KR20240000516A - 신규 n,n-디메틸트립타민 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
N,N-디메틸트립타민(DMT) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물로서, 인간에게 투여될 때 약 20분 내지 약 60분 동안 DMT의 치료적 유효 혈액 수준을 나타낼 수 있는, 조성물. 신경 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 인간에게 투여될 때 약 20분 내지 약 60분 동안 DMT의 치료적 유효 수준을 나타낼 수 있는, 유효량의 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 구강내, 설하, 피하 또는 비강내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 4월 26일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/179,679호에 대한 우선권 및 이익을 주장하며, 그 전체 내용은 모든 목적에 대해 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
기술 분야
본 개시는 신규 N,N-디메틸트립타민("DMT") 조성물 및 신경 질환 및 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시는 신경 질환 및 병태의 치료를 위해 N,N-디메틸트립타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 개선된 약학적 조성물을 제공한다.
리세르그산 디에틸아미드("LSD"), 실로시빈 및 N,N-디메틸트립타민은 종종 "고전적 환각제" 또는 "환각제"로 지칭되는 세로토닌성 제제이며, 이는 안도감, 황홀경, 시간 및 공간의 초월감, 영적 경험, 또는 자기-경계의 해소와 같은 질적으로 변화된 의식 상태를 유도하는 능력을 갖지만, 진정, 마취, 또는 과도한 자극과 같은 다른 효과는 미미하다. 화학적으로, 세로토닌성 환각제는 페닐알킬아민 또는 인돌아민이며, 여기에서 인돌아민 부류는 에르골린 및 트립타민의 2개의 하위 집합으로 나누어진다.
자연 발생 환각제, 예컨대, 남미 관목인 사이코트리아 비리디스(Psychotria viridis)에 함유된 N,N-디메틸트립타민, 200종 이상의 버섯종, 즉 메스칼린에 함유된 실로시빈, 미국 남서부와 멕시코 북부의 페요테(Peyote) 선인장에 함유된 메스칼린은, 의례적 또는 사회적 맥락에서, 그리고 종교적 사상 맥락에서 토착 문화에 의해 수 세기 동안 사용되어 왔다. 이러한 환경에서의 자연 발생 환각제의 사용이 비특이적인 "치유" 가능성이 있다고 여겨져 왔지만, 1943년에 합성 에르골린 리세르그산 디에틸아미드("LSD")가 발견된 후까지는 정의된 질환에 대한 잠재적 치료 응용에 대한 보다 과학적인 조사는 이루어지지 않았다.
세로토닌 시스템 및 뇌 기능에서의 이의 역할에 대한 새로운 지식을 바탕으로, 연구자들은 환각제 약물의 분자 활성을 명시하기 시작했다. 그러나, 이러한 활성이 정신 장애에서 관찰된 치료 효과로 어떻게 전환되었는지에 대해서는 규명이 필요하다. 두 가지 주요 개념이 제안되었다: 제1 개념은 "정신병 치료요법"으로 명명되며, 이는 심리적 방어 메커니즘의 완화를 용이하게 하기 위해 낮은 투여량으로 제공되는 환각제의 능력을 강조하였으며, 이는 심리치료와 결합하여 깊은 내적 성찰 및 트라우마의 회복 및 이의 후속적인 카타르시스를 가능하게 한다. 따라서, 정신병 치료요법 접근법에서 고려된 기본 메커니즘은 수반되는 정신치료 과정의 활성화 및 심화였으며, 이를 위해서는 다수의 약물 및 요법 세션을 필요로 하였다. 제2 개념은 "환각 치료요법"으로 명명되며, 이는 비교적 높은 단일 투여량으로 투여된 환각제가 소위 "피크 환각 경험"을 유도하는 능력을 강조하였다. 피크 경험은 주로 시간 및 공간에 대한 판단력 상실 및 자기-경계의 해소를 특징으로 하며, 이는 종종 행복한 상태의 경험 및 우주 화합에서의 완전하고 조화로운 존재가 되는 느낌을 정점으로 한다. 따라서, 환각 접근법에서 고려된 기본 메커니즘은 심리적 통합과 조화, 후속 자기 개선에 대한 직관적인 인식과 삶의 즐거움 향상 및 내적 평안감으로 독특하고 압도적인 경험을 생성하는 것이었다.
정신 질환의 치료를 위한 환각제 사용에 관한 과학적 연구가 1960년대에 활발했지만, 이러한 물질의 오락적 사용 또한 급속히 증가했으며, 곧 환각제는 매우 위험한 남용 약물로서 매체에 묘사되기 시작했다. 결과적으로 사회 질서에 대한 인지된 위험은 1970년의 미국 규제 물질법(United States Controlled Substances Act of 1970)통과로 이어졌으며, 해당 법에 따라 LSD 및 다른 환각제는 가장 제한적인 범주 Schedule 1(의학적 용도가 없고 학대에 대한 잠재력이 높은 것으로 간주되는 약물이 포함됨)에 포함되었다. 이후 30년 동안 환각제 약물의 가능한 치료적 사용에 관한 진전은 거의 없었다.
최근, 환각 치료요법 분야에 대한 관심이 회복되었고, 고전적인 환각제는 정신과 장애를 치료하는 데 있어서 전임상 및 임상적 가능성을 나타냈다(Carhart-Harris 및 Goodwin, The Therapeutic Potential of Psychedelic Drugs: Past, Present and Future, Neuropsychopharmacology; 42, 2105-2113 (2017)). 특히, 실로시빈은 무작위 배정 이중 맹검 연구에서 다양한 우울증 및 불안 평가 척도에서의 상당한 개선을 입증하였다(Griffiths 등, Psilocybin produces substantial and sustained decreases in depression and anxiety in patients with life-threatening cancer: a randomized double-blind trial, Journal of Psychopharmacology 30(12), 1181-1197 (2016)).
N,N-디메틸트립타민(이하 "DMT")은 또한 환각제로서의 치료적 가치를 갖는 것으로 이해되며, 주요 우울 장애("MDD")를 가진 대상체에게 정맥내 투여되는 DMT 또는 DMT 푸마르산염의 효과를 평가하기 위한 효능 시험이 진행 중이다. 그러나, DMT의 고유한 특성은 특히 신경 질환 및 병태에 대해 이를 매력적인 잠재적 약물로 만들지만, 현재의 치료 조성물 및 투여 모드는 해당 치료를 복잡하게 하고 최적의 치료 결과를 제공하지 않을 수 있다. 예를 들어, 흡연 또는 정맥내로 전달될 경우, DMT는 매우 빠른 작용 개시 및 짧은 효과 지속 기간을 가지며, 이는 신경 질환 및 병태에 대한 효과적인 요법을 제공하기 위해 DMT의 적절한 투여량 및 투여 빈도를 갖는 적절한 투여 요법을 결정하는 것을 어렵게 한다. 이는 주사 또는 흡입을 통한 DMT의 단일 투여량으로 달성될 수 있는 것보다 투여 후 보다 연장된 기간에 걸쳐 DMT의 치료적 혈액 수준의 존재로부터 이익을 얻을 수 있는 신경 질환 및 병태에 특히 해당된다.
따라서, 신경 질환 및 병태를 치료하기 위한 DMT의 쉽게 투여 가능한 약물에 대한 상당한 필요성이 존재한다. 약물 부작용이 효과적으로 조절될 수 있게 하면서 효능을 최대화하는 이러한 약물은, 특히 자가 투여를 포함하는 편리한 경로를 통해 투여될 수 있는 경우에 특히 관심 대상이다. 본 개시는, 비강내, 구강내, 설하 또는 피하 주사에 의해 투여될 경우, 신속한 작용 개시를 가지지만, 또한 IV 주사 또는 흡입에 의해 투여되는 DMT와 비교했을 때 DMT의 작용 유효 지속시간을 연장시키는, DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 신규 조성물을 제공함으로써 이러한 요구를 해결한다.
일 양태에서, 본 개시는 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 대상체에게 투여된 후, 여기에서의 DMT 인간 혈장 T최대는 약 1분 내지 약 60분, 또는 약 1.5분 내지 약 45분, 또는 약 1.7분 내지 약 35분, 또는 약 2분 내지 약 30분, 또는 약 2분 내지 약 20분(예를 들어, 약 5분 내지 약 15분, 특히 약 5, 6, 7, 8, 9 또는 10분)이다. 바람직하게는, T최대에 도달한 후, DMT의 농도는, 약 10분 내지 약 30분(예를 들어, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30분) 동안 C최대의 약 50% 이상, 바람직하게는 80% 이상으로 유지된다.
일 구현예에서, DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은 구강내, 설하, 피하 또는 비강내 투여된다.
일 양태에서, 본 개시는 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 대상체에게 구강, 설하, 피하 또는 비강내 투여된 후, 여기에서의 DMT의 혈액 수준은, 적어도 약 10분(예를 들어, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45 또는 약 50분) 동안 치료적으로 유효한 혈액 수준, 바람직하게는 약 250 nmol/L(또는 188.27 g/mol과 등가인 47.07 ng/mL 유리 염기) 이상으로 유지되며, 이에 이어서, 약 20분(예를 들어, 약 10, 약 15 또는 약 20분) 이내에 약 10% 이하의 C최대로 감소된다.
일 양태에서, 본 개시는 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 대상체에게 구강, 설하, 피하 또는 비강 내 투여된 후, 여기에서의 인간 혈장 T½는 약 5분 내지 약 20분, 예를 들어 약 10분 내지 약 20분이다.
일 양태에서, 본 개시는 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 대상체에게 약 5 mg 내지 약 80 mg(예를 들어, 약 50 mg)으로 구강, 설하, 피하 또는 비강 내 투여된 후, 해당 약물의 약 100%는 약 15분 내지 약 50분, 예를 들어 약 20분 내지 약 30분 이내에 조성물로부터 방출된다.
전술한 양태 중 어느 하나의 일 구현예에서, 약물은 경점막으로 전달된다.
전술한 양태 중 어느 하나의 일 구현예에서, 약학적 조성물은 비강내 투여된다. 특정 구현예에서, 약물은 비강 점막을 통해 흡수된다.
전술한 양태 중 어느 하나의 일 구현예에서, 약학적 조성물은 구강 투여된다. 특정 구현예에서, 약물은 구강 점막을 통해 흡수된다.
전술한 양태 중 어느 하나의 일 구현예에서, 약학적 조성물은 설하 투여된다. 특정 구현예에서, 약물은 설하 점막을 통해 흡수된다.
전술한 양태 중 어느 하나의 일 구현예에서, 약학적 조성물은 피하 투여된다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 피하 주사에 의해 투여된다.
일 양태에서, 본 개시는 신경 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 유효량의 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 경점막으로 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 양태의 일 구현예에서, 약물은 구강 점막을 통해 흡수된다. 이러한 양태의 일 구현예에서, 약물은 설하 점막을 통해 흡수된다. 이러한 양태의 일 구현예에서, 약물은 비강 점막을 통해 흡수된다.
일 양태에서, 본 개시는 신경 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 유효량의 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 피하 투여하는 단계를 포함한다. 본 양태의 일 구현예에서, 약물은 피하 주사에 의해 투여된다.
본 개시의 다양한 목적 및 장점, 및 보다 완전한 이해는 첨부된 도면과 함께 취해질 경우, 다음의 상세한 설명 및 청구범위를 참조하여 보다 명백하고 쉽게 이해된다.
도 1은 50 밀리그램("mg")의 DMT 푸마르산염을 포함하는 본 개시의 약학적 조성물의 투여 후 시간 경과에 따른 인간 혈청 내 DMT 농도의 변화에 대한 표이다.
도 2는 DMT 푸마르산염을 포함하는 본 개시의 3개의 상이한 제형의 투여 후 시간 경과에 따른 혈청 내 DMT의 방출%의 표이다. 제형 1, 2 및/또는 3은, 예를 들어 피하 투여를 위한 구강 박막 및 비경구 주사로부터 선택될 수 있다.
도 3a는 Franz 확산 셀에서 측정된 돼지 구강 점막을 통한 DMT 투과의 3회 반복 측정의 평균 및 표준 편차를 나타낸다.
도 3b는 3개의 복제물 각각에 대해 Franz 확산 셀에서 측정된 돼지 구강 점막을 통한 DMT 투과성 데이터를 나타낸다.
도 4는 5 mg/kg 또는 10 mg/kg DMT 숙신산염의 단일 피하 투여 후 랫트에서의 DMT의 혈장 농도를 나타낸다.
도 5는 프랑스 확산 셀의 구성 요소를 도시한다.
도 1은 50 밀리그램("mg")의 DMT 푸마르산염을 포함하는 본 개시의 약학적 조성물의 투여 후 시간 경과에 따른 인간 혈청 내 DMT 농도의 변화에 대한 표이다.
도 2는 DMT 푸마르산염을 포함하는 본 개시의 3개의 상이한 제형의 투여 후 시간 경과에 따른 혈청 내 DMT의 방출%의 표이다. 제형 1, 2 및/또는 3은, 예를 들어 피하 투여를 위한 구강 박막 및 비경구 주사로부터 선택될 수 있다.
도 3a는 Franz 확산 셀에서 측정된 돼지 구강 점막을 통한 DMT 투과의 3회 반복 측정의 평균 및 표준 편차를 나타낸다.
도 3b는 3개의 복제물 각각에 대해 Franz 확산 셀에서 측정된 돼지 구강 점막을 통한 DMT 투과성 데이터를 나타낸다.
도 4는 5 mg/kg 또는 10 mg/kg DMT 숙신산염의 단일 피하 투여 후 랫트에서의 DMT의 혈장 농도를 나타낸다.
도 5는 프랑스 확산 셀의 구성 요소를 도시한다.
약물은 점막 표면, 예컨대 비강 및 구강에서의 표면을 통해 흡수될 수 있다. 점막 표면을 통한 약물 전달은 효율적일 수 있는데, 이는 이들이 피부를 가로지르는 흡수에 대한 주요 장벽인 표피의 각질층이 없기 때문이다. 점막 표면은 또한 일반적으로 혈액 공급이 풍부하며, 이는 1차 간 대사에 의한 유의한 분해를 피하면서 전신으로 약물을 신속하게 수송할 수 있다.
후각 점막 상에 분무된 약물의 뇌척수액 내로의 흡수 경로에는 다음의 3가지 경로가 있다: 후각 뉴런에 의한 경로, 지지 세포에 의한 경로 및 주변 모세혈관층에 의한 경로. 후각 뉴런에 의한 뇌척수액 내로의 흡수는 전신 농도를 최소화하면서 뇌에 직접적인 영향을 미칠 가능성이 있다. 비강 점막을 통한 약물의 흡수는 신속하다는 경향이 있다.
비강내 투여와 마찬가지로, 경구 경점막 흡수는 점막으로의 풍부한 혈관 공급 및 표피에서 각질층의 결여로 인해 대체적으로 신속하다. 이러한 약물 수송은 일반적으로 혈중 농도의 신속한 증가를 제공하고, 유사하게 장간 순환 및 위산에 의한 즉각적인 파괴 또는 장 벽 및 간 대사의 부분적인 일차 통과 효과를 회피한다.
일 양태에서, 본 개시는, 특히 약물이 비강, 구강 또는 설하 경로에 의해 경점막으로 투여될 경우 뿐만 아니라, 피하로 투여될 경우, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된 후 해당 약물의 신속한 개시를 제공하는 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 특정 조성물의 발견에 기초한다. 본 개시의 특정 양태에서, 신속한 개시는, 동일한 약물이 정맥내 투여될 경우 달성 가능한 유효 노출 기간을 초과할 수 있는 유효 DMT 노출 기간으로 이어진다.
또 다른 양태에서, 본 개시의 조성물은, 치료적 유효 수준에서의 DMT의 연장된 노출 기간에 이어서 신속한 오프셋을 달성할 수 있다. 따라서, 예를 들어, DMT의 치료적 유효 혈액 수준은 투여 후 최대 약 15분 내지 약 60분 동안 유지될 수 있고, 그 후 DMT 혈액 수준의 급속한 감소가 이어진다. 예를 들어, 약 20분 이내의 기간에 걸쳐, DMT 혈액 수준의 감소는 약 10% C최소 이하의 수준으로 DMT를 함유하는 혈액을 초래할 수 있다. 일 양태에서, DMT의 100%는 투여 후 약 60분 이내에 방출된다.
본 개시의 조성물에 의해 나타난 고유한 PK 프로파일은 신경 질환 또는 병태를 치료할 때 특정 이점을 초래한다. 이러한 조성물은 (1) (예를 들어, 매우 신속한 개시에 의해 야기되는) 강한 개시 효과 (2) DMT의 더 짧은 치료 노출 기간 및/또는 (3) 더 느린 오프셋을 나타내는 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 조성물보다 우수하다.
따라서, 본 개시는 특히 신경 질환 또는 병태의 치료를 위한, DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 새로운 약학적 조성물, 및 이의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시는, 일 양태에서, 대상체에게 경점막(예를 들어, 구강, 설하 또는 비강내) 투여 후, 신속한 개시, DMT의 치료적 노출의 연장된 기간 및 신속한 오프셋을 나타내는 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 개시는 또한, 제2 양태에서, 대상체에게 피하 투여 후, 신속한 개시, DMT의 치료적 노출의 연장된 기간 및 신속한 오프셋을 나타내는 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이, 다음의 용어는 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 다음의 의미로 정의된다:
용어 "약"은 수치 지정, 예를 들어, pH, 온도, 양, 또는 농도 전에 사용될 때, 최대 (+) 또는 (-) 5%만큼 변할 수 있는 근사치를 나타낸다.
단수 형태 "일", "하나" 및 "한"은 문맥상 달리 명시되지 않는 한 복수의 참조를 포함한다. 예를 들어, 용어 "일 약학적으로 허용 가능한 담체"는 이의 혼합물을 포함하는 복수의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
용어 "및/또는"은 본 발명의 2개의 성분 중 어느 하나 또는 둘 모두를 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "대상체", "개체" 및 "환자"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 인간을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "장치"는 약물을 이를 필요로 하는 환자에게 전달할 수 있는 장치 또는 시스템을 지칭한다.
치료를 지칭할 때 용어 "치료를 필요로 하는" 및 용어 "이를 필요로 하는"은 상호 교환적으로 사용되며, 환자가 치료로부터 이익을 얻을 것이라는 간병인(예를 들어, 의사, 간호사, 임상 간호사)에 의한 판단을 지칭한다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 예방 또는 예방적 조치를 포함하는 치료적 치료를 지칭하며, 여기에서 이의 목적은 질환 또는 병태와 연관된 원하지 않는 생리학적 변화를 예방하거나 이를 늦추는(감소시키는) 것이다. 유익하거나 바람직한 임상 결과는, 증상 완화, 질환 또는 병태의 정도의 감소, 질환 또는 병태의 안정화(즉, 질환 또는 병태가 악화되지 않음), 질환 또는 병태의 진행의 지연 또는 퇴행, 질환 또는 병태의 완화 또는 경감, 및 질환 또는 병태의 관해(부분적 또는 전체적)를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우의 예상 생존에 비해 생존을 연장시키는 것을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 개체는 이미 질환 또는 병태를 가진 개체 뿐만 아니라 질환 또는 병태를 갖기 쉬운 개체, 또는 질환 또는 병태가 예방되어야 하는 개체를 포함한다. "치료"는 또한, 우울증에 관한 경우, 우울증의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 우울증의 징후 또는 증상의 예는, 우울한 기분, 활동에 대한 관심 감소, 체중 감소 또는 증가, 식욕 감소 또는 증가, 불면증 또는 과다수면증, 정신운동성 초조 또는 지체, 피로 또는 기력 상실, 무가치한 느낌 또는 과도하거나 부적절한 죄책감, 집중력 저하 또는 분별력 저하, 또는 자살 생각 또는 행동을 포함한다.
용어 "비강 전달", "비강내 전달", "비강 투여" 또는 "비강내 투여"는 약학적 투여 형태가 코(예를 들어, 비강)로 또는 이를 통해 투여되는 투여 경로를 지칭한다. 유사하게, "비강 전달 장치" 또는 "비강내 전달 장치"는 약물을 비강내로 투여하는 장치를 의미하는 것으로 의도된다. 비강내 투여의 비제한적인 예는 비강 분무 또는 점적(직접 점적주입) 또는 겔, 유화액 또는 연고의 비강내 도포 형태의 용액 또는 현탁액의 도입을 포함한다.
용어 "구강 전달" 또는 "구강 투여"는 약학적 투여 형태가 환자의 볼과 잇몸 사이(즉, 구강)에 적용되는 투여 경로를 지칭한다.
용어 "설하 전달"은 약학적 투여 형태가 환자의 혀 아래에 적용되는 투여 경로를 지칭한다.
용어 "피하 전달"은 약학적 투여 형태가 피부와 근육 사이의 조직층 내로 짧은 바늘로 주사되는 투여 경로를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 제형의 다른 성분과 양립 가능하고 이의 수용자에게 과도하게 유해하지 않은 약학적 조성물의 성분을 지칭한다.
"DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염"과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염을 의미한다. 통상적으로, 산성 시약은 DMT의 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 데 사용될 수 있다. 적합한 산성 시약의 예는 푸마르산, 염산, 타르타르산, 구연산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 말레산, 락트산, 타르타르산 및 글루콘산을 포함한다. 종종, 본 개시의 약학적 조성물에서의 DMT 염의 형태 또는 본 개시의 다양한 양태에 따라 달리 사용되는 DMT 염의 형태, 및 이의 구현예는 푸마르산염, 염산염, 타르타르산염 또는 구연산염, 예를 들어 푸마르산염의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
용어 "담체"는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제, 또는 비히클을 지칭하며, 친수성 물질인 액체 및 분말, 소수성 물질, 및 유화제와 같은 친수성 및 소수성 특성을 모두 갖는 물질을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 연구원, 의료 제공자 또는 개인이 목표로 하는, 조직, 계 또는 개체에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성제의 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "신경 질환 또는 병태"는, 다음으로부터 선택되는 질환 또는 병태를 의미한다: 신경정신 장애, 예컨대 우울증(치료 저항성 우울증, 주요 우울 장애 및 지속성 우울 장애와 같은 중증 우울증 포함), 긴장성 우울증, 의학적 병태로 인한 우울 장애, 산후 우울증, 월경 전 불쾌 장애 또는 계절성 정서 장애, 불안, 불안 장애, 사회 불안 장애, 일반 불안 장애(GAD), 의지 상실 장애, 양극성 장애(양극성 I 장애 및 양극성 II 장애 포함), 외상 후 스트레스 장애, 신체 이형 장애, 위의 병태를 포함하는 기분 또는 감정의 이상, 기분부전증, 분열성 정동 장애, 정신분열증 및 다른 정신병적 장애, 공황 장애, 외상성 스트레스 장애, 공포 장애, 및 비정상적인 기분을 동반하는 성격 장애, 예컨대 경계성 인격 장애, 분열성 및 분열형 장애, 및 자살 생각, 또는 자신의 행동/기분/집중 능력에 부정적인 영향을 미치는 반추/비생산적인 반복적 사고, 강박 장애, 중독(니코틴, 알코올, 코카인, 오피오이드, 암페타민, 메탐페타민, 헤로인, 모르핀, 펜시클리딘, 3,4-메틸렌디옥시-메탐페타민, 및 다른 중독성 물질에 대한 중독과 같은 물질 사용 장애 포함), 중독성 행동(식사, 도박, 성행위, 외설물, 비디오게임, 일, 운동, 영적 집착, 자해, 여행 및 쇼핑 중독 포함), 섭식 장애(신경성 식욕부진, 신경성 폭식증 및 폭식 장애 포함), 및 통증(편두통 또는 두통 또는 만성 통증과 연관된 통증 포함).
본원에서 사용되는 용어, "치료 저항성 우울증" 또는 "TRD"는 적절한 치료에 만족스럽게 반응하지 않는 우울 장애를 의미한다. TRD는 우울 아형, 정신과 동반이환, 및 공존하는 의학적 질환의 다양성에 의해 영향을 받는 복잡한 현상이다. TRD 에피소드는 주요 우울 장애(MDD)와 가장 흔히 연관되지만, 양극성 장애의 우울 단계에서도 관찰된다.
본원에서 사용되는 용어 "개시"는 투여 후 최대 혈장 농도를 달성하는 시간(즉, T최대)을 의미하며, 이는 또한 "작용 개시"로서 기술될 수 있다. 본 개시의 맥락에서 "신속한 개시"는 약물이 약 20분 이내에(예를 들어, 약 2 내지 10분 이내에) C최대를 달성한다는 것을 의미한다. 그러나, 본 개시에 따른 조성물의 투여 후 개시는 DMT가 IV 주사에 의해 투여되는 경우보다 덜 빠르고, 결과적으로 환자에게 덜 "강한" 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "오프셋"은 DMT의 농도가 C최대 ± 10%인 최종 시간과, DMT의 혈장 농도가 그 미만에서 약물이 더 이상 임의의 의미 있는 치료 효과를 갖지 않는 임계 수준(예를 들어, 약 250 nmol/L 또는 47.07 ng/mL) 미만으로 감소하는 최초 시간 사이의 시간을 의미한다. 본 개시의 맥락에서의 "신속한 오프셋"은 약 10분 미만을 의미한다. 그러나, 비록 신속할지라도, 이러한 오프셋은 약물이 합리적인 기간의 환각제 효과를 발휘하기에는 여전히 충분히 길다.
약학적 조성물 및 전달
비강내 투여에 적합한 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은 활성 성분이 액체 담체 중에 존재하는 조성물을 포함한다. 다양한 구현예에서, 조성물은 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 리포좀 분산액, 유화액, 마이크로유화액 또는 졸-겔의 형태일 수 있다. 담체는 가용화제와 같은 첨가제, 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 계면활성제, 레시틴(포스파티딜콜린) 또는 시클로덱스트린과 같은 흡수 강화제, 점막접착제 및/또는 파라벤과 같은 보존제를 함유할 수 있다. 비강내 제형의 제조를 위한 당업계에 공지된 방법은, 예를 들어, Remington의 문헌(2000)에서 찾을 수 있다. 또한, 비강내 활성제의 존재 기간을 연장시키는 단계, 용해도를 향상시키기 위해 제제와 조합하는 단계, 및 생체이용률을 증가시키는 단계 등을 포함하는, 비강내 투여를 위한 화합물을 제형화하는 방법이 공지되어 있다.
구강 및 설하 투여에 적합한 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은, 신속하게 용해되는 정제, 웨이퍼, 필름, 스트립 또는 패치, 구강분산성 정제, 경구 겔, 약물화된 롤리팝, 스프레이, 점적, 및 구강 또는 설하 점막 표면 상에 보유되는 다른 제형을 포함한다.
피하 투여에 적합한 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은 단위 투여 형태(예를 들어, 1회 투여량 앰플), 또는 다회 투여량을 함유하고 적절한 보존제가 첨가될 수 있는 바이알로 제공될 수 있다(아래 참조). 조성물은 용액, 현탁액 또는 유화액의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적절한 비히클로 재구성되는 건조 분말로서 제공될 수 있다. DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 이외에, 조성물은 적절한 비경구로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 또한, 조성물은 현탁제, 가용화제, 안정화제, pH 조절제, 및/또는 분산제를 포함할 수 있다.
본 개시의 약학적 조성물은 하나 이상의 부형제, 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제, 붕해제, 탈감작제, 유화제, 점막 접착제, 가용화제, 현탁제, 점도 조절제, 이온성 등장화제, 완충액, 담체, 계면활성제, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 개시의 약학적 조성물은 또한, 활성 성분의 투과 증강제, 생접착성 중합체, 및 서방형과 같은 변형된 방출을 제공하기 위한 수단과 같은 성분을 포함할 수 있다. 조성물은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 향미제 또는 다른 맛-마스킹제를 포함할 수 있다.
DMT의 생체 내 방출 및 생체 내 제거 속도는 당업계에 공지된 수단에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 하이드로겔 등과 같은 중합체 화합물의 미립자 제제 내로 또는 그 위에 활성 물질을 혼입하거나, 리포좀, 마이크로유화액, 미셀, 단층 또는 다층 소포, 적혈구 고스트, 또는 구상체 위에 활성 물질을 혼입할 수 있다. 또한, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸 셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 시클로덱스트린, 쿠쿠르비투릴, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리프롤린과 같은 수용성 중합체의 공유 부착에 의해 변형된 화합물이 본원에서 고려된다. 변형된 화합물은 이에 상응하는 미변형 화합물보다 투여 후 혈액에서 실질적으로 더 긴 반감기를 나타낼 수 있다.
사용되는 전달 장치에 따라, 완제의약품, 즉 DMT의 약 25% 내지 약 100%의 전달이 달성된다. 그러나, 약물 전달 장치의 특성으로 인해, 당업자는 사용되는 전달 장치의 기능에 기인하여 모든 약물이 전달될 수 없다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 명확성을 위해, 전달된 완제의약품의 약 25% 내지 약 100%는 선택된 약물 전달 방법 및/또는 장치에 의존한다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 전달된 완제의약품의 100%는 해당 완제의약품의 전부는 아닐 수 있으며, 선택된 장치가 전달할 수 있는 완제의약품의 전부가 된다.
비강내 조성물
정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여 형태에 비해, 비강내 전달은 신속한 흡수, 치료 작용의 더 빠른 개시 및 장 벽 또는 간 일차 통과 대사의 회피를 제공한다. 정제, 캡슐 또는 다른 고형분을 삼키는 데 어려움을 겪는 환자, 또는 장 부전이 있는 환자의 경우, 비강내 전달 경로가 바람직할 수 있다.
비강 투여를 위한 본 개시의 조성물은 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 또한, 선택적으로 담체 및 부형제, 예컨대 비강 투여 후 활성 성분의 비강 흡수를 촉진하는 흡수 촉진제 및 비강 투여 후 약물의 뇌 침투를 개선하기 위한 제제를 포함하나 이에 한정되지는 않는 다른 성분을 포함할 수 있다. 다른 선택적인 부형제는 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제, 붕해제, 탈감작제, 유화제, 점막 접착제, 가용화제, 현탁제, 점도 조절제, 이온성 등장화제, 완충액, 담체, 향미제, 및 이의 혼합물을 포함한다. 일 구현예에서, 활성 성분의 입자 크기는 약 60 마이크론 이하이며, 이는 해당 입자와 다른 성분의 임의의 배합의 균일성을 보장하거나 액체 비히클 중 적절한 분산액을 제공하는 것을 도울 수 있다.
흡수되는 약물의 양은 다양한 인자에 따라 달라진다. 이들 인자는 약물 농도, 약물 전달 비히클, 점막 접촉 시간, 점막 조직의 정맥 배수, 약물이 흡수 부위의 pH에서 이온화되는 정도, 약물 분자의 크기, 및 이의 상대 지질 용해도를 포함한다. 당업자는 이들 인자를 고려하여, 적절한 양의 활성제를 전달하는 적절한 비강내 조성물을 용이하게 제조할 수 있다.
정상 점막 표면(예컨대 비강 또는 구강 점막)을 가로지르는 활성 성분의 수송은 이를 흡수 촉진제와 선택적으로 조합함으로써 향상될 수 있다. 이들 흡수 촉진제의 예는, 양이온성 중합체, 표면 활성제, 킬레이트제, 점액 용해제, 시클로덱스트린, 중합체 하이드로겔, 이의 조합, 및 당업자에게 공지된 임의의 다른 유사한 흡수 촉진제를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 대표적인 흡수 촉진 부형제는, 인지질, 예컨대 포스파티딜글리세롤 또는 포스파티딜콜린, 리소포스파티딜 유도체, 예컨대 리스포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티딜세린, 또는 리소포스파티드산, 폴리올, 예컨대 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜, 이의 지방산 에스테르, 예컨대 글리세라이드, 아미노산, 및 이의 에스테르, 및 시클로덱스트린을 포함한다. 겔화 부형제 또는 점도 증가 부형제 또한 사용될 수 있다.
정상 점막 표면을 가로지르는 활성 성분의 수송은 또한 제형이 점막 표면에 부착되는 시간을 증가시킴으로써 향상될 수 있다. 예를 들어 하이드로겔을 형성하는, 점막접착/생체접착성 중합체는 점막-접착 및 조절된 약물 방출 특성을 나타내며, 본원에 기술된 비강내 또는 구강내 조성물 중에 포함될 수 있다. 비강 점막에 결합할 수 있는 대표적인 생체접착성 또는 하이드로겔 형성 중합체는 당업자에게 공지되어 있으며, 이는 폴리카르보필, 폴리리신, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히록시프로필-메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 펙틴, Carbopol 934P , 폴리에틸렌 산화물 600K, Pluronic F127 및/또는 Pluronic F-68과 같은 하나 이상의 폴록소머, 폴리이소부틸렌(PIB), 폴리이소프렌(PIP), 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알코올(PVA), 잔텀 검, 구아 검, 및 로커스트콩 검을 포함한다. 다른 비강 전달 조성물은 키토산계이며 이는 점막 표면 상의 활성 성분의 체류 시간을 증가시키기에 적합하며, 결과적으로 이의 생체이용률을 증가시킨다. 점액 막의 시스테인-풍부 서브도메인과 공유 결합을 형성하는 티오화된 중합체 부형제는 또한 점막접착을 제공할 수 있으며, 이는 활성 성분과 막 사이의 접촉 시간을 연장시킨다.
비강내 조성물은 또한 하나 이상의 보존제를 포함할 수 있다. 대표적인 보존제는 4차 암모늄 염, 예컨대 라우르코늄 염화물, 벤즈알코늄 염화물, 벤조도데시늄 염화물, 세틸 피리듐 염화물, 세트리미드, 도미펜 브롬화물; 알코올, 예컨대 벤질 알코올, 클로로부탄올, o-크레졸, 페닐 에틸 알코올; 유기산 또는 이의 염, 예컨대 벤조산, 벤조산나트륨, 소르브산칼륨, 파라벤; 또는 복합체 형성제, 예컨대 EDTA를 포함한다.
담체 및 부형제는 카르복시산 잔기, 카르복시메틸기, 설포프로필기 및 메틸설포네이트기와 같은 적절한 음이온기를 갖는 이온 교환 미소구체를 포함한다. 양이온 교환기와 같은 이온 교환 수지가 또한 사용될 수 있다. 부분적으로 탈아세틸화된 키틴인 키토산, 또는 폴리-N-아세틸-D-글루코사민, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 염산염, 젖산염, 글루탐산염, 말레산염, 아세테이트, 포름산염, 프로피오네이트, 말레이트, 말로네이트, 아디페이트, 또는 숙신산염이 사용될 수 있다. 비-이온 교환 미소구체로서 사용하기에 적합한 다른 성분은 전분, 젤라틴, 콜라겐 및 알부민을 포함한다.
조성물은 또한 염산, 락트산, 글루탐산, 말레산, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 말산, 말론산, 아디프산, 및 숙신산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적절한 산을 포함할 수 있다. 희석제와 같은 다른 성분은 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 전분, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 등이다. 조성물의 등장성을 조절하기 위한 부형제, 예컨대 염화나트륨, 글루코오스, 덱스트로오스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스 등이 첨가될 수 있다. 또한, 산성 또는 염기성 완충액을 비강내 조성물에 첨가하여 pH를 조정할 수 있다.
점막을 통한 활성제의 수송을 증가시키는 흡수 증강제, 및 점막을 따른 활성제의 접촉 시간을 연장시키는 생체접착성 물질의 사용에 추가하여, 활성제의 투여는 조절된 방출 제형을 사용함으로써 제어될 수 있다. 활성 성분을 포함하고 제어된 방식으로 이를 전달할 수 있는 당업자에게 공지된 다수의 미립자 약물 전달 비히클이 있다. 이러한 예는 미립자 중합체 약물 전달 비히클, 예를 들어 생분해성 중합체, 및 비중합체성 성분으로 형성된 입자를 포함한다. 이들 미립자 약물 전달 비히클은 분말, 미세입자, 나노입자, 마이크로캡슐, 리포좀 등의 형태일 수 있다. 일반적으로, 활성제가 첨가된 성분이 없는 미립자 형태인 경우, 이의 방출 속도는 활성제 자체의 방출에 의존한다. 일반적으로, 흡수 속도는 약물을 미분화된 형태로 제시함으로써 향상되며, 여기에서 입자의 직경은 20 마이크론 미만이다. 대조적으로, 활성제가 활성제와 중합체의 배합물로서의 미립자 형태인 경우, 활성제의 방출은 중합체의 제거에 의해, 통상적으로 중합체 매트릭스로부터의 용해, 생분해, 또는 확산에 의해 적어도 부분적으로 제어된다.
비강내 전달
비강내 전달 장치는 당업계에 공지되어 있다. 따라서, 비강 점막으로의 약물의 전달에 적합한 임의의 장치가 사용될 수 있다. 액체 조성물의 투여에 유용한 장치의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 증기 장치(예를 들어, 증기 흡입기), 점적 장치(예를 들어, 카테터, 단일 투여 점적기, 다중 투여 점적기, 및 단위-투여 피펫), 기계식 분무 펌프 장치(예를 들어, 스퀴즈 보틀, 다중 투여 계량 용량 분무 펌프, 및 1회/2회 투여 분무 펌프), 양방향 분무 펌프(예를 들어, 호흡 작동 비강 전달 장치), 가스 구동식 분무 시스템/분무기(예를 들어, 단일 또는 다중 투여 HFA 또는 질소 추진-구동 계량-용량 흡입기, 전통적인 속도 흡입기 및 원주 방향 속도 흡입기 포함), 및 전동식 분말화 네뷸라이저/분무기(예를 들어, 맥동 막 분무기, 진동 기계식 분무기, 및 핸드헬드 기계식 분무기). 분말 조성물(예를 들어, 동결건조되거나 그렇지 않으면 건조된 풀링된 조성물)의 투여에 유용한 장치의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 기계식 분말 분무기(예를 들어, 수동 작동식 캡슐 기반 분말 분무 장치 및 수동 작동식 분말 분무 장치, 수동 작동식 겔 전달 장치), 호흡 작동식 흡입기(예를 들어, 단일 또는 다중 투여 비강 흡입기 및 캡슐 기반 단일 또는 다중 투여 비강 흡입기), 및 주입기(예를 들어, 호흡 작동식 비강 전달 장치).
비강내 전달을 위한 계량된 분무의 사용은 또한 분무로서 투여될 수 있는 적절한 매질 내의 용액 또는 분산액에 활성 성분을 포함시킴으로써 달성될 수 있다. 이러한 유형의 대표적인 장치는 다음의 특허, 특허 출원, 및 간행물에 개시되어 있다: WO03/026559, WO02/011800, WO00/51672, WO02/068029, WO02/068030, WO02/068031, WO02/068032, WO03/000310, WO03/020350, WO03/082393, WO03/084591, WO03/090812, WO 00/41755, 및 약학 문헌(Bell, A. Intranasal Delivery Devices, in Drug Delivery Devices Fundamentals and Applications, TyIe P. (편집), Dekker, New York, 1988), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., 1975, 이들 모두는 본원에 참조로서 통합됨).
전술한 것 이외에, 화합물은 또한 당업계에 공지된 바와 같이, 세척액 및 도우치의 형태로 비강내 투여될 수 있다. 비강 세척은 약물을 포함하는 용액으로 비강을 정기적으로 플러딩하는 것을 포함한다. 비강 도우치는 일반적으로 약물을 포함하는 용액으로 비강 도우치를 채우고, 도우치로부터 하나의 콧구멍 내로 노즐을 삽입하고, 호흡을 위해 입을 개방하고, 용액이 하나의 콧구멍 내로 흐르고, 격막을 헹구고, 다른 콧구멍으로부터 방출되도록 함으로써 사용된다.
크리브리폼과 같은 비강의 상부에 약물을 전달하는 수단은 본원에서 특히 관심 대상이다. 또한 관심 대상은 삼차 신경 경로를 따라 약물을 전달하는 것이다.
구강 및 설하 조성물 및 전달
정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여 형태에 비해, 경구 경점막 전달은 비강내 전달과 마찬가지로, 신속한 흡수, 치료 작용의 더 빠른 개시 및 간 또는 장 벽 일차 통과 대사의 회피를 제공한다. 정제, 캡슐 또는 다른 고형분을 삼키는 데 어려움을 겪는 환자, 또는 장 부전이 있는 환자의 경우, 구강 또는 설하 전달 경로가 바람직할 수 있다.
구강 또는 설하 투여를 위한 조성물은 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 고형분 투여 형태를 형성하기 위한 적어도 하나의 부형제를 포함한다. 고형분 투여 형태는 최소한의 액체 노출과 체온으로 구강 또는 혀 아래에서 붕해되고, 이상적으로는 조직에 대한 직접 접착을 통해 구강의 체조직 또는 혀 아래의 조직에 부착되거나, 구강 투여의 경우, 잇몸과 내부 치크 사이에서의 투여 형태의 포획을 통해 부착된다. 고형분 투여 형태는 유체, 타액 유체, 기계적 침식, 또는 이의 조합의 도움 유무에 관계없이 체온에서 붕해되거나 용융된다. 대안적으로, 이러한 투여 형태는 용액 분무 또는 건조 분말의 형태로 구강 내에 또는 혀 아래에 분무될 수 있다. 일반적으로, 조성물은 환자의 구강 또는 혀 아래의 체조직에 대해 접착성일 수 있다.
투여 형태는, 정제, 생체접착성 패치 또는 필름, 스폰지, 캔디, 경질 캔디, 웨이퍼, 롤리팝, 분무, 검, 알약, 펠릿, 구체, 이의 조합, 및 당업자에게 공지된 다른 형태일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
구강 또는 설하 필름은 본 개시의 약학적 조성물의 투여를 위한 특히 편리한 비히클로 제시된다. 필름의 예는, 일 양태에서, 점막접착성 중합체 중 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 포함한다. 적절한 점막접착성 중합체는, 셀룰로오스 유도체, 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 폴리에틸렌 산화물, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 트라가칸트, 알긴산염, 검(카라야 검, 구아 검, 잔탄 검 포함), 가용성 전분, 젤라틴, 렉틴, 펙틴, 및 키토산으로부터 선택되는 하나 이상의 중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 점막접착성 중합체는 친수성 중합체, 다당류 및 이의 유도체, 및 하이드로겔로부터 선택되는 하나 이상의 중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 점막접착성 중합체는, 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 셀룰로오스, 예를 들어, 카르복시셀룰로오스(예를 들어, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 히드록시알킬 셀룰로오스(예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 및 히드록시에틸 에틸 셀룰로오스), 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐 알코올로부터 선택되는 하나 이상의 중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 점막접착성 중합체는 Carbopol(폴리아크릴산), 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 및 검으로부터 선택되는 하나 이상의 중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 점막접착성 중합체는 수-팽윤성이다. 일반적으로, 점막접착성 중합체는 필름 조성물의 중량 기준 약 15% 내지 약 60%의 양으로 존재한다.
필름 조성물은 투과 증강제 및/또는 항산화제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 필름 조성물은, 예를 들어 디메틸 설폭시드(DMSO), 올레산 알코올, 올레산, 올레일 올레에이트, 레불린산, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 에탄올, 및 계면활성제로부터 선택되는 하나 이상의 투과 증강제를 포함하는, 투과 증강제를 포함한다. 일부 구현예에서, 투과 증강제는 필름 조성물의 중량 기준 약 5% 내지 약 30%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 필름 조성물은 항산화제, 예를 들어, 토코페롤 아세테이트, α-토코페롤, L-글루타티온, L 시스테인, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미레이트, 프로필 갈레이트, 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 부틸화 히드록시 아니솔(BHA), 토코비올 및 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)을 포함한다.
일부 구현예에서, 필름 조성물은 이중층 또는 다중층 필름 조성물을 형성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 이중층 또는 다중층 필름은 특정 상황에서 유리할 수 있는 이상(bi-phase) 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 급속 방출형 필름 층은 수용성 중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 급속 방출형 필름 중 수용성 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 히드록실프로필 셀룰로오스(HPC), 포비돈, 코포비돈, 폴리비닐 알코올(PVA), 저 분자량 폴리에틸렌 옥사이드, 및 전분계 중합체로부터 선택되는 하나 이상의 중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 급속 방출형 필름은 또한 선택적으로 투과 증강제, 예를 들어, 디메틸 설폭시드(DMSO), 올레산 알코올, 올레산, 올레일 올레에이트, 레불린산, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 에탄올, 및 계면활성제로부터 선택되는 하나 이상의 투과 증강제를 포함한다. 일부 구현예에서, 급속 방출형 필름은 또한 선택적으로 항산화제, 예컨대 토코페롤 아세테이트를 포함할 수 있다.
활성 성분의 구강 또는 설하 전달에 적합한 다수의 조성물 및 전달 비히클이 있다. DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 더하여, 투여 형태의 다른 성분은 다음을 포함하나 이에 한정되지는 않는다: 전분, 만니톨, 자일리톨, 사카린, 수크랄로스, l-멘톨, 시트르산, l-글루타티온, 카올린, 황산칼슘, 무기 염, 예컨대 염화나트륨, 분말형 셀룰로오스 유도체, 이염기성 및 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산마그네슘, 마그네슘 산화물, 폴리에틸렌 산화물과 같은 폴록사머, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 음이온성 부형제, 양이온성 부형제, 쌍성이온성 부형제(US6,436,950을 참조하며, 이는 이러한 부형제와 관련하여 본원에 참조로서 통합됨), 중합체 하이드로겔, 분말 미소구체 점막접착제 조성물, 티올화 중합체 부형제, 폴리이온성 물질, 키토산, 가교 결합된 전분, 지방, 탄수화물, 폴리올, 완충액, 인산염 완충액, 아세테이트 완충액, 메토셀, 염화나트륨, 물, 락트산, 벤즈알코늄 염화물, 탈염수, 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 수소화 식물성 오일, 향미제, 인지질, 자일리톨, 카카오, 이의 조합, 및 당업자에게 공지된 다른 유사한 부형제. 가소제 또한 존재할 수 있다. 대표적인 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 피마자유, 식물성 오일 등을 포함한다.
결합제 또한 존재할 수 있다. 적절한 결합제는, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐프롤리돈, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 전분, 천연 검, 예컨대 아카시아, 알긴산염, 구아 및 검 아라비아 및 합성 검 및 왁스를 포함하나 이에 한정되지 않는 셀룰로오스와 같은 물질을 포함한다.
피하 조성물 및 전달
피하 투여의 경우, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 수성 현탁액, 등장성 식염수 용액 및 멸균 주사 용액이 사용될 수 있으며, 이는 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜과 같은 분산제 및/또는 습윤제를 포함할 수 있다. 또한, DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 고농축 용액의 제조가 가능하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 적절한 안정화제 또는 제제를 함유할 수 있다. 대안적으로, DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 사용 전, 적절한 비히클, 예를 들어 발열원이 없는 멸균수와 함께 구성되기 위한 분말 형태일 수 있다. 용액 또는 현탁액은 공지된 장치 및 기술을 사용하여 주사에 의해 대상체에게 피하 투여될 수 있다. 자가 투여를 허용할 수 있는 자가주사기를 포함하여, 임의의 적절한 주사기가 편리하게 사용될 수 있다.
투여
본원에서 정의된 바와 같은, 신경 질환 또는 병태를 가진 환자에게 투여되는 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여량은 일반적으로 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg이다. 통상적인 인간 투여량(50 내지 80 kg 체중의 성인의 경우)은 약 5 mg 내지 약 80 mg의 투여량과 같다. 일 구현예에서, 투여량은 약 10 mg 내지 약 60 mg, 예컨대 약 20 내지 60 mg, 약 30 내지 60 mg, 약 40 내지 60 mg, 또는 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 및 60 mg를 포함하는 그 사이의 임의의 특정 투여량이다. 본 개시에서, 범위가 "약 20 내지 60 mg"과 같이 제시될 경우, 본 발명자는 해당 범위 내의 모든 이산 값을 고려하며, 이들 중 일부는 구체적으로 언급되지만, 단지 간결성을 위해 이들 모두가 언급되지는 않는다.
특정 구현예에서, DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 24시간에 걸쳐 1회 이상의 투여, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5회 투여로 환자에게 투여될 수 있다. 그러나, 대상체에게 투여되는 총 투여량은 24시간에 걸쳐 약 100 mg을 초과해서는 안 된다.
용도
일 양태에서, 본원에 추가로 기술된 바와 같이, 본 개시는 신경 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시는 신경 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 유효량의 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 경점막으로 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시는 신경 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 유효량의 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 비강내로 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시는 신경 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 유효량의 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 구강내로 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시는 신경 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 유효량의 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 설하 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시는 신경 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 유효량의 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 피하 투여하는 단계를 포함한다.
전술한 양태 중 어느 하나에서, 신경 질환 또는 병태는, 예를 들어 신경정신 장애일 수 있다.
DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 치료될 수 있는 신경정신 장애의 예는 다음을 포함한다: 우울증(예를 들어, TRD), 불안, 양극성 장애, 외상 후 스트레스 장애, 위의 병태를 포함하는 기분 또는 감정의 이상, 기분부전증, 분열성 정동 장애, 정신분열증 및 다른 정신병적 장애, 공황 장애, 외상성 스트레스 장애, 공포 장애, 비정상적인 기분을 동반하는 섭식 장애 및 성격 장애, 예컨대 경계성 인격 장애, 분열성 및 분열형 장애 및 자살 생각, 또는 자신의 행동/기분/집중 능력에 부정적인 영향을 미치는 반추/비생산적인 반복적 사고.
전술한 양태 중 어느 하나에서, 신경 질환 또는 병태는, 예를 들어 중독일 수 있다.
DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 치료될 수 있는 중독의 예는, 니코틴, 알코올, 코카인, 오피오이드, 암페타민, 메탐페타민, 헤로인, 모르핀, 펜시클리딘, 3,4-메틸렌디옥시-메탐페타민, 및 다른 중독성 물질에 대한 중독과 같은 물질 사용 장애를 포함한다.
전술한 양태 중 어느 하나에서, 신경 질환 또는 병태는, 예를 들어 중독성 행동일 수 있다.
DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 치료될 수 있는 중독성 행동의 예는 식사, 도박, 성행위, 외설물, 비디오게임, 일, 운동, 영적 집착, 자해, 여행, 쇼핑 및 물질 사용 장애(SUD)에 대한 중독을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 개시는 우울증(치료 저항성 우울증, 주요 우울 장애 및 지속성 우울 장애, 긴장성 우울증, 의학적 병태로 인한 우울 장애, 또는 산후 우울증과 같은 중증 우울증 포함)을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 경점막(예를 들어, 구강, 설하 또는 비강내)으로 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 개시는 우울증(치료 저항성 우울증, 주요 우울 장애 및 지속성 우울 장애, 긴장성 우울증, 의학적 병태로 인한 우울 장애, 또는 산후 우울증과 같은 중증 우울증 포함)을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 피하 투여하는 단계를 포함한다.
병용 요법
본원에 기술된 방법은 유일한 활성 성분으로서 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 그러나, DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 하나 이상의 추가 제제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 신경 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법이 또한 본 개시의 범주 내에 포함된다.
일 양태에서, 이들 추가 제제는 당업계에 공지된 바와 같이, 치료 중인 질환 또는 장애에 적절한 치료제이다. 일부 구현예에서, DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 항우울제 또는 항불안제, 예컨대 SSRI, 트리시클릭 항우울제(TCA), 모노아민 산화효소 억제제(MAOI), 또는 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI)와 조합하여 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시는 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 치료를 받고 있는 대상체에서의 불안을 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은: i) DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 ii) 하나 이상의 벤조디아제핀을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 벤조디아제핀은 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 동시에 또는 거의 동시에 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 벤조디아제핀은 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 전, 예컨대 실로시빈 또는 이의 전구체 또는 유도체의 투여 전 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 75분, 약 90분, 약 105분, 약 120분, 약 150분, 또는 약 180분에 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 벤조디아제핀은 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 후, 예컨대 실로시빈 또는 이의 전구체 또는 유도체의 투여 후 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 75분, 약 90분, 약 105분, 약 120분, 약 150분, 또는 약 180분에 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 벤조디아제핀은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 아디나졸람, 알프라졸람, 벤타제팜, 브레타제닐, 브로마제팜, 브로마졸람, 브로티졸람, 카마제팜, 클로르디아제폭시드, 시나제팜, 시놀라제팜, 클로바잠, 클로나제팜, 클로나졸람, 클로라제페이트, 클로티아제팜, 클록사졸람, 데로라제팜, 데스클로로에티졸람, 디아제팜, 디클라제팜, 에스타졸람, 에틸 카르플루제페이트, 에틸 로플라제페이트, 에티졸람, 플루알프라졸람, 플루브로마제팜, 플루브로마졸람, 플루클로티졸람, 플루니트라제팜, 플루니트라졸람, 플루라제팜, 플루타졸람, 플루토프라제팜, 할라제팜, 케타졸람, 로프라졸람, 로라제팜, 로르메타제팜, 메클로나제팜, 메다제팜, 메티졸람, 멕사졸람, 미다졸람, 니폭시팜, 니메타제팜, 니테마제팜, 니트라제팜, 니트라졸람, 노르디아제팜, 노르플루라제팜, 옥사제팜, 페나제팜, 피나제팜, 프라제팜, 프레마제팜, 피라졸람, 쿠아제팜, 릴마자폰, 테마제팜, 테트라제팜, 및 트리아졸람.
특정 구현예에서, 환자에게는 본원에 기술된 바와 같은 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 하나 이상의 5-HT2A 특이적 길항제 및/또는 역-작용제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 5-HT2A 특이적 길항제 및/또는 역-작용제가 동시에 투여된다. 다른 구현예에서, 환자에게는, DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 전, 예컨대 비제한적으로 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 전 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 75분, 약 90분, 약 105분, 약 120분, 약 150분, 또는 약 180분에, 하나 이상의 5-HT2A 특이적 길항제 및/또는 역-작용제가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게는, DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 후, 예컨대 비제한적으로 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 후 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 75분, 약 90분, 약 105분, 약 120분, 약 150분, 또는 약 180분에, 하나 이상의 5-HT2A 특이적 길항제 및/또는 역-작용제가 투여된다.
적절한 5-HT2A 길항제는 다음을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다: 트라조돈, 미르타자핀, 메터골린, 케탄세린, 리탄세린, 네파조돈, 클로자핀, 올란자핀, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 아세나핀, MDL-100907, 시프로헵타딘, 피조티펜, LY-367,265, 2-알킬-4-아릴-테트라히드로-피리미도-아제핀, 9-아미노메틸-9,10-디히드로안트라센(AMDA), 할로페리돌, 클로르프로마진, 히드록시진(아타락스), 5-MeO-NBpBrT , 니아프라진, 알탄세린, 아리피프라졸, 에토페리돈, 세토페론, 클로르프로틱센, 시나세린, 아다탄세린, 메디폭사민, 라우울신, 페녹시벤자민, 프루반세린, 데람시클란, 네로탄세린, 루바조돈, 메피프라졸, 자일아미딘, R-(+)-알파-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로펜에틸)]-4-피페리딘메탄올(M100907), 미안세린, AT 1015, DV 7028, 에플리반세린, 4F 4PP, 파나세린, 알파-페닐-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘에탄올(MDL 1 1 ,939), 멜페론, 메설레르긴, 팔리페리돈, 1-[2-(3,4-디히드로-1 /-/-2-벤조피란-1-일)에틸]-4-(4-플루오로페닐)피페라진 디히드로클로라이드(PNU 96415E), (2R,4R)-5-[2-[2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시]에틸]-1-메틸-3-피롤리디놀(R-96544), 사르포그렐레이트, 스피페론, 지프라시돈, 조테핀, 및 7-[[4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-1-피페라지닐]카르보닐]-1-인돌-3-카르보니트릴(EMD 281014).
적절한 5-HT2A 역-작용제는 AC-90179, 네로탄세린(APD-125), 에플리반세린, 피마반세린(ACP-103), 및 볼리나세린을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
일부 구현예에서, 본 개시는 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 치료를 받는 환자에서의 외상성 환각제 경험과 연관된 부정적인 부작용을 감소시키는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 방법은: i) DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 ii) 하나 이상의 5-HT2A 특이적 길항제 및/또는 역-작용제를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 양태에서, 방법은: i) DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 ii) 하나 이상의 카나비노이드 또는 카나비노이드 유도체를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 카나비노이드는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: THC(테트라히드로카나비놀), THCA(테트라히드로카나비놀산); CBD(카나비디올); CBDA(카나비디올산); CBN(카나비놀); CBG(카나비게롤); CBC(카나비크로멘); CBL(카나비시클로릴); CBV(카나비바린); THCV(테트라히드로카나비바린); CBDV(카나비디바린); CBCV(카나비크로메바린); CBGV(카나비게로바린); CBGM(카나비게롤 모노메틸 에테르); CBE(카나비엘소인); 및 CBT(카나비시트란). 특정 구현예에서, 카나비노이드는 CBD(카나비디올)이다.
투여 요법은 최적의 원하는 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 치료 투여량은 안전성 및 효능을 최적화하기 위해 당업자에게 공지된 일상적인 방법을 사용하여 적정될 수 있다.
본 개시의 추가의 양태에서, 신경정신 질환 또는 장애, 예컨대 우울증(예를 들어, TRD), 불안 또는 중독을 치료할 경우, 본 개시의 조성물은 심리치료, 대화 요법, 인지 행동 요법, 노출 요법, 바이오피드백 요법(예를 들어, EEG 보조 요법 및 가상 현실 보조 요법), 체계적 둔감법, 마음 챙김, 변증법적 행동 요법, 대인관계 요법, 안구 운동 둔감화 및 재처리, 사회적 리듬 요법, 수용 전념 요법, 가족 중심 요법, 정신역학적 요법, 광 요법, 컴퓨터 요법(디지털 인지 행동 요법 포함), 인지 교정, 운동, 또는 경두개 자기 자극(TMS)과 같은 다른 유형의 요법과 함께 투여된다. 일 구현예에서, 본 개시의 조성물은, 예를 들어 디지털 프로그램 DEPREXIS®를 사용하여, 디지털 인지 행동 요법과 함께 우울증을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 개시의 조성물은 진단 전 접근법(J Consult Clin Psychol. 2020 3월; 88(3): 179-195).을 사용하는 요법과 함께 투여될 수 있다.
본원에 인용된 모든 참고 문헌, 논문, 간행물, 특허, 특허 공개, 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 통합된다. 그러나, 본원의 임의의 참고 문헌, 논문, 간행물, 특허, 특허 공개, 및 특허 출원에 대한 언급은, 이들이 유효한 선행 기술을 구성하거나 전 세계 임의의 국가에서 공통 일반 지식의 일부를 형성한다는 것에 대한 인정 또는 임의의 형태의 제안으로서 간주되지 않으며, 그렇게 되어서는 안 된다.
실시예 1: 돼지 점막을 통한 DMT 구강 투여
DMT 구강 필름 조성물:
방법:
Franz 확산 셀을 사용하여 DMT 구강 필름의 투과성을 평가하였다(도 5 참조).
Franz 확산 셀을 사용하여 DMT 구강 필름의 투과성을 평가하였다(도 5 참조).
·특정 크기의 구강 필름을 공여체 구획 내에 배치하였다.
·pH 7의 M 인산염 완충액을 수용체 챔버 내로 첨가하였다.
·양 구획을 돼지 구강 점막으로 분리하였다.
·수용체 배지의 온도를 순환 수조를 사용하여 전체 연구 동안 37 ± 1°C로 유지하고, 이를 연속적으로 교반하였다.
·0.5 mL의 샘플을 4시간에 걸쳐 사전 결정된 시간 간격으로 인출하고 동일한 부피의 배지로 교체하였다.
·인출된 샘플 중 약물 농도를 HPLC로 분석하였다.
결과: (도 3a 및 도 3b 참조).
·구강 필름으로부터의 DMT의 투과성을 pH 7의 0.01 M 인산염 완충액 중 돼지 구강 점막에 걸쳐 평가하였다.
·상이한 시점에 구강 점막을 통해 투과된 DMT의 누적량 백분율이 제시된다.
·DMT 투과성 프로파일에 기초하여, DMT의 투과의 선형 증가가 관찰되었다.
·4시간에 걸친 누적 DMT 투과는 최종 구강 필름 제형으로부터 약 20%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 2: 피하 투여되는 DMT 숙신산염의 연구
결과는 또한 도 4에 제시되어 있다.
Claims (36)
- N,N-디메틸트립타민(DMT) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물로서, 인간에게 투여될 때 약 20 내지 약 60분 동안 DMT의 치료적 유효 혈액 수준(예를 들어, 약 250 nmol/L 이상의 농도)을 나타낼 수 있는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 약 20 내지 약 45분 동안 치료적 유효 수준의 DMT를 나타내는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 약 30 내지 약 45분 동안 치료적 유효 수준의 DMT를 나타내는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 약 45분 동안 치료적 유효 수준의 DMT를 나타내는, 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, T최대는 60분 이하인, 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, T최대는 5분 내지 60분인, 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, T최대는 8분 내지 24분인, 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, T최대는 10분 내지 20분인, 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, T최대가 달성된 후, DMT의 농도는 약 5분 내지 약 60분 동안 C최대의 약 50% 이상으로 유지되는, 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, T최대가 달성된 후, DMT의 농도는 약 5분 내지 약 45분 동안 C최대의 약 80% 이상으로 유지되는, 조성물.
- 제10항에 있어서, DMT의 농도는 약 10분 내지 약 30분 동안 C최대의 약 80% 이상으로 유지되는, 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, DMT의 농도는 약 20분 이내에 C최대의 약 10% 이하로 감소되는, 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 20분 동안 적어도 약 250 nmol/L의 농도로 DMT의 혈액 수준을 유지할 수 있는, 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 20분 내지 약 45분 동안 적어도 약 250 nmol/L의 농도로 DMT의 혈액 수준을 유지할 수 있는, 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 구강, 설하, 피하 또는 비강내 투여에 적합한 형태인, 조성물.
- 제15항에 있어서, 대상체에게 투여 후 약 20분 이내에 조성물로부터 DMT의 100%를 방출할 수 있는, 조성물.
- 제15항에 있어서, 대상체에게 투여 후 약 20분 내지 약 30분 이내에 조성물로부터 DMT의 100%를 방출할 수 있는, 조성물.
- 제15항에 있어서, 비강내 투여에 적합한, 조성물.
- 제15항에 있어서, 구강 투여에 적합한, 조성물.
- 제15항에 있어서, 설하 투여에 적합한, 조성물.
- 제15항에 있어서, 피하 투여에 적합한, 조성물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg의 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유리 염기 당량을 포함하는, 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 조성물은 빠르게 용해되는 정제, 웨이퍼, 필름, 스트립 또는 패치, 또는 분산성 정제, 경구 겔, 약물화된 롤리팝, 분무 또는 점적의 형태인, 조성물.
- 제23항에 있어서, 필름의 형태인, 조성물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제는 DMT인, 조성물.
- 제25항에 있어서, 조성물은 구강 투여에 적합한, 조성물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제는 DMT의 숙신산염인, 조성물.
- 제27항에 있어서, 조성물은 피하 투여에 적합한, 조성물.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제와 조합되는, 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 치료제는 항우울제 또는 항불안제를 포함하는, 조성물.
- 신경 질환 또는 병태의 치료 방법으로서, 인간에게 투여될 경우 약 60분 동안 N,N-디메틸트립타민(DMT)의 치료적 유효 수준을 나타낼 수 있는, 유효량의 DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 구강, 설하, 피하 또는 비강내 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
- 제31항에 있어서, 신경 질환 또는 병태는 신경정신 장애, 월경 전 불쾌 장애 또는 계절성 정서 장애, 불안, 불안 장애, 사회 불안 장애, 일반 불안 장애(GAD), 의지 장애, 양극성 장애, 외상 후 스트레스 장애, 신체 이형 장애, 기분 또는 감정의 이상, 기분부전증, 분열성 정동 장애, 정신분열증 a, 공황 장애, 외상성 스트레스 장애, 공포 장애, 및 비정상적인 기분, 중독, 중독성 행동, 섭식 장애 또는 통증을 수반하는 성격 장애인, 치료 방법.
- 제31항에 있어서, DMT 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 하나 이상의 추가 치료제와 공동 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
- 제33항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 항우울제 또는 항불안제를 포함하는, 치료 방법.
- 제23항에 있어서, DMT 유리 염기를 환자에게 구강으로 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
- 제21항에 있어서, DMT의 숙신산염을 환자에게 피하 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
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