KR20240002289A - Heteroaryl derivative compounds, and uses thereof - Google Patents

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KR20240002289A
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조서현
강세인
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손정범
김남두
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최환근
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보로노이 주식회사
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Abstract

본 발명은 헤테로아릴 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다 본 발명의 헤테로아릴 유도체는 EGFR에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, 상기 EGFR 관련 질환의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.The present invention relates to heteroaryl derivatives and their uses. Since the heteroaryl derivatives of the present invention exhibit excellent inhibitory activity against EGFR, they can be usefully used as a treatment for the above-mentioned EGFR-related diseases.

Description

헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도 {Heteroaryl derivative compounds, and uses thereof}Heteroaryl derivative compounds, and uses thereof}

본 발명은 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 의약적 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 EGFR 억제 활성을 갖는 헤테로아릴 유도체 화합물에 관한 것이다.The present invention relates to heteroaryl derivative compounds and their medicinal uses. Specifically, the present invention relates to heteroaryl derivative compounds having EGFR inhibitory activity.

단백질 키나아제는 분자 스위치로 작용하여 신호전달경로에 관여하는데, 세포 내에서 키나아제에 의한 표적 단백질의 활성과 비활성 상태 사이의 전환은 원활하게 조절되어야 한다. 만약, 상기 활성과 비활성 상태 사이의 전환이 비정상적으로 조절되면 세포 내 신호 전달을 과도하게 활성화하거나 비활성화시켜 통제불능의 세포 분열 및 증식을 유도하게 된다. 특히, 단백질 키나아제 유전자의 변이, 증폭 및/또는 과발현에 의한 비정상적인 활성화는 다양한 종양의 발생 및 진행을 유발하거나 염증성 질환, 퇴행성 뇌질환, 자가면역 질환 등 다양한 질병의 발병에 결정적인 역할을 하게 된다. Protein kinases are involved in signal transduction pathways by acting as molecular switches, and the transition between the active and inactive states of the target protein by the kinase within the cell must be smoothly regulated. If the transition between the active and inactive states is abnormally regulated, intracellular signaling is excessively activated or deactivated, leading to uncontrolled cell division and proliferation. In particular, abnormal activation due to mutation, amplification, and/or overexpression of protein kinase genes causes the development and progression of various tumors or plays a critical role in the development of various diseases such as inflammatory diseases, degenerative brain diseases, and autoimmune diseases.

ErbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제(receptor tyrosine kinase)인 상피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)는 비소세포폐암종(NSCLC), 유방암, 신경교종, 두경부의 편평 세포 암종, 대장암, 곧창자 샘암종, 두경부암, 위암 및 전립선암을 포함한 많은 상피세포 종양에서 비정상적으로 활성화되어 있고, 상기 EGFR-티로신 키나아제의 활성화가 지속적인 세포 증식, 주변 조직에 대한 침범, 원격 전이, 혈관 형성을 일으키며 세포 생존을 증가시킴이 알려진 바 있다.Epidermal growth factor receptor (EGFR), a receptor tyrosine kinase of the ErbB family, is used in non-small cell lung carcinoma (NSCLC), breast cancer, glioma, squamous cell carcinoma of the head and neck, colorectal cancer, and rectal adenocarcinoma. , is abnormally activated in many epithelial tumors, including head and neck cancer, stomach cancer, and prostate cancer, and activation of the EGFR-tyrosine kinase causes continuous cell proliferation, invasion into surrounding tissues, distant metastasis, blood vessel formation, and increases cell survival. Sikkim is known.

한편, EGFR 돌연변이인 EGFR Del19 또는 EGFR L858R이 비소세포폐암과 두경부암의 주요한 원인이라는 것이 알려져 있었고, 이들의 치료제인 이레사, 타세바가 개발되어 현재 임상에서 사용되고 있다. 하지만, 이러한 약물을 환자에 사용하였을 때 약물의 구조에 기반을 두는 EGFR 2차 돌연변이가 생기는 획득내성(acquired resistance)이 관찰되었고, 이것이 실제 약제내성의 주요 원인이라는 것도 밝혀졌다. EGFR 1세대 저해제를 평균 10개월 정도 사용하게 되면 EGFR 키나아제의 게이트키퍼(gatekeeper)에 위치한 T790M 돌연변이라는 획득내성이 발생하여 EGFR 1세대 저해제들이 약효를 내지 못하는 것이다. 즉, EGFR Del19/T790M 또는 EGFR L858R/T790M 이중돌연변이가 발생하여 기존 치료제가 약효를 나타내지 못하게 된다. EGFR T790M 변이에 따른 약물 저항성에 대해 높은 반응성을 나타내는 3세대 EGFR-TKI 표적 약물인 오시머티닙(Osimertinib)이 개발되었으나, 이로부터 역시 약물 저항성이 생기는 것으로 보고되었다(Clin Cancer Res, 2015, 17:21). EGFR C797S 변이는 오시머티닙에 대한 약물 내성을 야기하는 주요 메커니즘 중 하나로 제시되었으며, 임상 시험 환자 중 약 40 %가 EGFR C797S 변이를 가지는 것으로 보고되었다(Nature Medicine, 2015, 21:560-562).Meanwhile, it was known that the EGFR mutation, EGFR Del19 or EGFR L858R, is a major cause of non-small cell lung cancer and head and neck cancer, and their treatments, Iressa and Tarceva, have been developed and are currently used clinically. However, when these drugs were used in patients, acquired resistance, which is a secondary mutation of EGFR based on the structure of the drug, was observed, and it was also revealed that this is the main cause of actual drug resistance. When first-generation EGFR inhibitors are used for an average of 10 months, acquired resistance called the T790M mutation located in the gatekeeper of EGFR kinase occurs, making the first-generation EGFR inhibitors ineffective. In other words, EGFR Del19/T790M or EGFR L858R/T790M double mutation occurs, making existing treatments ineffective. Osimertinib, a third-generation EGFR-TKI targeting drug that shows high responsiveness to drug resistance due to the EGFR T790M mutation, was developed, but it was also reported to cause drug resistance (Clin Cancer Res, 2015, 17: 21). The EGFR C797S mutation has been suggested as one of the main mechanisms causing drug resistance to osimertinib, and approximately 40% of clinical trial patients were reported to have the EGFR C797S mutation (Nature Medicine, 2015, 21:560-562).

이와 같이 EGFR 활성(특히 EGFR Del19/T790M/C797S 또는 EGFR L858R/T790M/C797S와 같은 C797S 돌연변이)을 조절함으로써 EGFR 관련 질환의 치료에 유용하게 활용될 수 있는 신규 화합물에 대한 미충족된 수요가 증대되고 있다.In this way, the unmet demand for new compounds that can be useful in the treatment of EGFR-related diseases by regulating EGFR activity (especially C797S mutation such as EGFR Del19/T790M/C797S or EGFR L858R/T790M/C797S) is increasing. .

Clin Cancer Res, 2015, 17:21Clin Cancer Res, 2015, 17:21 Nature Medicine, 2015, 21:560-562Nature Medicine, 2015, 21:560-562

본 발명의 목적은 신규한 구조의 헤테로아릴 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.The object of the present invention is to provide a heteroaryl derivative with a novel structure, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

본 발명의 다른 목적은 상기 헤테로아릴 유도체 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for producing the heteroaryl derivative compound.

본 발명의 다른 목적은 상기 헤테로아릴 유도체 화합물의 의약용도를 제공하는 것으로서, 구체적으로 상기 헤테로아릴 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 EGFR 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물, 상기 화합물을 이용한 EGFR 관련 질환의 치료 또는 예방 용도 또는 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 EGFR 관련 질환의 치료 또는 예방방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a medicinal use of the heteroaryl derivative compound, specifically, a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of EGFR-related diseases comprising the heteroaryl derivative compound as an active ingredient, and EGFR-related disease using the compound. To provide a method for treating or preventing a disease or a method for treating or preventing an EGFR-related disease, including the step of administering the compound.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명자들이 연구 노력한 결과, 아래에서 언급하는 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴 유도체 화합물들이 EGFR이 활성화된 세포의 증식을 저해하는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.In order to achieve the above object, as a result of research efforts by the present inventors, the present invention was completed by confirming that heteroaryl derivative compounds represented by Chemical Formula 1 mentioned below inhibit the proliferation of EGFR-activated cells.

헤테로아릴 유도체 화합물Heteroaryl derivative compounds

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:The present invention provides a compound represented by the following formula (1), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[화학식 1][Formula 1]

상기 화학식 1에서, In Formula 1,

X1 내지 X3는 각각 독립적으로 CR1, NR2, O, 또는 S이고;X 1 to X 3 are each independently CR 1 , NR 2 , O, or S;

R1은 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NRaRb, -ORc, -할로, 또는 -C3-6사이클로알킬이고;R 1 is -H, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 aminoalkyl, -C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1-6 haloalkyl, -CN, -NR a R b , -OR c , -halo, or -C 3-6 cycloalkyl;

R2는 -H 또는 -C1-6알킬이고;R 2 is -H or -C 1-6 alkyl;

Y1 내지 Y4는 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고 {여기서, Y1 및 Y2는 서로 연결되어 6원 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로알케닐 고리를 형성할 수 있음 [이때, 상기 6원 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로알케닐 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NRaRb, -ORc, =O, -할로, 또는 사이클로알킬로 치환될 수 있음]};Y 1 to Y 4 are each independently CR 3 or N {wherein Y 1 and Y 2 are connected to each other to form 6-membered aryl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heterocycloalkyl, or 5-6 membered May form a heterocycloalkenyl ring [In this case, at least one H of the 6-membered aryl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heterocycloalkyl, or 5-6 membered heterocycloalkenyl ring is -C 1-6 alkyl, -C 1-6 aminoalkyl, -C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1-6 haloalkyl, -CN, -NR a R b , -OR c , =O, -halo, or may be substituted with cycloalkyl]};

R3은 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NRaRb, -ORc, -할로, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, -O-아릴, 또는 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, -O-아릴, 또는 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6알케닐, -C1-6알키닐, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NRaRb, -ORc, 또는 -할로로 치환될 수 있음]};R 3 is -H, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 aminoalkyl, -C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1-6 haloalkyl, -CN, -NR a R b , -OR c , -halo, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, -O-aryl, or heteroaryl, {wherein one or more H of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, -O-aryl, or heteroaryl ring is - C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkenyl, -C 1-6 alkynyl, -C 1-6 aminoalkyl, -C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1-6 haloalkyl, -CN, may be substituted with -NR a R b , -OR c , or -halo]};

L은 NR4 또는 아무 것도 아니고(null);L is NR 4 or nothing (null);

R4는 -H 또는 -C1-6알킬이거나, 또는 상기 Y1과 서로 연결되어 N 원자와 함께 4-7원 고리를 형성할 수 있고R 4 may be -H or -C 1-6 alkyl, or may be linked with Y 1 to form a 4-7 membered ring with the N atom;

W는 -C1-6알킬이거나, 또는 상기 R4와 서로 연결되어 N 원자 및 -S(=O)2-와 께 4-7원 고리를 형성할 수 있고;W may be -C 1-6 alkyl, or may be connected with R 4 to form a 4-7 membered ring with the N atom and -S(=O) 2 -;

Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고; Z 1 and Z 2 are each independently CH or N;

V1 및 V2는 각각 독립적으로 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -할로, 또는 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -할로, 또는 -S(=O)2-C1-6알킬로 치환될 수 있음};V 1 and V 2 are each independently -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -OC 1-6 alkyl, -OC 1-6 haloalkyl, -halo, or heteroaryl {where: one or more H of the heteroaryl ring may be substituted with -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -halo, or -S(=O) 2 -C 1-6 alkyl};

고리 A는 단일 고리의 헤테로사이클로알킬 또는 다중 고리의 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 단일 고리의 헤테로사이클로알킬 또는 다중 고리의 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, -CN, -C1-6알킬-CN, -C1-6할로알킬-CN, -NRaRb, -ORc, =O. =N-Rd, -할로, -C(=O)-C1-6알킬, 또는 -(CH2)n-헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음 [이때, 상기 -(CH2)n-헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NRaRb, -ORc, =O. =N-Rd, 또는 -할로로 치환될 수 있음]};Ring A is a single ring heterocycloalkyl or multiple ring heterocycloalkyl {wherein one or more H of the single ring heterocycloalkyl or multiple ring heterocycloalkyl is -C 1-6 alkyl, -C 1- 6 aminoalkyl, -C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1-6 haloalkyl, -C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, -CN, -C 1-6 alkyl-CN, -C 1- 6 Haloalkyl-CN, -NR a R b , -OR c , =O. =NR d , -halo, -C(=O)-C 1-6 alkyl, or -(CH 2 )n-heterocycloalkyl [In this case, the -(CH 2 )n-heterocycloalkyl One or more H of the ring is -C 1-6 alkyl, -C 1-6 aminoalkyl, -C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1-6 haloalkyl, -CN, -NR a R b , -OR c , =O. =NR d , or -can be substituted with halo]};

n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;n is 0, 1, 2, 3, or 4;

Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-6알킬이고R a and R b are each independently -H or -C 1-6 alkyl;

Rc는 -H, -C1-6알킬, 또는 -C1-6할로알킬이고;R c is -H, -C 1-6 alkyl, or -C 1-6 haloalkyl;

Rd는 -H, -C1-6알킬, -OH, 또는 -O-C1-6알킬이다.R d is -H, -C 1-6 alkyl, -OH, or -OC 1-6 alkyl.

본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 범위일 수 있다:According to an embodiment of the present invention, the compound represented by Formula 1, its optical isomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be in the following range:

X1 내지 X3는 각각 독립적으로 CR1, NR2, O, 또는 S이고;X 1 to X 3 are each independently CR 1 , NR 2 , O, or S;

R1은 -H이고;R 1 is -H;

R2는 -H이고;R 2 is -H;

Y1 내지 Y4는 각각 독립적으로 CR3이고 {여기서, Y1 및 Y2는 서로 연결되어 5-6원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있음 [이때, 상기 5-6원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음]};Y 1 to Y 4 are each independently CR 3 {here, Y 1 and Y 2 may be connected to each other to form a 5-6 membered heteroaryl ring [In this case, one or more of the 5-6 membered heteroaryl ring H may be substituted with -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, or -halo]};

R3은 -H, -C1-6알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -ORc, -할로, 또는 사이클로알킬이고 {여기서, 상기 사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음]};R 3 is -H, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1-6 haloalkyl, -OR c , -halo, or cycloalkyl {wherein one of the cycloalkyl rings H above may be substituted with -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, or -halo]};

L은 NR4 또는 아무 것도 아니고(null);L is NR 4 or nothing (null);

R4는 -H 또는 -C1-6알킬이거나, 또는 상기 Y1과 서로 연결되어 N 원자와 함께 5-6원 고리를 형성할 수 있고R 4 may be -H or -C 1-6 alkyl, or may be linked with Y 1 to form a 5-6 membered ring with the N atom;

W는 -C1-6알킬이거나, 또는 상기 R4와 서로 연결되어 N 원자 및 -S(=O)2-와 께 5-6원 고리를 형성할 수 있고;W may be -C 1-6 alkyl, or may be connected with R 4 to form a 5-6 membered ring with the N atom and -S(=O) 2 -;

Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 CH이고; Z 1 and Z 2 are each independently CH;

V1은 -O-C1-6알킬 또는 -O-C1-6할로알킬이고;V 1 is -OC 1-6 alkyl or -OC 1-6 haloalkyl;

V2는 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬 또는 -할로 로 치환될 수 있음};V 2 is heteroaryl {wherein one or more H of the heteroaryl ring may be substituted with -C 1-6 alkyl or -halo};

고리 A는 단일 고리의 헤테로사이클로알킬 또는 다중 고리의 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 단일 고리의 헤테로사이클로알킬 또는 다중 고리의 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -할로, 또는 -(CH2)n-헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음 [이때, 상기 -(CH2)n-헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -ORc, 또는 -할로로 치환될 수 있음]};Ring A is a single ring heterocycloalkyl or multiple ring heterocycloalkyl {wherein one or more H of the single ring heterocycloalkyl or multiple ring heterocycloalkyl is -C 1-6 alkyl, -C 1- 6 May be substituted with haloalkyl, -halo, or -(CH 2 )n-heterocycloalkyl [In this case, at least one H of the -(CH 2 )n-heterocycloalkyl ring is -C 1-6 alkyl, may be substituted with -C 1-6 haloalkyl, -OR c , or -halo]};

n은 0, 1, 또는 2이고;n is 0, 1, or 2;

Rc는 -H, -C1-6알킬, 또는 -C1-6할로알킬이다.R c is -H, -C 1-6 alkyl, or -C 1-6 haloalkyl.

본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기에 기재된 표 1에 나열된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the compound represented by Formula 1 may be selected from the group consisting of compounds listed in Table 1 below.

본 발명에 있어서, "알킬"은, 다른 기재가 없는 한, 직쇄 또는 분지쇄의 비고리형, 고리형 또는 이들이 결합된 포화 탄화수소를 의미할 수 있다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 탄소 원자를 1 내지 6 개 포함하는 알킬을 의미할 수 있다. 비고리형 알킬은, 일 예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 아이소프로필, 2급(sec)-부틸, 아이소부틸, 또는 3급(tert)-부틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 고리형 알킬은 본 명세서에서 "사이클로알킬"과 교환적으로 사용될 수 있으며, 일 예로서, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. In the present invention, “alkyl”, unless otherwise specified, may mean a straight-chain or branched-chain acyclic, cyclic, or saturated hydrocarbon in which these are combined. For example, “C 1-6 alkyl” can mean alkyl containing 1 to 6 carbon atoms. Acyclic alkyl may include, for example, methyl, ethyl, n -propyl, n -butyl, isopropyl, sec )-butyl, isobutyl, or tertiary ( tert )-butyl, etc. It is not limited to this. Cyclic alkyl may be used interchangeably with “cycloalkyl” herein and may include, but is limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl, as examples. It doesn't work.

본 발명에 있어서, "알콕시"는 알킬 에터기로 -(O-알킬)을 의미할 수 있고, 여기서, 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 예를 들어, "C1-6의 알콕시"는 C1-6의 알킬을 함유하는 알콕시, 즉, -(O-C1-6알킬)을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 알콕시는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 아이소프로폭시(isopropoxy), n-부톡시(n-butoxy), 아이소부톡시(isobutoxy), sec-부톡시(sec-butoxy), 또는 tert-부톡시(tert-butoxy) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In the present invention, “alkoxy” may mean -(O-alkyl) as an alkyl ether group, where alkyl is as defined above. For example, “C 1-6 alkoxy” may mean alkoxy containing C 1-6 alkyl, that is, -(OC 1-6 alkyl). As an example, alkoxy is methoxy (methoxy). ), ethoxy , n -propoxy, isopropoxy, n -butoxy , isobutoxy , sec -butoxy ), or tert -butoxy, etc., but is not limited thereto.

본 발명에 있어서, "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.In the present invention, “halo” may be F, Cl, Br, or I.

본 발명에 있어서, "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 상기 할로알킬의 예로는 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 F, Cl, Br, 또는 I로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸 또는 n-부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.In the present invention, “haloalkyl” may mean a straight or branched chain alkyl (hydrocarbon) having carbon atoms substituted with one or more halo as defined herein. Examples of such haloalkyls include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, or n -butyl independently substituted with one or more halogens, such as F, Cl, Br, or I. .

본 명세서에서, "하이드록시알킬"은 하이드록시(OH)로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 상기 하이드록시알킬의 예로는 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 -OH로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸 또는 n-부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.As used herein, “hydroxyalkyl” may mean straight or branched chain alkyl (hydrocarbon) having a carbon atom substituted with hydroxy (OH). Examples of the hydroxyalkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, or n-butyl independently substituted with one or more halogens, such as -OH.

본 명세서에서, "아미노알킬"은 아미노(NR'R")로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 N 보호기(예를 들어, Boc)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 상기 선택된 R' 및 R"은 각각 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. As used herein, “aminoalkyl” may refer to a straight-chain or branched-chain alkyl (hydrocarbon) having a carbon atom substituted with amino (NR'R"). Here, R' and R" are each independently hydrogen, It may be selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, and N protecting group (eg, Boc), and the selected R' and R" may each be independently substituted or unsubstituted.

본 명세서에서, "사이아노알킬"은 사이아노(CN)로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다.As used herein, “cyanoalkyl” may mean straight or branched chain alkyl (hydrocarbon) having a carbon atom substituted with cyano (CN).

본 발명에 있어서, "사이클로알킬"은 고리 내에 헤테로 원자(N, O, P, P(=O), 또는 S 등)를 포함하지 않는 탄화수소 고리를 의미할 수 있고, 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 여기서, 불포화된 경우, 사이클로알케닐로 지칭될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 사이클로알킬은 단일 고리이거나, 스파이로(spiro) 고리, 다리(bridged) 고리 또는 융합(fused) 고리와 같은 다중 고리일 수 있다. In the present invention, “cycloalkyl” may refer to a hydrocarbon ring that does not contain heteroatoms (N, O, P, P(=O), or S, etc.) in the ring and may be saturated or partially unsaturated. there is. Here, when unsaturated, it may be referred to as cycloalkenyl. Unless otherwise stated, cycloalkyls may be single rings or multiple rings such as spiro rings, bridged rings, or fused rings.

본 발명에 있어서, "헤테로사이클로알킬"은 고리 내에 N, O, P, P(=O), 및 S로부터 선택된 1 이상을 함유하는 고리를 의미할 수 있고, 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 여기서, 불포화된 경우, 헤테로사이클로알켄으로 지칭될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 단일 고리이거나, 스파이로(spiro) 고리, 다리(bridged) 고리 또는 융합(fused) 고리와 같은 다중 고리일 수 있다. 또한, "3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬"은 고리를 형성하는 원자를 3 내지 12 개 포함하는 헤테로사이클로알킬을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 하이단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 모르폴린, 싸이오모르폴린, 싸이오모르폴린-S-옥사이드, 싸이오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 싸이오피란, 피론, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로싸이오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스파이로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 또는 (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In the present invention, “heterocycloalkyl” may mean a ring containing one or more elements selected from N, O, P, P(=O), and S in the ring, and may be saturated or partially unsaturated. Here, when unsaturated, it may be referred to as a heterocycloalkene. Unless otherwise stated, heterocycloalkyl may be a single ring or multiple rings such as spiro rings, bridged rings, or fused rings. In addition, “heterocycloalkyl of 3 to 12 atoms” may mean heterocycloalkyl containing 3 to 12 atoms forming a ring. As an example, heterocycloalkyl includes pyrrolidine, piperidine, Imidazolidine, pyrazolidine, butyrolactam, valerolactam, imidazolidinone, hydantoin, dioxolane, phthalimide, piperidine, pyrimidine-2,4 (1 H , 3 H ) -Dione, 1,4-dioxane, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine- S -oxide, thiomorpholine- S , S -oxide , piperazine, pyran, pyridone, 3-pyrroline , thiopyran, pyrone, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, quinuclidine, tropane, 2-azaspiro[3.3]heptane, (1 R ,5 S )-3-azabicyclo[3.2.1 ]Including octane, (1 s ,4 s )-2-azabicyclo[2.2.2]octane, or (1 R ,4 R )-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.2]octane, etc. It can be done, but is not limited to this.

본 발명에 있어서, "아렌"은 방향족 탄화수소 고리를 의미할 수 있다. 아렌은 단환식 아렌 또는 다환식 아렌일 수 있다. 아렌의 고리 형성 탄소수는 5 이상 30 이하, 5 이상 20 이하, 또는 5 이상 15 이하일 수 있다. 아렌의 예로는 벤젠, 나프탈렌, 플루오렌, 안트라센, 페난트렌, 바이벤젠, 터벤젠, 쿼터벤젠, 퀸크벤젠, 섹시벤젠, 트라이페닐렌, 피렌, 벤조 플루오란텐, 크리센 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 상기 "아렌"에서 수소 원자 하나를 제거한 잔기를 "아릴"로 지칭한다.In the present invention, “arene” may mean an aromatic hydrocarbon ring. The arenes may be monocyclic arenes or polycyclic arenes. The number of ring-forming carbon atoms of the arene may be 5 or more and 30 or less, 5 or more and 20 or less, or 5 or more and 15 or less. Examples of arenes include benzene, naphthalene, fluorene, anthracene, phenanthrene, bibenzene, terbenzene, quarterbenzene, quincbenzene, sexybenzene, triphenylene, pyrene, benzofluoranthene, chrysene, etc. , but is not limited to these. In this specification, the residue obtained by removing one hydrogen atom from the “arene” is referred to as “aryl.”

본 발명에 있어서, "헤테로아렌"은 이종 원소로 O, N, P, Si, 및 S 중 1 개 이상을 포함하는 고리일 수 있다. 헤테로아렌의 고리 형성 탄소수는 2 이상 30 이하 또는 2 이상 20 이하일 수 있다. 헤테로 아렌은 단환식 헤테로 아렌 또는 다환식 헤테로 아렌일 수 있다. 다환식 헤테로아렌은 예를 들어, 2 환 또는 3 환 구조를 갖는 것일 수 있다. 헤테로아렌의 예로는 싸이오펜, 퓨린, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 싸이아졸, 옥사졸, 아이소싸이아졸, 옥사다이아졸, 트라이아졸, 피리딘, 비피리딜, 트라이아진, 아크리딜, 피리다진, 피라진, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 페녹사진, 프탈라진, 피리미딘, 피리도 피리미딘, 피리도 피라진, 피라지노 피라진, 아이소퀴놀린, 인돌, 카바졸, 이미다조피리다진, 이미다조피리딘, 이미다조피리미딘, 피라졸로피리미딘, 이미다조피라진 또는 피라졸로피리딘, N-아릴카바졸, N-헤테로아릴카바졸, N-알킬카바졸, 벤조옥사졸, 벤조이미다졸, 벤조싸이아졸, 벤조카바졸, 벤조싸이오펜, 다이벤조싸이오펜, 싸이에노싸이오펜, 벤조퓨란, 페난트롤린, 아이소옥사졸, 옥사다이아졸, 싸이아다이아졸, 벤조싸이아졸, 테트라졸, 페노싸이아진, 다이벤조실롤 및 다이벤조퓨란 등이 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 일 실시 태양에서 헤테로아렌은 또한 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 아렌 고리 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 헤테로아렌을 포함하는 바이사이클릭 헤테로사이클로-아렌을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 상기 "헤테로아렌"에서 수소 원자 하나를 제거한 잔기를 "헤테로아릴"로 지칭한다.In the present invention, “heteroarene” may be a ring containing one or more of O, N, P, Si, and S as a heterogeneous element. The number of ring-forming carbon atoms of the heteroarene may be 2 to 30 or 2 to 20. The heteroarene may be a monocyclic heteroarene or a polycyclic heteroarene. Polycyclic heteroarene may have, for example, a 2-ring or 3-ring structure. Examples of heteroarenes include thiophene, purine, pyrrole, pyrazole, imidazole, thiazole, oxazole, isothiazole, oxadiazole, triazole, pyridine, bipyridyl, triazine, acridyl, and pyridazine. , pyrazine, quinoline, quinazoline, quinoxaline, phenoxazine, phthalazine, pyrimidine, pyrido pyrimidine, pyrido pyrazine, pyrazino pyrazine, isoquinoline, indole, carbazole, imidazopyridazine, imidazopyridine. , imidazopyrimidine, pyrazolopyrimidine, imidazopyrazine or pyrazolopyridine, N -arylcarbazole, N -heteroarylcarbazole, N -alkylcarbazole, benzoxazole, benzoimidazole, benzothiazole , benzocarbazole, benzothiophene, dibenzothiophene, thienothiophene, benzofuran, phenanthroline, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, benzothiazole, tetrazole, phenothiazine , dibenzosilol, and dibenzofuran, etc., but are not limited to these. In one embodiment of the invention, heteroarenes may also include bicyclic heterocyclo-arenes, including an arene ring fused to a heterocycloalkyl ring or a heteroarene fused to a cycloalkyl ring. In this specification, the residue obtained by removing one hydrogen atom from the “heteroarene” is referred to as “heteroaryl.”

본 발명에 있어서, 용어 "광학 이성질체(enantiomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 각각의 광학 이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다. 다른 설명이 없는 한, 비대칭 탄소 원자와 연결되는 실선 결합 (-)은 입체 중심의 절대적 배열을 나타내는 쐐기형 실선 결합 또는 쐐기형 점선 결합 을 포함할 수 있다.In the present invention, the term “enantiomer” refers to a compound of the present invention or a salt thereof that has the same chemical or molecular formula but is sterically different. Each of these optical isomers and mixtures thereof are also included within the scope of the present invention. Unless otherwise stated, the solid bond (-) connecting an asymmetric carbon atom is a solid wedge bond indicating the absolute configuration of the stereocenter. or wedge-dotted join may include.

본 발명의 화학식 1의 화합물은 "약학적으로 허용가능한 염"의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free 엑시드)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기산 또는 무기산 부가염을 의미한다.The compound of Formula 1 of the present invention may exist in the form of a “pharmaceutically acceptable salt.” As a salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful. The term "pharmaceutically acceptable salt" of the present invention refers to any of the compounds at a concentration that is relatively non-toxic and harmless to patients and has an effective effect, and side effects due to the salt do not reduce the beneficial efficacy of the compound represented by Formula 1. refers to all organic or inorganic acid addition salts.

본 발명에 있어서, 용어 "시스(cis)"는 고리의 2개의 치환기의 결합 방향이 같은 경우를 의미하고, 용어 "트랜스(trans)"는 고리의 2개의 치환기의 결합 방향이 다른 경우를 의미한다.In the present invention, the term "cis" refers to the case where the bonding directions of two substituents of the ring are the same, and the term "trans" refers to the case where the bonding directions of the two substituents of the ring are different. .

산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토나이트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.Acid addition salts are prepared by conventional methods, for example, by dissolving the compound in an excess of aqueous acid solution and precipitating the salt using a water-miscible organic solvent, such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile. Equimolar amounts of the compound and acid or alcohol in water can be heated, and the mixture can then be evaporated to dryness, or the precipitated salt can be filtered off with suction.

이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 또는 질산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 또는 아이오딘화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있다. 다만, 이들에 제한되지 않는다.At this time, organic acids and inorganic acids can be used as free acids. Hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, or nitric acid can be used as inorganic acids, and methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc. can be used as organic acids. Maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, glue Gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanillic acid, or hydroiodic acid, etc. can be used. However, it is not limited to these.

또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.Additionally, a pharmaceutically acceptable metal salt can be prepared using a base. The alkali metal salt or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and then evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare metal salts, especially sodium, potassium, or calcium salts, but is not limited to these. Additionally, the corresponding silver salt can be obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with an appropriate silver salt (e.g., silver nitrate).

본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메테인설포네이트(메실레이트), 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.Pharmaceutically acceptable salts of the present invention include salts of acidic or basic groups that may be present in the compound of formula (1), unless otherwise indicated. For example, pharmaceutically acceptable salts may include sodium, calcium, and potassium salts of the hydroxy group, and other pharmaceutically acceptable salts of the amino group may include hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, phosphate, Hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, acetate, succinate, citrate, tartrate, lactate, mandelate, methanesulfonate (mesylate), and p-toluenesulfonate (tosylate) salts are known in the art. It can be produced through a known salt production method.

헤테로아릴 유도체 화합물의 용도Uses of Heteroaryl Derivative Compounds

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.The present invention provides the use of a compound represented by the following formula (1), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[화학식 1] [Formula 1]

상기 화학식 1은 위에서 정의한 바와 같다.Formula 1 is as defined above.

본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 다양한 키나아제에 대하여 억제 활성을 나타낸다.The compound represented by Formula 1 of the present invention, its optical isomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits inhibitory activity against various kinases.

본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴 유도체는 EGFR 키나아제에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, EGFR 관련 질환, 특히, 암에 대하여 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 헤테로아릴 유도체 화합물은 EGFR 돌연변이(예컨대, EGFR Del19/C797S, EGFR L858R/C797S, EGFR Del19/T790M/C797S, 또는 EGFR L858R/T790M/C797S 등)에 대한 우수한 억제 활성을 나타내므로, EGFR로 인해 유도되는 암종에 대하여 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the heteroaryl derivative represented by Formula 1 exhibits excellent inhibitory activity against EGFR kinase and can be usefully used in the treatment or prevention of EGFR-related diseases, especially cancer. In particular, the heteroaryl derivative compound of the present invention exhibits excellent inhibitory activity against EGFR mutations (e.g., EGFR Del19/C797S, EGFR L858R/C797S, EGFR Del19/T790M/C797S, or EGFR L858R/T790M/C797S, etc.) It can be useful in the treatment or prevention of carcinoma induced by EGFR.

본 발명에 있어서, 상기 암은 EGFR 키나아제 활성 억제로 인해 치료 또는 예방 효능을 나타낼 수 있는 모든 암을 포함하며, 고형암 또는 혈액암일 수 있다. 암의 종류는 제한되지 않으나, 예를 들어, 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다. 또한, 상기 암은 원발성 암뿐 아니라 전이성 암도 포함한다. In the present invention, the cancer includes all cancers that can exhibit therapeutic or preventive efficacy due to inhibition of EGFR kinase activity, and may be solid cancer or blood cancer. The type of cancer is not limited, but includes, for example, pseudomyxoma, intrahepatic bile duct cancer, hepatoblastoma, liver cancer, thyroid cancer, colon cancer, testicular cancer, myelodysplastic syndrome, glioblastoma, oral cancer, oral cavity cancer, mycosis fungoides, acute myeloid leukemia, Acute lymphocytic leukemia, basal cell cancer, ovarian epithelial cancer, ovarian germ cell cancer, male breast cancer, brain cancer, pituitary adenoma, multiple myeloma, gallbladder cancer, biliary tract cancer, colon cancer, chronic myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, retinoblastoma, choroidal melanoma , ampulla of Vater cancer, bladder cancer, peritoneal cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, sinonasal cancer, non-small cell lung cancer, tongue cancer, astrocytoma, small cell lung cancer, pediatric brain cancer, pediatric lymphoma, pediatric leukemia, small intestine cancer, meningioma, esophageal cancer, glioma. , renal pelvis cancer, kidney cancer, heart cancer, duodenal cancer, malignant soft tissue cancer, malignant bone cancer, malignant lymphoma, malignant mesothelioma, malignant melanoma, eye cancer, vulvar cancer, ureteral cancer, urethral cancer, cancer of unknown primary site, gastric lymphoma, stomach cancer. , gastric carcinoid cancer, gastrointestinal stromal cancer, Wilms cancer, breast cancer, sarcoma, penile cancer, pharyngeal cancer, gestational trophoblastic disease, cervical cancer, endometrial cancer, uterine sarcoma, prostate cancer, metastatic bone cancer, metastatic brain cancer, mediastinal cancer, rectal cancer, rectal cancer. Carcinoid cancer, vaginal cancer, spinal cancer, acoustic neuroma, pancreatic cancer, salivary gland cancer, Kaposi's sarcoma, Paget's disease, tonsil cancer, squamous cell carcinoma, lung adenocarcinoma, lung cancer, lung squamous cell carcinoma, skin cancer, anal cancer, rhabdomyosarcoma, laryngeal cancer , it may be one or more types selected from the group consisting of pleural cancer, blood cancer, and thymic cancer. Additionally, the cancer includes not only primary cancer but also metastatic cancer.

본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 EGFR 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다. 구체적으로, 상기 EGFR 관련 질환은 암일 수 있다. 상기 암의 종류는 위에서 언급한 바와 같다. According to one embodiment of the present invention, the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of EGFR-related diseases containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. to provide. Specifically, the EGFR-related disease may be cancer. The types of cancer are as mentioned above.

본 발명의 상기 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상을 더 포함할 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may further include one or more active ingredients exhibiting the same or similar medicinal efficacy in addition to the compound represented by Formula 1, its optical isomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

본 발명의 약학적 조성물은, 임상 투여시에 이용될 수 있으며, 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있도록 제조될 수 있다. The pharmaceutical composition of the present invention can be used for clinical administration and can be prepared to be administered in various oral and parenteral dosage forms.

또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, EGFR 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 대상(subject)은 인간을 포함하는 포유류일 수 있다.In addition, according to one embodiment of the present invention, the step of administering a therapeutically effective amount of the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof. Provided is a method of treating or preventing EGFR-related diseases, including: The subject may be a mammal, including humans.

본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 EGFR 관련 질환의 치료 또는 예방에 유효한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다. 구체적으로, "치료학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 시판되는 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 성별 및 합병증 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 유효성분은 안전성이 우수하므로, 결정된 투여 용량 이상으로도 사용될 수 있다.The term “therapeutically effective amount” used in the present invention refers to the amount of the compound represented by Formula 1 that is effective in treating or preventing EGFR-related diseases. Specifically, “therapeutically effective amount” means an amount sufficient to treat the disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level is determined by the type and severity of the individual, age, gender, type of disease, It can be determined based on factors including the activity of the drug, sensitivity to the drug, time of administration, route of administration and excretion rate, duration of treatment, drugs used simultaneously, and other factors well known in the medical field. The pharmaceutical composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, and may be administered sequentially or simultaneously with commercially available therapeutic agents. And it can be administered single or multiple times. Considering all of the above factors, it is important to administer an amount that can achieve maximum effect with the minimum amount without side effects, and can be easily determined by a person skilled in the art. The administered dose of the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by an expert depending on various factors such as the patient's condition, age, gender, and complications. Since the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention has excellent safety, it can be used at a dose exceeding the determined dosage.

또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 EGFR 관련 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제(medicament)의 제조에 사용하기 위한, 상기 화학식 1 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도(use)를 제공한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.In addition, according to one embodiment of the present invention, the present invention provides a compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutical thereof for use in the production of a medicament for use in the treatment or prevention of EGFR-related diseases. Provides acceptable uses of salts. The compound represented by Formula 1 for the manufacture of drugs can be mixed with acceptable auxiliaries, diluents, carriers, etc., and can be prepared as a complex preparation with other active agents to have a synergistic effect of the active ingredients.

본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.Matters mentioned in the uses, compositions, and treatment methods of the present invention apply equally unless they contradict each other.

본 발명의 헤테로아릴 유도체 화합물은 EGFR에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, 상기 EGFR 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.Since the heteroaryl derivative compound of the present invention exhibits excellent inhibitory activity against EGFR, it can be usefully used in the treatment or prevention of the above-mentioned EGFR-related diseases.

이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail through examples and experimental examples. However, the following examples and experimental examples only illustrate the present invention, and the content of the present invention is not limited thereto.

<분석 및 정제 조건><Analysis and purification conditions>

본 발명의 실시예에서 합성된 화합물은 하기의 HPLC 조건에 의해 정제하거나 또는 구조 분석을 실시하였다.The compounds synthesized in the examples of the present invention were purified or subjected to structural analysis under the following HPLC conditions.

1. 분석용 HPLC 조건1. HPLC conditions for analysis

분석용 HPLC 조건 (ACQUITY UPLC H-Class Core System)HPLC conditions for analysis (ACQUITY UPLC H-Class Core System)

Waters사 제조 UPLC system(ACQUITY UPLC PDA Detector)에 Waters사 제조 mass QDA Detector가 장착된 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 ACQUITY UPLC®BEH C18(1.7 ㎛, 2.1 X 50 mm)였으며, 컬럼온도는 30 ℃에서 진행하였다.An UPLC system (ACQUITY UPLC PDA Detector) manufactured by Waters was used equipped with a mass QDA Detector manufactured by Waters. The column used was Waters' ACQUITY UPLC ® BEH C18 (1.7 ㎛, 2.1

이동상 A는 0.1% 개미산이 포함된 물, 이동상 B는 0.1%의 개미산이 포함된 아세토나이트릴을 사용하였다.Mobile phase A used water containing 0.1% formic acid, and mobile phase B used acetonitrile containing 0.1% formic acid.

Gradient condition (10-100% B로 3분, 이동속도 = 0.6 ml/min)Gradient condition (10-100% B for 3 minutes, moving speed = 0.6 ml/min)

정제용 Prep-LCMS (Preparative-Liquid chromatography mass spectrometry)Preparative-LCMS (Preparative-Liquid chromatography mass spectrometry)

Waters사 제조 Autopurification HPLC system(2767 sample manger, 2545 binary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector)에 Waters사 제조 mass QDA Detector가 장착된 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 SunFire®Prep C18 OBDTM(5 ㎛, 19 X 50 mm)였으며 컬럼온도는 실온에서 진행하였다.An Autopurification HPLC system manufactured by Waters (2767 sample manager, 2545 binary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector) equipped with a mass QDA Detector manufactured by Waters was used. The column used was Waters' SunFire ® Prep C18 OBD TM (5 ㎛, 19

이동상 A는 0.035% 트라이플루오로아세트산이 포함된 물, 이동상 B는 0.035%의 트라이플루오로아세트산이 포함된 메탄올을 사용하였다.Mobile phase A used water containing 0.035% trifluoroacetic acid, and mobile phase B used methanol containing 0.035% trifluoroacetic acid.

Gradient condition (15-100% B로 10분, 이동속도 = 25 ml/min)Gradient condition (15-100% B for 10 minutes, moving speed = 25 ml/min)

정제용 Prep-150 LC System (Preparative-Liquid chromatography UV spectrometry)Prep-150 LC System for purification (Preparative-Liquid chromatography UV spectrometry)

Waters사 제조 Prep 150 LC system(2545 Quaternary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector, Fraction collector III)에 Waters사 제조 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 XTERRA®Prep RP18 OBDTM(10 ㎛, 30 X 300 mm)였으며 컬럼온도는 실온에서 진행하였다.Equipment manufactured by Waters was used in the Prep 150 LC system (2545 Quaternary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector, Fraction collector III) manufactured by Waters. The column used was Waters' XTERRA ® Prep RP18 OBD TM (10 ㎛, 30

Gradient condition (3-100% B로 120분, 이동속도 = 40 ml/min)Gradient condition (3-100% B for 120 minutes, moving speed = 40 ml/min)

2. NMR 해석 2. NMR analysis

NMR 분석은 Bruker사 제조 AVANCE III 400 또는 AVANCE III 400 HD를 사용해서 수행하였고, 데이터는 ppm (parts per million(δ))으로 나타내었다.NMR analysis was performed using AVANCE III 400 or AVANCE III 400 HD manufactured by Bruker, and data were expressed in ppm (parts per million (δ)).

사용된 시판 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 본 발명에서 실온 또는 상온이란 5 ℃ 내지 40 ℃, 일 예로서, 10 ℃ 내지 30 ℃, 다른 예로서 20 ℃ 내지 27 ℃ 정도의 온도를 말하는 것으로, 상기 범위 내로 엄밀하게 한정되는 것은 아니다. 감압 하 농축 또는 용매 증류 제거는 회전식 증발기(rotary evaporator)를 사용하였다.The commercial reagents used were used without further purification. In the present invention, room temperature or room temperature refers to a temperature of 5°C to 40°C, as an example, 10°C to 30°C, and as another example, 20°C to 27°C, and is not strictly limited to the above range. Concentration or solvent distillation under reduced pressure was performed using a rotary evaporator.

<실시예 1> N2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸모르폴리노)-2-에톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N4-(2-(아이소프로필설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민의 제조<Example 1> N2-(4-((2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino)-2-ethoxy-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl )-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine Preparation

단계 1: 1-브로모-4-에톡시-2-플루오로-5-나이트로벤젠의 제조Step 1: Preparation of 1-bromo-4-ethoxy-2-fluoro-5-nitrobenzene

4-브로모-5-플루오로-2-나이트로페놀(1.0 g, 4.24 mmol), 아이오도에탄(0.685 mL, 8.47 mmol), K2CO3(1.171 g, 8.47 mmol)를 DMSO(11.6 mL)에 녹인 후, 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물과 소금물을 넣고 에틸아세테이트로 유기물을 추출한 후, 모아진 유기층은 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 농축 혼합물은 컬럼크로마토그래피(0~20% 헥산/에틸아세테이트)를 통해 정제하였고, 노란색 액체의 목적 화합물(1.1 g, 98 % 수율)을 수득하였다. 4-Bromo-5-fluoro-2-nitrophenol (1.0 g, 4.24 mmol), iodoethane (0.685 mL, 8.47 mmol), and K 2 CO 3 (1.171 g, 8.47 mmol) were dissolved in DMSO (11.6 mL). ) and stirred at 60°C for 3 hours. After adding water and salt water and extracting the organic matter with ethyl acetate, the collected organic layer was dried with sodium sulfate and concentrated. The concentrated mixture was purified through column chromatography (0-20% hexane/ethyl acetate), and the target compound (1.1 g, 98 % yield) was obtained as a yellow liquid.

단계 2: (2S,6R)-4-(2-브로모-5-에톡시-4-나이트로페닐)-2,6-다이메틸모르폴린의 제조Step 2: Preparation of (2S,6R)-4-(2-bromo-5-ethoxy-4-nitrophenyl)-2,6-dimethylmorpholine

단계 1에서 제조한 1-브로모-4-에톡시-2-플루오로-5-나이트로벤젠(1 g, 3.79 mmol)과 (2S,6R)-2,6-다이메틸모르폴린(0.56 mL, 4.54 mmol), K2CO3(1.57 g, 11.36 mmol)를 DMSO(9.5 mL)에 녹인 후, 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 물과 에틸아세테이트로 유기물을 추출한 다음, 모아진 유기층은 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 얻어진 노란색 고체의 목적 화합물(1.36 g, 100 % 수율)은 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.1-Bromo-4-ethoxy-2-fluoro-5-nitrobenzene (1 g, 3.79 mmol) prepared in Step 1 and (2S,6R)-2,6-dimethylmorpholine (0.56 mL) , 4.54 mmol) and K 2 CO 3 (1.57 g, 11.36 mmol) were dissolved in DMSO (9.5 mL) and stirred at 60°C for 16 hours. After extracting the organic matter with water and ethyl acetate, the collected organic layer was dried with sodium sulfate and concentrated. The obtained yellow solid target compound (1.36 g, 100% yield) was used in the next reaction without further purification.

MS (m/z): 359 [M+1]+ MS (m/z): 359 [M+1] +

단계 3: (2S,6R)-4-(5-에톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-나이트로페닐)-2,6-다이메틸모르폴린의 제조Step 3: (2S,6R)-4-(5-ethoxy-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-nitrophenyl)-2,6-dimethylmorpholine manufacturing

단계 2에서 제조한 (2S,6R)-4-(2-브로모-5-에톡시-4-나이트로페닐)-2,6-다이메틸모르폴린(1.5 g, 4.18 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.74 g, 8.35 mmol), K2CO3(1.73 g 12.53 mmol)를 1,4-다이옥세인/물 = 4/1 (16 mL)에 녹인 후, 질소 하에서 PdCl2(dtbpf)(0.14 g, 0.21 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 셀라이트로 여과한 뒤, 농축하였다. 반응 혼합물은 컬럼크로마토그래피(0~5% 다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하였고, 노란색 고체의 목적 화합물(1 g, 66.4 % 수율)을 수득하였다.(2S,6R)-4-(2-bromo-5-ethoxy-4-nitrophenyl)-2,6-dimethylmorpholine (1.5 g, 4.18 mmol), 1-methyl prepared in Step 2 -4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole (1.74 g, 8.35 mmol), K 2 CO 3 (1.73 g 12.53 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane/water = 4/1 (16 mL), then PdCl 2 (dtbpf) (0.14 g, 0.21 mmol) was added under nitrogen and stirred at 100°C for 1 hour. After filtering through Celite, it was concentrated. The reaction mixture was purified through column chromatography (0-5% dichloromethane/methanol), and the target compound (1 g, 66.4 % yield) was obtained as a yellow solid.

MS (m/z): 361 [M+1]+ MS (m/z): 361 [M+1] +

단계 4: 4-((2S,6R)-2,6-다이메틸모르폴리노)-2-에톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐린의 제조Step 4: Preparation of 4-((2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino)-2-ethoxy-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)aniline

단계 3에서 제조한 (2S,6R)-4-(5-에톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-나이트로페닐)-2,6-다이메틸모르폴린(1 g, 2.77 mmol)과 Pd/C (0.1 g)을 메탄올 (15 mL)에 녹인 후, 수소 기류하에서 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 셀라이트로 여과한 후, 여과액을 농축하였다. 얻어진 액체상의 목적 화합물 (0.7 g, 76 % 수율)은 추가 정제 없이 다음 반응에 이용하였다.(2S,6R)-4-(5-ethoxy-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-nitrophenyl)-2,6-dimethylmor prepared in Step 3 Pauline (1 g, 2.77 mmol) and Pd/C (0.1 g) were dissolved in methanol (15 mL) and stirred at room temperature under a hydrogen stream for 1 hour. After filtration through Celite, the filtrate was concentrated. The obtained liquid target compound (0.7 g, 76% yield) was used in the next reaction without further purification.

MS (m/z): 331 [M+1]+ MS (m/z): 331 [M+1] +

단계 5: 2-클로로-N-(2-(아이소프로필설포닐)페닐)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조Step 5: 2-Chloro-N-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyri Preparation of midin-4-amine

(2-(아이소프로필설포닐)아닐린(2.75 g, 13.82 mmol)를 DMF(63 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 수소화나트륨(0.553 g, 13.82 mmol, 60%)를 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. 여기에 2,4-다이클로로-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(4 g, 12.57 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물과 소금물을 넣고 에틸아세테이트로 유기물을 추출하였다. 모아진 유기층은 황산나트륨를 이용해 건조하고 농축하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄에 녹인 후 에틸에테르를 넣어 노란색 고체의 목적 화합물(4.6 g, 76 % 수율)을 수득하였다.(2-(Isopropylsulfonyl)aniline (2.75 g, 13.82 mmol) was dissolved in DMF (63 mL), then sodium hydride (0.553 g, 13.82 mmol, 60%) was added at 0°C and stirred for 30 minutes. Add 2,4-dichloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (4 g, 12.57 mmol) and incubate at 50°C. It was stirred for 2 hours. Water and salt water were added, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The collected organic layer was dried using sodium sulfate and concentrated. The reaction mixture was dissolved in dichloromethane, and then ethyl ether was added to obtain the target compound (4.6) as a yellow solid. g, 76% yield) was obtained.

MS (m/z): 481 [M+1]+ MS (m/z): 481 [M+1] +

단계 6: N2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸모르폴리노)-2-에톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N4-(2-(아이소프로필설포닐)페닐)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민의 제조Step 6: N2-(4-((2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino)-2-ethoxy-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)- N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-2,4-dia Manufacturing of folk medicine

단계 5에서 제조한 2-클로로-N-(2-(아이소프로필설포닐)페닐)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(100 mg, 0.22 mmol), 단계 4에서 제조한 4-((2S,6R)-2,6-다이메틸모르폴리노)-2-에톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐린(76 mg, 0.22 mmol), Cs2CO3(217 mg, 0.66 mmol)를 다이옥세인(3.7 mL)에 녹인 후, 질소 하에서 Pd2(dba)3(20.3 mg, 0.022 mmol)와 Xphos(10.6 mg, 0.022 mmol)를 첨가하고 110 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 셀라이트로 여과한 뒤, 농축하였다. 반응 혼합물은 컬럼크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올)를 통해 정제하였고, 갈색 액체의 목적 화합물(100 mg, 60 % 수율)을 수득하였다.2-Chloro-N-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d prepared in Step 5 ]Pyrimidin-4-amine (100 mg, 0.22 mmol), 4-((2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino)-2-ethoxy-5-(1- prepared in Step 4 Methyl-1H-pyrazol-4-yl)aniline (76 mg, 0.22 mmol) and Cs 2 CO 3 (217 mg, 0.66 mmol) were dissolved in dioxane (3.7 mL), and then Pd 2 (dba) 3 under nitrogen. (20.3 mg, 0.022 mmol) and Xphos (10.6 mg, 0.022 mmol) were added and stirred at 110°C for 1 hour. After filtering through Celite, it was concentrated. The reaction mixture was purified through column chromatography (dichloromethane/methanol), and the target compound (100 mg, 60% yield) was obtained as a brown liquid.

MS (m/z): 759 [M+1]+ MS (m/z): 759 [M+1] +

단계 7: N2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸모르폴리노)-2-에톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N4-(2-(아이소프로필설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민의 제조Step 7: N2-(4-((2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino)-2-ethoxy-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)- Preparation of N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine

단계 6에서 제조한 N2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸모르폴리노)-2-에톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N4-(2-(아이소프로필설포닐)페닐)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민(100 mg, 0.13 mmol)를 다이옥세인(2.2 mL)에 녹인 후, 트라이플루오로아세트산(0.5 mL)를 첨가하고 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 다이클로로메탄/메탄올/암모니아수 = 1/1/1에 녹인 후, 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물과 소금물을 넣고 에틸아세테이트로 유기물을 추출하였다. 모아진 유기층은 황산나트륨을 이용해 건조하고 농축하였다. 반응 혼합물은 초임계유체크로마토그래피로 정제하였고, 노란색 고체의 목적 화합물 (44 mg, 53% 수율)을 수득하였다.N2-(4-((2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino)-2-ethoxy-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl prepared in Step 6 )-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-2,4 -Diamine (100 mg, 0.13 mmol) was dissolved in dioxane (2.2 mL), then trifluoroacetic acid (0.5 mL) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and dissolved in dichloromethane/methanol/ammonia solution = 1/1/1, and then stirred at room temperature for 2 hours. Water and salt water were added, and organic matter was extracted with ethyl acetate. The collected organic layer was dried using sodium sulfate and concentrated. The reaction mixture was purified by supercritical fluid chromatography, and the target compound (44 mg, 53% yield) was obtained as a yellow solid.

MS (m/z): 645 [M+1]+ MS (m/z): 645 [M+1] +

<실시예 2> 내지 <실시예 65><Example 2> to <Example 65>

상기 실시예 1과 유사한 방법으로 실시예 2 내지 65의 화합물을 제조하였으며, 실시예 1 내지 65 화합물의 화학구조식, 화합물명, NMR 및 LC-MS 분석 결과를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.The compounds of Examples 2 to 65 were prepared in a similar manner to Example 1, and the chemical structures, compound names, NMR and LC-MS analysis results of the compounds of Examples 1 to 65 are summarized in Table 1 below.

[표 1][Table 1]

<실험예 1> Ba/F3 세포 증식 억제 활성 평가<Experimental Example 1> Evaluation of Ba/F3 cell proliferation inhibitory activity

발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 EGFR의 돌연변이를 발현하는 Ba/F3 세포 증식에 대한 억제 활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.The following experiment was performed to evaluate the inhibitory activity of the compound represented by Formula 1 according to the invention on the proliferation of Ba/F3 cells expressing mutations in EGFR.

BaF3-EGFR(WT), BaF3-EGFR(Del19/T790M/C797S) 세포를 clear bottom white 96-웰 플레이트에 3 Υ 103/100 μl/웰이 되도록 심은 뒤, 3 배수로 연속 희석된 12 가지 농도(0.00001 - 2 mM)의 화합물 및 DMSO 대조군이 포함된 배양액을 0.5 μl/웰씩 첨가하여 최종농도가 0.00005 - 10 μM이 되도록 처리한 뒤 37 ℃ CO2 배양기에서 72 시간 동안 배양하였다. 72 시간 후, 화합물을 처리한 플레이트를 꺼내어, CellTiter-Glo® 2.0 Assay(Promega) 용액을 100μl/웰 처리 후, 잘 섞어 주었다. 상온에서 10 분 정도 잘 섞어주고, 마이크로 플레이트 판독기로 형광도를 측정하였다. 데이터는 비히클 기준 처리된 세포에 비례하여 백분율로 GraphPad Prism 8.3.0(GraphPad software Inc., San Diego)을 이용하여 GI50(μM) 값을 산출하였다. 결과값은 대조군과 비교한 세포성장비율(%)로 산출하였다. GraphPad Prism version 5.0 프로그램을 사용하여 그래프를 그리고 GI50(μM)값을 계산하였다.BaF3-EGFR(WT) and BaF3-EGFR(Del19/T790M/C797S) cells were seeded at 3 Υ 10 3 /100 μl/well in a clear bottom white 96-well plate, and then serially diluted in 3-fold at 12 different concentrations ( Culture medium containing 0.00001 - 2 mM) of the compound and DMSO control was added at 0.5 μl/well to a final concentration of 0.00005 - 10 μM, and then cultured in a CO 2 incubator at 37°C for 72 hours. After 72 hours, the plate treated with the compound was taken out, treated with 100 μl/well of CellTiter-Glo ® 2.0 Assay (Promega) solution, and mixed well. The mixture was mixed well at room temperature for about 10 minutes, and the fluorescence was measured using a microplate reader. Data were calculated as GI 50 (μM) values using GraphPad Prism 8.3.0 (GraphPad software Inc., San Diego) as a percentage relative to vehicle-treated cells. The results were calculated as cell growth ratio (%) compared to the control group. GraphPad Prism version 5.0 program was used to draw graphs and calculate GI 50 (μM) values.

하기 표 2에 EGFR 돌연변이를 발현하는 Ba/F3 세포의 증식 억제 활성 평가 결과를 나타내었다.Table 2 below shows the results of evaluating the proliferation inhibitory activity of Ba/F3 cells expressing EGFR mutations.

[표 2][Table 2]

(A: GI50 ≤ 0.05 μM; B: 0.05 μM < GI50 ≤ 0.1μM; C: 0.1 μM < GI50 ≤ 1μM; D: GI50 > 1μM)(A: GI 50 ≤ 0.05 μM; B: 0.05 μM < GI 50 ≤ 0.1 μM; C: 0.1 μM < GI 50 ≤ 1 μM; D: GI 50 > 1 μM)

상기 표 2에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 화합물이 EGFR C797S 돌연변이를 포함한 효소 혹은 세포주에 대하여 높은 억제능을 나타냄을 알 수 있다. As shown in Table 2 above, it can be seen that the example compounds of the present invention exhibit high inhibitory ability against enzymes or cell lines containing the EGFR C797S mutation.

이상, 본 발명을 바람직한 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특정 실시예 화합물에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한, 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해하여야 할 것이다.Above, the present invention has been described in detail through preferred examples and experimental examples, but the scope of the present invention is not limited to the specific example compounds and should be interpreted in accordance with the appended claims. Additionally, those skilled in the art should understand that many modifications and variations are possible without departing from the scope of the present invention.

Claims (4)

하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서,
X1 내지 X3는 각각 독립적으로 CR1, NR2, O, 또는 S이고;
R1은 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NRaRb, -ORc, -할로, 또는 -C3-6사이클로알킬이고;
R2는 -H 또는 -C1-6알킬이고;
Y1 내지 Y4는 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고 {여기서, Y1 및 Y2는 서로 연결되어 6원 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로알케닐 고리를 형성할 수 있음 [이때, 상기 6원 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로알케닐 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NRaRb, -ORc, =O, -할로, 또는 사이클로알킬로 치환될 수 있음]};
R3은 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NRaRb, -ORc, -할로, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, -O-아릴, 또는 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, -O-아릴, 또는 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6알케닐, -C1-6알키닐, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NRaRb, -ORc, 또는 -할로로 치환될 수 있음]};
L은 NR4 또는 아무 것도 아니고(null);
R4는 -H 또는 -C1-6알킬이거나, 또는 상기 Y1과 서로 연결되어 N 원자와 함께 4-7원 고리를 형성할 수 있고
W는 -C1-6알킬이거나, 또는 상기 R4와 서로 연결되어 N 원자 및 -S(=O)2-와 께 4-7원 고리를 형성할 수 있고;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
V1 및 V2는 각각 독립적으로 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -할로, 또는 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -할로, 또는 -S(=O)2-C1-6알킬로 치환될 수 있음};
고리 A는 단일 고리의 헤테로사이클로알킬 또는 다중 고리의 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 단일 고리의 헤테로사이클로알킬 또는 다중 고리의 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, -CN, -C1-6알킬-CN, -C1-6할로알킬-CN, -NRaRb, -ORc, =O. =N-Rd, -할로, -C(=O)-C1-6알킬, 또는 -(CH2)n-헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음 [이때, 상기 -(CH2)n-헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NRaRb, -ORc, =O. =N-Rd, 또는 -할로로 치환될 수 있음]};
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-6알킬이고
Rc는 -H, -C1-6알킬, 또는 -C1-6할로알킬이고;
Rd는 -H, -C1-6알킬, -OH, 또는 -O-C1-6알킬이다.
A compound represented by the following formula (1), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
[Formula 1]
A compound represented by the following formula (1), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
[Formula 1]

In Formula 1,
X 1 to X 3 are each independently CR 1 , NR 2 , O, or S;
R 1 is -H, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 aminoalkyl, -C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1-6 haloalkyl, -CN, -NR a R b , -OR c , -halo, or -C 3-6 cycloalkyl;
R 2 is -H or -C 1-6 alkyl;
Y 1 to Y 4 are each independently CR 3 or N {wherein Y 1 and Y 2 are connected to each other to form 6-membered aryl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heterocycloalkyl, or 5-6 membered May form a heterocycloalkenyl ring [In this case, at least one H of the 6-membered aryl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heterocycloalkyl, or 5-6 membered heterocycloalkenyl ring is -C 1-6 alkyl, -C 1-6 aminoalkyl, -C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1-6 haloalkyl, -CN, -NR a R b , -OR c , =O, -halo, or may be substituted with cycloalkyl]};
R 3 is -H, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 aminoalkyl, -C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1-6 haloalkyl, -CN, -NR a R b , -OR c , -halo, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, -O-aryl, or heteroaryl {wherein one or more H of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, -O-aryl, or heteroaryl ring is - C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkenyl, -C 1-6 alkynyl, -C 1-6 aminoalkyl, -C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1-6 haloalkyl, -CN, may be substituted with -NR a R b , -OR c , or -halo]};
L is NR 4 or nothing (null);
R 4 may be -H or -C 1-6 alkyl, or may be linked with Y 1 to form a 4-7 membered ring with the N atom;
W may be -C 1-6 alkyl, or may be connected with R 4 to form a 4-7 membered ring with the N atom and -S(=O) 2 -;
Z 1 and Z 2 are each independently CH or N;
V 1 and V 2 are each independently -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -OC 1-6 alkyl, -OC 1-6 haloalkyl, -halo, or heteroaryl {where: one or more H of the heteroaryl ring may be substituted with -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -halo, or -S(=O) 2 -C 1-6 alkyl};
Ring A is a single ring heterocycloalkyl or multiple ring heterocycloalkyl {wherein one or more H of the single ring heterocycloalkyl or multiple ring heterocycloalkyl is -C 1-6 alkyl, -C 1- 6 aminoalkyl, -C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1-6 haloalkyl, -C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, -CN, -C 1-6 alkyl-CN, -C 1- 6 Haloalkyl-CN, -NR a R b , -OR c , =O. =NR d , -halo, -C(=O)-C 1-6 alkyl, or -(CH 2 )n-heterocycloalkyl [In this case, the -(CH 2 )n-heterocycloalkyl One or more H of the ring is -C 1-6 alkyl, -C 1-6 aminoalkyl, -C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1-6 haloalkyl, -CN, -NR a R b , -OR c , =O. =NR d , or -can be substituted with halo]};
n is 0, 1, 2, 3, or 4;
R a and R b are each independently -H or -C 1-6 alkyl;
R c is -H, -C 1-6 alkyl, or -C 1-6 haloalkyl;
R d is -H, -C 1-6 alkyl, -OH, or -OC 1-6 alkyl.
제 1 항에 있어서,
X1 내지 X3는 각각 독립적으로 CR1, NR2, O, 또는 S이고;
R1은 -H이고;
R2는 -H이고;
Y1 내지 Y4는 각각 독립적으로 CR3이고 {여기서, Y1 및 Y2는 서로 연결되어 5-6원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있음 [이때, 상기 5-6원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음]};
R3은 -H, -C1-6알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -ORc, -할로, 또는 사이클로알킬이고 {여기서, 상기 사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음]};
L은 NR4 또는 아무 것도 아니고(null);
R4는 -H 또는 -C1-6알킬이거나, 또는 상기 Y1과 서로 연결되어 N 원자와 함께 5-6원 고리를 형성할 수 있고
W는 -C1-6알킬이거나, 또는 상기 R4와 서로 연결되어 N 원자 및 -S(=O)2-와 께 5-6원 고리를 형성할 수 있고;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 CH이고;
V1은 -O-C1-6알킬 또는 -O-C1-6할로알킬이고;
V2는 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬 또는 -할로 로 치환될 수 있음};
고리 A는 단일 고리의 헤테로사이클로알킬 또는 다중 고리의 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 단일 고리의 헤테로사이클로알킬 또는 다중 고리의 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -할로, 또는 -(CH2)n-헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음 [이때, 상기 -(CH2)n-헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -ORc, 또는 -할로로 치환될 수 있음]};
n은 0, 1, 또는 2이고;
Rc는 -H, -C1-6알킬, 또는 -C1-6할로알킬인;
화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
According to claim 1,
X 1 to X 3 are each independently CR 1 , NR 2 , O, or S;
R 1 is -H;
R 2 is -H;
Y 1 to Y 4 are each independently CR 3 {here, Y 1 and Y 2 may be connected to each other to form a 5-6 membered heteroaryl ring [In this case, one or more of the 5-6 membered heteroaryl ring H may be substituted with -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, or -halo]};
R 3 is -H, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1-6 haloalkyl, -OR c , -halo, or cycloalkyl {wherein one of the cycloalkyl rings H above may be substituted with -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, or -halo]};
L is NR 4 or nothing (null);
R 4 may be -H or -C 1-6 alkyl, or may be linked with Y 1 to form a 5-6 membered ring with the N atom;
W may be -C 1-6 alkyl, or may be connected with R 4 to form a 5-6 membered ring with the N atom and -S(=O) 2 -;
Z 1 and Z 2 are each independently CH;
V 1 is -OC 1-6 alkyl or -OC 1-6 haloalkyl;
V 2 is heteroaryl {wherein one or more H of the heteroaryl ring may be substituted with -C 1-6 alkyl or -halo};
Ring A is a single ring heterocycloalkyl or multiple ring heterocycloalkyl {wherein one or more H of the single ring heterocycloalkyl or multiple ring heterocycloalkyl is -C 1-6 alkyl, -C 1- 6 May be substituted with haloalkyl, -halo, or -(CH 2 )n-heterocycloalkyl [In this case, at least one H of the -(CH 2 )n-heterocycloalkyl ring is -C 1-6 alkyl, may be substituted with -C 1-6 haloalkyl, -OR c , or -halo]};
n is 0, 1, or 2;
R c is -H, -C 1-6 alkyl, or -C 1-6 haloalkyl;
A compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
제 1 항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염:




.
According to claim 1,
A compound, an optical isomer thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound represented by Formula 1 is selected from the group consisting of the following compounds:




.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
A pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, containing the compound according to any one of claims 1 to 3, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
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Clin Cancer Res, 2015, 17:21
Nature Medicine, 2015, 21:560-562

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