KR20240002967A - A pharmaceutical composition in the form of a double-layer tablet comprising levocetirizine and montelukast - Google Patents
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Abstract
본 발명은 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 이층정 형태의 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 이층정 형태의 약학 조성물은 기존 상용화된 레보세티리진 및 몬테루카스트 복합제제에 비해 환자의 복약편의성이 훨씬 우수할 뿐만 아니라, 특별한 제조공정이 필요하지 않고, 제조단가가 저렴한 이점이 있다. 뿐만 아니라, 레보세티리진과 몬테루카스트 두 약물 간의 상호접촉을 피하기 위한 미니정제나 코팅과 같은 별도의 물리적 분리수단을 사용하지 않고도 우수한 경시 안정성을 제공한다.The present invention relates to a pharmaceutical composition in the form of a bilayer tablet containing levocetirizine and montelukast.
The pharmaceutical composition in the form of a double-layer tablet according to the present invention is not only much more convenient for patients than the existing commercialized levocetirizine and montelukast combination preparation, but also has the advantage of not requiring a special manufacturing process and having a low manufacturing cost. In addition, it provides excellent stability over time without using separate physical separation means such as mini tablets or coatings to avoid mutual contact between the two drugs, levocetirizine and montelukast.
Description
본 발명은 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 이층정 형태의 약학 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a pharmaceutical composition in the form of a bilayer tablet containing levocetirizine and montelukast.
레보세티리진은 3세대 비진정성 항히스타민제로서, 히스타민 H1 수용체를 차단하는 방식으로 작용하며, 알레르기 비염 또는 두드러기 등의 알러지성 질환 치료를 위해 사용된다. Levocetirizine is a third-generation non-sedating antihistamine that acts by blocking histamine H1 receptors and is used to treat allergic diseases such as allergic rhinitis or hives.
몬테카루스트는 류코트리엔 수용체 길항제 계열의 약물로서 천식의 치료를 위해 사용된다. 또한, 몬테카루스트는 알레르기 비염 또는 두드러기 등의 알러지성 질환의 치료에 대해 2차 치료제로서 사용되기도 한다. Montecarust is a drug from the leukotriene receptor antagonist class and is used to treat asthma. Additionally, Montecarust is also used as a secondary treatment for allergic diseases such as allergic rhinitis or urticaria.
레보세티리진과 몬테카루스트의 동시 투약이 필요한 환자에게 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 약학 조성물은 복용의 편리함을 제공할 수 있기 때문에, 종래 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 약학 조성물로, 몬테리진TM캡슐이라는 제품이 시판 중이다. 몬테리진 캡슐은 레보세티리진염산염 5mg을 함유하는 미니정제 및 몬테루카스트나트륨 10.4mg을 함유하는 미니정제를 하나의 캡슐 내에 함께 포함하고 있는 형태이다. 이와 관련하여, 대한민국등록특허 제10-1843086호(특허문헌 1)에 따르면, 몬테루카스트는 광, 습도 및 열에 대한 안정성이 불안정하고, 레보세티리진 또한 물리화학적 안정성이 좋지 않아, 두 약물 모두 경시 변화에 따른 안정성 확보가 매우 어려운 약물로 보고하고 있다. 이에, 특허문헌 1에서는 레보세티리진부에 안정화제로서 유기산을 포함하는 한편, 레보세티리진 정제와 몬테루카스트 정제를 각각 만들어 경질 캡슐 내부에 포함시킴으로써, 활성성분 간의 완전한 분리를 통해 두 약물의 안정성을 확보하고자 하였다. 그러나, 몬테리진 캡슐은 2개의 미니정제를 하나의 캡슐 내에 포함해야 하므로 제조 공정이 복잡하고 제조비용이 높다. 또한, 환자의 복용편의성을 도모하기 위해 하나의 캡슐제로 제조하였다고는 하나, 캡슐제의 장축이 16.7mm에 달하여, 환자의 복용편의성은 도리어 떨어진다.Since a pharmaceutical composition containing levocetirizine and montelukast can provide convenience of administration to patients who require simultaneous administration of levocetirizine and montelukast, the conventional pharmaceutical composition containing levocetirizine and montelukast is used as a pharmaceutical composition containing levocetirizine and montelukast. A product called TM Capsule is commercially available. Monterizine capsules contain mini tablets containing 5 mg of levocetirizine hydrochloride and mini tablets containing 10.4 mg of montelukast sodium together in one capsule. In this regard, according to Korean Patent No. 10-1843086 (Patent Document 1), montelukast has unstable stability to light, humidity, and heat, and levocetirizine also has poor physical and chemical stability, so both drugs are subject to changes over time. It is reported that this drug is very difficult to ensure safety. Accordingly, in Patent Document 1, an organic acid is included as a stabilizer in the levocetirizine portion, while levocetirizine tablets and montelukast tablets are made separately and included inside a hard capsule, thereby ensuring the stability of the two drugs through complete separation between the active ingredients. I wanted to do it. However, since Monterizine capsules must contain two mini-tablets in one capsule, the manufacturing process is complicated and the manufacturing cost is high. In addition, although it is manufactured as a single capsule to ensure the patient's convenience in taking it, the long axis of the capsule reaches 16.7 mm, which reduces the patient's convenience in taking it.
레보시티리진과 몬테루카스트를 포함하는 복합제제에 대한 또다른 문헌으로, 대한민국 특허공개공보 10-2021-0152280호(특허문헌 2) 및 대한민국 특허공개공보 10-2023-0057974호(특허문헌 3)을 찾아볼 수 있다.As another document on a combination preparation containing levocitirizine and montelukast, see Republic of Korea Patent Publication No. 10-2021-0152280 (Patent Document 2) and Korea Patent Publication No. 10-2023-0057974 (Patent Document 3). can see.
특허문헌 2는 몬테루카스트를 포함하는 펠렛 및 레보세티리진을 포함하는 과립이 혼합된 형태의 단일 정제에 관한 것으로, 몬테루카스트 펠렛에 외부 코팅층을 두어 두 약물의 접촉을 차단함으로써 장기 보관에 따른 유연물질 형성을 억제할 수 있음을 기술하고 있다. 그러나, 특허문헌 2에 따른 정제는 몬테루카스트 펠렛을 제조한 2차 코팅을 해야 하고 이와 별도로 레보세티리진 과립을 제조한 후 상기 펠렛과 과립을 혼합하여 타정하는 과정을 거쳐 제조되므로, 그 제조공정이 매우 복잡할 뿐만 아니라, 해당 기술을 통해 정제의 경시 안정성이 확보되는지에 대한 확인조차 이루어지지 않았다.Patent Document 2 relates to a single tablet in the form of a mixture of pellets containing montelukast and granules containing levocetirizine. An external coating layer is placed on the montelukast pellets to block contact between the two drugs to prevent the formation of related substances during long-term storage. It states that it can be suppressed. However, the tablet according to Patent Document 2 requires a secondary coating of montelukast pellets, and separately produces levocetirizine granules, then mixes the pellets and granules and compresses them, so the manufacturing process is very complicated. Not only is it complicated, but it has not even been confirmed whether the technology will ensure the stability of the tablets over time.
한편, 특허문헌 3은 몬테루카스트 핵정을 제조하여 내피코팅하고 그 위에 레보세티리진 염산염으로 약물 코팅 후 다시 외피코팅하는 기술을 개시하고 있다. 몬테루카스트 핵정과 레보세티리진 약물층 사이에 두 약물간의 직접 접촉을 차단함으로써 약물 상호작용에 따른 유연물질 발생을 억제하는 기술이다. 특허문헌 3에서는 몬테루카스트 나트륨 및 레보세티리진 염산염을 포함하는 단일 매트릭스 정제, 또는 몬테루카스트 핵정 위에 내피코팅 없이 레보세티리진 염산염의 약물 코팅을 적용한 이중정의 경우 가혹보관/가속보관 안정성이 떨어지는 반면, 몬테루카스트 핵정의 내피코팅에 의해 두 약물 간의 직접접촉을 차단한 이중정의 경우 안정성이 개선된다는 점을 개시하고 있다. 그렇지만, 핵정 제조, 내피코팅, 약물코팅, 외피코팅이라는 다단계 공정을 통해 이중정을 제조하는 것은 매우 복잡할 뿐만 아니라 비용면에서도 효율적이지 않은 문제가 있다.Meanwhile, Patent Document 3 discloses a technology of manufacturing montelukast core tablets, coating the inner shell, coating the drug with levocetirizine hydrochloride, and then coating the outer shell again. This is a technology that prevents the generation of related substances due to drug interactions by blocking direct contact between the montelukast core tablet and the levocetirizine drug layer. In Patent Document 3, single matrix tablets containing montelukast sodium and levocetirizine hydrochloride, or double tablets in which a drug coating of levocetirizine hydrochloride is applied without an endothelial coating on montelukast core tablets have poor storage/accelerated storage stability, whereas montelukast core tablets It is disclosed that stability is improved in the case of double-layer tablets in which direct contact between two drugs is blocked by endothelial coating. However, manufacturing a double-layer tablet through a multi-step process of core tablet manufacturing, inner shell coating, drug coating, and outer shell coating is not only very complicated, but is also not cost-effective.
본 발명은 레보세티리진과 몬테카루스트의 동시 투약의 목적에 적합하면서, 환자의 복용편의성과 제조공정 단순화 및 비용의 절감을 모두 도모할 수 있는 새로운 형태의 약학 조성물을 제공하고자 한다.The present invention seeks to provide a new type of pharmaceutical composition that is suitable for the purpose of simultaneous administration of levocetirizine and montecarust, while also providing convenience for patients to take, simplifying the manufacturing process, and reducing costs.
본 발명자들은 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 약학 조성물의 제제화를 위한 연구 결과, 레보세티리진과 몬테루카스트가 직접 만나면 유연물질이 크게 증가하여 두 약물 모두 안정성이 저하되는 현상을 확인하였다. 또한, 레보세티리진부와 몬테루카스트부를 2개의 층으로 분리하는 것만으로는 레보세티리진과 몬테루카스트의 안정성을 개선할 수 없으며, 설령 이층정 형태를 취하더라도 레보세티리진과 몬테루카스트 각각의 안정성을 확보하기 위한 안정화제의 선택이 중요함을 확인하였다. As a result of research on the formulation of a pharmaceutical composition containing levocetirizine and montelukast, the present inventors confirmed that when levocetirizine and montelukast meet directly, the amount of related substances increases significantly and the stability of both drugs decreases. In addition, the stability of levocetirizine and montelukast cannot be improved simply by separating the levocetirizine and montelukast parts into two layers, and even if they take the form of a bilayer tablet, there is no need to ensure the stability of each of levocetirizine and montelukast. It was confirmed that the selection of stabilizer is important.
특허문헌 1에 따르면, 레보세티리진부에 안정화제로서 유기산을 사용함으로써 레보세티리진과 몬테루카스트의 안정성을 개선할 수 있음을 개시하면서, 유기산으로서 시트르산, 타르타르산, 숙신산 등을 예시하고 있다. According to Patent Document 1, the stability of levocetirizine and montelukast can be improved by using an organic acid as a stabilizer in the levocetirizine portion, and exemplifies citric acid, tartaric acid, succinic acid, etc. as organic acids.
그러나, 하기 실시예에서 볼 수 있는 바와 같이, 특허문헌 1은 레보세티리진 미니정제와 몬테루카스트 미니정제를 포함하는 캡슐제인 반면, 본 발명은 이층정을 목적으로 하고 있기 때문에, 제제의 형태에 따라 적합한 안정화제가 달라짐을 확인하였다. However, as can be seen in the examples below, Patent Document 1 is a capsule containing levocetirizine mini-tablets and montelukast mini-tablets, whereas the present invention is aimed at a bilayer tablet, and therefore, appropriate formulations depending on the form of the formulation are used. It was confirmed that the stabilizer was different.
하기 실시예에서 구체적으로 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 이층정의 레보세티리진층에 시트르산을 안정화제로 사용하고 이의 함량을 변경시켜 보았으나, 실시예 1보다 시트르산을 2배로 증량한 실시예 5의 정제가 가혹보관 조건에서 레보세티리진의 유연물질 수준이 도리어 증가하는 경향성을 나타내었다. 실시예 1보다 시트르산을 4배로 증량한 실시예 7의 경우조차도, 비록 부형제로 유당 수화물을 추가로 사용한 차이가 있긴 하였으나, 실시예 1과 유사한 수준의 비슷한 유연물질 수준을 나타냈다. 반면, 레보세티리진부의 안정화제로서 무수인산수소칼슘을 사용한 실시예 8의 경우 안정화제로서 시트르산을 사용한 실시예들과 비교하여 레보세티리진의 유연물질 수준을 현저히 낮출 수 있음을 확인할 수 있었다.As can be seen in detail in the following examples, citric acid was used as a stabilizer in the levocetirizine layer of the bilayer tablet according to the present invention and its content was changed. However, in Example 5, the amount of citric acid was doubled compared to Example 1. The tablets showed a tendency for the level of related substances of levocetirizine to increase under harsh storage conditions. Even in the case of Example 7, in which the amount of citric acid was increased to four times that of Example 1, the level of related substances was similar to that of Example 1, although there was a difference in the additional use of lactose hydrate as an excipient. On the other hand, in Example 8, which used anhydrous calcium hydrogen phosphate as a stabilizer of the levocetirizine portion, it was confirmed that the level of related substances of levocetirizine could be significantly lowered compared to the Examples that used citric acid as a stabilizer.
한편, 몬테루카스트부의 안정화제를 스크리닝하는 과정에서, 본 발명자들은 몬테루카스트부의 안정화제 변경에 따라 레보세티리진부의 유연물질 수준이 달라지는 점을 확인하였는데, 실시예 1 내지 4의 경우 레보세티리진부의 구성 성분 및 함량은 모두 동일하지만 몬테루카스트부의 안정화제로서 규산알루민산마그네슘 또는 탄산수소나트륨을 사용한 실시예 3 내지 4의 경우 실시예 1 내지 2에 비해 몬테루카스트의 유연물질 증가 수준뿐만 아니라 레보세티리진의 유연물질 증가 수준 또한 좋지 않음을 실험적으로 확인할 수 있었다.Meanwhile, in the process of screening the stabilizer of the montelukast portion, the present inventors confirmed that the level of related substances in the levocetirizine portion varies depending on the change in the stabilizer of the montelukast portion. In Examples 1 to 4, the components of the levocetirizine portion and Although the contents were all the same, in Examples 3 and 4 in which magnesium aluminate silicate or sodium bicarbonate was used as a stabilizer for the montelukast portion, the level of related substances in montelukast increased as well as the level of related substances in levocetirizine compared to Examples 1 and 2. It was also experimentally confirmed that it was not good.
다시 말해, 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 이층정의 제조에 있어서, 레보세티리진 층의 안정화제와 몬테루카스트 층의 안정화제가 각기 다른 약물층의 안정성에 영향을 미칠 수 있다는 것으로, 이는 각 약물층의 안정화제 선택이 결코 쉽지 않음을 뜻한다. In other words, in the manufacture of a bilayer tablet containing levocetirizine and montelukast, the stabilizer of the levocetirizine layer and the stabilizer of the montelukast layer can affect the stability of the different drug layers, which means that the stabilizer of the levocetirizine layer and the stabilizer of the montelukast layer can affect the stability of each drug layer. This means that choosing a topic is never easy.
본 발명자들은 몬테루카스트의 안정화제를 스크리닝하는 과정에서 무수인산수소칼슘을 선택하고, 이의 함량 변경을 통해 몬테루카스트의 유연 물질 증가 수준을 제어하고자 하였다. 실시예 5는 레보세티리진의 안정화제로서의 시트르산과 몬테루카스트의 안정화제로서의 무수인산수소칼슘의 함량을 실시예 1보다 각각 2배, 10배 증량하였으나, 예상과 달리 가혹보관 조건에서의 레보세티리진의 유연물질 수준이 더 높아졌고, 몬테루카스트의 유연물질 수준은 약간 감소한 정도에 그쳤다. 그러나, 실시예 8에서 레보세티리진부의 안정화제를 무수인산수소칼슘으로 변경하자 몬테루카스트부의 성분에는 변경이 없음에도 불구하고 가혹보관 조건에서의 레보세티리진의 유연물질 증가 수준뿐만 아니라 몬테루카스트의 유연물질 증가 수준이 현저히 낮아지는 결과를 확인할 수 있었다.In the process of screening stabilizers for montelukast, the present inventors selected anhydrous calcium hydrogen phosphate and attempted to control the increased level of related substances in montelukast by changing its content. In Example 5, the content of citric acid as a stabilizer for levocetirizine and anhydrous calcium hydrogen phosphate as a stabilizer for montelukast were increased by 2-fold and 10-fold, respectively, compared to Example 1. However, contrary to expectations, the content of levocetirizine under harsh storage conditions was increased. The level of related substances increased further, and the level of related substances of montelukast only decreased slightly. However, in Example 8, when the stabilizer of the levocetirizine portion was changed to anhydrous calcium hydrogen phosphate, the level of related substances of levocetirizine increased as well as the related substances of montelukast under harsh storage conditions, even though there was no change in the components of the montelukast portion. It was confirmed that the level was significantly lowered.
이는 결국 몬테루카스트의 안정화제로서 무수인산수소칼슘을 포함하고, 동시에 레보세티리진의 안정화제로서 무수인산수소칼슘을 포함하는 것이 두 약물의 유연물질 생성 제어를 통한 이층정의 장기 안정성 확보에 중요한 역할을 한다는 점을 의미한다. This ultimately means that the inclusion of anhydrous calcium hydrogen phosphate as a stabilizer for montelukast and at the same time the inclusion of anhydrous calcium hydrogen phosphate as a stabilizer for levocetirizine play an important role in ensuring the long-term stability of the bilayer tablet by controlling the production of related substances of the two drugs. It means dot.
따라서, 본 발명은 레보세티리진 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 안정화제로서 무수인산수소칼슘을 포함하는 층, 및 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 안정화제로서 무수인산수소칼슘을 포함하는 층을 포함하는 이층정 형태의 약학 조성물을 제공한다.Therefore, the present invention provides a layer comprising levocetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and anhydrous calcium hydrogen phosphate as a stabilizer, and montelukast or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and anhydrous calcium hydrogen phosphate as a stabilizer. Provided is a pharmaceutical composition in the form of a double-layered tablet comprising a layer comprising:
본 발명의 한 구체예에서, 레보세티리진 층의 안정화제 함량은 레보세티리진 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부를 기준으로 300 내지 500 중량부, 예를 들어, 350 내지 450 중량부일 수 있다. 레보세티리진 층의 안정화제 함량은 레보세티리진 층의 전체 조성 100 중량부를 기준으로 5 내지 20 중량부, 예를 들어, 5 내지 15 중량부, 10 내지 20 중량부, 10 내지 15 중량부일 수 있다. In one embodiment of the present invention, the stabilizer content of the levocetirizine layer may be 300 to 500 parts by weight, for example, 350 to 450 parts by weight, based on 100 parts by weight of levocetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. . The stabilizer content of the levocetirizine layer may be 5 to 20 parts by weight, for example, 5 to 15 parts by weight, 10 to 20 parts by weight, 10 to 15 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total composition of the levocetirizine layer. .
또한, 본 발명의 한 구체예에서, 몬테루카스트 층의 안정화제 함량은 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부를 기준으로 350 내지 600 중량부, 예를 들어, 400 내지 600 중량부, 400 내지 550 중량부일 수 있다. 몬테루카스트 층의 안정화제 함량은 몬테루카스트 층 전체 조성 100 중량부를 기준으로 15 내지 40 중량부, 예를 들어, 15 내지 35 중량부, 20 내지 30 중량부일 수 있다. Additionally, in one embodiment of the present invention, the stabilizer content of the montelukast layer is 350 to 600 parts by weight, for example, 400 to 600 parts by weight, 400 to 550 parts by weight, based on 100 parts by weight of montelukast or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It may be by weight. The content of the stabilizer in the montelukast layer may be 15 to 40 parts by weight, for example, 15 to 35 parts by weight, or 20 to 30 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total composition of the montelukast layer.
본 발명에 있어서, 레보세티리진의 약제학적으로 허용되는 염은 레보세티리진의 공지된 염, 예를 들어, 염산, 아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 아스코르브산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 등의 산 부가염, 또는 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 금속염, 암모늄염, 아민염 및 아미노산 염 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 구체예에서, 레보세티리진의 약제학적으로 허용되는 염은 레보세티리진 염산염일 수 있다. In the present invention, the pharmaceutically acceptable salts of levocetirizine include known salts of levocetirizine, such as hydrochloric acid, acetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, ascorbic acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid. It may include acid addition salts, metal salts such as sodium or potassium salts, ammonium salts, amine salts, and amino acid salts. In an embodiment of the invention, the pharmaceutically acceptable salt of levocetirizine may be levocetirizine hydrochloride.
본 발명에 있어서, 몬테루카스트의 약제학적으로 허용되는 염의 바람직한 예는 몬테루카스트 나트륨염일 수 있다.In the present invention, a preferred example of a pharmaceutically acceptable salt of montelukast may be montelukast sodium salt.
본 발명의 약학 조성물은 첨가제로서 부형제, 붕해제, 및 결합제 등을 포함한다.The pharmaceutical composition of the present invention includes excipients, disintegrants, and binders as additives.
부형제의 예로는 유당(수화물을 포함), 만니톨, 미결정셀룰로오스[예를 들어, 셀피어TM(CelphereTM)], 규화 미결정셀룰로오스[silicified microcrystalline cellulose, 예를 들어, 프로솔브TM(ProsolvTM)], 덱스트린, 소르비톨, 전분, 인산칼슘수화물, 무수인산칼슘, 탄산칼슘, 당류, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. Examples of excipients include lactose (including hydrates), mannitol, microcrystalline cellulose (e.g., Celphere™), silicified microcrystalline cellulose (e.g., Prosolv™), dextrin, It includes sorbitol, starch, calcium phosphate hydrate, anhydrous calcium phosphate, calcium carbonate, sugars, or mixtures thereof.
본 발명의 구체예에서, 레보세티리진 층은 부형제로서 미결정셀룰로오스, 만니톨, 유당 수화물 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 레보세티리진 층은 미결정셀룰로오스와 유당수화물의 혼합물을 포함할 수 있다. 레보세티리진 층의 부형제 함량은 레보세티리진 층의 전체 조성 100 중량부를 기준으로 70 내지 90 중량부, 예를 들어, 75 내지 85 중량부일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 레보세티리진 층의 미결정셀룰로오스 함량은 레보세티리진 층의 전체 조성 100 중량부를 기준으로 50 내지 65 중량부이고, 레보세티리진 층의 유당수화물 함량은 레보세티리진 층의 전체 조성 100 중량부를 기준으로 15 내지 25 중량부일 수 있다. In an embodiment of the invention, the levocetirizine layer may include microcrystalline cellulose, mannitol, lactose hydrate, or mixtures thereof as excipients. In a preferred embodiment, the levocetirizine layer may comprise a mixture of microcrystalline cellulose and lactose hydrate. The excipient content of the levocetirizine layer may be 70 to 90 parts by weight, for example, 75 to 85 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total composition of the levocetirizine layer. In a preferred embodiment, the microcrystalline cellulose content of the levocetirizine layer is 50 to 65 parts by weight based on 100 parts by weight of the total composition of the levocetirizine layer, and the lactose hydrate content of the levocetirizine layer is 100 parts by weight based on the total composition of the levocetirizine layer. It may be 15 to 25 parts by weight based on parts by weight.
본 발명의 구체예에서, 몬테루카스트 층은 부형제로서 미결정셀룰로오스, 만니톨, 유당 수화물 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 몬테루카스트 층은 미결정셀룰로오스와 만니톨의 혼합물을 포함할 수 있다. 몬테루카스트 층의 부형제 함량은 몬테루카스트 층의 전체 조성 100 중량부를 기준으로 40 내지 60 중량부, 예를 들어, 45 내지 55 중량부일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 몬테루카스트 층의 미결정셀룰로오스 함량은 몬테루카스트 층의 전체 조성 100 중량부를 기준으로 15 내지 30 중량부, 예를 들어, 15 내지 25 중량부, 20 내지 30 중량부, 20 내지 25 중량부이고, 몬테루카스트 층의 만니톨 함량은 몬테루카스트 층의 전체 조성 100 중량부를 기준으로 20 내지 35 중량부, 예를 들어, 20 내지 30 중량부, 25 내지 30 중량부일 수 있다.In an embodiment of the invention, the montelukast layer may include microcrystalline cellulose, mannitol, lactose hydrate, or mixtures thereof as excipients. In a preferred embodiment, the montelukast layer may comprise a mixture of microcrystalline cellulose and mannitol. The excipient content of the montelukast layer may be 40 to 60 parts by weight, for example, 45 to 55 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total composition of the montelukast layer. In a preferred embodiment, the microcrystalline cellulose content of the montelukast layer is 15 to 30 parts by weight, for example, 15 to 25 parts by weight, 20 to 30 parts by weight, 20 to 25 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total composition of the montelukast layer. , the mannitol content of the montelukast layer may be 20 to 35 parts by weight, for example, 20 to 30 parts by weight, 25 to 30 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total composition of the montelukast layer.
레보세티리진 층 및 몬테루카스트 층은 추가로 붕해제를 포함할 수 있다. 붕해제의 예로는 전분글리콜산나트륨, 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함한다. 본 발명의 구체예에서, 레보세티리진 층 및 몬테루카스트 층에 포함되는 붕해제는 전분글리콜산나트륨일 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명의 구체예에서, 레보세티리진 층에 포함되는 붕해제의 함량은 레보세티리진 층의 전체 조성 100 중량부를 기준으로 1 내지 10 중량부, 예를 들어, 1 내지 5 중량부일 수 있다. 본 발명의 구체예에서, 몬테루카스트 층에 포함되는 붕해제의 함량은 몬테루카스트 층 전체 조성 100 중량부를 기준으로 5 내지 20 중량부, 예를 들어, 13 내지 17 중량부일 수 있다. The levocetirizine layer and montelukast layer may additionally include a disintegrant. Examples of disintegrants include sodium starch glycolate, crospovidone, croscarmellose sodium, and low-substituted hydroxypropylcellulose. In an embodiment of the present invention, the disintegrant included in the levocetirizine layer and the montelukast layer may be sodium starch glycolate. Although not limited thereto, in an embodiment of the present invention, the content of the disintegrant included in the levocetirizine layer is 1 to 10 parts by weight, for example, 1 to 5 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total composition of the levocetirizine layer. It may be by weight. In an embodiment of the present invention, the content of the disintegrant included in the montelukast layer may be 5 to 20 parts by weight, for example, 13 to 17 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total composition of the montelukast layer.
결합제의 예로는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필알킬셀룰로오스(예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 폴리비닐피롤리돈, 포비돈, 젤라틴, 전분, 수크로즈, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 구체예에서, 몬테루카스트층은 결합제를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스일 수 있다. 결합제의 함량은 레보세티리진 층 또는 몬테루카스트 층 전체 100 중량부를 기준으로 0.5 내지 5 중량부일 수 있다.Examples of binders include methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylalkylcellulose (e.g., hydroxypropylmethylcellulose), polyvinylpyrrolidone, povidone, gelatin, starch, and water. cloze, and mixtures thereof. In embodiments of the invention, the montelukast layer may include a binder, for example, hydroxypropylcellulose. The content of the binder may be 0.5 to 5 parts by weight based on 100 parts by weight of the total levocetirizine layer or montelukast layer.
그 외 첨가제의 예로, 활택제, 착색제 등이 포함된다. Examples of other additives include lubricants, colorants, etc.
상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산염(예를 들어 스테아르산 마그네슘), 콜로이드성이산화규소, 탈크, 옥수수전분, 카나우바왁스, 규산마그네슘, 합성규산알루미늄, 경화유, 백납, 산화티탄, 미결정셀룰로오스, 마크로골 4000 및 6000, 미리스틴산이소프로필, 인산수소칼슘 및 이들의 혼합물을 포함한다. 활택제의 함량은 레보세티리진 층 또는 몬테루카스트 층 전체 100 중량부를 기준으로 0.5 내지 5 중량부일 수 있다. The lubricant includes stearic acid, stearate (e.g. magnesium stearate), colloidal silicon oxide, talc, corn starch, carnauba wax, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, hydrogenated oil, white lead, titanium oxide, microcrystalline cellulose, macro. Gol 4000 and 6000, isopropyl myristate, calcium hydrogen phosphate and mixtures thereof. The content of the lubricant may be 0.5 to 5 parts by weight based on 100 parts by weight of the total levocetirizine layer or montelukast layer.
일 구체예에서, 이층정 형태의 본 발명의 약학 조성물은 레보세티리진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 첨가제를 포함하는 레보세티리진부와 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 첨가제를 포함하는 몬테루카스트부를 통상의 방법에 따라 각각 제조한 후, 이층정 타정기를 사용하여 타정함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 본 발명에 따른 이층정은 직타법에 의해 제조된 것일 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 약학 조성물은 레보세티리진부와 몬테루카스트부를 과립이나 펠렛으로 제조하는 공정 없이, 주성분과 첨가제를 혼합한 후 직타법에 의해 바로 이층정으로 제조가능하다. In one embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention in the form of a bilayer tablet comprises levocetirizine part containing levocetirizine or a pharmaceutically acceptable salt and additives thereof, and montelukast or a pharmaceutically acceptable salt and additives thereof. Montelukast parts can be manufactured by preparing each part according to a conventional method and then tableting it using a double-layer tablet press. In one embodiment of the present invention, the bilayer tablet according to the present invention may be manufactured by a direct compression method. That is, the pharmaceutical composition according to the present invention can be manufactured into a double-layer tablet directly by mixing the main ingredient and additives and then direct pressing, without the process of manufacturing the levocetirizine and montelukast parts into granules or pellets.
필요에 따라, 본 발명의 약학 조성물은 코팅제로 코팅될 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 코팅제로 코팅된 이층정일 수 있다. 상기 코팅제, 예를 들어 필름 코팅제는 오파드라이TM (OpadryTM) 등과 같은 통상의 고분자를 포함할 수 있다. 필름 코팅제는 구체적으로 폴리비닐알코올(poly vinyl alcohol, PVA), 폴리비닐알코올 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC) 등이 사용될 수 있다. 폴리비닐알코올 공중합체의 예는 이에 제한되는 것은 아니나 PVA/마크로골 그래프트 폴리머(PVA/macrogol grafted polymer)일 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 오파드라이로 코팅된 이층정일 수 있다. 필름 코팅제의 사용량은 최적의 제제 크기를 제공할 수 있는 최소한의 양을 사용하는 것이 바람직하며, 특별히 제한되는 것은 아니다.If necessary, the pharmaceutical composition of the present invention may be coated with a coating agent. In one embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention may be a double-layer tablet coated with a coating agent. The coating agent, for example, a film coating agent, may include a common polymer such as OpadryTM (OpadryTM). Specifically, the film coating agent may be polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl alcohol copolymer, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), etc. An example of a polyvinyl alcohol copolymer may be, but is not limited to, PVA/macrogol grafted polymer. In one embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention may be a double-layer tablet coated with Opadry. The amount of film coating agent used is preferably the minimum amount that can provide the optimal formulation size, and is not particularly limited.
본 발명에 따른 약학 조성물은 레보세티리진과 몬테카루스트의 동시 투약이 필요한 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약학 조성물은 천식 및 알레르기 비염을 동반한 환자에게 경구 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 천식과 알레르기 비염(예컨대, 다년성 알레르기 비염)을 동반한 환자에서 알레르기 비염의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. The pharmaceutical composition according to the present invention can be administered to patients who require simultaneous administration of levocetirizine and montecarust. For example, the pharmaceutical composition according to the present invention can be orally administered to patients with asthma and allergic rhinitis. In one embodiment, the pharmaceutical composition according to the present invention can be used for the treatment or prevention of allergic rhinitis in patients with asthma and allergic rhinitis (eg, perennial allergic rhinitis).
본 발명의 구체예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 몬테리진TM 캡슐과 생물학적 동등성을 나타낸다. In an embodiment of the invention, the pharmaceutical composition according to the invention exhibits bioequivalence to Monterizine ™ capsules.
본 발명에 따른 약학 조성물은 1일 1회 내지 3회 경구 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 구체예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 1일 1회 1정을 투여할 수 있다. 바람직하게는 1일 1회 1정을 저녁에 경구로 투여한다. The pharmaceutical composition according to the present invention may be administered orally once to three times a day, but is not limited thereto. In an embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered as one tablet once a day. Preferably, one tablet is administered orally once a day in the evening.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 활성성분인 레보세티리진 또는 그의 염과 몬테카루스트 또는 그의 염은 치료적 유효한 양으로 사용될 수 있다. 치료적 유효량은 환자의 증상, 연령, 체중, 질환의 중증도 등에 따라 변화할 수 있다.In the pharmaceutical composition of the present invention, the active ingredients levocetirizine or its salt and montecarust or its salt can be used in therapeutically effective amounts. The therapeutically effective amount may vary depending on the patient's symptoms, age, weight, severity of disease, etc.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 단위 제제(즉, 단위 투여형태)를 기준으로, 레보세티리진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 0.1 내지 50 mg, 예를 들어, 0.2 내지 30 mg, 0.5 내지 15 mg, 0.5 내지 10mg, 1 내지 10mg, 2 내지 10mg으로 포함될 수 있다. 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1 내지 50 mg, 예를 들어, 2.5 내지 30 mg, 5 내지 15 mg 포함될 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 레보세티리진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 0.5 내지 5mg, 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 4.16 내지 10.4mg으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 레보세티리진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 5mg, 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 10.4mg으로 포함될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약학 조성물은 레보세티리진 염산염 5mg 및 몬테루카스트 나트륨염 10.4mg을 포함할 수 있다.In the pharmaceutical composition according to the present invention, based on the unit preparation (i.e., unit dosage form), levocetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in an amount of 0.1 to 50 mg, for example, 0.2 to 30 mg, 0.5 to 50 mg. It may be included in amounts of 15 mg, 0.5 to 10 mg, 1 to 10 mg, and 2 to 10 mg. Montelukast or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in an amount of 1 to 50 mg, for example, 2.5 to 30 mg, or 5 to 15 mg. In one embodiment, in the pharmaceutical composition according to the present invention, levocetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in an amount of about 0.5 to 5 mg, and montelukast or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in an amount of about 4.16 to 10.4 mg. , but is not limited to this. Preferably, in the pharmaceutical composition according to the present invention, levocetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in an amount of about 5 mg, and montelukast or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in an amount of about 10.4 mg. For example, the pharmaceutical composition according to the present invention may include 5 mg of levocetirizine hydrochloride and 10.4 mg of montelukast sodium salt.
본 발명에 따른 이층정 형태의 약학 조성물은 기존 상용화된 레보세티리진 및 몬테루카스트 복합제제에 비해 환자의 복약편의성이 훨씬 우수할 뿐만 아니라, 특별한 제조공정이 필요하지 않고, 제조단가가 저렴한 이점이 있다. 뿐만 아니라, 레보세티리진과 몬테루카스트 두 약물 간의 상호접촉을 피하기 위한 미니정제나 코팅과 같은 별도의 물리적 분리수단을 사용하지 않고도 우수한 경시 안정성을 제공한다.The pharmaceutical composition in the form of a double-layer tablet according to the present invention is not only much more convenient for patients than the existing commercialized combination preparation of levocetirizine and montelukast, but also has the advantage of not requiring a special manufacturing process and having a low manufacturing cost. In addition, it provides excellent stability over time without using separate physical separation means such as mini tablets or coatings to avoid mutual contact between the two drugs, levocetirizine and montelukast.
도 1은 대조약과 시험약 투여시의 레보세티리진 및 몬테루카스트의 AUC 및 Cmax를 통계처리하여 제제간의 생물학적 동등성을 평가한 결과를 나타낸다.Figure 1 shows the results of evaluating bioequivalence between formulations by statistical processing of the AUC and Cmax of levocetirizine and montelukast when administered as a reference drug and a test drug.
[실시예] [Example]
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, preferred examples are presented to aid understanding of the present invention. However, the following examples are merely illustrative of the present invention and the scope of the present invention is not limited to the following examples.
실시예 1 내지 4: 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 이층정의 제조(단순 혼합 이층정제의 제조)Examples 1 to 4: Preparation of bilayer tablets containing levocetirizine and montelukast (preparation of simple mixed bilayer tablets)
레보세티리진에 대한 안정화제로서 시트르산을 선정하였고, 몬테루카스트에 대한 안정화제로서 무수인산수소칼슘, 메글루민, 규산알루민산마그네슘 및 탄산수소나트륨을 사용하여 안정화제 스크리닝 연구를 진행하였다. Citric acid was selected as a stabilizer for levocetirizine, and a stabilizer screening study was conducted using anhydrous calcium hydrogen phosphate, meglumine, magnesium aluminosilicate, and sodium bicarbonate as stabilizers for montelukast.
이를 위해, 표 1의 조성에 따라 아래와 같은 방법으로 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 이층정을 제조하였다. For this purpose, a bilayer tablet containing levocetirizine and montelukast was prepared according to the composition in Table 1 by the following method.
레보세티리진부Levocetiri Jinbu
레보세티리진염산염, D-만니톨, 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨 및 안정화제로서 시트르산을 혼합한 후, 콜로이드성이산화규소와 스테아르산마그네슘을 가하고 혼합하여 레보세티리진부를 제조하였다.After mixing levocetirizine hydrochloride, D-mannitol, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, and citric acid as a stabilizer, colloidal silicon oxide and magnesium stearate were added and mixed to prepare levocetirizine part.
몬테루카스트부Montelukastbu
몬테루카스트나트륨, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스 및 안정화제로서 무수인산수소칼슘, 메글루민, 규산알루민산마그네슘 또는 탄산수소나트륨 중 1종을 혼합한 후, 콜로이드성이산화규소와 스테아르산마그네슘을 가하고 혼합하여 몬테루카스트부를 제조하였다.After mixing montelukast sodium, mannitol, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, hydroxypropyl cellulose, and one of anhydrous calcium hydrogen phosphate, meglumine, magnesium alumino silicate, or sodium bicarbonate as a stabilizer, colloidal silicon oxide is added. and magnesium stearate were added and mixed to prepare montelukast part.
이층정 제조Manufacture of double-layer tablets
상기 제조한 레보세티리진부와 몬테루카스트부를 이용하여 이층정을 타정하고, 코팅기제로 오파드라이 20A680000 화이트(컬러콘사의 상품명)를 사용하여 통상적인 방법으로 필름 코팅하였다.Double-layer tablets were tableted using the levocetirizine and montelukast parts prepared above, and film-coated in a conventional manner using Opadry 20A680000 White (Colorcon's brand name) as a coating base.
실험예 1: 실시예 1 내지 4의 이층정의 안정성 분석Experimental Example 1: Stability analysis of bilayer tablets of Examples 1 to 4
온도 60℃ 가혹시험 조건에서 2주 동안 실시예 1 내지 4의 이층정의 안정성을 시험하였다. The stability of the bilayer tablets of Examples 1 to 4 was tested for 2 weeks under severe test conditions at a temperature of 60°C.
1.1 유연물질 시험방법 1.1 Test method for related substances
유연물질은 대한약전 일반시험법 중 액체크로마토그래프법으로 측정하였다. 검액은 실시예 및 제조예에서 제조한 각각의 정제 약 20정을 취하여 가루로 한 다음 2 정 해당량을 정밀하게 달아 20 mL 차광 용량플라스크에 넣고 희석액주1)을 가해 초음파 진탕하고 0.45 μm 멤브레인 필터로 여과하여 사용하였다. 표준액은 몬테루카스트나트륨 표준품 약 10.4 mg과 레보세티리진염산염 표준품 약 5.0 mg을 정밀하게 달아 50 mL 차광 용량플라스크에 넣고 10 분 이상 초음파 추출한 후 상온으로 식히고 표선을 맞춘다. 이 액 1 mL를 정확히 취하여 100 mL 차광 용량플라스크에 넣고 희석액으로 표선을 맞춘 후 0.45 μm 멤브레인 필터로 여과하여 처음 2 mL 이상은 버리고 나머지 여액을 표준액으로 한다.Related substances were measured using the liquid chromatography method among the general test methods of the Korean Pharmacopoeia. For the test solution, take about 20 tablets of each of the tablets prepared in Examples and Preparation Examples, grind them into powder, weigh the equivalent amount of 2 tablets accurately, place them in a 20 mL light-proof volumetric flask, add diluent note 1), shake ultrasonically, and filter through a 0.45 μm membrane filter. It was filtered and used. For the standard solution, accurately weigh approximately 10.4 mg of montelukast sodium standard and approximately 5.0 mg of levocetirizine hydrochloride standard, place in a 50 mL light-shielded volumetric flask, perform ultrasonic extraction for at least 10 minutes, cool to room temperature, and adjust the marking. Take exactly 1 mL of this solution, place it in a 100 mL light-shielded volumetric flask, adjust the mark with the diluent, filter it through a 0.45 μm membrane filter, discard the first 2 mL or more, and use the remaining filtrate as the standard solution.
검액과 표준액 각각 20㎕를 다음의 액체크로마토그래피 조건에서, 유연물질의 상대유지시간(RRT)을 측정하였다.The relative retention time (RRT) of related substances was measured for 20 ㎕ of each sample solution and standard solution under the following liquid chromatography conditions.
[액체크로마토그래피 조건][Liquid chromatography conditions]
- 칼 럼: Symmetry C8 (3.9 × 150 mm, 5 μm) - Column: Symmetry C8 (3.9 × 150 mm, 5 μm)
- 칼럼온도: 40 ℃- Column temperature: 40 ℃
- 샘플온도: 5 ℃- Sample temperature: 5 ℃
- 검 출 기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 230 nm)- Detector: Ultraviolet absorption spectrophotometer (measurement wavelength: 230 nm)
- 주 입 량: 20 μL- Injection volume: 20 μL
- 유 량: 1.0 mL/min- Flow rate: 1.0 mL/min
- 분석시간: 30 분- Analysis time: 30 minutes
- 이 동 상: 이동상 A와 이동상 B를 가지고 다음과 같이 농도 기울기 적으로 제어한다.- Mobile phase: Control the concentration gradient with mobile phase A and mobile phase B as follows.
용액 A: 무수인산수소이나트륨 2.8 g을 정밀하게 달아 1000mL 물에 녹인 후 인산으로 pH 7.0으로 조정한 용액Solution A: Precisely weigh 2.8 g of anhydrous disodium hydrogen phosphate and dissolve it in 1000 mL water, then adjust the pH to 7.0 with phosphoric acid.
용액 B: 아세토니트릴Solution B: Acetonitrile
1.2 가혹 안정성 시험방법 1.2 Severe stability test method
가혹 안정성 시험은 60 ℃의 온도 조건 하에서 2주간 수행되었다.The severe stability test was conducted for 2 weeks under temperature conditions of 60°C.
정제white circle
refine
정제white circle
refine
정제white circle
refine
정제white circle
refine
미지유연물질
(총 유연물질)Levocetirizine
Unknown flexible substance
(Total related substances)
(0.24)0.15
(0.24)
(0.43)0.36
(0.43)
(0.55)0.47
(0.55)
(0.52)0.40
(0.52)
(1.44)0.30
(1.44)
(1.27)0.34
(1.27)
(2.71)0.65
(2.71)
(2.06)0.33
(2.06)
미지유연물질
(총 유연물질)montelukast
Unknown flexible substance
(Total related substances)
(0.10)0.05
(0.10)
(0.08)0.03
(0.08)
(0.15)0.05
(0.15)
(0.10)0.05
(0.10)
(1.69)1.19
(1.69)
(1.38)1.00
(1.38)
(3.20)2.19
(3.20)
(1.78)1.30
(1.78)
표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 몬테루카스트의 유연물질 증가 추이를 보면, 무수인산수소칼슘(실시예 1), 메글루민(실시예 2) 및 탄산수소나트륨(실시예 4)를 안정화제로 사용한 이층정들이 규산알루민산마그네슘(실시예 3)을 안정화제로 사용한 이층정에 비해 우수한 결과를 나타내었다. 레보세티리진의 유연물질 증가 추이를 보면, 무수인산수소칼슘(실시예 1) 및 메글루민(실시예 2)을 안정화제로 사용한 이층정들에서 유연물질의 증가율이 다소 낮았다. 종합적으로, 몬테루카스트에 대한 안정화제로 무수인산수소칼슘 또는 메글루민을 사용하는 것을 고려하기로 하고 이후 제제연구를 진행하였다.As can be seen in Table 2, looking at the trend of increase in related substances of montelukast, the double layer using anhydrous calcium hydrogen phosphate (Example 1), meglumine (Example 2), and sodium bicarbonate (Example 4) as stabilizers The tablets showed superior results compared to the double-layer tablet using magnesium aluminate silicate (Example 3) as a stabilizer. Looking at the trend of increase in related substances in levocetirizine, the rate of increase in related substances was somewhat low in the double-layer tablets using anhydrous calcium hydrogen phosphate (Example 1) and meglumine (Example 2) as stabilizers. Overall, it was decided to consider using anhydrous calcium hydrogen phosphate or meglumine as a stabilizer for montelukast, and subsequent formulation studies were conducted.
비교예 1, 2 및 실시예 5: 레보세티리진을 포함하는 단일정, 몬테루카스트를 포함하는 단일정, 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 단순혼합 이층정의 제조Comparative Examples 1, 2 and Example 5: Preparation of a single tablet containing levocetirizine, a single tablet containing montelukast, and a simple mixed bilayer tablet containing levocetirizine and montelukast
실시예 1 내지 4의 이층정들의 안정성 시험 결과를 토대로, 몬테루카스트에 대한 안정화제의 함량을 높일 경우 정제의 안정성이 더 향상되는지 알아보고자 하였다.Based on the stability test results of the bilayer tablets of Examples 1 to 4, we sought to determine whether increasing the content of the stabilizer for montelukast would further improve the stability of the tablets.
이를 위해, 표 3의 조성에 따라 아래와 같은 방법으로 레보세티리진을 포함하는 단일정(비교예 1), 몬테루카스트를 포함하는 단일정(비교예 2), 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 이층정(실시예 5)을 제조하였다. For this purpose, according to the composition in Table 3, a single tablet containing levocetirizine (Comparative Example 1), a single tablet containing montelukast (Comparative Example 2), and a double-layer tablet containing levocetirizine and montelukast (Comparative Example 1) were prepared as follows according to the composition in Table 3. Example 5) was prepared.
레보세티리진부Levocetiri Jinbu
레보세티리진염산염, D-만니톨, 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨 및 안정화제로서 시트르산을 혼합한 후, 콜로이드성이산화규소와 스테아르산마그네슘을 가하고 혼합하여 레보세티리진부를 제조하였다.After mixing levocetirizine hydrochloride, D-mannitol, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, and citric acid as a stabilizer, colloidal silicon oxide and magnesium stearate were added and mixed to prepare levocetirizine part.
몬테루카스트부Montelukastbu
몬테루카스트나트륨, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스 및 안정화제로서 무수인산수소칼슘을 혼합한 후, 콜로이드성이산화규소와 스테아르산마그네슘을 가하고 혼합하여 몬테루카스트부를 제조하였다.After mixing montelukast sodium, mannitol, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, hydroxypropyl cellulose, and anhydrous calcium hydrogen phosphate as a stabilizer, colloidal silicon oxide and magnesium stearate were added and mixed to prepare montelukast part.
단일정 제조Single tablet manufacturing
상기 제조한 레보세티리진부와 몬테루카스트부 각각을 이용하여, 레보세티리진을 포함하는 단일정(비교예 1)과 몬테루카스트를 포함하는 단일정(비교예 2)을 타정하고, 코팅기제로 오파드라이 20A680000 화이트(컬러콘사의 상품명)를 사용하여 통상적인 방법으로 필름코팅정을 제조하였다. Using each of the levocetirizine portion and montelukast portion prepared above, a single tablet containing levocetirizine (Comparative Example 1) and a single tablet containing montelukast (Comparative Example 2) were compressed into tablets, and Opadry 20A680000 White was used as a coating base. (Colorcon's product name) was used to prepare film-coated tablets in a conventional manner.
이층정 제조Manufacture of double-layer tablets
상기 제조한 레보세티리진부와 몬테루카스트부를 이용하여, 통상의 방법에 따라 이층정을 타정하고, 코팅기제로 오파드라이 20A680000 화이트(컬러콘사의 상품명)를 사용하여 통상적인 방법으로 필름 코팅하여, 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 필름코팅 이층정을 제조하였다Using the levocetirizine portion and montelukast portion prepared above, a bilayer tablet was compressed into tablets according to a conventional method, and film-coated using a conventional method using Opadry 20A680000 White (brand name of Colorcon Co., Ltd.) as a coating base to obtain levocetirizine. and a film-coated bilayer tablet containing montelukast was prepared.
실험예 2: 비교예 1, 2 및 실시예 5의 정제의 가혹 안정성 분석Experimental Example 2: Severe stability analysis of tablets of Comparative Examples 1, 2, and Example 5
온도 60℃의 가혹시험 조건에서 2주 동안 비교예 1, 2 및 실시예 5의 정제의 안정성을 시험하였다. The stability of the tablets of Comparative Examples 1, 2, and Example 5 was tested for 2 weeks under severe test conditions at a temperature of 60°C.
미지유연물질
(총 유연물질)Levocetirizine
Unknown flexible substance
(Total related substances)
(1.27)0.34
(1.27)
(0.66)0.66
(0.66)
(5.98)1.47
(5.98)
(3.11)0.75
(3.11)
미지유연물질
(총 유연물질)montelukast
Unknown flexible substance
(Total related substances)
(0.19)0.15
(0.19)
(0.07)0.05
(0.07)
(1.54)1.06
(1.54)
(1.29)0.85
(1.29)
실시예 5의 이층정은 몬테루카스트에 대한 안정화제로 사용된 무수인산수소칼슘의 함량을 실시예 1 내지 4의 안정화제 함량보다 높게 설정한 것이다. 가혹 안정성 시험 결과를 보면, 몬테루카스트의 유연물질이 실시예 1과 비교하였을 때, 다소 안정적인 결과를 확보하였으나, 레보세티리진의 특정 유연물질의 증가 추이가 높게 보여, 레보세티리진의 안정화제 스크리닝 연구를 아래와 같이 추가로 진행하였다. In the double-layer tablet of Example 5, the content of anhydrous calcium hydrogen phosphate used as a stabilizer for montelukast was set higher than that of Examples 1 to 4. According to the results of the severe stability test, the related substances of montelukast achieved somewhat stable results compared to Example 1, but the increase trend of certain related substances of levocetirizine was high, so a screening study on stabilizers of levocetirizine was conducted. Additional progress was made as follows.
실시예 6 내지 8: 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 이층정의 제조Examples 6 to 8: Preparation of bilayer tablets containing levocetirizine and montelukast
실시예 1 내지 5의 이층정의 안정성 시험 결과에 기초하여, 레보세티리진의 안정화제로 시트르산 또는 무수인산수소칼슘을 사용하는 한편, 몬테루카스트부의 무수인산수소칼슘의 함량을 변경시켜 보고, 동시에 부형제로서 미결정셀룰로오스와 함께, 만니톨 또는 유당수화물을 사용한 이층정을 제조하여 이들의 안정성을 시험하고자 하였다.Based on the stability test results of the bilayer tablets of Examples 1 to 5, citric acid or anhydrous calcium hydrogen phosphate was used as a stabilizer for levocetirizine, the content of anhydrous calcium hydrogen phosphate in the montelukast part was changed, and microcrystalline cellulose was used as an excipient. In addition, we attempted to manufacture double-layer tablets using mannitol or lactose hydrate and test their stability.
이를 위해, 표 5의 조성에 따라 아래와 같은 방법으로 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 이층정(실시예 6 내지 8)을 제조하였다. For this purpose, bilayer tablets (Examples 6 to 8) containing levocetirizine and montelukast were prepared according to the composition in Table 5 by the following method.
레보세티리진부Levocetiri Jinbu
레보세티리진염산염, D-만니톨, 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨 및 안정화제로서 무수인산수소칼슘 또는 시트르산을 혼합한 후, 콜로이드성이산화규소와 스테아르산마그네슘을 가하고 혼합하여 레보세티리진부를 제조하였다.After mixing levocetirizine hydrochloride, D-mannitol, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, and anhydrous calcium hydrogen phosphate or citric acid as a stabilizer, colloidal silicon oxide and magnesium stearate were added and mixed to prepare levocetirizine part.
몬테루카스트부Montelukastbu
몬테루카스트나트륨, 부형제로서 만니톨 또는 유당수화물, 및 미결정셀룰로오스, 붕해제로서 전분글리콜산나트륨, 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스, 및 안정화제로서 무수인산수소칼슘을 혼합한 후, 콜로이드성이산화규소와 스테아르산마그네슘을 가하고 혼합하여 몬테루카스트부를 제조하였다.After mixing montelukast sodium, mannitol or lactose hydrate as an excipient, and microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate as a disintegrant, hydroxypropyl cellulose as a binder, and anhydrous calcium hydrogen phosphate as a stabilizer, colloidal silicon oxide and magnesium stearate are mixed. was added and mixed to prepare montelukast part.
이층정 제조Manufacture of double-layer tablets
상기 제조한 레보세티리진부와 몬테루카스트부를 이용하여, 통상의 방법에 따라 이층정을 타정하고, 코팅기제로 오파드라이 20A680000 화이트(컬러콘사의 상품명)를 사용하여 통상적인 방법으로 필름 코팅하여, 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 필름코팅 이층정을 제조하였다. Using the levocetirizine portion and montelukast portion prepared above, a bilayer tablet was compressed into tablets according to a conventional method, and film-coated using a conventional method using Opadry 20A680000 White (brand name of Colorcon Co., Ltd.) as a coating base to obtain levocetirizine. And a film-coated bilayer tablet containing montelukast was prepared.
실험예 3: 실시예 6 내지 8의 이층정의 안정성 분석Experimental Example 3: Stability analysis of the two-layer tablets of Examples 6 to 8
온도 60℃의 가혹시험 조건에서 2주 동안 실시예 6 내지 8의 이층정의 안정성을 시험하였다. The stability of the bilayer tablets of Examples 6 to 8 was tested for 2 weeks under severe test conditions at a temperature of 60°C.
정제white circle
refine
정제white circle
refine
정제white circle
refine
미지유연물질
(총 유연물질)Levocetirizine
Unknown flexible substance
(Total related substances)
(0.28)0.07
(0.28)
(0.31)0.09
(0.31)
(0.22)0.07
(0.22)
(1.91)0.94
(1.91)
(1.21)0.31
(1.21)
(0.32)0.06
(0.32)
미지유연물질
(총 유연물질)montelukast
Unknown flexible substance
(Total related substances)
(0.16)0.10
(0.16)
(0.16)0.10
(0.16)
(0.24)0.10
(0.24)
(2.36)1.45
(2.36)
(2.98)1.87
(2.98)
(0.37)0.12
(0.37)
표 6에서 볼 수 있는 바와 같이, 레보세티리진부에서 만니톨보다 유당수화물을 사용하는 경우(실시예 7 및 8), 유연물질 증가율이 낮아진 것을 확인하였다. 또한, 레보세티리진부에서 유당수화물을 부형제로 사용할 때, 안정화제로 시트르산 대신 무수인산수소칼슘을 사용하면 유연물질의 증가율이 더 낮아지는 것을 확인할 수 있었다. As can be seen in Table 6, when lactose hydrate was used rather than mannitol in levocetirizine (Examples 7 and 8), it was confirmed that the rate of increase in related substances was lowered. In addition, when lactose hydrate was used as an excipient in levocetirizine, it was confirmed that the increase rate of related substances was lowered when anhydrous calcium hydrogen phosphate was used instead of citric acid as a stabilizer.
또한, 몬테루카스트부에서는 안정화제로서 무수인산수소칼슘을 사용하면서 부형제로서 유당수화물보다 만니톨을 사용할 때(실시예 6 및 8), 유연물질 증가율이 낮은 것을 확인할 수 있었다. In addition, in the montelukast section, it was confirmed that when anhydrous calcium hydrogen phosphate was used as a stabilizer and mannitol was used rather than lactose hydrate as an excipient (Examples 6 and 8), the rate of increase in related substances was lower.
실험예 4: 실시예 8의 이층정의 가혹 안정성 분석Experimental Example 4: Severe stability analysis of the bilayer tablet of Example 8
온도 50℃ 및 습도 80%의 가혹시험 조건에서 5주 동안 실시예 8의 이층정의 가혹 안정성을 시험하였다. The stress stability of the bilayer tablet of Example 8 was tested for 5 weeks under severe test conditions of temperature 50°C and humidity 80%.
실시예 8의 안정성 확인 결과, 표 7에서 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 8의 이층정은 가혹조건(온도 50°C, 습도 80%)에서 5주간 기준 내 적합함을 확인하였으며, 이에 실시예 8의 이층정이 안정함을 본 시험을 통해 확인할 수 있었다(대조약: 몬테리진 캡슐).As a result of confirming the stability of Example 8, as can be seen in Table 7, the double-layer tablet of Example 8 was confirmed to be suitable for 5 weeks under harsh conditions (temperature 50°C, humidity 80%), and thus Example 8 It was confirmed through this test that the bilayer tablet was stable (reference drug: Monterizine capsule).
실험예 5: 생동성 시험Experimental Example 5: Viability test
상기 실시예 8의 이층정을 시험약으로 하여, 시험약 제제에 대하여 약물동력학적 시험(PK 시험)을 수행하여 대조약(몬테리진 캡슐)과의 생물학적 동등성을 평가하였다. 피시험자 36명을 2군으로 나누고, 제1군은 시험약의 정제, 제2군은 몬테리진 캡슐을 경구 투여하였다. 투여 후 0, 0.08, 0.17, 0.33, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 6, 8, 12, 24, 36 시간에 채혈을 진행하였으며, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 혈중농도를 각각 정량하였다. 정량 후, 대조약(병용투여)과 시험약 투여시의 레보세티리진 및 몬테루카스트의 의 AUC 및 Cmax를 통계처리하여 제제간의 생물학적 동등성을 평가하였다.Using the double-layer tablet of Example 8 as a test drug, a pharmacokinetic test (PK test) was performed on the test drug formulation to evaluate bioequivalence with the control drug (Monterizine capsule). 36 test subjects were divided into 2 groups, the first group was orally administered tablets of the test drug, and the second group was orally administered Monterizine capsules. Blood was collected at 0, 0.08, 0.17, 0.33, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 6, 8, 12, 24, and 36 hours after administration, and levocetirizine and The blood concentration of montelukast was quantified. After quantification, the AUC and Cmax of levocetirizine and montelukast when administered as the control drug (co-administered) and the test drug were statistically processed to evaluate the bioequivalence between the products.
시험 결과는 도 1에 나타냈었다. The test results are shown in Figure 1.
시험약과 대조약인 몬테리진 캡슐에 대하여 생물학적 동등성 여부를 종합적으로 판단하여 보면 대조약과 시험약의 비교평가 항목인 AUCt 및 Cmax에 대하여 로그변환하여 통계 처리하였을 때, levocetirizine의 AUCt 는 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.9910에서 log 1.0490 이었고 Cmax 는 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 1.0159에서 log 1.1923이었다.When comprehensively judging the bioequivalence of the test drug and the reference drug, Monterizine Capsule, when AUCt and Cmax, which are comparative evaluation items of the reference drug and the test drug, are log-transformed and statistically processed, the AUCt of levocetirizine is the log-transformed mean difference. The 90% confidence interval of Cmax was log 0.9910 to log 1.0490, and the 90% confidence interval of the log-transformed mean difference was log 1.0159 to log 1.1923.
Montelukast의 AUCt 는 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.9750에서 log 1.0742 였고, Cmax 는 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.9529에서 log 1.0569 이었다. 위 결과로 시험약과 대조약 몬테리진 캡슐에 대하여 Levoxetirizine과 Montelukast 모두 비교평가항목인 AUCt 및 Cmax의 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25이내이어야 한다는 생물학적 동등시험 기준을 모두 충족하였다.For Montelukast's AUCt, the 90% confidence interval of the log-transformed mean difference was log 0.9750 to log 1.0742, and for Cmax, the 90% confidence interval of the log-transformed mean difference was log 0.9529 to log 1.0569. As a result of the above results, for the test drug and reference drug Monterizine capsule, both Levoxetirizine and Montelukast met the bioequivalence test criteria that the 90% confidence interval of the log-transformed mean difference of AUCt and Cmax, which are comparative evaluation items, should be within log 0.8 to log 1.25. did.
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101843086B1 (en) | 2014-05-02 | 2018-03-28 | 한미약품 주식회사 | Stable pharmaceutical formulation for oral administration comprising levocetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and montelukast or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| KR20210152280A (en) | 2020-06-08 | 2021-12-15 | 주식회사 경보제약 | Single chewable tablet comprising montelukast and levocetirizine with improved stability and a process for the preparation thereof |
| KR20230057974A (en) | 2021-10-21 | 2023-05-02 | 한화제약주식회사 | Film-coated tablet with improved stability comprising montelukast or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and levocetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
-
2023
- 2023-06-30 KR KR1020230085139A patent/KR20240002967A/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101843086B1 (en) | 2014-05-02 | 2018-03-28 | 한미약품 주식회사 | Stable pharmaceutical formulation for oral administration comprising levocetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and montelukast or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| KR20210152280A (en) | 2020-06-08 | 2021-12-15 | 주식회사 경보제약 | Single chewable tablet comprising montelukast and levocetirizine with improved stability and a process for the preparation thereof |
| KR20230057974A (en) | 2021-10-21 | 2023-05-02 | 한화제약주식회사 | Film-coated tablet with improved stability comprising montelukast or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and levocetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
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