), 1.57-1.66 (m, 1H), 2.49 (dddd, J=1.8, 4.9, 6.7, 13.8 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J=4.8, 6.7, 13.9 Hz, 1H), 4.25 (dtdd, J=2.6, 4.0, 7.5, 7.5, 15.2 Hz, 1H), 5.00-5.06 (m, 1H), 6.96-7.05 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 1H).
화합물 38
6- 플루오로 -1- 메틸 -4,9- 다이하이드로 -3H- 피리도[3,4-b]인돌
일반 공정 H를 5-플루오로-1H-인돌-3-카르브알데하이드를 출발 물질로 하여 수행하였다.
1H NMR: δ 1.96 (s, 2H), 2.24 (dddd, J=4.8, 6.6, 9.3, 13.4 Hz, 1H), 2.49 (dddd, J=4.8, 6.4, 9.1, 13.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.51 (m, 2H), 3.57 (ddd, J=6.6, 9.2, 11.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.51 (tq, J=1.5, 6.0 Hz, 1H), 5.88 (dd, J=4.6, 7.8 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J=2.2, 7.8, 10.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.99 (m, 1H).
화합물 39
( 7R,12bS )-7,8,9,10- 테트라플루오로 - 1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH - 인돌로[2,3-a]퀴놀리진 -4-온
일반 공정 G를 4,5,6-트리플루오로-1H-인돌-3-카르브알데하이드를 출발 물질로 하여 수행하였다.
1H NMR: δ 1.73-1.85 (m, 2H), 2.07 (ddt, J=5.4, 5.4, 8.1, 11.9 Hz, 2H), 2.20-2.44 (m, 6H), 2.49 (ddd, J=5.3, 7.7, 14.2 Hz, 2H), 3.97 (ddd, J=2.6, 12.7, 17.0 Hz, 2H), 4.28 (ddd, J=5.5, 12.8, 17.0 Hz, 2H), 4.95 (dd, J=2.7, 5.5 Hz, 2H), 6.73-6.82 (m, 3H), 6.86 (dd, J=2.6, 5.3 Hz, 1H), 9.05 (s, 2H).
화합물 40
( 7R,12bR )-7,8,9,10- 테트라플루오로 - 1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH - 인돌로[2,3-a]퀴놀리진 -4-온
일반 공정 G를 4,5,6-트리플루오로-1H-인돌-3-카르브알데하이드를 출발 물질로 하여 수행하였다.
1H NMR: δ 1.73-1.85 (m, 2H), 2.04 (ddt, J=5.5, 5.5, 8.0, 12.1 Hz, 2H), 2.21-2.53 (m, 8H), 3.97 (ddd, J=5.4, 12.8, 17.0 Hz, 2H), 4.28 (ddd, J=2.6, 12.8, 17.0 Hz, 2H), 4.96 (dd, J=2.7, 5.5 Hz, 2H), 6.75-6.82 (m, 3H), 6.88 (dd, J=2.6, 5.3 Hz, 1H), 9.05 (s, 2H).
화합물 41
( 7S,12bR )-7,8,9,10- 테트라플루오로 - 1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH - 인돌로[2,3-a]퀴놀리진 -4-온
일반 공정 G를 4,5,6-트리플루오로-1H-인돌-3-카르브알데하이드를 출발 물질로 하여 수행하였다.
1H NMR: δ 1.73-1.85 (m, 2H), 2.07 (ddt, J=5.4, 5.4, 8.1, 11.9 Hz, 2H), 2.20-2.44 (m, 6H), 2.49 (ddd, J=5.3, 7.7, 14.2 Hz, 2H), 3.97 (ddd, J=2.6, 12.7, 17.0 Hz, 2H), 4.28 (ddd, J=5.5, 12.8, 17.0 Hz, 2H), 4.92 (dd, J=2.7, 5.5 Hz, 2H), 6.73-6.82 (m, 3H), 6.86 (dd, J=2.6, 5.3 Hz, 1H), 9.05 (s, 2H).
화합물 42
( 5S,10R,10aR )-7,8,10- 트리플루오로 -5- 메틸 -1,5,10,10a- 테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린 -3(2H)-온
일반 공정 D를 5-[(R)-(3,4-다이플루오로페닐)(플루오로)메틸]피롤리딘-2-온을 출발 물질로 하여 수행하였다.
1H NMR: δ 1.37 (s, 6H), 1.69 (ddtd, J=3.3, 5.8, 5.8, 7.7, 11.7 Hz, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.44 (dddd, J=1.8, 6.0, 7.9, 13.9 Hz, 2H), 2.62 (ddd, J=6.0, 7.8, 13.8 Hz, 2H), 4.22-4.32 (m, 2H), 4.96 (dtd, J=2.4, 6.3, 6.3, 7.0 Hz, 2H), 5.72-5.76 (m, 1H), 5.85 (dd, J=0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.08-7.16 (m, 2H).
화합물 43
( 5S,10R,10aS )-7,8,10- 트리플루오로 -5- 메틸 -1,5,10,10a- 테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린 -3(2H)-온
일반 공정 D를 (5S)-5-[(R)-(3,4-다이플루오로페닐)(플루오로)메틸]피롤리딘-2-온을 출발 물질로 하여 수행하였다.
1H NMR: δ 1.39 (s, 6H), 4.76 (dtdd, J=1.8, 3.8, 5.8, 5.8, 16.3 Hz, 2H), 5.07-5.15 (m, 2H), 5.68-5.74 (m, 1H), 5.82 (ddd, J=0.7, 1.8, 6.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J=1.7, 9.4 Hz, 2H), 6.90 (dddd, J=1.8, 3.7, 5.5, 9.2 Hz, 2H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 2H).
화합물 44
( 5S,10S,10aR )-7,8,10- 트리플루오로 -5- 메틸 -1,5,10,10a- 테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린 -3(2H)-온
일반 공정 D를 (5R)-5-[(S)-(3,4-다이플루오로페닐)(플루오로)메틸]피롤리딘-2-온을 출발 물질로 하여 수행하였다.
1H NMR: δ 1.39 (s, 6H), 1.68 (ddtd, J=3.3, 5.8, 5.8, 7.7, 11.9 Hz, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.45 (dddd, J=1.8, 6.0, 7.8, 13.9 Hz, 2H), 2.63 (ddd, J=5.9, 7.7, 13.6 Hz, 2H), 4.30 (dtdt, J=2.2, 2.2, 4.2, 6.0, 6.0, 12.0 Hz, 2H), 4.91-5.00 (m, 2H), 5.49 (dd, J=0.7, 6.0 Hz, 1H), 5.59 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H).
화합물 45
( 12bS )-9,10- 다이플루오로 - 1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH - 인돌로[2,3-a]퀴놀리진 -4-온
일반 공정 B를 5,6-다이플루오로-1H-인돌-3-카르브알데하이드를 출발 물질로 하여 수행한 다음, 일반 공정 G를 수행하였다.
1H NMR: δ 1.39 (s, 6H), 1.68 (ddtd, J=3.3, 5.8, 5.8, 7.7, 11.9 Hz, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.45 (dddd, J=1.8, 6.0, 7.8, 13.9 Hz, 2H), 2.63 (ddd, J=5.9, 7.7, 13.6 Hz, 2H), 4.30 (dtdt, J=2.2, 2.2, 4.2, 6.0, 6.0, 12.0 Hz, 2H), 4.91-5.00 (m, 2H), 5.49 (dd, J=0.7, 6.0 Hz, 1H), 5.59 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H).
본 발명의 화합물의 결합 친화성과 관련한 실험
본 발명의 화합물의 결합 친화성 측정을 명시적 랜덤 시드에 대한 값 5061982를 적용해 Qvina2로 수행하였다. 완전성 (exhaustiveness)은 100이었다. 본 발명의 화합물의 결합 친화성-계산을 수행하는 방법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 또한 다음 문헌에 기술되어 있다: Alhossary A. et al. Fast, Accurate, 및 Reliable Molecular Docking with QuickVina 2 Bioinformatics (2015) 31 (13) 2214-2216, O. Trott, A. J. Olson, AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization and multithreading, Journal of Computational Chemistry 31 (2010) 455-461, Feinstein WP, Brylinski M. Calculating an optimal box size for ligand docking and virtual screening against experimental and predicted binding pockets. J. Cheminform. (2015), 7 (1): 18, Tetko, I. V. et al. Virtual computational chemistry laboratory - design and description, J. Comput . Aid. Mol . Des., 2005, 19, 453-63, VCCLAB, Virtual Computational Chemistry Laboratory, http://www.vcclab.org, 2005. 결합 친화성을 계산하기 위한 중심의 검색 공간 (X,Y,Z)-좌표는 당해 기술 분야에 잘 알려진 방법으로 입수할 수 있다. 예를 들어 PDB ID 1bp3 및 단백질 상동체 ClassA_5ht1a_human_Active_6G79_2018-07-10_GPCRDB에 대한 검색 공간 (X,Y,Z)-좌표는 각각 (13.730, 30.880, 13.170) 및 (91.84457623, 54.99481, 63.31365)이다. 본 발명의 화합물을 계산하는데 이용한 PDB ID 및 단백질 상동체 코드는 표 1에 열거하며, 계산 결과는 표 2에 제시한다.
표 1. 본 발명의 화합물의 결합 친화성 계산에 이용한 단백질의 PDB ID 및 단백질 상동체 코드.
엔트리 PDB ID1 엔트리 상동체2
1 1bp3 42 ClassA_5ht1a_human_Active_6G79_2018-07-10_GPCRDB
2 1h22 43 ClassA_5ht2a_human_Active_6BQG_2018-07-10_GPCRDB
3 1kux 44 ClassA_ada1a_human_Active_3SN6_2018-07-10_GPCRDB
4 1n7i 45 ClassA_ada1b_human_Active_3SN6_2018-07-10_GPCRDB
5 2toh 46 ClassA_ada2a_human_Active_6G79_2018-07-10_GPCRDB
6 2vz2 47 ClassA_ada2b_human_Active_6G79_2018-07-10_GPCRDB
7 2xsn 48 ClassA_ada2c_human_Active_6G79_2018-07-10_GPCRDB
8 2z5x 49 ClassA_hrh3_human_Active_4MQT_2018-07-10_GPCRDB
9 3bwm 50 ClassA_mtr1a_human_Active_3SN6_2018-07-10_GPCRDB
10 3hcd 51 ClassA_mtr1b_human_Active_5TUD_2018-07-10_GPCRDB
11 3pbl 52 ClassA_taar1_human_Active_3SN6_2018-07-10_GPCRDB
12 3qel 53 ClassA_drd1_human_Active_3SN6_2018-07-10_GPCRDB
13 3rze 54 NET_SLC6A2
14 3uon 55 신경펩타이드_y2_수용체_2ik3
15 3zpq 56 신경펩타이드_y5_수용체_2he6
16 4a6e 57 ClassA_acthr_human_Active_5XRA_2018-07-10_GPCRDB
17 4daj 58 ClassA_mc3r_human_Active_5XRA_2018-07-10_GPCRDB
18 4djh 59 ClassA_mc4r_human_Active_5XRA_2018-07-10_GPCRDB
19 4kfq 60 ClassA_mc5r_human_Active_5XRA_2018-07-10_GPCRDB
20 4ldo 61 ClassA_mshr_human_Active_5XRA_2018-07-10_GPCRDB
21 4n6h 62 ClassA_nk1r_human_Active_6B73_2018-07-10_GPCRDB
22 4rvm 63 ClassA_nk2r_human_Active_6B73_2018-07-10_GPCRDB
23 4s0v 64 ClassA_nk3r_human_Active_6B73_2018-07-10_GPCRDB
24 4xp1 65 ClassA_oxyr_human_Active_5DYS_2018-07-10_GPCRDB
25 4zj8
26 5ain
27 5c1m
28 5cxv
29 5dhh
30 5dsg
31 5hk1
32 5i73
33 5kxi
34 5pah
35 5tvn
36 5v54
37 5wiu
38 6bqg
39 6cm4
40 4k5y
41 5zbq
1 PDB 구조들은 단백질 데이터 은행으로부터 입수하였다: www.rcsb.org/.
2 단백질 상동체는 GPCRdb에서 입수하였다 (http://docs.gpcrdb.org/index.html , Pandy-Szekeres G, Munk C, Tsonkov TM, Mordalski S, Harpsoe K, Hauser AS, Bojarski AJ, Gloriam DE. GPCRdb in 2018: adding GPCR structure models and ligands. 2017, Nucleic Acids Res., Nov 16. http://dx.doi.org/10.1093/nar/gkx1109).
표 2. 단백질에 대해 수행한 본 발명의 화합물의 결합 친화성 계산 결과, logP 및 logS.
도킹된 단백질1
검색 공간 (x.x.x), Å 52 24 53 39 11 37
화합물 logP logS 값* 값 *값 ΔG (kcal/mol)
1 2.07 -2.81 11.385 -7.7 -7.1 -7.8 -7.3 -6.9 -7.9
2 2.19 -3.07 11.960 -7.9 -8.1 -7.8 -7.8 -7.1 -7.7
3 2.64 -3.31 11.249 -8.1 -8.1 -7.3 -7.4 -7.4 -7.6
4 2.06 -3.11 11.960 -8.2 -8.5 -8 -8.1 -7.2 -8.2
5 2.46 -2.24 13.339 -8.8 -7.5 -8.6 -8.5 -8.4 -9.7
6 2.58 -2.88 14.195 -9.1 -8.2 -8.5 -8.7 -8.8 -9.1
7 2.51 -2.93 14.851 -9.6 -7.7 -7.6 -9 -8.8 -10.6
8 2.61 -3.04 13.120 -9 -8.5 -8.9 -7.4 -7.1 -9.2
9 2.62 -3.18 14.277 -9.3 -8.5 -8.8 -8.9 -9.1 -10
10 2.17 -3.76 12.847 -8.9 -7.7 -8.3 -8.4 -7.5 -8.9
11 2.51 -3.38 12.106 -8.8 -7.2 -7.8 -7.8 -7.3 -8.5
12 2.09 -3.67 12.661 -8.5 -7.1 -7.7 -7.8 -7.3 -8.5
13 2.48 -3.45 12.699 -8.6 -7.1 -7.9 -8.2 -7.5 -8.9
14 2.34 -2.37 12.513 -8.5 -7.4 -8.4 -8.4 -7.4 -8.4
15 2.24 -2.00 11.945 -8.3 -7.1 -8.5 -8.1 -7.2 -8.8
16 2.26 -2.02 11.731 -9.5 -7.5 -8.2 -8.2 -7.5 -8.4
17 2.25 -2.76 12.828 -8.6 -8.1 -8.4 -8.2 -7.5 -8.5
18 2.48 -2.28 12.769 -9.2 -7.9 -7.4 -9.3 -8.2 -9.7
19 2.98 -2.65 13.536 -9.3 -7.4 -7.2 -9.2 -8.9 -9.8
20 2.61 -2.21 12.632 -9 -7.5 -7.3 -8.9 -8.4 -9.3
21 3.18 -2.84 13.794 -9.6 -7.2 -6.8 -9.6 -8.2 -10.3
22 2.81 -2.80 14.088 -9 -7.6 -7.5 -9.4 -8.5 -9.4
23 3.01 -3.25 14.575 -9.9 -7.8 -7.9 -9.5 -8.7 -9.9
도킹된 단백질1
54 10 4 32 3 16 42 43 36
화합물 ΔG (kcal/mol)
1 -8 -7 -7.8 -8.4 -6.3 -6.7 -7.1 -8.7 -7.6
2 -7.8 -8.1 -8.2 -8.6 -6.3 -7.8 -7.3 -8.8 -7.7
3 -7.4 -7.1 -7.2 -8.1 -5.8 -7.2 -7 -7.7 -7.8
4 -8.1 -7.6 -7.9 -8.7 -6.6 -8.2 -7.4 -9.1 -8.3
5 -8.5 -8.9 -7.2 -9.3 -7 -7.6 -8.3 -10.3 -10.1
6 -8.8 -9.6 -7.3 -9.6 -7.4 -8.1 -8 -9.1 -10.1
7 -8.9 -6.7 -4.2 -10.6 -8.2 -7.5 -9.1 -10.4 -9.4
8 -8.6 -2.2 -4.2 -9.8 -7.5 -8.6 -8.5 -8.7 -8.9
9 -9.1 -7.7 -5.1 -9.8 -7.7 -8.1 -8.8 -10 -9.7
10 -8.4 -6.7 -6.7 -9.6 -7.2 -7.9 -8 -9.9 -8.7
11 -8.1 -6.6 -7 -8.8 -6.3 -7.5 -7.5 -8.3 -7.9
12 -8.2 -7.1 -6.4 -9.2 -6.7 -7.7 -8.2 -8.7 -8
13 -8.5 -7.2 -7 -9.2 -7 -8 -8.4 -8.9 -8.5
14 -8.6 -7.6 -8.5 -8.8 -7.3 -8.6 -8.1 -8.5 -8.9
15 -9.4 -7.3 -8.4 -8.4 -6.8 -8.2 -7.3 -8.3 -8.5
16 -8.9 -6.6 -7.6 -8.5 -6.8 -8.6 -8 -8.2 -8.8
17 -8.3 -8.3 -8.3 -9 -7.2 -8.5 -8.1 -8.6 -9.2
18 -9 -3.7 -3.7 -10.3 -7.4 -8.6 -8.8 -9.5 -9.3
19 -8.5 -5.8 -4.1 -9.8 -7.5 -7.8 -9 -8.5 -9.5
20 -8.7 -5.7 -5.2 -9.7 -7.1 -8.3 -8.6 -9 -9.5
21 -8.7 -2.9 -0.6 -10.4 -7.7 -7.3 -9 -9 -10
22 -8.4 -7.4 -4.3 -10.3 -7.3 -7.7 -8.1 -9.5 -9.4
23 -8.5 -5.7 -3.1 -10.6 -7.5 -8 -8.7 -9.3 -9.6
도킹된 단백질1
35 38 26 8 6 9 44 45 46
화합물 ΔG (kcal/mol)
1 -7.7 -8.6 -8 -8 -7.9 -5.8 -7.1 -7.3 -5.5
2 -7.5 -8.8 -8.3 -7.6 -8.1 -5.7 -7.1 -7.2 -5.4
3 -7.4 -7.7 -8.4 -8.9 -7.9 -5.6 -7 -6.9 -5
4 -7.6 -9.1 -7.5 -7.4 -7.9 -5.9 -7.4 -7.5 -5.5
5 -9 -10.2 -5.1 -8.6 -6.8 -6.5 -7.7 -7.2 -6.4
6 -9.4 -9 -5.3 -10.6 -7.2 -6.6 -8.3 -7.8 -6.6
7 -10 -9.6 -3.6 -10.1 -6 -6.9 -8.7 -8 -7.3
8 -8.9 -8.1 -4.2 -4.8 -4.3 -6.4 -8 -6.8 -6
9 -9.5 -9.9 -3.4 -9.6 -6.7 -7.2 -8.4 -7.7 -6.9
10 -8.3 -9.9 -7.7 -7.8 -7 -6.4 -7.6 -8.1 -6.2
11 -8.2 -8.3 -8.9 -9.3 -8.8 -5.8 -7.2 -7.2 -5.4
12 -8.2 -8.6 -8.3 -9.5 -8.7 -6.3 -7.3 -7.4 -5.6
13 -8.5 -8.8 -8.3 -9.4 -8.5 -6.1 -7.4 -7.7 -5.8
14 -8.2 -7.9 -7.1 -7.7 -5.8 -6.4 -7.8 -7.8 -5.9
15 -7.9 -8 -6.8 -7.4 -6.6 -6.2 -7.6 -7.6 -5.4
16 -8.2 -8.2 -6.2 -7.6 -6.6 -5.9 -7 -7.5 -5.2
17 -8.2 -8.4 -8.5 -8.5 -6.8 -6.1 -7.6 -8.2 -5.8
18 -9 -9.5 -8.5 -9 -5 -6.7 -9.1 -7.8 -6.1
19 -9.4 -7.9 -6 -9.3 -4 -6.5 -8.4 -7 -7
20 -8.7 -8.9 -8.2 -9.2 -5.3 -6.8 -8.8 -7.7 -6.2
21 -9.6 -9 -4.9 -9.9 -3.8 -6.6 -8.5 -6.9 -7.2
22 -9.4 -8.6 -8.1 -9.8 -4.2 -6.5 -8.4 -7.5 -6.9
23 -9.6 -8.5 -6.7 -9.6 -2.8 -7.1 -8.7 -6.5 -7.1
도킹된 단백질1
47 48 15 20 34 7 5 13 49
화합물 ΔG (kcal/mol)
1 -6.9 -1.9 -8 -6.7 -8.1 3.5 -8.5 -6.8 -6.5
2 -6.9 -2.3 -8.1 -6.1 -8.1 0.2 -8.6 -6.7 -6.7
3 -7 -2.8 -8.3 -6.6 -7.6 0.9 -8.1 -7.4 -6.6
4 -7.1 -1.8 -8.1 -5.4 -8.3 -0.4 -9 -6.9 -6.9
5 -8 -1.3 -7.6 -7 -8.7 2.1 -8.8 -9.2 -6.5
6 -7.9 -1.8 -7.8 -6.8 -8.7 -1.6 -9 -9.6 -7.1
7 -8.3 -2 -8.9 -5.8 -9 -0.8 -9.7 -7.8 -7.1
8 -7.6 -1.1 -8.4 -5.1 -8.8 4.5 -8.9 -5.3 -6.6
9 -8.2 -1.8 -8.1 -6.7 -8.6 -0.7 -9.3 -8.4 -6.8
10 -7.3 -2.1 -8.6 -5.8 -8.7 0 -9 -6.9 -7.3
11 -7.4 -2.8 -8.9 -6.2 -8.1 1.6 -8.4 -6.8 -6.7
12 -7.3 -1.9 -8.7 -6.5 -8.5 -0.3 -8.7 -6.3 -6.3
13 -7.6 -2 -8.8 -7.5 -8.9 4.3 -9.1 -6.4 -6.4
14 -7.7 -1.5 -8.8 -6.8 -8.8 6.4 -9.3 -9.8 -7
15 -7.6 -1.1 -8.4 -4.9 -8.6 12.5 -8.7 -9.5 -6.4
16 -7.9 -1.4 -8.9 -5.9 -8.8 13 -8.5 -7.5 -6.8
17 -7.4 -2.4 -8.9 -7 -8.5 2 -8.8 -7.8 -6.8
18 -7.7 1.3 -7.6 -3.5 -9.3 5.7 -9.2 -7.8 -7.1
19 -8.1 -0.7 -8.7 -7.6 -9.5 4 -9.6 -7.8 -6.7
20 -7.7 0.1 -7.3 -5 -8.8 8.1 -8.9 -8.5 -7.1
21 -8.5 0.4 -9.2 -6.2 -9.9 6.3 -10.2 -6.9 -7
22 -7.5 -3.4 -9.2 -8.6 -8.9 0.8 -9.6 -7.2 -6.7
23 -7.9 -3.1 -9.5 -8.8 -9.5 1.2 -10.3 -6.6 -6.8
도킹된 단백질1
25 23 1 19 12 33 31 29 27
화합물 ΔG (kcal/mol)
1 -7.1 -7.4 -4.2 -7.5 -4.7 -5.8 -8.4 -5.9 -7.2
2 -7.2 -7.5 -4.1 -7.7 -5 -6.7 -8.7 -5.9 -7.4
3 -6.9 -7.1 -3.6 -7.9 -4.5 -6.7 -8.3 -5.7 -7
4 -7.6 -7.8 -4.1 -7.3 -4.9 -6 -8.9 -6.2 -7.8
5 -9 -9.3 -4.6 -2.6 -2.2 0.3 -10.2 -7 -8.5
6 -8.8 -8.8 -4.9 -2.2 -3.6 -1.9 -10.7 -7.5 -8.5
7 -9.2 -9.8 -5.3 -1.4 -3.1 -0.2 -11 -7.7 -9.3
8 -8.8 -9.1 -5.6 -5.8 2.3 -0.6 -9.2 -7.5 -8.8
9 -9.2 -9.5 -5.1 -2.4 -4.8 0.3 -10.9 -7.5 -8.9
10 -8.1 -8.2 -4.9 -6.8 -4.8 -6.2 -9.5 -6.6 -8.2
11 -7.3 -7.6 -4.2 -7.8 -5.3 -5 -8.9 -6.2 -7.4
12 -7.7 -7.7 -4.7 -7.6 -5.6 -4.8 -9.1 -6.6 -7.8
13 -8 -7.7 -4.8 -8 -4.7 -4.3 -9.1 -6.8 -8
14 -8 -8.3 -4.7 -4.1 -4.6 -2.8 -9 -6.7 -8
15 -7.8 -8 -4.6 -4.9 -3.3 -1.2 -8.7 -6.6 -7.7
16 -8.1 -8 -3.9 -6.4 -1.4 -1.3 -8.5 -6.3 -7.8
17 -7.8 -7.8 -4.4 -6.4 -5.7 -3.9 -9 -6.3 -7.9
18 -8.5 -9.4 -6.1 -5 -2.6 -0.3 -9.5 -7.1 -8.9
19 -9 -9.3 -5.2 -5.1 -5 -3.4 -9.5 -7.2 -9.1
20 -8.4 -9.1 -5.8 -6.6 -3 -1.4 -9 -6.7 -8.7
21 -9.2 -9.2 -4.9 -3.7 -3.1 -1.1 -9.9 -7.4 -9.2
22 -8.4 -8.5 -4.6 -5 -5.3 -5.8 -9.8 -7.2 -8.9
23 -8.8 -8.9 -4.8 -3 -4.9 -5.8 -10.1 -7.4 -9.3
도킹된 단백질1
21 18 2 22 28 14 17 30 41
화합물 ΔG (kcal/mol)
1 -7.6 -7.6 -8.5 -7.8 -8.6 -8.2 -8.4 -8.7 -7.3
2 -7.7 -7.2 -8.8 -7.8 -8.8 -8.5 -8.4 -9.1 -7.4
3 -7.3 -7 -8.2 -7.6 -8.3 -8.1 -8.2 -8.5 -6.8
4 -7.9 -7.7 -9.3 -8.2 -9.1 -8.5 -8.7 -9.3 -7.6
5 -9.2 -8.2 -10.3 -9.5 -10.2 -9.9 -9.4 -10.3 -8.5
6 -8.5 -8.6 -10.3 -9.6 -9.6 -9.1 -9.4 -9.7 -8.9
7 -9 -9 -11.2 -10.3 -9.7 -9.4 -8.9 -9.6 -9.2
8 -7.7 -7.7 -10.1 -8.2 -10.4 -9.2 -9.9 -10.5 -8.9
9 -8.1 -8.6 -10.5 -10.2 -9.9 -9.6 -9.7 -10 -9.1
10 -8.4 -8.2 -9 -8.7 -9.9 -9.1 -9.3 -9.9 -8.2
11 -7.5 -7.6 -8.7 -8 -9 -8.8 -8.9 -9.3 -7.5
12 -7.7 -7.5 -9.1 -8.5 -9.7 -9.1 -9.2 -10 -7.6
13 -7.9 -7.7 -9.4 -9 -9.7 -9.5 -9.5 -9.7 -7.9
14 -8.3 -7.5 -9.2 -8.6 -9.7 -9 -9.3 -9.7 -8.4
15 -7.8 -7.3 -9.3 -8.6 -9.1 -9.3 -9.4 -9.3 -7.8
16 -7.8 -7.3 -9.4 -8.5 -9.3 -8.8 -8.7 -9.5 -8
17 -8.2 -7.4 -9.1 -8.6 -9.9 -9.4 -9.1 -10 -8.3
18 -9.1 -8.1 -9.9 -9.2 -10.9 -9.8 -10.4 -11 -8.9
19 -9.3 -8.8 -10.2 -9.4 -10.3 -9.6 -9.2 -10.5 -9.1
20 -8.7 -7.9 -9.7 -8.9 -10.4 -9.6 -9.8 -10.7 -8.6
21 -9.3 -9 -10.4 -9.7 -10.4 -9.1 -9.5 -10.2 -9.7
22 -9.2 -8.8 -10.2 -9.7 -9.6 -9.1 -9.4 -10.1 -8.8
23 -9.7 -8.9 -10.3 -9.7 -9.5 -9 -9.4 -9.7 -9.2
도킹된 단백질1
55 56 50 51 56 57 59 60 62
화합물 ΔG (kcal/mol)
1 -8.5 -6.3 -4.9 -7.9 -7 -5.5 -7.7 -7.3 -6.6
2 -8.5 -6.4 -5 -8.5 -7 -5.7 -7.8 -7.7 -6.8
3 -8.3 -6.3 -4.3 -7.4 -6.8 -5.6 -7.7 -7 -6.7
4 -8.8 -6.6 -5.7 -8.9 -7.2 -5.8 -7.8 -7.5 -6.9
5 -10 -6.6 -7.6 -8 -7.8 -6.7 -7.9 -8.6 -8.3
6 -9.9 -7.1 -7 -9.1 -7.6 -6.5 -8.7 -8.2 -8.4
7 -11.4 -6.5 -7 -8 -8.3 -6.9 -8.6 -8.4 -9
8 -9.2 -7.6 -7.3 -9.7 -8.4 -6.5 -8.5 -9.1 -8.5
9 -10.6 -7.1 -7.4 -8.5 -8.1 -7 -8.6 -8.4 -9.1
10 -9.6 -6.8 -5.4 -7.8 -7.7 -5.8 -8 -7.5 -7.4
11 -9.1 -6.5 -5.8 -8.4 -6.6 -5.9 -7.4 -7.1 -7.2
12 -9.5 -6.3 -6.1 -7.7 -6.9 -6 -7.7 -7.4 -7.6
13 -9.9 -6.6 -6.4 -8 -7.4 -6.2 -7.6 -7.7 -7.9
14 -9.5 -7 -6.3 -8.6 -7.2 -6.3 -8.2 -8.4 -7.9
15 -9.6 -6.7 -6.5 -8.5 -7.1 -6.1 -7.9 -8.4 -7.2
16 -9.6 -6.9 -4.5 -7.7 -7.1 -6.6 -7.2 -7.5 -7.6
17 -9.4 -6.7 -5.4 -8.2 -7.2 -6.2 -8.4 -8.2 -7.8
18 -10.6 -7.4 -3.2 -9.3 -8.1 -7.2 -8.4 -8 -8.4
19 -11.3 -7 -5.9 -7.9 -7.9 -7.4 -9 -8 -8.8
20 -10.5 -7.3 -4.6 -8.2 -8.1 -6.9 -9.2 -7.8 -8.1
21 -11.5 -7 -4.5 -8.5 -8 -7.7 -8.7 -8.4 -9
22 -10.8 -6.6 -6.3 -7.8 -7.7 -7.2 -8.5 -7.7 -8.5
23 -11.3 -6.7 -6.8 -7.3 -7.8 -7.7 -8.7 -7.9 -8.6
도킹된 단백질1
63 64 65 40
화합물 ΔG (kcal/mol)
1 -8.2 -8.2 -3.3 -6.6
2 -8.1 -7.8 -4.3 -7
3 -8.3 -7.8 -3 -6.7
4 -8.5 -7.9 -5.1 -7
5 -9.7 -9.3 -3.9 -9.2
6 -9.8 -9.4 -4.4 -8.2
7 -10.5 -10.5 -2.7 -8.1
8 -9.6 -9.9 -4.6 -8
9 -10.1 -9.8 -4 -7.7
10 -9.1 -8.1 -3 -7.4
11 -8.6 -8.1 -3.7 -7.2
12 -9 -8.3 -3.4 -7.5
13 -9.6 -8.6 -3.6 -7.3
14 -9.3 -9 -2.4 -7.2
15 -9 -8.6 -3.3 -7.2
16 -9.8 -8.3 -3.7 -7
17 -9 -8.8 -2.5 -7.5
18 -10 -9.5 -4.2 -7.8
19 -10.1 -10 -3.3 -7.9
20 -9.9 -9.7 -3 -6.5
21 -10.5 -10.2 -4 -8.3
22 -9.7 -9.9 -4.7 -7.9
23 -10.3 -10.4 -1.7 -8.5
1 도킹된 단백질의 번호 표 1에 나타낸 엔트리 번호임.
도파민 수송체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (7R,12bR)-7,8,9,10-테트라플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 (40)이다
도파민 1 수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (5S,6S,10bS)-6,9-다이플루오로-5-메틸-1,5,6,10b-테트라하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-3(2H)-온 (25)이다.
도파민 2 수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (5R,6S,10bR)-6,8,9-트리플루오로-5-메틸-1,5,6,10b-테트라하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-3(2H)-온 (26)이다.
도파민 3 수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (5S,10R,10aR)-7,8,10-트리플루오로-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3(2H)-온 (42)이다.
도파민 4 수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (7R,12bS)-7,8,9,10-테트라플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 (39)이다.
노르에피네프린 수송체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (12bS)-8,9-다이플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 (27)이다.
페닐에탄올아민 N-메틸트랜스퍼라제에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 7,8-다이플루오로-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3(2H)-온 (17), 바람직하게는 (5S,10aR)-7,8-다이플루오로-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3(2H)-온 이성질체이다.
세로토닌 수송체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (7S,12bS)-7,8,9-트리플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 (30)이다.
세로토닌 N-아세틸트랜스퍼라제에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (7R,12bS)-7,8,9,10-테트라플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 (39)이다.
N-아세틸세로토닌 메틸트랜스퍼라제에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (5S,10R,10aS)-7,8,10-트리플루오로-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3(2H)-온 (43)이다.
5-HT1A 수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (7R,12bR)-7,8,9-트리플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 (29)이다.
5-HT2A 수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 7,8,9,10-테트라플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 (7), 바람직하게는 (7S,12bS)-7,8,9,10-테트라플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 이성질체이다.
5-HT1B 수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (12bS)-8,9-다이플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 (27)이다.
5-HT2B 수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (7R,12bS)-7,8,9-트리플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 (31)이다.
5-HT2C 수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (5S,10S,10aR)-7,8,10-트리플루오로-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3(2H)-온 (44)이다.
5-HT3 수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (4S)-4,6-다이플루오로-1-메틸-4,9-다이하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌 (24)이다.
모노아미노-옥시다제 A에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 7,10-다이플루오로-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3(2H)-온 (15), 바람직하게는 (5R,10R,10aS)-7,10-다이플루오로-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3(2H)-온 이성질체이다.
모노아미노-옥시다제 B에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (1S,4S)-4,6-다이플루오로-1-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (4)이다.
카테콜-O-메틸트랜스퍼라제에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 7,8,9-트리플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 (28), 바람직하게는 (7S,12bR)-7,8,9-트리플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 이성질체이다.
α-1A 아드레날린성 수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (7S,12bR)-7,8,9,10-테트라플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 (43)이다.
α-1B 아드레날린성 수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (12bS)-9,10-다이플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 (45)이다.
α-2A 아드레날린성 수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (12bS)-8,9-다이플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 (27)이다.
α-2B 아드레날린성 수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (5S,6R,10bS)-6,8-다이플루오로-5-메틸-1,5,6,10b-테트라하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-3(2H)-온 (32)이다.
α-2C 아드레날린성 수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 5,6,7-트리플루오로-1-메틸-4,9-다이하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌 (12)이다.
β-1 아드레날린성 수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (5S,10S,10aR)-8,10-다이플루오로-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3(2H)-온 (33)이다.
β-2 아드레날린성 수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (1R,4R)-4,6,7-트리플루오로-1-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (34)이다.
페닐알라닌 하이드록실라제에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (7R,12bS)-7,9,10-트리플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 (35)이다.
티로신 하이드록실라제에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (7S,12bS)-7,8,9-트리플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 (30)이다.
H1 히스타민 수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (7R,12bR)-7,8-다이플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 (36)이다.
H3 히스타민 수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (7S,12bR)-7,8,9,10-테트라플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 (41)이다.
OX1 오렉신 수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (7R,12bS)-7,8,9-트리플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 (31)이다.
오렉신 수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (7R,12bS)-7,8,9-트리플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 (31)이다.
수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (7R,12bR)-7,8,9-트리플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 (29)이다.
NMDA 수용체 GluN1에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (5R,6R,10bS)-6,9-다이플루오로-5-메틸-1,5,6,10b-테트라하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-3(2H)-온 (37)이다.
NMDA 수용체 Glu2B에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 4,5,6,7-테트라플루오로-1-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (10), 바람직하게는 (1S,4R)-4,5,6,7-테트라플루오로-1-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 이성질체이다.
α-4-β-2 니코틴 수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 6-플루오로-1-메틸-4,9-다이하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌 (38)이다.
sigma-1 수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (7S,12bS)-7,8,9-트리플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 (30)이다.
통각/오르파닌 수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (7R,12bR)-7,8,9,10-테트라플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 (40)이다.
mu-오피오이드 수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 (7S,12bR)-7,8,9,10-테트라플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 (41)이다.
δ-오피오이드 수용체에 대해 가장 강한 결합 친화성을 가진 화합물은 7,8,9,10-테트라플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 (7), 바람직하게는 (7S,12bS)-7,8,9,10-테트라플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온 이성질체이다.
당해 기술 분야의 당업자라면 기술 진보에 따라 본 발명의 개념이 다양한 방식으로 구현될 수 있음이 자명할 것이다. 본 발명 및 이의 구현예들은 전술한 예들로 제한되지 않으며, 청구항 범위 내에서 변경될 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Equinorm Ltd <120> NOVEL HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE <130> 2200327FI <160> 8 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 18795 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic circular DNA construct suitable for Bacillus subtilis <220> <221> rep_origin <222> (1)..(546) <223> p15A ori <220> <221> promoter <222> (549)..(990) <223> pGAL1 <220> <221> 5'UTR <222> (991)..(1015) <223> 5'UTR 12 (doi: 10.1021/acssynbio.9b00355) <220> <221> sig_peptide <222> (1016)..(1114) <223> AmyE sig.pept (doi:10.1128/mmbr.64.3.515-547.2000) <220> <221> enhancer <222> (1115)..(1141) <223> propeptide (doi: 10.5772/29256) <220> <221> gene <222> (1142)..(3097) <223> AHAS1 (Q5VB45_HELAN) doi: 10.1002/bit.10728 <220> <221> sig_peptide <222> (3098)..(3199) <223> sortase cleavage signal (10.1128/JB.186.16.5376-5383.2004) <220> <221> 3'UTR <222> (3203)..(3222) <223> 3'UTR (doi: 10.1093/bioinformatics/15.7.578) <220> <221> terminator <222> (3223)..(3261) <223> Terminator BBa_B1006 <220> <221> CDS <222> (3262)..(4140) <223> araC, L-arabinose regulatory protein <220> <221> promoter <222> (4167)..(4451) <223> araBAD, promoter of the L-arabinose operon of E. coli <220> <221> primer_bind <222> (4374)..(4393) <223> pBAD Forward <220> <221> 5'UTR <222> (4452)..(4476) <223> 5'UTR 12 (doi: 10.1021/acssynbio.9b00355)(8) <220> <221> sig_peptide <222> (4477)..(4575) <223> AmyE sig.pept (doi:10.1128/mmbr.64.3.515-547.2000)(4) <220> <221> enhancer <222> (4576)..(4602) <223> propeptide (doi: 10.5772/29256)(4) <220> <221> gene <222> (4603)..(5985) <223> Transaminase E1V913_HALED (EC 2.6.1) <220> <221> sig_peptide <222> (5986)..(6087) <223> sortase cleavage signal (10.1128/JB.186.16.5376-5383.2004)(4) <220> <221> 3'UTR <222> (6091)..(6110) <223> 3'UTR (doi:10.1093/bioinformatics/15.7.578)(8) <220> <221> terminator <222> (6111)..(6149) <223> Terminator BBa_B1006(8) <220> <221> promoter <222> (6150)..(6627) <223> alcA promoter (GB: KC189906.1) <220> <221> 5'UTR <222> (6628)..(6652) <223> 5'UTR 12 (doi: 10.1021/acssynbio.9b00355)(1) <220> <221> sig_peptide <222> (6653)..(6751) <223> AmyE sig.pept (doi:10.1128/mmbr.64.3.515-547.2000)(1) <220> <221> enhancer <222> (6752)..(6778) <223> propeptide (doi: 10.5772/29256)(1) <220> <221> gene <222> (6779)..(7009) <223> Salsolinol synthase (doi:10.1021/acschemneuro.8b00023) <220> <221> sig_peptide <222> (7010)..(7111) <223> sortase cleavage signal (10.1128/JB.186.16.5376-5383.2004)(1) <220> <221> 3'UTR <222> (7115)..(7134) <223> 3'UTR (doi:10.1093/bioinformatics/15.7.578)(2) <220> <221> terminator <222> (7135)..(7173) <223> Terminator BBa_B1006(2) <220> <221> promoter <222> (7174)..(7229) <223> p43 promoter (iGEM: BBa_K143013) <220> <221> 5'UTR <222> (7230)..(7254) <223> 5'UTR 12 (doi: 10.1021/acssynbio.9b00355)(7) <220> <221> gene <222> (7255)..(9720) <223> alcR <220> <221> 3'UTR <222> (9721)..(9740) <223> 3'UTR (doi:10.1093/bioinformatics/15.7.578)(1) <220> <221> terminator <222> (9741)..(9779) <223> Terminator BBa_B1006(1) <220> <221> promoter <222> (9780)..(9965) <223> CUP1 promoter <220> <221> 5'UTR <222> (9966)..(9990) <223> 5'UTR 12 (doi: 10.1021/acssynbio.9b00355)(2) <220> <221> sig_peptide <222> (9991)..(10089) <223> AmyE sig.pept (doi:10.1128/mmbr.64.3.515-547.2000)(2) <220> <221> enhancer <222> (10090)..(10116) <223> propeptide (doi: 10.5772/29256)(2) <220> <221> gene <222> (10117)..(10689) <223> Norcolaurine synthase (EC 4.2.1.78, DOI: 10.1039/c7cc08024g) A79I <220> <221> sig_peptide <222> (10690)..(10791) <223> sortase cleavage signal (10.1128/JB.186.16.5376-5383.2004)(3) <220> <221> 3'UTR <222> (10795)..(10814) <223> 3'UTR (doi:10.1093/bioinformatics/15.7.578)(5) <220> <221> terminator <222> (10815)..(10853) <223> Terminator BBa_B1006(5) <220> <221> promoter <222> (10854)..(10950) <223> Pveg promoter (igem: BBa_K143012) <220> <221> 5'UTR <222> (10951)..(10975) <223> 5'UTR 12 (doi: 10.1021/acssynbio.9b00355)(5) <220> <221> gene <222> (10976)..(11650) <223> CUP2 regulator (GB: DAA07947.1 doi: 10.1128/mcb.9.9.4091) <220> <221> 3'UTR <222> (11654)..(11673) <223> 3'UTR (doi:10.1093/bioinformatics/15.7.578)(6) <220> <221> terminator <222> (11674)..(11712) <223> Terminator BBa_B1006(6) <220> <221> primer_bind <222> (11713)..(11745) <223> FerFOW1 <220> <221> promoter <222> (11728)..(14632) <223> F0-Fer Promoter (doi:10.1186/s13071-019-3574-9) <220> <221> primer_bind <222> (14614)..(14632) <223> FerREV1 <220> <221> 5'UTR <222> (14633)..(14657) <223> 5'UTR 12 (doi: 10.1021/acssynbio.9b00355)(4) <220> <221> sig_peptide <222> (14658)..(14756) <223> AmyE sig. pept (doi:10.1128/mmbr.64.3.515-547.2000)(3) <220> <221> enhancer <222> (14757)..(14783) <223> propeptide (doi: 10.5772/29256)(3) <220> <221> gene <222> (14784)..(15335) <223> P11086 PNMT (EC 2.1.1.28) <220> <221> sig_peptide <222> (15336)..(15437) <223> sortase cleavage signal (10.1128/JB.186.16.5376-5383.2004)(2) <220> <221> 3'UTR <222> (15441)..(15460) <223> 3'UTR (doi:10.1093/bioinformatics/15.7.578)(3) <220> <221> terminator <222> (15461)..(15499) <223> Terminator BBa_B1006(3) <220> <221> misc_feature <222> (15500)..(16504) <223> RepB <220> <221> rep_origin <222> (16657)..(16683) <223> OriU(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/U3236 9.1) <220> <221> promoter <222> (17001)..(17036) <223> Bacillus phage SPO1 promoter (NC_011421.1,iGEM BBa_K780003) <220> <221> 5'UTR <222> (17037)..(17061) <223> 5'UTR 12 (doi: 10.1021/acssynbio.9b00355)(6) <220> <221> misc_feature <222> (17062)..(17742) <223> mRaspberry reporter ex 598nm <220> <221> 3'UTR <222> (17743)..(17762) <223> 3'UTR (doi:10.1093/bioinformatics/15.7.578)(7) <220> <221> terminator <222> (17763)..(17801) <223> Terminator BBa_B1006(7) <220> <221> promoter <222> (17802)..(17850) <223> pBL9 promoter (doi:10.1007/s10529-017-2304-7) <220> <221> 5'UTR <222> (17851)..(17875) <223> 5'UTR 12 (doi: 10.1021/acssynbio.9b00355)(3) <220> <221> sig_peptide <222> (17876)..(17935) <223> Signalling peptide PrsA (WP_015383240.1) <220> <221> misc_feature <222> (17936)..(18733) <223> PrsABl-Bn (doi: 10.1186/s12934-019-1203-0) <220> <221> 3'UTR <222> (18737)..(18756) <223> 3'UTR (doi:10.1093/bioinformatics/15.7.578)(4) <220> <221> terminator <222> (18757)..(18795) <223> Terminator BBa_B1006(4) <400> 1 ttgagatcgt tttggtctgc gcgtaatctc ttgctctgaa aacgaaaaaa ccgccttgca 60 gggcggtttt tcgaaggttc tctgagctac caactctttg aaccgaggta actggcttgg 120 aggagcgcag tcaccaaaac ttgtcctttc agtttagcct taaccggcgc atgacttcaa 180 gactaactcc tctaaatcaa ttaccagtgg ctgctgccag tggtgctttt gcatgtcttt 240 ccgggttgga ctcaagacga tagttaccgg ataaggcgca gcggtcggac tgaacggggg 300 gttcgtgcat acagtccagc ttggagcgaa ctgcctaccc ggaactgagt gtcaggcgtg 360 gaatgagaca aacgcggcca taacagcgga atgacaccgg taaaccgaaa ggcaggaaca 420 ggagagcgca cgagggagcc gccaggggga aacgcctggt atctttatag tcctgtcggg 480 tttcgccacc actgatttga gcgtcagatt tcgtgatgct tgtcaggggg gcggagccta 540 tggaaaaacg gattagaagc cgccgagcgg gtgacagccc tccgaaggaa gactctcctc 600 cgtgcgtcct cgtcttcacc ggtcgcgttc ctgaaacgca gatgtgcctc gcgccgcact 660 gctccgaaca ataaagattc tacaatacta gcttttatgg ttatgaagag gaaaaattgg 720 cagtaacctg gccccacaaa ccttcaaatg aacgaatcaa attaacaacc ataggatgat 780 aatgcgatta gttttttagc cttatttctg gggtaattaa tcagcgaagc gatgattttt 840 gatctattaa cagatatata aatgcaaaaa ctgcataacc actttaacta atactttcaa 900 cattttcggt ttgtattact tcttattcaa atgtaataaa agtatcaaca aaaaattgtt 960 aatatacctc tatactttaa cgtcaaggag gtatattaga aaggaggaat atataatgtt 1020 tgcaaaaaga tttaaaacat cactgctgcc gctgtttgca ggctttctgc tgctgtttca 1080 tctggttctg gcaggcccgg cagcagcatc agcactggaa atttcatcaa catgcgatgc 1140 aatggccgct ccacctaacc caagtatctc gttcaaaccg ccttctccgg cggctgcgtt 1200 acctcctcgt tcagcgtttc ttccgcgctt tgccttgcca atcacgtcca caactcagaa 1260 aaggcaccgc ttgcatatca gcaatgtctt gagtgacagt aaatccacca caacaaccac 1320 acaaccgcct ctgcaagccc aaccgtttgt cagcagatat gctccggatc aacctcggaa 1380 aggagccgac gttctcgtcg aagcgctgga acgtgaagga gttacagacg tgtttgcgta 1440 tccgggaggg gcttctatgg aaatccatca ggcattaacc cgcagcaaca cgattcggaa 1500 tgttttacct cgtcatgaac agggaggagt ctttgcagca gagggatatg cgagagcgtc 1560 aggactcccc ggcgtatgca ttgcaacttc tggccctgga gctacgaact tagtgtctgg 1620 tcttgcagat gcgctgctgg actctgttcc gatggtagcg attacgggtc aagtcccaag 1680 acggatgatt ggcactgatg tgttccaaga aacacccatc gtggaagtga ccagatccat 1740 cacaaagcac aattatctgg tcttagatgt tgaggatata ccgaggattg tacgcgaagc 1800 attttatctt gcctcgtcag ggcgtcctgg ccctgtcttg attgatgttc ctaaagacat 1860 ccaacagcaa ctggtggtcc cgaaatggga tgagccgatg cggcttcccg gatacttatc 1920 acggatgcca aaaccgcaat atgatggcca tctggaacag atcgttcgct tagtaggtga 1980 agctaagcgg ccggttctgt acgtaggcgg tgggtgtctg aattcagatg atgagctgag 2040 aagatttgtg gaactcacag gcataccagt tgctagcacg ttgatgggat tgggagcgta 2100 tccggcgtca tcagatctgt ctcttcatat gctggggatg catggcacag tgtacgccaa 2160 ctatgctgtt gacaaatctg atttactctt ggcatttggc gttcgttttg atgacagagt 2220 tactggcaaa cttgaagcgt ttgcgagccg agccaaaatt gtccacatag acatcgatcc 2280 tgccgagatt gggaagaaca aacaaccgca tgtgtcaatt tgcggggaca tcaaagttgc 2340 acttcaagga cttaacaaaa tccttgagga aaagaattcg gtaacaaacc ttgatttcag 2400 caattggcgc aaggaactgg atgaacagaa agtgaaattt ccgcttagct tcaagacgtt 2460 tggtgaagca atcccaccgc agcatgccat acaggtgttg gatgagctta caggtggcaa 2520 tgcgattatt tcgacaggtg ttggtcaaca tcagatgtgg gcagctcaat tttataagta 2580 caacaaacct cgacagtggc tcacgagtgg aggtttaggc gcaatggggt ttggtctgcc 2640 agctgccatt ggcgctgcgg ttgctagacc ggatgcggtc gtcgtcgaca tcgatggaga 2700 tggatccttc atgatgaatg tacaggaatt agcaacgata cgtgttgaga atttgccggt 2760 caaaatcctt ctgctcaata accagcactt aggaatggta gtacagtggg aagatcgctt 2820 ctacaaagct aatcgagctc atacctacct tggcaatccg tccaaagaga gcgagatttt 2880 cccaaacatg gtcaaatttg ccgaagcatg tgacattccg gctgcacgag tgactcaaaa 2940 ggccgattta agggccgcaa ttcagaaaat gctggataca ccgggcccct atctcctgga 3000 cgtgattgtg cctcatcaag aacacgtatt gcccatgatt ccagcaggag gcggcttttc 3060 agacgtaatt accgaaggcg atgggagaac gaagtatctg ccggatacat cagcaggcta 3120 ttataatgaa atggttattg gcgcagcagt tacaatttca ggcacatatc tggttagaag 3180 aaaaagagca tcaagaacat aaggctggat cacctccttt ctaaaaaaaa accccgcccc 3240 tgacagggcg gggttttttt t tta tga caa ctt gac ggc tac atc att cac 3291 Leu Gln Leu Asp Gly Tyr Ile Ile His 1 5 ttt ttc ttc aca acc ggc acg gaa ctc gct cgg gct ggc ccc ggt gca 3339 Phe Phe Phe Thr Thr Gly Thr Glu Leu Ala Arg Ala Gly Pro Gly Ala 10 15 20 25 ttt ttt aaa tac ccg cga gaa ata gag ttg atc gtc aaa acc aac att 3387 Phe Phe Lys Tyr Pro Arg Glu Ile Glu Leu Ile Val Lys Thr Asn Ile 30 35 40 gcg acc gac ggt ggc gat agg cat ccg ggt ggt gct caa aag cag ctt 3435 Ala Thr Asp Gly Gly Asp Arg His Pro Gly Gly Ala Gln Lys Gln Leu 45 50 55 cgc ctg gct gat acg ttg gtc ctc gcg cca gct taa gac gct aat ccc 3483 Arg Leu Ala Asp Thr Leu Val Leu Ala Pro Ala Asp Ala Asn Pro 60 65 70 taa ctg ctg gcg gaa aag atg tga cag acg cga cgg cga caa gca aac 3531 Leu Leu Ala Glu Lys Met Gln Thr Arg Arg Arg Gln Ala Asn 75 80 85 atg ctg tgc gac gct ggc gat atc aaa att gct gtc tgc cag gtg atc 3579 Met Leu Cys Asp Ala Gly Asp Ile Lys Ile Ala Val Cys Gln Val Ile 90 95 100 gct gat gta ctg aca agc ctc gcg tac ccg att atc cat cgg tgg atg 3627 Ala Asp Val Leu Thr Ser Leu Ala Tyr Pro Ile Ile His Arg Trp Met 105 110 115 gag cga ctc gtt aat cgc ttc cat gcg ccg cag taa caa ttg ctc aag 3675 Glu Arg Leu Val Asn Arg Phe His Ala Pro Gln Gln Leu Leu Lys 120 125 130 cag att tat cgc cag cag ctc cga ata gcg ccc ttc ccc ttg ccc ggc 3723 Gln Ile Tyr Arg Gln Gln Leu Arg Ile Ala Pro Phe Pro Leu Pro Gly 135 140 145 gtt aat gat ttg ccc aaa cag gtc gct gaa atg cgg ctg gtg cgc ttc 3771 Val Asn Asp Leu Pro Lys Gln Val Ala Glu Met Arg Leu Val Arg Phe 150 155 160 165 atc cgg gcg aaa gaa ccc cgt att ggc aaa tat tga cgg cca gtt aag 3819 Ile Arg Ala Lys Glu Pro Arg Ile Gly Lys Tyr Arg Pro Val Lys 170 175 180 cca ttc atg cca gta ggc gcg cgg acg aaa gta aac cca ctg gtg ata 3867 Pro Phe Met Pro Val Gly Ala Arg Thr Lys Val Asn Pro Leu Val Ile 185 190 195 ccg ttc gcg agc ctc cgg atg acg acc gta gtg atg aat ctc tcc tgg 3915 Pro Phe Ala Ser Leu Arg Met Thr Thr Val Val Met Asn Leu Ser Trp 200 205 210 cgg gaa cag caa aat atc acc cgg tcg gca aac aaa ttc tcg tcc ctg 3963 Arg Glu Gln Gln Asn Ile Thr Arg Ser Ala Asn Lys Phe Ser Ser Leu 215 220 225 att ttt cac cac ccc ctg acc gcg aat ggt gag att gag aat ata acc 4011 Ile Phe His His Pro Leu Thr Ala Asn Gly Glu Ile Glu Asn Ile Thr 230 235 240 ttt cat tcc cag cgg tcg gtc gat aaa aaa atc gag ata acc gtt ggc 4059 Phe His Ser Gln Arg Ser Val Asp Lys Lys Ile Glu Ile Thr Val Gly 245 250 255 260 ctc aat cgg cgt taa acc cgc cac cag atg ggc att aaa cga gta tcc 4107 Leu Asn Arg Arg Thr Arg His Gln Met Gly Ile Lys Arg Val Ser 265 270 275 cgg cag cag ggg atc att ttg cgc ttc agc cat acttttcata ctcccgccat 4160 Arg Gln Gln Gly Ile Ile Leu Arg Phe Ser His 280 285 tcagagaaga aaccaattgt ccatattgca tcagacattg ccgtcactgc gtcttttact 4220 ggctcttctc gctaaccaaa ccggtaaccc cgcttattaa aagcattctg taacaaagcg 4280 ggaccaaagc catgacaaaa acgcgtaaca aaagtgtcta taatcacggc agaaaagtcc 4340 acattgatta tttgcacggc gtcacacttt gctatgccat agcattttta tccataagat 4400 tagcggatcc tacctgacgc tttttatcgc aactctctac tgtttctcca tgtatattag 4460 aaaggaggaa tatataatgt ttgcaaaaag atttaaaaca tcactgctgc cgctgtttgc 4520 aggctttctg ctgctgtttc atctggttct ggcaggcccg gcagcagcat cagcactgga 4580 aatttcatca acatgcgatg caatgcaaac acaggactat caggctttag accgagcaca 4640 tcatcttcac ccttttacgg atttcaaagc ccttggggaa gaagggtcca gagtcgtcac 4700 ccatgcagaa ggcgtatata tccacgattc agagggtaat cgcattttgg atgggatggc 4760 tggactctgg tgtgtgaacc tcggatatgg ccgtagagaa ctcgtagaag ccgcaacggc 4820 tcaattggaa cagcttccgt actataacac cttctttaaa acgacgcatc caccagctgt 4880 gcgtcttgcg gagaagctgt gcgatttagc accggctcac attaatcgcg tgttctttac 4940 cggttccggg agtgaagcga acgataccgt attacgtatg gtcaggcgct attgggccct 5000 taaaggacaa ccggataaac agtggattat cggacgcgag aatgcatatc atgggagcac 5060 attagcgggt atgagccttg gaggtatggc acctatgcac gctcaaggcg gaccatgtgt 5120 tcctggcatt gcccatatcc gtcaaccgta ctggtttgga gaaggtcgag atatgtcacc 5180 ggaggcgttt ggccagacat gtgccgaagc acttgaagag aaaatcttgg aactcggcga 5240 ggagaaagtt gccgcgttta tagctgaacc agttcaaggt gcaggaggtg caattatgcc 5300 tccggaaagc tactggcctg ccgtcaagaa ggtgctggct aaatacgaca ttttgcttgt 5360 agcggacgaa gttatttgcg gatttggacg gttaggagaa tggtttggct ctcagcacta 5420 tggattagaa ccggatctga tgcccatagc gaaaggactt tcgtcaggct atttgccgat 5480 tggcggagtc cttgttggcg atagagttgc ggagacactg atcgaggagg gcggtgaatt 5540 ctttcatggc tttacgtact cgggccatcc gacatgcgct gctgtcgcgt taaagaacct 5600 tgaactgctg gaagctgaag gggtagtgga tcgcgtgaga gatgatctgg gcccttatct 5660 cgccgaaagg tgggcctctc tggtagatca tcccatcgtt ggtgaagcta ggagtctggg 5720 attgatgggc gcattggaat tagtcgcgga caaaactact ggccaacggt ttgacaaatc 5780 attgggcgca gggaatctgt gtcgggatct gtgcttcgcg aatgggctgg ttatgcgttc 5840 tgtgggagat acgatgatca ttagcccgcc actggtgatt cgaagagaag agatagacga 5900 actcgtcgag ttagccagac gggcattaga cgaaacagcg agacagctga cacaagttcc 5960 gcatacacag gaagagccta ctgcactgcc ggatacatca gcaggctatt ataatgaaat 6020 ggttattggc gcagcagtta caatttcagg cacatatctg gttagaagaa aaagagcatc 6080 aagaacataa ggctggatca cctcctttct aaaaaaaaac cccgcccctg acagggcggg 6140 gtttttttta tgcatgcgga accgcacgag gatgcatgcg gaaccgcacg aggatgcatg 6200 cggaaccgca cgaggatgca tgcggaaccg cacgaggatg catgcggaac cgcacgaggt 6260 cgatagttgt gatagttccc acttgtccgt ccgcatcggc atccgcagct cgggatagtt 6320 ccgacctagg attggatgca tgcggaaccg cacgagggcg gggcggaaat tgacacacca 6380 ctcctctcca cgcaccgttc aagaggtacg cgtatagagc cgtatagagc agagacggag 6440 cactttctgg tactgtccgc acgggatgtc cgcacggaga gccacaaacg agcggggccc 6500 cgtacgtgct ctcctacccc aggatcgcat ccccgcatag ctgaacaggg atgacgcaca 6560 atcccactat ccttcgcaag acccttcctc tatataagga agttcatttc atttggagag 6620 gacctcggta tattagaaag gaggaatata taatgtttgc aaaaagattt aaaacatcac 6680 tgctgccgct gtttgcaggc tttctgctgc tgtttcatct ggttctggca ggcccggcag 6740 cagcatcagc actggaaatt tcatcaacat gcgatgcaat gcagattttc gtcaaaacac 6800 ttacagggaa aacgataaca ctggaagtag aaccgtctga taccatcaag aatgtgaaag 6860 cgaagattca ggataaagag ggtattcctc cagatcaaca acggttgatc tttgcaggca 6920 aacaactcga agatggaaga actctgtcag actacaacat ccagaagaaa agcacgttac 6980 atctggttct tcgcttacgt gttgactatc tgccggatac atcagcaggc tattataatg 7040 aaatggttat tggcgcagca gttacaattt caggcacata tctggttaga agaaaaagag 7100 catcaagaac ataaggctgg atcacctcct ttctaaaaaa aaaccccgcc cctgacaggg 7160 cggggttttt tttattttac atttttagaa atgggcgtga aaaaaagcgc gcgattatgt 7220 aaaatataag tatattagaa aggaggaata tataatggca gatacaagaa gaagacaaaa 7280 tcattcatgc gatccgtgca gaaaaggcaa aagaagatgc gatgcaccgg aaaatagaaa 7340 tgaagcaaat gaaaatggct gggtttcatg ctcaaattgc aaaagatgga ataaagattg 7400 cacatttaat tggctgtcat cacaaagatc aaaagcaaaa ggcgcagcac cgagagcaag 7460 aacaaaaaaa gcaagaacag caacaacaac atcagaaccg tcaacatcag cagcaacaat 7520 tccgacaccg gaatcagata atcatgatgc accgccggtt attaattcac atgatgcact 7580 gccgtcatgg acacaaggcc tgctgtcaca tccgggcgat ctgtttgatt tttcacattc 7640 agcaattccg gcaaatgcag aagatgcagc aaatgttcaa tcagatgcac cgtttccgtg 7700 ggatctggca attccgggcg atttttcaat gggccaacaa ctggaaaaac cgctgtcacc 7760 gctgtcattt caagcagttc tgctgccgcc gcattcaccg aatacagatg atctgattag 7820 agaactggaa gaacaaacaa cagatccgga ttcagttaca gatacaaatt cagttcaaca 7880 agttgcacaa gatggctcac tgtggtcaga tagacaatca ccgctgctgc cggaaaattc 7940 actgtgcatg gcatcagatt caacagcaag aagatatgca agatcaacaa tgacaaaaaa 8000 tctgatgaga atttatcatg attcaatgga aaatgcactg tcatgctggc tgacagaaca 8060 taattgcccg tattcagatc aaatttcata tctgccgccg aaacaaagag cagaatgggg 8120 cccgaattgg tcaaatagaa tgtgcattag agtttgcaga ctggatagag tttcaacatc 8180 actgagaggc agagcactgt cagcagaaga agataaagca gcagcaagag cactgcatct 8240 ggcaattgtt gcatttgcat cacaatggac acaacatgca caaagaggcg caggcctgaa 8300 tgttccggca gatattgcag cagatgaaag atcaattaga agaaatgcat ggaatgaagc 8360 aagacatgca ctgcaacata caacaggcat tccgtcattt agagttattt ttgcaaatat 8420 tattttttca ctgacacaat cagttctgga tgatgatgaa caacatggca tgggcgcaag 8480 actggataaa ctgctggaaa atgatggcgc accggttttt ctggaaacag caaatagaca 8540 actgtataca tttagacata aatttgcaag aatgcaaaga agaggcaaag catttaatag 8600 actgccgggc ggctcagttg catcaacatt tgcaggcatt tttgaaacac cgacaccgtc 8660 atcagaatca ccgcaactgg atccggttgt tgcatcagaa gaacatagat caacactgtc 8720 actgatgttt tggctgggca ttatgtttga tacactgtca gcagcaatgt atcaaagacc 8780 gctggttgtt tcagatgaag attcacaaat ttcatcagca tcaccgccga gaagaggcgc 8840 agaaacaccg attaatctgg attgctggga accgccgaga caagttccgt caaatcaaga 8900 aaaatcagat gtttggggcg atctgtttct gagaacatca gattcactgc cggatcatga 8960 atcacataca caaatttcac aaccggcagc aagatggccg tgcacatatg aacaagcagc 9020 agcagcactg tcatcagcaa caccggttaa agttctgctg tatagaagag ttacacaact 9080 gcaaacactg ctgtatagag gcgcatcacc ggcaagactg gaagcagcaa ttcaaagaac 9140 actgtatgtt tataatcatt ggacagcaaa atatcaaccg tttatgcaag attgcgttgc 9200 aaatcatgaa ctgctgccgt caagaattca atcatggtat gttattctgg atggccattg 9260 gcatctggca gcaatgctgc tggcagatgt tctggaatca attgatagag attcatattc 9320 agatattaat catattgatc tggttacaaa actgagactg gataatgcac tggcagtttc 9380 agcactggca agatcatcac tgagaggcca agaactggat ccgggcaaag catcaccgat 9440 gtatagacat tttcatgatt cactgacaga agttgcattt ctggttgaac cgtggacagt 9500 tgttctgatt cattcatttg caaaagcagc atatattctg ctggattgcc tggatctgga 9560 tggccaaggc aatgcactgg caggctatct gcaactgaga caaaattgca attattgcat 9620 tagagcactg caatttctgg gcagaaaatc agatatggca gcactggttg caaaagatct 9680 ggaaagaggc ctgaatggca aagttgattc atttctgtaa ggctggatca cctcctttct 9740 aaaaaaaaac cccgcccctg acagggcggg gtttttttta tgttcagcga attaattaac 9800 ttccaaaatg aaggtcatga gtgccaatgc caatgtggta gctgcaaaaa taatgaacaa 9860 tgccaaaaat catgtagctg cccaacgggg tgtaacagcg acgacaaatg cccctgcggt 9920 aacaagtctg aagaaaccaa gaagtcatgc tgctctggga aatgagtata ttagaaagga 9980 ggaatatata atgtttgcaa aaagatttaa aacatcactg ctgccgctgt ttgcaggctt 10040 tctgctgctg tttcatctgg ttctggcagg cccggcagca gcatcagcac tggaaatttc 10100 atcaacatgc gatgcacaaa aactgattct gacaggcaga ccgtttctgc atcatcaagg 10160 cattattaat caagtttcaa cagttacaaa agttattcat catgaactgg aagttgcagc 10220 atcagcagat gatatttgga cagtttattc atggccgggc ctggcaaaac atctgccgga 10280 tctgctgccg ggcatttttg aaaaactgga aattattggc gatggcggcg ttggcacaat 10340 tctggatatg acatttgttc cgggcgaatt tccgcatgaa tataaagaaa aatttattct 10400 ggttgataat gaacatagac tgaaaaaagt tcaaatgatt gaaggcggct atctggatct 10460 gggcgttaca tattatatgg atacaattca tgttgttccg acaggcaaag attcatgcgt 10520 tattaaatca tcaacagaat atcatgttaa accggaattt gttaaaattg ttgaaccgct 10580 gattacaaca ggcccgctgg cagcaatggc agatgcaatt tcaaaactgg ttctggaaca 10640 taaatcaaaa tcaaattcag atgaaattga agcagcaatt attacagttc tgccggatac 10700 atcagcaggc tattataatg aaatggttat tggcgcagca gttacaattt caggcacata 10760 tctggttaga agaaaaagag catcaagaac ataaggctgg atcacctcct ttctaaaaaa 10820 aaaccccgcc cctgacaggg cggggttttt tttaattttg tcaaaataat tttattgaca 10880 acgtcttatt aacgttgata taatttaaat tttatttgac aaaaatgggc tcgtgttgta 10940 caataaatgt gtatattaga aaggaggaat atataatggt tgttattaat ggcgttaaat 11000 atgcatgcga aacatgcatt agaggccata gagcagcaca atgcacacat acagatggcc 11060 cgctgcaaat gattagaaga aaaggcagac cgtcaacaac atgcggccat tgcaaagaac 11120 tgagaagaac aaaaaatttt aatccgtcag gcggctgcat gtgcgcatca gcaagaagac 11180 cggcagttgg ctcaaaagaa gatgaaacaa gatgcagatg cgatgaaggc gaaccgtgca 11240 aatgccatac aaaaagaaaa tcatcaagaa aatcaaaagg cggctcatgc catagaagag 11300 caaatgatga agcagcacat gttaatggcc tgggcattgc agatctggat gttctgctgg 11360 gcctgaatgg cagatcatca gatgttgata tgacaacaac actgccgtca ctgaaaccgc 11420 cgctgcaaaa tggcgaaatt aaagcagatt caattgataa tctggatctg gcatcactgg 11480 atccgctgga acaatcaccg tcaatttcaa tggaaccggt ttcaattaat gaaacaggct 11540 cagcatatac aacaacaaat acagcactga atgatattga tattccgttt tcaattaatg 11600 aactgaatga actgtataaa caagtttcat cacataattc acattcacaa taaggctgga 11660 tcacctcctt tctaaaaaaa aaccccgccc ctgacagggc ggggtttttt ttggcgtaga 11720 ggatcgatcc cggttcgaca ccctgatata tatatatata tatatatata tatatatata 11780 tatatatata tacaggaaca aagtttttcc tggacgccgg tagaatatac acaaaaatgg 11840 tttcgaccag gtttcgacca tgactgcatg gtcgaaacca aaaatggttt cgaccatgca 11900 gtcataagca ccatgggttg caggacttta cgccagtgtc ctgcttaatt tgtcatttaa 11960 tgctatcagc agtcttcacc cgtgttcggt ccgacggtat gtgccccacc gtttaactta 12020 tggtgtcaat ttgtcctcca aaccaacttg gtagagtggt aaagtggtag aacggaccgg 12080 atggatgggt ggaagagccg gttggacaac acaaatatac ttgtatcacg accagaaaag 12140 tgctatagac atcacataga cagtcatcgg cttctgcctg cgtttttttt ctttcatcac 12200 acacatcatc aacctcatac attgcccatc aactaaaaaa caacgcagca gcggatagcc 12260 cccaagcatt tgcgaagaac gtaaaaacaa aacaaaaaag ctcgacgaat ggtttgcaaa 12320 catcacacgc tgctcattta cgttagtatt atcttttact gtatatatat atatatatat 12380 atatatacga taatgaacca ttttgcagca gtttccctga aaaacgaaaa tgcgggaaat 12440 taatagtacg gttgtgtagg gtacgtctcc gacgtttttg tttcttcaac attttaattg 12500 atttttggtt gtcttcttac tttcttttct ctattatgtt tcccgacctc tctttccttt 12560 ttgtaggctc tctccgatga gatcctgcgt actcctctct ggaaacggaa accagaacaa 12620 ggctaaataa aaaagaagta gtacgtagcg aaacaaggac gccggagcta cgtcgcatat 12680 gctcacatac gtaatgtatt ttaaaaaaca agcaaaatcc gagactgcaa aggctctggg 12740 tatcgtcggc gtttttccgc catttgcttt acagaagtta ttgcgttcct tcgttttttt 12800 gagcagtgtc gcgcatggcc gcgccttatg taccaaggca gacacgggtt aacccagcct 12860 tttggtgatg gcctacgtcg ttgaaacact gccctgcaag tatggggcgt tctttttttc 12920 cctccaagtc aattacggaa gcaccccgga tgcgttagtg tcgagttgca ccccgaaaga 12980 gaaacgccac ttgtgtgcgc gtgacttctg ccgagcgccc accatgagtc atctgcatac 13040 cgcccatgtc ctgacacgcg ctttcggata agcggagtat cggatcgagc tcctaaacag 13100 ctgcggacct acctaaccac tacatgcaat gtcgacgtag tgagctcaag tgctttttaa 13160 cccaactgtg acctggtggg ggagttcgcc ggacatgcca cgctgccatt gaatggctcc 13220 gcacgaatag accttctctc gagcaaacaa atacaccgaa cgtggaaaaa aaaaaaaaaa 13280 aaaaaaggat ggcaatggtc agccggtgta acgaccaaaa actatccgcc atgcattaac 13340 caccatgcga gtggttccga cggttgctgt agagtttcaa agaaccttgt tcgtcaatca 13400 cgctgttgcg gctctgaatt cagcaaattc acagtattcc gcgcccattc agcccgataa 13460 tgtcaggcgg ggtacagaat tgatatttat agtaaactaa accgtggacg aatcaggcga 13520 cgaatggttg tactggtggg tggtgtaggg tggcagggaa agcattttgt acactagcct 13580 ccctgcggca ctccctgcct tatttttgcc tgcgccgagc acagacgaga cgaaccaggt 13640 ttagctggtt tagtacccca actgatggaa aatgctacgt gtgctggggc tgaaacagag 13700 attttttgct agaatcttaa ttcgttcaaa cacagaaaat gtttgggaaa aataagctta 13760 tcgcattgct cagttaattg atttctgcag aaagcgggcc acgcagctgc gtttaggcgc 13820 caaaaattga ggcggccggc ccactctcct tcctgcaaag gtgttctgct gaagggaatc 13880 atgggaaagc gttgctcgta atgaaataac ccaacatggc gcctgcaaat gtgcgcagtt 13940 ctggactgct tgttttgagc tcgtgaaaac aatatctgga gcatcatacc atcgttttaa 14000 agctataaac agcgtgtgat tacgctaaac actgcccagc acgtggattg ttgtcgcaga 14060 cctcgagttg ttgcaaagac aatggtactg cgaagcgtaa caggctcgta tacatgtaag 14120 gtgggatttg gtaagcgtaa ctattggttt tactagtata gctgcgtagg ttcacgcgtg 14180 caaggccgct tagtatgtgt ttaccagcca atgtgctatg caaaacaaag gaaaagtata 14240 aaaacggcct cgcagccctt ggtggccaac tgaaagtcaa caacaaacgt gatcacgtga 14300 cctcttagta agcgctaatc accgttaaat tatatgaaat tacacttcat tgcgttttat 14360 ctaaacatga acgcagttta aggctatgct aaacagttcc gtacagaaat caaacattta 14420 gagtagggag tgcaagcaac tgggagaaca gcggcggaat cgtatataaa cggtttccga 14480 tcgtctccgc catgttttgg tcgatgttat gcttcaacag tgattgaacg agcatcgcca 14540 aactgctttc ctctctcccc caaatctttc tcactgcata tttcttgaag aaagtacagt 14600 tggacgttcc gttccggaaa taaccgacga aagtatatta gaaaggagga atatataatg 14660 tttgcaaaaa gatttaaaac atcactgctg ccgctgtttg caggctttct gctgctgttt 14720 catctggttc tggcaggccc ggcagcagca tcagcactgg aaatttcatc aacatgcgat 14780 gcaatgactg actttctcga ggttaatcgg caagagttag ggagatggct gcaagaagaa 14840 ccaggagcct ttaactggag catgtattcc cagcatgcgt gtctgataga gggaaaaggc 14900 gaatgctggc aagataagga acgacagttg cgagctcgtg ttaaacgcgt actgccgatt 14960 gacgtccacc aaccgcaacc gttaggtgca ggatctcctg caccattacc ggcggatgcc 15020 ttagtctcag ccttttgctt ggaagccgtt tcaccggatc tggcgtcttt ccagagagcg 15080 cttgatcaca tcacgacctt gcttcgtcct ggtggacatc tccttctgat tggcgcactg 15140 gaagagagct ggtatttggc tggtgaagct cgccttacag tggtacccgt gtcggaggaa 15200 gaagtgaggg aagctctcgt tagaagtggg tataaggttc gcgatttacg gacgtacatc 15260 atgcctgcac atcttcagac aggcgtggat gacgtcaaag gcgtattctt tgcatgggcg 15320 cagaaagtcg gcctgctgcc ggatacatca gcaggctatt ataatgaaat ggttattggc 15380 gcagcagtta caatttcagg cacatatctg gttagaagaa aaagagcatc aagaacataa 15440 ggctggatca cctcctttct aaaaaaaaac cccgcccctg acagggcggg gttttttttc 15500 tactctttaa taaaataatt tttccgttcc caattccaca ttgcaataat agaaaatcca 15560 tcttcatcgg ctttttcgtc atcatctgta tgaatcaaat cgccttcttc tgtgtcatca 15620 aggtttaatt ttttatgtat ttcttttaac aaaccaccat aggagattaa ccttttacgg 15680 tgtaaacctt cctccaaatc agacaaacgt ttcaaattct tttcttcatc atcggtcata 15740 aaatccgtat cctttacagg atattttgca gtttcgtcaa ttgccgattg tatatccgat 15800 ttatatttat ttttcggtcg aatcatttga acttttacat ttggatcata gtctaatttc 15860 attgcctttt tccaaaattg aatccattgt ttttgattca cgtagttttc tgtattctta 15920 aaataagttg gttccacaca taccaataca tgcatgtgct gattataaga attatcttta 15980 ttatttattg tcacttccgt tgcacgcata aaaccaacaa gatttttatt aattttttta 16040 tattgcatca ttcggcgaaa tccttgagcc atatctgaca aactcttatt taattcttcg 16100 ccatcataaa catttttaac tgttaatgtg agaaacaacc aacgaactgt tggcttttgt 16160 ttaataactt cagcaacaac cttttgtgac tgaatgccat gtttcattgc tctcctccag 16220 ttgcacattg gacaaagcct ggatttacaa aaccacactc gatacaactt tctttcgcct 16280 gtttcacgat tttgtttata ctctaatatt tcagcacaat cttttactct ttcagccttt 16340 ttaaattcaa gaatatgcag aagttcaaag taatcaacat tagcgatttt cttttctctc 16400 catggtctca cttttccact ttttgtcttg tccactaaaa cccttgattt ttcatctgaa 16460 taaatgctac tattaggaca cataatatta aaagaaaccc ccatctattt agttatttgt 16520 ttggtcactt ataactttaa cagatggggt ttttctgtgc aaccaatttt aagggttttc 16580 caatacttta aaacacatac ataccaacac ttcaacgcac ctttcagcaa ctaaaataaa 16640 aatgacgtta tttctatatg tatcaagata agaaagaaca agttcaaaac catcaaaaaa 16700 agacaccttt tcaggtgctt tttttatttt ataaactcat tccctgatct cgacttcgtt 16760 ctttttttac ctctcggtta tgagttagtt caaattcgtt ctttttaggt tctaaatcgt 16820 gtttttcttg gaattgtgct gttttatcct ttaccttgtc tacaaacccc ttaaaaacgt 16880 ttttaaaggc ttttaagcgt ctgtacgttc cttaaggaat tattccttag tgctttctag 16940 gttaatgtca tgataataat ggtttcttag acgtcaggtg gcacttttcg gggaaatgtc 17000 ttgacaaatt gcagtaggca tgacaaaatg gactcagtat attagaaagg aggaatatat 17060 aatggtgtct aaaggcgaag aggttatcaa ggagtttatg cgctttaagg tacggatgga 17120 aggatcagta aatggccacg aattcgaaat tgagggtgaa ggggaaggaa ggccgtatga 17180 agggacacaa actgcgaaac tgaaagtcac aaaaggaggt cctttaccct ttgcctggga 17240 tatcttaagc ccacaatgca tgtatggcag caaaggctac gtgaaacatc cagctgacat 17300 tccggattat ctcaaactga gctttccgga aggcttcaaa tgggaaagag tgatgaactt 17360 tgaggatgga ggagtagtga ctgtcaccca ggactctagt ttgcaggatg gagaattcat 17420 ctacaaggtc aagcttcgtg gaaccaactt tccgtcagat ggccctgtta tgcaaaagaa 17480 aacgatgggg tgggaagctt cgtcagaacg tatgtatcct gaggatggtg cacttaaagg 17540 cgagatgaaa atgcgcttga aactgaaaga tggaggccat tatgacgcag aagtcaaaac 17600 gacgtatatg gcgaagaaac cggttcaact gcctggtgcc tacaaaacag acattaagct 17660 tgacattaca tcccacaatg aagattacac gatagttgag cagtatgaaa gagcagaagg 17720 gcgacattcc acaggtgcgt aaggctggat cacctccttt ctaaaaaaaa accccgcccc 17780 tgacagggcg gggttttttt tcccgaacct gttggaacgg ctccttcagc atgatataag 17840 taaattgtaa gtatattaga aaggaggaat atataatgaa aaaaattgca attgcagcaa 17900 ttacagcaac atcaattctg gcactgtcag catgctcagg cggcgattca gaagttgttg 17960 cagaaacaaa agcaggcaat attacaaaag aagatctgta tcaaacactg aaagataatg 18020 caggcgcaga tgcactgaat atgctggttc aaaaaaaagt tctggatgat aaatatgatg 18080 tttcagataa agaaattgat aaaaaactga atgaatataa aaaatcaatg ggcgatcaac 18140 tggatcaact gattaaacaa aaaggcgaag attttgttaa agaacaaatt aaatatgaac 18200 tgctgatgaa aaaagcagca aaagataata ttaaagttac agatgatgat gttaaagaat 18260 attatgatgg cctgaaaggc aaaattcatc tgtcacatat tctggttaaa gaaaaaaaaa 18320 cagcagaaga agttgaaaaa aaactgaaaa aaggcgaaaa atttgaagat ctggcaaaag 18380 aatattcaac agatggcaca gcagaaaaag gcggcgatct gggctgggtt ggcaaagatg 18440 ataatatgga taaagatttt gttaaagcag catttgcact gaaaacaggc gaaatttcag 18500 gcccggttaa atcacaattt ggctatcata ttattaaaaa agatgaagaa agaggcaaat 18560 atgaagatat gaaaaaagaa ctgaaaaaag aagttgaaga acaaaaactg aatgatcaaa 18620 cagaactgca atcagttatt gataaactgg ttaaagatgc agatctgaaa gttaaagata 18680 aagaactgaa aaaacaagtt gatcaaagac aagcacaaac atcatcatca tcataaggct 18740 ggatcacctc ctttctaaaa aaaaaccccg cccctgacag ggcggggttt ttttt 18795 <210> 2 <211> 67 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Gln Leu Asp Gly Tyr Ile Ile His Phe Phe Phe Thr Thr Gly Thr Glu 1 5 10 15 Leu Ala Arg Ala Gly Pro Gly Ala Phe Phe Lys Tyr Pro Arg Glu Ile 20 25 30 Glu Leu Ile Val Lys Thr Asn Ile Ala Thr Asp Gly Gly Asp Arg His 35 40 45 Pro Gly Gly Ala Gln Lys Gln Leu Arg Leu Ala Asp Thr Leu Val Leu 50 55 60 Ala Pro Ala 65 <210> 3 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 3 Asp Ala Asn Pro 1 <210> 4 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Leu Leu Ala Glu Lys Met 1 5 <210> 5 <211> 51 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 5 Gln Thr Arg Arg Arg Gln Ala Asn Met Leu Cys Asp Ala Gly Asp Ile 1 5 10 15 Lys Ile Ala Val Cys Gln Val Ile Ala Asp Val Leu Thr Ser Leu Ala 20 25 30 Tyr Pro Ile Ile His Arg Trp Met Glu Arg Leu Val Asn Arg Phe His 35 40 45 Ala Pro Gln 50 <210> 6 <211> 47 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 6 Gln Leu Leu Lys Gln Ile Tyr Arg Gln Gln Leu Arg Ile Ala Pro Phe 1 5 10 15 Pro Leu Pro Gly Val Asn Asp Leu Pro Lys Gln Val Ala Glu Met Arg 20 25 30 Leu Val Arg Phe Ile Arg Ala Lys Glu Pro Arg Ile Gly Lys Tyr 35 40 45 <210> 7 <211> 88 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 7 Arg Pro Val Lys Pro Phe Met Pro Val Gly Ala Arg Thr Lys Val Asn 1 5 10 15 Pro Leu Val Ile Pro Phe Ala Ser Leu Arg Met Thr Thr Val Val Met 20 25 30 Asn Leu Ser Trp Arg Glu Gln Gln Asn Ile Thr Arg Ser Ala Asn Lys 35 40 45 Phe Ser Ser Leu Ile Phe His His Pro Leu Thr Ala Asn Gly Glu Ile 50 55 60 Glu Asn Ile Thr Phe His Ser Gln Arg Ser Val Asp Lys Lys Ile Glu 65 70 75 80 Ile Thr Val Gly Leu Asn Arg Arg 85 <210> 8 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 8 Thr Arg His Gln Met Gly Ile Lys Arg Val Ser Arg Gln Gln Gly Ile 1 5 10 15 Ile Leu Arg Phe Ser His 20

Claims (21)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염:

    상기 식에서, 점선은 선택적인 결합을 표시하고;
    R1 및 R2는 이들 기가 부착된 탄소 원자와 함께 1H-인돌 기 및 벤젠 기로부터 선택되는 기를 형성하고, 상기 1H-인돌 기 및 벤젠 기는 독립적으로 R3, R4, R5, 및 R6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 치환기 1-4개로 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로 할로겐, OH, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, C1-3-알콕시, C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 이들 기가 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5-6원성 사이클릭 아미드로부터 선택되는 기를 형성하고, 및 Rc는 H이거나; 또는
    Ra는 Me이고, 및 Rb 및 Rc는 이들 기가 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5-6원성 사이클릭 아미드로부터 선택되는 기를 형성하거나; 또는
    Ra는 Me이고, Rb는 H이거나, 또는 Rb는 점선이 결합을 표시하는 경우 생략되고, 및 Rc는 H이되, 단 R1 및 R2는 이들 기가 부착된 탄소 원자와 함께 상기한 선택적으로 치환된 1H-인돌 기를 형성하고;
    R7은 할로겐, OH, 옥소, SH, NOR8, C1-3-(퍼)할로알킬, C1-3-알콕시, C1-3-(퍼)할로알콕시, CN, C(O)N(R8)2 및 N(R8)2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R7은 또한 C1-4-알킬일 수 있으며, 단 상기 1H-인돌 기 또는 벤젠 기는 독립적으로 할로겐, OH, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, C1-3-알콕시, C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 치환기 1-4개로 치환되거나, 또는
    R7은 또한 H일 수 있으며, 단
    Ra 및 Rb가 이들 기가 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5-6원성 사이클릭 아미드로부터 선택되는 기를 형성하고, Rc가 H이면, R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    Ra가 Me이고, Rb 및 Rc가 이들 기가 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 6원성 사이클릭 아미드를 형성하면, R1 및 R2는 이들 기가 부착된 탄소 원자와 함께 상기 선택적으로 치환된 1H-인돌 기를 형성하거나, 또는
    Ra가 Me이고, Rb 및 Rc가 이들 기가 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5원성 사이클릭 아미드를 형성하고, R1 및 R2가 이들 기가 부착된 탄소 원자와 함께 1H-인돌 기 또는 벤젠 기를 형성하면, 상기 1H-인돌 기 또는 벤젠 기는 독립적으로 할로겐, OH, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, C1-3-알콕시 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 치환기 1-4개로 치환되거나, 또는
    Ra가 Me이고, Rc가 H이고, R1 및 R2가 이들 기가 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 1H-인돌 기를 형성하면, 상기 치환된 1H-인돌 기의 R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R8은 독립적으로 H, C1-4-알킬, C1-4-알케닐, C1-4-알키닐 및 C1-3-(퍼)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의의 N(R8)2의 일부일 경우 R8 2개는 이들이 부착된 질소와 함께 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 각각 포함하는 3-6원성 지방족 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있음.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 식 (Ia), (Ib) 또는 (Ic)를 가지거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:

    상기 식에서,
    Ra 및 Rb는 이들 기가 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5-6원성 사이클릭 아미드로부터 선택되는 기를 형성하고, Rc는 H이거나; 또는
    Ra는 Me이고, Rb 및 Rc는 이들 기가 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5-6원성 사이클릭 아미드로부터 선택되는 기를 형성하고;
    Rd는 H이거나, 또는 Rd는 점선이 결합을 표시하는 경우 생략되고; 및
    R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 점선은 제1항에 정의된 바와 같이 정의됨.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 식 (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)를 가지거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:

    상기 식에서,
    m은 1 또는 2이고;
    n은 1 또는 2이고;
    Rd는 H이거나, 또는 Rd는 점선이 결합을 표시하는 경우 생략되고; 및
    점선, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 제1항에 정의된 바와 같이 정의됨.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 화합물이 하기와 같이 정의되는 식 (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)를 가지거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    m은 1 또는 2이고;
    n은 1 또는 2이고; 및
    R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 제1항에 정의된 바와 같이 정의됨.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 화합물이 하기와 같이 정의되는 식 (Ic)를 가지거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Rd는 H이거나, 또는 Rd는 점선이 결합을 표시하는 경우 생략되고; 및
    점선, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 제1항에 정의된 바와 같이 정의됨.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같이 정의되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    R3 및 R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 둘다 할로겐이거나, 또는 R4 및 R5 중 하나는 할로겐이고 다른 하나는 C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬 또는 C1-3-(퍼)할로알콕시이고; 및
    R7은 H, 할로겐, OH, 옥소, NOR8, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, C1-3-알콕시 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같이 정의되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    R3 및 R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 둘다 F이거나, 또는 R4 및 R5 중 하나는 F이고 다른 하나는 C1-4-알킬 또는 C1-3-(퍼)할로알킬이고; 및
    R7은 H, 할로겐, OH, 옥소, NOR8, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, C1-3-알콕시 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같이 정의되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    R3 및 R6는 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 둘다 F이거나, 또는 R4 및 R5 중 하나는 F이고 다른 하나는 C1-4-알킬 또는 C1-3-(퍼)할로알킬이고; 및
    R7은 H, F, OH, C1-4-알킬 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같이 정의되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    R3, R6 및 R7은 H이고; 및
    R4 및 R5는 F임.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같이 정의되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    R3 및 R6는 H이고; 및
    R4, R5 및 R7은 F임.
  11. 제10항에 있어서, 하기와 같이 정의되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Ra는 Me이고; 및
    Rb 및 Rc는 이들 기가 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5-6원성 사이클릭 아미드로부터 선택되는 기를 형성함.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같이 정의되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    R3 및 R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬 및 C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 둘다 F이거나, 또는 R4 및 R5 중 하나는 할로겐이고 다른 하나는 H, C1-4-알킬 또는 C1-3-(퍼)할로알킬이고; 및
    R7은 할로겐, OH, C1-3-알콕시, C1-3-(퍼)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항 또는 제12항에 있어서, 하기와 같이 정의되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    R3 및 R6는 각각 독립적으로 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 둘다 F이거나, 또는 R4 및 R5 중 하나는 F이고 다른 하나는 H, C1-4-알킬 또는 C1-3-(퍼)할로알킬이고; 및
    R7은 F, OH, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    5-플루오로-1-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌;
    6-플루오로-1-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌;
    4,6-다이플루오로-1-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌;
    7-플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
    7,8,9,10-테트라플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
    (7R,12bS)-7,8,9,10-테트라플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
    (7R,12bR)-7,8,9,10-테트라플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
    (7S,12bR)-7,8,9,10-테트라플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
    7,9-다이플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
    7,8,10-트리플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
    4,5,6,7-테트라플루오로-1-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌;
    5,6-다이플루오로-1-메틸-4,9-다이하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌;
    5,6,7-트리플루오로-1-메틸-4,9-다이하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌;
    4,5,6,7-테트라플루오로-1-메틸-4,9-다이하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌;
    7,8,10-트리플루오로-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3(2H)-온;
    (5S,10R,10aR)-7,8,10-트리플루오로-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3(2H)-온;
    (5S,10R,10aS)-7,8,10-트리플루오로-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3(2H)-온;
    (5S,10S,10aR)-7,8,10-트리플루오로-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3(2H)-온;
    7,10-다이플루오로-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3(2H)-온;
    9,10-다이플루오로-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3(2H)-온;
    7,8-다이플루오로-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3(2H)-온;
    (5R,11S)-10,11-다이플루오로-5-메틸-1,2,5,6,11,11a-헥사하이드로-3H-인돌리지노[6,7-b]인돌-3-온;
    (6R,12S)-12-플루오로-6-메틸-6,9,10,11,11a,12-헥사하이드로인돌로[3,2-b]퀴놀리진-8(5H)-온;
    (5R,11S)-11-플루오로-5-메틸-1,2,5,6,11,11a-헥사하이드로-3H-인돌리지노[6,7-b]인돌-3-온;
    (6R,12S)-1,12-다이플루오로-6-메틸-6,9,10,11,11a,12-헥사하이드로인돌로[3,2-b]퀴놀리진-8(5H)-온;
    (5R)-9-플루오로-5-메틸-1,2,5,6,11,11a-헥사하이드로-3H-인돌리지노[6,7-b]인돌-3-온;
    (6R)-2-플루오로-6-메틸-6,9,10,11,11a,12-헥사하이드로인돌로[3,2-b]퀴놀리진-8(5H)-온;
    (4S)-4,6-다이플루오로-1-메틸-4,9-다이하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌;
    (5S,6S,10bS)-6,9-다이플루오로-5-메틸-1,5,6,10b-테트라하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-3(2H)-온;
    (5R,6R,10bS)-6,9-다이플루오로-5-메틸-1,5,6,10b-테트라하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-3(2H)-온;
    (5R,6S,10bR)-6,8,9-트리플루오로-5-메틸-1,5,6,10b-테트라하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-3(2H)-온;
    (12bS)-8,9-다이플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
    (7R,12bS)-7,8,9-트리플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
    (7S,12bR)-7,8,9-트리플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
    (7R,12bR)-7,8,9-트리플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
    (12bS)-9,10-다이플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
    (7R,12bR)-7,8,9-트리플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
    (7S,12bS)-7,8,9-트리플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
    (5S,6R,10bS)-6,8-다이플루오로-5-메틸-1,5,6,10b-테트라하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-3(2H)-온;
    (5S,10S,10aR)-8,10-다이플루오로-5-메틸-1,5,10,10a-테트라하이드로피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3(2H)-온;
    (1R,4R)-4,6,7-트리플루오로-1-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌;
    (7R,12bS)-7,9,10-트리플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
    (7R,12bR)-7,8-다이플루오로-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-4-온;
    (5R,6R,10bS)-6,9-다이플루오로-5-메틸-1,5,6,10b-테트라하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-3(2H)-온; 및
    6-플루오로-1-메틸-4,9-다이하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 하나 이상의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제(들)와 함께 포함하는 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(들)와 조합하여 포함하는, 약학적 조성물.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 기타 활성 성분(들)과 조합하여 포함하는, 약학적 조성물.
  18. 의약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. CNS 관련 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 우울증, 불안, 과잉행동, 기면증, 약물 중독, 알코올 중독, 식욕부진증, 폭식증 및 미토콘드리아 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제19항에서 정의되는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 하기 단계들을 포함하는, 제1항에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 제조 방법:
    - 식 (I')의 화합물을 제공하는 단계,

    상기 식에서, R1, R2 및 R7은 제1항에 정의된 바와 같이 정의되되, R1 및 R2가 이들 기가 부착된 탄소 원자와 함께 1H-인돌 기를 형성하면, 1H-인돌 기의 질소는 선택적으로 보호기로 보호되고, R7이 OH 또는 SH이면, OH 또는 SH의 산소 또는 황은 선택적으로 보호기로 보호되고,
    Rb ' 및 Rc ''는 이들 기가 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5-6원성 사이클릭 아미드로부터 선택되는 기를 형성하거나, 또는
    Rb '는 H 또는 활성화 기이고, Rc ''는 H임;
    - 상기 식 (I')의 화합물을, 알데하이드와, 선택적으로 하나 이상의 활성화 물질(들)과 함께 고리 형성을 촉진하는 선택적으로 하나 이상의 활성화 기 반응물질(들)의 존재 하에, 반응시키는 단계;
    - 선택적으로 하나 이상의 탈보호 반응(들)을 수행하여;
    - 식 (I)의 화합물을 수득하는 단계:

    상기 식에서, R1, R2, R7, Ra, Rb, Rc 및 점선은 제1항에 정의된 바와 같이 정의됨;
    - 선택적으로, 식 (I)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 변환하는 단계.
KR1020237037343A 2021-03-31 2022-03-30 헤테로사이클릭 화합물 및 그 용도 KR20240004396A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20215387A FI130627B (en) 2021-03-31 2021-03-31 NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE
FI20215387 2021-03-31
PCT/FI2022/050205 WO2022207979A2 (en) 2021-03-31 2022-03-30 Novel heterocyclic compounds and their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240004396A true KR20240004396A (ko) 2024-01-11

Family

ID=81326331

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237037343A KR20240004396A (ko) 2021-03-31 2022-03-30 헤테로사이클릭 화합물 및 그 용도

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20240246965A1 (ko)
EP (1) EP4313985A2 (ko)
JP (1) JP2024511886A (ko)
KR (1) KR20240004396A (ko)
CN (1) CN117412975A (ko)
AU (1) AU2022249834A1 (ko)
BR (1) BR112023020273A2 (ko)
CA (1) CA3215457A1 (ko)
FI (1) FI130627B (ko)
IL (1) IL307377A (ko)
MX (1) MX2023011518A (ko)
WO (1) WO2022207979A2 (ko)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2724384B1 (fr) * 1994-09-14 1999-04-16 Cemaf Nouveaux derives de la 3,4-dihydro beta-carboline agonistes de la melatonine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament
WO1998013351A1 (en) 1996-09-27 1998-04-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Pictet-spengler reaction for the synthesis of tetrahydroisoquinolines and related heterocyclic compounds
IL138442A (en) * 1998-03-17 2006-12-10 Macef Hypnotic ?? - carboline derivatives and analogs thereof, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2423312A1 (en) 2000-10-03 2002-04-11 Lilly Icos Llc Condensed pyridoindole derivatives
EP2090576A1 (en) 2008-02-01 2009-08-19 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA 6-halo-pyrazolo[1,5-a]pyridines, a process for their preparation and their use as metabotropic glutamate receptor (mGluR) modulators
EP2420237A1 (en) 2010-08-11 2012-02-22 Ville Takio Fluorinated derivatives of endogenous isoquinolines for use in the treatment of diseases mediated through endogenous isoquinoline pathways
CN104744460B (zh) 2013-12-30 2017-06-16 南开大学 β‑咔啉，二氢‑β‑咔啉和四氢‑β‑咔啉生物碱衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用

Also Published As

Publication number Publication date
IL307377A (en) 2023-11-01
MX2023011518A (es) 2024-01-03
CA3215457A1 (en) 2022-10-06
AU2022249834A1 (en) 2023-11-09
EP4313985A2 (en) 2024-02-07
WO2022207979A3 (en) 2022-12-29
FI20215387A1 (en) 2022-10-01
AU2022249834A9 (en) 2023-11-16
FI130627B (en) 2023-12-18
CN117412975A (zh) 2024-01-16
US20240246965A1 (en) 2024-07-25
WO2022207979A2 (en) 2022-10-06
BR112023020273A2 (pt) 2024-01-23
JP2024511886A (ja) 2024-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8071651B2 (en) 5-amino-4-hydroxy-7-(imidazo [1,2-A] pyridin-6-ylmethyl)-8-methyl-nonamide derivatives and related compounds as renin inhibitors for the treatment of hypertension
US9493457B2 (en) 4,5,6,7-tetrahyroimidazo[4,5-c]pyridine compounds
EP2328895B1 (en) Pyrazolo[4,3-c]pyridine compounds and their use as inhibitors of SSAO
US8937061B2 (en) Stereoselective total synthesis of noribogaine
EP2691397B1 (en) Methods and compositions for preparing noribogaine from voacangine
US20060052368A1 (en) Aryl-substituted diazabicycloalkanes as nicotinic acetylcholine agonists
US8901305B2 (en) Aryl lactam kinase inhibitors
JP6276865B2 (ja) アリールラクタムキナーゼ阻害剤
US6656950B2 (en) Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine
EP3368525A1 (en) Cgrp receptor antagonists
EP3044226A1 (en) Aryl ether-base kinase inhibitors
JP2010524887A (ja) 抗菌剤としての含窒素三環式複素環化合物
US10174044B2 (en) Fused pyridines as kinase inhibitors
KR20240004396A (ko) 헤테로사이클릭 화합물 및 그 용도
JP2023155432A (ja) 新規なジオキソロイソキノリノン誘導体化合物及びその用途｛ｎｏｖｅｌ ｄｉｏｘｏｌｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ｝
TW201722952A (zh) Ｃｇｒｐ受體拮抗劑
JP2011518149A (ja) 三環式抗菌剤
US12077546B2 (en) Bicyclic pyridine derivative
CA3012583A1 (en) Heterocyclic compounds, in particular 2-oxo-4,4,5,5,6,6,7,7-octahydrobenzoxazole derivatives, and their use as antibacterial compounds