KR20230160617A - 복합 항암제로 사용되는 약학 조성물 및 건강기능식품 - Google Patents

복합 항암제로 사용되는 약학 조성물 및 건강기능식품 Download PDF

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KR20230160617A
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Abstract

본 발명은 신규한 항암 복합제에 관한 것으로, 본 발명에서 제공되는 화학식 1 내지 6으로 표시되는 화합물 중 3종 이상의 유효 성분은 조합되어 항암 복합제로 유용하게 활용될 수 있어, 항암용 약학 조성물 또는 건강기능식품으로 등으로 유용하게 활용될 수 있다.

Description

복합 항암제로 사용되는 약학 조성물 및 건강기능식품{Pharmaceutical Composition and Health Functional Food Used for Complexed Anticancer Drugs}
본 발명은 복합 항암제로 사용되는 약학 조성물 및 건강기능식품에 관한 것이다.
복합제는 둘 이상의 약물을 함께 사용하는 치료제로, 여러 약물에 동시에 내성을 가질 가능성이 적기 때문에 약물 내성 진행을 감소시킬 수 있는 장점 등으로 인해 항암 요법에 특히 선호된다. 복합 항암제는 적절하게 사용되면 표적 약물에 대한 내성을 감소시키기고 치료 실패율과 치사율을 낮출 수 있으며, 부작용이 단독 요법보다 개선되고, 신약 개발에 비해 개발 비용을 크게 절감할 수 있는 장점이 임상 사례 등을 통해 알려져있다(문헌[Bozic, Ivana, et al. "Evolutionary dynamics of cancer in response to targeted combination therapy." elife 2 (2013): e00747.] 등).
특정 암 유형에서 약물 내성을 극복하기 위한 복합제를 개발하기 위해서는 다양한 시스템 생물학적 방법이 요구되며, 약물 조합을 사용해 개별 종양에서 발견되는 여러 바이오마커를 표적으로 하는 정밀 의학 접근법이 활발히 진행되고 있다. 그러나, 항암 효능이 알려진 유효성분으로부터 가능한 약물 조합은 천문학적인 수준에 이르기 때문에 이러한 복잡성으로부터 실제 항암 효과가 우수한 약물 조합을 찾아내는 것은 복합제 개발의 주요 난점 중 하나로 지적되고 있다.
이에, 본 발명자는 항암 효능이 알려진 성분들을 활용한 복합제를 제공하기 위해 연구를 거듭한 결과, 후술되는 화학식 1 내지 6으로 표시되는 화합물 중 3종 이상의 유효성분들을 조합할 경우 복합 항암제를 위한 약학 조성물 또는 건강기능식품으로 매우 유용하게 활용될 수 있음을 최로로 확인하고 본 발명을 완성하였다.
Lim, Ga-Eun, et al. "Pygenic Acid A (PA) Sensitizes Metastatic Breast Cancer Cells to Anoikis and Inhibits Metastasis In Vivo." International journal of molecular sciences 21.22 (2020): 8444. Yamaguchi, Masayoshi, et al. "The flavonoid p-hydroxycinnamic acid exhibits anticancer effects in human pancreatic cancer MIA PaCa-2 cells in vitro: Comparison with gemcitabine." Oncology Reports 34.6 (2015): 3304-3310. Cheng, Bo, et al. "Curzerene suppresses progression of human glioblastoma through inhibition of glutathione S-transferase A4." CNS Neuroscience & Therapeutics (2022). Hashem, Sheema, et al. "Therapeutic effects of curcumol in several diseases; An overview." Nutrition and Cancer 73.2 (2021): 181-195. Su, Ruei-Yu, et al. "Demethoxycurcumin Suppresses Proliferation, Migration, and Invasion of Human Brain Glioblastoma Multiforme GBM 8401 Cells via PI3K/Akt Pathway." Anticancer Research 41.4 (2021): 1859-1870. Aggarwal, Bharat B., Anushree Kumar, and Alok C. Bharti. "Anticancer potential of curcumin: preclinical and clinical studies." Anticancer research 23.1/A (2003): 363-398.
본 발명의 목적은 신규한 복합 항암제를 제공하는 것으로, 구체적으로 후술되는 화학식 1 내지 화학식 6 화합물 중 3종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암용 약학 조성물 또는 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명자는, 복합 항암제로 유용하게 활용될 수 있는 화학식 1 내지 화학식 6 화합물의 특이적 조합을 최초로 확인하였으며, 이를 본 명세서에 상세히 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 표 1에 기재된 화학식 1 내지 화학식 6 화합물 중 3종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암용 약학 조성물을 제공한다.
[표 1]
이하, 본 발명의 항암용 약학 조성물에 유효성분으로 포함되는 성분인 화학식 1 내지 화학식 6 화합물에 대해 살펴본다.
화학식 1: 피젠산 A(Pygenic acid A)
본 발명에서, 피젠산 A(Pygenic acid A)는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이다.
[화학식 1]
피젠산 A는 아폽토시스 유도 활성 및 전이상 삼중음성 유방암 세포주에 대한 감작 활성이 보고되어 있다(문헌[Lim, Ga-Eun, et al.(2020)]). 그러나, 피젠산 A와 다른 항암 유효 성분을 조합한 효과적인 복합 항암제에 대해서는 알려진 바가 없다.
효과적인 복합 항암제를 위해 조성물에 화학식 1의 화합물이 건조 조성물 기준으로 0.01 내지 50 mg/g으로 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
화학식 2: p-히드록시시남산(p-hydroxycinnamic acid)
본 발명에서, p-히드록시시남산은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물이다.
[화학식 2]
p-히드록시시남산은 사람 췌장암 MIA PaCa-2 세포에서 항암 효능을 갖는다는 점이 in vitro 실험을 통해 알려져있다(문헌[Yamaguchi, Masayoshi, et al.(2015)]). 그러나, p-히드록시시남산과 다른 항암 유효 성분을 조합한 효과적인 복합 항암제에 대해서는 알려진 바가 없다.
효과적인 복합 항암제를 위해 조성물에 화학식 2의 화합물이 건조 조성물 기준으로 0.01 내지 50 mg/g으로 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
화학식 3: 커제렌(Curzerene)
본 발명에서, 커제렌은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물이다.
[화학식 3]
커제렌은 U251 및 U87 glioma cell에서 GSTA4 mRNA의 발현을 억제할 수 있고, 상기 암 세포주의 증식을 억제하는 효과가 있음이 보고되어 있다(문헌[Cheng, Bo, et al.(2022)]). 그러나, 커제렌과 다른 항암 유효 성분을 조합한 효과적인 복합 항암제에 대해서는 알려진 바가 없다.
효과적인 복합 항암제를 위해 조성물에 화학식 3의 화합물이 건조 조성물 기준으로 0.01 내지 50 mg/g으로 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
화학식 4: 커큐몰(Curcumol)
본 발명에서, 커큐몰은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물이다.
[화학식 4]
커큐몰(Curcumol)은 세포 증식, 생존, 항-아폽토시스, 침투 및 전이와 관련된 NF-κB, MAPK, PI-3K/AKT, 및 GSK-3β등의 신호전달 경로를 통해 유방암, 대장암, 두경부암 등 고형암에서 항암 효과가 알려져있다(문헌[Hashem, Sheema, et al.(2021)]). 그러나, 커큐몰과 다른 항암 유효 성분을 조합한 효과적인 복합 항암제에 대해서는 알려진 바가 없다.
효과적인 복합 항암제를 위해 조성물에 화학식 4의 화합물이 건조 조성물 기준으로 0.01 내지 50 mg/g으로 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
화학식 5: 데메톡시커큐민(Demethoxycurcumin)
본 발명에서, 데메톡시커큐민은 화학식 5로 표시되는 화합물이다.
[화학식 5]
데메톡시커큐민은 GBM 8401 세포주 등 뇌암(glioblastoma)의 증식, 이동 및 침투를 억제할 수 있다고 알려져있다(문헌[Su, Ruei-Yu, et al.(2021)]). 그러나, 데메톡시커큐민과 다른 항암 유효 성분을 조합한 효과적인 복합 항암제에 대해서는 알려진 바가 없다.
효과적인 복합 항암제를 위해 조성물에 화학식 5의 화합물이 건조 조성물 기준으로 0.01 내지 50 mg/g으로 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
화학식 6: 커큐민(Curcumin)
본 발명에서, 커큐민은 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물이다.
[화학식 6]
커큐민(Curcumin)은 NF-kB, AP-1 및 Erg-1 등의 전사인자를 하향조절하여 종양 세포에 대한 증식을 억제할 수 있음이 알려져있다(문헌[Aggarwal, Bharat B., Anushree Kumar, and Alok C. Bharti.(2003)]). 그러나, 커큐민과 다른 항암 유효 성분을 조합한 효과적인 복합 항암제에 대해서는 알려진 바가 없다.
효과적인 복합 항암제를 위해 조성물에 화학식 6의 화합물이 건조 조성물 기준으로 0.01 내지 50 mg/g으로 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
일 실시양태에서, 본 발명의 항암용 약학 조성물은 화학식 1 내지 화학식 6 화합물 중 3종의 화합물을 포함하며, 하기의 예시를 포함한다:
(1) 화학식 1 + 화학식 2 + 화학식 3 화합물 (제조예 1 참조)
(2) 화학식 1 + 화학식 2 + 화학식 4 화합물 (제조예 2 참조)
(3) 화학식 1 + 화학식 3 + 화학식 4 화합물 (제조예 3 참조)
(4) 화학식 2 + 화학식 3 + 화학식 6 화합물 (제조예 4 참조)
(5) 화학식 3 + 화학식 4 + 화학식 6 화합물 (제조예 5 참조)
(6) 화학식 1 + 화학식 2 + 화학식 5 화합물 (제조예 12 참조)
(7) 화학식 1 + 화학식 2 + 화학식 6 화합물 (제조예 13 참조)
(8) 화학식 1 + 화학식 3 + 화학식 5 화합물 (제조예 14 참조)
(9) 화학식 1 + 화학식 3 + 화학식 6 화합물 (제조예 15 참조)
(10) 화학식 2 + 화학식 3 + 화학식 4 화합물 (제조예 16 참조)
(11) 화학식 2 + 화학식 3 + 화학식 5 화합물 (제조예 17 참조)
보다 구체적인 일 실시양태에서, 본 발명의 항암용 약학 조성물은 화학식 1 내지 화학식 6 화합물 중 4종의 화합물을 포함하며, 하기의 예시를 포함한다:
(12) 화학식 1 + 화학식 2 + 화학식 4 + 화학식 6 화합물 (제조예 6 참조)
(13) 화학식 1 + 화학식 2 + 화학식 3 + 화학식 4 화합물 (제조예 7 참조)
(14) 화학식 1 + 화학식 2 + 화학식 3 + 화학식 5 화합물 (제조예 8 참조)
(15) 화학식 1 + 화학식 2 + 화학식 4 + 화학식 5 화합물 (제조예 10 참조)
(16) 화학식 2 + 화학식 3 + 화학식 4 + 화학식 5 화합물 (제조예 11 참조)
더욱 더 구체적인 일 실시양태에서, 본 발명의 항암용 약학 조성물은 화학식 1 내지 화학식 6 화합물 중 5종 이상의 화합물을 포함하며, 본 발명의 실시예에서 화학식 1 내지 화학식 6 화합물을 모두 포함한 약학 조성물(제조예 9)에 대하여 항암 효능을 측정 및 확인하였다.
본 발명에서, 화학식 1 내지 6으로 표시되는 화합물은 해당 화합물 자체 뿐 아니라 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 제약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 리튬, 구리, 망간, 아연, 철 등을 비롯한 무기이온의 염과 염산, 인산, 황산과 같은 무기산의 염이 있으며, 그 외에 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 글리콜산, 숙신산, 프로피온산, 아세트산, 오로테이트산, 아세틸살리실산과 같은 유기산의 염 등과 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염이 있다. 또한 약학적인 반응, 정제 및 분리과정에서 사용될 수 있는 테트라메틸 암모늄, 테트라에틸 암모늄, 테트라프로필 암모늄, 테트라부틸 암모늄, 벤질 트리메틸 암모늄, 벤제토늄 등의 유기이온의 염이 있다. 다만, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 화학식 1 내지 6으로 표시되는 화합물은 본 명세서 또는 기술 분야에 공지된 참조문헌에 개시된 방법으로 제조하거나 시판되는 것을 입수하여 사용할 수 있다.
본 발명에서, 용어 "암"은 악성 종양 또는 신생물로도 불리는 세포의 사멸 조절과 관련된 질병으로서, 정상적인 세포 사멸 균형이 무너져 세포가 과다 증식하게 됨으로써 생기는 상태 또는 질병을 지칭한다. 이러한 비정상적 과다 증식 세포들은 경우에 따라 주위 조직 및 장기에 침입하여 종괴를 형성하고, 체내 정상적인 구조를 파괴하거나 변형시키게 된다. 본 발명에서 암은 바람직하게는 고형암이고, 구체적으로 유방암, 자궁경부암, 신경교종, 뇌암, 흑색종, 두경부암, 폐암(예컨대, 비소세포폐암), 방광암, 전립선암, 백혈병, 신장암, 간암, 결장암, 직장암, 대장암, 췌장암, 위암, 담낭암, 난소암, 임파종, 골육종, 자궁암, 구강암, 기관지암, 비인두암, 후두암, 피부암, 편평상피세포암, 갑상선암, 부갑상선암 또는 요관암일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, 상기 암은 원발성 암, 전이성 암 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 발명에서, 상기 암은 종래 항암제에 대해 저항성 및/또는 내성을 갖는 암일 수 있다. 상기 항암제의 구체적 종류는 후술되는 항암 요법제 기재를 참조할 수 있다.
본 발명에서, 용어 "항암용"은 암과 관련된 증상을 직접적으로 예방, 호전, 해소, 완화, 경감, 개선, 치료하기 위한 용도를 의미한다.
본 발명에서, 용어 "항암 보조용"은 단독으로 투여할 때에는 항암 효과가 상대적으로 낮지만, 다른 항암 요법과 병용투여될 경우 항암 효과를 현저히 개선하기 위한 용도를 의미한다.
본 발명의 약학 조성물은 단독 투여되어 우수한 항암 효과를 나타낼 뿐 아니라, 다른 항암요법과 병용되어 우수한 항암 효과를 나타낼 수 있어 항암제 또는 항암 보조제로 유용하게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에서 항암 용도는 상술한 항암 용도 외에도 항암 보조 용도를 포함하는 개념으로 정의된다.
본 발명의 약학 조성물은 투여를 위하여, 화학식 1 내지 6으로 표시되는 화합물 중 3종 이상의 유효 성분과 함께, 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제, 가용화제 등을 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있고, 가용화제로는 폴록사머 및 라브라솔 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 약학적 제형으로 제조될 수 있다. 제형의 제조에 있어서, 유효 성분을 담체와 함께 혼합 또는 희석하거나, 용기 형태의 담체 내에 봉입시킬 수 있다. 본 발명의 약학 조성물을 경구 투여용 제형으로 제조할 경우, 예를 들어 정제, 트로키제, 로렌지, 수용성 또는 유성현탁액, 조제분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제로 제제화할수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 구체적으로, 경구 투여될 수 있다.
상기 약학 조성물은 1종 이상의 항암 요법과 병용될 수 있다. 상기 항암 요법은 화학요법, 면역항암요법, 방사선요법, 수술, 나노의학, 또는 이들의 조합을 포함하며, 본 발명의 화학식 1 내지 6으로 표시되는 화합물 중 3종 이상의 유효 성분에 의해 항암 효과가 증진될 수 있는 항암 요법이라면 그 종류 및 횟수가 특별히 제한되지 않는다.
상기 화학요법은 1종 이상의 화학요법제를 항암제로 사용하는 암 치료 방법이다. 본 발명에서 화학요법제는 세포독성 항암제 및 표적항암제를 포함하며, 암의 종류와 진행 정도에 따라 암의 완치, 조절, 증상 완화를 위해 적절한 종류(예컨대, 알킬화제, 대사길항제, 안트라사이클린, 식물 알칼로이드, 토포아이소머라아제 저해제, 단일클론 항체 등)를 선택할 수 있다. 예컨대, 상기 화학요법제는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 트라스투주맙, 제피티닙, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포사이드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 로무스틴 또는 카르무스틴 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적으로, 상기 화학요법제는 젬시타빈, 옥살리플라틴, 시스플라틴, 카보플라틴 또는 이들 모두일 수 있다.
본 발명에서, 면역항암요법(cancer immunotherapy)은 면역항암제를 통해 인체의 면역체계를 활성화시켜 암세포와 싸우게 하는 암 치료방법이다. 본 발명에서 면역항암제는 면역체크포인트 억제제, 면역세포치료제, 항암백신, 항체-약물접합체를 포함하며, 암의 종류와 진행 정도에 따라 암의 완치, 조절, 증상 완화를 위해 적절한 종류를 선택할 수 있다. 예컨대, 면역항암제는 PD-1 항체, PD-L1 항체, CTLA-4 항체, CD28 항체, KIR 항체, TCR 항체, LAG-3 항체, TIM-3 항체, TIGIT 항체, A2aR 항체, ICOS 항체, OX40 항체, 4-1BB 항체 및 GITR 항체로 구성된 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 예컨대, 상기 면역항암제는 PD-1 항체, PD-L1 항체, CTLA-4 항체 또는 이들 모두일 수 있다.
상기 약학 조성물은 상기 항암 요법에 앞서 투여되는 것일 수 있고, 상기 약학 조성물 투여 후 항암요법 투여 사이클을 1회 또는 수 회 반복하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약학 조성물은 환자의 상태, 항암제에 대한 반응성의 정도 등 치료 목적에 따라 그 투여용법 및 용량을 적절히 조절할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 상기 치료적 유효량은 단독투여시 또는 다른 항암요법과 병용시 효과적인 항암 효과를 발휘하는 는 약물의 투여량을 의미한다. 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있다. 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 병용투여되는 항암제의 종류와 양, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로, 치료기간, 및 조사되는 방사선량을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 약학 조성물을 사람에게 투여할 경우, 화학식 1 내지 6으로 표시되는 화합물 중 3종 이상의 유효 성분의 전체 일일 투여량은 예컨대 약 0.01 내지 2000 mg/kg의 범위, 구체적으로 약 0.1 내지 200 mg/kg의 범위일 수 있으나, 이에 제한되지 않으며 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여될 수 있다.
본 발명에서, 상기 1종 이상의 항암제는 약학 조성물과 동시 또는 이시에 병용투여된다. 상기 약학 조성물 및 항암제는 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 약학 조성물은 경구 투여되고, 항암제는 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량으로 화학식 1 내지 6으로 표시되는 화합물 중 3종 이상의 유효 성분을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료방법을 제공한다. 상기 암 예방 또는 치료방법은 1종 이상의 항암요법을 병용하는 단계를 더 포함할 수 있다. 여기서, 병용될 수 있는 항암요법은 상술한 바와 같다.
또다른 일 측면에서, 본 발명은 항암용 또는 항암 보조용 약제의 제조에 있어서 화학식 1 내지 6으로 표시되는 화합물 중 3종 이상의 유효 성분의 용도를 제공한다. 약제의 제조를 위해 상기 화합물들에 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제, 가용화제, 담체 등을 혼합물 수 있으며, 다른 항암제와 병용투여되어 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 약학 조성물, 조합물, 치료방법 및 용도에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
또다른 일 측면에서, 본 발명은 상기 표 1에 기재된 화학식 1 내지 화학식 6 화합물 중 3종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 항암용 건강기능식품은 상술한 항암 효과 및/또는 항암 보조 효과를 모두 포함하는 용도를 가진다.
본 발명에서 건강기능식품은 1종 이상의 식품 성분 및/또는 식품 첨가물과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명에서 "식품 첨가물"로서의 적합여부는 다른 규정이 없는 한 대한민국 식품의약품안정처에서 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다. 상기 식품첨가물공전에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산 칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고랭색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
본 발명에서 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한이 없으며, 건강기능식품의 예로는 음료, 껌, 비타민 복합제, 드링크제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다. 상기 건강기능식품으로는 복용하기 편한 건강기능성 음료가 가장 바람직하다.
본 발명의 건강기능성 음료는 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트릴톨 등의 당알콜이 있다. 또한, 상술한 것 이외의 향미제(사카린, 아스파르탐 등)을 사용할 수도 있다.
본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화학식 1 내지 6으로 표시되는 화합물 중 3종 이상의 유효 성분은 항암 복합제로 사용되기 위한 항암용 약학 조성물 또는 건강기능식품으로 등으로 유용하게 활용될 수 있다.
이하에서는 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 실시예는 발명의 이해를 쉽게하기 위해 제공되는 것일뿐, 발명의 보호범위가 이하의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<제조예>
본 발명에 따른 항암 복합제를 위한 약학 조성물 또는 건강기능식품 제조를 위해, 하기 표 2에 따라 조성물을 제조한다.
[표 2]
<실시예>
화학식 1 내지 6 화합물의 준비
본 발명에 사용된 화학식 1 내지 6 화합물은 상술한 문헌을 참조하거나 당업계에 공지된 방법을 참조하여 제조 또는 입수할 수 있으며, 시판되는 물질을 구매하여 사용할 수 있다. 항암 효능 측정을 위한 in vitro 또는 in vivo 실험을 위해, 화학식 1 내지 6 화합물을 제조예 조성에 따라 증류수에 정량 용해시켜 사용한다.
항암 효능 측정을 위한 암 세포의 준비
항암 효능 측정을 위해 H460(ATCC, #HTB-177), A549(ATCC, #CRM-CCL-185), AGS(ATCC, #CRL-1739), HT29(ATCC, #HTB-38), MDA-MB231(ATCC, #CRM-HTB-26), MiaPaCa-2(ATCC, #CRM-CRL-1420), SNU213(KCLB, #00213), A375(ATCC, #CRL-1619)를 사용한다.
모든 암 세포주를 10% FBS(GIBCO, #GIB-26140-079), 1% 페니실린-스트렙토마이신(GIBCO #GIB-15140-12)이 포함된 배지에 배양한다. 구체적으로, 암세포주 중 A549, AGS, H529, MDA-MB231, MiaPaCa-2, A375에 대해서는 DMEM-high glucose (Welgene #LM001-05)를 사용하고, H460, SNU213에 대해서는 RPMI-1640 (Welgene #LM011-03)를 사용한다. 암 세포주는 2~3 일에 한 번씩 계대 배양하여 37 ℃ 인큐베이터에서 배양한다.
암 세포 사멸 효과 측정
본 발명의 항암 복합제의 암 세포 사멸 효과 측정을 위해, 암세포주를 384-웰 플레이트에 4,000 세포/40 μl/웰 또는 2,000 세포/40 μl/웰의 밀도로 시딩한다. 그 다음, 24시간 동안 밤새 인큐베이션 후 본 발명의 조성물을 처리한 뒤, 37 ℃에서 인큐베이션한다. 48 시간 후, 40 μl/웰의 배지를 걷고 4% 파라포름알데히드를 30 μl/웰을 넣은 뒤 10 분간 실온에서 인큐베이션한다. 그 후, DPBS로 세척 후 3 μl/ml 농도의 Hoechst33342로 핵 염색을 실온에서 10 분 동안 실시하고, DPBS로 2번 세척 후 Operetta로 이미지를 획득하여 본 발명의 제조예조성물의 항암 효능을 확인한다.
화학식 1 내지 화학식 6로 표시되는 단독 화합물에 대해서도 동일한 실험을 반복하여 항암 효능을 측정한 뒤, 본 발명의 약학 조성물과 항암 효능(IC50 수치)을 비교한다.
그 결과, 무처리 대조군 세포와 비교하여 다양한 암세포주에 제조예 9 조성물 처리시 항암 효과가 두드러지게 관찰되었으며, 다양한 암종인 간암, 폐암, 위암, 대장암, 유방암, 췌장암, 흑색종에서 암 세포를 효과적으로 사멸할 수 있음을 확인하였다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1 내지 화학식 6으로 표시되는 화합물 중 3종 이상을 유효성분으로 포함하는 항암용 약학 조성물.
    [화학식 1]

    [화학식 2]

    [화학식 3]

    [화학식 4]

    [화학식 5]

    [화학식 6]
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 1 내지 화학식 6으로 표시되는 화합물은 건조 조성물 기준으로 각각 0.01 내지 50 mg/g으로 포함되는, 항암용 약학 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 1 내지 화학식 3으로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암용 약학 조성물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, (i) 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 화합물 및 (ii) 화학식 4 내지 화학식 6으로 표시되는 화합물 중 1종 이상을 포함하는 항암용 약학 조성물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, (i) 화학식 1 및 화학식 3으로 표시되는 화합물 및 (ii) 화학식 4 내지 화학식 6으로 표시되는 화합물 중 1종 이상을 포함하는 항암용 약학 조성물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, (i) 화학식 2 및 화학식 3으로 표시되는 화합물 및 (ii) 화학식 4 내지 화학식 6으로 표시되는 화합물 중 1종 이상을 포함하는 항암용 약학 조성물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, (i) 화학식 1 내지 화학식 3으로 표시되는 화합물 중 1종 및 (ii) 화학식 4 내지 화학식 6으로 표시되는 화합물 중 2종 이상을 포함하는 항암용 약학 조성물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 암은 유방암, 자궁경부암, 신경교종, 뇌암, 흑색종, 두경부암, 폐암, 방광암, 전립선암, 백혈병, 신장암, 간암, 결장암, 직장암, 대장암, 췌장암, 위암, 담낭암, 난소암, 임파종, 골육종, 자궁암, 구강암, 기관지암, 비인두암, 후두암, 피부암, 편평상피세포암, 갑상선암, 부갑상선암 및 요관암 중에서 선택되는 1종 이상인 항암용 약학 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 항암제에 대한 내성을 갖는 암인 항암용 약학 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 항암 요법과 병용되는 것인 항암용 약학 조성물.
  11. 화학식 1 내지 화학식 6으로 표시되는 화합물 중 3종 이상을 유효성분으로 포함하는 항암용 건강기능식품.
    [화학식 1]

    [화학식 2]

    [화학식 3]

    [화학식 4]

    [화학식 5]

    [화학식 6]
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