KR20240000358A - 바질 씨앗 추출물 또는 이로부터 유래된 화합물을 포함하는 존속성 세균 억제용 조성물 - Google Patents
바질 씨앗 추출물 또는 이로부터 유래된 화합물을 포함하는 존속성 세균 억제용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 바질 씨앗 추출물, 또는 이로부터 유래된 오이게놀(eugenol) 화합물 또는 이의 유도체를 포함하는 존속성 세균(persister cell) 억제용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서는 바질 씨앗 추출물 또는 이로부터 유래된 화합물을 이용하여 항생제 처리에도 사멸되지 않는 존속성 세균을 효과적으로 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 존속성 세균 억제용 조성물은 세균에 의한 감염성 질환, 특히 재발성 또는 만성 감염의 예방 및 치료에 이용되어 우수한 효과를 나타낼 수 있고, 피부염 개선용 화장료 조성물에도 유용하게 적용될 수 있다.
본 발명에서는 바질 씨앗 추출물 또는 이로부터 유래된 화합물을 이용하여 항생제 처리에도 사멸되지 않는 존속성 세균을 효과적으로 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 존속성 세균 억제용 조성물은 세균에 의한 감염성 질환, 특히 재발성 또는 만성 감염의 예방 및 치료에 이용되어 우수한 효과를 나타낼 수 있고, 피부염 개선용 화장료 조성물에도 유용하게 적용될 수 있다.
Description
본 발명은 바질 씨앗 추출물 또는 이로부터 유래된 화합물을 포함하는 존속성 세균 억제용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 바질 씨앗 추출물 또는 상기 추출물 유래의 오이게놀 화합물 또는 이의 유도체를 이용하여 항생제 처리에도 사멸되지 않는 존속성 세균을 억제할 수 있는 조성물, 이를 이용한 약학 조성물 및 화장료 조성물에 관한 것이다.
항생제(antibiotic)는 균의 생장 및 증식을 억제하는 물질로서, 최초의 항생제인 페니실린(penicillin)이 발견된 이후 다양한 항생제가 연구 개발되어 병원균 억제에 널리 이용되고 있다. 예를 들어, 대한민국 공개특허공보 제10-2016-0086479호에서는 황색포도상구균 또는 살모넬라균에 항균 활성을 나타내는 화합물로서 고리형 뎁시펩타이드계 화합물을 개시하고 있다.
그런데, 세균 집단의 일부는 고농도의 항생제 처리로도 사멸되지 않는 특성을 나타낸다. 이러한 세균을 존속성 세균(persister cell)이라고 하는데, 1942년 논문 Hobby et al., Observations on the mechanism of action of penicillin, Exp Biol Med 1942;50:281-5에서 황색포도상구균에 높은 농도의 페니실린을 처리하였음에도 감염이 재발되는 실험 결과가 보고되었으며, 이후 논문 Bigger et al., The bactericidal action of penicillin on Staphylococcus pyogenes, Irish J Med Sci 1944;19:553-68에서 페니실린을 처리했을 때 세균이 완전히 사멸되지 않는 결과를 밝히고, 생존한 세균을 존속성 세균으로 명명하였다.
존속성 세균은 최소한의 세포대사 만으로 생존하며 일반적인 항생제에 반응하지 않는다. 주목할 만한 것은, 존속성 세균은 유전적으로 변이되어 내성을 나타내는 항생제 내성균과 달리 변이 여부와 관계없이 항생제에 반응하지 않는다는 것이다. 구체적으로, 항생제 내성 획득 기전은 유전적 변이를 통해 항생제가 표적에 결합하는 것을 억제하는 작용에 의한 것이지만, 존속성 세균이 항생제에 반응하지 않는 현상은 항생제가 표적에 결합함에도 불구하고 표적의 기능에 미치는 영향이 상쇄되는 생리적 특성에 의한 것이다.
이에 따라 존속성 세균은 항생제 처리에도 사멸되지 않으며, 이와 같은 존속성 세균의 잔류 문제를 해결하지 않으면 감염성 질환에 대한 치료 효과의 한계를 극복할 수 없다는 문제가 있다. 특히, 생존한 존속성 세균은 다시 증식하여 재감염의 원인이 되며, 면역이 저하된 환자에게 중대한 위험성을 나타낼 수 있다. 실제로 병원균의 존속성 세균이 HIV 감염과 같은 낭포성 섬유증(cystic fibrosis) 환자에게 치명적인 영향을 미치는 것으로 보고된 바 있다.
그러나 존속성 세균을 억제하기 위해서는 일반적인 균 또는 내성균에 대한 종래의 항균 활성과는 다른 전략이 필요한 바, 존속성 세균 억제 효과를 나타내는 물질의 발굴이 쉽지 않은 실정이다.
본 발명의 목적은 존속성 세균(persister cell)을 억제할 수 있는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 존속성 세균의 억제를 통해 세균에 의한 감염성 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 존속성 세균의 억제를 통해 피부염을 개선할 수 있는 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 바질 씨앗 추출물을 유효성분으로 포함하는 존속성 세균(persister cell) 억제용 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 상기 바질 씨앗 추출물의 농도는 0.0001 내지 20mg/mL일 수 있다.
본 발명은 또한, 오이게놀(eugenol) 화합물 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 존속성 세균(persister cell) 억제용 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 상기 오이게놀 화합물은 하기 화학식 1의 화합물일 수 있다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R은, 각 경우에서 각각 독립적으로, -OR' 또는 -O-C(=O)-R'이고,
R'은, 각 경우에서 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬기이며,
n은 1 내지 3의 정수일 수 있다.
상기 화학식 1에서, R'은 각 경우에서 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 2의 알킬기인 것이 바람직하며, n은 2인 것이 바람직하다.
바람직하게, 상기 오이게놀 화합물은 하기 화학식 2의 화합물일 수 있다:
[화학식 2]
상기 화학식 2에서,
R1은 -OR1'이고, R1'은 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 2의 알킬기이며,
R2는 -OR2' 또는 -O-C(=O)-R2'이고, R2'은 수소, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 2의 알킬기이다.
본 발명에서, 상기 오이게놀 화합물은 하기 화학식 3의 오이게놀(eugenol), 하기 화학식 4의 오이게놀 아세테이트(eugenol acetate), 또는 하기 화학식 5의 오이게놀 메틸 에테르(eugenol methyl ether, 4-allyl-1,2-dimethoxybenzene)일 수 있다:
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
.
본 발명에서, 상기 오이게놀 화합물 또는 이의 유도체의 농도는 0.1 내지 1,000mM일 수 있다.
본 발명에서, 상기 존속성 세균은 항생제를 최소 억제 농도(minimum inhibitory concentration, MIC)의 5배 이상으로 처리하는 경우에도 생존하는 세균일 수 있다.
본 발명에서, 상기 존속성 세균은 포도상구균 속(Staphylococcus sp.) 균 또는 바실러스 속(Bacillus sp.) 균의 존속성 세균일 수 있다.
본 발명에서, 상기 조성물은 항생제와 병용될 수 있다.
본 발명에서, 상기 항생제는 베타락탐계 항생제(beta-lactams), 퀴놀론계 항생제(quinolones), 아미노글리코사이드계 항생제(aminoglycosides), 테트라사이클린계 항생제(tetracyclines), 펩타이드계 항생제(peptides), 무피로신(mupirocin) 및 퓨시드산(fusidic acid)으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명에서, 바질 씨앗 추출물 및 항생제의 중량비는 0.1:1 내지 1,000:1일 수 있다.
본 발명에서, 오이게놀 화합물 또는 이의 유도체와 항생제의 중량비는 0.1:1 내지 1,000:1일 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 존속성 세균 억제용 조성물을 포함하는, 세균 감염성 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 상기 세균 감염성 질환은 포도상구균 속(Staphylococcus sp.) 균에 의한 감염성 질환일 수 있다.
본 발명에서, 상기 세균 감염성 질환은 호흡기 감염, 부비강염, 폐렴, 심내막염, 골수염, 관절염, 봉와직염, 위장관염, 수술 후 창상 감염 및 피부염으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 염증 질환일 수 있다.
본 발명에서, 세균 감염성 질환은 재발성(palindromic) 또는 만성(chronic) 질환일 수 있다.
본 발명은 또한, 존속성 세균 억제용 조성물을 포함하는 피부염 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 상기 피부염은 농양, 모낭염, 종기 또는 여드름일 수 있다.
본 발명에서, 상기 피부염은 재발성 또는 만성 피부염일 수 있다.
본 발명에서는 바질 씨앗 추출물 또는 이로부터 유래된 화합물을 이용하여 항생제 처리에도 사멸되지 않는 존속성 세균을 효과적으로 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 존속성 세균 억제용 조성물은 세균에 의한 감염성 질환, 특히 재발성 또는 만성 감염의 예방 및 치료에 이용되어 우수한 효과를 나타낼 수 있고, 피부염 개선용 화장료 조성물에도 효과적으로 적용될 수 있다.
도 1은 옥사실린에 대해 오이게놀 처리 여부에 따른 황색포도상구균 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 2는 시프로플록사신에 대해 오이게놀 처리 여부에 따른 황색포도상구균 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 3은 토브라마이신에 대해 오이게놀 처리 여부에 따른 황색포도상구균 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 4는 옥사실린에 대해 오이게놀 아세테이트 처리 여부에 따른 황색포도상구균 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 5는 시프로플록사신에 대해 오이게놀 아세테이트 처리 여부에 따른 황색포도상구균 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 6은 토브라마이신에 대해 오이게놀 아세테이트 처리 여부에 따른 황색포도상구균 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 7은 옥사실린에 대해 오이게놀 메틸 에테르 처리 여부에 따른 황색포도상구균 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 8은 시프로플록사신에 대해 오이게놀 메틸 에테르 처리 여부에 따른 황색포도상구균 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 9는 토브라마이신에 대해 오이게놀 메틸 에테르 처리 여부에 따른 황색포도상구균 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 10은 테트라사이클린에 대해 오이게놀 처리 여부에 따른 바실러스 서브틸리스 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 11은 테트라사이클린에 대해 오이게놀 아세테이트 처리 여부에 따른 바실러스 서브틸리스 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 12는 테트라사이클린에 대해 오이게놀 메틸 에테르 처리 여부에 따른 바실러스 서브틸리스 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 13은 옥사실린에 대해 바질 씨앗 처리 여부에 따른 황색포도상구균 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 14는 토브라마이신에 대해 바질 씨앗 처리 여부에 따른 황색포도상구균 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 15는 테트라사이클린에 대해 바질 씨앗 처리 여부에 따른 바실러스 서브틸리스 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 2는 시프로플록사신에 대해 오이게놀 처리 여부에 따른 황색포도상구균 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 3은 토브라마이신에 대해 오이게놀 처리 여부에 따른 황색포도상구균 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 4는 옥사실린에 대해 오이게놀 아세테이트 처리 여부에 따른 황색포도상구균 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 5는 시프로플록사신에 대해 오이게놀 아세테이트 처리 여부에 따른 황색포도상구균 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 6은 토브라마이신에 대해 오이게놀 아세테이트 처리 여부에 따른 황색포도상구균 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 7은 옥사실린에 대해 오이게놀 메틸 에테르 처리 여부에 따른 황색포도상구균 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 8은 시프로플록사신에 대해 오이게놀 메틸 에테르 처리 여부에 따른 황색포도상구균 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 9는 토브라마이신에 대해 오이게놀 메틸 에테르 처리 여부에 따른 황색포도상구균 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 10은 테트라사이클린에 대해 오이게놀 처리 여부에 따른 바실러스 서브틸리스 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 11은 테트라사이클린에 대해 오이게놀 아세테이트 처리 여부에 따른 바실러스 서브틸리스 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 12는 테트라사이클린에 대해 오이게놀 메틸 에테르 처리 여부에 따른 바실러스 서브틸리스 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 13은 옥사실린에 대해 바질 씨앗 처리 여부에 따른 황색포도상구균 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 14는 토브라마이신에 대해 바질 씨앗 처리 여부에 따른 황색포도상구균 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
도 15는 테트라사이클린에 대해 바질 씨앗 처리 여부에 따른 바실러스 서브틸리스 존속성 세균의 존속율 차이를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 구체적인 구현 형태에 대해서 보다 상세히 설명한다. 다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명은 존속성 세균(persister cell)을 효과적으로 억제할 수 있는 조성물에 관한 것이다.
존속성 세균은 세균을 죽이거나 세균의 성장을 억제하는 물질, 즉 항생제(antibiotic)의 처리에 영향을 받지 않는 균으로, 고농도 또는 고효율의 항생제에 노출되어도 생존한다. 예를 들어, 상기 존속성 세균은 항생제를 최소 억제 농도(minimum inhibitory concentration, MIC)의 5배 이상, 예를 들어 10배의 양으로 처리하더라도 생존하는 균으로 해석될 수 있다. 이 때, 상기 최소 억제 농도란 항생제가 항균 효과를 나타내는 최소 농도를 의미한다.
이러한 존속성 세균으로 인해 항생제의 항균 효과에는 한계가 있으며, 항생제 처리 후에 균이 다시 증식하는 것을 방지하기 어렵다는 문제가 있다. 특히 세균 집단의 일정 비율은 유전적 변이 여부와 관계없이 존속성 세균으로 작용하므로, 균 또는 내성균에 대한 일반적인 항균 활성만으로는 존속성 세균을 억제할 수 없다. 특히, 본 발명의 발명자는 이전 연구를 통해 균 또는 내성균에 대한 강한 항균 활성을 나타내는 물질이라고 하더라도 반드시 존속성 세균에 대하여 억제 활성을 나타내는 것은 아니고 오히려 존속성 세균을 더 증식시키는 결과를 나타내기도 한다는 것을 실험을 통하여 확인한 바 있다. 이러한 존속성 세균의 생존 전략 및 실험 결과에 따르면, 존속성 세균을 억제하기 위해서는 일반적인 균 또는 내성균에 대한 종래의 항균 활성과는 완전히 다른 새로운 전략이 필요하다.
본 발명은 이와 같은 종래 기술의 한계를 극복하기 위한 것으로, 본 발명의 발명자는 바질 씨앗 추출물 또는 바질 씨앗 추출물 유래의 화합물을 이용하는 경우 항생제 처리에도 사멸되지 않는 존속성 세균을 억제할 수 있다는 놀라운 사실을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 바질 씨앗 추출물 또는 이로부터 유래된 화합물을 포함하는 존속성 세균 억제용 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 바질 씨앗은 바질(Ocimum basilicum, basil)의 씨앗을 의미하는 것으로, 바질 씨앗 추출물은 바질 씨앗의 성분을 뽑아냄으로써 얻어진 물질을 의미한다.
상기 "추출물"은 바질 씨앗의 추출 처리에 의하여 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액이나 농축액, 추출액의 조정제물이나 정제물, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 건조물의 분쇄물, 또는 이들의 혼합물 등, 추출액 자체 및 추출액을 이용하여 형성 가능한 모든 제형의 추출물을 포함하는 의미이며, 조추출물(crude extract) 및 용매 분획물(solvent fraction)을 포함하는 의미로 해석된다. 추출 대상이 되는 원료는 원물 자체, 또는 분쇄, 건조, 증숙 등의 전처리를 거친 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 바질 씨앗 추출물은 용매 추출법을 이용하여 수득할 수 있다. 구체적으로, 바질 씨앗에 추출 용매를 첨가하여 여과, 농축 및 동결 건조함으로써 추출물을 제조할 수 있다.
본 발명에서, 상기 추출 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 1,3-프로판디올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 글리세린, 아세톤, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 클로로포름, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 디메틸설폭사이드, 헥산 및 물로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 추출 방법으로 초임계 추출법을 이용할 수도 있다. 초임계 추출은 임계온도 및 경계압력을 초과하는 상태의 유체인 초임계 유체(supercritical fluid)를 이용한 추출법으로, 초임계 유체로서 이산화탄소를 사용할 수 있으며, 유기용매를 보조 용매로 사용할 수 있다. 초임계 추출법을 이용하면 상압에서는 유체가 기화하기 때문에 추출 성분만을 용이하게 수득할 수 있고, 불활성, 무미, 무취, 무해인 이산화탄소를 사용하므로 식품이나 의약품 제조에 안전하게 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 추출 방법으로 원료에 압력을 가하여 추출하는 압착법을 이용하는 것도 가능하다. 예를 들어, 바질 씨앗을 100 내지 2,000kg/cm2의 압력으로 1분 내지 1시간 동안 압착하여 추출물을 제조할 수 있다.
본 발명에서, 추출물 제조 시 초음파 처리, 열처리, 산처리 등을 실시하여 추출 효율을 향상시키는 것도 가능하다.
본 발명에서, 추출 공정을 통해 추출액을 얻은 다음, 여과하는 단계, 분리하는 단계, 농축하는 단계 및 건조하는 단계 중 하나 이상의 단계를 더 수행할 수 있다. 이 때, 각 단계는 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 여과는 추출액을 필터에 통과시킴으로써 수행될 수 있고, 분리는 크로마토그래피 방법으로 수행될 수 있으며, 농축은 감압 증류를 통해 수행될 수 있고, 건조는 동결 건조 또는 분무 건조를 이용하여 수행될 수 있다. 추가로, 건조상의 추출물은 분쇄하는 단계를 거쳐 분말상으로 제조될 수 있으며, 필요에 따라 디메틸설폭사이드(DMSO), 에탄올 등 적절한 용매로 재용매화될 수 있다.
상기 바질 씨앗 추출물은 오이게놀(유제놀, eugenol) 골격을 갖는 화합물을 포함하고 있다.
본 발명에 따르면 이와 같은 바질 씨앗 추출물 유래의 화합물 또한 존속성 세균에 대해 우수한 억제 효과를 나타내는바, 본 발명은 또한, 오이게놀 화합물 또는 이의 유도체를 포함하는 존속성 세균 억제용 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 상기 오이게놀 화합물은 하기 화학식 1의 화합물일 수 있다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R은, 각 경우에서 각각 독립적으로, -OR' 또는 -O-C(=O)-R'이고,
R'은, 각 경우에서 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬기이며,
n은 1 내지 3의 정수일 수 있다.
상기 화학식 1에서, R'은 각 경우에서 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 2의 알킬기인 것이 바람직하며, n은 2인 것이 바람직하다.
바람직하게, 상기 오이게놀 화합물은 하기 화학식 2의 화합물일 수 있다:
[화학식 2]
상기 화학식 2에서,
R1은 -OR1'이고, R1'은 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 2의 알킬기이며,
R2는 -OR2' 또는 -O-C(=O)-R2'이고, R2'은 수소, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 2의 알킬기이다.
본 명세서에 기재된 용어 "치환 또는 비치환된(substituted or unsubstituted)"에서, "치환"은 작용기 중 수소 원자가 다른 작용기(치환기)로 대체되는 것을 의미한다. 예를 들어, "치환"은 작용기의 수소 원자 중 하나 이상이 상기 치환기 중 1종 이상, 즉 수소; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 에스터기, 카보닐기, 아민기 또는 헤테로알킬기; 히드록시기; 싸이올기; 아미노기; 시아노기; 카르복실기; 알데히드기; 인산기; 이인산기; 술폰산기 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 작용기로 대체되는 것일 수 있다.
상기 용어 "알킬기(alkyl group)"는 단일결합으로 연결된 탄화수소기를 의미하는 것으로, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 등일 수 있다. 상기 용어 "알케닐기(alkenyl group)" 및 "알키닐기(alkynyl group)"는 탄화수소기 내에 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 갖는 것일 수 있으며, 예를 들어 알케닐기는 비닐, 2-프로페닐, 2-이소펜테닐 등일 수 있고, 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, 3-부티닐 등일 수 있다. 본 발명에서, 탄화수소기는 직쇄형 및 분지쇄형을 포괄하는 의미로 해석될 수 있다.
본 발명에서, 상기 용어 "알콕시기(alkoxy group)"는 산소에 탄화수소기가 연결된 작용기, 예를 들어 -OCH3, -OCH2CH3 등일 수 있고, 상기 용어 "에스터기(ester group)"는 에스터 결합을 형성하는 작용기, 예를 들어 -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3 등일 수 있으며, 상기 용어 "카보닐기(carbonyl group)"는 케톤 결합을 형성하는 작용기, 예를 들어 -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3 등일 수 있고, 상기 용어 "아민기(amine group)"는 질소에 탄화수소기가 연결된 작용기, 예를 들어 -NHCH3, -N(CH3)2 등일 수 있다. 또한, 상기 용어 "헤테로알킬기(heteroalkyl group)"는 탄화수소기 내에서 산소(O), 질소(N) 및 황(S)으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자가 2개 이상의 탄소와 연결된 구조를 갖는 작용기, 예를 들어 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3 등일 수 있다.
바람직하게, 상기 오이게놀 화합물은 하기 화학식 3의 오이게놀(eugenol), 하기 화학식 4의 오이게놀 아세테이트(eugenol acetate), 또는 하기 화학식 5의 오이게놀 메틸 에테르(eugenol methyl ether, 4-allyl-1,2-dimethoxybenzene)일 수 있다:
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
.
본 발명을 설명함에 있어서, 오이게놀 화합물의 유도체란 오이게놀 화합물에 포함된 산소 또는 수소의 일부가 다른 원소 또는 치환기로 치환된 것을 의미할 수 있다. 이 때, 치환기는 수소; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 에스터기, 카보닐기, 아민기 또는 헤테로알킬기; 히드록시기; 싸이올기; 아미노기; 시아노기; 카르복실기; 알데히드기; 인산기; 이인산기; 술폰산기 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 작용기일 수 있다.
본 발명에 따르면, 바질 씨앗 추출물 또는 이로부터 유래된 화합물을 이용함으로써 항생제 처리에 사멸되지 않는 존속성 세균을 매우 효과적으로 억제할 수 있다. 따라서 본 발명을 이용하면 기존의 항생제만으로는 달성할 수 없었던, 존속성 세균에 의한 감염 재발 문제를 해결할 수 있다.
본 발명의 존속성 세균 억제용 조성물은 바질 씨앗 추출물 또는 이로부터 유래된 화합물을 유효성분으로 포함할 수 있으며, 이 때, "유효성분으로 포함하는"이라는 표현은 성분의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명에서, 바질 씨앗 추출물의 농도는 0.0001 내지 20mg/mL, 바람직하게는 0.01 내지 10mg/mL, 더 바람직하게는 0.05 내지 5mg/mL일 수 있다. 또한, 오이게놀 화합물 또는 이의 유도체의 농도는 0.1 내지 1,000mM, 바람직하게는 1 내지 100mM 일 수 있다.
본 발명에 따라 바질 씨앗 추출물 또는 이로부터 유래된 화합물을 포함하는 조성물은 포도상구균 속(Staphylococcus sp.), 바실러스 속(Bacillus sp.) 균 등 다양한 균에 대해 존속성 세균 억제 효과를 나타낼 수 있다.
특히, 포도상구균 속의 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)은 감염성 질환의 주요 병원균으로서, 이에 의한 존속성 세균을 억제함으로써 감염성 질환의 예방, 치료 및 재발 방지에 매우 효과적으로 이용될 수 있다. 관련하여, 본 발명의 실시예에서는, 바질 씨앗 추출물 또는 이로부터 유래된 화합물이 다양한 항생제 처리 환경에서도 황색포도상구균의 존속성 세균을 상당량 억제할 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 상기 바질 씨앗 추출물 또는 이로부터 유래된 화합물을 포함하는 포함하는 존속성 세균 억제용 조성물은 항생제와 병용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 존속성 세균 억제용 조성물은 항생제 처리 후 사용되거나 항생제와 함께 처리될 수 있으며, 상기 조성물이 항생제를 더 포함하는 형태로 사용될 수도 있다.
본 발명에서, 상기 항생제로는 베타락탐계 항생제(beta-lactams), 퀴놀론계 항생제(quinolones), 아미노글리코사이드계 항생제(aminoglycosides), 테트라사이클린계 항생제(tetracyclines), 펩타이드계 항생제(peptides), 무피로신(mupirocin) 및 퓨시드산(fusidic acid)으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다.
구체적으로, 상기 베타락탐계 항생제로는 옥사실린(oxacillin), 메티실린(methicillin), 암피실린(ampicillin), 아목사실린(amoxacillin), 아목시실린(amoxicillin), 세파드록실(cefadroxil), 세팔로틴(cephalothin), 세팔로스포린(cephalosporin), 아즈트레오남(aztreonam), 이미페넴(imipenem) 등이 있으며, 상기 퀴놀론계 항생제로는 시프로플록사신(ciprofloxacin), 노르플록사신(norfloxacin), 오플록사신(ofloxacin), 레보플록사신(levofloxacin), 목시플록사신(moxifloxacin) 등이 있고, 상기 아미노글리코사이드계 항생제로는 토브라마이신(tobramycin), 아미카신(amikacin), 겐타마이신(gentamicin), 카나마이신(kanamycin), 네틸마이신(netilmicin), 시소마이신(sisomicin), 부티로신(butirosin), 네오마이신(neomycin), 파로모마이신(paromomycin) 등이 있으며, 테트라사이클린계 항생제로는 테트라사이클린(tetracycline), 옥시테트라사이클린(oxytetracycline) 등이 있고, 상기 펩타이드계 항생제로는 반코마이신(vancomycin), 바시트라신(bacitracin) 등이 있다.
특히, 본 발명의 실시예에서는 바질 씨앗 추출물 및 이로부터 유래된 화합물이 베타락탐계 항생제인 옥사실린, 퀴놀론계 항생제인 시프로플록사신, 또는 아미노글리코사이드계 항생제인 토브라마이신에 의해 사멸되지 않는 존속성 세균을 효과적으로 억제할 수 있음을 확인하였다. 또한, 바실러스 서브틸리스에 대해 실험한 결과, 과량의 테트라사이클린 항생제로도 사멸되지 않는 바실러스 서브틸리스의 존속성 세균에 대해서도 뛰어난 억제 효과를 나타냄을 확인하였다.
본 발명에서, 바질 씨앗 추출물 및 항생제의 중량비는 0.1:1 내지 1,000:1, 구체적으로 1:1 내지 500:1일 수 있다. 상기 범위에서, 바질 씨앗 추출물에 의해 과량의 항생제에도 사멸되지 않는 존속성 세균이 효과적으로 억제될 수 있다.
또한, 상기 바질 씨앗 추출물은, 항생제의 최소 억제 농도(MIC) 당 0.01 내지 10mg/mL, 바람직하게 0.1 내지 5mg/mL의 농도로 처리될 수 있다. 관련하여, 본 발명의 실시예에서는 항생제를 MIC의 10배 용량으로 처리하였을 때, 고용량의 항생제에도 사멸되지 않는 존속성 세균이 바질 씨앗 추출물 0.5mg/mL 처리시 효과적으로 사멸됨을 확인하였다.
본 발명에서, 오이게놀 화합물 또는 이의 유도체, 및 항생제의 중량비는 0.1:1 내지 1,000:1, 구체적으로 1:1 내지 900:1일 수 있다. 상기 범위에서, 과량의 항생제에도 사멸되지 않는 존속성 세균이 오이게놀 화합물 또는 이의 유도체에 의해 효과적으로 억제될 수 있다.
또한, 오이게놀 화합물 또는 이의 유도체는, 항생제의 최소 억제 농도(MIC) 당 0.1 내지 100mM, 바람직하게 0.2 내지 50mM, 더 바람직하게 0.3 내지 5mM의 농도로 처리될 수 있다. 관련하여, 본 발명의 실시예에서는 항생제를 MIC의 10배 용량으로 처리하였을 때, 고용량의 항생제에도 사멸되지 않는 존속성 세균이 화합물 6 또는 10mM 처리시 효과적으로 사멸됨을 확인하였다.
항생제와 병용되는 물질에 대한 이전의 연구들은 항생제의 MIC를 낮추는 효과, 즉 항생제의 사용량을 줄이는 효과를 규명하는 데 그친 반면, 본 발명은 고용량의 항생제 처리에도 사멸되지 않는 존속성 세균을 크게 억제할 수 있는 물질을 발굴하였다는 점에서 이전의 연구들과 구별되는 기술적 의의를 갖는다.
이에 따라, 본 발명은 또한, 상기 존속성 세균 억제용 조성물을 포함하는 세균 감염성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서는 바질 씨앗 추출물 또는 이로부터 유래된 화합물을 이용함으로써 항생제 처리로는 억제되지 않는 병원균을 억제할 수 있으므로 세균에 의한 감염성 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있으며, 특히 재발성 또는 만성 감염에도 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
구체적으로, 본 발명에서 치료 대상이 되는 감염성 질환은 포도상구균 속(Staphylococcus sp.) 균에 의한 감염일 수 있다. 포도상구균 속의 균, 특히 황색포도상구균은 인체에 호흡기 감염, 부비강염, 폐렴, 심내막염, 골수염, 관절염, 봉와직염, 위장관염, 수술 후 창상 감염, 피부염 등의 다양한 염증 질환을 일으키는바, 본 발명을 이용하면 이러한 감염성 염증 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
특히, 존속성 세균은 항생제 사용이 중지되면 다시 증식하여 세균 군락을 재형성하므로 감염 재발의 원인이 되는데, 이러한 감염 재발은 특히 면역 활성이 낮고 만성 감염 질환을 앓고 있는 환자에게 많이 나타날 수 있다. 본 발명을 이용하면 이러한 존속성 세균을 억제할 수 있으므로, 감염성 질환을 일시적으로 예방 또는 치료하는 효과 뿐만 아니라 재발성 또는 만성 질환에도 탁월한 효과를 나타낼 수 있다.
상기 약학 조성물은 바질 씨앗 추출물 또는 이로부터 유래된 화합물 외에, 통상의 방법에 따른 적절한 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제화에 관해서는 레밍턴의 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)]에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구 투여 모두 가능하며, 비경구 투여는 경피 투여, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 등을 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 약학 조성물은 외용제로 이용되어 경피 투여될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경질, 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제제이며, 주사용 제제의 용매로서 물, 링거액, 등장성 생리 식염수 또는 현탁액을 들 수 있다. 상기 주사용 제제의 멸균 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 사용할 수 있으며 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있다. 또한, 상기 주사용 제제는 올레산과 같은 지방산을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 통상의 지식을 가진 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 조성물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1kg 당 0.001 내지 1,000mg, 바람직하게는 0.01 내지 100mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명은 또한, 상기 존속성 세균 억제용 조성물을 포함하는 피부염 개선용 화장료 조성물을 제공할 수 있다.
피부에서 병원균으로 작용하는 미생물, 예를 들어 포도상구균 속(Staphylococcus sp.) 균은 피부에서 농양, 모낭염, 종기, 여드름 등 다양한 표피 감염을 일으킬 수 있다. 그런데 일반적인 피부 항생제의 경우 고용량을 사용하더라도 존속성 세균이 잔류하기 때문에 항생제에 의한 효과에 한계가 있으며 감염이 재발하는 경우가 많다. 특히 아토피 환자의 피부와 같이 피부 장벽이 손상된 상황이나 환자의 면역력이 약해진 상황에서는 감염이 더 잘 일어나 증상을 악화시키게 된다.
본 발명에서는 바질 씨앗 추출물 또는 이로부터 유래된 화합물을 이용하여 존속성 세균을 억제할 수 있으므로 피부의 세균 감염을 매우 효과적으로 개선할 수 있다. 뿐만 아니라 일시적인 효과를 나타내는 일반적인 항생제와 달리 만성 피부염 및 재발성 피부염에 우수한 효과를 나타낸다는 점에서 특장점이 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화장료 조성물의 제형은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있고, 예를 들어 용액, 유탁액, 현탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 클렌징, 오일, 분말 또는 스프레이로 이루어진 군에서 선택된 제형일 수 있다.
본 발명에서, 화장료 조성물의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우 담체 성분으로서 용매, 용매화제 또는 유탁화제를 이용할 수 있다. 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸카보네이트, 에틸아세테이트, 벤질알코올, 벤질벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르를 이용할 수 있다.
본 발명에서, 화장료 조성물의 제형이 현탁액인 경우 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌글리콜과 같은 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명에서, 화장료 조성물의 제형이 페이스트, 겔, 크림 또는 로션인 경우 담체 성분으로서 동물섬유, 식물 섬유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명에서, 화장료 조성물의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명에서, 화장료 조성물의 제형이 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 오일, 리놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 화장료 제형은 또한, 본 발명이 목적으로 하는 주 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서, 바람직하게는 주 효과에 상승 효과를 줄 수 있는 다른 성분 등을 화장료의 제형 또는 사용목적에 따라 어려움 없이 선정하여 배합할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화장료 조성물의 용도 및 기능은 특별히 제한되지 않으며, 목적에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화장료 조성물은 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스쳐 로션, 영양 로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처크림, 핸드크림, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션 및 바디클렌저로 군에서 선택된 하나 이상의 용도 및 기능을 가질 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 바질 씨앗 추출물 또는 이로부터 유래된 화합물 외에도, 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있으며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 보습제, 용해화제, 비타민, 자외선 흡수제, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제를 포함할 수 있고, 이외에 방부제, 살균제 등을 더 포함할 수 있다.
실시예
이하 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위하여 일부 실험방법과 구성을 나타낸 것으로, 본 발명의 범위가 이러한 실시예에 제한되는 것은 아니다.
실험예 1: 황색포도상구균에 대한
화합물의 존속성 세균 억제 효과 분석
황색포도상구균에 대하여 오이게놀 화합물의 존속성 세균 형성 억제 효과를 다음과 같은 방법으로 확인하였다.
황색포도상구균(Staphylococcus aureus ATCC 6538)을 TSA (tryptic soy agar) 배지에 도말(streaking)한 후 37℃에서 24시간 동안 두어 콜로니를 형성시켰다. 형성된 콜로니를 TSB(tryptic soy broth) 배지 5mL에 접종하고 24시간 동안 37℃, 250rpm에서 전배양하였다. 전배양된 균을 OD600 = 0.05 조건으로 TSB 배지 4.5mL에 접종한 후 3시간 동안 37℃, 250rpm에서 균을 배양하여 실험에 이용하였다.
생존 세균(viable cell)의 수를 확인하기 위하여, 상기 S. aureus를 배양한 TSB 배지를 멸균생리식염수로 연속희석(serial dilution)한 다음, 희석된 용액 100μL를 TSA 플레이트에 균일하게 도말하고 colony forming unit(CFU)을 측정하였다.
존속성 세균(persister cell)의 수를 확인하기 위하여, 실험군에는 DMSO에 600mM로 희석한 오이게놀(Cas No. 97-53-0)을 6mM로 처리하고, DMSO에 1M로 희석한 오이게놀 아세테이트(Cas No. 93-28-7) 또는 오이게놀 메틸 에테르(4-알릴-1,2-디메톡시벤젠, Cas No. 93-15-2)의 경우 10mM로 처리하였으며, 대조군(control)으로는 용매인 DMSO를 처리하고, 동시에 항생제를 처리하였다. 이 때, 항생제로는 옥사실린(oxacillin), 시프로플록사신(ciprofloxacin) 또는 토브라마이신(tobramycin)을 이용하였으며, 농도는 각 항생제 MIC의 10배로서 각각 2.5, 20 및 80μg/mL로 처리하였다. 24시간 후 멸균생리식염수로 연속희석하고, 희석된 용액 100μL를 TSA 플레이트에 균일하게 도말하여 colony forming unit(CFU)을 측정하였다.
상기 실험으로 얻은 각 CFU 값을 이용하여, 아래 식에 따라 존속성 세균의 비율(persister cell ratio)을 계산하였다.
존속성 세균 비율 = (24시간 배양 후 CFU/mL x 1.122) / (24시간 배양 전 CFU/mL)
옥사실린, 시프로플록사신 및 토브라마이신 처리에 있어 오이게놀, 오이게놀 아세테이트 또는 오이게놀 메틸 에테르 처리 여부에 따른 존속성 세균 비율을 각각 도 1 내지 도 9에 나타냈으며, 이로부터 계산한 상대 존속성 세균 형성율 변화(relative persister cell formation ratio change, %)를 하기 표 1에 나타내었다.
| 상대 존속성 세균 형성율 변화 | 옥사실린 | 시프로플록사신 | 토브라마이신 |
| 오이게놀 | -97.24 | -99.62 | -96.00 |
| 오이게놀 아세테이트 | -97.34 | -99.68 | -95.27 |
| 오이게놀 메틸 에테르 | -99.13 | -99.73 | -92.09 |
상기 실험 결과를 참조하면, MIC의 10배에 달하는 과량의 항생제를 처리한 경우에도 일부 세균이 사멸되지 않고 존속하였으나, 오이게놀 화합물을 함께 처리한 경우 존속성 세균의 양이 90% 이상 낮아지는 결과가 나타났다. 이를 통해, 오이게놀 화합물이 상기 항생제들에 의해 사멸되지 않는 존속성 세균에 대하여 매우 우수한 억제 활성을 나타냄을 확인할 수 있었다.
실험예 2: 바실러스 서브틸리스에 대한 화합물의 존속성 세균 억제 효과 분석
바실러스 서브틸리스에 대하여 오이게놀, 오이게놀 아세테이트 또는 오이게놀 메틸 에테르의 존속성 세균 형성 억제 효과를 다음과 같은 방법으로 확인하였다.
-80℃에 저장된 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis)를 LB agar plate에 도말(streaking)한 후, 24시간 동안 37℃에서 배양하여 콜로니(single colony)를 얻었다. 형성된 콜로니를 LB 5mL에 접종하고, 24시간 동안 37℃, 250rpm 조건에서 전배양하였다. 전배양된 균을 LB 4.5mL에 OD600 = 0.05 조건으로 접종한 후 3시간 30분 동안 250rpm에서 균을 배양하여 실험에 이용하였다.
배양 후 배지를 연속희석(serial dilution)한 다음, 희석된 각 배양액 100μL를 LB agar에 균일하게 도말하고 37℃에서 mL당 colony forming unit(CFU) 값(즉, 처리 이전 세균의 CFU/mL)을 계산하였다.
3시간 30분 배양한 배양액 4.5mL에 DMSO에 600mM로 희석한 오이게놀(Cas No. 97-53-0)을 6mM로 처리하고, DMSO에 1M로 희석한 오이게놀 아세테이트(Cas No. 93-28-7) 또는 오이게놀 메틸 에테르(4-알릴-1,2-디메톡시벤젠, Cas No. 93-15-2)의 경우 10mM의 농도로 처리하고 동시에 항생제를 처리하여 250rpm으로 24시간 추가 배양하였다. 대조군(control)으로는 화합물 대신 용매인 DMSO를 이용하고 동일하게 배양시켰다. 항생제는 테트라사이클린(tetracycline) 항생제로서, 바실러스 서브틸리스에 대한 10x minimal inhibitory concentration (MIC)인 80μg/mL가 최종 농도가 되도록 0.5mL 처리하였다. 배양액을 연속 희석한 다음, 각각의 희석 배양액 100μL를 LB agar에 도말한 후 37℃에서 배양하여 mL 당 CFU (즉, 생존한 세균의 CFU/mL)를 계산하였다.
상기 실험으로 얻은 각 CFU 값을 이용하여, 아래 식에 따라 존속성 세균의 비율(persister cell ratio)을 계산하고, 그 결과를 도 10 내지 12에 나타내었다.
존속성 세균 비율 = (24시간 배양 후 CFU/mL x 1.122) / (24시간 배양 전 CFU/mL)
실험 결과, 바실러스 서브틸리스에 테트라사이클린 항생제를 MIC의 10배로 처리한 경우에도 일부 균이 존속하였으나, 오이게놀, 오이게놀 아세테이트 또는 오이게놀 메틸 에테르를 함께 처리한 경우에는 세균이 관찰되지 않았다. 상기 실험 결과에 따라, 오이게놀 화합물이 항생제에 의해 사멸되지 않는 바실러스 서브틸리스의 존속성 세균에 대해 억제 활성을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 3: 황색포도상구균에 대한 바질 씨앗 추출물의 존속성 세균 억제 효과 분석
바질 씨앗을 계량하여 500mL flask에 담고, 95% 메탄올 300mL를 첨가하였다. 50℃ 항온수조에 3시간 방치하면서, 30분마다 1회, 총 5회 교반하였다. 그 다음, 직경 90mm의 정성여과지(Whatman Filter paper No.1)로 여과하고, 회전농축기로 농축한 후 72시간 동결건조하였다. 건조된 추출물을 DMSO 1mL에 0.05g/mL로 녹여 실험에 사용할 샘플을 제조하였다.
상기 바질 씨앗 추출물에 대하여, 황색포도상구균의 존속성 세균 형성 억제 효과를 다음과 같은 방법으로 확인하였다.
황색포도상구균(Staphylococcus aureus ATCC 6538)을 TSA (tryptic soy agar) 배지에 도말(streaking)한 후 37℃에서 24시간 동안 두어 콜로니를 형성시켰다. 형성된 콜로니를 TSB(tryptic soy broth) 배지 5mL에 접종하고 24시간 동안 37℃, 250rpm에서 전배양하였다. 전배양된 균을 OD600 = 0.05 조건으로 TSB 배지 4.5mL에 접종한 후 3시간 동안 37℃, 250rpm에서 균을 배양하여 실험에 이용하였다.
생존 세균(viable cell)의 수를 확인하기 위하여, 상기 S. aureus를 배양한 TSB 배지를 멸균생리식염수로 연속희석(serial dilution)한 다음, 희석된 용액 100μL를 TSA 플레이트에 균일하게 도말하고 colony forming unit(CFU)을 측정하였다.
존속성 세균(persister cell)의 수를 확인하기 위하여, 실험군에는 DMSO에 희석한 바질 씨앗 추출물을 0.5mg/mL의 농도로 처리하고 대조군(control)으로는 용매인 DMSO를 처리하였으며, 동시에 항생제를 처리하였다. 이 때, 항생제로는 옥사실린(oxacillin) 또는 토브라마이신(tobramycin)을 이용하였으며, 농도는 각 항생제 MIC의 10배로 처리하였다. 24시간 후 멸균생리식염수로 연속희석하고, 희석된 용액 100μL를 TSA 플레이트에 균일하게 도말하여 colony forming unit(CFU)을 측정하였다.
상기 실험으로 얻은 각 CFU 값을 이용하여, 아래 식에 따라 존속성 세균의 비율(persister cell ratio)을 계산하였다.
존속성 세균 비율 = (24시간 배양 후 CFU/mL x 1.122) / (24시간 배양 전 CFU/mL)
옥사실린 및 토브라마이신 처리에 있어 바질 씨앗 추출물의 처리 여부에 따른 존속성 세균 비율을 각각 도 13 및 14에 나타냈으며, 이로부터 계산한 상대 존속성 세균 형성율 변화(relative persister cell formation ratio change, %)를 하기 표 2에 나타내었다.
| 상대 존속성 세균 형성율 변화 | 옥사실린 | 토브라마이신 |
| 바질 씨앗 추출물 | -96.58 | -99.54 |
상기 실험 결과를 참조하면, MIC의 10배에 달하는 과량의 항생제를 처리한 경우에도 일부 세균이 사멸되지 않고 존속하였으나, 바질 씨앗 추출물을 함께 처리한 경우 존속성 세균의 양이 90% 이상 낮아지는 결과가 나타났다. 이를 통해, 바질 씨앗 추출물이 상기 항생제들에 의해 사멸되지 않는 존속성 세균에 대하여 매우 우수한 억제 활성을 나타냄을 확인할 수 있었다.
실험예 4: 바실러스 서브틸리스에 대한 바질 씨앗 추출물의 존속성 세균 억제 효과 분석
바실러스 서브틸리스에 대하여, 바질 씨앗 추출물의 존속성 세균 형성 억제 효과를 다음과 같은 방법으로 확인하였다.
-80℃에 저장된 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis)를 LB agar plate에 도말(streaking)한 후, 24시간 동안 37℃에서 배양하여 콜로니(single colony)를 얻었다. 형성된 콜로니를 LB 5mL에 접종하고, 24시간 동안 37℃, 250rpm 조건에서 전배양하였다. 전배양된 균을 LB 4.5mL에 OD600 = 0.05 조건으로 접종한 후 3시간 30분 동안 250rpm에서 균을 배양하여 실험에 이용하였다.
배양 후 배지를 연속희석(serial dilution)한 다음, 희석된 각 배양액 100μL를 LB agar에 균일하게 도말하고 37℃에서 mL당 colony forming unit(CFU) 값(즉, 처리 이전 세균의 CFU/mL)을 계산하였다.
3시간 30분 배양한 배양액 4.5mL에 DMSO에 희석한 바질 씨앗 추출물을 0.5mg/mL의 농도로 처리하고 동시에 항생제를 처리하여 250rpm으로 24시간 추가 배양하였다. 대조군(control)으로는 용매인 DMSO를 이용하고 동일하게 배양시켰다. 항생제는 테트라사이클린(tetracycline) 항생제로서, 바실러스 서브틸리스에 대한 10x minimal inhibitory concentration (MIC)인 80μg/mL가 최종 농도가 되도록 처리하였다. 배양액을 연속 희석한 다음, 각각의 희석 배양액 100μL를 LB agar에 도말한 후 37℃에서 배양하여 mL 당 CFU (즉, 생존한 세균의 CFU/mL)를 계산하였다.
상기 실험으로 얻은 각 CFU 값을 이용하여, 아래 식에 따라 존속성 세균의 비율(persister cell ratio)을 계산하고, 그 결과를 도 15에 나타내었다.
존속성 세균 비율 = (24시간 배양 후 CFU/mL x 1.122) / (24시간 배양 전 CFU/mL)
실험 결과, 바실러스 서브틸리스에 테트라사이클린 항생제를 MIC의 10배로 처리한 경우에도 일부 균이 존속하였으나, 바질 씨앗 추출물을 함께 처리한 경우에는 극소량의 세균만이 검출되었다. 상기 실험 결과에 따라, 바질 씨앗 추출물이 항생제에 의해 사멸되지 않는 바실러스 서브틸리스의 존속성 세균에 대해 억제 활성을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다.
Claims (19)
- 바질 씨앗 추출물을 유효성분으로 포함하는, 존속성 세균(persister cell) 억제용 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 조성물이 바질 씨앗 추출물을 0.0001 내지 20mg/mL의 농도로 포함하는, 존속성 세균 억제용 조성물.
- 오이게놀(eugenol) 화합물 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는, 존속성 세균 억제용 조성물.
- 제 3 항에 있어서,
상기 오이게놀 화합물이 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는, 존속성 세균 억제용 조성물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R은, 각 경우에서 각각 독립적으로, -OR' 또는 -O-C(=O)-R'이고,
R'은, 각 경우에서 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬기이며,
n은 1 내지 3의 정수이다.
- 제 3 항에 있어서,
상기 오이게놀 화합물이 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하는, 존속성 세균 억제용 조성물:
[화학식 2]
상기 화학식 2에서,
R1은 -OR1'이고, R1'은 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 2의 알킬기이며,
R2는 -OR2' 또는 -O-C(=O)-R2'이고, R2'은 수소, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 2의 알킬기이다.
- 제 3 항에 있어서,
상기 오이게놀 화합물이 하기 화학식 3으로 표시되는 오이게놀(eugenol), 하기 화학식 4로 표시되는 오이게놀 아세테이트(eugenol acetate), 또는 하기 화학식 5로 표시되는 오이게놀 메틸 에테르(eugenol methyl ether, 4-allyl-1,2-dimethoxybenzene)를 포함하는, 존속성 세균 억제용 조성물:
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
.
- 제 3 항에 있어서,
상기 조성물이 오이게놀 화합물 또는 이의 유도체를 0.1 내지 1,000mM의 농도로 포함하는, 존속성 세균 억제용 조성물.
- 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
상기 존속성 세균이 항생제를 최소 억제 농도(minimum inhibitory concentration, MIC)의 5배 이상으로 처리하는 경우에도 생존하는 세균인, 존속성 세균 억제용 조성물.
- 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
상기 존속성 세균이 포도상구균 속(Staphylococcus sp.) 균 또는 바실러스 속(Bacillus sp.) 균의 존속성 세균인, 존속성 세균 억제용 조성물.
- 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
상기 조성물이 항생제와 병용되는, 존속성 세균 억제용 조성물.
- 제 10 항에 있어서,
상기 항생제가 베타락탐계 항생제(beta-lactams), 퀴놀론계 항생제(quinolones), 아미노글리코사이드계 항생제(aminoglycosides), 테트라사이클린계 항생제(tetracyclines), 펩타이드계 항생제(peptides), 무피로신(mupirocin) 및 퓨시드산(fusidic acid)으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는, 존속성 세균 억제용 조성물.
- 제 10 항에 있어서,
상기 유효성분 및 항생제의 중량비가 0.1:1 내지 1,000:1인, 존속성 세균 억제용 조성물.
- 제 1 항 또는 제 3 항의 존속성 세균 억제용 조성물을 포함하는, 세균 감염성 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 13 항에 있어서,
상기 세균 감염성 질환이 포도상구균 속(Staphylococcus sp.) 균에 의한 감염성 질환인, 세균 감염성 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 13 항에 있어서,
상기 세균 감염성 질환이 호흡기 감염, 부비강염, 폐렴, 심내막염, 골수염, 관절염, 봉와직염, 위장관염, 수술 후 창상 감염 및 피부염으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 염증 질환인, 세균 감염성 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 13 항에 있어서,
상기 세균 감염성 질환이 재발성(palindromic) 또는 만성(chronic) 질환인, 세균 감염성 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 1 항 또는 제 3 항의 존속성 세균 억제용 조성물을 포함하는, 피부염 개선용 화장료 조성물.
- 제 17 항에 있어서,
상기 피부염이 농양, 모낭염, 종기 또는 여드름인, 피부염 개선용 화장료 조성물.
- 제 17 항에 있어서,
상기 피부염이 재발성 또는 만성 피부염인, 피부염 개선용 화장료 조성물.
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