KR20230158020A - 외막형 바이러스 감염의 치료에 이용하기 위한 화합물 - Google Patents

외막형 바이러스 감염의 치료에 이용하기 위한 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 개체에서 외막형 바이러스 감염을 치료하는데 사용하기 위한 본원에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물: AA-AA-AA-X-Y-Z (I)을 제공한다. 본 발명은 추가적으로 필요한 개체에 식 (I)의 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 개체에서 외막형 바이러스 감염의 치료 방법을 제공한다.

Description

외막형 바이러스 감염의 치료에 이용하기 위한 화합물
본 발명은 일반적으로 특정 바이러스 감염의 치료에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 외막형 바이러스 감염을 치료하기 위한 특정 화합물의 용도에 관한 것이다.
바이러스는 숙주 유기체에서만 복제할 수 있는 감염성 물질이다. 바이러스는 인간을 비롯한 다양한 살아있는 유기체에 감염할 수 있다. 바이러스 입자는 이의 숙주 세포와는 독립적으로 보통 캡시드로 지칭되는 단백질 껍질 안에 수용된 (DNA 또는 RNA 단일 가닥 또는 이중 가닥의 선형 또는 원형일 수 있는) 바이러스 게놈을 포함한다. 외막형 바이러스로 지칭되는 일부 바이러스의 경우, 단백질 껍질은 외막으로 지칭되는 막으로 봉입되어 있다. 다른 바이러스는 비-외막형이다.
바이러스 감염은 건강 관리에 심각한 문제가 된다. 과거 20년간 전세계적으로 바이러스 감염 발병 건수가 증가해왔다. 예를 들어, 2020년 COVID-19를 유발하는 외막형 바이러스인 SARS-CoV-2 바이러스 (중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2)는 세계 경제와 세계 건강 모두에 심각하고 장기적인 결과로, 세계 여러 지역을 "락다운 (lockdown)" 시켰다. 이러한 바이러스에 대항하는 새로운 치료학적 및 예방학적 치료법을 파악하는 것이 매우 중요하다.
여러가지 유형의 항-바이러스제, 예를 들어, 도입 저해제, 비-코팅 저해제, 방출 (또는 유출) 저해제, 프로테아제 저해제 및 뉴클레오티드/뉴클레오시드 유사체들이 존재한다. 예를 들어, 상품명 Tamiflu로 판매 중인 소분자 오셀타미비르 (oseltamivir)는 인플루엔자 A 및 B 바이러스 (외막형 바이러스)가 숙주 세포로부터 방출되는 것을 저해하는 뉴라미다제 저해제이다. 항-바이러스제에 대한 바이러스 내성이 전세계 건강 관리에 중요한 문제이다. 예를 들어, 이와 관련하여, 바이러스 단백질에서의 돌연변이는 그 바이러스 단백질을 표적화함으로써 작용하는 항-바이러스 약물을 이용한 치료에 대해 돌연변이된 바이러스를 내성으로 만들 수 있다. 예를 들어, 오셀타미비르에 내성인 돌연변이 인플루엔자 A 바이러스가 보고된 바 있다.
대안적인, 바람직하게는 유익한 항-바이러스 치료제 (구체적으로, 인간에서 질환을 유발하는 바이러스에 대해)가 매우 요망된다는 것은 분명한 사실이다. 이러한 치료제는 바이러스 병원체에 의한 감염을 (예, 인간에서) 치료 또는 예방하는데 유용할 것이다.
본 발명자들은, 놀랍게도, 특정 C-말단 변형을 가진 트리펩타이드 화합물 계열이 인간에 병원성인 외막형 바이러스를 비롯한 외막형 바이러스에 대해 우수한 항-바이러스 활성을 발휘한다는 것을, 알게 되었다. 이러한 트리펩타이드는 양이온성 (양으로 하전됨)이고, 부피가 크다. 이러한 계열에 속하는 한가지 화합물은 화합물 LTX-109이다. LTX-109는 기존에 항-박테리아 활성을 발휘하는 것으로 발표되었지만 (예, Saravolatz et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2012), Vol. 56(8) pages 4478-4482), 이 분자의 항-바이러스 활성은 이전에 입증된 바 없다. 본 발명자들의 발견을 고려하면, 이 화합물은 명백하게도 현행 항-외막형 바이러스 요법 계열에 추가될 중요한 한 부류이다.
이에, 일 측면에서, 본 발명은 개체에서 외막형 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물로서 식 (I)의 화합물을 제공한다:
　　　　　　　　　　　 AA-AA-AA-X-Y-Z　　　　　　　　　　 (I)
상기 식에서, 임의 순서로, AA (아미노산) 모이어티들 중 2종은 양이온성 아미노산, 바람직하게는 라이신 또는 아르기닌이되, 히스티딘이거나 또는 pH 7.0에서 양 전하를 띠는 임의의 유전자에 의해 코딩되지 않거나 또는 변형된 아미노산일 수 있으며, AA 중 하나는 거대 친지성 R 기를 가진 아미노산이되, R 기는 비-수소 원자가 14-27개이고, 바람직하게는 융합 또는 연결될 수 있는 사이클릭 기가 2 이상, 예를 들어 2개 또는 3개이고, 이들 사이클릭 기는 전형적으로 비-수소 원자를 5개 또는 6개, 바람직하게는 6개 (융합된 고리의 경우, 물론 비-수소 원자들이 공유될 수 있음) 포함할 것이며;
X는 N 원자로서, N, O 및 S로부터 선택되는 이종원자를 최대 2개 포함할 수 있는 분지형 또는 비-분지형 C1-C10 알킬 또는 아릴 기, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있거나, 바람직하게는 비-치환된, N 원자이고;
Y는 -Ra-Rb-, -Ra-Rb-Rb- 및 -Rb-Rb-Ra-로부터 선택되는 기이되, Ra는 C, O, S 또는 N, 바람직하게는 C이고, Rb는 C이고; 각각의 Ra 및 Rb는 C1-C4 알킬 기에 의해 치환 또는 비-치환될 수 있으며, 바람직하게는, Y는 -Ra-Rb- (여기서, Ra는 바람직하게는 C임)이고, 바람직하게는, 이 기는 치환되지 않으며, Y가 -Ra-Rb-Rb- 또는 -Rb-Rb-Ra-이면, 바람직하게는 Ra 및 Rb 중 하나 이상은 치환되고; 및
Z는 각각 비-수소 원자 (바람직하게는, C 원자)가 5개 또는 6개인 사이클릭 기 1-3개를 포함하되 사이클릭 기들 중 2 이상이 융합될 수 있는 기이고; 하나 이상의 고리는 치환될 수 있으며, 이들 치환기는 극성 기를 포함할 수 있지만 전형적으로는 포함하지 않을 것이며, 적절한 치환기로는 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 불소 및 C1-C4 알킬 기를 포함하고; Z 모이어티는 비-수소 원자를 최대 15개, 바람직하게는 5-12개 포함하고, 가장 바람직하게는 이것은 페닐이고;
Y와 Z 간의 결합은 Y의 Ra 또는 Rb와 Z의 사이클릭 기들 중 어느 하나의 비-수소 원자 간의 공유 결합이다.
양이온성 아미노산을 제공할 수 있는 적절한 유전자에 의해 코딩되지 않은 아미노산 및 변형된 아미노산으로는 라이신, 아르기닌 및 히스티딘의 유사체, 예를 들어 호모라이신, 오르니틴, 다이아미노부티르산, 다이아미노피멜산, 다이아미노프로피온산 및 호모아르기닌뿐 아니라 트리메틸라이신 및 트리메틸오르니틴, 4-아미노피페리딘-4-카르복시산, 4-아미노-1-카르밤이미도일피페리딘-4-카르복시산 및 4-구아니디노페닐알라닌 등이 있다.
AA의 거대 친지성 R 기는 O, N 또는 S와 같은 특정 이종원자를 함유할 수 있으며, 전형적으로는 이종원자가 1개 이하이고, 바람직하게는 이는 질소이다. R 기는 바람직하게는 극성 기가 2개 이하, 바람직하게는 없거나 또는 1개, 가장 바람직하게는 없을 것이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 바람직하게는 펩타이드이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 바람직하게는 식 (II)의 화합물이다:
AA1-AA2-AA1-X-Y-Z (II)
상기 식에서, AA1은 양이온성 아미노산, 바람직하게는 라이신 또는 아르기닌이되, 히스티딘 또는 pH 7.0에서 양 전하를 띠는 유전자에 의해 코딩되지 않거나 또는 변형된 임의의 아미노산일 수 있으며;
AA2는 거대 친지성 R 기를 가진 아미노산이되, R 기는 비-수소 원자가 14-27개이고, 바람직하게는 융합 또는 연결될 수 있는 사이클릭 기가 2 이상, 예를 들어 2개 또는 3개이고, 이들 사이클릭 기는 전형적으로 비-수소 원자를 5개 또는 6개, 바람직하게는 6개 포함할 것이며;
X, Y 및 Z는 상기에 정의된 바와 동일하게 정의된다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 추가로 바람직한 화합물은 식 (III) 및 (IV)의 화합물을 포함한다:
AA2-AA1-AA1-X-Y-Z (III)
AA1-AA1-AA2-X-Y-Z (IV)
상기 식에서, AA1, AA2, X, Y 및 Z는 상기에 정의된 바와 동일하게 정의된다. 식 (II)의 분자가 더 바람직하다.
구체적으로는 상기한 화합물이 특히 바람직하다. 구체적으로, 거대 친지성 R 기를 가진 아미노산, 편의상 본원에서 AA2로 언급되는 화합물은, 트리부틸 트립토판 (Tbt) 또는 바이페닐알라닌 유도체, 예를 들어 Phe(4-(2-나프틸)), Phe(4-(1-나프틸)), Bip　(4-n-Bu), Bip　(4-Ph) 또는 Bip　(4-T-Bu)이고; Phe(4-(2-나프틸)) 및 Tbt가 가장 바람직하다. 일부 바람직한 구현예에서, 친지성 R 기를 가진 아미노산은 트리부틸 트립토판 (Tbt)이다.
일부 바람직한 구현예에서, Y는 -Ra-Rb-이고 비-치환되며, 가장 바람직하게는 Ra 및 Rb는 둘다 탄소 (C) 원자이다. 바람직하게는, Y는 -CH2-CH2-이다.
일부 바람직한 구현예에서, Z는 페닐 (Ph)이다.
화합물의 추가로 바람직한 일 군은 -X-Y-Z가 함께 기 -NHCH2CH2Ph인 화합물이다.
화합물은 모든 거울상 이성질체 형태, D 아미노산 및 L 아미노산 둘다와, C-말단 캡핑 기 "-X-Y-Z" 및 아미노산 R 기의 키랄 센터로부터 기인한 거울상 이성질체를 포괄한다. β 및 γ 아미노산뿐 아니라 α 아미노산도 모두 AA 유닛으로 간주될 수 있는 N-치환된 글리신과 마찬가지로 용어 '아미노산'에 포함된다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 β 펩타이드 및 뎁시펩타이드 (depsipeptide)를 포함한다.
가장 바람직한 화합물은 하기 구조식을 가진다:
t-Bu는 터셔리 부틸 기를 의미한다. 아미노산 2,5,7-트리스-tert-부틸-L-트립토판이 통합된 상기 구조식을 가진 이 화합물이 본 발명에서 사용하기 가장 바람직한 화합물 (본원에서 LTX-109로도 지칭됨)이다. Arg 대신, 특히 Lys 대신 다른 양이온성 잔기가 통합된 화합물의 유사체가 또한 특히 바람직하다. 전술한 바와 같이 정의되는 대안적인 C 말단 캡핑 기가 통합된 유사체가 또한 특히 바람직하다.
본 발명에 따라 사용하기 바람직한 다른 화합물은 다음과 같다:
이 화합물 (즉, 바로 위에 표시된 구조식의 화합물)은 Arg-Phe(4-(1-나프틸))-Arg-NH-CH2-CH2-Ph로 지칭될 수 있다. 이 화합물은, AA1이 아르기닌 (Arg)이고; AA2가 Phe(4-(1-나프틸))이며; -X-Y-Z가 함께 기 -NHCH2CH2Ph인, 식 (II)의 화합물이다.
본 발명에 따라 사용하기 바람직한 다른 화합물은 다음과 같다:
이 화합물 (즉, 바로 위에 표시된 구조식의 화합물)은 Arg-Phe(4-(2-나프틸))-Arg-NH-CH2-CH2-Ph로 지칭될 수 있다. 이 화합물은 본원에서 LTX-7로도 언급된다. 이 화합물은, AA1이 아르기닌 (Arg)이고; AA2가 Phe(4-(2-나프틸))이며; -X-Y-Z가 함께 기 -NHCH2CH2Ph인, 식 (II)의 화합물이다.
본 발명에 따라 사용하기 바람직한 다른 화합물은 다음과 같다:
t-Bu는 터셔리 부틸 기이다. 이 화합물 (즉, 바로 위에 표시된 구조식의 화합물)은 Lys-Tbt-Lys-NH-CH2-CH2-Ph로 지칭될 수 있다. 이 화합물은 본원에서 LTX-12로도 언급된다. 이 화합물은, AA1이 라이신 (Lys)이고; AA2가 트리부틸 트립토판 (Tbt, 이는 또한 2,5,7-트리s-tert-부틸-L-트립토판으로도 언급될 수 있음)이며; -X-Y-Z가 함께 기 -NHCH2CH2Ph인 식 (II)의 화합물이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 LTX-109, LTX-7 및 LTX-12로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화합물 LTX-109가 본 발명에 따라 사용하기 가장 바람직한 화합물이다.
본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 바람직하게는 펩타이드이다.
식 (I) 내지 (IV)의 화합물은 펩타이드 모방체 (peptidomimetic)이며, 본원에 기술 및 정의된 펩타이드에 대한 펩타이드 모방체 역시 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물이다. 펩타이드 모방체는 전형적으로 이의 펩타이드 등가물의 극성, 3차원 크기 및 기능성 (생활성)을 유지하되, 펩타이드 결합이 치환된, 종종 보다 안정적인 연결로 대체된 것을 특징으로 한다. '안정한'은 가수분해 효소에 의한 효소 분해에 더 내성인 것을 의미한다. 일반적으로, 아미드 결합을 대체하는 결합 (아미드 결합 서로게이트)은 아미드 결합의 여러가지 특성, 예를 들어 입체구조 (conformation), 입체적 크기 (steric bulk), 정전기 특성, 수소 결합 가능성 등을 보존한다. "Drug Design and Development", Krogsgaard, Larsen, Liljefors and Madsen (Eds) 1996, Horwood Acad. Pub의 제 14장은 펩타이드 모방체의 설계 및 합성 기법에 대한 일반적인 고찰을 제공한다. 분자가 효소의 특이적인 활성 부위보다는 막과 반응할 수 있는 이러한 경우에, 친화성 및 효능 또는 기질 기능을 정확하게 모방하는 것과 관련하여 언급된 문제들 중 일부는 관련 없으며, 필요한 관능기의 모티프 또는 주어진 펩타이드 구조를 기반으로 펩타이드 모방체를 쉽게 제작할 수 있다. 적절한 아미드 결합 서로게이트로는 다음과 같은 기들을 포함한다: N-알킬화 (Schmidt, R. et al., Int. J. Peptide Protein Res., 1995, 46,47), 레트로-인버스 (retro-inverse) 아미드 (Chorev, M and Goodman, M., Acc. Chem. Res, 1993, 26, 266), 티오아미드 (Sherman D.B. and Spatola, A.F. J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 433), 티오에스테르, 포스포네이트, 케토메틸렌 (Hoffman, R.V. and Kim, H.O. J. Org. Chem., 1995, 60, 5107), 하이드록시메틸렌, 플루오로비닐 (Allmendinger, T. et al., Tetrahydron Lett., 1990, 31, 7297), 비닐, 메틸렌아미노 (Sasaki, Y and Abe, J. Chem. Pharm. Bull. 1997 45, 13), 메틸렌티오 (Spatola, A.F., Methods Neurosci, 1993, 13, 19), 알칸 (Lavielle, S. et. al., Int. J. Tetrahydron Res., 1993, 42, 270) 및 설폰아미도 (Luisi, G. et al. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2391).
본 발명에 사용되는 펩타이드 모방체 화합물은 전형적으로 아미노산 (AA 유닛)에 대해 크기 및 기능 측면에서 거의 동등한 식별가능한 하위-단위를 3개 가질 것이다. 용어 '아미노산'은 따라서 편의상 본원에서 펩타이드 모방체 화합물의 동등한 하위-유닛을 지칭하기 위해 사용될 수 있다. 아울러, 펩타이드 모방체는 아미노산의 R 기에 대해 동등한 기를 가질 수 있으며, 적절한 R 기 및 N 및 C 말단 변형 기에 대한 본원에서의 언급은 펩타이드 모방체 화합물에도 준용하여 적용된다.
상기 언급된 문헌에 논의된 바와 같이, 펩타이드 모방체는 아미드 결합의 대체뿐 아니라, 큰 구조 모이어티를 다이- 또는 트리-펩타이드 모방체 구조로 치환하는 것을 포함할 수 있으며, 이 경우, 아졸-유래 모방체와 같이 펩타이드 결합을 수반하는 모방체 모이어티도 다이펩타이드 모방체로서 이용할 수 있다. 하지만, 펩타이드 모방체, 즉 아미드 결합이 전술한 바와 같이 치환된 펩타이드 모방체 백본이 바람직하다.
적절한 펩타이드 모방체로는, 아미드 결합이 환원제, 예를 들어 보란 또는 리튬 알루미늄-하이드라이드와 같이 하이드라이드 시약을 처리하여 메틸렌 아민으로 환원된, 환원된 펩타이드를 포함한다. 이러한 환원은 분자의 전체 양이온성 (cationicity)을 높이는 추가적인 이점이 있다.
기타 펩타이드 모방체로는 예를 들어 아미드-관능화된 폴리글리신을 단계적으로 합성함으로써 생성된 펩토이드를 포함한다. 일부 펩타이드 모방체 백본은 퍼메틸화된 펩타이드 등의 이의 펩타이드 전구체로부터 쉽게 입수할 수 있을 것이며, 적절한 방법은 Ostresh, J.M. et al. in Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1994) 91, 11138-11142에 기술되어 있다. 강 염기성 조건은 O-메틸화보다는 N-메틸화에 더 우호적이며, 펩타이드 결합에 존재하는 질소 원자 및 N-말단 질소들 중 일부 또는 전부 메틸화될 것이다.
바람직한 펩타이드 모방체 백본으로는 폴리에스테르, 폴리아민 및 이의 유도체뿐 아니라 치환된 알칸 및 알켄을 포함한다. 펩타이드 모방체는 바람직하게는 본원에 기술된 바와 같이 변형될 수 있는 N 및 C 말단을 가질 것이다.
본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 임의의 편리한 방식으로 합성할 수 있다. 일반적으로, 존재하는 반응성 기 (예를 들어 아미노, 티올 및/또는 카르복실)는 합성 전 과정 중에 보호될 것이다. 따라서, 합성 최종 단계는 본 발명의 보호된 유도체를 탈보호하는 것일 것이다.
펩타이드 구축시, 원칙상 C-말단 또는 N-말단 어느 한쪽에서 시작할 수 있지만, C-말단에서 시작하는 공정이 바람직하다.
펩타이드 합성 방법은 당해 기술 분야에 충분히 공지되어 있지만, 본 발명에서는 고상 지지체 상에서 합성을 수행하는 것이 특히 편리할 수 있으며, 이러한 고상 지지체는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다.
아미노산에 대한 광범위한 보호기 선택은 공지되어 있으며, 적합한 아민 보호기로는 카르보벤족시 (Z로 명명됨), t-부톡시카르보닐 (Boc로 명명됨), 4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠 설포닐 (Mtr) 및 9-플루오레닐메톡시-카르보닐 (Fmoc로 명명됨)을 포함할 수 있다. 펩타이드가 C-말단으로부터 조립되는 경우, 첨가되는 각각의 새로운 잔기의 α-아미노 기에는 아민-보호기가 존재할 것이며, 다음 커플링 단계 전 선택적으로 제거되어야 할 것이다.
예를 들어 채택될 수 있는 카르복실 보호기는 벤질 (Bzl), p-니트로벤질 (ONb), 펜타클로로페닐 (OPClP), 펜타플루오로페닐 (OPfp) 또는 t-부틸 (OtBu) 기와 같이 쉽게 절단되는 에스테르 기뿐 아니라 고체 지지체 상의 커플링 기, 예를 들어 폴리스티렌에 연결된 메틸 기를 포함한다.
티올 보호기로는 p-메톡시벤질 (Mob), 트리틸 (Trt) 및 아세트아미도메틸 (Acm)을 포함한다.
아민- 및 카르복실-보호기를 제거하기 위한 매우 다양한 공정들이 존재한다. 그러나, 이는 채택된 합성 전략에 부합하여야 한다. 측쇄 보호기는 다음 커플링 단계 전에 일시적인 α-아미노 보호기를 제거하기 위해 적용되는 조건에 안정적이어야 한다.
Boc와 같은 아민 보호기 및 tBu와 같은 카르복실 보호기는 산 처리, 예를 들어 트리플루오로아세트산을 이용한 산 처리에 의해 동시에 제거할 수 있다. Trt와 같은 티올 보호기는 요오드와 같은 산화제를 이용해 선택적으로 제거할 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물 (예, LTX-109)은 WO 2009/081152A2에 기술된 바와 같이 합성할 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물 (예, 펩타이드)은 외막형 바이러스에 대해 활성을 나타낸다. 달리 말하면, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 항-외막형 바이러스 활성을 나타낸다.
본 발명에 사용하는 화합물은 전형적으로 적절한 시험관내 분석, 예를 들어 엔드포인트 희석 분석 (예, TCID50 분석)에서 (또는 이러한 분석에 의해 확인 또는 평가된 바와 같이) 외막형 바이러스에 대해 활성 (항-외막형 바이러스 활성)을 나타낸다. 당업자는 적합한 시험관내 분석, 예를 들어, 적합한 엔드포인트 희석 분석 (예, TCID50 분석)이 익숙하다. 바람직한 TCID50 분석은 본원의 실시예 부분에 기술되어 있다. 본 발명의 사용 화합물은 현미경 검경, 예를 들어 전자 현미경 검경에 의해 확인 (또는 평가)된 바와 같이 외막형 바이러스에 대해 활성 (항-외막형 바이러스 활성)을 발휘할 수 있다. 본 발명의 사용 화합물은 임의의 적절한 수단 또는 분석, 예를 들어, 현미경 검경, 예를 들어 전자 현미경 검경에 의해 평가 (또는 확인)된 바와 같이 바이러스 외막의 교란 (또는 외막 불안정화 또는 세포용해)을 유발할 수 있다. 바람직한 전자 현미경 검경 방법은 본 발명의 실시예 1에서 기술된다.
본 발명에 사용하기 위한 화합물은 직접 막 (또는 바이러스 외막)-작용 기전을 통해 항--외막형 바이러스 효과를 발휘할 수 있으며, 따라서 막 (또는 바이러스 외막)에 작용하는 항바이러스제로 간주될 수 있다. 이에 이들 화합물은 바이러스 외막에 대해 용균성, 탈안정성 또는 심지어 천공성인 것으로 간주될 수 있다. 이는 표적 바이러스의 단백질 성분에 대해 작용하거나 또는 이와 상호작용하는 물질과는 구분되는 치료학적 이점을 제공한다. 바이러스 단백질에서의 돌연변이는 이러한 바이러스 단백질을 표적화함으로써 작용하는 항바이러스에 대해 내성을 일으키는 새로운 형태의 바이러스 단백질을 만들 수 있다. 하지만, 내성 발현은 표적이 (숙주 세포로부터 유래한) 지질 층 (또는 지질 막)일 경우에는 특정 바이러스 단백질 표적과는 대조적으로 문제가 훨씬 적다. 외막-교란 효과는 외막형 바이러스 입자의 매우 빠른 파괴를 유발할 수 있다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은, 직접 막 (외막) 교란 또는 불안정성 활성 외에도, 표적 바이러스를 (예를 들어, 다른 작용 기전에 의해) 파괴하거나 또는 저해하는 다른 유용한 특성을 가질 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 외막형 바이러스의 감염을 치료하는데 사용하기 위한 본원의 도처에 정의된 화합물을 제공한다. 다르게 말하면, 본 발명은 감염의 원인 물질이 외막형 바이러스인 감염을 개체에서 치료하는데 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.
"외막형 바이러스"는 지질 층 (또는 지질 막)으로 둘러싸인 (또는 안에 봉입된) 바이러스이다. 지질 층은 지질 이중층일 수 있다. 즉, 외막형 바이러스는, 지질 층 (전형적으로, 인지질 층), 예를 들어 지질 이중층을 포함하는, 바깥쪽 막 또는 외막으로 덮인 (또는 싸인 또는 봉입된 또는 둘러싸인) 캡시드 (바이러스 캡시드)를 가진다. 바이러스 외막은 또한 하나 이상의 바이러스 코딩된 단백질 (예, 당단백질)을 포함할 수 있다. 바이러스 외막의 지질 층은 감염된 숙주 세포의 지질 막 (예, 지질 이중층)으로부터 유래 (또는 획득)한다. 물론, 본 발명에 따른 외막형 바이러스는 진핵생물 지질 막으로부터, 바람직하게는 포유류 (예, 인간) 지질 막으로부터 온 (또는 이로부터 유래한 또는 이로부터 획득된) 외막을 가진다. 이러한 진핵생물 지질 막은 세포 소기관 (예, 소포체; 또는 골지체 (또는 골지 장치)의 막일 수 있거나; 또는 때때로 소포관상군 (vesicular-tubular cluster, VTC)으로 언급되는 소포체와 골지체 사이 구획 (endoplasmic-reticulum-Golgi intermediate compartment, ERGIC)일 수 있다. 바이러스 외막은 전형적으로 "버딩 (budding)" 또는 "버딩 오프 (budding off)"로 지칭될 수 있는 공정으로 숙주 세포의 막 (지질 이중층)에서 획득한다. 버딩 공정 중에 신생 바이러스 입자는 숙주 세포 (바이러스의 숙주 세포)의 지질 막으로부터 만들어진 바깥 코트 안에 "싸이게" (또는 "봉입" 또는 "코팅"되게) 된다. 바이러스 외막의 지질 층 (또는 지질 막)은 따라서 숙주 세포로부터 직접 유래 (숙주 세포의 막으로부터 직접 유래)한 것으로 간주할 수 있다.
일부 구현예에서, 외막형 바이러스는 세포 막 (즉, 바이러스 숙주 세포의 세포 막)으로부터 유래한 (또는 획득되거나 또는 특징적인) 외막 (바이러스 외막)을 가진 바이러스이다. 세포 막은 또한 원형질막, 세포질막 또는 형질막 (plasmalemma)으로도 언급될 수 있다.
일부 구현예에서, 외막형 바이러스는 세포내 소기관 (막-결합 소기관)의 막 (즉, 바이러스 숙주 세포의 소기관 막)으로부터 유래한 (또는 획득되거나 또는 특징적인) 외막 (바이러스 외막)을 가진 바이러스이다. 이러한 막-결합 소기관으로는 예를 들어 소포체; 골지체 (또는 골지 장치); 또는 소포체와 골지체의 사이 구획 (ERGIC)을 포함한다.
임의의 외막형 바이러스 감염은 본 발명에 따라 치료할 수 있다. 전형적으로, 바람직하게는, 외막형 바이러스는 포유류를 감염하는 (또는 감염시킬 수 있는) 바이러스이다. 포유류로는 예를 들어 인간 및 임의의 축산 동물, 가축 또는 실험실 동물을 포함한다. 구체적인 예로는 마우스, 랫, 돼지, 고양이, 개, 양, 토끼, 소 및 원숭이 등이 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 포유류는 인간이다. 따라서, 전형적으로, 바람직하게는, 본 발명에 따른 외막형 바이러스는 포유류 병원체, 바람직하게는 인간 병원체이다.
일부 구현예에서, 외막형 바이러스는 호흡기 감염의 원인 물질이다. 호흡기 감염은 상기도 및/또는 하기도 감염일 수 있다. 일부 구현예에서, 호흡기 감염은 상기도 감염이다.
외막형 바이러스는 DNA 바이러스 또는 RNA 바이러스일 수 있다. 일부 구현예에서, 외막형 바이러스는 RNA 바이러스 (예, 단일 가닥 (ss) RNA 외막형 바이러스)이다.
일부 구현예에서, 외막형 바이러스는 다음과 같은 유형들 중 하나의 바이러스일 수 있다: 헤르페스바이러스 (Herpesviruse), 폭스바이러스 (Poxviruse), 헤파드나바이러스 (Hepadnaviruse), 아스파르바이러스 (Asfarviruse), 플라비바이러스 (Flaviviruse), 알파바이러스 (Alphaviruse), 토가바이러스 (Togaviruse), 코로나바이러스 (Coronaviruse), 오르토믹소바이러스 (Orthomyxoviruse), 오르소뉴모바이러스 (Orthopneumoviruse), 파라믹소바이러스 (Paramyxoviruse), 랍도바이러스 (Rhabdoviruse), 분야바이러스 (Bunyaviruse), 필로바이러스 (Filoviruse) 또는 레트로바이러스.
일부 구현예에서, 외막형 바이러스는 오르소뉴모바이러스 (예, 호흡기 세포융합 바이러스, RSV), 오르소믹소바이러스 (예, 인플루엔자 A 바이러스와 같은 인플루엔자 바이러스) 또는 코로나바이러스 (예, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2, SARS-CoV-2)이다.
일부 구현예에서, 외막형 바이러스는 오르소뉴모바이러스 (예, 호흡기 세포융합 바이러스, RSV)이다.
일부 구현예에서, 외막형 바이러스는 오르소믹소바이러스 (예, 인플루엔자 A 바이러스).
일부 구현예에서, 외막형 바이러스는 코로나바이러스 (예, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2, SARS-CoV-2)이다.
일부 구현예에서, 외막형 바이러스는 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 인플루엔자 A 바이러스 및 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2 (SARS-CoV-2)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 외막형 바이러스는 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)이다. RSV는 호흡기의 감염을 예를 들어 인간에서 유발할 수 있다. 일부 구현예에서, 외막형 바이러스는 RSV가 아니다.
일부 구현예에서, 외막형 바이러스는 인플루엔자 A 바이러스이다. 인플루엔자 A는 호흡기의 감염을 예를 들어 인간에서 유발할 수 있다. 일부 구현예에서, 외막형 바이러스는 인플루엔자 A 바이러스가 아니다.
일부 구현예에서, 외막형 바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2 (SARS-CoV-2)이다. SARS-CoV-2는 호흡기의 감염을 예를 들어 인간에서 유발할 수 있다. SARS-CoV-2는 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19)를 유발할 수 있는 바이러스이다. 일부 구현예에서, 외막형 바이러스는 SARS-CoV-2 바이러스가 아니다.
달리 검토하여, 일 측면에서 본 발명은 외막형 바이러스 감염에 의해 유발되는 질환 또는 병태를 치료하는데 이용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다. 본 발명의 다른 측면에 대한 구현예들이 본 발명의 이러한 측면에도 준용하여 적용된다.
일부 구현예에서, 치료되는 질환 또는 병태는 호흡기 감염 (예, 상기도 및/또는 하기도 감염)이다.
일부 구현예에서, 치료되는 질환 또는 병태는 인플루엔자이다.
일부 구현예에서, 치료되는 질환 또는 병태는 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19)이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 전형적으로 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 적절한 희석제, 담체 및/또는 부형제와의 혼합물로 포함하는 제형 또는 조성물 형태로 제시 (또는 투여)된다. 적절한 희석제, 부형제 및 담체는 당업자들에게 공지되어 있다. 이에, 본 발명은 외막형 바이러스 감염을 치료하는데 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 제형 (또는 조성물)을 제공한다. 전형적으로, 바람직하게는, 물론 제형 (또는 조성물)은 약학적 제형 (또는 약학적 조성물)이다. 이에, 바람직하게는 희석제, 담체 및/또는 부형제는 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 및/또는 담체이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 예를 들어 경구, 코, 호흡기 (예, 상기도), 비경구, 정맥내, 국소 또는 직장 투여에 적합한 형태로 제시될 수 있다. 당업자라면 예를 들어 치료할 감염 유형 (또는 위치)에 기초하여 적절한 투여 형태를 쉽게 선택할 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물 (또는 제형 또는 조성물)은 경구, 코, 비경구, 정맥내, 국소 또는 직장을 통해 투여될 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물 (또는 제형 또는 조성물)은 호흡기, 예를 들어 상기도로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적"은 본 발명의 수의학적 용도를 포괄한다.
본원에 정의된 활성 화합물은 정제, 코팅 정제, 용액제, 에멀젼, 리포솜, 산제, 캡슐제 또는 지속 방출 (연장 방출) 형태와 같이 통례적인 약리학적 형태로 제시될 수 있다.
통례적인 약학적 부형제뿐 아니라 일반적인 제조 방법이 이들 형태를 제조하는데 채택될 수 있다.
정제는 예를 들어 활성 성분 또는 구성성분을, 예를 들어 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 락토스와 같은 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 마그네슘 스테아레이트 또는 활석과 같은 윤활제 및/또는 카르복시폴리메틸렌, 카르복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐아세테이트와 같은 지속 방출 (연장 방출)을 달성하기 위한 물질 등의, 공지된 부형제와 혼합함으로써, 제조할 수 있다.
정제는 요망되는 경우 수개의 층으로 구성될 수 있다. 코팅 정제는 정제와 비슷한 방식으로 수득된 코어를, 정제 코팅에 일반적으로 사용되는 물질, 예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈 또는 셀락 (shellac), 아라비아 검, 활석, 티타늄 다이옥사이드 또는 당 (sugar)으로 코팅함으로써 제조할 수 있다. 지속 방출 (연장 방출)을 달성하기 위해 또는 배합금기 (incompatibility)를 피하기 위해, 코어 역시 수층으로 구성될 수 있다. 정제-코트는 또한 지속 방출 (연장 방출)을 달성하기 위해 여러 층으로 구성될 수 있으며, 이 경우 정제에 대해 상기 언급된 부형제가 사용될 수 있다.
용액제 (예, 주사 용액제)는 예를 들어 p-하이드록시벤조에이트와 같은 보존제 또는 EDTA와 같은 안정화제를 첨가함으로써와 같이 통상적인 방식으로 제조할 수 있다. 용액제는 바이얼 또는 앰플 안에 충진될 수 있다.
수종의 활성 성분을 함유한 캡슐제는, 예를 들어, 활성 성분을 락토스 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합한 다음 혼합물을 젤라틴 캡슐 안에 충진함으로써 제조할 수 있다.
적절한 좌제는 예를 들어 활성 성분 또는 활성 성분 배합물을 천연 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체 등의 이러한 목적으로 고려되는 통상적인 담체와 혼합함으로써 제조할 수 있다.
투여량은 개체의 나이, 체중 및 성별과 같은 매개변수에 따라 다양할 수 있다. 적절한 투여량은 당해 기술 분야의 당업자라면 쉽게 확립할 수 있다. 적절한 투여 단위 (dosage unit)는 쉽게 준비할 수 있다.
본 발명에 따른 치료는 외막형 바이러스 감염 (또는 이에 의해 유발되는 병태)을 치료 또는 예방하는데 사용되는 하나 이상의 추가적인 활성 물질과의 공동-투여를 수반할 수 있다. 일반적으로 말해, 하나 이상의 추가적인 활성 물질은 본 발명에 따른 화합물과 실질적으로 동시에; 예를 들어 단일한 약학적 조성물로 또는 서로 매우 짧은 간격으로 투여되는 2종의 약학적 조성물로부터 개체에 투여할 수 있다. 이에, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 추가적인 활성 성분 (예, 하나 이상의 추가적인 항-바이러스 화합물)을 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 추가적인 활성 물질은 본 발명에 따른 화합물에 대해 순차적인 시점에 개체에 투여할 수 있다. "순차적인 시점에"는 본원에 사용된 바와 같이 하나 이상의 추가적인 물질이 본 발명에 따른 화합물의 투여와는 별개의 시점에 개체에 투여되도록 "스태거드 (staggered)"를 의미한다. 일반적으로, 물질 2종은 물질 2종이 각각의 치료학적 효과를 발휘할 수 있도록 효과적으로 이격된 시점에 투여될 것이며, 즉, 이들 물질은 "생물학적으로 유효한 시간 간격"으로 투여된다. 하나 이상의 추가적인 활성 물질은 본 발명에 따른 화합물에 앞서 생물학적으로 유효한 시점에 개체에 투여할 수 있거나, 또는 본 발명에 따른 화합물을 투여한 후 생물학적으로 유효한 시점에 개체에 투여할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료" 또는 "요법"은 치료학적 및 예방적 (또는 예방학적) 요법을 포괄한다. 따라서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 치료학적 또는 예방학적 용도를 위한 것일 수 있다.
달리 검토해, 본 발명은 필요한 개체에 본원에 정의된 화합물을 치료학적 또는 예방학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 개체 (또는 환자)에서 외막형 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 측면과 관련하여 본원에 기술된 본 발명에 대한 구현예들은 준용하여 본 발명의 이러한 측면에도 적용된다.
또한, 본 발명은 필요한 개체에 본원에 정의된 화합물을 치료학적 또는 예방학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 외막형 바이러스 감염에 의해 유발되는 (또는 이를 특징으로 하는) 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 측면과 관련하여 본원에 기술된 본 발명에 대한 구현예들은 준용하여 본 발명의 이러한 측면에도 적용된다.
유효량 (예, 치료학적 또는 예방학적 유효량)은 임상 평가를 기반으로 결정될 것이며, 쉽게 모니터링할 수 있다. 투여되는 함량은 전형적으로 표적 외막형 바이러스를 전부 또는 일부 살상 또는 불활성화하기에 유효하여야 하거나 또는 증식률을 방지 또는 낮추거나 또는 신체에 대한 유해 효과를 약화시키기에 유효하여야 한다. 투여는 예방학적일 수 있다.
추가로 대안적으로 검토하여, 본 발명은 외막형 바이러스 감염을 치료하는데 사용하기 위한 의약제의 제조에 있어 본원에 정의된 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 다른 측면과 관련하여 본원에 기술된 본 발명에 대한 구현예들 역시 준용하여 본 발명의 이러한 측면에 적용된다.
추가로 대안적으로 검토하여, 본 발명은 외막형 바이러스 감염에 의해 유발되는 (또는 이를 특징으로 하는) 질환 또는 병태를 치료하는데 사용하기 위한 의약제의 제조에 있어 본원에 정의된 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 다른 측면과 관련하여 본원에 기술된 본 발명에 대한 구현예들 역시 준용하여 본 발명의 이러한 측면에 적용된다.
추가로 대안적으로 검토하여, 본 발명은 외막형 바이러스 감염을 치료하기 위한 본원에 정의된 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 다른 측면과 관련하여 본원에 기술된 본 발명에 대한 구현예들 역시 준용하여 본 발명의 이러한 측면에도 적용된다.
추가로 대안적으로 검토하여, 본 발명은 외막형 바이러스 감염에 의해 유발되는 (또는 이를 특징으로 하는) 질환 또는 병태를 치료하기 위한 본원에 정의된 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 다른 측면과 관련하여 본원에 기술된 본 발명에 대한 구현예들 역시 준용하여 본 발명의 이러한 측면에도 적용된다.
다른 측면에서 외막형 바이러스의 외막을 불안정하게 만들거나 및/또는 투과화하는데 이용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "개체" 또는 "환자"는 임의의 포유류, 예를 들어 인간 및 임의의 축산 동물, 가축 또는 실험 동물을 포괄한다. 구체적인 예로는 마우스, 랫, 돼지, 고양이, 개, 양, 토끼, 소 및 원숭이를 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 개체 또는 환자는 인간 개체이다. 즉, 본 발명에 따라 치료하는 개체 또는 환자는 바람직하게는 인간일 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 개체는 외막형 바이러스에 감염된 개체이다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 개체는 외막형 바이러스로 감염된 것으로 의심되는 개체이다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 개체는 외막형 바이러스 감염 위험이 있는 (또는 걸릴 위험이 있는) 개체일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 개체는 외막형 바이러스 감염에 의해 유발되는 질환 또는 병태를 앓고 있는 개체이다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 개체는 외막형 바이러스 감염에 의해 유발되는 질환 또는 병태를 앓고 있는 것으로 의심되는 개체이다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 개체는 외막형 바이러스 감염에 의해 유발되는 질환 또는 병태의 발병 위험이 있는 (또는 걸릴 위험이 있는) 개체일 수 있다.
또한, 본 발명은 본원에 기술된 방법 및 용도로 사용하기 위한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 키트를 제공한다. 바람직하게는, 키트는 본원에 기술된 바와 같은 외막형 바이러스 감염의 치료에 대한 사용 지침을 포함한다.
출원 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, 용어 부정관사 ("a" 및 "an")는 상한이 그 다음에 구체적으로 명시된 경우를 제외하고는 "적어도 하나", "적어도 제1", "하나 이상" 또는 "복수"의 언급된 구성성분 또는 단계를 의미하는 의미로 사용된다.
아울러, 용어 "포함한다 (comprise", "comprises"), "가진다" 또는 "가지는" 또는 이의 비슷한 용어가 본원에 사용된 경우, 보다 더 구체적인 일부 구현예에서 이들 용어는 용어 "로 구성된다" 또는 "로 필수적으로 구성된다" 또는 이의 비슷한 표현들을 포괄한다.
본 발명은 이제 하기 비-제한적인 실시예 및 도면을 참조하여 추가로 설명될 것이다.
도 1: 완충제 단독 (대조군) 또는 1% LTX-109 용액 (1% 펩타이드)과 10분 인큐베이션한 후 렌티-바이러스-유사 입자의 전자 현미경 사진.
실시예 :
실시예 1: 렌티 -바이러스-유사 입자 외막에 대한 시험관내 1% LTX -109 효과
본 실시예에 사용된 바이러스는 표면에 VSV-G (vesicular stomatitis glycoprotein)을 발현하는 렌티 바이러스-유사 입자이다. 이 바이러스 유사 입자는 완전한 외막형 바이러스로 거동하지만, 게놈을 가지진 않는다. 그리드를 10분간 (완충제 중의) 대조군 바이러스와 또는 바이러스와 1% LTX-109 최종 용액과 함께 인큐베이션하여, 바이러스 샘플을 글로우-방전된 EM-그리드에 로딩하였다. 그 후, 그리드를 필터 페이퍼로 건조시키고, 음성 염색 용액 (4% 우라닐 아세테이트 수용액)을 2분간 첨가하였다. 염색 용액을 제거한 후, 그리드를 간단히 건조한 다음 JEOL JEM-1230 전자 현미경으로 80 kV에서 영상을 촬영하였다. 이미지는 Morada 카메라로 기록하고, Adobe Photoshop으로 추가로 가공하였다. 입수한 사진은 도 1에 나타낸다.
도 1은 렌티-바이러스-유사 입자는 대조군 (완충제 단독) 처리 (인큐베이션) 후 온전한 외막을 가진 반면, 렌티-바이러스-유사 입자는 1% LTX-109 처리 (인큐베이션) 후 교란된 (또는 용해된) 외막을 가지고 있음을 명확하게 보여준다. 이에, 본 실험은 렌티바이러스-유사 입자에 대한 LTX-109의 항-바이러스 막-교란/불안정 효과를 입증해준다.
실시예 2: 인플루엔자 A 바이러스 ( IAV )에 대한 LTX -109의 항-바이러스 활성
목표
본 실험의 목표는 IAV (인플루엔자 A 바이러스)에 대한 LTX-109 항-바이러스 활성을 검사하는 것이었다.
방법
1% LTX-109 (w/v)가 IAV에 대해 항-바이러스 활성을 가지는 지를 검사하기 위해, IAV 감염 단위 1x106 (A/WSN/33; 40 ㎕)을 PBS 중에 용해된 4배 부피의 1% LTX-109 또는 PBS (포스페이트-완충화된 염수) 대조군과 인큐베이션하였다. 실험은 3세트로 수행하였다.
1시간 후, 차가운 매질을 과량 첨가해 인큐베이션을 중단시키고, 분석 세포에 대한 세포독성을 낮추기 위해 필터를 통해 제형을 바이러스로부터 물리적으로 분리하였다. 1% 제형의 경우에는 조제물에서 일부 혼탁이 관찰되었다. 마이크로타이터 플레이트에서 연속 희석 (10배 연속 희석)을 통해 MDCK-II 단일 세포 층에서 감염성 바이러스를 정량하였다 (MDCK-II 세포는 바이러스 감염시 세포변성 효과 (CPE)를 발휘할 수 있는 포유류 세포임). 연속 희석용 출발 용액 (즉, 진 (neat) (또는 비희석) 용액)은 여과 단계를 통해 분리한 바이러스를 매질 1 mL에 재현탁함으로써 수득하였다. 연속 희석에서 바이러스의 각 희석물에 대해, 마이크로타이터 플레이트 웰 8개를 검사하였다 (즉, 바이러스 각각의 희석물은 개별 웰 8개에 적용되며, 각 웰에는 MDCK-II 세포 단일층이 수용되어 있음). 또한 적절한 대조군도 수행하였다. 세포 감염 후 5일차에 세포의 절반이 바이러스-유발성 세포변성 효과 (TCID50)를 보이는 희석 지점을 결정해 바이러스 역가를 정량하였다. TCID50 (TCID50/ml) 분석 (조직 배양 감염 용량 50 분석)은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며 바이러스 역가를 정량적으로 측정하기 위해 일반적으로 사용되는 엔드포인트 희석 분석의 일종이다. TCID50/ml은 바이러스 감염성 단위/ml 측정 결과를 제공한다. "/ml"은 전술한 출발 용액 (즉 진/비희석 용액)의 /ml을 의미한다.
분석 세포에 대한 제형의 임의의 잔류 세포독성 효과를 확인하기 위해 동일한 공정을 바이러스 없이 수행한 병행 검사가 포함되었다.
결과
인플루엔자 A 바이러스 (IAV)에 대한 1% LTX-109의 항-바이러스 활성을 검사한 결과를 (아래) 표 1에 요약 개시하였다.
1시간 동안 PBS 대조군과 인큐베이션한 후 IAV는 평균 5.16E+04 TCID50/ml로 측정되었다.
1% LTX-109와 1시간 인큐베이션한 후 평균 1.58E+01 TCID50/ml이 측정되었는데, 이는 PBS 대조군 대비 감염도의 3 log 이상 감소 또는 99.9% 감소에 해당한다.
여과한 후 세포독성은 1% 제형의 1차 희석까지만 관찰되어, 검사 유효성에는 영향을 미치지 않았다.
표 1. PBS 또는 1% LTX 109와 1시간 동안 인큐베이션한 후 회수한 평균 바이러스 역가. PBS 대조군 대비 3 log 이상의 감염도 감소가 측정되었다.
+여과 TCID50 /ml ± SEM Log Log 감소 퍼센트
PBS 1h 세포독성 없음 5.16E+04 ± 2.11E+04 4.62
1% LTX -109 1h 최대 10-1(즉, 10-1 희석까지만 세포독성)
1.58E+01 ± 0.00E+00
1.20
3.42
99.969
결론
본 발명에서 보고된 결과를 토대로, IAV를 1% LTX-109에 1시간 동안 시험관내 노출하면 PBS 대조군과 비교해 바이러스 감염도 3 log 이상의 감소가 발생하였으며, 이는 99.9% 감소에 해당하였다. 이들 결과는, LTX-109가 인플루엔자 A 바이러스 (외막형 바이러스)에 대해 우수한 항-바이러스 활성을 가짐을, 보여준다.
실시예 3: 호흡기 세포융합 바이러스 ( RSV )에 대한 LTX -109의 항-바이러스 활성
목표
본 실험의 목표는 RSV (호흡기 세포융합 바이러스)에 대한 LTX-109 항-바이러스 활성을 검사하는 것이었다.
방법
1% LTX-109 (w/v) 및 0.1% LTX-109 (w/v)가 RSV에 대해 항-바이러스 활성을 가지는 지를 검사하기 위해, RSV 감염 단위 1x106 (40 ㎕)을 PBS 중에 용해된 4배 부피의 1% LTX-109 또는 0.1% LTX-109, 또는 PBS (포스페이트-완충화된 염수) 대조군과 인큐베이션하였다. 실험은 3세트로 수행하였다.
1시간 후, 차가운 매질을 과량 첨가해 인큐베이션을 중단시키고, 분석 세포에 대한 세포독성을 낮추기 위해 필터를 통해 제형을 바이러스로부터 물리적으로 분리하였다. 1% 제형의 경우에는 조제물에서 일부 혼탁이 관찰되었다. 마이크로타이터 플레이트에서 연속 희석 (10배 연속 희석)을 통해 Hep2 단일 세포 층에서 감염성 바이러스를 정량하였다 (Hep2 세포는 바이러스 감염시 세포변성 효과 (CPE)를 발휘할 수 있는 포유류 세포임). 연속 희석용 출발 용액 (즉, 진 (neat) (또는 비희석) 용액)은 여과 단계를 통해 분리한 바이러스를 매질 1 mL에 재현탁함으로써 수득하였다. 연속 희석에서 바이러스의 각 희석물에 대해, 마이크로타이터 플레이트 웰 8개를 검사하였다 (즉, 바이러스 각각의 희석물은 개별 웰 8개에 적용되며, 각 웰에는 Hep2 세포 단일층이 수용되어 있음). 또한 적절한 대조군도 수행하였다. 세포 감염 후 8일차에 세포의 절반 (주어진 희석 수준에서 웰들 중 절반)이 바이러스-유발성 세포변성 효과 (TCID50)를 보이는 희석 지점을 결정해 바이러스 역가를 정량하였다. TCID50 (TCID50/ml) 분석 (조직 배양 감염 용량 50 분석)은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며 바이러스 역가를 정량적으로 측정하기 위해 일반적으로 사용되는 엔드포인트 희석 분석의 일종이다. TCID50/ml은 바이러스 감염성 단위/ml 측정 결과를 제공한다. "/ml"은 전술한 출발 용액 (즉 진/비희석 용액)의 /ml을 의미한다.
분석 세포에 대한 제형의 임의의 잔류 세포독성 효과를 확인하기 위해 동일한 공정을 바이러스 없이 수행한 병행 검사가 포함되었다.
결과
호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)에 대한 1% LTX-109 및 0.1% LTX-109의 항-바이러스 활성을 검사한 결과를 (아래) 표 2에 요약 개시하였다.
1시간 동안 PBS 대조군과 인큐베이션한 후 RSV는 평균 3.13E+05 TCID50/ml로 측정되었다.
1% LTX-109와 1시간 인큐베이션한 후 평균 1.58E+02 TCID50/ml이 측정되었는데, 이는 PBS 대조군 대비 감염도 3 log 이상 또는 99.9% 감소에 해당하였다.
0.1% LTX-109와 1시간 인큐베이션한 후 평균 8.76E+01 TCID50/ml이 측정되었는데, 이는 PBS 대조군 대비 감염도 3 log 이상 또는 99.9% 감소에 해당한다.
여과한 후 세포독성은 1% 제형의 1차 희석까지만 관찰되어, 검사 유효성에는 영향을 미치지 않았다. 0.1% 제형에서는 세포독성이 관찰되지 않았다.
표 2. PBS 또는 1% LTX 109 또는 0.1% LTX-109와 1시간 동안 인큐베이션한 후 회수한 평균 바이러스 역가. 검사한 LTX-109 농도 2종에서 PBS 대조군 대비 3 log 이상의 감염도 감소가 측정되었다.
+여과 TCID50 /ml ± SEM Log Log 감소 퍼센트
PBS 1h 세포독성 없음 3.13E+05 ± 1.00E+05 5.45
1% LTX-109 1h 최대 10-1(즉, 10-1 희석까지만 세포독성) 1.58E+02 ± 0.00E+00 2.20 3.25
99.949
0.1% LTX-109 1h 세포독성 없음 8.76E+01 ± 4.11E+01 1.78 3.67 99.97
결론
본 발명에서 보고된 결과를 토대로, RSV를 1% LTX-109 또는 0.1% LTX-109에 1시간 동안 시험관내 노출하면 PBS 대조군과 비교해 바이러스 감염도 3 log 이상의 감소가 발생하였으며, 이는 99.9% 감소에 해당하였다. 이들 결과는, LTX-109가 RSV (외막형 바이러스)에 대해 우수한 항-바이러스 활성을 가짐을, 보여준다.
실시예 4: SARS- CoV -2 바이러스 ( RSV )에 대한 LTX -109의 항-바이러스 활성
목표
본 실험의 목표는 SARS-CoV-2 바이러스에 대한 LTX-109 항-바이러스 활성을 검사하는 것이었다.
방법
1% LTX-109 (w/v)가 SARS-CoV-2에 대해 항-바이러스 활성을 가지는 지를 검사하기 위해, SARS-CoV-2 감염 단위 5x106 (40 ㎕)을 PBS (160 ㎕)중에 용해된 4배 부피의 1% LTX-109 또는 PBS (포스페이트-완충화된 염수) 대조군과 인큐베이션하였다. 실험은 3세트로 수행하였다.
1시간 후, 차가운 매질을 과량 첨가해 인큐베이션을 중단시키고, 분석 세포에 대한 세포독성을 낮추기 위해 필터를 통해 제형을 바이러스로부터 물리적으로 분리하였다. 1% 제형의 경우에는 조제물에서 일부 혼탁이 관찰되었지만, 침전되진 않았다. 마이크로타이터 플레이트에서 연속 희석 (10배 연속 희석)을 통해 Vero 단일 세포 층에서 감염성 바이러스를 정량하였다 (Vero 세포는 바이러스 감염시 세포변성 효과 (CPE)를 발휘할 수 있는 포유류 세포임). 연속 희석용 출발 용액 (즉, 진 (neat) (또는 비희석) 용액)은 여과 단계를 통해 분리한 바이러스를 매질 1 mL에 재현탁함으로써 수득하였다. 연속 희석에서 바이러스의 각 희석물에 대해, 마이크로타이터 플레이트 웰 8개를 검사하였다 (즉, 바이러스 각각의 희석물은 개별 웰 8개에 적용되며, 각 웰에는 Vero 세포 단일층이 수용되어 있음). 또한 적절한 대조군도 수행하였다. 세포 감염 후 5일차에 세포의 절반 (주어진 희석 수준에서 웰들 중 절반)이 바이러스-유발성 세포변성 효과 (TCID50)를 보이는 희석 지점을 결정해 바이러스 역가를 정량하였다. TCID50 (TCID50/ml) 분석 (조직 배양 감염 용량 50 분석)은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며 바이러스 역가를 정량적으로 측정하기 위해 일반적으로 사용되는 엔드포인트 희석 분석의 일종이다. TCID50/ml은 바이러스 감염성 단위/ml 측정 결과를 제공한다. "/ml"은 전술한 출발 용액 (즉 진/비희석 용액)의 /ml을 의미한다.
분석 세포에 대한 제형의 임의의 잔류 세포독성 효과를 확인하기 위해 동일한 공정을 바이러스 없이 수행한 병행 검사가 포함되었다.
결과
SARS-CoV-2 바이러스에 대한 1% LTX-109의 항-바이러스 활성을 검사한 결과를 (아래) 표 3에 요약 개시하였다.
1시간 동안 PBS 대조군과 인큐베이션한 후 SARS-CoV-2는 평균 4.27E+06 TCID50/ml로 측정되었다.
1% LTX-109와 1시간 인큐베이션한 후 평균 1.99E+02 TCID50/ml이 측정되었는데, 이는 PBS 대조군 대비 감염도 4 log 이상 또는 99.99% 감소에 해당한다.
여과한 후 세포독성은 1% 제형의 1차 희석까지만 관찰되어, 검사 유효성에는 영향을 미치지 않았다.
표 3. PBS 또는 1% LTX 109와 1시간 동안 인큐베이션한 후 회수한 평균 바이러스 역가. PBS 대조군 대비 4 log 이상의 감염도 감소가 측정되었다.
+ 여과 TCID50 /ml ± SEM Log Log 감소 퍼센트
PBS 1h 세포독성 없음 4.27E+06 ± 7.30E+05 6.62
1% LTX 109 1h 최대 10-1(즉, 10-1 희석까지만 세포독성) 1.99E+02 ± 4.11E+01 2.28 4.33 99.995
결론
본 발명에서 보고된 결과를 토대로, SARS-CoV-2를 1% LTX-109에 1시간 동안 시험관내 노출하면 PBS 대조군과 비교해 바이러스 감염도 4 log 이상의 감소가 발생하였으며, 이는 99.99% 감소에 해당하였다. 이들 결과는, LTX-109가 SARS-CoV-2 (외막형 바이러스)에 대해 우수한 항-바이러스 활성을 가짐을, 보여준다.
실시예 5: SARS- CoV -2 바이러스에 대한 LTX -12의 항-바이러스 활성
목표
본 실험의 목표는 SARS-CoV-2 바이러스에 대한 LTX-12 항-바이러스 활성을 검사하는 것이었다.
방법
사용한 SARS-CoV-2 분리주는 BEI Resources로부터 유래하였다: SARS-CoV-2 분리주 England/02/2020 (BEI Resources Catalogue Number (NR52359).
1% LTX-12 (w/v)가 SARS-CoV-2에 대해 항-바이러스 활성을 가지는 지를 검사하기 위해, SARS-CoV-2 감염 단위 7x105 (40 ㎕)을 PBS (160 ㎕) 중에 용해된 4배 부피의 1% LTX-12 또는 PBS (포스페이트-완충화된 염수) 음성 대조군과 인큐베이션하였다. 양성 대조군으로서 PBS 중에 0.2% Triton을 함유한 완충제를 병행하여 검사하였다. 각 샘플과 PBS 대조군은 3세트로 검사하였다.
실온 (RT)에서 1시간 후, 차가운 매질 (5 ml)을 과량 첨가해 인큐베이션을 중단시키고, 분석 세포에 대한 세포독성을 낮추기 위해 필터 (Sartorius VivaSpin 6, 100000 MWCO, PES (Sartorius, VS0642))를 통해 제형을 바이러스로부터 물리적으로 분리하였다. 분석 매질은 0.4% BSA (Gibco 15260037) 및 1X p/s (Gibco 15070063) 보충된 M199 매질 (Gibco, 41150087)이었다.
감염성 바이러스는 전날 마이크로타이터 플레이트에 8000 세포/100㎕/웰로 접종된 Vero 단일 세포 층에서 연속 희석 (10배 연속 희석, 10-1에서 10- 8)을 통해 정량하였다 (Vero 세포는 바이러스 감염시 세포변성 효과 (CPE)를 발휘할 수 있는 포유류 세포 (아프리카 녹색 원숭이 상피 세포)임). 연속 희석하기 위한 출발 용액 (즉, 진 (neat) (또는 비희석) 용액)은 여과 단계를 통해 분리한 바이러스를 분석 매질 1 mL에 재현탁함으로써 수득한 다음 출발 용액에 대해 연속 희석 (10-1에서 10-8)을 수행하였다. 연속 희석 (10-1에서 10- 8)에서 바이러스의 각 희석물에 대해, 마이크로타이터 플레이트 웰 8개를 검사하였다 (즉, 바이러스 각각의 희석물은 개별 웰 8개에 적용되며, 각 웰에는 Vero 세포 단일층이 수용되어 있음). 또한 적절한 대조군도 수행하였다. 세포 감염 후 4일차에 세포의 절반 (주어진 희석 수준에서 웰들 중 절반)이 바이러스-유발성 세포변성 효과 (TCID50)를 보이는 희석 지점을 Reed 및 Muench 방법 (L. J. Reed and H. Muench, American Journal of Epidemiology, Volume 27, Issue 3, 1938, Pages 493-497)을 이용해 결정해 바이러스 역가를 정량하였다. TCID50 (TCID50/ml) 분석 (조직 배양 감염 용량 50 분석)은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며 바이러스 역가를 정량적으로 측정하기 위해 일반적으로 사용되는 엔드포인트 희석 분석의 일종이다. TCID50/ml은 바이러스 감염성 단위/ml 측정 결과를 제공한다. "/ml"은 전술한 출발 용액 (즉 진/비희석 용액)의 /ml을 의미한다.
분석 세포에 대한 LTX-12의 임의의 잔류 세포독성 효과를 확인하기 위해 동일한 공정을 바이러스 없이 수행한 병행 검사가 포함되었다.
결과
SARS-CoV-2 바이러스에 대한 LTX-12의 항-바이러스 활성을 검사한 결과를 (아래) 표 4에 요약 개시한다.
1시간 동안 PBS 대조군과 인큐베이션한 후 SARS-CoV-2는 평균 6.86E+05 TCID50/ml로 측정되었다.
LTX-12와 1시간 인큐베이션한 후 평균 1.58E+02 TCID50/ml이 측정되었는데, 이는 PBS 대조군 대비 3 log 이상 또는 99.977%의 감염도 감소에 해당한다.
트리톤-기반의 세포용해 완충제 (양성 대조군)와 1시간 인큐베이션한 후 2.80E+01 TCID50/ml이 관찰되었으며, 이는 PBS 대조군 대비 4 log 이상 또는 99.996%의 감염도 감소에 해당한다.
전술한 병행 검사에서, Vero 세포 (분석 세포)에 대한 유의한 세포독성은 관찰되지 않았다.
표 4. PBS 또는 LTX-12와 인큐베이션한 후 회수한 평균 바이러스 역가. 트리톤-기반의 세포용해 완충제 (양성 대조군)와 인큐베이션한 후 회수한 바이러스 역가도 표시한다.
접촉 시간: 1시간 세포독성 TCID50 /ml ± SEM Log 감소 감소 %
PBS 세포독성 없음 6.86E+05 ± 2.03E+05
LTX-12 세포독성 없음 1.58E+02 ± 0.00E+00 3.58 99.977
양성 대조군 세포독성 없음 2.80E+01 (SEM ND) 4.34 99.996
결론
본 발명에서 보고된 결과를 토대로, SARS-CoV-2를 LTX-12에 1시간 동안 시험관내 노출하면 PBS 대조군과 비교해 바이러스 감염도 약 3.6 log의 감소가 발생하였으며, 이는 적어도 99.9% 감소에 해당하였다. 이들 결과는, LTX-12가 SARS-CoV-2 (외막형 바이러스)에 대해 우수한 항-바이러스 활성을 가짐을, 보여준다.
양성 대조군으로서 트리톤은 기준 (benchmark)을 제공하며 분석의 안정성을 검증한다. 외막형 바이러스는 트리톤에 취약한 적으로 알려져 있으며, 트리톤 (양성 대조군)의 영향은 LTX-12보다 약간 높은 반면 검사 펩타이드 (LTX-12)는 비교시 여전히 충분한 성능을 발휘하였다.
세포독성 검사는, 여과 단계 후 바이러스와 관련 있을 수 있는 임의의 잔류 펩타이드가 TCID50 분석에서 관찰된 활성에 기여하지 않는다는 것을, 입증해준다.
실시예 6: 인플루엔자 A 바이러스에 대한 LTX - 7 항 -바이러스 활성
목표
본 실험의 목표는 인플루엔자 A에 대한 LTX-7 항-바이러스 활성을 검사하는 것이었다.
방법
사용한 인플루엔자 A 균주는 균주 A/WSN/33 (H1N1)이었다.
LTX-7이 인플루엔자 A에 대해 항-바이러스 활성을 가지는 지를 검사하기 위해, 인플루엔자 A 감염 단위 5x105 (40 ㎕)을 PBS 중에 용해된 4배 부피의 1% LTX-7 (w/v) 또는 PBS (포스페이트-완충화된 염수) 음성 대조군과 인큐베이션하였다. 양성 대조군으로서 PBS 중에 0.2% Triton X-100을 함유한 완충제를 병행하여 검사하였다. 각 샘플과 PBS 대조군은 3세트로 검사하였다.
실온 (RT)에서 1시간 후, 차가운 매질 (5 ml)을 과량 첨가해 인큐베이션을 중단시키고, 분석 세포에 대한 세포독성을 낮추기 위해 필터 (Sartorius VivaSpin 6, 100000 MWCO, PES (Sartorius, VS0642))를 통해 제형을 바이러스로부터 물리적으로 분리하였다. 분석 매질은 0.1% FBS (Gibco 10500-064), 20mM Hepes (Gibco 15630-056), 0.3% BSA Fraction V (Gibco 15260037) 및 1X p/s (Gibco 15070063)이 첨가된 DMEM (Gibco 61965-026)이었다.
감염성 바이러스는 전날 마이크로타이터 플레이트에 9,000 세포/100㎕/웰로 접종된 MDCK-II 단일 세포 층에서 연속 희석 (10배 연속 희석, 100에서 10- 7)을 통해 정량하였다 (MDCK-II 세포는 바이러스 감염시 세포변성 효과 (CPE)를 발휘할 수 있는 포유류 세포 (Madin-Darby 개 신장 세포)임). 연속 희석용 출발 용액 (즉, 진 (neat) (또는 비-희석) 용액 또는 100 용액)은 여과 단계를 통해 분리한 바이러스를 분석 매질 1 mL에 재현탁함으로써 수득하였다. 연속 희석 (100에서 10- 7)에서 바이러스의 각 희석물에 대해, 마이크로타이터 플레이트 웰 8개를 검사하였다 (즉, 바이러스 각각의 희석물은 개별 웰 8개에 적용되며, 각 웰에는 MDCK-II 세포 단일층이 수용되어 있음). 또한 적절한 대조군도 수행하였다. 세포 감염 후 4일차에 세포의 절반 (주어진 희석 수준에서 웰들 중 절반)이 바이러스-유발성 세포변성 효과 (TCID50)를 보이는 희석 지점을 Reed 및 Muench 방법 (L. J. Reed and H. Muench, American Journal of Epidemiology, Volume 27, Issue 3, 1938, Pages 493-497)을 이용해 결정해 바이러스 역가를 정량하였다. TCID50 (TCID50/ml) 분석 (조직 배양 감염 용량 50 분석)은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며 바이러스 역가를 정량적으로 측정하기 위해 일반적으로 사용되는 엔드포인트 희석 분석의 일종이다. TCID50/ml은 바이러스 감염성 단위/ml 측정 결과를 제공한다. "/ml"은 전술한 출발 용액 (즉 진/비희석 용액)의 /ml을 의미한다.
분석 세포에 대한 LTX-7의 임의의 잔류 세포독성 효과를 확인하기 위해 동일한 공정을 바이러스 없이 수행한 병행 검사가 포함되었다.
결과
인플루엔자 A 바이러스 (IAV)에 대한 LTX-7의 항-바이러스 활성을 검사한 결과를 (아래) 표 5에 요약 개시한다.
1시간 동안 PBS 대조군과 인큐베이션한 후 인플루엔자 A는 평균 1.33E+06 TCID50/ml로 측정되었다.
LTX-7과 1시간 인큐베이션한 후 평균 1.58E+01 TCID50/ml이 측정되었는데, 이는 PBS 대조군 대비 4 log 이상 또는 99.99%의 감염도 감소에 해당한다.
Triton X100 세포용해 완충제 (양성 대조군)와 1시간 인큐베이션한 후 1.58E+01 TCID50/ml이 관찰되었으며, 이는 PBS 대조군 대비 4 log 이상 또는 99.99% 이상의 감염도 감소에 해당한다.
여과한 후, MDCK-II 세포에 대한 세포독성이 LTX-7 제형, Triton X-100 (양성 대조군) 및 PBS (바이러스 비-첨가)의 진 용액 적용시(에만) 관찰되었지만, 검사 유효성에는 영향을 주지 않았다.
표 5 PBS 또는 LTX-7과 인큐베이션한 후 회수한 평균 바이러스 역가. Triton X-100 세포용해 완충제 (양성 대조군)과 인큐베이션한 후 회수한 바이러스 역가 역시 표시한다.
접촉 시간: 1시간 세포독성 TCID50 /ml ± SEM Log 감소 감소 % % , 반올림
PBS 진 용액 1.33E+06 ± 7.64E+05
LTX-7 진 용액 1.58E+01 ± 0.00E+00 4.75 99.9988 99.99%
양성 대조군 진 용액 1.58E+01 (SEM ND) 4.75 99.9988 99.99%
결론
본 발명에서 보고된 결과를 토대로, 인플루엔자 A를 LTX-7에 1시간 동안 시험관내 노출하면 PBS 대조군과 비교해 인플루엔자 A 감염도에 4.75 log의 감소가 발생하였다. 이는 적어도 99.99% 감소에 해당한다. 이들 결과는, LTX-7이 인플루엔자 A (외막형 바이러스)에 대해 우수한 항-바이러스 활성을 가짐을, 보여준다.
양성 대조군으로서 Triton X-100은 기준을 제공하며 분석의 적합성을 검증해준다. 외막형 바이러스는 Triton X-100에 취약한 적으로 알려져 있다. LTX-7은 본 실험에서 양성 대조군과 마찬가지로 성능을 발휘하였다.
세포독성 검사는, MDCK-II 세포에 대한 LTX-7의 직접 적용이 임의의 연속 희석을 수행하기 전에만 (즉, 진 용액 제형에만) 세포독성이 있음을 입증해준다. 즉, 여과 단계 후 바이러스와 관련 있을 수 있는 임의의 잔류 펩타이드는 TCID50 분석에서 관찰된 활성에 기여하지 않는다.

Claims (29)

  1. 개체에서 외막형 바이러스 감염을 치료하는데 이용하기 위한 화합물로서, 상기 화합물이 식 (I)의 화합물인, 화합물:
    　　　　　　　　 AA-AA-AA-X-Y-Z　　　　　　　　　　　　 (I)
    상기 식에서, 임의의 순서로, AA (아미노산) 모이어티들 중 2종은 양이온성 아미노산이고 AA 중 다른 하나는 친지성 R 기를 가진 아미노산이되, R 기는 비-수소 원자가 14-27개이고;
    X는 N 원자로서, N, O 및 S로부터 선택되는 이종원자를 최대 2개 포함할 수 있는 분지형 또는 비-분지형 C1-C10 알킬 또는 아릴 기에 의해 치환될 수 있는, N 원자이고;
    Y는 -Ra-Rb-, -Ra-Rb-Rb- 및 -Rb-Rb-Ra-로부터 선택되는 기이되, Ra는 C, O, S 또는 N이고, Rb는 C이고; 각각의 Ra 및 Rb는 C1-C4 알킬 기에 의해 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
    Z는 각각 비-수소 원자가 5개 또는 6개인 사이클릭 기 1-3개를 포함하되 사이클릭 기들 중 2 이상이 융합될 수 있으며; 하나 이상의 사이클릭 고리는 치환될 수 있고; Z 모이어티는 비-수소 원자를 최대 15개 포함하며;
    Y와 Z 간의 결합은 Y의 Ra 또는 Rb와 Z의 사이클릭 기들 중 어느 하나의 비-수소 원자 간의 공유 결합임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 펩타이드인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 양이온성 아미노산이 라이신 및/또는 아르기닌인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양이온성 아미노산이 아르기닌인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친지성 R 기가 융합되거나 또는 연결될 수 있는 사이클릭 기를 2 이상 포함하는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X가 비치환된, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Ra가 C인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -Ra-Rb-이고; 비-치환된, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -CH2-CH2-인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 페닐인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 식 (II)의 화합물인, 화합물:
    AA1-AA2-AA1-X-Y-Z (II)
    상기 식에서,
    AA1은 양이온성 아미노산이고;
    AA2는 친지성 R 기를 가진 아미노산이되, R 기는 비-수소 원자를 14-27개 가지며; 및
    X, Y 및 Z는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 동일하게 정의됨.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친지성 R 기를 가진 아미노산이 트리부틸 트립토판 (Tbt), 또는 Phe　(4-(2-나프틸)), Phe　(4-(1-나프틸)), Bip　(4-n-Bu), Bip　(4-Ph) 및 Bip　(4-T-Bu)로부터 선택되는 바이페닐알라닌 유도체로부터 선택되는, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친지성 R 기를 가진 아미노산이 트리부틸 트립토판 (Tbt)인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, -X-Y-Z가 함께 -NHCH2CH2Ph를 형성하는, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 가진, 화합물:
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 외막형 바이러스 감염이 호흡기 감염인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 외막형 바이러스 감염이 상기도 감염인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 외막형 바이러스가 코로나바이러스, 오르소뉴모바이러스 또는 오르소믹소바이러스인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 외막형 바이러스가 SARS-CoV-2, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 또는 인플루엔자 A 바이러스인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 인간 개체인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따라 정의되는 화합물과 희석제, 담체 및/또는 부형제를 포함하는, 개체에서 외막형 바이러스의 감염을 치료하는데 이용하기 위한 약학적 제형.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 치료학적 치료인, 화합물 또는 약학적 조성물.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 예방학적 치료인, 화합물 또는 약학적 조성물.
  24. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따라 정의되는 화합물을 유효량으로 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 외막형 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 외막형 바이러스가 제18항 또는 제19항에 따라 정의되는, 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 개체가 인간 개체인, 방법.
  27. 외막형 바이러스 감염을 치료하는데 사용하기 위한 의약제의 제조를 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따라 정의되는 화합물의 용도.
  28. 제27항에 있어서, 상기 외막형 바이러스가 제18항 또는 제19항에 따라 정의되는, 용도.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 개체가 인간 개체인, 용도.
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