KR20240004211A - Jak 키나아제 억제제인 저분자 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

Jak 키나아제 억제제인 저분자 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 수화물, 용매화물 및 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물인, 저분자 화합물을 제공하며, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택된 것이고, R은 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 것이다. 본 발명의 저분자 화합물은 JAK 키나아제를 억제할 수 있으며, 특히 JAK1/Tyk2 이중 억제제 및 Tyk2 특이적 억제제로서 사용할 수 있다.

Description

JAK 키나아제 억제제인 저분자 화합물 및 이의 용도
본 발명은 저분자 화합물 분야에 속하는 것으로서, 특히 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염 및 전신성 홍반성 루푸스와 같은 자가면역 질환 또는 건선, 습진, 백반 및 원형 탈모증과 같은 관련 염증성 피부 질환을 예방 또는 치료 및 완화하는데 사용될 수 있는 저분자 화합물에 관한 것이다.
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 2020년 10월 9일에 출원된, 출원 번호는 CN202011072703.7이며, 발명의 명칭은 "JAK 키나아제 억제제인 저분자 화합물 및 이의 용도"인 특허 출원의 우선권을 주장한다.
JAK(야누스 키나아제, Janus Kinase)는 4개의 구성원인 JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk2를 포함하는, 세포 내 비수용체성 티로신 단백질 키나아제 계열이다. JAK-STAT(전사 단백질의 신호 변환기 및 활성제, Signal Transducer and Activator of Transcription proteins) 신호 전달 경로는 염증성 사이토카인과 수용체의 결합에 의해 자극되는 신호를 세포 내로 전달하는 주요 경로이다. 많은 증거들에 의하면, JAK-STAT 신호 전달 경로가 많은 질환들, 특히 류마티스성 관절염, 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 건선, 원형 탈모증 및 백반증과 같은 자가면역 질환; 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 습진과 같은 알레르기성 질환의 발병기전에서 필수적인 유발 역할을 하는 것으로 시사되었다. 따라서, 고효능 저분자를 이용하여 JAK 키나아제 활성, 특히 JAK1 및 TYK2 키나아제 활성을 억제함으로써, 염증 반응에 관여하는 사이토카인이 매개하는 신호 전달 경로를 차단할 수 있고, 따라서 염증을 조절하고 자가면역 질환 및/또는 알레르기성 염증 질환을 효과적으로 치료할 수 있다.
다양한 염증성 질환의 발병 과정에서, T 세포는 바이러스 또는 세균 감염과 같은 다양한 염증 유발 인자에 따라 상이한 방향으로 분화하여 Th1, Th2, Th17 및 기타 T 세포 하위 집합을 형성하고, 이러한 T 세포는 다양한 사이토카인을 상응하게 생성하는바, 예를 들어, 바이러스 감염으로 인한 급성 염증과 관련된 Th1 세포는 IFNγ┚, IL-2를 생성하고; 알레르기와 관련된 Th2 세포는 IL-4, IL-5, IL-13을 생성하고; 자가 면역과 관련된 Th17 세포는 IL-17, IL-12, IL-21, IL-22, IL-23을 생성하며; 이러한 사이토카인은 세포 표면의 수용체에 결합한 후, 세포 내 JAK를 통해 염증 신호를 전달하여, 질환의 병리학적 과정을 유발한다. 더 중요한 것은, 원인이 불분명한 많은 염증성 질환은 여러 단계 또는 심지어 동일한 단계에서 여러 T 세포 하위 집합, 즉 여러 JAK 경로와 관련된 복잡한 발병기전을 가지고 있으며, 이는 JAK를 표적으로 하는 염증성 질환 치료제 개발에 대해 새로운 요구를 제기한다.
일부 연구에서는 JAK1 억제제가 Th2 알레르기성 염증을 특이적으로 억제할 수 있다는 보고는 있으나, JAK1 및/또는 TYK2 억제제를 동시에 효과적으로 억제한다는 보고는 거의 없으며, 특히, 우리는 JAK1/Tyk2 이중 억제제와 Tyk2 억제제가 특히 자가면역 이상과 관련된 염증성 질환에 대해 더 광범위한 임상적 가능성을 가지고 있다고 믿는다. 또한, 더 많은 염증성 질환, 특히 염증성 피부 질환의 발병기전은 여러 JAK와 관련될 수 있으므로, JAK1 및 Tyk2의 강력한 단일 또는 이중 억제제를 개발하는 것이 매우 중요하며, 특히 피부 질환의 외용 치료에 사용될 수 있고, 강력한 억제제는 전신 약물로 인한 부작용을 피하면서 좋은 치료 효과를 달성할 수 있지만, 이를 달성하기 위해서는 동시에 강력한 억제 활성이 필요하다.
본 발명의 목적은 효율적인 JAK1/Tyk2 이중 억제제 및 Tyk2 특이적 억제제를 획득하여, 상이한 염증성 질환에 대해 표적화된 표적 치료를 제공하는 것이다. 예를 들어, JAK1/Tyk2 이중 억제제는 SLE, 백반증, IBD 및 습진 등의 치료에 더 적합할 수 있고, Tyk2 특이적 억제제는 JAK2 억제로 인한 조혈 억제 및 응고 이상을 극복하면서 류마티스 관절염, 건선 및 원형 탈모증 등의 치료에 더 적합할 수 있다. 또한, 염증성 피부 질환에 대해 질병의 병인 및 증상 징후와 관련된 다른 특성을 갖는 JAK 계열 구성원 억제제를 외용하는 등, 외용 투여 경로에 적합한 JAK 계열 구성원 억제제를 선택하여 질병에 개입하고 증상을 조절함으로써, 좋은 치료 효과를 얻을 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 일 측면에서, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 수화물, 용매화물 및 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물인, 저분자 화합물을 제공한다.
[화학식 I]
여기서, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택된 것이고;
여기서, R은 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 것이다.
일 실시형태에서, R1 내지 R4 중 최대 2개는 N이다.
다른 일 실시형태에서, R은 하기 화학식 II로 표시되는 구조를 갖는다:
[화학식 II]
여기서, R5는 C 또는 N으로부터 선택된 것이고;
여기서, R6은 수소, 할로겐, 알킬, 아미노, 아미도, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 것이고;
R7은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 것이다.
다른 일 실시형태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택된 것이다.
또 다른 일 실시형태에서, R은 하기 화학식 III으로 표시되는 구조를 갖는다.
[화학식 III]
여기서, R8은 C 또는 N으로부터 선택된 것이고;
여기서, R9는 수소, 할로겐, 알킬, 아미노, 아미도, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 것이고;
R10은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 것이다.
다른 일 실시형태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택된 것이다.
다른 일 실시형태에서, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고, 상기 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필메틸이다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 또한 JAK 키나아제 억제에 있어서의, 상기 저분자 화합물의 용도를 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 또한 JAK 관련 자가면역 질환 및 면역 관련 염증성 피부 질환의 예방 또는 치료용 약물의 제조에 있어서의, 상기 저분자 화합물의 용도를 제공한다.
일 실시형태에서, 자가면역 질환은 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 궤양성 대장염, 크론병, 전신성 홍반성 루푸스, 피부근염, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 쇼그렌 증후군 및 혈관염으로부터 선택되는 적어도 하나이다.
다른 일 실시형태에서, 상기 면역 관련 염증성 피부 질환은 아토피성 피부염, 습진, 원형 탈모증, 건선, 백반, 편평 태선, 윤기 태선, 경화 위축성 태선, 지방층염, 여드름 및 화농성 한선염으로부터 선택되는 적어도 하나이다.
본 발명은 JAK 키나아제의 단백질 구조, 특히 Tyk2의 단백질 구조에 따라 저분자 화합물의 의도적이고 합리적인 설계를 수행하고, 합성된 화합물은 먼저 JAK의 키나아제 생화학적 활성을 검출하고, IC50에 따라 SAR(구조-활성 관계)를 확립하고, IC50이 200nM 미만인 강력한 억제제에 대해 세포학적 테스트를 수행하여, 화합물의 선택성을 결정한다. 구체적인 활성 실험 데이터를 참조하면, 본 발명에 관련된 화합물은 우수한 JAK 키나아제 활성 및 세포 생물학적 활성의 억제 능력을 가짐을 알 수 있다.
이하, 본 발명의 구체적인 실시예를 상세히 설명한다. 여기에 기술된 구체적인 실시형태들은 단지 본 발명을 설명하고 해석하기 위한 것으로서, 본 발명을 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
본원에 개시된 범위들의 끝점 및 임의의 값들은 해당 정확한 범위들 또는 값들로 제한되지 않으며, 이러한 범위들 또는 값들은 이러한 범위들 또는 값들에 근접하는 값들도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 값 범위의 경우, 각 범위의 끝점 값들 사이, 각 범위의 끝점 값과 개별점 값 사이, 및 개별점 값들 사이를 서로 결합하여 하나 이상의 새로운 값 범위를 얻을 수 있으며, 이러한 값 범위는 본원에 구체적으로 개시된 것으로 간주되어야 한다.
본 발명을 상세히 설명하기에 앞서, 본 명세서에서 사용된 용어는 단지 특정한 실시형태를 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 한정하려는 의도가 아니며, 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해서만 한정됨을 이해하여야 한다. 본 명세서에 기술된 본 발명이 보다 완전히 이해될 수 있도록 하기 위해, 사용된 용어 및 그 정의는 후술되는 바와 같다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 수화물, 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물인, 저분자 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
여기서, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택된 것이고;
여기서, R은 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 것이다.
즉, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 C 또는 N 중에서 선택될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, R1 내지 R4 중 최대 2개(즉, 0, 1 또는 2)는 N일 수 있다. 다른 바람직한 실시형태에서, R1 내지 R4 중 최대 1개(즉, 0 또는 1)는 N일 수 있다. R1 내지 R4 중 최대 1개(즉, 0 또는 1개)가 N인 경우, 이들은 벤젠환 또는 피리딘환을 구성한다.
본 발명에 따르면, 바람직한 실시형태에서, R은 하기 화학식 II로 표시되는 구조를 가질 수 있다:
[화학식 II]
여기서, R5는 C 또는 N으로부터 선택된 것일 수 있고;
여기서, R6은 수소, 할로겐, 알킬, 아미노, 아미도, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 것이고;
R7은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 것이다.
보다 바람직한 일 실시형태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택된 것일 수 있고, 또한, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필일 수 있고, 상기 사이클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로프로필메틸이다.
예를 들어, 한 구체적인 실시형태에서, R5는 C이고, R6은 수소이고, R7은 에틸이다. 이 경우, R은 다음과 같은 구조를 가질 수 있다:
예를 들어, 한 구체적인 실시형태에서, R5는 N이고, R6은 메틸이고, R7은 메틸이다. 이 경우, R은 다음과 같은 구조를 가질 수 있다:
예를 들어, 한 구체적인 실시형태에서, R5는 C이고, R6은 메틸이고, R7은 에틸이다. 이 경우, R은 다음과 같은 구조를 가질 수 있다:
예를 들어, 한 구체적인 실시형태에서, R5는 N이고, R6은 메틸이고, R7은 수소이다. 이 경우, R은 다음과 같은 구조를 가질 수 있다:
본 발명에 따르면, 다른 바람직한 실시형태에서, R은 하기 화학식 III으로 표시되는 구조를 가질 수 있다.
[화학식 III]
여기서, R8은 C 또는 N으로부터 선택된 것이고;
여기서, R9는 수소, 할로겐, 알킬, 아미노, 아미도, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 것이고;
R10은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 것이다.
보다 바람직한 일 실시형태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택된 것일 수 있고, 또한, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필일 수 있고, 상기 사이클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로프로필메틸이다.
예를 들어, 한 구체적인 실시형태에서, R8은 N이고, R9는 수소이고, R10은 메틸이다. 이 경우, R은 다음과 같은 구조를 가질 수 있다:
본 발명에 따르면, 또 다른 바람직한 실시형태에서, R은 또한 다음 구조를 가질 수 있다:
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는 은 본 발명의 화합물의 생물학적 활성 또는 특성에 영향을 미치지 않고 비교적 비독성임을 의미한다. 즉, 해당 물질이 개체에 투여 가능하되 바람직하지 않은 생물학적 반응을 일으키지 않거나 또는 조성물에 함유된 임의의 성분과 바람직하지 않은 방식으로 상호작용하지 않음을 의미한다. 본 발명에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 무기염 및 유기염을 포함할 수 있으며, 상기 유기염은 암모늄, 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 칼슘, 마그네슘, 구리, 알루미늄, 아연, 바륨 또는 4차 암모늄을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않고, 상기 무기염은 아르기닌, tert-부틸아민, 디메틸아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 이미다졸, 리신, 메틸아민, 피리딘, 피콜릴 에스테르, 피페라진, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민 또는 우레아 염을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 JAK 키나아제 억제에 있어서의, 특히 JAK1/Tyk2 이중 억제제 및 Tyk2 특이적 억제제로서의 상기 저분자 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 일 측면에서, 본 발명은 또한 자가면역 질환 및 면역 관련 염증성 피부 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의, 상기 저분자 화합물의 용도를 제공한다. 연구에 따르면, 이러한 질환들의 발병기전은 모두 JAK 키나아제 신호 전달의 조절 장애와 관련이 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료"는 원하는 효능, 즉 특정 질환, 장애 및/또는 병증의 하나 이상의 증상 또는 특성의 부분적 또는 완전한 경감, 개선, 완화, 억제, 발병 지연, 중증도 감소 및/또는 발병률 감소를 달성하는 치료 요법에 따른 치료제의 임의의 투여를 지칭하며; 일부 실시형태에서, 치료 요법에 따른 치료제의 투여는 원하는 효능의 달성과 관련된다. 이러한 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병증이 나타나지 않은 대상체 및/또는 질환, 장애 및/또는 병증의 초기 징후만을 나타난 대상체에 대한 것일 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 이러한 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병증의 하나 이상의 확인된 징후가 나타난 대상체에 대한 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병증이 있는 것으로 진단된 대상체에 대한 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병증의 발병 위험 증가와 통계학적으로 관련된 하나 이상의 소인 인자를 갖는 것으로 알려진 대상체에 대한 것일 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 용도로 제조되는 약물은 유효량의 본 발명의 저분자 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량", "치료학적 유효량" 또는 "약학적 유효량"은 치료 대상체에게 임의의 약물 치료에 적용할 수 있는 합당한 이익-위험 비율로 치료 효과를 부여하는 치료제의 양을 의미한다. 이러한 치료 효과는 객관적(즉, 일부 테스트 또는 마커로 측정 가능)이거나 주관적(즉, 대상체가 징후를 나타내거나 효과를 느낄 수 있음)일 수 있다. 일부 실시형태에서, "치료학적 유효량"은 예를 들어 질환 관련 증상 개선, 질환 발병 예방 또는 지연, 및/또는 질환 증상 중증도 또는 빈도 완화를 통해 관련 질환 또는 병증에 대한 효과적인 치료, 개선 또는 예방(예를 들어 발병 지연)을 실현하고/하거나 검출 가능한 치료 또는 예방 효과가 나타나도록 하는 치료제 또는 조성물의 양을 의미한다.
당업자라면, 투여될 상기 저분자 화합물의 치료학적 유효량이 대상체와 질환의 특성과 중증도, 대상체의 신체 상태, 치료 요법(예를 들어, 제2 치료제 사용 여부), 및 선택된 투여 경로에 따라 달라질 것임을 인지할 것이다. 적절한 용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 또한, 해당 약물의 개체 용량의 최적 횟수 및 간격은 치료되는 병증의 특성 및 정도, 투여 형태, 경로와 부위, 치료되는 특정 대상체의 연령 및 병증에 의해 결정될 것이고, 의사는 궁극적으로 투여할 적절한 용량을 결정한다. 이 용량은 수요에 따라 여러 번 반복될 수 있다. 부작용이 발생하면, 정상적인 임상 관행에 따라 용량 및/또는 빈도를 변경하거나 줄일 수 있다.
본 발명에서 "약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제"는 관련 정부 규제 기관에서 인간 또는 가축 사용에 허용되는 것으로 승인된 임의의 보조제, 담체, 부형제, 유동화제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정제, 등장화제, 용제 또는 유화제 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명에 따르면, 상기 용도로 제조되는 약물은 본 발명의 저분자화합물을 유효성분으로 포함하는 것 이외에, 자가면역질환 및 면역관련 염증성 피부질환 예방 또는 치료에 사용될 수 있는 다른 약제를 또 다른 유효성분으로 더 포함할 수 있다. 상기 약제의 예로는 비타민 D 유도체, 비타민 A 유도체, 글루코코르티코이드, 칼시뉴린 억제제 또는 비스테로이드성 항염증제 등을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 해당 약물이 복수의 유효성분을 포함하는 경우, 의사의 판단에 따라 각각의 유효성분을 동시 투여, 순차적 투여 또는 개별 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 저분자 화합물은 경구, 경피, 피하, 비강내, 정맥내, 근육내, 척수강내, 국부 또는 국소(예를 들어 점막)와 같은 다양한 경로를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 임의의 주어진 상황에서 가장 적합한 투여 경로는 대상체와 질환의 특성과 중증도, 및 대상체의 신체 상태 등에 따라 결정될 것이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 저분자 화합물은 정맥내로 투여될 수 있다. 다른 일 실시형태에서, 본 발명의 저분자 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 상응하게, 상이한 투여 방식에 따라, 본 발명의 약물은 상이한 제형으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 상기 약물은 정제, 캡슐, 환제, 과립, 에어로졸, 스프레이 또는 주사제로서 제조될 수 있다.
본 발명자들은 연구를 통해 본 발명의 저분자 화합물 또는 이로부터 제조된 약물이 JAK 관련 자가면역질환 및 관련 염증성 피부질환의 예방 또는 치료에 사용되는 경우 탁월한 효과를 발휘할 수 있음을 발견하였다. 구체적으로, 상기 자가면역질환은 류마티스관절염, 강직성척추염, 궤양성대장염, 크론병, 전신홍반루푸스, 피부근염, 다발성경화증, 제1형당뇨병, 쇼그렌증후군, 혈관염 등을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 상기 면역관련 염증성 피부 질환은 아토피성 피부염, 습진, 원형탈모증, 건선 또는 백반, 편평태선, 윤기태선, 경화 위축성 태선, 지방층염, 여드름 및 화농성 한선염 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
이하, 실시예를 통해 본 발명의 특정 화합물의 효과를 상세히 설명한다.
실시예
실시예 1 화합물 1의 일반적인 합성 방법(TDM-180972)
단계 1: 화합물 1c(4-(2-클로로피리미딘-4-일)아닐린)의 제조
화합물 1a(2g, 9.129mmol), 화합물 1b(1.36g, 9.129mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(527g, 0.45mmol), 탄산칼륨(2.5g, 18.258mmol), 디옥산(20mL), 물(20mL)을 투입하고, 질소로 수회 치환한 후, 혼합물을 80℃로 가열하고 45분 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응물을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=0-60%)로 정제하여, 담황색 고체의 목적화합물 (화합물 1c, 394 mg, 수율 21%)을 수득하였다. LCMS [M+1]+=206.
단계 2: 화합물 1e ((S)-N-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)페닐)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드)의 제조
3구 플라스크에 화합물 1c(300mg, 1.459mmol)와 화합물 1d(187mg, 1.531mmol)를 투입하고, 질소로 수회 치환한 후, 0℃ 하에서 피리딘(10mL)과 옥시염화인(335.6mg)을 투입하였다. 2.189mmol). 혼합물을 실온하에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30mL*3)로 추출하고, 유기층을 합하고, 물(50mL*3) 및 포화 염수(50mL*2) 로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=0-12%)로 정제하여, 황색 고체의 목적화합물(화합물 1e, 327.7mg, 수율 72.5%)을 수득하였다. LCMS[M+H]+=310.
단계 3: 화합물 1 ((S)-4-((4-(4-(4-(2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복사미도)페닐)피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸 페닐벤즈아미드)의 제조
화합물 1e(80mg, 0.258mmol)의 n-부탄올(8mL) 용액에 화합물 1f(85mg, 0.517mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(98mg, 0.517mmol)을 투입하였다. 생성된 혼합물을 110℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 분취용 HPLC(포름산)로 정제하여, 황색 고체의 목적화합물 TDM-180972 (화합물 1, 19.7 mg, 수율 17.5%)를 수득하였다. LCMS [M+H]+= 438.2.
실시예 2 화합물 2의 일반적인 합성 방법(TDM-180974)
단계1: 화합물 2 ((S)-5-((4-(4-(4-(2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복사미도)페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-피콜린 필로린)의 제조
화합물 2a(80mg, 0.258mmol)의 n-부탄올(8mL) 용액에 화합물 2b(78mg, 0.517mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(98mg, 0.517mmol)을 투입하고, 혼합물을 115℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물에 메탄올을 투입하고, 여과를 통해 고체를 수집하고, 분취용 HPLC(포름산)로 고체를 정제하여, 백색 고체 목적화합물 TDM-180974 (화합물 2, 18.9mg, 수율 10.6%)를 수득하였다. LCMS [M+H]+=425.2.
실시예 3 화합물 3의 일반적인 합성 방법(TDM-180977)
단계 1: 화합물 3b(4-아미노-N-에틸-2-메틸벤즈아미드)의 제조
화합물 3a(1.8g, 11.91mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(80mL) 용액에 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(5.4g, 14.289mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.8g, 29.775mmol)을 투입하고, 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 에틸아민 용액의 테트라하이드로퓨란 (2M) (9mL, 18mmol)을 투입하고, 혼합물을 실온하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하여 일부 용매를 제거하고, 잔류물에 물을 투입하고, 에틸 아세테이트(100mL*3)로 추출하고, 유기상을 합하고, 물(150mL*3) 및 포화 염수(150mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과액을 감압 농축한 후, 실리카겔크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=0%-50%)로 정제하여, 황색 오일 형태 목적화합물(화합물 3b, 1.32g, 수율 62.2%)을 수득하였다. LCMS [M+1]+=179.
단계 2: 화합물 3 ((S)-4-((4-(4-(4-(2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복사미도)페닐)피리미딘-2-일)아미노)- 2-메틸벤즈아미드)의 제조
화합물 3c(80mg, 0.258mmol)의 n-부탄올(8mL) 용액에 화합물 3b(92mg, 0.517mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(98mg, 0.517mmol)을 투입하였다. 생성된 혼합물을 110℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 분취용 HPLC(포름산)로 정제하여, 백색 고체 목적화합물 TDM-180977 (화합물 3, 19.4mg, 수율 13.3%)을 수득하였다. LCMS [M+H]+= 425.2.
실시예 4 화합물 4의 일반적인 합성 방법(TDM-180981)
단계1: 화합물 4 ((S)-5-((4-(4-(4-(2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복사미도)페닐)피리미딘-2-일)아미노)-N,3-디피콜린아미드의 제조
화합물 4(백색 고체, 3.5 mg, 수율 1.6%)는 실시예 3과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 5 화합물 5의 일반적인 합성 방법(TDM-180989)
단계 1: 화합물 5c(2-(5-니트로피리딘-2-일)말로네이트 1-(tert-부틸)3-메틸 에스테르)의 제조
실온하에서 화합물 5a(10g, 63.076mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(100mL) 용액에 탄산칼륨(17.435g, 126.152mmol) 및 화합물 5b(13.185g, 75.691mmol)를 투입하고, 혼합물을 질소로 수회 치환하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 암모늄 클로라이드 용액(150mL)을 투입하고, 혼합물을 여과한 후, 여과액을 에틸 아세테이트(300mL*3)로 추출하고, 유기층을 합하고, 포화 식염수(200mL*2)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=0%-6%)로 정제하여, 황색 오일 형태 목적화합물(화합물 5c, 7.286g, 수율 39%)을 수득하였다. LCMS [M-C4H9]+= 241.1.
단계 2: 화합물 5d(1-(tert-부틸)3-메틸-2-메틸-2-(5-니트로피리딘-2-일)말로네이트)의 제조
0℃하에서, 화합물 5c(7g, 23.626mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(150mL) 용액에 탄산세슘(15.4g, 47.252mmol)을 투입하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가열하여 10분 동안 교반하고, 요오도메탄(13.4g, 94.505mmol)을 투입하고, 실온하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 0℃하에서 혼합물에 물(150mL)을 투입하고, 에틸아세테이트(150mL*3)로 추출하고, 유기층을 합하고, 포화 식염수(250mL*2)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과액을 감압 농축한 후， 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=0%-3%)로 정제하여， 황색 오일 형태 목적화합물 5d(6.026g, 수율 82.2%)를 수득하였다. LCMS [M-C4H9]+=255.1.
단계 3: 화합물 5e(2-(5-니트로피리딘-2-일)프로필 프로피오네이트)의 제조
화합물 5d(6g, 19.366mmol)의 디클로로메탄(150mL) 용액에 트리플루오로아세트산(50mL)을 투입하였다. 혼합물을 실온하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=0%-6%)로 정제하여, 황색 오일 형태 목적화합물(화합물 5e, 3.671g, 수율 90.3%)을 수득하였다. LCMS [M+1]+= 211.1.
단계 4: 화합물 5f(메틸 2-(5-아미노피리딘-2-일)프로피오네이트)의 제조
실온하에서 화합물 5e(3.67g, 17.460mmol)의 메탄올(120mL) 용액에 적절한 팔라듐탄소를 투입하고, 혼합물을 수소로 수회 치환한 다음, 실온하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=0%-50%)로 정제하여, 황색 오일 형태 목적화합물(화합물 5f, 2.6025g, 수율 82.7%)을 수득하였다. LCMS [M+1]+=181.
단계 5: 화합물 5g(2-(5-아미노피리딘-2-일)프로판-1-올)의 제조
100mL 3구 플라스크내에서, 질소로 병내의 공기를 치환하고, 얼음 수조에서 수소화알루미늄리튬(1.8g, 47.26mmol)을 투입한 후, 테트라히드로푸란(180mL)을 한 방울씩 첨가한 다음, 화합물 5f(1.31g, 7.27mmol)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액을 투입하였다. 반응물을 실온으로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 얼음 수조에서 냉각하고, 물 1.8mL, 15% 수산화나트륨 수용액 1.8mL, 물 5.4mL를 차례로 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 여과하여 여과액을 얻고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여, 황색 오일 형태 목적화합물 (화합물 5g, 1.2g, 수율 95%)을 수득하였다. LCMS [M+1]+=153.
단계 6: 화합물 5((1S)-2,2-디플루오로-N-(4-(2-((6-(1-(1-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)시클로프로판-1-카르복스아미드))의 제조
화합물 389h(100mg, 0.323mmol), 화합물 389g(98mg, 0.646mmol), 팔라듐 아세테이트(7.3mg, 0.032mmol), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(37.4mg, 0.065mmol) 및 탄산세슘 (316mg, 0.969mmol) 의 혼합물에 디옥산(25mL)을 투입하고, 혼합물을 아르곤으로 수회 치환하고, 혼합물을 100℃로 가열하여 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 물(30mL)을 투입하고, 에틸 아세테이트(30mL*3)로 추출하고, 유기층을 합한후, 물(60mL) 및 포화 염수(60mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 분취용 HPLC(포름산)로 정제하여, 담황색 고체 목적화합물 TDM-180989 (화합물 5, 30.3mg, 수율 18.4%)를 수득하였다. LCMS [M+H]+=426.1.
실시예 6 화합물 6의 일반적인 합성 방법(TDM-180971)
단계 1: 화합물 6c(5-(2-클로로피리미딘-4-일)피리딘-2-아민)의 제조
250mL 삼구 플라스크에 화합물 6a(1.5g, 10mmol), 화합물 6b(2.21g, 1.01mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.16g, 1mmol), 탄산칼륨(2.76g, 20mmol), 1,4-디옥산(60mL) 및 물(60mL)을 투입하였다. 반응액을 질소로 수회 치환한 후, 80℃로 승온하여 45분간 교반하였고, LCMS [M+H]+=227, 반응이 완료된 것으로 검출되었다. 후처리: 반응액을 농축 및 풀 건조시키고, 얻어진 조생성물을 컬럼에 통과시켜, [용리제: (EA/PE)=0-70%] 황색 고체의 목적화합물(화합물 6c, 1.47g, 수율 71.36%)을 수득하였다. LCMS [M+1]+=207.
단계 2: 화합물 6e ((S)-N-(5-(2-클로로피리미딘-4-일)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드)의 제조
화합물 6c(1.47g, 7.11mmol)의 무수 피리딘(50ml) 용액에 화합물 6d(910mg, 7.47mmol) 및 옥시염화인(1.64g, 10.67mmol)을 투입하였다. 반응액을 실온하에서 1시간 동안 교반하였고, LCMS [M+H]+=311, 반응이 완료된 것으로 검출되었다. 후처리: 반응액을 농축 및 풀 건조시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트(3*100mL)로 3회 추출하고, 유기상을 합하여, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축 및 풀 건조시키고, 얻어진 조생성물을 컬럼에 통과시켜, [용리제: (EA/PE)=0-30%], 조생성물을 다시 재결정하여, 황색 고체의 목적화합물(화합물 6e, 1.73g, 수율 78.6%)을 수득하였다. LCMS[M+H]+= 311.
단계 3: 화합물 6 ((S)-4-((4-(6-(2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸벤젠 포름아미드)의 제조
화합물 6e(100mg, 0.32mmol)의 n-부탄올(10ml) 용액에 화합물 6f(105.7mg, 0.64mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(122.5mg, 0.64mmol)을 투입하였다. 반응액을 110℃로 승온하여 2시간 동안 교반하였고, LCMS [M+H]+=439, 반응이 완료된 것으로 검출되었다. 후처리: 반응액을 농축 및 풀 건조시키고, 황색 고체 목적화합물(화합물 6, 12.3 mg, 수율 8.7%)을 제조하여 수득하였다. LCMS [M+H]+=439.2.
실시예 7 화합물 7의 일반적인 합성 방법(TDM-180979)
단계 1: 화합물 7 ((S)-5-((4-(6-(2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-N,3-디피콜린아미드)의 제조
화합물 7a(100mg, 0.32mmol)의 디옥산(25ml) 용액에 화합물 7b(106.3mg, 0.64mmol), 팔라듐 아세테이트(3.6mg, 0.02mmol), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(18.6mg, 0.03mmol) 및 탄산세슘(314.7mg, 0.97mmol)을 투입하였다. 반응용액을 아르곤으로 수회 치환하고, 100℃로 승온하여 2시간 동안 교반하였고, LCMS [M+H]+=440, 반응이 완료된 것으로 검출되었다. 후처리: 반응액을 농축 및 건조하고, 잔류물을 메탄올로 슬러리화하여, 조생성물을 제조하여, 황색 고체 목적화합물(화합물 7, 6.4mg, 수율 3.2%)을 수득하였다, LCMS [M+1]+= 440.0.
실시예 8 화합물 8의 일반적인 합성 방법(TDM-180980)
단계1: 화합물 8 ((S)-5-((4-(6-(2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-3-피콜린 펜아미드)의 제조
화합물 8(2.3 mg, 황색 고체, 수율 1.2%)을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 9 화합물 9의 일반적인 합성 방법(TDM-180984)
단계1: 화합물 9 ((S)-4-((4-(6-(2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸-2-메틸벤즈아미드)의 제조
화합물 9(26.6mg, 황색 고체, 수율 13.04%)을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 10 화합물 10의 일반적인 합성 방법(TDM-180987)
단계 1: 화합물 10 ((1S)-2,2-디플루오로-N-(5-(2-((6-(1-(히드록시프로필-2-일)피리딜-3-일)아미노)피리미디닐-4-일)피리딜-2 -일시클로프로판-1-카르복스아미드)의 제조
화합물 10(79mg, 회백색 고체, 수율 27.8%)을 유사한 방식으로 제조하였다.
실험예 1: JAK 키나아제 저분자 억제제의 효소 활성 억제 검출
실험 방안
1. 시약 준비
키나아제 반응 완충액: 키나아제 반응 완충액 조성을 50mM HEPES, pH 7.5, 1mM EGTA, 10mM MgCl2, 2mM DTT, 0.01% Tween20로 구성하였다. 1X 검출 완충액: 9:1 비율로 탈이온수를 이용하여 10X 검출 완충액이 1X로 희석되도록 검출 완충액을 구성하였다. 4X 키나아제 용액: 키나아제 반응 완충액으로 JAK 키나아제를 4X 최종 농도로 희석하였다(JAK1: 80nM, JAK2/JAK3/Tyk2: 4nM). 4X 기질 용액: 키나아제 반응 완충액으로 ULightTM-JAK(Tyr1023) 기질을 200nM로 희석하였다(최종 농도: 50nM). 4X ATP 용액: 키나아제 반응 완충액으로 ATP를 4X 최종 농도로 희석하였다(JAK1: 160μM, JAK2/JAK3/Tyk2: 40μM). 4X 실험 화합물 용액: 실험용 화합물을 DMSO에 10mM 스톡 용액으로 되기까지 용해시키고, 3배 계단 희석을 통해 필요한 농도로 구성하고, 각 화합물에 대해 10개의 농도점을 설정하되, 실험 화합물의 최종 농도 범위는 10μM-0.5nM이다. 4X 효소반응 정지용액: EDTA를 1X 검출 완충액에 40mM로 되기까지 용해시켰다(EDTA 최종 농도: 10mM). 4X 분석 항체 용액: 1X 검출 완충액(항체 최종 농도: 2nM)으로 Eu-표지 분석 항체(항-포스포티로신(PT66))를 8nM로 희석하였다.
2. 실험 과정
384 마이크로웰 플레이트에 4X 키나아제 용액 2.5μL 및 농도가 다르게 희석된 4X 실험 화합물 용액 2.5μL을 순차적으로 투입하되, 각 농도에 대해 2개의 중복웰을 할당하고, 또한 효소 용액 블랭크 대조군 및 음성 대조군(DMSO 군))을 구성하였다. 384-웰 플레이트를 진탕하여, 효소와 화합물을 골고루 혼합한 후, 1000 rpm으로 1분 동안 원심분리하고, 실온하에서 60분 동안 배양하였다. 384-웰 플레이트에 4X 기질 용액 2.5μL를 투입하고, 1000 rpm으로 1분 동안 원심분리하였다. 384-웰 플레이트에 4X ATP 용액 2.5μL를 투입하고, 1000 rpm으로 1분 동안 원심분리하여, 효소 반응을 개시하였다. JAK1은 실온하에서 2시간 동안 반응시켰고, JAK2/JAK3/Tyk2는 실온하에서 1시간 동안 반응시켰다. JAK1 반응의 각 성분의 최종 농도는 JAK1 20nM, 기질 50nM, ATP 40uM이었고, 실험 화합물의 최종 농도 범위는 10μM-0.5nM이다. JAK2/JAK3/Tyk2 반응의 각 성분의 최종 농도는 JAK2 1nM, 기질 50nM, ATP 10μM이었고, 실험 화합물의 최종 농도 범위는 10μM-0.5nM이었다. 효소 반응이 종료한 후, 384-웰 플레이트의 각 웰에 4X 효소반응 정지용액 5μL를 투입하고, 1000 rpm으로 1분 동안 원심분리한 후, 실온하에서 5분 동안 배양하였다. 384-웰 플레이트의 각 웰에 4X 분석 항체 용액 5μL를 투입하고(최종 검출 항체 농도는 2nM임), 1000 rpm으로 1분 동안 원심분리한 후, 실온하에서 1시간 동안 배양하였다. 항체 배양이 종료한 후, Envision 플레이트 리더를 이용하여 각 웰의 신호값을 측정하였다.
3. 데이터 분석
효소 용액 블랭크 대조군을 100% 억제율로 하고 음성대조군(DMSO 군)을 0% 억제율로 하여, 각 농도에 해당하는 억제율을 백분율로 산출하였다. GraphPad Prism 소프트웨어에서 실험 화합물의 농도 로그값 및 해당 백분율 억제율에 대해 비선형 회귀 분석을 수행하여, 실험 화합물의 절반 최대 억제 농도(IC50)를 얻었고, 실시예 1-10의 화합물에 대해 측정된 실험 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
상기 표 1의 결과로부터, 본 출원의 화합물의 효소 활성 데이터가 매우 우수하고, 상기 구체적 화합물에 대해 측정된 절반 최대 억제 농도가 비교적 낮으며 (특히 Tyk2, JAK1 및 JAK2를 표적으로 하는 경우), 기본적으로 0.03μM 미만에 도달하며, 특히 화합물 TDM-180972, TDM-180974, TDM-180977, TDM-180981, TDM-180971 및 TDM-180984는 절반 억제 농도가 모두 0.01μM 미만이라는 것을 알 수 있다. 따라서, 상기 실험을 통해, 본 출원의 저분자 화합물이 JAK 패밀리에 대한 표적성이 강하고 효소 활성이 우수한 화합물의 일종으로서, 특히 JAK1/Tyk2 이중 억제제 및 Tyk2 특이적 억제제로 사용될 수 있음을 입증하였다.
이상 본 발명의 바람직한 실시형태에 대하여 상세히 설명하였으나, 본 발명은 상기한 실시형태에서의 구체적인 세부사항에 제한되지 않고, 본 발명의 기술적 구상의 범위 내에서 본 발명의 기술적 해결수단에 대한 여러 가지 단순 변형을 실시할 수 있으며, 이러한 단순 변형은 모두 본 발명의 보호 범위에 속한다.
또한 설명해야 할 점이라면, 상기 구체적 실시형태에 기재된 각종 구체적인 기술적 특징들은 충돌되지 않는 한 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있으며, 불필요한 반복을 피하기 위하여 본 발명은 가능한 조합들에 대해 별도로 설명하지 않는다.
또한, 본 발명의 다양한 실시형태들 사이는 임의로 조합될 수 있으며, 본 발명의 구상에 어긋나지 않는 한, 이들도 본 발명의 개시된 내용으로 간주되어야 한다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 수화물, 용매화물 및 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물인 것을 특징으로 하는 저분자 화합물.
    [화학식 I]

    (상기 화학식 I에서, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택된 것이고;
    R은 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 것이다.)
  2. 제1항에 있어서,
    R1 내지 R4 중 최대 2개는 N인 것을 특징으로 하는 저분자 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R은 하기 화학식 II로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 저분자 화합물.
    [화학식 II]

    (상기 화학식 II에서, R5는 C 또는 N으로부터 선택된 것이고;
    R6은 수소, 할로겐, 알킬, 아미노, 아미도, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 것이고;
    R7은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 것이다.)
  4. 제3항에 있어서,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 저분자 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R은 하기 화학식 III으로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 저분자 화합물.
    [화학식 III]

    (상기 화학식 III에서, R8은 C 또는 N으로부터 선택된 것이고;
    R9는 수소, 할로겐, 알킬, 아미노, 아미도, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 것이고;
    R10은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 것이다.)
  6. 제5항에 있어서,
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택된 것을 특징으로 하는 저분자 화합물.
  7. 제4항 또는 제6항에 있어서,
    상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고, 상기 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필메틸인 것을 특징으로 하는 저분자 화합물.
  8. JAK 키나아제 억제에 있어서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 저분자 화합물의 용도.
  9. 질환들의 발병기전이 모두 JAK 키나아제 신호 전달의 조절 장애와 관련이 있는, 자가면역 질환 및 면역 관련 염증성 피부 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 저분자 화합물의 용도.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 자가면역 질환은 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 궤양성 대장염, 크론병, 전신성 홍반성 루푸스, 피부근염, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 쇼그렌 증후군 및 혈관염으로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 용도.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 면역 관련 염증성 피부 질환은 아토피성 피부염, 습진, 원형 탈모증, 건선, 백반, 편평 태선, 윤기 태선, 경화 위축성 태선, 지방층염, 여드름 및 화농성 한선염으로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 용도.

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