KR20230158057A - 항-ilt3 항체를 사용하여 암을 치료하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 전이성 삼중 음성 유방암, 교모세포종, 전이성 췌장관 선암종, 전이성 연부 조직 육종 또는 전이성 비-편평 비소세포 폐 암종을 갖는 것으로 확인된 환자에서 고형 종양을 치료하는 방법으로서, 환자에게 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 및 항-PD1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편을 3주마다 (Q3W) 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
Description
서열 목록
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분야
본 개시내용은 대상체에게 항-ILT3 항원 결합 단백질, 예컨대 항체 또는 항원 결합 단편을 단독으로 또는 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
PD-1 축을 표적화하는 면역 체크포인트 요법은 다수의 인간 암에서의 임상 반응에 있어서 획기적인 개선을 가져왔다 (Brahmer et al., N Engl J Med 2012, 366: 2455-65; Garon et al. N Engl J Med 2015, 372: 2018-28; Hamid et al., N Engl J Med 2013, 369: 134-44; Robert et al., Lancet 2014, 384: 1109-17; Robert et al., N Engl J Med 2015, 372: 2521-32; Robert et al., N Engl J Med 2015, 372: 320-30; Topalian et al., N Engl J Med 2012, 366: 2443-54; Topalian et al., J Clin Oncol 2014, 32: 1020-30; Wolchok et al., N Engl J Med 2013, 369: 122-33). PD-1 축을 표적화하는 면역 요법은 PD-1 수용체에 대해 지시된 모노클로날 항체 (키트루다(KEYTRUDA) (펨브롤리주맙), 머크 앤드 캄파니, 인크.(Merck and Co., Inc.), 미국 뉴저지주 케닐워스 및 옵디보(OPDIVO) (니볼루맙), 브리스톨-마이어스 스큅 캄파니(Bristol-Myers Squibb Company), 미국 뉴저지주 프린스턴) 및 PD-L1 리간드에 결합하는 것 (MPDL3280A; 테센트릭(TECENTRIQ) (아테졸리주맙), 제넨테크(Genentech), 미국 캘리포니아주 샌프란시스코; 임핀지(IMFINZI) (두르발루맙), 아스트라제네카 파마슈티칼스 엘피(AstraZeneca Pharmaceuticals LP), 델라웨어주 윌밍톤; 바벤시오(BAVENCIO) (아벨루맙), 머크 카게아아(Merck KGaA), 독일 다름슈타트)을 포함한다. 둘 다의 치료 접근법은 수많은 암 유형에서 항종양 효과를 입증하였다.
그러나, 특정 암 적응증은 PD-1 또는 PD-L1 억제제를 사용한 치료에 대해 불응성이다. 펨브롤리주맙을 포함한 체크포인트 억제제에 대한 저항성의 분자 역학에서 골수 세포에 대한 역할이 보고되었으며, ILT3은 그러한 골수 시그너쳐와 강하게 연관된다. 연구는 골수 세포에 의한 종양의 침윤 및 그러한 특색과 면역억제 및 체크포인트 억제제에 대한 저항성과의 연관성을 기록하였다 (Kumar et al. The Nature of Myeloid-Derived Suppressor Cells in the Tumor Microenvironment. Trends Immunol. 2016 Mar;37(3):208-220; Solito et al. Myeloid-derived suppressor cell heterogeneity in human cancers. Ann N Y Acad Sci. 2014;1319:47-65; Messmer et al. Tumor-induced myeloid dysfunction and its implications for cancer immunotherapy. Cancer Immunol Immunother. 2015;64:1-13). 이전에 치료된 전이성 방광암을 갖는 환자에서, 높은 기준선 순환 단핵구성 골수-유래 억제 세포 (MDSC) 수는 낮은 MDSC 수를 갖는 환자와 비교하여 니볼루맙을 사용한 치료 후에 더 짧은 전체 생존과 연관되었다 (Sharma, P., et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Mar;18(3):312-322). 추가로, 데 고에제(De Goeje) 등은 순환 MDSC 상의 ILT3 발현의 수준과 NSCLC에서의 환자 생존 사이의 역 상관관계를 관찰하였다 (de Goeje, P. L., et al.). 따라서, 면역 체크포인트 억제제를 사용한 치료에 대해 저항성인 암의 치료에서 추가의 요법에 대한 필요가 존재한다.
CD85k로 지정되고 백혈구 이뮤노글로불린-유사 수용체 서브패밀리 B 구성원 4 (LILRB4) 및 백혈구 이뮤노글로불린-유사 수용체 5 (LIR-5)로도 또한 공지된 이뮤노글로불린-유사 전사체 3 (ILT3)은 세포질 면역수용체 티로신-기반 억제 모티프 (ITIM) 모티프를 함유하고 면역 반응의 하향-조절에 수반되는 유형 I 막 단백질이다 (Cella et al., J Exp Med. 185 (10): 1743-51 (1997); Samaridis et al., Eur J Immunol. 27 (3): 660-665 (1997). ILT3의 발현은 면역관용성 수지상 세포 상에서 상향-조절된다. 이러한 유전자는 염색체 영역 19q13.4의 유전자 클러스터에서 발견되는 백혈구 이뮤노글로불린-유사 수용체 (LIR) 패밀리의 구성원이다. 코딩된 단백질은 2 또는 4개의 세포외 이뮤노글로불린 도메인, 막횡단 도메인 및 2 내지 4개의 ITIM을 함유하는 LIR 수용체의 서브패밀리 B 부류에 속한다.
ILT3은 골수-유래 억제 세포 (MDSC)에 의해 발현되고, 비소세포 폐암을 갖는 환자에서의 생존과 상관관계가 있다 (Oncoimmunology. 2015;4(7):e1014242). NOD scid 감마 인간화 마우스 모델 시스템에서의 항-ILT3 항체의 뮤린 연구는 그 항체가 종양 부담을 감소시키고 세포 표현형을 보다 활성화된 상태로 이동시킬 수 있다는 것을 밝혀내었다 (WO2019/099597 참조).
ILT3 경로는 종양 면역 관용의 유도 및 유지를 담당하는 주요 조절 요소일 수 있다. ILT3의 억제제는 단독으로 또는 PD-1/PD-L1 축의 억제제와 조합되어 악성종양을 치료하기 위한 혁신적이고 다루기 쉬운 방법을 제공할 수 있다.
실시양태 1: 본 개시내용은 0.02 mg 내지 2250 mg의 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
실시양태 2: 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 0.02 mg 내지 2250 mg의 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 치료 유효 용량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
실시양태 3: 실시양태 2에 있어서, 대상체에게 치료 유효 용량의 항-PD1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편을 제약 조성물과 조합하여, 연속으로 또는 동시에 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 4: 실시양태 2 또는 3에 있어서, 암이 전이성 삼중 음성 유방암 (mTNBC)인 방법.
실시양태 5: 실시양태 4에 있어서, 투여 단계 전에, 대상체가 a) ≥1의 CPS 점수를 갖는 것으로 확인된 종양인, PD-L1 풍부화된 종양을 갖는 것으로 확인되는 것인 방법.
실시양태 5.1: 실시양태 4에 있어서, 투여 단계 전에, 대상체가
a) ≥1의 CPS 점수를 갖는 것으로 확인된 종양인, PD-L1 풍부화된 종양을 갖고;
b) mTNBC에 대한 선행 전신 요법을 받지 않은 것으로 확인되는 것인 방법.
실시양태 6: 실시양태 2 또는 3에 있어서, 암이 재발성 수술불가능 다형성 교모세포종 (GBM)인 방법.
실시양태 7: 실시양태 6에 있어서, 투여 단계 전에, 대상체가
a) 조직학적으로 확인된 GBM 진단을 갖고;
b) 수술 및 화학요법 동반 또는 비동반 방사선 요법을 포함한, GBM에 대한 표준 1차 치료를 받았고, 자기 공명 영상화 (MRI)에 의한 질환 재발 또는 진행의 증거를 갖고;
c) 선행 치료로부터 시간이 경과되었고;
d) 연구 치료 시작 전 7일 내에 카르노프스키 수행 상태 (KPS) ≥80을 갖고;
e) 신경학적으로 안정하고;
f) O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제 (MGMT) 메틸화 및 이소시트레이트 데히드로게나제 (IDH)의 알려진 상태를 갖는 것으로 확인되는 것인 방법.
실시양태 7.1: 실시양태 6에 있어서, 투여 단계 전에, 대상체가
a) 조직학적으로 확인된 GBM 진단을 갖고;
b) 수술 및 화학요법 동반 또는 비동반 방사선 요법을 포함한, GBM에 대한 표준 1차 치료를 받았고, 자기 공명 영상화 (MRI)에 의한 질환 재발 또는 진행의 증거를 갖는 것으로 확인되는 것인 방법.
실시양태 8: 실시양태 2 또는 3에 있어서, 암이 전이성 췌장관 선암종 (mPDAC)인 방법.
실시양태 9: 실시양태 8에 있어서, 투여 단계 전에, 대상체가
a) 조직학적으로 확인된 mPDAC 진단을 갖고, mPDAC에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았고;
b) 혈청 샘플에서 ≥3.0 g/dL의 알부민 수준을 갖는 것으로 확인되는 것인 방법.
실시양태 9.1: 실시양태 8에 있어서, 투여 단계 전에, 대상체가
a) 조직학적으로 확인된 mPDAC 진단을 갖고, mPDAC에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았고;
b) mPDAC에 대한 선행 전신 요법을 받지 않은 것으로 확인되는 것인 방법.
실시양태 10: 실시양태 2 또는 3에 있어서, 암이 전이성 연부 조직 육종 (mSTS)인 방법.
실시양태 11: 실시양태 10에 있어서, 투여 단계 전에, 대상체가 진행성 mSTS에 대한 1차의 선행 전신 치료를 받은 후에 진행된 것으로 확인되는 것인 방법.
실시양태 11.1: 실시양태 10에 있어서, 투여 단계 전에, 대상체가
a) 조직학적으로 확인된 국부 진행성 또는 전이성 mSTS 진단을 갖고;
b) 진행성 mSTS에 대한 1차의 선행 전신 치료를 받은 후에 진행된 것으로 확인되는 것인 방법.
실시양태 12: 실시양태 2 또는 3에 있어서, 암이 전이성 비-편평 비소세포 폐 암종 (mNSCLC)인 방법.
실시양태 13: 실시양태 12에 있어서, 투여 단계 전에, 대상체가
a) 조직학적으로 확인된 IV기 또는 재발성 수술불가능 비-편평 비소세포 폐 암종 (NSCLC) 진단을 갖고;
b) 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 역형성 림프종 키나제 (ALK) 또는 c-ros 종양유전자 1 (ROS1) 지정 요법이 1차 요법으로서 지시되지 않고;
c) 전이성 NSCLC에 대한 선행 전신 치료를 받지 않은 것으로 확인되는 것인 방법.
실시양태 13.1: 실시양태 12에 있어서, 투여 단계 전에, 대상체가
a) 조직학적으로 확인된 IV기 또는 재발성 수술불가능 비-편평 비소세포 폐 암종 (NSCLC) 진단을 갖고;
b) 승인된 표적화 요법에 적격이 아니고;
c) 단독요법으로서 또는 다른 체크포인트 억제제 또는 다른 요법과 조합되어 투여된 항-PD-(L)1 모노클로날 항체 (mAb)를 사용한 치료 시에 진행되었고;
d) 백금 이중 화학요법 동안/후에 진행성 질환 (PD)을 갖는 것으로 확인되는 것인 방법.
실시양태 13.2: 실시양태 12에 있어서, 투여 단계 전에, 대상체가
a) 조직학적으로 확인된 IV기 또는 재발성 수술불가능 비-편평 비소세포 폐 암종 (NSCLC) 진단을 갖고;
b) 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 역형성 림프종 키나제 (ALK) 또는 c-ros 종양유전자 1 (ROS1) 지정 요법이 1차 요법으로서 지시되지 않고;
c) 전이성 NSCLC에 대한 선행 전신 치료를 받지 않았고;
d) ≥1의 CPS 점수를 갖는 것으로 확인된 종양인, PD-L1 풍부화된 종양을 갖는 것으로 확인되는 것인 방법.
실시양태 14: 실시양태 2-13 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
실시양태 15: 실시양태 1-14 중 어느 하나에 있어서, 항-ILT3 항원-결합 단백질 또는 항원-결합 단편이 항-ILT3 항체 또는 항원-결합 단편인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 16: 실시양태 15에 있어서, 인간 이뮤노글로불린-유사 전사체 3 (ILT3)에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편이
서열식별번호: 20, 47, 55, 63, 71, 79, 87, 95 및 103으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖거나 또는 서열식별번호: 20, 47, 55, 63, 71, 79, 87, 95 및 103으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 3, 2 또는 1개의 차이를 갖는 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 3을 포함하는 가변 중쇄 도메인 (VH)을 갖는 중쇄 (HC)
를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 17: 실시양태 15에 있어서, 항-ILT3 항체 또는 항원 결합 단편이
(a) 서열식별번호: 15, 45, 53, 61, 69, 77, 85, 93 또는 101에 제시된 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1; 서열식별번호: 16, 46, 54, 62, 69, 78, 86, 94 또는 102에 제시된 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR2; 및 서열식별번호: 21, 47, 55, 63, 71, 79, 87, 95 또는 103에 제시된 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR3을 포함하는 가변 중쇄 도메인 (VH)을 갖는 중쇄 (HC); 및 HC-CDR 중 1개 이상이 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 갖는 것인 그의 변이체; 및
(b) 서열식별번호: 25, 48, 56, 64, 72, 80, 88, 96 또는 104에 제시된 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1; 서열식별번호: 41, 49, 57, 65, 73, 81, 89, 97 또는 105에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR2; 및 서열식별번호: 42, 50, 58, 66, 74, 82, 90, 98 또는 106에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR3을 포함하는 가변 경쇄 도메인 (VL)을 갖는 경쇄 (LC); 및 LC-CDR 중 1개 이상이 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 갖는 것인 그의 변이체
를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 18: 실시양태 17에 있어서,
(a) HC-CDR1이 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2가 서열식별번호: 17, 18 또는 19에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3이 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 갖고;
(b) LC-CDR1이 서열식별번호: 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2가 서열식별번호: 41에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3이 서열식별번호: 42에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인
방법 또는 제약 조성물.
실시양태 19: 실시양태 18에 있어서,
(a) HC-CDR1이 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2가 서열식별번호: 18에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3이 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 갖고;
(b) LC-CDR1이 서열식별번호: 39에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2가 서열식별번호: 41에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3이 서열식별번호: 42에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인
방법 또는 제약 조성물.
실시양태 20: 실시양태 17-19 중 어느 하나에 있어서, VH가 인간 VH1, VH2, VH3, VH4, VH5 및 VH6, 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 갖는 그의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된 프레임워크를 포함하고; VL이 인간 Vκ1, Vκ2, Vκ3, Vκ4, Vκ5, Vκ6, Vλ1, Vλ2, Vλ3, Vλ4, Vλ5, Vλ6, Vλ7, Vλ8, Vλ9 및 Vλ10, 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 갖는 그의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된 프레임워크를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 21: 실시양태 17-20 중 어느 하나에 있어서, 항체가 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 HC 불변 도메인을 갖는 HC, 또는 천연 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이소형 불변 도메인의 아미노산 서열과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 갖는 그의 변이체를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 22: 실시양태 20 또는 21에 있어서, 항체가 인간 카파 또는 람다 LC 불변 도메인을 갖는 LC, 또는 천연 인간 카파 또는 람다 경쇄 불변 도메인의 아미노산 서열과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 포함하는 그의 변이체를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 23: 실시양태 19에 있어서, 항체가
(i) 인간 VH1, VH2, VH3, VH4, VH5 및 VH6으로부터 선택된 프레임워크를 갖는 VH, 및 인간 IgG1 또는 IgG4 HC 불변 도메인, 또는 천연 IgG1 또는 IgG4 이소형 HC 불변 도메인의 아미노산 서열과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 포함하는 그의 변이체; 및
(ii) 인간 Vκ1, Vκ2, Vκ3, Vκ4, Vκ5, Vκ6, Vλ1, Vλ2, Vλ3, Vλ4, Vλ5, Vλ6, Vλ7, Vλ8, Vλ9 및 Vλ10으로부터 선택된 프레임워크를 갖는 VL, 및 인간 카파 또는 람다 LC 불변 도메인, 또는 천연 인간 카파 또는 람다 LC 불변 도메인의 아미노산 서열과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 포함하는 그의 변이체
를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 24: 실시양태 20에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 각각 서열식별번호: 13 및 서열식별번호: 14; 각각 서열식별번호: 43 및 서열식별번호: 44; 각각 서열식별번호: 51 및 서열식별번호: 52; 각각 서열식별번호: 59 및 서열식별번호: 60; 각각 서열식별번호: 67 및 서열식별번호: 68; 각각 서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 76; 각각 서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 84; 각각 서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 92; 또는 각각 서열식별번호: 99 및 서열식별번호: 100에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 VL을 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 25: 실시양태 20에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 서열식별번호: 115, 116, 117, 121, 122 또는 123에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138 또는 139에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 26: 실시양태 25에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 서열식별번호: 116에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 138에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 27: 실시양태 23-26 중 어느 하나에 있어서, 항체가 서열식별번호: 7, 8, 9, 10 또는 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 (HC) 불변 도메인을 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 28: 실시양태 23-26 중 어느 하나에 있어서, 항체가 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 (LC) 불변 도메인을 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 29: 실시양태 23-26 중 어느 하나에 있어서, 항체가 서열식별번호: 140, 141, 142, 146, 147, 148, 165, 166, 167, 168, 172, 173, 174, 175, 176, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 189, 190 또는 191의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 (HC)를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 30: 실시양태 23-29 중 어느 하나에 있어서, 항체가 서열식별번호: 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163 또는 164에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 (LC)를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 31: 실시양태 23에 있어서, 항체가 서열식별번호: 141에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 (HC) 및 서열식별번호: 163에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 (LC), 및 HC에 C-말단 리신 잔기 또는 C-말단 글리신-리신이 결여된 것인 그의 변이체를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 32: 실시양태 2-31 중 어느 하나에 있어서, 항-PD1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 항-PD-1 항체 또는 항원 결합 단편인 방법.
실시양태 33: 실시양태 32에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편이
(a) 서열식별번호: 224, 225 및 226에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) 및 서열식별번호: 227, 228 및 229에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR; 또는
(b) 서열식별번호: 230, 231 및 232에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR 및 서열식별번호: 233, 234 및 235에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR
을 포함하는 것인 방법.
실시양태 34: 실시양태 32 또는 33에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편이
(a) 서열식별번호: 236에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 236의 변이체를 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
(b) (i) 서열식별번호: 237에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 237의 변이체,
(ii) 서열식별번호: 238에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 238의 변이체, 또는
(iii) 서열식별번호: 239에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 239의 변이체를 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함하는 것인 방법.
실시양태 35: 실시양태 32-34 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편이 서열식별번호: 236에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 237에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
실시양태 36: 실시양태 32-35 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편이
(a) 서열식별번호: 28에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 240의 변이체를 포함하는 중쇄, 및
(b) 서열식별번호: 241에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 서열식별번호: 241의 변이체, 서열식별번호: 242, 서열식별번호: 242의 변이체, 서열식별번호: 243 또는 서열식별번호: 243의 변이체를 포함하는 경쇄
를 포함하는 모노클로날 항체인 방법.
실시양태 37: 실시양태 32-36 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편이 서열식별번호: 240에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 241에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 모노클로날 항체인 방법.
실시양태 38: 실시양태 37에 있어서, 항-PD1 항체 또는 항원 결합 단편이 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1, 2 및 3, 및 경쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1, 2 및 3을 포함하고, 여기서
HC-CDR1이 서열식별번호: 249에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; HC-CDR2가 서열식별번호: 250에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; HC-CDR3이 서열식별번호: 251에 제시된 아미노산 서열을 포함하고;
LC-CDR1이 서열식별번호: 244에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR2가 서열식별번호: 245에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR3이 서열식별번호: 246에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 39: 실시양태 37에 있어서, 항-PD1 항체 또는 항원 결합 단편이 서열식별번호: 252에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 247에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 것인 방법.
실시양태 40: 실시양태 37에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편이 서열식별번호: 253에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 248에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 모노클로날 항체인 방법.
실시양태 41: 실시양태 2-40 중 어느 하나에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질의 치료 유효량이 약 7.5 mg 내지 약 2250 mg이고, 항-PD1 항원 결합 단백질의 치료 유효량이 약 200 mg인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 42: 실시양태 2-41 중 어느 하나에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질의 치료 유효량이 약 750 mg이고, 항-PD1 항원 결합 단백질의 치료 유효량이 약 200 mg인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 43: 실시양태 2-42 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 항원 결합 단편 및 항-ILT3 항체 또는 항원 결합 단편이 21일 주기로 3주마다 (Q3W) 투여되는 것인 방법.
실시양태 44: 실시양태 4-43 중 어느 하나에 있어서, 탁산을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 45: 실시양태 44에 있어서, 탁산이 파클리탁셀인 방법.
실시양태 46: 실시양태 45에 있어서, 파클리탁셀을 28일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 47: 실시양태 45 또는 46에 있어서, 각각의 투여 일에 투여되는 파클리탁셀의 양이 약 90 mg/m2인 방법.
실시양태 48: 실시양태 6-43 중 어느 하나에 있어서, nab-파클리탁셀 및 겜시타빈을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 49: 실시양태 48에 있어서, nab-파클리탁셀을 약 125 mg/m2의 양으로 IV 주입을 통해 및 겜시타빈을 약 1000 mg/m2의 양으로 IV 주입을 통해 28일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 50: 실시양태 8-43 중 어느 하나에 있어서,
a) 페메트렉세드를 약 500 mg/m2의 양으로 3주마다 (Q3W) IV 주입을 통해 투여하고;
b) 카르보플라틴을 목적하는 곡선하 면적 (AUC) 용량으로 4회 투여 (최대 약 3개월) 동안 Q3W IV 주입을 통해 투여하며;
c) 페메트렉세드는 약 500 mg/m2의 양으로 4회 투여 (최대 약 3개월) 동안 Q3W IV 주입을 통해 투여한 다음, 유지 요법으로서 페메트렉세드를 약 500 mg/m2의 양으로 IV 주입을 통해 투여하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 51: 실시양태 2-50 중 어느 하나에 있어서, 항-ILT3 항체 또는 항원-결합 단편이 정맥내 투여에 의해 환자에게 투여되는 것인 방법.
실시양태 52: 실시양태 2-51 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편이 정맥내 또는 피하 투여에 의해 환자에게 투여되는 것인 방법.
실시양태 53: 실시양태 2-52 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 7.5 mg; 25 mg; 75 mg; 225 mg; 750 mg; 및 2250 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 양의 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편을 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 54: 실시양태 53에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 양이 7.5 mg인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 55: 실시양태 53에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 양이 25 mg인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 56: 실시양태 53에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 양이 75 mg인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 57: 실시양태 53에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 양이 225 mg인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 58: 실시양태 53에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 양이 750 mg인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 59: 실시양태 53에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 양이 2250 mg인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 60: 실시양태 2-59 중 어느 하나에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1, 2 및 3, 및 경쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1, 2 및 3을 포함하고, 여기서
(a) HC-CDR1이 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; HC-CDR2가 서열식별번호: 17에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; HC-CDR3이 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR1이 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR2가 서열식별번호: 41에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR3이 서열식별번호: 42에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나;
(b) HC-CDR1이 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2가 서열식별번호: 18에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3이 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1이 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2가 서열식별번호: 41에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3이 서열식별번호: 42에 제시된 아미노산 서열을 갖거나;
(c) HC-CDR1이 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2가 서열식별번호: 19에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3이 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1이 서열식별번호: 38에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2가 서열식별번호: 41에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3이 서열식별번호: 42에 제시된 아미노산 서열을 갖거나;
(d) HC-CDR1이 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2가 서열식별번호: 18에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3이 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1이 서열식별번호: 39에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2가 서열식별번호: 41에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3이 서열식별번호: 42에 제시된 아미노산 서열을 갖거나;
(e) HC-CDR1이 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2가 서열식별번호: 17에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3이 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1이 서열식별번호: 40에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2가 서열식별번호: 41에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3이 서열식별번호: 42에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인
방법 또는 제약 조성물.
실시양태 61: 실시양태 60에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1, 2 및 3, 및 경쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1, 2 및 3을 포함하고, 여기서 HC-CDR1이 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; HC-CDR2가 서열식별번호: 17에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; HC-CDR3이 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR1이 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR2가 서열식별번호: 41에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR3이 서열식별번호: 42에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 62: 실시양태 60에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1, 2 및 3, 및 경쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1, 2 및 3을 포함하고, 여기서 HC-CDR1이 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2가 서열식별번호: 18에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3이 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1이 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2가 서열식별번호: 41에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3이 서열식별번호: 42에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 63: 실시양태 60에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1, 2 및 3, 및 경쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1, 2 및 3을 포함하고, 여기서 HC-CDR1이 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2가 서열식별번호: 19에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3이 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1이 서열식별번호: 38에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2가 서열식별번호: 41에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3이 서열식별번호: 42에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 64: 실시양태 60에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1, 2 및 3, 및 경쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1, 2 및 3을 포함하고, 여기서 HC-CDR1이 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2가 서열식별번호: 18에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3이 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1이 서열식별번호: 39에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2가 서열식별번호: 41에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3이 서열식별번호: 42에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 65: 실시양태 60에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1, 2 및 3, 및 경쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1, 2 및 3을 포함하고, 여기서 HC-CDR1이 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2가 서열식별번호: 17에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3이 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1이 서열식별번호: 40에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2가 서열식별번호: 41에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3이 서열식별번호: 42에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 66: 실시양태 2-59 중 어느 하나에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이
(a) 서열식별번호: 140의 중쇄 및 서열식별번호: 149의 경쇄;
(b) 서열식별번호: 146의 중쇄 및 서열식별번호: 151의 경쇄;
(c) 서열식별번호: 141의 중쇄 및 서열식별번호: 150의 경쇄;
(d) 서열식별번호: 141의 중쇄 및 서열식별번호: 163의 경쇄;
(e) 서열식별번호: 144의 중쇄 및 서열식별번호: 150의 경쇄
를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 67: 실시양태 66에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 서열식별번호: 140의 중쇄 및 서열식별번호: 149의 경쇄를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 68: 실시양태 66에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 서열식별번호: 146의 중쇄 및 서열식별번호: 151의 경쇄를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 69: 실시양태 66에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 서열식별번호: 141의 중쇄 및 서열식별번호: 150의 경쇄를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 70: 실시양태 66에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 서열식별번호: 141의 중쇄 및 서열식별번호: 163의 경쇄를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 71: 실시양태 66에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 서열식별번호: 144의 중쇄 및 서열식별번호: 150의 경쇄를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
실시양태 72: 실시양태 2-71 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 0.02 mg 내지 2250 mg의 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 73: 실시양태 2-71 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 0.02 mg 내지 2250 mg의 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 용도.
상기 기재된 기술의 요약은 비제한적이며, 기술의 다른 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 분명해질 것이다.
도 1a는 용량 증량 및 코호트 확장 연구 설계를 도시하는 개략적 다이어그램이다. 참가자는 단독요법 및 조합 부문 둘 다에서 최대 35회 주기의 항-ILT3 항체를 받을 수 있다. 보다 높은 용량 수준은 MTD/MAD가 먼저 도달되지 않는 한 신선 종양 생검에서 표적 포화가 달성될 때까지 시험될 것이다. 세부사항에 대해서는 표 1을 참조한다. 참가자는 단독요법에서 및 의뢰자와의 상담 및 그에 의한 승인 후에 질환 진행이 관찰되는 경우에 부문 2로 이행할 수 있다. 조합 치료로 교차되는 참가자는 단독요법으로 받은 항-ILT3 항체의 용량 또는 주기 횟수와 무관하게 최대 35주기의 조합 치료를 받는 데 적격일 것이다.
도 1b는 항-ILT3 항체 단독요법 환자가 항-PD-1 항체와의 조합 요법을 받도록 교차되는 연구 설계를 도시하는 개략적 다이어그램이다. 부문 1 (항-ILT3 mAb 단독요법)의 참가자가 질환 진행을 경험하는 경우에, 이들은 조합 치료 (부문 2)로의 교차에 적격일 수 있다. 참가자는 단지 이들이 부문 1에 대한 DLT 기간을 완료하였을 때만 교차될 수 있고, 교차되면, 교차 시에 부문 2 (조합)에서 DLT 평가 기간을 통과한 항-ILT3 mAb의 최고 용량을 받을 수 있다. 교차는 임의적이고, 임상연구자의 판단에 따르며, 의뢰자의 승인이 요구된다. 질환 진행, 독성 또는 35회 투여 (24개월의 치료): 조합 치료로 교차되는 참가자는 단독요법으로 받은 항-ILT3 mAb의 용량 또는 주기 횟수와 무관하게 최대 35주기의 조합 치료를 받는 데 적격일 것이다.
도 2는 ILT3 항체 및 PD-1 항체로 치료될 특정한 고형 종양 적응증의 코호트를 도시하는 개략적 다이어그램이다. IA는 처음 15명의 참가자 (코호트 B, C 및 D) 또는 20명의 참가자 (코호트 A)가 그의 제2 기준선-후 영상화 평가를 받은 후에 수행될 수 있다. 8명 이하의 반응 (코호트 A), 3명 이하의 반응 (코호트 C) 또는 1명 이하의 반응 (코호트 B 및 D)이 관찰되는 경우에, 코호트에의 등록은 초기에 정지될 수 있다. mTPI 설계는 화학요법 조합의 안전성 및 내약성을 결정하는 데 적용될 것이다.
도 1b는 항-ILT3 항체 단독요법 환자가 항-PD-1 항체와의 조합 요법을 받도록 교차되는 연구 설계를 도시하는 개략적 다이어그램이다. 부문 1 (항-ILT3 mAb 단독요법)의 참가자가 질환 진행을 경험하는 경우에, 이들은 조합 치료 (부문 2)로의 교차에 적격일 수 있다. 참가자는 단지 이들이 부문 1에 대한 DLT 기간을 완료하였을 때만 교차될 수 있고, 교차되면, 교차 시에 부문 2 (조합)에서 DLT 평가 기간을 통과한 항-ILT3 mAb의 최고 용량을 받을 수 있다. 교차는 임의적이고, 임상연구자의 판단에 따르며, 의뢰자의 승인이 요구된다. 질환 진행, 독성 또는 35회 투여 (24개월의 치료): 조합 치료로 교차되는 참가자는 단독요법으로 받은 항-ILT3 mAb의 용량 또는 주기 횟수와 무관하게 최대 35주기의 조합 치료를 받는 데 적격일 것이다.
도 2는 ILT3 항체 및 PD-1 항체로 치료될 특정한 고형 종양 적응증의 코호트를 도시하는 개략적 다이어그램이다. IA는 처음 15명의 참가자 (코호트 B, C 및 D) 또는 20명의 참가자 (코호트 A)가 그의 제2 기준선-후 영상화 평가를 받은 후에 수행될 수 있다. 8명 이하의 반응 (코호트 A), 3명 이하의 반응 (코호트 C) 또는 1명 이하의 반응 (코호트 B 및 D)이 관찰되는 경우에, 코호트에의 등록은 초기에 정지될 수 있다. mTPI 설계는 화학요법 조합의 안전성 및 내약성을 결정하는 데 적용될 것이다.
정의 및 약어
명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, 하기 약어가 적용된다:
1L 1차
2L 2차
AE 유해 사건
ATD 가속 적정 설계
AUC 농도-시간 곡선하 면적
BICR 맹검 독립적 중앙기관 검토
C 주기
CDR 상보성 결정 영역
CI 신뢰 구간
CPS 복합 양성 점수
D 일
Discon 중단
DL 용량 수준
DLT 용량-제한 독성
DOR 반응 지속기간
ECOG 동부 협동 종양학 그룹
FFPE 포르말린-고정 파라핀-포매
FR 프레임워크 영역
FU 추적
GBM 다형성 교모세포종
IA 중간 분석
IgG 이뮤노글로불린 G
IHC 면역조직화학 또는 면역조직화학적
IA 중간 분석
IV 정맥내
mAb 모노클로날 항체
MAD 최대 투여 용량
MDSC 골수-유래 억제 세포
MPS 변형된 비율 점수
MRI 자기 공명 영상화
MTD 최대 허용 용량
mTPI 변형된 독성 확률 구간 설계
NSCLC 비소세포 폐암
NCI CTCAE 국립 암 연구소 - 유해 사건에 대한 통상 용어 기준
ORR 객관적 반응률
OS 전체 생존
PD 진행성 질환
PDAC 췌장관 선암종
PD-1 프로그램화된 사멸 1 (일명 프로그램화된 세포 사멸-1 및 프로그램화된 사멸 수용체 1)
PD-L1 프로그램화된 세포 사멸 1 리간드 1
PD-L2 프로그램화된 세포 사멸 1 리간드 2
Pembro 펨브롤리주맙
PFS 무진행 생존
PK 약동학
Q2W 2주마다 1회 용량
Q3W 3주마다 1회 용량
Q6W 6주마다 1회 용량
Q9W 9주마다 1회 용량
Q12W 12주마다 1회 용량
SAE 심각한 유해 사건
SC 피하
STS 연부 조직 육종
TNBC 삼중 음성 유방암
VH 이뮤노글로불린 중쇄 가변 영역
VL 이뮤노글로불린 경쇄 가변 영역
본 발명이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 기술 과학 용어가 하기에 구체적으로 정의된다. 본 명세서의 다른 곳에 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 다른 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
"또는"에 대한 언급은 문맥이 나타낸 가능성 중 하나를 명확하게 지시하지 않는 한 어느 하나 또는 둘 다의 가능성을 나타낸다. 일부 경우에, "및/또는"은 어느 하나 또는 둘 다의 가능성을 강조하기 위해 사용되었다.
본원에 사용된 단수 형태는 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)의 문법적 대상을 지칭한다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다. 추가로, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함하다", "포함한다" 및 "포함된"의 사용은 제한적이지 않다.
용어 "약"은, 물질 또는 조성물의 양 (예를 들어, mg) 또는 방법에서의 단계를 특징화하는 파라미터의 값 등을 수식하는 경우에, 예를 들어 물질 또는 조성물의 제조, 특징화 및/또는 사용에 수반되는 전형적 측정, 취급 및 샘플링 절차를 통해; 이들 절차에서의 의도치 않은 오차를 통해; 조성물을 제조 또는 사용하거나 절차를 수행하는 데 사용되는 성분의 제조, 공급원 또는 순도에서의 차이 등을 통해 발생할 수 있는 수치적 양의 변동을 지칭한다. 특정 실시양태에서, "약"은 ± 10%의 변동을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "포함하는"은 "이루어진" 및 "본질적으로 이루어진" 실시양태를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "포함한다", "포함하다", "갖는", "갖는다", "수 있다", "함유한다" 및 그의 변형은 명명된 성분/단계의 존재를 요구하고 다른 성분/단계의 존재를 허용하는 개방형 연결 어구, 용어 또는 단어인 것으로 의도된다. 그러나, 이러한 기재는 또한 열거된 성분으로 "이루어진" 및 "본질적으로 이루어진" 조성물 또는 방법을 기재하는 것으로 해석되어야 하며, 이는 단지 명명된 성분 또는 화합물만이 임의의 허용되는 담체 또는 유체와 함께 존재하는 것을 허용하고, 다른 성분 또는 화합물은 배제한다.
명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 바와 같은 "본질적으로 이루어진다" 및 "본질적으로 이루어지다" 또는 "본질적으로 이루어진"과 같은 변형은 임의의 언급된 요소 또는 요소 군의 포함, 및 명시된 투여 요법, 방법 또는 조성물의 기본 또는 신규 특성을 실질적으로 변화시키지 않는, 언급된 요소와 유사하거나 상이한 성질의 다른 요소의 임의적 포함을 나타낸다. 비제한적 예로서, 언급된 아미노산 서열로 본질적으로 이루어진 항-PD-1 항원 결합 단편은 또한, 결합 화합물의 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 1개 이상의 아미노산 잔기의 치환을 포함한, 1개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다.
"투여" 및 "치료"는 동물, 인간, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 적용될 때, 동물, 인간, 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 대한 외인성 제약, 치료제, 진단제 또는 조성물의 접촉을 지칭한다. 본원에 사용된 암을 "치료하다" 또는 "치료하는"은 항-ILT3 항원 결합 단백질 (예를 들어, 항체) 또는 항원-결합 단편을 단독으로 또는 항-PD-1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편과 조합하여, 고형 종양 (예를 들어, 전이성 삼중 음성 유방암 (mTNBC), 재발성 수술불가능 교모세포종 (GBM), 전이성 췌장관 선암종 (mPDAC), 전이성 연부 조직 육종 (mSTS), 전이성 비-편평 비소세포 폐 암종 (mNSCLC)) 또는 고형 종양 질환으로 진단된 것 (예를 들어, mTNBC, GBM, mPDAC, mSTS 또는 mNSCLC)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암을 갖는 대상체에게 투여함으로써 적어도 1종의 양성 치료 효과, 예컨대, 예를 들어 감소된 암 세포 수, 감소된 종양 크기, 감소된 말초 기관 내로의 암 세포 침윤 속도 또는 감소된 종양 전이 또는 종양 성장 속도를 달성하는 것을 의미한다. "치료"는 하기 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 항종양 면역 반응을 유도/증가시키는 것, 1종 이상의 종양 마커의 수를 감소시키는 것, 종양 또는 혈액 암의 성장 또는 ILT-3과 연관된 질환 또는 항-PD-1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편과 조합되어 투여되는 경우 PD-1의 그의 리간드 PD-L1 및/또는 PD-L2에 대한 결합과 연관된 질환 ("PD-1-관련 질환"), 예컨대 암의 진행을 중지시키거나 지연시키는 것, ILT-3-관련 질환 또는 PD-1-관련 질환 (항-PD-1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편과 조합되어 투여되는 경우)의 안정화, 종양 세포의 성장 또는 생존을 억제하는 것, 1종 이상의 암성 병변 또는 종양을 제거하거나 그의 크기를 감소시키는 것, 1종 이상의 종양 마커의 수준을 감소시키는 것, ILT-3 또는 PD-1-관련 질환 (항-PD-1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편과 조합되어 투여되는 경우)의 임상 징후를 호전시키거나 제거하는 것, ILT-3- 또는 PD-1- (항-PD-1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편과 조합되어 투여되는 경우) 관련 질환, 예컨대 암의 임상 증상의 중증도 또는 지속기간을 감소시키는 것, 유사한 비치료 환자에서의 예상 생존에 비해 환자의 생존을 연장시키는 것, 및 암성 상태 또는 다른 ILT-3 또는 PD-1 (항-PD-1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편과 조합되어 투여되는 경우) 관련 질환의 완전 또는 부분 완화를 유도하는 것.
암에서의 양성 치료 효과는 다수의 방식으로 측정될 수 있다 (문헌 [W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009)] 참조). 예를 들어, 종양 성장 억제와 관련하여, NCI 표준에 따르면 T/C ≤42%가 항종양 활성의 최소 수준이다. T/C < 10%는 높은 항종양 활성 수준으로 간주되며, T/C (%) = 치료군의 중앙 종양 부피/대조군의 중앙 종양 부피 x 100이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량에 의해 달성되는 치료는 무진행 생존 (PFS), 무질환 생존 (DFS) 또는 전체 생존 (OS) 중 임의의 것이다. "종양 진행까지의 시간"으로도 지칭되는 PFS는 치료 동안 및 치료 후에 암이 성장하지 않는 시간의 길이를 나타내고, 환자가 완전 반응 또는 부분 반응을 경험한 시간의 양, 뿐만 아니라 환자가 안정 질환을 경험한 시간의 양을 포함한다. DFS는 치료 동안 및 치료 후에 환자가 질환이 없는 상태를 유지하는 시간의 길이를 지칭한다. OS는 나이브 또는 비치료 개체 또는 환자와 비교하여 기대 수명의 연장을 지칭한다. 본 발명의 방법, 조성물 및 용도의 실시양태가 모든 환자에서 긍정적인 치료 효과를 달성하는 데 효과적이지 않을 수 있지만, 관련 기술분야에 공지된 임의의 통계적 검정, 예컨대 스튜던트 t-검정, 카이2-검정, 만-휘트니에 따른 U-검정, 크루스칼-왈리스 검정 (H-검정), 존키어-터프스트라 검정 및 윌콕슨 검정에 의해 결정된 바와 같이 통계적으로 유의한 수의 대상체에서 효과적이어야 한다.
용어 "유효량", "치료 유효량" 및 "치료 유효 용량"은 세포, 조직 또는 대상체에게 단독으로 또는 추가의 치료제/예방제와 조합되어 투여되는 경우에, 치료될 질환 또는 상태, 예를 들어 그러한 것이 본원에 개시된 바와 같은 암, mTNBC, GBM, mPDAC, mSTS 또는 mNSCLC이든지 간에 그와 연관된 질환 또는 상태의 1종 이상의 증상을 예방하거나 그의 측정가능한 개선을 유발하는 데 효과적인 본 발명의 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 (예를 들어, 항-ILT3 항체) 및/또는 항-PD1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 (예를 들어, 항-PD1 항체, 예컨대 펨브롤리주맙)의 양을 지칭한다. 유효 용량은 추가로, 단독으로 또는 또 다른 화합물과 조합되어, 치료될 질환 또는 상태의 증상의 적어도 부분적 예방 또는 호전을 유발하기에 충분한 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 또는 항-PD1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 양을 의미한다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분에 적용되는 경우에, 유효 용량은 그 성분 단독을 지칭한다. 조합에 적용되는 경우에, 치료 유효량은 조합되어, 연속으로 또는 동시에 투여되든지 간에, 예방 또는 치료 효과를 유발하는 활성 성분의 합한 양을 지칭한다.
본원에 개시된 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단백질들은 1회 투여되거나 또는 다수의 용량이 주어진 기간 동안 다양한 시간 간격으로 투여되는 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 1일에 1, 2, 3 또는 4회 투여될 수 있다. 용량은 목적하는 치료 효과가 달성될 때까지 또는 목적하는 치료 효과를 유지하기 위해 무기한으로 투여될 수 있다. 본원에 개시된 화합물 또는 화합물들에 적합한 투여 요법은 그 화합물 또는 화합물들의 약동학적 특성, 예컨대 흡수, 분포 및 반감기에 좌우되며, 이는 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 추가로, 본원에 개시된 화합물 또는 화합물들에 대한 적합한 투여 요법 (이러한 요법이 투여되는 지속기간 포함)은 통상의 기술자의 지식 및 전문기술 내에서 치료될 질환 또는 상태, 질환 또는 상태의 중증도, 치료될 대상체의 연령 및 신체 상태, 치료될 대상체의 병력, 공동 요법의 성질, 목적하는 치료 효과 및 기타 인자에 좌우된다. 적합한 투여 요법은, 투여 요법에 대한 개별 대상체의 반응을 고려하여 또는 시간 경과에 따라 개별 대상체가 변화를 필요로 할 때, 조정이 요구될 수 있다는 것이 통상의 기술자에 의해 추가로 이해될 것이다. 전형적 1일 투여량은 선택된 특정한 투여 경로에 따라 달라질 수 있다.
용어 "대상체" (대안적으로 본원에서 "환자" 또는 "개체"로 지칭됨)는 본 발명의 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 포유동물 (예를 들어, 래트, 마우스, 개, 고양이, 토끼), 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인 대상체이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
"화학요법제"는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 부류는 알킬화제, 항대사물, 키나제 억제제, 방추체 독 식물 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 광증감제, 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 항프로게스테론, 에스트로겐 수용체 하향-조절제 (ERD), 에스트로겐 수용체 길항제, 황체형성 호르몬-방출 호르몬 효능제, 항안드로겐, 아로마타제 억제제, EGFR 억제제, VEGF 억제제, 비정상적 세포 증식 또는 종양 성장에 연루된 유전자의 발현을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법에 유용한 화학요법제는 세포증식억제제 및/또는 세포독성제를 포함한다. "화학요법"은 화학요법제를 사용하는 암 치료를 지칭한다.
"생물학적 작용제" 또는 "생물요법제"는 종양 유지 및/또는 성장을 지지하거나 항종양 면역 반응을 억제하는 임의의 생물학적 경로에서 리간드 / 수용체 신호전달을 차단하는 생물학적 분자, 예컨대 항체 또는 융합 단백질을 의미한다. "생물학적 요법" 또는 "생물학적인 요법"은 단백질을 사용하는 암 치료를 지칭한다.
"표적화 작용제" 또는 "표적화 치료제"는 환자의 신체에서 종양 세포 성장 또는 확산과 연관된 특정 단백질 유형 또는 단백질 부류에 영향을 미치는 치료제 (소분자 또는 단백질)를 지칭한다.
"전신 요법"은 화학요법, 생물학적 요법 및 표적화 요법을 포함한, 환자의 신체 전반에 걸쳐 세포에 영향을 미치는, 환자의 혈류에 주사되는 치료제를 사용하는 암 치료를 지칭한다.
"백금-함유 화학요법" (플라틴으로도 또한 공지됨)은 백금의 배위 착물인, 암을 치료하는 데 사용되는 화학요법제(들)의 사용을 지칭한다. 백금-함유 화학요법제는 DNA를 가교시켜 비효과적인 DNA 미스매치 복구를 유발하고 일반적으로 아폽토시스를 유도하는 알킬화제이다. 플라틴의 예는 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "삼중 음성 유방암" (TNBC)은 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 및 HER2에 대한 시험 음성인 암을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "교모세포종" (GBM)은 뉴런 조직에서의 신경교 세포의 암을 지칭한다. 중추 신경계 종양의 세계 보건 기구 (WHO) 분류 하에, GBM은 등급 IV 미만성 신경교종이다.
용어 "카르노프스키 수행 상태" (KPS)는 환자에서의 기능 장애의 분류를 지칭한다. 이는 상이한 요법의 유효성을 비교하고 개별 환자에서 예후를 평가하는 데 사용될 수 있다. 카르노프스키 점수가 보다 낮을수록 대부분의 심각한 질병에 대한 생존이 보다 불량함을 나타낸다 (문헌 [O'Toole and Golden, West J Med. 1991 Oct;155(4):384-7.] 참조). 카르노프스키 상태 및 등급은 하기 표 1에 나타나 있다.
표 1 - 카르노프스키 상태 및 등급
용어 "췌장관 선암종" (PDAC)은 췌장관에서의 외분비 세포 성장을 지칭한다 (문헌 [Haeberle, Lena, and Irene Esposito. "Pathology of pancreatic cancer." Translational gastroenterology and hepatology vol. 4 50. 27 Jun. 2019] 참조).
용어 "연부 조직 육종" (STS)은 연부 조직, 예컨대 지방, 근육, 신경, 섬유성 조직, 혈관 또는 심부 피부 조직의 악성 종양을 지칭한다.
용어 "비-편평 비소세포 폐 암종" (비-편평 NSCLC)은 비-편평인 비소세포 폐 암종을 지칭하고, 대세포 암종 및 선암종을 포함한다. 비-편평 NSCLC는 모든 NSCLC의 약 50%를 차지한다.
암은 종양 점수 (T 플러스 종양의 크기 및 위치 및 종양이 근처 조직으로 얼마나 성장하였는지를 기재하는 0 내지 4의 수), 림프절 점수 (N 플러스 0 내지 3의 수; 종종 암을 갖는 림프절의 수) 및 전이 점수 (M 플러스 0 또는 1의 수; M1은 암이 전이되었다는 것을 나타냄)를 합함으로써, 뿐만 아니라 특정한 암에 특이적인 다른 인자에 의해, 주어진 환자에 대해 병기결정된다. 0기는 상피내 암, 즉 암이 시작된 조직에 여전히 위치하고 근처 조직으로 확산되지 않은 암을 기재한다. 이러한 병기의 암은 통상적으로 전체 종양을 수술로 제거함으로써 종종 고도로 치유가능하다. I기는 통상적으로 근처 조직으로 깊게 성장하지 않고 림프절 또는 신체의 다른 부분으로 확산되지 않은 작은 암 또는 종양이다. II기 및 III기는 보다 큰 암 또는 종양이 근처 조직으로 보다 깊게 성장하였고 림프절로 확산되었을 수 있지만 신체의 다른 부분으로는 확산되지 않았다는 것을 나타낸다. IV기는 암이 신체의 다른 기관 또는 부분으로 확산되었다는 것을 의미한다. 이는 또한 진행성 또는 전이성 암으로 불릴 수 있다.
종양 세포에 대한 면역 반응
조절 T 세포는 자가면역 질환 및 암에 대한 면역 반응을 억제함으로써 면역학적 자기-관용의 유지에서 중요한 역할을 한다. 따라서, 한 실시양태에서, 면역 반응을 상향조정하는 것은 암에서 면역 반응을 증진시키는 데 유익할 것이다. 따라서, 본원에 개시된 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 악성종양의 치료에 사용되어 종양 성장 또는 전이를 억제할 수 있다. 본원에 개시된 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 전신으로 또는 종양 부위에 국부로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 인간 ILT3 기능의 조정은 종양 면역의 유도에 유용할 수 있다. 항-ILT3 항원 결합 단백질은 종양 세포 (예를 들어, 육종, 흑색종, 림프종, 백혈병, 신경모세포종, 암종)를 갖는 환자에게 투여되어 대상체에서 종양-특이적 내성을 극복할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "신생물성 질환"은 악성 종양 성장을 특징으로 하거나 또는 양성 과다증식성 및 과형성 세포를 특징으로 하는 질환 상태이다. 용어 "신생물"의 통상의 의학적 의미는 정상적인 성장 제어에 대한 반응성 상실로서 발생하는 "새로운 세포 성장", 예를 들어 신생물성 세포 성장을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "과다증식성", "과형성", 악성" 및 "신생물성"은 상호교환가능하게 사용되고, 급속한 증식 또는 신생물을 특징으로 하는 비정상적 상태 또는 병태의 세포를 지칭한다. 상기 용어는 조직병리학적 유형 또는 침습 병기와 무관하게 모든 유형의 과다증식성 성장, 과형성 성장, 암성 성장 또는 종양원성 과정, 전이성 조직 또는 악성으로 형질전환된 세포, 조직 또는 기관을 포함하는 것으로 의도된다. "과형성물"은 비정상적으로 높은 성장 속도를 겪는 세포를 지칭한다. 그러나, 본원에 사용된 용어 신생물 및 과형성물은, 문맥에 드러나듯이, 일반적으로 비정상적 세포 성장 속도를 경험하는 세포를 지칭하는 것으로 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 신생물 및 과형성물은 양성, 전암성 또는 악성일 수 있는 "종양"을 포함한다.
용어 "신생물", "과형성물" 및 "종양"은 종종 통상적으로 "암"으로 지칭되며, 이는 세포의 비제어된, 비정상적 성장을 특징으로 하는 100종 초과의 질환에 대한 일반명이다.
한 실시양태에서, 암은 위장암, 위암, 췌장암, 흑색종, 유방암, 폐암 (예를 들어, NSCLC), 두경부암, 기관지암, 결장직장암, 결장암, 직장암, 전립선암, 췌장암, 위암, 난소암, 방광암, 뇌 또는 중추 신경계 암 (예를 들어, GBM), 말초 신경계 암, 식도암, 자궁경부암, 자궁 또는 자궁내막 암, 구강 또는 인두 암, 간암, 신암, 고환암, 담도암, 소장 또는 충수 암, 타액선암, 갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 골육종, 연골육종 및 혈액 조직 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 암은 전이성 삼중 음성 유방암 (mTNBC); 다형성 교모세포종 (GBM); 전이성 췌장관 선암종 (mPDAC); 전이성 연부 조직 육종 (mSTS); 및 전이성 비-편평 비소세포 폐 암종 (mNSCLC)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 암은 삼중 음성 유방암 (mTNBC)이다. 한 실시양태에서, 암은 다형성 교모세포종 (GBM)이다. 한 실시양태에서, 암은 전이성 췌장관 선암종 (mPDAC)이다. 한 실시양태에서, 암은 전이성 연부 조직 육종 (mSTS)이다. 한 실시양태에서, 암은 전이성 비-편평 비소세포 폐 암종 (mNSCLC)이다.
항체
본원에 사용된 용어 "항원 결합 단백질"은 항원, 예를 들어 ILT3 또는 PD-1 단백질에 결합하는 폴리펩티드 또는 단백질을 지칭한다. 항원 결합 단백질은 2가 항체 사량체 (2H+2L), 1가 항체 (H+L), 항원 및 또 다른 표적을 표적화하는 이중특이적 항체, Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fv 영역 및 ScFv를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원의 항원 결합 단백질은 ILT3 또는 PD-1에 결합하여 그의 활성을 억제한다.
용어 "항체"는 목적하는 생물학적 또는 결합 활성을 나타내는 항체의 임의의 형태를 지칭한다. 따라서, 이는 가장 넓은 의미로 사용되고, 구체적으로 모노클로날 항체 (전장 모노클로날 항체 포함), 폴리클로날 항체, 인간화, 완전 인간 항체 및 키메라 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "모 항체"는 의도된 용도를 위한 항체의 변형, 예컨대 인간 치료제로서 사용하기 위한 항체의 인간화 전에 항원에 대한 면역계의 노출에 의해 수득된 항체이다.
일반적으로, 기본 항체 구조 단위는 사량체를 포함한다. 각각의 사량체는 폴리펩티드 쇄의 2개의 동일한 쌍을 포함하며, 각각의 쌍은 1개의 "경쇄" (약 25 kDa) 및 1개의 "중쇄" (약 50-70 kDa)를 갖는다. 각각의 쇄의 아미노-말단 부분은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100 내지 110개 또는 그 초과의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 중쇄의 카르복시-말단 부분은 주로 이펙터 기능을 담당하는 불변 영역을 정의할 수 있다. 전형적으로, 인간 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로 분류된다. 추가로, 인간 중쇄는 전형적으로 뮤, 델타, 감마, 알파 또는 엡실론으로 분류되고, 항체의 이소형을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 정의한다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되고, 중쇄는 또한 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 일반적으로, 문헌 [Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd 15 ed. Raven Press, N.Y. (1989)]을 참조한다.
각각의 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 항체 결합 부위를 형성한다. 따라서, 일반적으로, 무손상 항체는 2개의 결합 부위를 갖는다. 이중기능적 또는 이중특이적 항체를 제외하고, 2개의 결합 부위는 일반적으로 동일하다.
전형적으로, 중쇄 및 경쇄 둘 다의 가변 도메인은 비교적 보존된 프레임워크 영역 (FR) 내에 위치하는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로도 또한 불리는 3개의 초가변 영역을 포함한다. CDR은 통상적으로 프레임워크 영역에 의해 정렬되어, 특이적 에피토프에 대한 결합을 가능하게 한다. 일반적으로, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다는 N-말단에서 C-말단으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 각각의 도메인으로의 아미노산 배정은 일반적으로 문헌 [Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md.; 5th ed.; NIH Publ. No. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616; Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196:901-917 또는 Chothia, et al., (1989) Nature 342:878-883]의 정의에 따른다.
용어 "초가변 영역"은 항원-결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 지칭한다. 초가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR" (즉, 경쇄 가변 도메인 내의 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 및 중쇄 가변 도메인 내의 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3)로부터의 아미노산 잔기를 포함한다. 문헌 [Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.] (서열에 의해 항체의 CDR 영역을 정의함)을 참조하고; 또한 문헌 [Chothia and Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917] (구조에 의해 항체의 CDR 영역을 정의함)을 참조한다. 용어 "프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 CDR 잔기로서 본원에 정의된 초가변 영역 잔기 이외의 다른 가변 도메인 잔기를 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, "항체 단편" 또는 "항원 결합 단편"은 항체의 항원 결합 단편, 즉 전장 항체에 의해 결합된 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체 단편, 예를 들어 1개 이상의 CDR 영역을 보유하는 단편을 지칭한다. 항체 결합 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
명시된 표적 단백질에 "특이적으로 결합하는" 항체는 다른 단백질과 비교하여 그 표적에 대해 우선적인 결합을 나타내는 항체이지만, 이 특이성은 절대적인 결합 특이성을 요구하지는 않는다. 항체는 그의 결합이, 예를 들어 목적하지 않는 결과, 예컨대 가양성을 생성하지 않으면서 샘플 내 표적 단백질의 존재를 결정하는 경우에, 그의 의도된 표적에 대해 "특이적"인 것으로 간주된다. 본 발명에 유용한 항체 또는 그의 결합 단편은 비-표적 단백질과의 친화도보다 적어도 2배 더 큰, 바람직하게는 적어도 10배 더 큰, 보다 바람직하게는 적어도 20배 더 큰, 가장 바람직하게는 적어도 100배 더 큰 친화도로 표적 단백질에 결합할 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 항체는 주어진 아미노산 서열, 예를 들어 성숙 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1 분자의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에는 결합하지만 그러한 서열이 결여된 단백질에는 결합하지 않는 경우에, 그러한 서열을 포함하는 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 것으로 언급된다.
"키메라 항체"는 중쇄 및/또는 경쇄의 한 부분이 특정한 종 (예를 들어, 인간)으로부터 유래되거나 특정한 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 그에 상동이고, 한편 쇄(들)의 나머지는 또 다른 종 (예를 들어, 마우스)으로부터 유래되거나 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 그에 상동인 항체, 뿐만 아니라 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 이러한 항체의 단편을 지칭한다.
"인간 항체"는 단지 인간 이뮤노글로불린 단백질 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다. 인간 항체는 마우스, 마우스 세포 또는 마우스 세포로부터 유래된 하이브리도마에서 생산되는 경우에 뮤린 탄수화물 쇄를 함유할 수 있다. 유사하게, "마우스 항체" 또는 "래트 항체"는 각각 단지 마우스 또는 래트 이뮤노글로불린 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다.
"인간화 항체"는 비-인간 (예를 들어, 뮤린) 항체 뿐만 아니라 인간 항체로부터의 서열을 함유하는 항체의 형태를 지칭한다. 이러한 항체는 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유한다. 일반적으로, 인간화 항체는 실질적으로 모든 적어도 1개, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 이뮤노글로불린의 것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 이뮤노글로불린 서열의 것이다. 인간화 항체는 임의로 또한 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 한 부분, 전형적으로는 인간 이뮤노글로불린의 것을 포함할 것이다. 접두어 "hum", "hu" 또는 "h"는 인간화 항체를 모 설치류 항체와 구별하기 위해 필요한 경우에 항체 클론 명칭에 추가된다. 설치류 항체의 인간화 형태는 일반적으로 모 설치류 항체의 동일한 CDR 서열을 포함할 것이지만, 인간화 항체의 친화도를 증가시키거나, 안정성을 증가시키거나 또는 다른 이유로 특정 아미노산 치환이 포함될 수 있다.
"CDR" 또는 "CDR들"은 이뮤노글로불린 가변 영역 내 상보성 결정 영역(들)을 의미한다.
본원에 사용된 "프레임워크 영역" 또는 "FR"은 CDR 영역을 제외한 이뮤노글로불린 가변 영역을 의미한다.
"단리된 항체" 및 "단리된 항체 단편"은 정제 상태를 지칭하고, 이러한 문맥에서 명명된 분자는 다른 생물학적 분자, 예컨대 핵산, 단백질, 지질, 탄수화물 또는 다른 물질, 예컨대 세포 파편 및 성장 배지가 실질적으로 없는 것을 의미한다. 일반적으로, 용어 "단리된"은, 본원에 기재된 바와 같은 결합 화합물의 실험적 또는 치료적 사용을 실질적으로 방해하는 양으로 존재하지 않는 한, 상기 물질의 완전한 부재 또는 물, 완충제 또는 염의 부재를 지칭하는 것으로 의도되지는 않는다.
본원에 사용된 "모노클로날 항체" 또는 "mAb" 또는 "Mab"는 실질적으로 동종인 항체 집단을 지칭하며, 즉 집단을 구성하는 항체 분자는 미량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 아미노산 서열이 동일하다. 대조적으로, 통상적인 (폴리클로날) 항체 제제는 전형적으로, 종종 상이한 에피토프에 특이적인 상이한 아미노산 서열을 그의 가변 도메인, 특히 그의 CDR에 갖는 다수의 상이한 항체를 포함한다. 수식어 "모노클로날"은 실질적으로 동종인 항체 집단으로부터 수득되는 바와 같은 항체의 특징을 나타내고, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용될 모노클로날 항체는 문헌 [Kohler et al. (1975) Nature 256: 495]에 처음 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나 또는 재조합 DNA 방법 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567 참조)에 의해 제조될 수 있다. "모노클로날 항체"는 또한, 예를 들어 문헌 [Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628 및 Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597]에 기재된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 또한, 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731]을 참조한다.
본원에 사용된 "가변 영역" 또는 "V 영역"은 상이한 항체들 사이에서 서열이 가변적인 IgG 쇄의 절편을 의미한다. 이는 경쇄에서 카바트 잔기 109까지 및 중쇄에서 113까지 연장된다.
중쇄 가변 영역 서열 또는 전장 중쇄 서열의 변이체는 프레임워크 영역 (즉, CDR의 외부)에 최대 17개의 보존적 아미노산 치환을 갖는 것을 제외하고는 참조 서열과 동일하고, 바람직하게는 프레임워크 영역에 10, 9, 8, 7, 6 또는 5개 미만의 보존적 아미노산 치환을 갖는다. 경쇄 가변 영역 서열 또는 전장 경쇄 서열의 변이체는 프레임워크 영역 (즉, CDR의 외부)에 최대 5개의 보존적 아미노산 치환을 갖는 것을 제외하고는 참조 서열과 동일하고, 바람직하게는 프레임워크 영역에 4, 3 또는 2개 미만의 보존적 아미노산 치환을 갖는다.
"보존적으로 변형된 변이체" 또는 "보존적 치환"은 단백질의 생물학적 활성 또는 다른 목적하는 특성, 예컨대 항원 친화도 및/또는 특이성을 변경하지 않으면서 변화가 빈번하게 이루어질 수 있도록 단백질 내 아미노산이 유사한 특징 (예를 들어, 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 백본 입체형태 및 강성 등)을 갖는 다른 아미노산으로 치환된 것을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 일반적으로 폴리펩티드의 비-필수 영역 내 단일 아미노산 치환이 생물학적 활성을 실질적으로 변경시키지 않는다는 것을 인식하고 있다 (예를 들어, 문헌 [Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4th Ed.)] 참조). 추가로, 구조적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산의 치환은 생물학적 활성을 파괴할 가능성이 보다 적다. 예시적인 보존적 치환이 표 2에 제시된다.
표 2. 예시적인 보존적 아미노산 치환
VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 보다 보존된 영역이 사이에 배치된 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 영역 및 4개의 FR 영역으로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)을 포함한 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 각각의 도메인으로의 아미노산 배정은 일반적으로 문헌 [Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md.; 5th ed.; NIH Publ. No. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616; Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196:901-917 또는 Chothia, et al., (1989) Nature 342:878-883]의 정의에 따른다.
항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)을 포함한 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 전형적으로, 중쇄 불변 도메인 내 아미노산의 넘버링은 번호 118로 시작하며, 이는 Eu 넘버링 스킴에 따른다. Eu 넘버링 스킴은 문헌 [Edelman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 63: 78-85(1969)]에 기재된 IgG1의 아미노산 서열의 아미노산 위치 118에서 시작하는 불변 도메인을 갖는 인간 IgG1 (Eu)의 아미노산 서열에 기초하며, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 도메인에 대해서는 상기 동일 문헌 [Beranger, et al.]에 제시된다.
중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 CDR을 포함하는 결합 도메인을 함유한다. 항체 가변 도메인의 CDR 서열을 정의하기 위한 다수의 방법이 관련 기술분야에서 이용가능하다 (문헌 [Dondelinger et al., Frontiers in Immunol. 9: Article 2278(2018)] 참조). 통상의 넘버링 스킴은 하기를 포함한다.
● 카바트 넘버링 스킴은 서열 가변성에 기초하며, 가장 통상적으로 사용된다 (문헌 [Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)] 참조) (서열에 의해 항체의 CDR 영역을 정의함);
● 코티아 넘버링 스킴은 구조적 루프 영역의 위치에 기초한다 (문헌 [Chothia & Lesk J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273: 927-948 (1997)] 참조);
● AbM 넘버링 스킴은 옥스포드 몰레큘라(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된 둘 사이의 절충안이다 (문헌 [Karu et al., ILAR Journal 37: 132-141 (1995)] 참조);
● 접촉 넘버링 스킴은 이용가능한 복합체 결정 구조의 분석에 기초한다 (문헌 [www.bioinf.org.uk : Prof. Andrew C.R. Martin's Group; Abhinandan & Martin, Mol. Immunol. 45:3832-3839 (2008)] 참조);
● IMGT (이뮤노제네틱스(ImMunoGeneTics)) 넘버링 스킴은 항체 경쇄 및 중쇄로부터의 가변 도메인 뿐만 아니라 상이한 종으로부터의 T 세포 수용체 쇄를 포함한 이뮤노글로불린 슈퍼패밀리의 모든 단백질 서열에 대한 표준화된 넘버링 시스템이고, 배선 V 서열 정렬에 기초하여 1에서 128까지 연속적으로 잔기를 계수한다 (문헌 [Giudicelli et al., Nucleic Acids Res. 25:206-11 (1997); Lefranc, Immunol Today 18:509(1997); Lefranc et al., Dev Comp Immunol. 27:55-77 (2003)] 참조).
문헌 [www.bioinf.org.uk : Prof. Andrew C.R. Martin's Group]에 개시되고 하기 표 3에 재현된 하기 일반적 규칙은 항체가 결합하는 항원 내의 에피토프를 구성하는 아미노산과 특이적으로 상호작용하는 아미노산을 포함하는 항체 서열 내의 CDR을 정의하는 데 사용될 수 있다. 이들 일반적으로 불변인 특징부가 발생하지 않는 드문 예가 존재하긴 하지만; Cys 잔기는 가장 보존된 특징부이다.
일반적으로, 최신 기술은 많은 경우에 중쇄의 CDR3 영역이 항체 특이성의 주요 결정인자라는 것을 인식하고 있고, 중쇄의 CDR3 단독에 기초한 특이적 항체 생성의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Beiboer et al., J. Mol. Biol. 296: 833-849 (2000); Klimka et al., British J. Cancer 83: 252-260 (2000); Rader et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 8910-8915 (1998); Xu et al., Immunity 13: 37-45 (2000)]).
진단 항-PD-L 항체
"진단 항-PD-L 모노클로날 항체"는 특정 포유동물 세포의 표면 상에서 발현되는 지정된 PD-L (PD-L1 또는 PD-L2)의 성숙 형태에 특이적으로 결합하는 mAb를 의미한다. 성숙 PD-L은 리더 펩티드로도 또한 지칭되는 분비전 리더 서열이 결여되어 있다. 용어 "PD-L" 및 "성숙 PD-L"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥으로부터 자명하지 않는 한 동일한 분자를 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본원에 사용된 진단 항-인간 PD-L1 mAb 또는 항-hPD-L1 mAb는 성숙 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체를 지칭한다. 성숙 인간 PD-L1 분자는 하기 서열의 아미노산 19-290으로 이루어진다:
포르말린-고정, 파라핀-포매 (FFPE) 종양 조직 절편에서의 PD-L1 발현의 면역조직화학 (IHC) 검출을 위한 진단 mAb로서 유용한 진단 항-인간 PD-L1 mAb의 구체적 예는 WO 2014/100079에 기재된 항체 20C3 및 항체 22C3이다. 이들 항체는 하기 표 4에 제시된 경쇄 및 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함한다:
FFPE 조직 절편에서의 PD-L1 발현의 IHC 검출에 유용한 것으로 보고된 또 다른 항-인간 PD-L1 mAb (Chen, B.J. et al., Clin Cancer Res 19:3462-3473 (2013))는 시노 바이올로지칼, 인크.(Sino Biological, Inc.) (중국 베이징; 카탈로그 번호 10084-R015)로부터 공개적으로 이용가능한 토끼 항-인간 PD-L1 mAb이다.
PD-L1 및 PD-L2 조직 발현
"PD-L1" 또는 "PD-L2" 발현은 달리 정의되지 않는 한, 세포 표면 상의 지정된 PD-L 단백질 또는 세포 또는 조직 내의 지정된 PD-L mRNA의 임의의 검출가능한 수준의 발현을 의미한다. PD-L 단백질 발현은 종양 조직 절편의 IHC 검정에서 진단 PD-L 항체로 또는 유동 세포측정법에 의해 검출될 수 있다. 대안적으로, 종양 세포에 의한 PD-L 단백질 발현은 목적하는 PD-L 표적, 예를 들어 PD-L1 또는 PD-L2에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항체 단편, 아피바디 등)를 사용하여 PET 영상화에 의해 검출될 수 있다. PD-L mRNA 발현을 검출하고 측정하기 위한 기술은 RT-PCR 및 실시간 정량적 RT-PCR을 포함한다.
종양 조직 절편의 IHC 검정에서 PD-L1 단백질 발현을 정량화하기 위한 여러 접근법이 기재되었다. 예를 들어, 문헌 [Thompson et al., PNAS 101 (49): 17174-17179 (2004); Thompson et al., Cancer Res. 66:3381-3385 (2006); Gadiot et al., Cancer 117:2192-2201 (2011); Taube et al., Sci Transl Med 4, 127ra37 (2012); 및 Toplian et al., New Eng. J Med. 366 (26): 2443-2454 (2012)]을 참조한다.
하나의 접근법은 PD-L1 발현에 대해 양성 또는 음성인 단순 이원 종점을 사용하며, 양성 결과는 세포-표면 막 염색의 조직학적 증거를 나타내는 종양 세포의 백분율의 측면에서 정의된다. 종양 조직 절편은 총 종양 세포의 적어도 1%, 바람직하게는 5%인 PD-L1 발현에 대해 양성으로 계수된다.
또 다른 접근법에서, 종양 조직 절편에서의 PD-L1 발현은 종양 세포에서 뿐만 아니라 주로 림프구를 포함하는 침윤 면역 세포에서 정량화된다. 막 염색을 나타내는 종양 세포 및 침윤 면역 세포의 백분율은 < 5%, 5 내지 9%, 이어서 100%까지 10% 증분으로 개별적으로 정량화된다. 종양 세포의 경우, PD-L1 발현은 점수가 < 5% 점수인 경우에 음성으로, 점수가 ≥5%인 경우에 양성으로 계수된다. 면역 침윤물에서의 PD-L1 발현은 보정 염증 점수 (AIS)로 불리는 반-정량적 측정치로서 보고되며, 이는 막 염색 세포의 퍼센트에 침윤물의 강도를 곱함으로써 결정되고, 이는 없음 (0), 경도 (1의 점수, 드문 림프구), 중등도 (2의 점수, 림프조직구성 응집체에 의한 종양의 초점성 침윤) 또는 중증 (3의 점수, 미만성 침윤)으로 등급화된다. 종양 조직 절편은 AIS가 ≥5인 경우에 면역 침윤물에 의한 PD-L1 발현에 대해 양성으로 계수된다.
진단 PD-L1 항체를 사용하여 IHC에 의해 염색된 종양으로부터의 조직 절편은 또한 점수화 방법을 사용하여 조직 절편 내 종양 세포 및 침윤 면역 세포 둘 다에서 PD-L1 발현을 평가함으로써 PD-L1 단백질 발현에 대해 점수화될 수 있다. WO 2014/165422를 참조한다. 하나의 PD-L1 점수화 방법은 염색을 위해 조직 절편 내 각각의 종양 네스트를 검사하고, 변형된 H 점수 (MHS) 및 변형된 비율 점수 (MPS) 중 하나 또는 둘 다를 조직 절편에 배정하는 것을 포함한다. MHS를 배정하기 위해, 모든 검사된 종양 네스트에서 모든 생존 종양 세포 및 염색된 단핵 염증 세포에 걸쳐 4가지 개별 백분율이 추정된다: (a) 염색을 갖지 않는 세포 (강도 = 0), (b) 약한 염색 (강도 =1+), (c) 중간 염색 (강도 =2+) 및 (d) 강한 염색 (강도 =3+). 세포는 약한, 중간 또는 강한 염색 백분율에 포함되기 위해 적어도 부분적인 막 염색을 가져야 한다. 이어서, 합계가 100%인 추정된 백분율은 1 x (약한 염색 세포의 퍼센트) + 2 x (중간 염색 세포의 퍼센트) + 3 x (강한 염색 세포의 퍼센트)의 식에 대입되고, 결과는 MHS로서 조직 절편에 배정된다. MPS는 모든 검사된 종양 네스트에서 모든 생존 종양 세포 및 염색된 단핵 염증 세포에 걸쳐 임의의 강도의 적어도 부분적인 막 염색을 갖는 세포의 백분율을 추정함으로써 배정되고, 생성된 백분율은 MPS로서 조직 절편에 배정된다. 일부 실시양태에서, 종양은 MHS 또는 MPS가 양성인 경우에 PD-L1 발현에 대해 양성으로 지정된다.
종양에서 PD-L1 발현을 점수화/정량화하는 또 다른 방법은 "복합 양성 점수" 또는 "CPS"이며, 이는 환자의 종양 샘플로부터 PD-L1 발현 점수를 결정하기 위한 알고리즘을 지칭한다. CPS는 항-PD-1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함하는 치료 방법을 포함한 특정한 치료 요법을 사용한 치료를 위한 환자를 선택하는 데 유용하며, 여기서 PD-L1의 발현은 PD-L1을 발현하지 않는 동일한 환자 집단에 비해 특정한 환자 집단에서의 더 높은 반응률과 연관된다. CPS는 종양을 갖는 환자로부터의 종양 조직에서 생존 PD-L1 양성 종양 세포의 수, 생존 PD-L1 음성 종양 세포의 수 및 생존 PD-L1 양성 단핵 염증 세포 (MIC)의 수를 결정하고, 하기 식을 사용하여 CPS를 계산함으로써 결정된다:
(# PD-L1 양성 종양 세포) + (# PD-L1 양성 MIC) x 100%
(# PD-L1 양성 종양 세포) + (PD-L1 음성 종양 세포).
PD-L1 발현에 대한 또 다른 점수화 방법은 "TPS" 또는 "종양 비율 점수"이며, 이는 세포 막 상에서 PD-L1을 발현하는 종양 세포의 백분율이다. TPS는 전형적으로 임의의 강도 (약한, 중간 또는 강한)로 PD-L1을 발현하는 신생물성 세포의 백분율을 포함하며, 이는 상기 기재된 진단 항-인간 PD-L1 mAb, 예를 들어 항체 20C3 및 항체 22C3을 사용하는 면역조직화학적 검정을 사용하여 결정될 수 있다. 세포는 부분 막 염색을 갖는 세포를 포함하여 막 염색이 존재하는 경우에 PD-L1을 발현하는 것으로 간주된다.
PD-L1 mRNA 발현의 수준은 정량적 RT-PCR에 빈번하게 사용되는 1종 이상의 참조 유전자, 예컨대 유비퀴틴 C의 mRNA 발현 수준과 비교될 수 있다.
일부 실시양태에서, 악성 세포에 의한 및/또는 종양 내 침윤 면역 세포에 의한 PD-L1 발현 (단백질 및/또는 mRNA)의 수준은 적절한 대조군에 의한 PD-L1 발현 (단백질 및/또는 mRNA)의 수준과의 비교에 기초하여 "과다발현된" 또는 "상승된" 것으로 결정된다. 예를 들어, 대조군 PD-L1 단백질 또는 mRNA 발현 수준은 동일한 유형의 비-악성 세포에서 또는 매칭되는 정상 조직으로부터의 절편에서 정량화된 수준일 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 종양 샘플에서의 PD-L1 발현은 그 샘플에서의 PD-L1 단백질 (및/또는 PD-L1 mRNA)이 대조군에서보다 적어도 10%, 20% 또는 30% 더 큰 경우에 상승된 것으로 결정된다.
"조직 절편"은 조직 샘플의 단일 부분 또는 조각, 예를 들어 정상 조직 또는 종양의 샘플로부터 절단된 조직의 얇은 슬라이스를 지칭한다.
암으로 진단되었거나 암을 갖는 것으로 의심되는 대상체에 적용될 때의 "종양"은 임의의 크기의 악성 또는 잠재적으로 악성인 신생물 또는 조직 덩어리를 지칭하고, 원발성 종양 및 속발성 신생물을 포함한다. 고형 종양은 통상적으로 낭 또는 액체 영역을 함유하지 않는 조직의 비정상적 성장물 또는 덩어리이다. 상이한 유형의 고형 종양은 그를 형성하는 세포의 유형에 대해 명명된다. 고형 종양의 예는 육종, 암종 및 림프종이다. 백혈병 (혈액의 암)은 일반적으로 고형 종양을 형성하지 않는다 (국립 암 연구소, 암 용어 사전).
본원에 사용된 "RECIST 1.1 반응 기준"은 적절한 경우 반응이 측정될 맥락에 기초하여 표적 병변 또는 비-표적 병변에 대해 문헌 [Eisenhauer, E.A. et al., Eur. J. Cancer 45:228-247 (2009)]에 제시된 정의를 의미한다.
본 발명에 유용한 항-ILT3 항체 및 항원 결합 단편
본 발명의 임의의 방법, 조성물 및 용도에 유용한 "항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편"은 인간 ILT3에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (mAb) 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. ILT3에 대한 대체 명칭 또는 동의어는 LILRB4; LIR5; 및 CD85K를 포함한다. 인간 개체를 치료하는 본 발명의 임의의 방법, 조성물 및 용도에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편은 ILT3에 결합하고, T-세포 활성화 및 증식을 억제하는 MDSC의 능력을 감소시킨다. 항-ILT3 항체는 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있고, 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직한 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "항-ILT3 항원 결합 단백질"은 진펩트(GenPept) 수탁 번호 Q8NHJ6.3의 세포외 도메인 (아미노산 22-259)에 결합하는 단백질을 지칭한다:
본 발명의 방법 및 용도에 유용한, 인간 ILT3에 결합하는 mAb의 예는 WO2019/099597 (본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있고, 하기 표 5에 요약되어 있다.
구체적 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도는 하기 표 6에 제시된 항-ILT3 항체를 제공한다. VH의 위치 101에서 트립토판 잔기의 대체를 포함하는 항체를 제외하고, 본원에 개시된 항체는 인간 ILT3에 결합한다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 단편은 본원에 또는 하기 표 7에 개시된 항-ILT3 항체 분자의 HC-CDR1, HC-CDR2, HC-CDR3, LC-CDR1, LC-CDR2 및 LC-CDR3을 포함하는 인간 또는 인간화 항-ILT3 항체 또는 항원 결합 단편 또는 키메라 항-ILT3 항체 또는 항원 결합 단편이다.
본 발명에 유용한 항-PD-1 항원 결합 단백질 및 항원 결합 단편
본 발명의 임의의 방법, 조성물 및 용도에 유용한 "항-PD-1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편"은 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (mAb) 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. PD-1 및 그의 리간드에 대한 대체 명칭 또는 동의어는 다음을 포함한다: PD-1에 대해 PDCD1, PD1, CD279 및 SLEB2; PD-L1에 대해 PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 및 B7-H; 및 PD-L2에 대해 PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc 및 CD273. 인간 개체를 치료하는 본 발명의 임의의 방법, 조성물 및 용도에서, PD-1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하거나 또는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1 및 PD-L2 둘 다의 결합을 차단하는 PD-1 길항제이다. 인간 PD-1 아미노산 서열은 NCBI 유전자좌 번호: NP_005009에서 찾아볼 수 있다. 인간 PD-L1 및 PD-L2 아미노산 서열은 각각 NCBI 유전자좌 번호: NP_054862 및 NP_079515에서 찾아볼 수 있다. 항-PD-1 항체는 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있고, 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직한 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법 및 용도에 유용한, 인간 PD-1에 결합하는 mAb의 예는 US 7,521,051, US 8,008,449 및 US 8,354,509에 기재되어 있다. 본 발명의 방법, 조성물 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특이적 항-인간 PD-1 mAb는 다음을 포함한다: 문헌 [WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, pages 161-162 (2013)]에 기재된 구조를 갖고 도 1에 제시된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 인간화 IgG4 mAb인 펨브롤리주맙 (이전에 MK-3475, SCH 900475 및 람브롤리주맙으로 공지됨), 및 WO 2008/156712 및 표 8에 기재된 인간화 항체 h409A11, h409A16 및 h409A17.
본 발명의 방법, 조성물, 키트 및 용도의 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편은 다음을 포함한다: (a) 서열식별번호: 224, 225 및 226에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR 및 서열식별번호: 227, 228 및 229에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR; 또는 (b) 서열식별번호: 230, 231 및 232에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR 및 서열식별번호: 233, 234 및 235에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 항체이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간화 항체이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편은 키메라 항체이다. 구체적 실시양태에서, 항-PD-1 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편은 모노클로날 항체이다.
본 발명의 방법, 조성물 및 용도의 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, (a) 서열식별번호: 236에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 그의 변이체를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (b) 서열식별번호: 237 또는 그의 변이체; 서열식별번호: 238 또는 그의 변이체; 및 서열식별번호: 239 또는 그의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본 발명의 방법, 조성물 및 용도의 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, (a) 서열식별번호: 240에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 그의 변이체를 포함하거나 또는 그로 이루어진 중쇄; 및 (b) 서열식별번호: 241에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 그의 변이체; 서열식별번호: 242 또는 그의 변이체; 또는 서열식별번호: 243 또는 그의 변이체를 포함하거나 또는 그로 이루어진 경쇄를 포함하는 모노클로날 항체이다.
본 발명의 방법, 조성물 및 용도의 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, (a) 서열식별번호: 240에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어진 중쇄 및 (b) 서열식별번호: 241에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어진 경쇄를 포함하는 모노클로날 항체이다.
본 발명의 방법, 조성물, 키트 및 용도의 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열식별번호: 244, 245 및 246에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 및 서열식별번호: 249, 250 및 251에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 항체이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간화 항체이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편은 키메라 항체이다. 구체적 실시양태에서, 항-PD-1 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편은 모노클로날 항체이다.
본 발명의 방법, 조성물 및 용도의 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, (a) 서열식별번호: 252에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 그의 변이체를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (b) 서열식별번호: 247 또는 그의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본 발명의 방법, 조성물 및 용도의 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, (a) 서열식별번호: 253에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 그의 변이체를 포함하거나 또는 그로 이루어진 중쇄; 및 (b) 서열식별번호: 248에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어진 경쇄를 포함하는 모노클로날 항체이다.
하기 표 8 및 표 9는 본 발명의 방법, 조성물, 키트 및 용도에 사용하기 위한 예시적인 항-PD-1 mAb의 아미노산 서열의 목록을 제공한다.
본원의 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 단독으로 또는 다른 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 조합 요법은 1종 이상의 추가의 치료제, 예를 들어 1종 이상의 항암제, 세포독성제 또는 세포증식억제제, 호르몬 치료, 백신 및/또는 다른 면역요법과 공동-제제화되고/거나 공동-투여되는 항-ILT3 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 조성물을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편은 수술, 방사선, 동결수술 및/또는 열요법을 포함한 다른 치유적 치료 양식과 조합되어 투여된다. 이러한 조합 요법은 유리하게는 투여되는 치료제의 보다 낮은 투여량을 이용할 수 있고, 따라서 다양한 단독요법과 연관된 가능한 독성 또는 합병증을 피할 수 있다.
"와 조합되어"는 요법 또는 치료제가 동시에 투여되고/거나 함께 전달되도록 제제화되어야 한다는 것을 의미하는 것으로 의도되지는 않지만, 이들 전달 방법은 본원에 기재된 범주 내에 있다. 항-ILT3 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편은 1종 이상의 다른 추가의 요법 또는 치료제와 공동으로, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 항-ILT3 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편 및 다른 작용제 또는 치료 프로토콜은 임의의 순서로 투여될 수 있다. 일반적으로, 각각의 작용제는 그 작용제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여될 것이다. 추가로, 이러한 조합에 이용되는 추가의 치료제는 단일 조성물로 함께 투여되거나 또는 상이한 조성물로 개별적으로 투여될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 일반적으로, 조합되어 이용되는 추가의 치료제는 이들이 개별적으로 이용되는 경우의 수준을 초과하지 않는 수준으로 이용될 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 조합되어 이용되는 수준은 개별적으로 이용되는 수준보다 더 낮을 것이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 프로그램화된 사멸 수용체 1 (PD-1) 또는 그의 리간드 PD-L1 및 PD-L2의 1종 이상의 체크포인트 억제제 또는 길항제와 조합되어 투여된다. 억제제 또는 길항제는 항원 결합 단백질, 항체, 항원 결합 단편, 이뮤노어드헤신, 융합 단백질 또는 올리고펩티드일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (옵디보®, 브리스톨 마이어스 스큅, 뉴욕주 뉴욕), 펨브롤리주맙 (키트루다®, 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션(Merck Sharp & Dohme Corp), 미국 뉴저지주 케닐워스), 세미플리맙 (레게네론(Regeneron), 뉴욕주 태리타운) 또는 피딜리주맙 (CT-011)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 이뮤노어드헤신 (예를 들어, 불변 영역 (예를 들어, 이뮤노글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 이뮤노어드헤신)이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 AMP-224이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체, 예컨대 두르발루맙 (임핀지®, 아스트라제네카, 델라웨어주 윌밍톤), 아테졸리주맙 (테센트릭®, 로슈(Roche), 스위스 취리히) 또는 아벨루맙 (바벤시오®, 이엠디 세로노(EMD Serono), 매사추세츠주 빌러리카)이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 결합 길항제는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C 또는 MDX-1105로부터 선택된다.
BMS-936559로도 또한 공지된 MDX-1105는 WO2007/005874에 기재된 항-PD-L1 항체이다. 항체 YW243.55.S70은 WO 2010/077634에 기재된 항-PD-L1이다 (중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열은 각각 서열식별번호: 20 및 21에 제시됨).
옵디보®, MDX-1106-04, ONO-4538 또는 BMS-936558로도 또한 공지된 니볼루맙은 WO2006/121168 및 미국 특허 번호 8,008,449에 기재된 완전 인간 IgG4 항-PD-1 항체이다.
키트루다®, 람브롤리주맙, MK-3475 또는 SCH-900475로도 또한 공지된 펨브롤리주맙은 미국 특허 번호 8,354,509 및 WO2009/114335에 기재되고, 예를 들어 문헌 [Hamid, et al., New England J. Med. 369 (2): 134-144 (2013)]에 개시된 인간화 항-PD-1 항체이다. 펨브롤리주맙에 대한 중쇄 및 경쇄는 각각 서열식별번호: 225 및 226에 제시된 아미노산 서열에 의해 제시된다.
CT-011 (큐어 테크(Cure Tech))로도 또한 공지된 피딜리주맙은 PD-1에 결합하는 인간화 IgG1 모노클로날 항체이다. 피딜리주맙 및 다른 인간화 항-PD-1 모노클로날 항체는 WO2009/101611에 개시되어 있다. 다른 항-PD-1 항체는 특히 AMP 514 (암플리뮨(Amplimmune)), 예를 들어 미국 특허 번호 8,609,089; 미국 공개 번호 2010028330; 및 미국 공개 번호 20120114649에 개시된 항-PD-1 항체를 포함한다.
AMP-514 (MEDI0680; 메드이뮨 엘엘씨(MedImmune LLC), 메릴랜드주 게이더스버그)는 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체이다.
PDR001 (스파르탈리주맙; 노파르티스(Novartis))은 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체이고, 미국 특허 번호 9,683,048에 개시되어 있다.
BGB-A317 (티슬렐리주맙; 베이진(Beigene))은 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체이고, 미국 특허 번호 8,735,553에 개시되어 있다.
MDPL3280A (제넨테크/로슈)는 PD-L1에 결합하는 인간 Fc 최적화된 IgG1 모노클로날 항체이다. MDPL3280A 및 PD-L1에 대한 다른 인간 모노클로날 항체는 미국 특허 번호 7,943,743 및 미국 공개 번호 20120039906에 개시되어 있다.
MGA012 (마크로제닉스(MacroGenics), 메릴랜드주 록빌)는 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체이다.
AMP-224 (B7-DCIg; 암플리뮨; 예를 들어 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 개시됨)는 PD-1과 B7-H1 사이의 상호작용을 차단하는 PD-L2 Fc 융합 가용성 수용체이다.
다른 항-PD-L1 결합제는 YW243.55.S70 (중쇄 및 경쇄 가변 영역은 WO2010/077634에서 서열식별번호: 20 및 21에 제시됨) 및 MDX-1105 (BMS-936559로도 또한 지칭됨)를 포함한다. 이것 및 다른 항-PD-L1 결합제는 WO2007/005874에 개시되어 있다.
투약 및 투여
항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 (예를 들어, 표 8의 임의의 mAb) 또는 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 (예를 들어, 표 8의 임의의 mAb) 및 항-PD-1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 (예를 들어, 펨브롤리주맙)의 조합을 사용하여 암 및 구체적 실시양태에서 mTNBC, GBM, mPDAC, mSTS 또는 mNSCLC를 치료하기 위한 투여 요법 및 투여 경로가 본원에 제공된다.
본원에 개시된 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 및 항-PD1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 연속 주입에 의해, 또는 예를 들어 매일, 1주에 1-7회, 매주, 격주, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 매월, 격월, 분기마다, 반년마다, 매년 등으로, 공동으로 또는 연속적으로 투여되는 용량에 의해 투여될 수 있다. 용량은, 예를 들어 정맥내로, 피하로, 국소로, 경구로, 비강으로, 직장으로, 근육내로, 뇌내로, 척수내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 용량은 정맥내로 투여된다. 특정 실시양태에서, 용량은 피하로 투여된다. 치료 간격에 대한 총 용량은 일반적으로 적어도 0.05 μg/kg 체중, 보다 일반적으로 적어도 0.2 μg/kg, 0.5 μg/kg, 1 μg/kg, 10 μg/kg, 100 μg/kg, 0.25 mg/kg, 1.0 mg/kg, 2.0 mg/kg, 5.0 mg/ml, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg 또는 그 초과이다. 용량은 또한 대상체의 혈청 중 항원 결합 단백질 (예를 들어, 항-ILT3 항체 또는 항-PD1 항체) 또는 항원 결합 단편의 미리 결정된 표적 농도, 예컨대 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100, 300 μg/mL 또는 그 초과를 달성하기 위해 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 10, 20, 50, 80, 100, 200, 300, 400, 500, 1000 또는 2500 mg/대상체로 매주, 격주, 3주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 매월, 격월 또는 분기마다 기준으로 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 10, 20, 50, 80, 100, 200, 300, 400, 500, 1000 또는 2500 mg/대상체로 매주, 격주, 3주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 매월, 격월 또는 분기마다 기준으로 피하로 또는 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 10, 20, 50, 80, 100, 200, 500, 1000 또는 2500 mg/대상체로 매주, 격주, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 매월, 격월 또는 분기마다 기준으로 정맥내로 투여된다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 9 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 7 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 0.6 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.9 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 4.0 mg/kg이다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 0.2 mg 내지 약 2 mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 0.2 mg 내지 2 mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 0.2 mg 내지 약 2250 mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 0.2 mg 내지 2250 mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 7.5 mg 내지 약 2250 mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 7.5 mg 내지 2250 mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 0.2 mg, 약 0.7 mg 또는 약 2 mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 7.5 mg, 약 25 mg, 약 75 mg, 약 225 mg, 약 750 mg 또는 약 2250 mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 0.2 mg, 0.7 mg 또는 2 mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 7.5 mg, 25 mg, 75 mg, 225 mg, 750 mg 또는 2250 mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 750 mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 750 mg일 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 항-ILT3 항원 결합 단백질과 공동으로 또는 연속적으로, 10, 20, 50, 80, 100, 200, 500, 1000 또는 2500 mg/대상체로 매주, 격주, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 매월, 격월 또는 분기마다 기준으로 정맥내로 투여된다. 일부 구체적 방법에서, 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 9 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 7 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 0.6 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.9 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 4.0 mg/kg이다. 일부 구체적 방법에서, 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용량은 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 25 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 175 mg 내지 약 250 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 150 mg 내지 약 240 mg, 약 175 mg 내지 약 240 mg, 약 200 mg 내지 약 240 mg이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항원 결합 단백질 또는 그의 항원 결합 단편의 용량은 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg 또는 약 500 mg이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용량은 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg 또는 500 mg이다.
본 발명의 방법 및 용도
본 발명은 대상체에게 유효량의 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 대상체에서 암을 치료하기에 충분한 유효량의 본원에 개시 또는 청구된 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 및 항-PD-1 또는 항-PD-L1 및/또는 PD-L2 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 대상체에게 유효량의 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 대상체에게 본원에 개시된 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편을 PD-1, PD-L1 및/또는 PD-L2의 1종 이상의 억제제 또는 길항제와 조합하여 공동으로 또는 연속적으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 한 실시양태에서, PD-1의 길항제는 인간 PD-1에 결합하고 인간 PD-L1 및 PD-L2에 대한 PD1의 결합을 차단하는 항체 또는 항원 결합 단편이다. 한 실시양태에서, PD-L1 또는 PD-L2의 길항제는 인간 PD-L1 또는 PD-L2에 결합하고 PD1에 대한 인간 PD-L1 또는 PD-L2의 결합을 차단하는 항체 또는 항원 결합 단편이다.
추가 실시양태에서, 항 PD1 길항제는 항-PD-1 항체이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 피딜리주맙, AMP-514, PD001, BGB-A317, MDPL3280A 또는 MGA012이고, PD-L1 억제제는 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C 또는 MDX-1105이다.
추가 실시양태에서, 본원에 개시된 치료 방법에서 치료되는 암은 췌장암, 흑색종, 유방암, 폐암, 두경부암, 기관지암, 결장직장암, 전립선암, 췌장암, 위암, 난소암, 방광암, 뇌 또는 중추 신경계 암, 말초 신경계 암, 식도암, 자궁경부암, 자궁 또는 자궁내막 암, 구강 또는 인두 암, 간암, 신장암, 고환암, 담도암, 소장 또는 충수 암, 타액선암, 갑상선암, 부신암, 골육종 또는 연골육종이다.
일부 실시양태에서, 암은 전이성 삼중 음성 유방암 (mTNBC), 재발성 수술불가능 교모세포종 (GBM), 전이성 췌장관 선암종 (mPDAC), 전이성 연부 조직 육종 (mSTS) 또는 전이성 비-편평 비소세포 폐 암종 (mNSCLC)이다.
일반적 방법
분자 생물학에서의 표준 방법은 문헌 [Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2nd Edition, 2001 3rd Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA]에 기재되어 있다. 표준 방법은 또한 문헌 [Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols.1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY]에 나타나 있으며, 이는 박테리아 세포에서의 클로닝 및 DNA 돌연변이유발 (Vol. 1), 포유동물 세포 및 효모에서의 클로닝 (Vol. 2), 당접합체 및 단백질 발현 (Vol. 3) 및 생물정보학 (Vol. 4)을 기재하고 있다.
면역침전, 크로마토그래피, 전기영동, 원심분리 및 결정화를 포함한 단백질 정제 방법이 기재되어 있다 (문헌 [Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York]). 화학적 분석, 화학적 변형, 번역후 변형, 융합 단백질의 생산, 단백질의 글리코실화가 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, pp. 16.0.5-16.22.17; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, MO; pp. 45-89; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., pp. 384-391] 참조). 폴리클로날 및 모노클로날 항체의 생산, 정제 및 단편화가 기재되어 있다 (문헌 [Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Harlow and Lane, 상기 문헌]). 리간드/수용체 상호작용을 특징화하기 위한 표준 기술이 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 4, John Wiley, Inc., New York] 참조).
모노클로날, 폴리클로날 및 인간화 항체가 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Shepherd and Dean (eds.) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, New York, NY; Kontermann and Dubel (eds.) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, New York; Harlow and Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, pp. 139-243; Carpenter, et al. (2000) J. Immunol. 165:6205; He, et al. (1998) J. Immunol. 160:1029; Tang et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:27371-27378; Baca et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:10678-10684; Chothia et al. (1989) Nature 342:877-883; Foote and Winter (1992) J. Mol. Biol. 224:487-499]; 미국 특허 번호 6,329,511 참조).
인간화에 대한 대안은 파지 상에 디스플레이된 인간 항체 라이브러리 또는 트랜스제닉 마우스에서의 인간 항체 라이브러리를 사용하는 것이다 (문헌 [Vaughan et al. (1996) Nature Biotechnol. 14:309-314; Barbas (1995) Nature Medicine 1:837-839; Mendez et al. (1997) Nature Genetics 15:146-156; Hoogenboom and Chames (2000) Immunol. Today 21:371-377; Barbas et al. (2001) Phage Display: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; Kay et al. (1996) Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press, San Diego, CA; de Bruin et al. (1999) Nature Biotechnol. 17:397-399]).
항원의 정제는 항체의 생성에 필요하지 않다. 동물은 관심 항원을 보유하는 세포로 면역화될 수 있다. 이어서, 비장세포는 면역화 동물로부터 단리될 수 있고, 비장세포는 골수종 세포주와 융합되어 하이브리도마를 생산할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Meyaard et al. (1997) Immunity 7:283-290; Wright et al. (2000) Immunity 13:233-242; Preston et al., 상기 문헌; Kaithamana et al. (1999) J. Immunol. 163:5157-5164] 참조).
항체 또는 항원 결합 단편은, 예를 들어 소형 약물 분자, 효소, 리포솜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)에 접합될 수 있다. 항체는 치료, 진단, 키트 또는 다른 목적에 유용하고, 예를 들어 염료, 방사성동위원소, 효소 또는 금속, 예를 들어 콜로이드성 금에 커플링된 항체를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Le Doussal et al. (1991) J. Immunol. 146:169-175; Gibellini et al. (1998) J. Immunol. 160:3891-3898; Hsing and Bishop (1999) J. Immunol. 162:2804-2811; Everts et al. (2002) J. Immunol. 168:883-889] 참조).
면역계의 조직학의 표준 방법이 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt, et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, PA; Louis, et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY] 참조). 예를 들어, 항원 단편, 리더 서열, 단백질 폴딩, 기능적 도메인, 글리코실화 부위 및 서열 정렬을 결정하기 위한 소프트웨어 패키지 및 데이터베이스가 이용가능하다 (예를 들어, 진뱅크(GenBank), 벡터 NTI 스위트(VECTOR NTI Suite) (인포맥스, 인크.(Informax, Inc.), 메릴랜드주 베데스다); GCG 위스콘신 패키지(GCG Wisconsin Package) (액셀리스, 인크.(Accelrys, Inc.), 캘리포니아주 샌디에고); 데시퍼(DECYPHER) (타임로직 코포레이션(TimeLogic Corp.), 네바다주 크리스탈 베이); 문헌 [Menne, et al. (2000) Bioinformatics 16: 741-742; Menne, et al. (2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742; Wren, et al. (2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690] 참조).
실시예
대표적인 항-ILT3 항체로서 mAb 번호 46을 사용하는 하기 실시예는 예시적인 것으로 의도되고, 추가의 제한으로 해석되지 않아야 한다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 도면 및 모든 참고문헌, 특허 및 공개된 특허 출원의 내용은 명백하게 본원에 참조로 포함된다.
실시예 1: 항-ILT3 항체의 안전성, 내약성, 약동학 및 약역학을 평가하기 위한 용량 증량 및 코호트 확장 연구
부문 1: 항-ILT3 항체 단독요법 용량 증량 가속 적정 설계 (ATD)
용량 증량은 잠재적 치료 용량 미만의 항-ILT3 항체로 치료되는 참가자의 수를 최소화하기 위해 ATD를 사용하여 항-ILT3 항체 단독요법을 평가함으로써 개시된다. ATD에서, 코호트당 1 내지 3명의 참가자는 연속 수준 사이에 최대 1/2 로그 단위 용량 증가가 있는 증가하는 DL의 항-ILT3 항체로 치료될 것이다 (도 1a, 도 1b 참조).
ATD로부터 mTPI (변형된 독성 확률 구간) 설계로의 이행은 하기 사건 중 어느 하나 또는 둘 다의 발생에 의해 촉발될 것이다: 1) DLT 기간 (제1주기) 동안 임의의 DL에서 약물과 관련되거나, 관련될 개연성이 있거나 또는 관련될 가능성이 있는 것으로 임상연구자에 의해 평가된 바와 같은 ≥등급 2 독성; 또는 2) ATD에서의 최고 DL 코호트가 DLT 평가 기간을 완료하였고, 그 DL의 항-ILT3 항체가 이 코호트에서 안전하고 내약성이 우수한 것으로 결정되었으며, 데이터가 이용가능한 경우에, 말초 혈액 단핵 세포에서의 수준 ≥75% ILT3 수용체 점유율이 임의의 ATD DL에서 입증됨.
ATD에서 참가자에 대해 참가자내 용량 증량이 허용될 것이다. 참가자는 1회 초과의 용량 증량을 겪을 수 있다. 이것이 일어나려면, 참가자는 ≥등급 2 연구 약물-관련 독성 없이 항-ILT3 항체의 적어도 1 주기 (즉, 그 DL에 대한 DLT 기간)를 완료하였어야 하고, 보다 높은 DL의 안전성은 적어도 1명의 참가자에서 이미 평가되었어야 한다 (즉, 참가자는 보다 높은 DL로 DLT 기간을 완료하였어야 함). 1회 초과의 용량 증량을 겪은 참가자의 경우, 이들의 DLT에 대한 기여는 이들이 등록된 초기 코호트에서 단지 1회만 계수될 것이고, 생검 샘플 수집은 반복되지 않을 것이다.
변형된 독성 확률 구간 설계 (mTPI)
ATD 단계가 완료된 후, DLT 비율 30%를 표적으로 하는 MTD 및/또는 MAD를 확인하기 위해 mTPI 설계 (Ji Y, Wang S-J. Modified toxicity probability interval design: a safer and more reliable method than the 3 + 3 design for practical phase I trials. J Clin Oncol 2013;31:1-12.)를 사용하여 항-ILT3 항체 단독요법의 용량 증량이 계속될 것이다. mTPI에 대한 항-ILT3 항체의 출발 용량은 ATD로부터의 이용가능한 안전성, PK 및 약역학 결과에 기초할 것이다. 항-ILT3 항체의 보다 낮은 및/또는 보다 높은 용량 및 추가의 코호트는 각각의 DL에서 이용가능한 안전성, PK 및 약역학 데이터를 합하여 그에 따라 탐구될 수 있다.
mTPI 용량 증량 동안, 3 내지 6명의 참가자가 초기에 등록되어 항-ILT3 항체 단독요법을 받을 것이다. 치료 할당은 비-무작위 배정에 의해 달성될 것이다. 부문 1 (단독요법으로서의 항-ILT3 항체)에의 다음 DL로의 등록은 현재 DL의 모든 참가자가 21일의 DLT 평가를 완료하고 용량 증량 결정이 이루어졌을 때 시작될 것이다. 제1 참가자와 제2 참가자가 각각의 새로운 DL의 제1주기에서 연구 치료를 받을 때 그 사이에 적어도 24시간이 경과하여야 한다. 각각의 후속 DL은 유사하게 진행될 것이다. 부문 1의 mTPI 단계에서 참가자내 용량 증량은 허용되지 않는다.
진행성 질환으로 인해 부문 1에서 임의의 DL의 항-ILT3 항체를 중단하는 참가자는, 임상연구자의 판단으로 및 의뢰자와의 상담 및 그에 의한 승인 후에, 펨브롤리주맙과의 조합 치료를 받는 데 적격일 수 있다 (보다 세부사항에 대해서는 하기 "조합 요법으로의 이행"이라는 제목의 하위-표제를 참조하길 바람).
종양 생검의 수집 (스크리닝 및 C3D1에서)은, 생검이 임상연구자에 의해 의학적으로 불안전한 것으로 간주되지 않는 한, 부문 1에 필수적이다.
부문 2: 조합 요법 용량 증량 변형된 독성 확률 구간 설계
부문 2에 대한 출발 용량은 부문 1에서의 mTPI에서 시험되는 현재 용량보다 2 DL 낮을 것이다. 따라서, 부문 2에의 등록은 모든 부문 1 참가자가 단독요법에서 DL2의 DLT 평가 기간을 완료하고 항-ILT3 항체가 이 코호트에서 안전하고 내약성이 있는 것으로 입증되었으며 용량 증량 결정이 이루어졌을 때 시작될 것이다. 부문 2에서의 출발 용량은 부문 1로부터의 이용가능한 안전성, PK 및 약역학 결과에 기초하여 조정될 수 있다. 용량 증량은 펨브롤리주맙과 조합된 항-ILT3 항체의 MTD 및/또는 MAD를 결정하기 위해 mTPI 설계를 사용하여 진행될 것이며; 부문 2는 부문 1에서의 용량 증량이 완료될 때까지 항상 부문 1보다 2 DL 뒤일 것이다. 신생 안전성 및/또는 효능 신호에 기초하여, 중간 용량 수준이 또한 탐구될 수 있다. 파트 1에 등록된 참가자의 최종 수는 실험적 안전성 관찰 (즉, DLT) 및 mTPI 설계를 사용하여 MTD/MAD로서 궁극적으로 확인되는 용량에 좌우될 것이다. 부문 2의 경우, 종양 생검의 수집 (스크리닝 및 C3D1에서)은, 생검이 임상연구자에 의해 의학적으로 불안전한 것으로 간주되지 않는 한, 임의적이긴 하지만 강하게 권장되며, 특히 C3D1 방문에서 강하게 권장된다.
파트 1, 부문 2에서의 펨브롤리주맙의 용량은 200 mg Q3W로 일정하게 유지될 것이다.
부문 2에서의 용량 설정 및 확인은 최대 14명의 참가자가 임의의 선택된 용량 (중간 용량을 포함할 수 있음)으로 치료된 후에 종료될 것이다. mTPI 표에 현재 용량을 유지하기 위한 "S"가 표시되는 경우에 용량 증량은 정지될 것이다. 그렇지 않고, "D" 또는 "DU"가 표시되거나 또는 보다 높은 용량의 "E"가 표시되는 경우에 최대 14명의 새로운 참가자가 보다 낮은 용량으로 등록될 수 있다. PAVA (Ji Y, Wang S-J. Modified toxicity probability interval design: a safer and more reliable method than the 3 + 3 design for practical phase I trials. J Clin Oncol 2013;31:1-12.)가 DLT 비율과 DL 사이의 단조성의 가정 하에 각각의 치료 부문에서 용량들에 걸쳐 DLT 비율을 추정하는 데 사용될 것이다. 추정상 30%에 가장 가까운 DLT 비율을 갖는 용량이 MTD/MAD로서 치료될 수 있다. RP2D 용량(들)을 진행하기로 결정하기 전에 총 데이터가 고려될 것이다. 부문 2에서의 항-ILT3 항체의 MTD/MAD는 부문 1에서의 항-ILT3 항체의 MTD/MAD를 초과하지 않을 것이지만, 그와 동일할 수 있다. 부문 2의 mTPI 단계에서 참가자내 용량 증량은 허용되지 않는다.
예비 효능은 탐색적 종점으로서 ORR, PFS 및 OS를 사용하여 평가될 것이다. ORR 및 PFS는 RECIST 1.1 및 iRECIST에 기초하여 임상연구자에 의해 평가될 것이다.
축적된 데이터는 ATD 및 mTPI에 기초하여 용량 설정 결정이 이루어지도록 하고 의뢰자의 판단으로 향후 연구 계획을 가능하게 하기 위해 연속적으로 검사될 것이다.
조합 요법으로의 이행
파트 1 부문 1에서 방사선촬영으로 확인된 진행성 질환을 나타낸 참가자는 의뢰자와의 상담 및 그에 의한 승인 후에 조합 요법을 받는 데 (즉, 부문 2로의 '교차'에) 적격일 것이다.
참가자는 참가자가 부문 1에서 DLT 평가 기간 (즉, 21일)을 완료할 때까지 부문 1 (단독요법)에서 부문 2 (펨브롤리주맙과의 조합 요법)로 교차될 수 없다. 부문 1에서 부문 2로의 교차에 적격인 참가자는 스크리닝에서 부문 2에 진입할 것이고, 최고 공개 조합 DL에 할당될 것이다 (섹션 6.6.3 참조). 이들 참가자는 이들의 스케줄링된 활동을 계속 받을 것이며 적절한 경우 펨브롤리주맙 PK 및 ADA 평가가 추가된다. 참가자는 펨브롤리주맙과의 조합에 대해 안전성 및 내약성이 이미 입증된 항-ILT3 항체의 최고 용량을 받을 수 있다 (그 조합 용량에 대해 DLT 평가 기간이 완료됨).
부문 1에 있는 동안 방사선촬영으로 확인된 진행성 질환으로 인해 조합 치료를 받는 데 적격인 참가자는, 그 특정 DL 코호트가 이미 안전성 및 내약성을 입증했어야 하기 때문에, 부문 2에 대한 mTPI 용량 증량 결정에 포함되지 않을 것이다. 그러나, 그의 데이터는 조합 치료를 위한 RP2D의 결정에 후향적으로 포함될 수 있다. 이들 참가자의 안전성 및 효능 데이터는 부문 2에 등록된 참가자의 데이터와 별개로 분석될 것이다.
참가자가 연구의 임의의 파트를 중단하면, 의사의 판단으로 치료될 것이다.
조합 치료로 교차되는 참가자는 단독요법으로 받은 항-ILT3 항체의 주기 횟수와 무관하게 최대 35주기의 조합 치료를 받는 데 적격일 것이다.
DLT로 인해 부문 1에서 단독요법을 중단한 참가자는 부문 2로의 교차에 적격이 아니다.
코호트 확장
본 연구는 도 2에 제시된 바와 같이 화학요법의 존재 (코호트 A, C 및 E) 또는 화학요법의 부재 (코호트 B 및 D) 하의 항-ILT3 항체 + 펨브롤리주맙 200 mg Q3W를 평가하기 위한 5개의 종양-특이적 코호트를 포함한다.
코호트 A는 펨브롤리주맙 및 파클리탁셀과 조합된 항-ILT3 항체의 안전성 및 예비 효능을 평가하기 위해 PD-L1 CPS ≥1 전이성 TNBC를 갖는 대략 45명의 치료-나이브 참가자를 등록할 것이다. 코호트 A는 전체 등록을 계속하기 전에 조합의 허용되는 안전성 프로파일을 입증하기 위해 대략 10명의 참가자에 의한 안전성 평가(safety lead-in)를 포함한다.
코호트 B는 펨브롤리주맙과 조합된 항-ILT3 항체의 안전성 및 예비 효능을 평가하기 위해 2L 수술불가능 GBM을 갖는 대략 25명의 참가자를 등록할 것이다.
코호트 C는 펨브롤리주맙, nab-파클리탁셀 및 겜시타빈과 조합된 항-ILT3 항체의 안전성 및 예비 효능을 평가하기 위해 1L 전이성 PDAC를 갖는 대략 35명의 참가자를 등록할 것이다. 코호트 C는 전체 등록을 계속하기 전에 조합의 허용되는 안전성 프로파일을 입증하기 위해 대략 10명의 참가자에 의한 안전성 평가를 포함한다.
코호트 D는 펨브롤리주맙과 조합된 항-ILT3 항체의 안전성 및 예비 효능을 평가하기 위해 2L 전이성 STS를 갖는 대략 30명의 참가자를 등록할 것이다.
코호트 E는 펨브롤리주맙, 카르보플라틴 및 페메트렉세드와 조합된 항-ILT3 항체의 허용되는 안전성 프로파일을 입증하기 위해 안전성 평가로서 전이성 비-편평 NSCLC를 갖는 대략 10명의 치료-나이브 참가자를 등록할 것이다.
임상연구자-평가된 임상 안정성이 관찰되고 참가자가 연구 치료에 대해 내약성이 있는 경우에 참가자는 진행 이후에도 의뢰자와의 상담 후에 연구 치료를 계속하도록 허용될 것이다.
중간 분석 (IA)은 처음 15명의 참가자 (코호트 B, C 및 D) 또는 20명의 참가자 (코호트 A)가 그의 제2 기준선-후 영상화 평가를 받은 후에 수행될 수 있다. 8명 이하의 반응 (코호트 A), 3명 이하의 반응 (코호트 C) 또는 1명 이하의 반응 (코호트 B 및 D)이 관찰되는 경우에, 코호트에의 등록은 초기에 정지될 수 있다.
화학요법 조합에 대한 안전성 평가
코호트 A 및 C에서의 처음 대략 10명의 참가자 및 코호트 E에서의 모든 참가자에 대해, 표적 용량 제한 독성 (DLT) 비율 30%인 mTPI 표 (표 10)를 적용하여 각각의 코호트에 대해 개별적으로 삼중 또는 사중 조합에서의 의도된 용량의 화학요법의 안전성 및 내약성을 평가할 것이다. 3 내지 6명의 DLT-평가가능한 참가자가 초기에 등록되고, 연구 개입의 제1 용량으로부터 DLT에 대해 평가될 것이다. 6명의 DLT-평가가능한 참가자의 목적하는 샘플 크기를 달성하기 위해 최대 8명의 참가자가 초기에 등록될 수 있다. mTPI 표 (본원의 표 10 참조)에 기초한 결정이 유지 또는 증량인 경우에, 코호트는 총 10명의 DLT-평가가능한 참가자를 갖기 위해 추가의 참가자를 등록하도록 확장될 것이다. 용량 감량 결정이 이루어지는 경우에, 코호트에의 등록은 조합의 안전성 데이터를 추가로 평가하고 코호트가 확장되어야 하는지를 결정하기 위해 지연될 수 있다. 안전성 평가로부터의 데이터가 조합이 허용되는 안전성 및 내약성을 갖는다는 것을 나타내는 경우에, 코호트에의 등록은 계속될 것이다. 안전성 평가로부터의 데이터가 허용되지 않는 경우에, 코호트에의 등록은 정지될 것이다.
DLT 평가 기간은 코호트 A 및 C의 경우 28일이고, 코호트 E의 경우 21일이다.
추적
확인된 진행성 질환 이외의 다른 이유로 연구 치료를 중단하는 참가자는 진행성 질환, 새로운 항암 요법의 개시, 임신, 연구 참가에 대한 동의 철회, 사망 또는 추적 소실 시까지 안전성 및 질환 상태 (영상화 포함)에 대한 치료-후 추적을 받을 것이다.
확인된 질환 진행을 경험하거나 또는 새로운 항암 요법을 시작하는 참가자는 안전성 및 생존 추적 단계로 이동할 것이다.
객관적 반응률 (ORR)
본 연구는 2차 종점으로서 임상연구자에 의해 평가된 바와 같은 RECIST 1.1 기준 (코호트 B에 대한 RANO)에 기초한 ORR을 사용할 것이다.
참가자에서의 종양 반응은 임상연구자 검토에 의해 RECIST 1.1 및 iRECIST 기준을 사용하여 평가될 것이다. 중앙 영상 관리업체가 종양 영상을 수집, 크리닝 및 보관하는 데 사용될 것이다. 영상은 BICR에 의한 가능한 향후 분석을 위해 수집될 것이다.
RECIST 1.1에 의해 평가된 반응률
RECIST 1.1은 효능 측정을 위해 영상을 평가할 때 임상연구자에 의해 및 적격성을 결정할 때 지역 현장에 의해 사용될 것이다. 전통적인 RECIST 1.1은 총 최대 5개의 표적 병변 및 기관당 2개를 참조하지만, 본 프로토콜은 총 최대 10개의 표적 병변 및 기관당 5개를 허용하는 RECIST 1.1에 대한 변형을 구현하였다.
면역-기반 치료제에 대한 변형된 고형 종양의 반응 평가 기준 1.1 (iRECIST)에 의해 평가된 반응률
RECIST 1.1은 펨브롤리주맙을 사용한 치료 후에 관찰된 독특한 종양 반응 특징을 설명하기 위해 적합화되었다. 면역요법제, 예컨대 항-ILT3 항체 및 펨브롤리주맙은 내인성 암-특이적 면역 반응을 강화시킴으로써 항종양 효과를 생성할 수 있다. 이러한 접근법으로 관찰된 반응 패턴은 세포독성제로 관찰된 반응의 전형적 시간 경과를 넘어 연장될 수 있고, 면역요법제로 치료된 환자는 종양 부담의 초기 증가 또는 심지어 새로운 병변의 출현 후에 임상 반응을 나타낼 수 있다. 따라서, 표준 RECIST 1.1은 면역요법제, 예컨대 항-ILT3 항체 및 펨브롤리주맙의 정확한 반응 평가를 제공하지 않을 수 있다. KEYNOTE-001 (KN001)에 등록된 흑색종을 갖는 참가자의 분석에 기초하여, 평가가능한 참가자의 7%는 지연된 또는 초기의 종양 가성-진행을 경험하였다. 주목할 만하게, RECIST 1.1에 의해서는 진행성 질환을 가졌지만 면역-관련 반응 기준에 의해서는 그렇지 않은 참가자 (Wolchok JD et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res 2009;15(23):7412-20)는 둘 다의 기준에 의해 진행성 질환을 갖는 참가자보다 더 긴 전체 생존을 가졌다 (Hodi FS et al. Patterns of response in patients with advanced melanoma treated with Pembrolizumab (MK-3475) and evaluation of immune related response criteria (irRC). J Immunother Cancer. 2014;2(Suppl 3):P103). 추가적으로, 데이터는 RECIST 1.1이 참가자의 대략 15%에서 펨브롤리주맙의 이익을 과소추정할 수 있다는 것을 시사한다. 이들 발견은 면역요법에서 비정형 반응의 독특한 패턴을 고려하고 참가자가 임상적으로 안정한 경우에 초기 방사선촬영상 진행 이후에 치료를 가능하게 하는 RECIST 1.1에 대한 변형을 적용할 필요를 지지한다.
면역-기반 치료제에 대한 변형된 RECIST 1.1 (iRECIST) 평가는 미국 FDA 및 유럽 의약품청의 참가와 함께 산업계 및 학계의 주요 전문가의 투입 하에 RECIST 연구 그룹에 의해 개발 및 공개되었다 (Seymour L, et al. iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics. Lancet Oncol. 2017 Mar;18(3):e143-52). 표적 병변의 1차원 측정, 비-표적 병변의 정성적 평가 및 반응 카테고리는 RECIST 1.1에 의해 진행이 관찰될 때까지 RECIST 1.1과 동일하다. 그러나, 참가자가 임상적으로 안정한 경우에 방사선촬영상 진행을 확인하기 위해 추가의 영상화가 수행될 수 있다. iRECIST는 종양 반응 및 진행을 평가하고 치료 결정을 내리기 위해서 뿐만 아니라 명시된 경우 탐색적 효능 분석을 위해 임상연구자에 의해 사용될 것이다.
신경종양학에서의 반응 평가 (RANO)
RANO 기준은 2010년에 그의 공개 이후 GBM 시험에서 반응을 평가하기 위한 바람직한 기준이었고 (Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA, et al. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol 2010;28(11):1963-72), 조영-증강 MRI에서 입증된 바와 같은 종양 크기의 측정과 증강 및 비증강 질환 둘 다의 정성적 평가, 및 스테로이드 투여 및 참가자 기능적 수행 상태에 대한 정보를 포함한다. 반응 평가는 임상연구자 및 BICR에 의해 수행될 것이다.
RANO는 또한 방사선요법 후에 빈번하게 관찰되는 가성진행에 대한 규정을 내린다. AVAglio 연구 (Gilbert MR et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014 Feb 20;370(8):699-708.) (BO21990, NCT00943826)는 T2/FLAIR 영상화, 임상 평가 및 모든 비-지수 병변의 정성적 검토를 사용함으로써 맥도널드(Macdonald) 기준을 변형시켜 비-조영-증강 병변, 잔류 질환, 측정하기 곤란한 병변 및 가성진행에 대해 수정하였다. RANO 연구 그룹은 임상 진행에 관한 기준을 완화함으로써, 그리고 가성진행을 검출하기 위한 스캔의 시기, 기준 및 확인에 있어서, 측정을 추가로 정밀화하였다 (Chinot OL et al. Response assessment criteria for glioblastoma: practical adaptation and implementation in clinical trials of antiangiogenic therapy. Curr Neurol Neurosci Rep. 2013 May;13(5):347).
RTOG 및 ACRIN (RTOG0625/ACRIN6677)은 베바시주맙, 이리노테칸 또는 테모졸로미드로 치료된 재발성 GBM을 갖는 107명의 환자에서 RANO의 예측 능력을 평가하였다 (Boxerman JL et al. Early post-bevacizumab progression on contrast enhanced MRI as a prognostic marker for overall survival in recurrent glioblastoma: results from the ACRIN 6677/RTOG 0625 Central Reader Study. Neuro Oncol. 2013 Jul;15(7):945-54). 연구는 2D-T1 및 3D-T1 영상에서 8 및 16주의 베바시주맙 치료로 관찰된 진행이 OS에 대한 고도로 유의한 예후 값을 갖는 것으로 결론내렸다. 그러나, FLAIR 단독에 의해 검출된 진행은 OS와 상관관계가 없었고, 다른 영상화 기술에 최소의 추가의 이익을 부가하였다.
무진행 생존
본 연구는 탐색적 종점으로서, RECIST 1.1 (코호트 B에 대한 RANO) 및 최대 10개의 표적 병변 및 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 변형된 iRECIST 기준 (상기 참조)에 따라 임상연구자에 의해 평가된 바와 같은 PFS를 사용할 것이다. 후기 단계 연구의 경우, PFS는 허용되는 임상 이익 척도이고, 진행성 고형 종양에서 펨브롤리주맙과 조합된 및 펨브롤리주맙 및 화학요법과 조합된 항-ILT3 항체의 예비 효능 척도를 제공하기 위해 본 FIH 연구에서 사용될 것이다.
코호트 A, B, C 및 D에 대해 각각 6개월, 12개월, 18개월 및 24개월에서의 PFS 비율이 또한 평가될 것이다.
전체 생존 (OS)
전체 생존은 무작위화 임상 연구에서 새로운 항신생물 요법의 우수성의 입증을 위한 황금 표준으로서 인식되었다. 본 연구에서, OS는 탐색적 종점으로서 측정될 것이다. OS 종점은 작은 샘플 크기 및 비교를 위한 대조군의 부재에 의해 잠재적으로 혼동될 수 있으며, 이는 2차 종점으로서의 그의 유용성을 제한한다. 본 연구는 상이한 유형의 진행성 고형 종양을 갖는 참가자를 등록할 것이고, 이러한 이질성과 조합된 구제 절차에서의 가변성은 OS 탐색적 종점의 유용성에 영향을 미칠 것이다.
코호트 A, B, C 및 D에 대해 각각 6개월, 12개월, 18개월 및 24개월에서의 OS 비율이 또한 평가될 것이다.
안전성 종점
본 연구의 목적은 진행성/전이성 고형 종양을 갖는 참가자에서 펨브롤리주맙과의 조합 요법으로서의 및 펨브롤리주맙 및 화학요법과의 조합 요법으로서의 항-ILT3 항체의 안전성 및 내약성을 특징화하는 것이다.
1차 안전성 분석은 NCI CTCAE, 버전 4.0 기준에 의해 정의된 바와 같은 독성을 경험한 참가자에 기초할 것이다. 안전성은 항-ILT3 항체를 단독요법으로서 및 화학요법의 존재 및 부재 하에 펨브롤리주맙과 조합하여 받은 참가자가 경험한 독성 및 독성의 등급을 정량화함으로써 평가될 것이다.
AE의 경우, 약물에 대한 귀인, 발병 시간, 사건 지속기간, 그의 해소 및 투여되는 임의의 병용 의약이 기록될 것이다. 분석될 유해 사건은 모든 AE, SAE, 치명적 AE 및 실험실 변화를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
참가자 집단에 대한 근거
코호트 확장을 위한 참가자 집단을 모피트(Moffitt) 및 더 캔서 게놈 아틀라스 (TCGA) 데이터베이스 내의 인간 종양 발현 어레이의 분석에 기초하여 선택하였다. 본 발명자들은 ILT3 발현의 수준 및 T 세포-염증발생 유전자 발현 프로파일 점수 (GEP 점수; 문헌 [Cristecu et al. Science. 2018 Oct 12;362(6411):eaar3593] 참조)를 분석하였다. GEP 발현 프로파일은 CCL5, CD27, CD274 (PD-L1), CD276 (B7-H3), CD8A, CMKLR1, CXCL9, CXCR6, HLA-DQA1, HLA-DRB1, HLA-E, IDO1, LAG3, NKG7, PDCD1LG2 (PDL2), PSMB10, STAT1 및 TIGIT를 포함한, 항원 제시, 케모카인 발현, 세포용해 활성 및 적응 면역 저항성과 관련된 18종의 염증성 유전자를 포함한다. 높은 GEP 점수는 T 세포-염증발생 종양 미세환경을 나타낸다.
높은 수준의 ILT3 발현을 갖는 종양 유형, 높은 ILT3 발현과 GEP 점수 사이의 상관관계, MDSC-풍부화된 종양 미세환경, 뿐만 아니라 미충족 의료 필요를 확인하였다. 놀랍게도, 본 발명자들은 그의 분석을 통해 다른 암 유형과 비교하여 특정한 암 유형에 관한 여러 주요 사실을 발견하였다. 본 발명자들은 GBM 종양의 큰 백분율이 높은 수준의 ILT3 발현 및 낮은 GEP 점수를 나타냈다는 것을 발견하였다. GBM에서의 종양 골수 세포는 종양 덩어리의 30-50%를 차지하고, 이들 세포의 대다수는 단핵구성 MDSC이다. GBM에서의 면역 억제는 소교세포가 아닌 대식세포로부터의 것으로 보인다. NSCLC 및 TNBC는 종양의 큰 백분율이 높은 GEP 점수 및 높은 수준의 ILT3 발현을 가짐을 나타냈고; TNBC는 펨브롤리주맙 단독요법에 대해 제한된 반응을 갖는다. PDAC 및 STS는 종양의 중간 정도의 백분율이 높은 GEP 점수 및 높은 수준의 ILT3 발현을 가짐을 나타낸다. PDAC에 대한 종양 환경은 면역 세포를 포함한다.
상기 언급된 본 발명자들의 주요 발견에 기초하여, 이들 속성을 갖는 종양에서의 ILT3의 항-ILT3 항원 결합 단백질- 또는 항원 결합 단편-매개 억제는 종양 미세환경에서 관찰된 관용 또는 면역 억제를 역전시킬 것이고, 단독요법으로서 또는 항-PD-1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 (예를 들어, 펨브롤리주맙) 또는 항-PD-1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 (예를 들어, 펨브롤리주맙) 및 표준 관리 화학요법과 조합되어 사용되는 경우에 상가적 또는 상승작용적 방식으로 항종양 활성을 나타낼 수 있는 것으로 가정된다. 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편을 단독으로 또는 항-PD-1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편과 조합하여, 특히 본원에 기재된 방식으로 사용하는 본 전략은 이들 치료하기 곤란한 암을 위한 치료 전략으로서 이용되어 오지 않았다.
상기 기준에 기초하여, 파트 2는 PD-L1 CPS ≥1인 치료-나이브 전이성 TNBC, 2L 수술불가능한 GBM, 치료-나이브 전이성 PDAC, 2L 전이성 STS 및 치료-나이브 전이성 비-편평 NSCLC를 갖는 참가자를 등록할 것이다. 3개의 치료-나이브 집단 (코호트 A, C 및 E)에서의 화학요법 조합에 대한 추가의 근거가 하기에 제공된다.
코호트 A는 PD-L1 CPS ≥1 전이성 TNBC를 갖는 치료-나이브 참가자에서 펨브롤리주맙 플러스 파클리탁셀과 조합된 항-ILT3 항체의 안전성 및 예비 효능을 평가할 것이다. 표준 단일 작용제 화학요법 (파클리탁셀, nab-파클리탁셀 또는 겜시타빈/카르보플라틴)과 조합된 펨브롤리주맙은 화학요법 단독과 비교하여 무작위화 3상 KN355 연구에서 전이성 TNBC에 대한 1L 치료로서 평가되었다. 펨브롤리주맙 플러스 화학요법은 본 연구에서 PD-L1 CPS ≥10인 참가자에서 화학요법 단독과 비교하여 PFS의 유의한 개선 (9.7개월 대 5.6개월; HR: 0.65, 95% CI: 0.49-0.86)을 나타냈다 (Cortes J, et al. KEYNOTE-355: randomized, double-blind, phase III study of pembrolizumab + chemotherapy versus placebo + chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer [abstract]. Presented at: 2020 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Virtual Scientific Program; 2020 May 29-31; [online meeting]. J Clin Oncol. 2020;38(15 suppl). Abstract no. 1000). 본 연구로부터의 내부 데이터는 또한 펨브롤리주맙과 파클리탁셀의 조합에서 유망한 ORR을 보여준다. 파클리탁셀은 1L 전이성 TNBC에 대한 널리 이용가능한 표준 요법이기 때문에, KN355에서 사용된 동일한 출발 용량 및 스케줄인 표준 용량 및 스케줄이 코호트 A에서 사용될 것이다.
코호트 C는 PDAC를 갖는 치료-나이브 참가자에서 펨브롤리주맙, nab-파클리탁셀 및 겜시타빈과 조합된 항-ILT3 항체의 안전성 및 예비 효능을 평가할 것이다. nab-파클리탁셀과 겜시타빈의 조합은 PDAC를 갖는 환자의 1차 치료를 위한 표준 관리 요법이고, 일반적으로 폴피리녹스(FOLFIRINOX)보다 더 우수한 내약성을 갖는다 (Von Hoff DD et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med. 2013 Oct 31;369(18):1691-703; Conroy T et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011 May 12;364(19):1817-25). PD-1 억제제와 nab-파클리탁셀 및 겜시타빈의 삼중 조합은 또한 펨브롤리주맙 및 니볼루맙을 사용한 연구에서 관찰된 바와 같이 PDAC에서 허용되는 안전성 프로파일을 갖는다 (Weiss GJ et al. A phase Ib study of pembrolizumab plus chemotherapy in patients with advanced cancer (PembroPlus). Br J Cancer. 2017 Jun 27;117(1):33-40; Wainberg ZA et al. Open-label, phase I study of nivolumab combined with nab-paclitaxel plus gemcitabine in advanced pancreatic cancer. Clin Cancer Res. 2020 Sep 15;26(18):4814-22).
코호트 E는 전이성 비-편평 NSCLC를 갖는 치료-나이브 참가자에서 펨브롤리주맙, 카르보플라틴 및 페메트렉세드의 조합에 항-ILT3 항체를 추가하는 것의 안전성을 평가할 것이다. 페메트렉세드를 사용한 백금 이중 화학요법은 화학요법-나이브 전이성 비-편평 NSCLC 환자를 위한 가장 통상적으로 사용되는 1L 화학요법이다. KN021G의 결과에 기초하여, 카르보플라틴 및 페메트렉세드와 조합된 펨브롤리주맙은 PD-L1 상태와 관계없이 전이성 비-편평 NSCLC를 갖는 환자의 1L 치료로서 FDA에 의해 승인되어 있다. 이들 결과는 무작위화 3상 KN189 연구에서 확인되었다 (Gandhi L et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. May 31;378(22):2078-2092). 코호트 E에서의 참가자에 대한 이중 화학요법은 비-편평 NSCLC에 대한 표준 관리 요법이다. 코호트 E에서 안전성 및 내약성이 입증되는 경우에, 조합이 추가로 평가될 수 있다.
항-ILT3 항체의 출발 및 최대 용량에 대한 근거
항-ILT3 항체의 인간 출발 용량 및 투여 간격은 비임상 독성학적, 약리학적 및 전임상 효능 데이터의 통합에 기초한다.
항-ILT3 항체의 잠재적 면역-활성화 작용 메카니즘으로 인해, 0.2 mg (70 kg 환자의 경우 0.003 mg/kg와 등가임)의 항-ILT3 항체의 FIH 출발 용량은 포괄적인 비임상 약리학, 독성학 데이터 및 정량적 모델링의 통합을 고려하여 결정된다.
레서스 원숭이를 전임상 연구를 위한 약리학상 관련 종으로서 선택하였다.
레서스 원숭이에서의 성공적인 표적 결속은 0.3 mg/kg 내지 30 mg/kg의 용량 범위에 걸쳐 관찰된 총 가용성 ILT3 수준의 용량-의존성 증가에 의해 나타났다 (연구 17-M100-8994 및 18-M100-9870). 레서스 원숭이에서의 다중 용량 연구 (총 4회 용량에 대해 매주 1회 투여됨)에서 관찰된 NOAEL은 100 mg/kg/주였다. SK-MEL-5 종양-보유 인간화 마우스 모델에서, 면역 활성화 마커 HLA-DR의 증가는 0.1 mg/kg의 용량에서는 혈액에서 전신으로 관찰되었고 1.0 mg/kg의 용량에서는 작용 부위 (종양)에서 관찰되었다. 혈액 HLA-DR 활성화에 기초한 PAD 접근법인, SK-MEL-5 종양 보유 인간화 마우스 모델 및 마우스와 인간 사이의 PK 비교로부터의 결과에 기초하여, 본 발명자들은 0.03 mg/kg의 출발 용량이 적절할 것으로 결정하였다. 그러나, 인간화 마우스 모델에서의 완전 인간 면역 레퍼토리의 결여로 인해, 마우스 종양 모델이 환자 세팅보다 덜 민감성일 수 있기 때문에, 보다 보존적인 용량이 필요할 수 있다. 따라서, PAD보다 10배 더 낮은 용량인 0.003 mg/kg가 FIH 출발 용량으로서 제안된다.
알로메트릭 스케일링을 사용하여 인간 PK 파라미터를 레서스 원숭이에서 결정된 것으로부터 예측하였다. 인간에 대해 0.003 mg/kg에서의 예측된 Cmax 0.081 μg/mL의 분석에 기초하여, 본 발명자들은 막 ILT3 및 가용성 ILT3의 수준 및 1차 말초 혈액 CD14* 단핵구 및 혈장 가용성 ILT3에 대한 항-ILT3 항체의 결합 효력을 고려한 기계론적 PK 모델링 접근법에 기초하여 말초 혈액에서 대략 70% 표적 점유율을 제공할 것으로 예상한다. FDA에서 연구자들에 의해 공개된 면역-활성화 종양학 제품의 검토는 최대 80%의 표적 결속과 연관된 FIH 용량에서 허용되는 독성을 보고하였다 (Saber H, et al. An FDA oncology analysis of immune activating products and first-in human dose selection. Regul Toxicol Pharmacol. 2016 Nov;81:448-456).
항-ILT3 항체에 대해, 0.003 mg/kg에서의 예측된 Cmax 0.081 μg/ml는 또한 100 mg/kg의 NOAEL에서 레서스 원숭이에서 관찰된 정상 상태에서의 6770 μg/ml의 Cmax에 비해 83,580배 안전성 한계를 제공한다. 추가로, 시험관내 시토카인 방출 검정에서, 0.003 mg/kg의 출발 용량에서의 예측된 인간 Cmax 0.081 μg/ml보다 대략 12,346배 더 높은 최대 1000 μg/ml 농도의 MK-0482 단독에서 및 펨브롤리주맙과의 조합에서 시토카인 방출의 전체 유도는 관찰되지 않았다.
따라서, 0.003 mg/kg의 용량에서 달성된 혈청 농도에서 시토카인 방출의 유도는 예상되지 않는다.
70 kg 환자의 경우, 0.003 mg/kg의 체중-기준 용량은 0.2 mg의 고정 용량과 등가이다.
용량 간격 및 증량 증분에 대한 근거
mTPI 접근법을 시작하기 전에, 잠재적 치료 용량 미만의 항-ILT3 항체로 치료되는 참가자의 수를 최소화하기 위해 ATD에 따라 초기 용량 증량이 진행될 것이다. 용량 증량의 가속 적정 파트는 항-ILT3 항체의 이전 용량으로부터 최대 1/2 로그 단위 용량 증분으로 치료될 것이다. 항-ILT3 항체의 전임상 안전성 데이터 및 비효과적일 수 있는 용량을 사용한 진행성 암 참가자의 치료를 최소화하려는 목적에 기초하여, 연구의 시작 시에, 1/2 로그 단위 증분이 허용되는 것으로 간주된다. 용량 증량의 가속 적정 파트는 항-ILT3 항체 투여와 관련될 가능성이 있거나, 관련될 개연성이 있거나 또는 명확하게 관련되는 것으로 임상연구자에 의해 평가된 등급 2 이상의 비-질환-관련 독성의 발생 시에 종료될 것이다. 용량 증량의 가속 적정 파트가 종료된 후에, 용량 설정은 이전 용량의 1/2 로그 단위의 용량 증분 증가를 사용하여 DL당 3 내지 14명의 참가자가 치료되는 모델-기반 용량 mTPI 접근법으로 진행될 것이다.
항-ILT3 항체와 펨브롤리주맙의 조합으로 치료된 참가자의 코호트에서, 펨브롤리주맙과 조합되어 사용되는 항-ILT3 항체의 용량은 항-ILT3 항체 단독요법에 대한 MTD/MAD가 확립될 때까지 단독요법 용량보다 적어도 2 DL 뒤일 것이고, 단독요법에 대한 MTD/MAD를 초과하지 않을 것이다. 단독요법 부문에 대한 MTD/MAD가 확립되면, 펨브롤리주맙과 조합된 항-ILT3 항체의 용량은 최대 그 용량까지 계속 증량될 수 있다.
가속 적정 설계
초기 용량 증량은 ATD를 따를 것이다. 단일 참가자는 용량 수준 (예를 들어, 0.2 mg, 0.7 mg 및 2 mg) 사이에 최대 1/2 로그 단위 증분으로 순차적으로 증량하는 용량 수준에 등록될 것이다. 용량의 범위가 하기 표 11A 및 11B에 약술되어 있다. 계획된 ATD 용량에서의 예측된 표적 결속은 0.2 mg에서 약 70%, 0.7 mg에서 약 95% 및 2 mg에서 약 99%이다. 예측된 표적 결속이 2 mg에서 완전 포화에 접근함에 따라, ATD에서 mTPI로의 이행이 7.5 mg의 다음 용량 수준에서 계획된다.
필요한 경우, 중간 용량 수준이 평가될 수 있다. 참가자의 각각의 코호트에서 시험될 용량은 이전 용량에 대한 용량 증량 결정에 따라 임상연구자 또는 피지명자에게 통보될 것이다. 의뢰자 의료 모니터 또는 피지명자에 의한 승인 시 코호트당 최대 3명의 참가자의 등록이 허용되며, 단 이들 참가자 각각 사이의 간격은 적어도 24시간이다. 24시간 간격은 펨브롤리주맙의 존재 또는 부재 하에 항-ILT3 항체를 사용한 경우 유의한 시토카인 방출이 없었다는 것을 보여준 전임상 연구로부터의 결과에 기초하여 결정되었다. 각각의 용량 수준에 등록된 모든 참가자는 다음 용량 수준이 개시되기 전에 DLT 기간을 완료해야 한다.
ATD는 하기 중 적어도 하나가 발생할 때 종료될 것이다:
● 최고 용량 수준 코호트가 DLT 평가 기간을 완료하였고, 항-ILT3 항체가 이 코호트에서 안전하고 내약성이 우수한 것으로 결정되었음.
● DLT 기간 (제1주기) 동안 임의의 용량 수준에서 항-ILT3 항체 투여와 관련될 가능성이 있거나, 관련될 개연성이 있거나 또는 명확하게 관련되는 것으로 임상연구자에 의해 평가된 경우, NCI CTCAE, 버전 4에 따른 등급 2 이상의 비-질환-관련 독성의 발생.
DLT가 ATD 단계에서 발생할 때마다, DLT가 발생한 코호트는 하기 mTPI 가이드라인에 따라 이 용량에서 확장될 것이다. DLT가 ATD 단계에서 발생하지 않는다면, ATD 단계는 상기 촉발인자 중 하나가 충족될 때 mTPI 단계로 진행될 것이다. 이러한 경우에, mTPI 단계에 대한 출발 용량은 마지막 ATD 용량으로부터 1/2 로그 단위 증분만큼 증가할 것이다.
표 11A. 용량-증량 파트 1에 대해 선택된 용량: ATD 및 mTPI 설계
표 11B. 용량-증량 파트 1에 대해 선택된 용량
펨브롤리주맙의 고정 용량에 대한 근거
본 연구를 위한 펨브롤리주맙의 계획된 용량은 200 mg Q3W이다. 키트루다 개발 프로그램에서 생성된 총 데이터에 기초하여, 200 mg Q3W는 모든 적응증에 걸쳐 및 종양 유형에 관계없이 성인에 대한 펨브롤리주맙의 적절한 용량이다. 하기 약술된 바와 같이, 이 용량은 하기에 의해 정당화된다:
● 2 mg/kg Q3W 내지 10 mg/kg Q2W의 균일 용량- 및 노출-효능 관계를 입증하는 8개의 무작위화 연구로부터의 임상 데이터,
● 다수의 적응증에 걸친 200 mg Q3W에서의 전체 생존을 포함한 이익-위험의 의미있는 개선을 보여주는 임상 데이터, 및
● 200 mg Q3W에서 전신 순환 (PK 데이터로부터 추정됨) 및 종양 (PBPK 분석으로부터 추정됨) 둘 다에서의 완전 표적 포화를 보여주는 약리학 데이터.
8개의 무작위화 용량-비교 연구 중에서, 상이한 질환 세팅 (치료-나이브, 이전에 치료된, PD-L1 풍부화된 및 모든 참가자) 및 상이한 치료 세팅 (단독요법 및 화학요법과의 조합)을 포괄하여, 흑색종 및 NSCLC를 갖는 총 2262명의 참가자가 등록되었다. 5개의 연구는 2 mg/kg Q3W 대 10 mg/kg Q3W를 비교하였고 (KN001 코호트 B2, KN001 코호트 D, KN002, KN010 및 KN021), 3개의 연구는 10 mg/kg Q3W 대 10 mg/kg Q2W를 비교하였다 (KN001 코호트 B3, KN001 코호트 F2 및 KN006). 모든 연구는 대략 5- 내지 7.5배 노출 차이를 나타내는 연구된 용량에 걸쳐 균일 용량- 및 노출-반응 관계를 입증하였다.
2 mg/kg (또는 200 mg 고정-용량) Q3W는 연구된 최고 용량과 유사한 반응을 제공하였다. 후속적으로, 균일 용량-노출-반응 관계가 또한 두경부암, 방광암, 위암 및 전형적 호지킨 림프종을 포함한 다른 종양 유형에서 관찰되었으며, 이는 200 mg Q3W가 종양 유형과 상관없이 적절한 용량이라는 것을 확인시켜 준다. 이들 발견은 암 세포에 대한 직접 결합을 통해서가 아닌 면역 세포와의 상호작용에 의해 작용하는 펨브롤리주맙의 작용 메카니즘과 일치한다.
추가적으로, 약리학 데이터는 200 mg Q3W에서 표적 포화를 명확하게 보여준다. 첫째로, 표적-매개 약물 배치를 평가하는 KN001에서의 PK 데이터는 결론적으로 200 mg Q3W보다 훨씬 더 낮은 용량에서 전신 순환에서의 PD-1의 포화를 입증하였다. 둘째로, PBPK 분석을 수행하여 폭넓은 범위의 종양 침투 및 PD-1 발현에 걸쳐 종양 PD-1 포화를 예측하였다. 이 평가는 200 mg Q3W의 펨브롤리주맙이 혈액 및 종양 둘 다에서 완전 PD-1 포화를 달성한다고 결론내렸다.
마지막으로, 노출에 대한 체중 및 다른 참가자 공변량의 영향을 특징화한 펨브롤리주맙의 집단 PK 분석은, 고정-투여가 체중 기반 투여와 유사한 PK 가변성의 제어를 제공하며, 200 mg Q3W 고정 용량 및 2 mg/kg Q3W 용량으로부터의 노출의 분포에 있어서 상당한 중첩이 있다는 것을 제시하였다. 이들 PK 특징에 의한 지지 하에, 고정-용량이 투여 복잡성 감소 및 투여 오류 잠재력 감소라는 이점을 갖는다는 것을 고려하여, 200 mg Q3W 고정-용량을 모든 펨브롤리주맙 프로토콜에 걸친 평가를 위해 선택하였다.
항-ILT3 항체 예비 RP2D에 대한 근거
항-ILT3 항체는 단독요법으로서 및 펨브롤리주맙과 조합되어 최대 항-ILT3 항체 2250 mg Q3W의 용량까지 내약성이 우수하다. 2020년 11월 9일 당시, 부문 1 (항-ILT3 항체 단독요법)에서 29명의 참가자 및 부문 2 (항-ILT3 항체와 펨브롤리주맙과의 조합)에서 40명의 참가자가 적어도 1회 용량의 연구 개입을 받았다. 부문 1로부터의 6명의 참가자는 부문 2로 교차되었다. 어느 부문에서도 등급 4 또는 등급 5 치료-관련 AE는 없었다. 부문 1에서 1건의 등급 3 치료-관련 AE (발열) 및 부문 2에서 2건의 치료-관련 등급 3 AE (AST 상승 및 부신 기능부전)가 있었다. 부문 1에서 DLT는 관찰되지 않았다. 1건의 DLT가 부문 2에서 관찰되었으며, 이는 제1주기 동안 항-ILT3 항체 2250 mg DL에서 참가자가 경험한 등급 2 치료-관련 근염이었다.
이러한 치료-관련 AE는 치료 중단으로 이어졌다. 대부분의 치료-관련 AE는 등급 1 또는 등급 2였고, 부문 2에서의 치료-관련 AE의 전체 발생률은 부문 1에서의 발생률의 거의 2배였다 (60.9% 대 34.5%). 부문 2에서의 가장 흔한 (>5%) 치료-관련 AE는 피로 (17.4%), 갑상선기능항진증 (10.9%), 갑상선기능저하증 (10.9%), 관절통 (10.9%), 설사 (8.7%), 인플루엔자-유사 질병 (6.5%) 및 소양증 (6.5%)을 포함하였으며, 이는 펨브롤리주맙에 대해 관찰된 것과 일치한다. 부문 2에서의 2명의 참가자 (7.5 mg DL에서의 1명 및 2250 mg DL에서의 또 다른 1명)는 각각 등급 3 AST 상승 및 등급 2 근염의 치료-관련 AE로 인해 연구 치료를 중단하였다. MTD는 부문 1 또는 부문 2에서 달성되지 않았다.
예비 파트 1 PK 데이터는 보다 낮은 항-ILT3 항체 용량에서 표적-매개 약물 배치를 보여주는 반면, 75 mg 용량 수준 초과에서는 선형 PK가 관찰되었다. 또한 항-ILT3 항체 75 mg 이상으로 치료된 참가자로부터의 혈액 샘플에서 거의 완전한 수용체 점유율이 관찰되었다. 엄격한 가정을 하더라도, 항-ILT3 항체 750 mg은 종양에서 완전한 수용체 점유율을 유지할 가능성이 있다. ADA가 58명의 참가자 중 13명에서 관찰되었지만, PK 또는 수용체 점유율에 대한 ADA의 명확한 영향은 없었다. 항-ILT3 항체 750 mg 용량에서는 ADA가 관찰되지 않았다. 총 가용성 ILT3 농도의 용량 의존성 증가가 혈액 샘플에서 관찰되었으나; 의뢰자 조사에 기초하면, 가용성 ILT3에 대한 확인된 면역억제 활성은 없었다.
포괄적인 데이터 평가에 기초하여, 펨브롤리주맙 200 mg Q3W와 조합된 항-ILT3 항체 750 mg Q3W가 확장 코호트에서의 추가의 평가를 위한 예비 RP2D이다.
코호트 A에 대한 파클리탁셀 용량에 대한 근거
파클리탁셀은 1L 전이성 TNBC에 대한 널리 이용가능한 표준 요법이다. 연구 KN355에서 사용된 것과 동일한 용량 및 스케줄인 표준 용량 및 스케줄이 코호트 A에서 사용될 것이다. 참가자는 PD 또는 중단이 요구되는 허용되지 않는 독성이 있을 때까지 28일마다 제1일, 제8일 및 제15일에 파클리탁셀 90 mg/m2를 IV 주입에 의해 받을 것이다.
코호트 C에 대한 Nab-파클리탁셀 및 겜시타빈 용량에 대한 근거
코호트 C에서의 참가자에 대한 이중 화학요법은 1L 전이성 PDAC에 대한 표준 관리 요법이다. 참가자는 PD 또는 중단이 요구되는 허용되지 않는 독성이 있을 때까지 28일마다 제1일, 제8일 및 제15일에 nab-파클리탁셀 125 mg/m2를 IV 주입에 의해, 이어서 겜시타빈 1000 mg/m2를 IV 주입에 의해 받을 것이다.
코호트 E에 대한 카르보플라틴 및 페메트렉세드 용량에 대한 근거
코호트 E에서의 참가자에 대한 이중 화학요법은 1L 비-편평 NSCLC에 대한 표준 관리 요법이다. 참가자는 카르보플라틴 AUC 5 및 페메트렉세드 500 mg/m2를 둘 다 4 주기 동안 Q3W IV 주입에 의해 투여 받고, 이어서 유지 요법으로서 페메트렉세드를 최대 총 35주기 동안 받을 것이다.
연구 집단
진행성/전이성 고형 종양을 갖는 적어도 18세의 남성/여성 참가자가 본 연구에 등록될 것이다.
프로토콜 포기 또는 면제로도 또한 공지된, 동원 및 등록 기준에 대한 프로토콜 일탈의 전향적 승인은 허용되지 않는다.
포함 기준 - 코호트 A: TNBC
참가자가 하기인 경우에, 참가자는 연구에 포함되기에 적격일 것이다:
● 가장 최근의 ASCO/CAP 가이드라인에 의해 정의된 바와 같이, 국부 재발성 수술불가능 또는 전이성 TNBC가 조직학적으로 확인되었다.
● 전이성 TNBC에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았다.
○ 주: 선행 I-III기 TNBC로부터의 재발성 질환이 있는 경우에, 치유 의도로의 치료 완료 (예를 들어, 원발성 유방 종양 수술 날짜 또는 마지막 신보조 또는 보조 전신 치료 날짜 중 마지막에 이루어진 날짜)와 처음 기록된 국부 또는 원위 질환 재발 (생검, 병리상태 보고 또는 영상화 보고를 통함) 사이에 ≥6개월이 경과하였어야 한다.
○ 주: 보조 방사선 요법은 상기 기재된 ≥6개월 간격 요건을 계산하는 목적을 위한 치유 의도로의 치료로 간주되지 않는다.
● 지정된 중앙 실험실에 의해 평가된 바와 같은 종양 PD-L1 CPS ≥1을 갖는다.
포함 기준 - 코호트 B: GBM
참가자가 하기인 경우에, 참가자는 연구에 포함되기에 적격일 것이다:
● 조직학적으로 확인된 GBM (WHO 등급 IV 악성 교모세포종) 진단을 갖는다.
● 수술 (절제) 및 화학요법 동반 또는 비동반 방사선 요법을 포함한, GBM에 대한 표준 1차 치료를 받았고, MRI에 의한 질환 재발 또는 종양 진행의 명백한 증거를 나타냈다. 질환은 수술불가능한 것으로 간주되어야 한다. 단지 2L GBM을 갖는 참가자만이 적격이다.
● 연구 치료 시작 전에 하기 활동에 대해 시간 간격이 경과하였다:
○ 선행 수술적 절제로부터 적어도 3주,
○ 선행 정위 생검으로부터 적어도 1주, 및
○ 선행 방사선조사 영역 밖에서 종양 진행 또는 방사선촬영상 진행의 명백한 조직학적 확인이 없는 한, 방사선 요법의 완료로부터 적어도 12주.
● 연구 치료 시작 전 7일 내에 KPS ≥80을 갖는다.
● 신경학적으로 안정하고 (예를 들어, 신경계 증상의 진행이 없거나 또는 마지막 2주 내에 전신 스테로이드 요법의 용량 증량이 요구됨), 임상적으로 안정하다.
● 알려진 MGMT 메틸화 (메틸화 또는 비메틸화) 및 IDH (야생형 또는 돌연변이 존재) 상태를 갖는다.
포함 기준 - 코호트 C: PDAC
참가자가 하기인 경우에, 참가자는 연구에 포함되기에 적격일 것이다:
● 조직학적으로 확인된 전이성 PDAC 진단을 갖는다.
● 전이성 PDAC에 대한 화학요법, 생물학적 요법 또는 표적화 요법을 포함한 선행 전신 요법을 받지 않았다.
○ 주: 비-전이성 PDAC에 대한 선행 보조 또는 신보조 전신 요법 (겜시타빈, nab-파클리탁셀, 다른 화학요법 포함)을 받은 참가자는 이러한 치료가 연구 치료를 시작하기 4개월 초과 전에 완료된 경우에 적격이다.
○ 주: 완화적 방사선요법은 연구 치료를 시작하기 적어도 2주 전에 완료된 경우에 허용된다.
● 알부민 ≥3.0 g/dL을 갖는다.
포함 기준 - 코호트 D: mSTS
참가자가 하기인 경우에, 참가자는 연구에 포함되기에 적격일 것이다:
● 조직학적으로 확인된 국부 진행성 또는 전이성 STS 진단을 갖는다.
○ 주: GIST 진단을 갖는 환자는 배제된다.
● 진행성 STS에 대한 1차의 선행 전신 치료를 받았고 그 후에 진행되었다. 단지 2L STS를 갖는 참가자만이 적격이다.
포함 기준 - 코호트 D: NSCLC
참가자가 하기인 경우에, 참가자는 연구에 포함되기에 적격일 것이다:
● 조직학적으로 확인된 IV기 또는 재발성 수술불가능 비-편평 NSCLC 진단을 갖는다.
● EGFR-, ALK- 또는 ROS1-지정 요법이 1차 요법으로서 지시되지 않는다는 확인을 갖는다 (종양 활성화 EGFR의 부재 및 ALK 또는 ROS1 유전자 재배열의 부재의 기록이 요구됨).
● 전이성 NSCLC에 대한 선행 전신 치료를 받지 않았다.
○ 주: 보조 또는 신보조 요법을 받은 참가자는 보조/신보조 요법이 국부 또는 원위 질환 재발의 기록 적어도 6개월 전에 완료된 경우에 적격이다.
다른 NSCLC 환자 하위집단에서 항-ILT3 항체를 펨브롤리주맙과 공동-투여하는 추가의 우산형 연구는 추가의 포함 기준을 가질 것이다. 이러한 우산형 연구에서, 펨브롤리주맙은 항-ILT3 항체 전에 200 mg의 용량으로 Q3W 30분 IV 주입을 사용하여 투여될 것이고, 항-ILT3 항체는 최대 35주기 (대략 2년) 동안 750 mg의 용량으로 Q3W 30분 IV 주입을 사용하여 투여될 것이다.
제1 우산형 연구에서, 대상체는 화학요법 후에 불응성 비-편평 NSCLC를 갖는다. 연구에서, 대상체가 하기인 경우에, 대상체는 포함되기에 적격일 것이다:
● 조직학적으로- 또는 세포학적으로-확인된 IV기 편평 또는 비-편평 NSCLC 진단을 갖는다.
● 비-편평 NSCLC를 갖고 승인된 표적화 요법에 적격이 아니다.
● 5년 내에 또는 마지막 치료의 완료로부터 스크리닝 기간에 진입하기 전 간격 내에 수집된 보관 종양 조직 샘플을 제공할 수 있거나 또는 치료 개시의 90일 내에 수득된 이전에 방사선조사되지 않은 종양 병변의 새로 수득된 핵 또는 절제 생검을 제공할 수 있다.
● 단독요법으로서 또는 다른 체크포인트 억제제 또는 다른 요법과 조합되어 투여된 항-PD-(L)1 모노클로날 항체 (mAb)를 사용한 치료 시에 진행되었다.
● 백금 이중 화학요법 동안/후에 진행성 질환 (PD)을 갖는다.
● 35일 스크리닝 기간 내에 모든 스크리닝 절차를 완료할 수 있다.
● 남성 참가자는 치료 기간 동안 및 연구 치료의 마지막 용량 후 적어도 120일 동안 피임을 사용하고 정자 공여를 삼가하는 데 동의하여야 한다.
● 여성 참가자는 임신 또는 모유수유 중이 아니어야 하고, 하기 조건 중 적어도 하나가 적용된다:
○ 가임 여성 (WOCBP)이 아니거나 또는
○ 치료 기간 동안 및 연구 치료의 마지막 용량 후 적어도 120일 동안 피임을 사용하는 데 동의한 WOCBP.
● 연구 치료 개시 10일 내에 적절한 기관 기능을 갖는다.
제2 우산형 연구에서, 대상체는 비-편평 NSCLC를 갖고, mNSCLC에 대한 선행 전신 치료를 받지 않았다. 연구에서, 대상체가 하기인 경우에, 대상체는 포함되기에 적격일 것이다:
● 조직학적으로 확인된 IV기 또는 재발성 수술불가능 비-편평 NSCLC 진단을 갖는다.
● EGFR-, ALK- 또는 ROS1-지정 요법이 1차 요법으로서 지시되지 않는다는 확인을 갖는다 (종양 활성화 EGFR의 부재 및 ALK 또는 ROS1 유전자 재배열의 부재의 기록이 요구됨).
● 전이성 NSCLC에 대한 선행 전신 치료를 받지 않았다.
● 지정된 중앙 실험실에 의해 평가된 바와 같은 종양 PD-L1 CPS ≥1을 갖는다.
배제 기준 - 모든 참가자
참가자가 하기인 경우에, 참가자는 연구로부터 배제되어야 한다:
의학적 상태
● 잠재적 치유적 치료가 적어도 2년 동안 재발의 증거 없이 완료되지 않는 한, 제2 악성종양의 병력을 갖는다.
○ 주: 시간 요건은 피부의 기저 세포 암종, 피부의 편평 세포 암종, 표재성 방광암 또는 상피내 암종 (예를 들어, 유방 상피내 암종, 자궁경부 상피내 암)의 성공적인 결정적 절제를 겪은 참가자에게는 적용되지 않는다.
● 활성 중추 신경계 전이 (즉, 뇌 및/또는 척수) 및/또는 암종성 수막염이 공지되어 있다. 이전에 치료된 뇌 전이를 갖는 참가자는 이들이 방사선학적으로 안정하며 무증상이고 (즉, 반복 영상화에 의해 적어도 4주 동안 MRI에 의한 진행의 증거가 없음 (반복 영상화가 연구 스크리닝 동안 수행되어야 함을 주목함)), 새로운 또는 확대된 뇌 전이의 증거가 없고, 연구 치료 시작 전 4주 내에 평가되고, 연구 치료 시작 전 적어도 14일 동안 면역억제 용량의 전신 스테로이드 치료를 중단한다면 참가할 수 있다. 이러한 적격성 기준은 코호트 B에 적용되지 않는다.
● mAb 및/또는 펨브롤리주맙 또는 항-ILT3 항체의 임의의 성분을 사용한 치료에 대해 중증 과민 반응을 가졌다.
● 임의의 선행 면역요법을 받았고, 등급 3 이상의 irAE로 인해 그 치료로부터 중단되었다.
● 전신 요법이 요구되는 활성 감염을 갖는다.
● 간질성 폐 질환의 병력을 갖는다.
● 스테로이드가 요구되는 (비-감염성) 폐장염의 병력을 갖거나 또는 현재 폐장염을 갖는다.
● 백반증 또는 해소된 소아기 천식/아토피를 제외하고, 지난 2년간 전신 치료 (즉, 질환 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제 약물의 사용에 의함)가 요구되는 활성 자가면역 질환을 갖는다. 대체 요법 (예를 들어, 부신 또는 뇌하수체 기능부전에 대한 티록신, 인슐린 또는 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 형태로 간주되지 않고 허용된다.
○ 주: 연관된 결핍이 연구 치료의 제1 용량 전에 대체 호르몬 요법에 의해 NCI CTCAE, 버전 4 등급 2로 회복된 경우에, 내분비 기능부전에 대해 진행중인 대체 호르몬 요법을 받는 참가자는 연구에의 참가로부터 배제되지 않을 것이다. 비-전신 스테로이드의 사용이 또한 허용된다.
● 카포시 육종 및/또는 다중심성 캐슬만병의 병력을 갖는 HIV-감염된 참가자.
● 알려진 B형 또는 C형 간염 감염을 갖거나 또는 B형 간염 항원/B형 간염 바이러스 DNA 또는 C형 간염 항체 및 RNA에 대해 양성인 것으로 알려져 있다. 활성 C형 간염은 알려진 양성 C형 간염 항체 결과 및 알려진 정량적 C형 간염 바이러스 RNA 결과가 검정의 검출 하한치보다 큰 것으로 정의된다.
○ 주: 지역 보건 기관에 의해 지시되지 않는 한, B형 간염 또는 C형 간염에 대한 시험은 요구되지 않는다.
● 치료 임상연구자의 견해에서, 연구의 결과를 혼동시킬 수 있거나, 연구의 전체 지속기간 동안 참가자의 참가를 방해할 수 있거나, 연구 약물의 투여를 위험하게 만들 수 있거나 또는 참가하는 것이 참가자에게 최선의 이익이 되지 않을 정도로 유해 효과의 모니터링을 어렵게 만들 수 있는 임의의 상태, 요법 또는 실험실 이상의 병력 또는 현재 증거를 갖는다.
● 참가자가 연구 요건에 협조할 수 있는 능력에 방해가 될 알려진 정신 또는 물질 남용 장애를 갖는다.
선행/병용 요법
● 연구 치료 시작 전 4주 (완화적 방사선의 경우 2주) 내에 임상시험용 작용제를 포함한 선행 전신 항암 요법, 결정적 방사선요법을 받았다.
○ 주: 참가자는 이전 요법으로 인해 모든 AE로부터 ≤등급 1 또는 기준선까지 회복되었어야 한다.
○ 주: 코호트 D에 대한 STS 후보는 1L 표준 화학요법이 연구 치료 시작 >3주 전에 중단된 경우에 적격일 수 있다.
● 대수술을 받았다 (연구 치료 시작 <3주 전).
○ 주: 참가자가 대수술을 받은 경우에, 이들은 연구 치료를 시작하기 전에 개입으로 인한 독성 및/또는 합병증으로부터 적절하게 회복되었어야 한다.
● 연구 치료 시작 전 30일 내에 생백신을 받았다. 생백신의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 홍역, 볼거리, 풍진, 바리셀라/조스터 (수두), 황열, 광견병, 바실루스 칼메트-게랭 (BCG) 및 장티푸스 백신. 주사를 위한 계절성 인플루엔자 백신은 일반적으로 사 바이러스 백신이고 허용되지만; 비강내 인플루엔자 백신 (예를 들어, 플루미스트(FLUMIST))은 생 약독화 백신이고 허용되지 않는다.
● ILT3을 표적화하는 또 다른 작용제로의 선행 치료(들)를 받았다.
선행/공동 임상 연구 경험
● 임상시험용 작용제의 연구에 현재 참가하고 있거나 참가한 적이 있거나 또는 연구 치료 시작 전 28일 내에 임상시험용 장치를 사용하였다.
○ 주: 임상시험 연구의 추적 단계에 진입한 참가자는 이전 임상시험용 작용제의 마지막 용량 4주 후인 한 참가할 수 있다.
진단 평가
● 면역결핍의 진단을 갖거나 또는 연구 치료 시작 전 7일 내에 만성 전신 스테로이드 요법 (1일 10 mg 초과의 프레드니손 등가물 투여) 또는 임의의 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있다.
○ 주: 비-전신 스테로이드, 예컨대 안구, 흡입, 비강내, 국소 스테로이드 또는 국부 스테로이드 주사의 간헐적 사용이 요구되는 참가자는 연구로부터 배제되지 않는다.
다른 배제기준
● 지난 5년간 동종 조직/실질 기관 이식을 받았거나 또는 이식편-대-숙주 질환의 증거를 갖는다.
배제 기준 - 코호트 특이적
● 항-PD-1, 항-PD-L1 또는 항-PD-L2 작용제를 사용한 선행 요법 또는 다른 면역-조절 수용체 또는 메카니즘을 표적화하는 선행 요법을 받았다.
○ 주: 임의의 상기 면역요법을 국부 질환 (I기 내지 III기)에 대한 치유 의도로의 신보조 또는 보조 치료로서 받은 경우에, 후보 참가자는 >12개월이 경과한 경우에 적격일 수 있다.
코호트 A: TNBC
● 연구 치료 시작 6개월 내에 부류 II-IV 울혈성 심부전 또는 심근경색의 병력을 갖는다.
● 임의의 파클리탁셀 성분 또는 임의의 그의 부형제에 대해 알려진 민감성을 갖는다.
● 제품 라벨에 기재된 바와 같이 파클리탁셀과의 조합이 금지된 임의의 의약을 받고 있다 (의약이 연구 치료 시작 전 7일 내에 정지되지 않은 한).
코호트 B: GBM
● 암종성 수막염을 갖는다.
● 최대 직경이 6 cm 초과인 재발성 종양을 갖는다.
● 주로 뇌간 또는 척수에 국부적인 종양을 갖는다.
● 다초점성 종양, 미만성 연수막 또는 두개외 질환이 존재한다.
● ≤등급 1이고 수술후이거나 또는 적어도 2회의 연속 MRI 스캔 상에서 안정한 것들 이외의 다른, 기준선 MRI 스캔 상에서의 종양내 또는 종양주위 출혈의 증거를 갖는다.
● 연구 치료 시작의 2주 내에 적어도 연속 3일 동안 덱사메타손 >2 mg/일 또는 생물학적 등가물로서 정의되는 중간 용량 또는 고용량 전신 코르티코스테로이드를 사용한 치료가 요구된다.
● 연구 치료 시작 2주 내에 옵튠 TT필드(OPTUNE TTField)를 받았다.
코호트 C: PDAC
● 연구 치료 시작의 6개월 내에 부류 II-IV 울혈성 심부전, 뇌 혈관 사건 (졸중 또는 일과성 허혈 발작), 불안정형 협심증 또는 심근경색의 병력을 갖는다.
● 증후성 복수를 갖는다.
● nab-파클리탁셀 또는 겜시타빈 또는 임의의 그의 부형제에 대해 알려진 과민성을 갖는다.
코호트 E: NSCLC
● 소세포 폐암 진단을 갖는다. 혼합 종양의 경우, 소세포 요소가 존재하는 경우에, 참가자는 부적격이다.
● 증후성 복수 또는 흉막 삼출을 갖는다.
○ 주: 이들 상태에 대한 치료 (치료적 흉강천자 또는 천자술 포함) 후에 임상적으로 안정한 참가자가 적격이다.
● 연구 지속기간 동안 중단될 수 없는 CYP3A4 또는 CYP2C8의 강한 또는 중간 억제제 및/또는 유도제를 현재 받고 있다. CYP3A4 또는 CYP2C8 억제제의 경우 연구 치료 시작 전에 요구되는 휴약 기간은 2주이고; CYP3A4 또는 CYP2C8 유도제의 경우 요구되는 휴약 기간은 3주이다.
○ 주: CYP3A4의 강한/중간 유도제 및 억제제의 현재 목록은 하기 웹사이트에서 찾아볼 수 있다: www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
● 아스피린 또는 다른 NSAID를 중단할 수 없으며, 단 아스피린 용량은 5일 기간 (장기 작용제, 예컨대 페록시캄의 경우 8일 기간) 동안 ≤1.3 g/일이다.
● 엽산 또는 비타민 B12 보충제를 복용할 수 없거나 복용할 의향이 없다.
● 카르보플라틴 또는 페메트렉세드 또는 그의 임의의 부형제에 대해 알려진 과민성을 갖는다.
항-ILT3 항체 투여
항-ILT3 항체는 제약 매뉴얼에 따라 특정 부문 또는 코호트에 배정된 용량 수준으로 Q3W IV 주입 또는 볼루스 투여로서 투여될 것이다. 파트 1 부문 2 및 파트 2 코호트에서, 항-ILT3 항체는 적용가능한 경우 펨브롤리주맙이 투여되는 날에 펨브롤리주맙 주입의 완료 후에 투여될 것이다. 프로토콜-명시된 기간 밖의 항-ILT3 항체의 투여에 있어서의 임의의 가변성에 대한 이유는 참가자의 차트에 기록되어야 하고, 적절한 CRF 상에 기록되어야 한다. 연구 치료는 치료 할당 3일 내에 시작되어야 한다. 모든 연구 치료는 모든 투여전 연구 절차 및 평가가 완료되고 임상연구자 또는 피지명자가 결과를 검토한 후에 각각의 주기의 제1일에 시작될 것이다.
펨브롤리주맙 투여
펨브롤리주맙은 항-ILT3 항체 전에 200 mg의 용량으로 Q3W 30분 IV 주입을 사용하여 투여될 것이다. 펨브롤리주맙 및 항-ILT3 항체 둘 다에 대해, 현장은 투여 시기를 제약 매뉴얼에 약술된 지속기간(들)에 가능한 한 가깝게 맞추기 위한 모든 노력을 기울여야 한다.
파클리탁셀 투여
파클리탁셀 90 mg/m2는 28일마다 제1일, 제8일 및 제15일에 IV 주입으로서 투여될 것이다. 모든 참가자는 승인된 제품 라벨 및/또는 표준 관행에 따라 경구 또는 IV 코르티코스테로이드 및 항히스타민제가 예비투약되어야 한다. 추가의 예비투약은 표준 관행에 따라 투여되어야 한다.
각각의 21일 주기의 제1일에, 파클리탁셀은 펨브롤리주맙 및 항-ILT3 항체 주입의 완료 후에 투여될 것이다.
Nab-파클리탁셀 투여
Nab-파클리탁셀 125 mg/m2는 28일마다 제1일, 제8일 및 제15일에 IV 주입으로서 투여될 것이다. Nab-파클리탁셀은 승인된 제품 라벨 및/또는 표준 관행에 따라 투여되어야 한다.
각각의 21일 주기의 제1일에, nab-파클리탁셀은 펨브롤리주맙 및 항-ILT3 항체 주입의 완료 후에 투여될 것이다.
겜시타빈 투여
겜시타빈 1000 mg/m2는 28일마다 제1일, 제8일 및 제15일에 IV 주입으로서 투여될 것이다. 겜시타빈은 승인된 제품 라벨 및/또는 표준 관행에 따라 투여되어야 한다.
각각의 21일 주기의 제1일에, 겜시타빈은 펨브롤리주맙 및 항-ILT3 항체 주입의 완료 후에 투여될 것이다.
페메트렉세드 투여
페메트렉세드 500 mg/m2는 35주기 동안 Q3W IV 주입으로서 투여될 것이다. 페메트렉세드는 펨브롤리주맙 및 항-ILT3 항체 주입의 완료 후에 및 카르보플라틴 전에 투여되어야 한다.
참가자는 지역 규정에 따라 적절한 예비투약 (엽산 보충제, 비타민 B12 보충제 및 덱사메타손 예방제)을 받을 것이다.
카르보플라틴 투여
카르보플라틴 AUC 5 mg/mL·분은 4주기 동안 Q3W IV 주입으로서 투여될 것이다. 카르보플라틴은 지역 관행 및 라벨에 따라 페메트렉세드 투여 직후에 투여되어야 한다.
개시된 대상은 본원에 기재된 구체적 실시양태 및 실시예에 의해 범주가 제한되지 않아야 한다. 실제로, 기재된 것에 추가로 본 개시내용의 다양한 변형이 상기 설명 및 첨부 도면으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
본원에 인용된 모든 참고문헌은 각각의 개별 공개물, 데이터베이스 엔트리 (예를 들어, 진뱅크 또는 진ID(GeneID) 엔트리), 특허 출원 또는 특허가 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 나타내어진 것과 동일한 정도로 참조로 포함된다. 이러한 진술은 37 C.F.R. §1.57(b)(1)에 따라 본 출원인에 의해, 각각의 및 모든 개별 공개물, 데이터베이스 엔트리 (예를 들어, 진뱅크 또는 진ID 엔트리), 특허 출원 또는 특허에 관한 것으로 의도되며, 이들 각각은 이러한 인용에 참조로 포함된다는 전용 진술이 바로 인접하지 않더라도 37 C.F.R. §1.57(b)(2)에 따라 명확하게 확인된다. 본원에서의 참고문헌의 인용은 참고문헌이 관련 선행 기술임을 인정하는 것으로 의도되지 않고, 이들 공개물 또는 문헌의 내용 또는 날짜에 관한 어떠한 인정도 구성하지 않는다.
SEQUENCE LISTING
<110> MERCK SHARP & DOHME CORP.
<120> METHODS FOR TREATING CANCER WITH ANTI-ILT3 ANTIBODIES
<130> 25212-WO-PCT
<140>
<141>
<150> 63/163,779
<151> 2021-03-19
<160> 253
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 290
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu
1 5 10 15
Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr
20 25 30
Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu
35 40 45
Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile
50 55 60
Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser
65 70 75 80
Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn
85 90 95
Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr
100 105 110
Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val
115 120 125
Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val
130 135 140
Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr
145 150 155 160
Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser
165 170 175
Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn
180 185 190
Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr
195 200 205
Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu
210 215 220
Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His
225 230 235 240
Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr
245 250 255
Phe Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys
260 265 270
Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu
275 280 285
Glu Thr
290
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 2
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Ser Tyr Asp Val Val Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 3
Gln Val Gln Val Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Glu Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Leu Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Asp Tyr Asn Glu Tyr Ser Glu Lys Phe
50 55 60
Met Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ala Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ile Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gly Trp Leu Val His Gly Asp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly
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Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Thr
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Ser Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
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Ser Tyr Asp Val Val Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 5
Gln Val His Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr His Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Ile Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Arg Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met His Leu Thr Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ser Gly Trp Leu Ile His Gly Asp Tyr Tyr Phe Asp Phe Trp
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Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Gln Ala Gly Pro Leu Pro Lys Pro Thr Leu Trp Ala Glu Pro Gly Ser
1 5 10 15
Val Ile Ser Trp Gly Asn Ser Val Thr Ile Trp Cys Gln Gly Thr Leu
20 25 30
Glu Ala Arg Glu Tyr Arg Leu Asp Lys Glu Glu Ser Pro Ala Pro Trp
35 40 45
Asp Arg Gln Asn Pro Leu Glu Pro Lys Asn Lys Ala Arg Phe Ser Ile
50 55 60
Pro Ser Met Thr Glu Asp Tyr Ala Gly Arg Tyr Arg Cys Tyr Tyr Arg
65 70 75 80
Ser Pro Val Gly Trp Ser Gln Pro Ser Asp Pro Leu Glu Leu Val Met
85 90 95
Thr Gly Ala Tyr Ser Lys Pro Thr Leu Ser Ala Leu Pro Ser Pro Leu
100 105 110
Val Thr Ser Gly Lys Ser Val Thr Leu Leu Cys Gln Ser Arg Ser Pro
115 120 125
Met Asp Thr Phe Leu Leu Ile Lys Glu Arg Ala Ala His Pro Leu Leu
130 135 140
His Leu Arg Ser Glu His Gly Ala Gln Gln His Gln Ala Glu Phe Pro
145 150 155 160
Met Ser Pro Val Thr Ser Val His Gly Gly Thr Tyr Arg Cys Phe Ser
165 170 175
Ser His Gly Phe Ser His Tyr Leu Leu Ser His Pro Ser Asp Pro Leu
180 185 190
Glu Leu Ile Val Ser Gly Ser Leu Glu Asp Pro Arg Pro Ser Pro Thr
195 200 205
Arg Ser Val Ser Thr Ala Ala Gly Pro Glu Asp Gln Pro Leu Met Pro
210 215 220
Thr Gly Ser Val Pro His Ser Gly Leu Arg Arg His Trp Glu
225 230 235
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 8
<211> 326
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
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Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly
325
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
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Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
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Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
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165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 10
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 11
<211> 329
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 12
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 13
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 13
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Arg Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Asp Tyr Thr Asn Tyr Pro Asp Ser Met
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Arg Arg Leu Trp Phe Arg Ser Leu Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 14
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 14
Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe
20 25 30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Thr Ser Asn Leu Asp Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Ala Leu Thr Ile Asp
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 15
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 15
Asn Tyr Gly Met Ser
1 5
<210> 16
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> M, V, or L
<400> 16
Thr Ile Ser Gly Gly Gly Asp Tyr Thr Asn Tyr Pro Asp Ser Xaa Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 17
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 17
Thr Ile Ser Gly Gly Gly Asp Tyr Thr Asn Tyr Pro Asp Ser Met Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 18
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 18
Thr Ile Ser Gly Gly Gly Asp Tyr Thr Asn Tyr Pro Asp Ser Val Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 19
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 19
Thr Ile Ser Gly Gly Gly Asp Tyr Thr Asn Tyr Pro Asp Ser Leu Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 20
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> W, Y, Q, or F
<400> 20
Arg Leu Xaa Phe Arg Ser Leu Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 21
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 21
Arg Leu Trp Phe Arg Ser Leu Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 22
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 22
Arg Leu Tyr Phe Arg Ser Leu Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 23
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 23
Arg Leu Gln Phe Arg Ser Leu Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 24
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 24
Arg Leu Phe Phe Arg Ser Leu Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 25
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> N, D, or Q
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> S, N, or A
<400> 25
Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe Gly Xaa Xaa Phe Met His
1 5 10 15
<210> 26
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> S, N, or A
<400> 26
Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe Gly Asn Xaa Phe Met His
1 5 10 15
<210> 27
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> S, N, or A
<400> 27
Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe Gly Asp Xaa Phe Met His
1 5 10 15
<210> 28
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> S, N, or A
<400> 28
Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe Gly Gln Xaa Phe Met His
1 5 10 15
<210> 29
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> N, D, or Q
<400> 29
Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe Gly Xaa Ser Phe Met His
1 5 10 15
<210> 30
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> N, D, or Q
<400> 30
Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe Gly Xaa Asn Phe Met His
1 5 10 15
<210> 31
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> N, D, or Q
<400> 31
Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe Gly Xaa Ala Phe Met His
1 5 10 15
<210> 32
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 32
Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe Gly Asn Asn Phe Met His
1 5 10 15
<210> 33
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 33
Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe Gly Asp Asn Phe Met His
1 5 10 15
<210> 34
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 34
Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe Gly Gln Asn Phe Met His
1 5 10 15
<210> 35
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 35
Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe Gly Asn Ser Phe Met His
1 5 10 15
<210> 36
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 36
Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe Gly Asp Ser Phe Met His
1 5 10 15
<210> 37
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 37
Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe Gly Asn Ala Phe Met His
1 5 10 15
<210> 38
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 38
Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe Gly Asp Ala Phe Met His
1 5 10 15
<210> 39
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 39
Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe Gly Gln Ser Phe Met His
1 5 10 15
<210> 40
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 40
Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe Gly Gln Ala Phe Met His
1 5 10 15
<210> 41
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 41
Leu Thr Ser Asn Leu Asp Ser
1 5
<210> 42
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 42
Gln Gln Asn Asn Glu Asp Pro Tyr Thr
1 5
<210> 43
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 43
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Ala Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Ile Asn Trp Val Arg Gln Ser Ser Gly Lys Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Phe Trp Tyr Asp Glu Gly Ile Ala Tyr Asn Leu Thr Leu Glu
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Gly Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Arg Thr Gly Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Asp Arg Asp Thr Val Gly Ile Thr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 44
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 44
Glu Thr Val Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Asn Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Gly Val Asn
20 25 30
Val Asp Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ser Ala Asn Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Phe Gly Ser Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Gly Ser Val Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 45
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 45
Ser Tyr Ser Ile Asn
1 5
<210> 46
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 46
Arg Phe Trp Tyr Asp Glu Gly Ile Ala Tyr Asn Leu Thr Leu Glu Ser
1 5 10 15
<210> 47
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 47
Asp Arg Asp Thr Val Gly Ile Thr Gly Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 48
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 48
Lys Ala Ser Gln Ser Val Gly Val Asn Val Asp
1 5 10
<210> 49
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 49
Gly Ser Ala Asn Arg His Thr
1 5
<210> 50
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 50
Leu Gln Tyr Gly Ser Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 51
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 51
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Ala Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Cys Val Asn Trp Val Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Pro Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Arg Phe Trp Phe Asp Glu Gly Lys Ala Tyr Asn Leu Thr Leu Glu
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Gly Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Arg Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Asp Arg Asp Thr Val Gly Ile Thr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 52
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 52
Glu Thr Val Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Asn Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Gly Ile Asn
20 25 30
Val Asp Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ser Ala Asn Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Phe Gly Ser Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Gly Ser Val Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 53
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 53
Asn Tyr Cys Val Asn
1 5
<210> 54
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 54
Arg Phe Trp Phe Asp Glu Gly Lys Ala Tyr Asn Leu Thr Leu Glu Ser
1 5 10 15
<210> 55
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 55
Asp Arg Asp Thr Val Gly Ile Thr Gly Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 56
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 56
Lys Ala Ser Gln Ser Val Gly Ile Asn Val Asp
1 5 10
<210> 57
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 57
Gly Ser Ala Asn Arg His Thr
1 5
<210> 58
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 58
Leu Gln Tyr Gly Ser Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 59
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 59
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Arg Thr Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Asn Gly Asn Thr His Phe Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Ala Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Arg Leu Gly Arg Gly Pro Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 60
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 60
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gly Lys Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Glu Tyr
20 25 30
Ile Gly Trp Tyr Gln Arg Lys Pro Gly Lys Gly Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
His Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Leu Ser Ile Ser Asn Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Asn Pro Leu Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 61
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 61
Thr Tyr Trp Ile Glu
1 5
<210> 62
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 62
Glu Ile Leu Pro Gly Asn Gly Asn Thr His Phe Asn Glu Asn Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 63
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 63
Arg Arg Leu Gly Arg Gly Pro Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 64
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 64
Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Glu Tyr Ile Gly
1 5 10
<210> 65
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 65
Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 66
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 66
Leu Gln Tyr Ala Asn Pro Leu Pro Thr
1 5
<210> 67
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 67
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Met Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe
20 25 30
Asp Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Thr Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Thr Tyr Asp Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Arg Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Gly Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Thr Val Glu Ser Ile Ala Thr Ile Ser Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 68
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 68
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Met Ser Arg
20 25 30
Tyr Asp Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro Lys
35 40 45
Leu Leu Ile Phe Arg Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg
50 55 60
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Pro
65 70 75 80
Val Gln Ala Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg Lys
85 90 95
Ser Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Leu Lys
100 105 110
<210> 69
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 69
Asn Phe Asp Met Ala
1 5
<210> 70
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 70
Ser Ile Thr Tyr Asp Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Arg Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 71
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 71
Val Glu Ser Ile Ala Thr Ile Ser Thr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 72
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 72
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Met Ser Arg Tyr Asp Leu Ile His
1 5 10 15
<210> 73
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 73
Arg Ala Ser Asp Leu Ala Ser
1 5
<210> 74
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 74
Gln Gln Thr Arg Lys Ser Pro Pro Thr
1 5
<210> 75
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 75
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Ala Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Cys Val Asn Trp Val Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Pro Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Arg Phe Trp Tyr Asp Glu Gly Lys Val Tyr Asn Leu Thr Leu Glu
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Gly Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Arg Leu Arg Thr Asp Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Asp Arg Asp Thr Met Gly Ile Thr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 76
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 76
Glu Thr Val Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Asn Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Gly Ile Asn
20 25 30
Val Asp Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ser Ala Asn Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Phe Gly Ser Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Gly Ser Val Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 77
Ser Tyr Cys Val Asn
1 5
<210> 78
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 78
Arg Phe Trp Tyr Asp Glu Gly Lys Val Tyr Asn Leu Thr Leu Glu Ser
1 5 10 15
<210> 79
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 79
Asp Arg Asp Thr Met Gly Ile Thr Gly Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 80
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 80
Lys Ala Ser Gln Ser Val Gly Ile Asn Val Asp
1 5 10
<210> 81
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 81
Gly Ser Ala Asn Arg His Thr
1 5
<210> 82
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 82
Leu Gln Tyr Gly Ser Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 83
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 83
Gln Val Gln Met Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Trp Ile Gln Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Ile His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Phe Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Leu Gly Arg Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 84
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 84
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gly Lys Val Thr Ile Thr Cys Glu Ala Ser Gln Asp Ile Asn Lys His
20 25 30
Ile Asp Trp Tyr Gln His Gln Pro Gly Arg Gly Pro Ser Leu Leu Ile
35 40 45
His Tyr Ala Ser Ile Leu Gln Pro Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Thr Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 85
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 85
Thr Tyr Trp Ile Gln
1 5
<210> 86
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 86
Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 87
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 87
Arg Leu Gly Arg Gly Pro Phe Asp Tyr
1 5
<210> 88
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 88
Glu Ala Ser Gln Asp Ile Asn Lys His Ile Asp
1 5 10
<210> 89
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 89
Tyr Ala Ser Ile Leu Gln Pro
1 5
<210> 90
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 90
Leu Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Pro Thr
1 5
<210> 91
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 91
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Ala Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Val Asn Trp Val Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Phe Trp Tyr Asp Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Ser Thr Leu Glu
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Gly Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Asp Arg Asp Thr Met Gly Ile Thr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Pro
115 120
<210> 92
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 92
Glu Thr Val Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Asn Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Gly Val Asn
20 25 30
Val Asp Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ser Ala Asn Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Phe Gly Ser Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Gly Ser Val Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 93
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 93
Ser Tyr Ser Val Asn
1 5
<210> 94
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 94
Arg Phe Trp Tyr Asp Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Ser Thr Leu Glu Ser
1 5 10 15
<210> 95
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 95
Asp Arg Asp Thr Met Gly Ile Thr Gly Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 96
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 96
Lys Ala Ser Gln Ser Val Gly Val Asn Val Asp
1 5 10
<210> 97
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 97
Gly Ser Ala Asn Arg His Thr
1 5
<210> 98
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 98
Leu Gln Tyr Gly Ser Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 99
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 99
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Ala Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Cys Val Asn Trp Val Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Pro Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Arg Phe Trp Tyr Asp Glu Gly Lys Val Tyr Asn Leu Thr Leu Glu
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Gly Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Arg Leu Arg Thr Asp Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Asp Arg Asp Thr Leu Gly Ile Thr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 100
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 100
Glu Thr Val Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Asn Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Gly Ile Asn
20 25 30
Val Asp Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ser Ala Asn Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Phe Gly Ser Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Gly Ser Val Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 101
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 101
Ser Tyr Cys Val Asn
1 5
<210> 102
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 102
Arg Phe Trp Tyr Asp Glu Gly Lys Val Tyr Asn Leu Thr Leu Glu Ser
1 5 10 15
<210> 103
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 103
Asp Arg Asp Thr Leu Gly Ile Thr Gly Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 104
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 104
Lys Ala Ser Gln Ser Val Gly Ile Asn Val Asp
1 5 10
<210> 105
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 105
Gly Ser Ala Asn Arg His Thr
1 5
<210> 106
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 106
Leu Gln Tyr Gly Ser Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 107
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 107
Met Glu Trp Ser Trp Val Phe Leu Phe Phe Leu Ser Val Thr Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser
<210> 108
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 108
Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr
1 5 10 15
Asp Ala Arg Cys
20
<210> 109
<211> 452
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 109
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Arg Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Asp Tyr Thr Asn Tyr Pro Asp Ser Met
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Arg Arg Leu Trp Phe Arg Ser Leu Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro
115 120 125
Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser
130 135 140
Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val
180 185 190
Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His
195 200 205
Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro
210 215 220
Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu
245 250 255
Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu
275 280 285
Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser
305 310 315 320
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val
355 360 365
Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val
370 375 380
Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg
405 410 415
Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val
420 425 430
Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg
435 440 445
Thr Pro Gly Lys
450
<210> 110
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 110
Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe
20 25 30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Thr Ser Asn Leu Asp Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln
115 120 125
Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln
145 150 155 160
Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg
180 185 190
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195 200 205
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 111
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Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Arg Arg Leu Glu Trp Val
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Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 119
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 121
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 122
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 123
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 124
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 126
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 127
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 128
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 129
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 130
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 131
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe
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Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
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Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Thr Ser Asn Leu Asp Ser Gly Val Pro Ala
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Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe
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65 70 75 80
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe
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Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<400> 139
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<220>
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 141
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
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Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 142
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
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Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
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Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
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Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
Lys
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<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 143
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Lys
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 144
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325 330 335
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Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 146
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
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420 425 430
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435 440 445
Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
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Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
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Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
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Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
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Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
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Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
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Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
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Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 149
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 150
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 151
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 152
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe
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Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 153
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe
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Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
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Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
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Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
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Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
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Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
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Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 154
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe
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Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
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Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Thr Ser Asn Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
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Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
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Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 155
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe
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Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
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Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Thr Ser Asn Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser
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Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
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Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
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Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
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Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 156
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe
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Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
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Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Thr Ser Asn Leu Asp Ser Gly Val Pro Ala
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Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
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<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 157
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe
20 25 30
Gly Asn Ala Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Thr Ser Asn Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 158
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Lys Val Asp Ser Phe
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Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 164
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 165
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 166
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 167
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 168
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 169
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
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Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
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Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
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Ser Pro Gly
450
<210> 187
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 187
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
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Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
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Ser Pro Gly
450
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<211> 451
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 188
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
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Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
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<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 190
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
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Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
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Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 191
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
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Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
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Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
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Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
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Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
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Ser Pro Gly
450
<210> 192
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 192
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Ala Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
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Gly Arg Phe Trp Tyr Asp Glu Gly Ile Ala Tyr Asn Leu Thr Leu Glu
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Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
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Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His
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Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
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His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
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Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
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His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 193
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 193
Glu Thr Val Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly
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Glu Arg Val Thr Leu Asn Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Gly Val Asn
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 194
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 194
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Ala Ser Glu
1 5 10 15
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Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
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225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
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405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
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Pro Gly Lys
450
<210> 195
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 195
Glu Thr Val Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Asn Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Gly Ile Asn
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<210> 196
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 196
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
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35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Asn Gly Asn Thr His Phe Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Ala Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Arg Leu Gly Arg Gly Pro Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 197
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 197
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gly Lys Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Glu Tyr
20 25 30
Ile Gly Trp Tyr Gln Arg Lys Pro Gly Lys Gly Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
His Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Leu Ser Ile Ser Asn Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Asn Pro Leu Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 198
<211> 452
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 198
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Met Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe
20 25 30
Asp Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Thr Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Thr Tyr Asp Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Arg Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Thr Val Glu Ser Ile Ala Thr Ile Ser Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
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210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly Lys
450
<210> 199
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 199
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Met Ser Arg
20 25 30
Tyr Asp Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro Lys
35 40 45
Leu Leu Ile Phe Arg Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg
50 55 60
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Pro
65 70 75 80
Val Gln Ala Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg Lys
85 90 95
Ser Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Leu Lys Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
115 120 125
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145 150 155 160
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
180 185 190
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
195 200 205
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 200
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 200
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Ala Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Cys Val Asn Trp Val Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Pro Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Arg Phe Trp Tyr Asp Glu Gly Lys Val Tyr Asn Leu Thr Leu Glu
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Gly Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Arg Leu Arg Thr Asp Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Asp Arg Asp Thr Met Gly Ile Thr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
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385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 201
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 201
Glu Thr Val Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Asn Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Gly Ile Asn
20 25 30
Val Asp Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ser Ala Asn Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Phe Gly Ser Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Gly Ser Val Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 202
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 202
Gln Val Gln Met Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Trp Ile Gln Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Ile His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Phe Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Leu Gly Arg Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 203
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 203
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gly Lys Val Thr Ile Thr Cys Glu Ala Ser Gln Asp Ile Asn Lys His
20 25 30
Ile Asp Trp Tyr Gln His Gln Pro Gly Arg Gly Pro Ser Leu Leu Ile
35 40 45
His Tyr Ala Ser Ile Leu Gln Pro Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Thr Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 204
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 204
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Ala Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Val Asn Trp Val Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Phe Trp Tyr Asp Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Ser Thr Leu Glu
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Gly Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Asp Arg Asp Thr Met Gly Ile Thr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Pro Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 205
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 205
Glu Thr Val Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Asn Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Gly Val Asn
20 25 30
Val Asp Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ser Ala Asn Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Phe Gly Ser Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Gly Ser Val Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 206
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 206
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Ala Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Cys Val Asn Trp Val Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Pro Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Arg Phe Trp Tyr Asp Glu Gly Lys Val Tyr Asn Leu Thr Leu Glu
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Gly Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Arg Leu Arg Thr Asp Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Asp Arg Asp Thr Leu Gly Ile Thr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 207
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 207
Glu Thr Val Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Asn Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Gly Ile Asn
20 25 30
Val Asp Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ser Ala Asn Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Phe Gly Ser Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Gly Ser Val Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 208
<211> 452
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 208
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
Gly Arg Arg Leu Trp Phe Arg Ser Leu Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
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Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
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Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
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Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
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340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
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Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
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Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
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Ser Pro Gly Lys
450
<210> 209
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 209
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
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Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
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Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
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Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
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Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
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Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 210
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 210
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Ala Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Ile Asn Trp Val Arg Gln Ser Ser Gly Lys Gly Pro Glu Trp Met
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Gly Arg Phe Trp Tyr Asp Glu Gly Ile Ala Tyr Asn Leu Thr Leu Glu
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Ser Arg Leu Ser Ile Ser Gly Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Phe Leu
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
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130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
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Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
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Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
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Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
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Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
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Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
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Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
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Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
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His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr
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Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
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Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
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Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
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Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
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Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 211
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 211
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Ala Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Cys Val Asn Trp Val Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Pro Glu Trp Leu
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Gly Arg Phe Trp Phe Asp Glu Gly Lys Ala Tyr Asn Leu Thr Leu Glu
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Ser Arg Leu Ser Ile Ser Gly Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Phe Leu
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Arg Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys Thr
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Arg Asp Arg Asp Thr Val Gly Ile Thr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
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Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 212
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 212
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Arg Thr Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Asn Gly Asn Thr His Phe Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Ala Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Val Arg Arg Leu Gly Arg Gly Pro Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
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Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
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Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
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Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
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Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
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Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
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Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
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Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
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Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
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Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 213
<211> 452
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 213
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Met Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe
20 25 30
Asp Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Thr Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Thr Tyr Asp Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Arg Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Gly Thr Leu Tyr
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Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
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Thr Thr Val Glu Ser Ile Ala Thr Ile Ser Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp
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Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
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Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
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Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
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Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
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Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
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Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
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His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
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Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
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Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
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Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
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Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
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Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
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Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
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Ser Pro Gly Lys
450
<210> 214
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 214
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Ala Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
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Cys Val Asn Trp Val Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Pro Glu Trp Leu
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Gly Arg Phe Trp Tyr Asp Glu Gly Lys Val Tyr Asn Leu Thr Leu Glu
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Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
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Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
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Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
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Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
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Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
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Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
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His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 215
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 215
Gln Val Gln Met Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Tyr
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Trp Ile Gln Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe
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Ala Arg Arg Leu Gly Arg Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
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Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
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130 135 140
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165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
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Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
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275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val
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Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
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435 440 445
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 216
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Ala Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Val Asn Trp Val Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Phe Trp Tyr Asp Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Ser Thr Leu Glu
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Gly Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Asp Arg Asp Thr Met Gly Ile Thr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Pro Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 217
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 217
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Ala Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Cys Val Asn Trp Val Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Pro Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Arg Phe Trp Tyr Asp Glu Gly Lys Val Tyr Asn Leu Thr Leu Glu
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Gly Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Arg Leu Arg Thr Asp Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Asp Arg Asp Thr Leu Gly Ile Thr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 218
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 218
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Ala Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Ile Asn Trp Val Arg Gln Ser Ser Gly Lys Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Phe Trp Tyr Asp Glu Gly Ile Ala Tyr Asn Leu Thr Leu Glu
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Gly Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Arg Thr Gly Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Asp Arg Asp Thr Val Gly Ile Thr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 219
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Any amino acid
<400> 219
Phe Gly Xaa Gly
1
<210> 220
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(4)
<223> Any amino acid
<400> 220
Cys Xaa Xaa Xaa
1
<210> 221
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 221
Leu Glu Trp Ile Gly
1 5
<210> 222
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Any amino acid
<400> 222
Trp Gly Xaa Gly
1
<210> 223
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 223
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 224
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 224
Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 225
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 225
Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser
1 5
<210> 226
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 226
Gln His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 227
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 227
Asn Tyr Tyr Met Tyr
1 5
<210> 228
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 228
Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asn
<210> 229
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 229
Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 230
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 230
Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Phe Ser Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 231
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 231
Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 232
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 232
Gln His Ser Trp Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 233
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 233
Ser Tyr Tyr Leu Tyr
1 5
<210> 234
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 234
Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Ser Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 235
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 235
Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 236
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 236
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 237
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 237
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 238
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 238
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 239
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 239
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Leu Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 240
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 240
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 241
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 241
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 242
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 242
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 243
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 243
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Leu Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 244
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 244
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 245
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 245
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 246
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 246
Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg Thr
1 5
<210> 247
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 247
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 248
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 248
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 249
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 249
Asn Ser Gly Met His
1 5
<210> 250
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 250
Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 251
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 251
Asn Asp Asp Tyr
1
<210> 252
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 252
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 253
<211> 440
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 253
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
115 120 125
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
180 185 190
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
195 200 205
Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala
210 215 220
Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
305 310 315 320
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
385 390 395 400
Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
405 410 415
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
420 425 430
Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
Claims (75)
- 0.02 mg 내지 2250 mg의 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 제1항의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 대상체에게 치료 유효 용량의 항-PD1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편을 제약 조성물과 연속으로 또는 동시에 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 암이 전이성 삼중 음성 유방암 (mTNBC)인 방법.
- 제4항에 있어서, 투여 단계 전에, 대상체가
a) ≥1의 CPS 점수를 갖는 것으로 확인된 종양인, PD-L1 풍부화된 종양을 갖고;
b) mTNBC에 대한 선행 전신 요법을 받지 않은 것으로 확인되는 것인 방법. - 제2항 또는 제3항에 있어서, 암이 재발성 수술불가능 다형성 교모세포종 (GBM)인 방법.
- 제6항에 있어서, 투여 단계 전에, 대상체가
a) 조직학적으로 확인된 GBM 진단을 갖고;
b) 수술 및 화학요법 동반 또는 비동반 방사선 요법을 포함한, GBM에 대한 표준 1차 치료를 받았고, 자기 공명 영상화 (MRI)에 의한 질환 재발 또는 종양 진행의 증거를 갖는 것으로 확인되는 것인 방법. - 제2항 또는 제3항에 있어서, 암이 전이성 췌장관 선암종 (mPDAC)인 방법.
- 제8항에 있어서, 투여 단계 전에, 대상체가
a) 조직학적으로 확인된 mPDAC 진단을 갖고;
b) mPDAC에 대한 선행 전신 요법을 받지 않은 것으로 확인되는 것인 방법. - 제2항 또는 제3항에 있어서, 암이 전이성 연부 조직 육종 (mSTS)인 방법.
- 제10항에 있어서, 투여 단계 전에, 대상체가
a) 조직학적으로 확인된 국부 진행성 또는 전이성 mSTS 진단을 갖고;
b) 진행성 mSTS에 대한 1차의 선행 전신 치료를 받은 후에 진행된 것으로 확인되는 것인 방법. - 제2항 또는 제3항에 있어서, 암이 전이성 비-편평 비소세포 폐 암종 (mNSCLC)인 방법.
- 제12항에 있어서, 투여 단계 전에, 대상체가
a) 조직학적으로 확인된 IV기 또는 재발성 수술불가능 비-편평 비소세포 폐 암종 (NSCLC) 진단을 갖고;
b) 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 역형성 림프종 키나제 (ALK) 또는 c-ros 종양유전자 1 (ROS1) 지정 요법이 1차 요법으로서 지시되지 않고;
c) 전이성 NSCLC에 대한 선행 전신 치료를 받지 않은 것으로 확인되는 것인 방법. - 제12항에 있어서, 투여 단계 전에, 대상체가
a) 조직학적으로 확인된 IV기 또는 재발성 수술불가능 비-편평 비소세포 폐 암종 (NSCLC) 진단을 갖고;
b) 승인된 표적화 요법에 적격이 아니고;
c) 단독요법으로서 또는 다른 체크포인트 억제제 또는 다른 요법과 조합되어 투여된 항-PD-(L)1 모노클로날 항체 (mAb)를 사용한 치료 시에 진행되었고;
d) 백금 이중 화학요법 동안/후에 진행성 질환 (PD)을 갖는 것으로 확인되는 것인 방법. - 제12항에 있어서, 투여 단계 전에, 대상체가
a) 조직학적으로 확인된 IV기 또는 재발성 수술불가능 비-편평 비소세포 폐 암종 (NSCLC) 진단을 갖고;
b) 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 역형성 림프종 키나제 (ALK) 또는 c-ros 종양유전자 1 (ROS1) 지정 요법이 1차 요법으로서 지시되지 않고;
c) 전이성 NSCLC에 대한 선행 전신 치료를 받지 않았고;
d) ≥1의 CPS 점수를 갖는 것으로 확인된 종양인, PD-L1 풍부화된 종양을 갖는 것으로 확인되는 것인 방법. - 제2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ILT3 항원-결합 단백질 또는 항원-결합 단편이 항-ILT3 항체 또는 항원-결합 단편인 방법 또는 제약 조성물.
- 제17항에 있어서, 인간 이뮤노글로불린-유사 전사체 3 (ILT3)에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편이
서열식별번호: 20, 47, 55, 63, 71, 79, 87, 95 및 103으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖거나 또는 서열식별번호: 20, 47, 55, 63, 71, 79, 87, 95 및 103으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 3, 2 또는 1개의 차이를 갖는 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 3을 포함하는 가변 중쇄 도메인 (VH)을 갖는 중쇄 (HC)
를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물. - 제17항에 있어서, 항-ILT3 항체 또는 항원 결합 단편이
(a) 서열식별번호: 15, 45, 53, 61, 69, 77, 85, 93 또는 101에 제시된 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1; 서열식별번호: 16, 46, 54, 62, 69, 78, 86, 94 또는 102에 제시된 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR2; 및 서열식별번호: 21, 47, 55, 63, 71, 79, 87, 95 또는 103에 제시된 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR3을 포함하는 가변 중쇄 도메인 (VH)을 갖는 중쇄 (HC); 및 HC-CDR 중 1개 이상이 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 갖는 것인 그의 변이체; 및
(b) 서열식별번호: 25, 48, 56, 64, 72, 80, 88, 96 또는 104에 제시된 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1; 서열식별번호: 41, 49, 57, 65, 73, 81, 89, 97 또는 105에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR2; 및 서열식별번호: 42, 50, 58, 66, 74, 82, 90, 98 또는 106에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR3을 포함하는 가변 경쇄 도메인 (VL)을 갖는 경쇄 (LC); 및 LC-CDR 중 1개 이상이 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 갖는 것인 그의 변이체
를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물. - 제19항에 있어서,
(a) HC-CDR1이 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2가 서열식별번호: 17, 18 또는 19에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3이 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 갖고;
(b) LC-CDR1이 서열식별번호: 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2가 서열식별번호: 41에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3이 서열식별번호: 42에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인
방법 또는 제약 조성물. - 제20항에 있어서,
(a) HC-CDR1이 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2가 서열식별번호: 18에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3이 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 갖고;
(b) LC-CDR1이 서열식별번호: 39에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2가 서열식별번호: 41에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3이 서열식별번호: 42에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인
방법 또는 제약 조성물. - 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, VH가 인간 VH1, VH2, VH3, VH4, VH5 및 VH6, 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 갖는 그의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된 프레임워크를 포함하고; VL이 인간 Vκ1, Vκ2, Vκ3, Vκ4, Vκ5, Vκ6, Vλ1, Vλ2, Vλ3, Vλ4, Vλ5, Vλ6, Vλ7, Vλ8, Vλ9 및 Vλ10, 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 갖는 그의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된 프레임워크를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
- 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 HC 불변 도메인을 갖는 HC, 또는 천연 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이소형 불변 도메인의 아미노산 서열과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 갖는 그의 변이체를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 항체가 인간 카파 또는 람다 LC 불변 도메인을 갖는 LC, 또는 천연 인간 카파 또는 람다 경쇄 불변 도메인의 아미노산 서열과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 포함하는 그의 변이체를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
- 제21항에 있어서, 항체가
(i) 인간 VH1, VH2, VH3, VH4, VH5 및 VH6으로부터 선택된 프레임워크를 갖는 VH, 및 인간 IgG1 또는 IgG4 HC 불변 도메인, 또는 천연 IgG1 또는 IgG4 이소형 HC 불변 도메인의 아미노산 서열과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 포함하는 그의 변이체; 및
(ii) 인간 Vκ1, Vκ2, Vκ3, Vκ4, Vκ5, Vκ6, Vλ1, Vλ2, Vλ3, Vλ4, Vλ5, Vλ6, Vλ7, Vλ8, Vλ9 및 Vλ10으로부터 선택된 프레임워크를 갖는 VL, 및 인간 카파 또는 람다 LC 불변 도메인, 또는 천연 인간 카파 또는 람다 LC 불변 도메인의 아미노산 서열과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 포함하는 그의 변이체
를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물. - 제22항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 각각 서열식별번호: 13 및 서열식별번호: 14; 각각 서열식별번호: 43 및 서열식별번호: 44; 각각 서열식별번호: 51 및 서열식별번호: 52; 각각 서열식별번호: 59 및 서열식별번호: 60; 각각 서열식별번호: 67 및 서열식별번호: 68; 각각 서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 76; 각각 서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 84; 각각 서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 92; 또는 각각 서열식별번호: 99 및 서열식별번호: 100에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 VL을 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
- 제22항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 서열식별번호: 115, 116, 117, 121, 122 또는 123에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138 또는 139에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
- 제27항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 서열식별번호: 116에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 138에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
- 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 7, 8, 9, 10 또는 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 (HC) 불변 도메인을 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
- 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 (LC) 불변 도메인을 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
- 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 140, 141, 142, 146, 147, 148, 165, 166, 167, 168, 172, 173, 174, 175, 176, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 189, 190 또는 191의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 (HC)를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
- 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163 또는 164에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 (LC)를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
- 제25항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 141에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 (HC) 및 서열식별번호: 163에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 (LC), 및 HC에 C-말단 리신 잔기 또는 C-말단 글리신-리신이 결여된 것인 그의 변이체를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
- 제2항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 항-PD-1 항체 또는 항원 결합 단편인 방법.
- 제34항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편이
(a) 서열식별번호: 224, 225 및 226에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) 및 서열식별번호: 227, 228 및 229에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR; 또는
(b) 서열식별번호: 230, 231 및 232에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR 및 서열식별번호: 233, 234 및 235에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR
을 포함하는 것인 방법. - 제34항 또는 제35항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편이
(a) 서열식별번호: 236에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 236의 변이체를 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
(b) (i) 서열식별번호: 237에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 237의 변이체,
(ii) 서열식별번호: 238에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 238의 변이체, 또는
(iii) 서열식별번호: 239에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 239의 변이체를 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함하는 것인 방법. - 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편이 서열식별번호: 236에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 237에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
- 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편이
(a) 서열식별번호: 28에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 240의 변이체를 포함하는 중쇄, 및
(b) 서열식별번호: 241에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 서열식별번호: 241의 변이체, 서열식별번호: 242, 서열식별번호: 242의 변이체, 서열식별번호: 243 또는 서열식별번호: 243의 변이체를 포함하는 경쇄
를 포함하는 모노클로날 항체인 방법. - 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편이 서열식별번호: 240에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 241에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 모노클로날 항체인 방법.
- 제39항에 있어서, 항-PD1 항체 또는 항원 결합 단편이 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1, 2 및 3, 및 경쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1, 2 및 3을 포함하고, 여기서
HC-CDR1이 서열식별번호: 249에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; HC-CDR2가 서열식별번호: 250에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; HC-CDR3이 서열식별번호: 251에 제시된 아미노산 서열을 포함하고;
LC-CDR1이 서열식별번호: 244에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR2가 서열식별번호: 245에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR3이 서열식별번호: 246에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법. - 제39항에 있어서, 항-PD1 항체 또는 항원 결합 단편이 서열식별번호: 252에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 247에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 것인 방법.
- 제39항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편이 서열식별번호: 253에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 248에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 모노클로날 항체인 방법.
- 제2항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질의 치료 유효량이 약 7.5 mg 내지 약 2250 mg이고, 항-PD1 항원 결합 단백질의 치료 유효량이 약 200 mg인 방법 또는 제약 조성물.
- 제2항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질의 치료 유효량이 약 750 mg이고, 항-PD1 항원 결합 단백질의 치료 유효량이 약 200 mg인 방법 또는 제약 조성물.
- 제2항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 항원 결합 단편 및 항-ILT3 항체 또는 항원 결합 단편이 21일 주기로 3주마다 (Q3W) 투여되는 것인 방법.
- 제4항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제46항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀인 방법.
- 제47항에 있어서, 파클리탁셀을 28일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제47항 또는 제48항에 있어서, 각각의 투여 일에 투여되는 파클리탁셀의 양이 약 90 mg/m2인 방법.
- 제6항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, nab-파클리탁셀 및 겜시타빈을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제50항에 있어서, 28일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 nab-파클리탁셀을 약 125 mg/m2의 양으로 IV 주입을 통해 투여하고 겜시타빈을 약 1000 mg/m2의 양으로 IV 주입을 통해 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제8항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
a) 페메트렉세드를 약 500 mg/m2의 양으로 3주마다 (Q3W) IV 주입을 통해 투여하고;
b) 카르보플라틴을 목적하는 곡선하 면적 (AUC) 용량으로 4회 투여 (최대 약 3개월) 동안 Q3W IV 주입을 통해 투여하며;
c) 페메트렉세드는 약 500 mg/m2의 양으로 4회 투여 (최대 약 3개월) 동안 Q3W IV 주입을 통해 투여한 다음, 유지 요법으로서 페메트렉세드를 약 500 mg/m2의 양으로 IV 주입을 통해 투여하는 것을 포함하는 방법. - 제2항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ILT3 항체 또는 항원-결합 단편이 정맥내 투여에 의해 환자에게 투여되는 것인 방법.
- 제2항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편이 정맥내 또는 피하 투여에 의해 환자에게 투여되는 것인 방법.
- 제2항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 7.5 mg; 25 mg; 75 mg; 225 mg; 750 mg; 및 2250 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 양의 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편을 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
- 제55항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 양이 7.5 mg인 방법 또는 제약 조성물.
- 제55항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 양이 25 mg인 방법 또는 제약 조성물.
- 제55항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 양이 75 mg인 방법 또는 제약 조성물.
- 제55항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 양이 225 mg인 방법 또는 제약 조성물.
- 제55항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 양이 750 mg인 방법 또는 제약 조성물.
- 제55항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 양이 2250 mg인 방법 또는 제약 조성물.
- 제2항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1, 2 및 3, 및 경쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1, 2 및 3을 포함하고, 여기서
(a) HC-CDR1이 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; HC-CDR2가 서열식별번호: 17에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; HC-CDR3이 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR1이 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR2가 서열식별번호: 41에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR3이 서열식별번호: 42에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나;
(b) HC-CDR1이 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2가 서열식별번호: 18에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3이 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1이 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2가 서열식별번호: 41에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3이 서열식별번호: 42에 제시된 아미노산 서열을 갖거나;
(c) HC-CDR1이 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2가 서열식별번호: 19에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3이 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1이 서열식별번호: 38에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2가 서열식별번호: 41에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3이 서열식별번호: 42에 제시된 아미노산 서열을 갖거나;
(d) HC-CDR1이 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2가 서열식별번호: 18에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3이 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1이 서열식별번호: 39에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2가 서열식별번호: 41에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3이 서열식별번호: 42에 제시된 아미노산 서열을 갖거나;
(e) HC-CDR1이 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2가 서열식별번호: 17에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3이 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1이 서열식별번호: 40에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2가 서열식별번호: 41에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3이 서열식별번호: 42에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인
방법 또는 제약 조성물. - 제62항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1, 2 및 3, 및 경쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1, 2 및 3을 포함하고, 여기서 HC-CDR1이 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; HC-CDR2가 서열식별번호: 17에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; HC-CDR3이 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR1이 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR2가 서열식별번호: 41에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR3이 서열식별번호: 42에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
- 제62항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1, 2 및 3, 및 경쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1, 2 및 3을 포함하고, 여기서 HC-CDR1이 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2가 서열식별번호: 18에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3이 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1이 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2가 서열식별번호: 41에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3이 서열식별번호: 42에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 방법 또는 제약 조성물.
- 제62항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1, 2 및 3, 및 경쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1, 2 및 3을 포함하고, 여기서 HC-CDR1이 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2가 서열식별번호: 19에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3이 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1이 서열식별번호: 38에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2가 서열식별번호: 41에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3이 서열식별번호: 42에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 방법 또는 제약 조성물.
- 제62항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1, 2 및 3, 및 경쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1, 2 및 3을 포함하고, 여기서 HC-CDR1이 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2가 서열식별번호: 18에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3이 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1이 서열식별번호: 39에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2가 서열식별번호: 41에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3이 서열식별번호: 42에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 방법 또는 제약 조성물.
- 제62항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1, 2 및 3, 및 경쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1, 2 및 3을 포함하고, 여기서 HC-CDR1이 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2가 서열식별번호: 17에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3이 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1이 서열식별번호: 40에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2가 서열식별번호: 41에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3이 서열식별번호: 42에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 방법 또는 제약 조성물.
- 제2항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이
(a) 서열식별번호: 140의 중쇄 및 서열식별번호: 149의 경쇄;
(b) 서열식별번호: 146의 중쇄 및 서열식별번호: 151의 경쇄;
(c) 서열식별번호: 141의 중쇄 및 서열식별번호: 150의 경쇄;
(d) 서열식별번호: 141의 중쇄 및 서열식별번호: 163의 경쇄;
(e) 서열식별번호: 144의 중쇄 및 서열식별번호: 150의 경쇄
를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물. - 제68항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 서열식별번호: 140의 중쇄 및 서열식별번호: 149의 경쇄를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
- 제68항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 서열식별번호: 146의 중쇄 및 서열식별번호: 151의 경쇄를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
- 제68항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 서열식별번호: 141의 중쇄 및 서열식별번호: 150의 경쇄를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
- 제68항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 서열식별번호: 141의 중쇄 및 서열식별번호: 163의 경쇄를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
- 제68항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 서열식별번호: 144의 중쇄 및 서열식별번호: 150의 경쇄를 포함하는 것인 방법 또는 제약 조성물.
- 제2항 내지 제73항 중 어느 한 항의 방법에 사용하기 위한 0.02 mg 내지 2250 mg의 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 제2항 내지 제73항 중 어느 한 항의 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 0.02 mg 내지 2250 mg의 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 용도.
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