KR20230157383A - 치주 및 임플란트-주위 질환의 예방 및 치료 - Google Patents
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Abstract
본 문서는 치과 분야, 구강 염증 및/또는 구강 감염의 치료 및 예방, 및/또는 선택적으로 키토산을 포함하는 강모를 갖는 브러시와 조합하여 키토산 겔을 사용하여, 치근관 치료에 사용하는 것에 관한 것이다.
Description
본 발명은 치과 분야, 그리고 특히 치주 및 임플란트-주위 질환, 특히 치은염, 점막염, 치주염 및 임플란트-주위염의 치료 및 예방, 및 치근관 치료에 관한 것이다.
오늘날 의료용 임플란트는 신체의 해부학적 구조를 대체하거나 신체의 기능이나 외양을 복원하기 위해 인간을 포함한 척추동물에 종종 이식된다.
의료용 임플란트는 용도에 따라 다양한 재료로 제조될 수 있다. 재료의 예로는 복합 재료(사이에 화학적 결합이 없는 혼합 재료)와 임무를 완수했을 때 신체에 흡수되는 생분해성 재료가 있다. 생분해성 재료는 신체에 흡수될 뿐만 아니라 신체 내에서 대사되어 최종 생성물이 신체에서 예를 들어, 물과 이산화탄소의 형태로 완전히 분비, 배설 또는 호기된다. 연조직 부분을 대체하기 위해 실리콘 임플란트가 사용될 수 있다. 스테인레스 스틸은 파손된 부분을 수리하거나 관절 부분을 교체하는 등 높은 기계적 강도가 필요할 때 자주 사용되는 강한 재료이다. 폴리에틸렌 임플란트는 관절 대체 임플란트의 부품으로 사용될 수 있다.
또한, 예를 들어 치과용 임플란트, 정형외과용 임플란트 및 혈관 스텐트와 같은 많은 의료용 임플란트도 금속성이며, 즉, 금속 재료로 제조된다. 금속 의료용 임플란트를 구성하는 데 일반적으로 사용되는 금속 재료의 예로는 스틸, 티타늄, 지르코늄, 탄탈륨, 니오븀, 하프늄 및 이들의 합금이 있다. 특히, 티타늄과 티타늄 합금은 의료용 임플란트 제작에 활용하기에 적합한 것으로 입증되었다. 이는 티타늄이 생체적합성이 있고, 체액에 대한 내식성이 우수하며, 가볍고 강하다는 사실때문이다.
치과용 임플란트는 하나 이상의 치아가 상실된 환자의 치아 복원 절차에 활용된다. 치과용 임플란트는 인공 치아 뿌리 대체물로 활용되는 치아 고정물을 포함한다. 따라서, 치아 고정물은 새로운 치아의 뿌리 역할을 한다. 치아 고정물은 전형적으로 나사 형태로 되어 있으며, 즉 나사산을 가지고 있다. 임플란트는 외과적으로 턱뼈에 이식되며, 뼈 조직이 고정물 주변에서 성장한 후, 뼈가 임플란트 표면과 직접 접촉하는 것이 최적이다. 임플란트가 뼈에 통합되는 과정을 뼈가 이식된 고정물의 표면과 직접 접촉하여 자라는 경우 골융합이라고 한다. 골융합을 통해 임플란트가 견고하고 영구적으로 설치된다.
임플란트 환자의 경우, 치주염-유사 병태가 임플란트-주위염이라는 병태로 발전할 수 있으며, 이는 임플란트 표면의 박테리아 군집화로 인해 발생한다. 이 병태는 치과용 임플란트의 보다 광범위한 사용으로 인해 발생한 새로운 질환이다. 지금까지 임플란트-주위염 치료를 위한 예측 가능한 치료 전략은 개발되지 않았으며, 현재 이용 가능한 증거 기반 치료법도 없다. 감염은 예를 들어 구강 위생이 불충분하여 박테리아로 인해 발생할 수 있다. 임플란트 주변 조직의 염증은 치료하지 않고 방치할 경우 뼈의 손실을 초래할 수 있으며, 이는 결국 임플란트의 손실로 이어질 수 있다. 임플란트를 시술한 환자는 임플란트-주위 점막염이라는 질환이 발생할 가능성도 있다. 이 병태는 임플란트 주변 점막에 염증이 존재하는 것과 관련이 있지만, 임플란트-주위염 환자에서 관찰된 뼈 손실과 달리 지지뼈 손실의 징후는 없다.
치주질환의 치료에는 일반적으로 박테리아 침전물과 치석을 제거하는 것이 포함된다. 이는 통상적으로 노출된 치근 표면을 수동으로 스케일링하여 치은 가장자리의 침전물을 포함하여 박테리아 침전물과 치석을 제거함으로써 수행된다. 그러나, 더 깊은 치주낭을 치료하기 위한 완전한 접근은 달성하기 어렵고, 결과적으로 조직에 재감염될 수 있는 박테리아가 남아 있게 된다. 따라서, 치료는 치아 주머니를 열어 치아를 노출시키는 수술적 시술과 종종 병행된다. 그런 다음, 치근은 박테리아 침전물과 치석뿐만 아니라 육아 조직과 박테리아 독소도 기계적으로 제거된다. 대안적인 치료법에는 또한 영향을 받은 아래 조직의 괴사조직 제거 및 헹굼과 항생제 및 항염증제를 사용한 국소 또는 전신 치료가 포함된다.
임플란트 주변의 박테리아 감염은 노출된 표면의 괴사조직 제거를 통해 유사하게 치료된다.
또한, 외과적으로 노출된 경조직 표면의 괴사조직을 제거하는 것이 유리하거나 필요한 경우가 많다. 예를 들어, 외과적으로 노출된 경조직 표면의 괴사조직 제거는 재생 치료 전에 수행하는 데, 즉 재생 치료를 위해 경조직 표면을 준비하는데 유리하거나 필요할 수 있다.
더 나은 전체 치료 결과를 보장하려면 신속한 괴사조직 제거 치료가 중요하다. 또한, 전체 치료 결과는 괴사조직 제거 과정 중 사용된 괴사조직 제거 도구에 의해 해부학적 구조에 발생한 손상 정도에 따라 달라질 수도 있다. 더욱이, 전체 치료 결과는 괴사조직 제거 도구에 의해, 처리된 표면에 남아 있는 오염 물질 잔류물의 양에 따라 달라질 수도 있다. 오염 물질 잔류물은 이물질 반응, 독성 반응 또는 유익한 효과에 비해 불균형적인 염증을 유발할 수 있다.
또한, 임플란트를 체내에 식립한 후 임플란트 표면과 주변 조직을 세척해야 하는 경우도 있다. 이는 감염이나 오염이 발생할 때 특히 중요하다. 이러한 경우, 질환의 진행을 막고 잠재적으로 임플란트의 재결합을 가능하게 하기 위해 악화된 임플란트의 표면에서 미생물과 오염물질을 제거해야 한다. 안정적인 치료 결과를 유지하고 추가 질환 진행을 방지하려면, 환자 자신과 병원의 치과 전문가가 임플란트 표면을 정기적으로 세척해야 한다. 임플란트 표면을 충분히 세척하고 관리하지 않으면, 질환이 진행되어 결국 임플란트와 턱뼈와 같은 주변 조직이 모두 손실될 수 있다.
오늘날 금속 임플란트를 세척하기 위해 일반적으로 사용되는 도구는 대부분 치아 세척용으로 설계되었으며, 치근 표면을 철저히 세척하기 위해 상대적으로 단단하고 날카롭다. 이러한 세척 도구는 예를 들어 스테인레스 스틸, 티타늄, 경질 금속 합금 또는 경질 중합체로 만들어질 수 있다. 이러한 도구는 단단하고 날카로운 세척 도구로 괴사조직 제거할 때 손상될 수 있는 섬세한 표면 구조를 가진 의료용 및/또는 치과용 임플란트를 세척하는 데 항상 적합하지 않을 수 있다. 또한, 이러한 세척 도구는 임플란트 표면 형태를 파괴하고, 박테리아가 숨어 부착될 수 있는 표면 손상을 형성하여 표면 오염제거를 어렵게 만들 수 있다.
또한, 오늘날 임플란트 괴사조직 제거에 사용되는 세척 도구는 의료용 임플란트 표면이나 임플란트-주위 조직에 오염 물질 잔류물을 남긴다. 이러한 물질 잔류물은 독성 반응이나 이물질 반응 및/또는 또는 그들의 유익한 효과에 비해 불균형한 기타 염증 반응을 일으킬 수 있으며, 이는 임플란트-주위 질환을 더욱 악화시켜 잠재적으로 임플란트 부착력의 추가 손실을 유발할 수 있다.
치주질환은 치아 표면에 지속적으로 형성되는 막인 치태에 있는 박테리아에 의해 발생한다. 이 질환은 매우 흔하며; 이는 세계 인구의 70 내지 90%에 영향을 미치는 것으로 추정된다. 치주 질환은 35세 이상 인구의 치아 상실의 주요 원인이다. 치주 질환의 가장 흔한 형태는 치은염과 치주염이다.
치근관 감염을 치료하지 않고 방치하면 근관에서 주변 뼈와 연조직으로 박테리아가 퍼질 수 있다. 더 나아가, 이를 치료하지 않고 방치하면, 환자에게 높은 수준의 이환율을 갖는 급성 감염으로 이어질 수 있다. 또한 근관 치료의 결과를 높이기 위해 항균제를 개발할 필요가 있다.
국제공개 WO2013072308은 강모가 키토산을 포함하는 치과용 세척 도구를 개시하고 있다.
Mayer et al의 문헌[Clin Exp Dent Res. 2020;1-8.]에는 치아 세척에 키토산 브러시를 사용하는 방법이 기재되어 있다.
그러나, 치과용 임플란트와 관련된 치주 질환 및 병태의 개선된 치료 및 예방이 필요하다. 또한, 치근관 치료를 위한 더 나은 항균제가 필요하다.
본 문서는 구강 염증 병태 및/또는 구강 감염의 치료 및/또는 예방, 및/또는 치근관 치료에 사용하기 위한 키토산을 포함하는 하이드로겔(본원에서는 키토산 하이드로겔 등으로도 표시됨)을 개시한다.
구강 염증 병태 및/또는 구강 감염은 치주 질환, 임플란트-주위 질환, 구강 상처 및/또는 아프타 병변일 수 있다. 치주 질환의 비제한적인 예에는 치은염, 구강 점막염 및/또는, 변연 및 치근단 치주염을 모두 포함하는 치주염이 포함된다. 임플란트-주위 질환의 비제한적인 예에는 임플란트-주위 점막염 및/또는 임플란트-주위염이 포함된다. 구강 감염은 박테리아, 바이러스 및/또는 균류 감염일 수 있다.
키토산 하이드로겔은 전형적으로 약 2.5 내지 약 7.0, 예컨대 약 2.5 내지 약 6, 약 3 내지 약 6, 약 2.5 내지 약 5.2, 약 2.5 내지 약 5.0, 약 2.5 내지 약 4.5, 약 2.5 내지 약 4, 약 2.5 내지 약 3.8, 약 3 내지 약 4.5, 약 3 내지 약 4, 약 3.2 내지 약 3.8, 또는 약 2.5 내지 약 3.5의 pH를 갖는다.
키토산 하이드로겔은 전형적으로 약 50 내지 약 3000 mPaS, 예컨대 약 500 내지 약 3000 또는 약 50 내지 약 2000 mPaS, 예컨대 약 100 내지 약 2000 mPaS의 점도를 갖는다.
키토산 하이드로겔 중 키토산의 농도는 전형적으로 약 2중량% 내지 약 10중량%, 예컨대 약 3중량% 내지 약 9중량%, 예컨대 약 2중량% 내지 약 6중량%, 예컨대 약 2중량% 내지 약 5중량%, 예컨대 약 3중량% 내지 약 6중량%, 예컨대 약 3중량% 내지 약 5중량%, 예컨대 약 3.5중량% 내지 약 4.5중량%, 예컨대 약 4중량%이다.
키토산의 분자량은 전형적으로 50 내지 1000 kD, 예컨대 50 내지 600 또는 50 내지 400 kDa이다.
키토산 하이드로겔의 탈아세틸화 정도는 전형적으로 68% 내지 99.9% 및 전형적으로 85% 내지 99%, 예컨대 적어도 80% 또는 적어도 90% 또는 98%이다.
키토산 하이드로겔은 아세트산, 히알루론산, 포름산, 올레아놀산, 및 락트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산 중 하나 이상으로부터 선택되는 산을 포함할 수 있다.
포름산의 농도는 0.5중량% 내지 10중량%, 예컨대 0.5중량% 내지 4중량%일 수 있다.
히알루론산의 농도는 0.5중량% 내지 10중량%, 예컨대 0.5중량% 내지 4중량%일 수 있다.
올레아놀산의 농도는 0.5중량% 내지 10중량%, 예컨대 0.5중량% 내지 4중량%일 수 있다.
락트산의 농도는 0.5중량% 내지 10중량%, 예컨대 0.5중량% 내지 4중량%일 수 있다.
아세트산의 농도는 1중량% 내지 10중량%, 예컨대 2중량% 내지 10중량%일 수 있다.
키토산 하이드로겔은 예를 들어 용매로서의, 물 및/또는 알코올, 예컨대 에탄올, 키토산, 클로르헥시딘, 과산화수소, 요오드, 및 pH 조절제, 예컨대 아세트산, 히알루론산 포름산, 올레아놀산, 및 락트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산 중 하나 이상으로 이루어질 수 있다. 키토산 하이드로겔은 예를 들어 대안적으로 용매로서의, 물 및/또는 알코올, 예컨대 에탄올, 키토산, 과산화수소, 요오드, 및 pH 조절제, 예컨대 아세트산, 포름산, 올레아놀산, 및 락트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산 중 하나 이상, 및 선택적으로 첨가제, 예컨대 히알루론산 및 올레아놀산으로 이루어질 수 있다. 대안적으로, 하이드로겔은 키토산, 수성 용매, 예컨대 물 및/또는 알코올 (예컨대 에탄올), 및 pH 조절제, 예컨대 락트산, 아세트산, 포름산, 및/또는 올레아놀산 중 하나 이상으로 이루어질 수 있다.
본 문서는 또한 본원에 정의된 바와 같은 키토산 하이드로겔에 관한 것이다.
키토산 하이드로겔은 키토산을 포함하거나 키토산으로 이루어진 강모를 포함하는 브러시와 함께 사용될 수 있다. 브러시는 회전, 진동 또는 초음파 핸드피스용 삽입물을 포함할 수 있다.
본 문서는 또한 구강 염증 병태 및/또는 구강 감염을 치료 및/또는 예방하고/하거나, 치근관 치료에 사용하기 위한 방법을 개시하며, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 키토산 하이드로겔을 이를 필요로 하는 환자의 구강 표면, 예컨대 치아, 치근 내부 또는 외부에, 또는 치과용 임플란트 표면에 도포하는 단계를 포함한다. 방법은 상기 하이드로겔이 도포된 상기 구강 표면을 본원에 정의된 바와 같은 브러시로 처리하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 문서는 또한 구강 염증 병태 및/또는 구강 감염의 치료 및/또는 예방을 위한, 및/또는 치근관 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 키토산 하이드로겔을 개시한다.
본 문서는 또한
a) 키토산을 포함하는 강모를 갖는 브러시;
b) 본원에 정의된 바와 같은 키토산 하이드로겔;
c) 선택적으로, 구강 표면, 예컨대 치아 표면 또는 치과용 임플란트 표면에 상기 하이드로겔을 도포하기 위한 장치, 예컨대 주사기
를 포함하는 키트를 개시한다.
도 1은 15분 간격으로 육안으로 조사한 테스트 그룹 1(pH 3.48)의 용해 정도를 나타낸다.
도 2는 15분 간격으로 육안으로 조사한 테스트 그룹 1(pH 4.0)의 용해 정도를 나타낸다.
도 3은 선택된 시점에서의 도 1 및 2의 결과를 확대한 것이다.
도 4는 테스트 그룹 1(왼쪽 상단), 테스트 그룹 2(왼쪽 중간) 및 pH 7의 음성 대조군 물(오른쪽 상단), pH 6.8의 인간 타액(오른쪽 중간) 및 EDTA(하단, 왼쪽에서 오른쪽으로: a) 기준선, b) 105분, c) 150분)에 대해 18시간 후 육안 조사시 섬유용해 정도를 나타낸다.
도 5는 실시예 5의 그룹 1의 결과를 나타낸다: 양성 대조군-미처리 임플란트.
도 6은 실시예 5의 그룹 2의 결과를 나타낸다: 키토산 브러시 단독.
도 7은 실시예 5의 그룹 3의 결과를 나타낸다: pH 3.86의 4% 키토산 겔을 갖는 키토산 브러시.
도 8은 실시예 5의 그룹 4의 결과를 나타낸다: pH 3.86의 락트산 90%를 갖는 키토산 브러시.
도 9는 실시예 5의 그룹 5의 결과를 나타낸다: pH 3.86의 4% 키토산 겔을 갖는 키토산 브러시 + 멸균 식염수로 세정. 화살표는 인공물, 즉 동전을 식염수로 세정하기 전에 한천 플레이트에 떨어뜨린 겔을 나타냄.
도 10은 실시예 5의 그룹 6의 결과를 나타낸다: pH 5.83의 4% 키토산 단독을 갖는 키토산 브러시.
도 11은 실시예 5의 그룹 7의 결과를 나타낸다: pH 3.86의 4% 멸균 (오토클레이브) 키토산 겔을 갖는 키토산 브러시.
도 2는 15분 간격으로 육안으로 조사한 테스트 그룹 1(pH 4.0)의 용해 정도를 나타낸다.
도 3은 선택된 시점에서의 도 1 및 2의 결과를 확대한 것이다.
도 4는 테스트 그룹 1(왼쪽 상단), 테스트 그룹 2(왼쪽 중간) 및 pH 7의 음성 대조군 물(오른쪽 상단), pH 6.8의 인간 타액(오른쪽 중간) 및 EDTA(하단, 왼쪽에서 오른쪽으로: a) 기준선, b) 105분, c) 150분)에 대해 18시간 후 육안 조사시 섬유용해 정도를 나타낸다.
도 5는 실시예 5의 그룹 1의 결과를 나타낸다: 양성 대조군-미처리 임플란트.
도 6은 실시예 5의 그룹 2의 결과를 나타낸다: 키토산 브러시 단독.
도 7은 실시예 5의 그룹 3의 결과를 나타낸다: pH 3.86의 4% 키토산 겔을 갖는 키토산 브러시.
도 8은 실시예 5의 그룹 4의 결과를 나타낸다: pH 3.86의 락트산 90%를 갖는 키토산 브러시.
도 9는 실시예 5의 그룹 5의 결과를 나타낸다: pH 3.86의 4% 키토산 겔을 갖는 키토산 브러시 + 멸균 식염수로 세정. 화살표는 인공물, 즉 동전을 식염수로 세정하기 전에 한천 플레이트에 떨어뜨린 겔을 나타냄.
도 10은 실시예 5의 그룹 6의 결과를 나타낸다: pH 5.83의 4% 키토산 단독을 갖는 키토산 브러시.
도 11은 실시예 5의 그룹 7의 결과를 나타낸다: pH 3.86의 4% 멸균 (오토클레이브) 키토산 겔을 갖는 키토산 브러시.
달리 명시되지 않는 한, 본원의 모든 백분율은 중량/중량이다.
본 문서는 단독으로 또는 생체흡수성 중합체, 예컨대 키토산을 포함하는 강모를 포함하는 도구와 조합하여, 구강 염증 병태 및/또는 구강 감염의 치료 및/또는 예방, 및/또는 치근관 치료에 사용하기 위한 키토산을 포함하는 하이드로겔(본원에서는 키토산 하이드로겔로도 표시됨)에 관한 것이다. 본 문서는 또한 키토산 하이드로겔 그 자체, 및 키토산 하이드로겔, 및 키토산을 포함하는 강모를 갖는 괴사조직 제거 및/또는 세척 도구를 포함하는 키트에 관한 것이다.
키토산 하이드로겔
본 문서에 따른 하이드로겔은 키토산을 포함한다. 키토산은 무작위로 분포된 β-(1→4)-결합 D-글루코사민(탈아세틸화 단위) 및 N-아세틸-D-글루코사민(아세틸화 단위)으로 구성된 선형 다당류이다. 키토산은 전형적으로 새우 껍질에서 추출된다.
본원에 개시된 키토산 하이드로겔은 치주 질환의 치료 및/또는 예방 및/또는 치근관 치료에 사용되는 경우 여러 이점을 갖는다. 키토산 하이드로겔은 그 자체로 항균 및 항염증 효과를 가지고 있다. 키토산 하이드로겔이 치아 또는 임플란트 표면과 같은 표면에 도포될 때, 키토산 하이드로겔은 박테리아와 같은 미생물의 성장을 방지하여, 상피가 성장하여 치아 표면(예컨대 치아 또는 치근) 또는 임플란트와 접촉할 시간을 제공할 수 있다. 항생제와 반대로, 키토산 하이드로겔에는 내성이 생성될 위험이 없다. 또한, 항균 효과에 더하여, 키토산 하이드로겔은 처리된 표면 및/또는 인근 표면에 항염증 효과를 발휘할 수 있다.
본 문서의 키토산 하이드로겔은 전형적으로 약 2.5 내지 약 7.0, 예컨대 약 2.5 내지 약 6, 약 3 내지 약 6, 약 2.5 내지 약 6, 약 2.5 내지 약 5.2, 약 2.5 내지 약 5.0, 약 2.5 내지 약 4.5, 약 2.5 내지 약 4, 약 2.5 내지 약 3.8, 약 3 내지 약 4.5, 약 3 내지 약 4, 약 3.2 내지 약 3.8, 또는 약 2.5 내지 약 3.5의 pH를 가지고 있다.
키토산 하이드로겔의 산성 pH는 치근 또는 임플란트 표면과 같은 구강 표면에 도포할 때 생물막 제거, 상피 손상을 초래하고/하거나 결합 조직의 성장을 자극한다. 키토산과 낮은 pH의 조합은 키토산이나 산을 단독으로 사용한 경우보다 더 양호한 세척, 항균 및/또는 항염증 효과를 제공한다. 키토산 하이드로겔의 선택된 pH는 신체에 도포할 때 너무 고통스러울 정도로 너무 낮지 않으면서 우수한 항균 활성을 얻을 수 있게 해준다.
키토산 하이드로겔의 pH는 전형적으로 pH 조절제, 예컨대 산의 존재에 의해 조절된다. pH 조절에 적합한 산의 예로는 아세트산, 히알루론산, 포름산, 올레아놀산, 및 락트산이 있다. 전형적으로, 포름산 및/또는 올레아놀산은 아세트산, 히알루론산 및/또는 락트산과 조합된다. 아세트산, 히알루론산 및/또는 락트산은 키토산의 적절한 용해를 보장한다. 포름산 및/또는 올레아놀산은 여전히 너무 강하지 않으면서 우수한 항균 효과를 제공하여 신체 표면에 안전하게 적용될 수 있기 때문에 키토산 하이드로겔에 사용하기에 유리하다. 키토산 하이드로겔 중의 포름산, 올레아놀산, 락트산 및 히알루론산의 농도는 전형적으로 0.5중량% 내지 10중량%, 예컨대 0.5중량% 내지 4중량%이다. 아세트산의 농도는 전형적으로 단독으로 사용될 때 2중량% 내지 10중량%이고, 포름산, 올레아놀산, 락트산 및/또는 히알루론산과 조합하여 사용될 때 1중량% 내지 10중량%이다.
키토산 하이드로겔은 도포된 표면에 머물 수 있게 하는 점도를 가지고 있다. 전형적으로, 점도는 약 50 내지 약 3000 mPaS, 예컨대 약 500 내지 약 3000, 약 50 내지 약 2000 mPaS, 예컨대 약 100 내지 약 2000 mPaS, 즉 0.05 내지 3 Ns/m2, 0.5 내지 3 Ns/m2, 0.05 내지 2 Ns/m2 또는 0.1 내지 2 Ns/m2이다. 이로 인해 키토산 하이드로겔은 치아 표면 또는 임플란트 표면과 같은 처리된 표면에 결합하여 천천히 분해되어 오랫동안 그 효과를 발휘하게 된다. 키토산 하이드로겔의 점도가 너무 높으면 점성이 매우 높고 겔 도포가 어려워, 도포되는 표면에 올바르게 분산되지 않는다. 그러나, 본원에 개시된 키토산 하이드로겔은, 높은 양의 키토산과 함께 낮은 pH를 제공함으로써 키토산 겔이 표면으로 효율적으로 전달될 수 있다. 또한, 지정된 점도로 인해 키토산 하이드로겔은 몇 일, 심지어 몇 주 동안 도포된 표면에 머무를 수 있다.
키토산 하이드로겔 중 키토산의 농도는 전형적으로 약 2중량% 내지 약 10중량%, 예컨대 약 3중량% 내지 약 9중량%, 예컨대 약 2중량% 내지 약 6중량%, 예컨대 약 2중량% 내지 약 5중량%, 예컨대 약 3중량% 내지 약 6중량%, 예컨대 약 3중량% 내지 약 5중량%, 예컨대 약 3.5중량% 내지 약 4.5중량%, 예컨대 약 4중량%이다. 키토산의 분자량은 전형적으로 약 50 내지 약 1000 kD, 예컨대 약 50 내지 약 600 또는 약 50 내지 약 400 kDa이다. 분자량이 낮을수록 항균 효과가 더 양호하다. 그러나, 분자량이 너무 낮으면 점도가 충분히 높은 하이드로겔을 형성하는 것이 불가능하기 때문이다.
키토산 하이드로겔의 점도는 키토산 농도와 키토산의 분자량에 따라 달라진다. 더 높은 농도의 키토산 및/또는 더 높은 분자량의 키토산은 더 높은 점도를 초래한다.
키토산 하이드로겔은 전형적으로 수성이며, 물 및/또는 알코올, 예컨대 에탄올로부터 선택된 용매를 함유한다. 에탄올과 같은 알코올을 첨가하면 하이드로겔 내 키토산의 농도를 높이지 않고도 키토산 하이드로겔이 도포된 표면의 키토산 농도가 증가될 수 있다(이로 인해 키토산 하이드로겔을 도포하기가 어려워질 수 있음). 그 이유는 키토산 하이드로겔을 표면에 도포한 후 알코올이 빠르게 증발하여, 키토산 하이드로겔의 키토산 농도가 더 높고 점도가 더 걸쭉해지기 때문이다. 이로써 키토산 하이드로겔은 도포된 표면에서 더욱 쉽게 유지된다. 이하에 개시된 바와 같이, 키토산 하이드로겔이 도포된 표면에서의 키토산 농도는 키토산을 포함하는 강모를 갖는 브러시로 표면을 처리함으로써 증가될 수도 있다. 알코올을 사용하면, 예를 들어 4중량% 키토산 하이드로겔의 키토산 농도를 그것이 도포된 표면에서 8중량%로 증가시킨다. 키토산을 포함하는 강모를 갖는 브러시로 표면이 처리되는 경우, 처리된 표면 상의 키토산 농도는 잠재적으로 15중량%까지 증가될 수 있다.
키토산 하이드로겔은 항생제 및/또는 클로르헥시딘과 같은 임의의 추가 항균제(들)을 포함하지 않을 수 있다. 키토산 하이드로겔은 가교제를 포함하지 않을 수 있다.
본 문서의 키토산 하이드로겔은 키토산, 클로르헥시딘, 과산화수소, 요오드, 물 및/또는 알코올(예컨대 에탄올)과 같은 수성 용매 및 pH 조절제 중 하나 이상, 예컨대 아세트산, 히알루론산, 포름산, 올레아놀산, 및 락트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산 중 하나 이상으로 이루어질 수 있다. 키토산 하이드로겔은 예를 들어 대안적으로 용매로서의, 물 및/또는 알코올, 예컨대 에탄올, 키토산, 과산화수소, 요오드, 및 pH 조절제, 예컨대 아세트산, 포름산, 올레아놀산, 및 락트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산 중 하나 이상, 및 선택적으로 첨가제, 예컨대 히알루론산 및 올레아놀산으로 이루어질 수 있다. 키토산 하이드로겔의 한 예는 물, 키토산, 클로르헥시딘, 과산화수소, 요오드, 아세트산, 및 포름산 및/또는 올레아놀산을 포함하거나, 이들로 이루어진다. 본 문서의 키토산 하이드로겔의 또 다른 예는 물, 키토산, 과산화수소, 요오드, 아세트산, 및 포름산 및/또는 올레아놀산을 포함하거나, 이들로 이루어진다. 키토산 하이드로겔의 또 다른 예는 물, 에탄올, 키토산, 클로르헥시딘, 과산화수소, 요오드, 아세트산, 및 포름산 및/또는 올레아놀산을 포함하거나, 이들로 이루어진다. 키토산 하이드로겔의 또 다른 예는 물, 에탄올, 키토산, 과산화수소, 요오드, 아세트산, 및 포름산 및/또는 올레아놀산을 포함하거나, 이들로 이루어진다. 키토산 하이드로겔의 또 다른 예는 에탄올, 키토산, 클로르헥시딘, 과산화수소, 요오드, 아세트산, 및 포름산 및/또는 올레아놀산을 포함하거나, 이들로 이루어진다. 키토산 하이드로겔의 또 다른 예는 에탄올, 키토산, 과산화수소, 요오드, 아세트산, 및 포름산 및/또는 올레아놀산을 포함하거나, 이들로 이루어진다. 예를 들어, 키토산 하이드로겔은 키토산, 수성 용매, 예컨대 물 및/또는 알코올 (예컨대 에탄올), 및 pH 조절제, 예컨대 락트산, 아세트산, 포름산, 및/또는 올레아놀산 중 하나 이상으로 이루어질 수 있다. 본 문서의 키토산 하이드로겔의 또 다른 예는 수성 용매, 예컨대 물 및/또는 알코올(예를 들어 에탄올), 약 4% 농도의 키토산 및 키토산 하이드로겔의 pH가 약 3.5 내지 약 4, 예컨대 약 3.8인, 락트산으로 이루어진다.
키토산 하이드로겔의 또 다른 예는 수성 용매, 예컨대 물 및/또는 알코올(예를 들어 에탄올), 키토산, 클로르헥시딘 디글루코네이트, 덱산테놀, 및 알란토인을 포함하거나, 이들로 이루어진다.
키토산 하이드로겔은 또한 글리세린, 우레아, 아스코르브산, 소르브산칼륨 또는 폴리소르베이트 20, 토코페롤 및/또는 콜라겐과 같은 안정제를 포함할 수 있다.
키토산 하이드로겔에 사용된 키토산의 탈아세틸화 정도는 전형적으로 68% 내지 99.9% 및 전형적으로 85% 내지 99%이다. 탈아세틸화 정도는 예를 들어 적어도 80% 및 더욱 바람직하게는 적어도 90% 또는 98%일 수 있다. 이는 적절한 항균 효과를 제공한다. 또한, 이러한 탈아세틸화 정도는 처리될 표면에 한번 도포된 키토산 겔의 적합한 분해 속도 및/또는 더 양호한 정균 효과를 제공한다.
키토산 하이드로겔의 제조
본원에 개시된 키토산 하이드로겔은 전형적으로 pH 조절제로 pH를 조정하여 제조된 물(예컨대 멸균수) 및/또는 알코올과 같은 산성 수성 용매에 정확한 양의 키토산을 용해시켜 제조된다.
용액은 전형적으로 일정 시간, 예컨대 약 1 내지 3시간, 예컨대 약 2시간 동안 교반된다. 용액은 동시에 섭씨 약 50도의 온도까지 천천히 가열될 수 있다.
그런 다음 혼합 용액의 잠재적인 불순물은 부흐너(Buchner) 깔때기 및 진공 챔버를 사용하여 125 μm PE-필터와 같은 멸균 필터 상에서 여과하여, 제거된다.
그런 다음 용액은 먼저 약 20분 동안 초음파처리된 다음, 약 섭씨 20도까지 냉각될 수 있다.
멸균성은 예를 들어 캡이 있는 유리병인, 1차 포장에 들어 있는 용액을 증기 멸균하여 얻어진다. 예를 들어 15분 이상 동안 121℃ 이상의 공정 유지 온도를 갖는 증기 멸균 사이클(Ph.Eur. 5.1.1 Reference cycle).
키토산을 포함하는 강모를 갖는 브러시를 갖는 키토산 하이드로겔의 용도
본 문서는 또한
a) 키토산을 포함하거나 이로 이루어진 강모를 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 브러시;
b) 본원에 개시된 바와 같은 키토산 하이드로겔;
c) 선택적으로, 상기 하이드로겔을 구강 표면에 도포하기 위한 장치, 예컨대 주사기
를 포함하는 키트에 관한 것이다.
브러시는 키토산을 포함하거나 이로 이루어진 강모를 포함한다.
강모의 길이는 0.5 내지 50 mm일 수 있다. 강모 외에도, 필라멘트, 또는 생체흡수성 중합체로 이루어진 기타 가요성 요소와 같은 다른 세척용 구조체도 실행가능하다. 이러한 요소는 본원에서 "강모" 등의 용어로 포괄된다.
브러시는 세척부와 손잡이를 포함할 수 있다. 손잡이에는 회전, 진동 또는 초음파 핸드피스와 같은 모터-구동 장치에 브러시를 부착하기 위한 수단이 있을 수 있다.
브러시는 전형적으로 생체흡수성 중합체를 포함하거나 이로 이루어진 강모가 와이어 사이에서 트위스트되어 있는 트위스트-인-와이어(twisted-in-wire) 브러시이다. 브러시는 회전, 진동 또는 초음파 핸드피스용 삽입물을 포함할 수 있다.
본 문서에 따라 사용하기에 적합한 브러시의 예는 국제공개 WO2013072308에 개시되어 있다. 브러시의 구체적인 예는 Labrida BioClean® 브러시(Labrida AS, Slemdalsveien 1, 0369 Oslo, Norway)이다. Labrida BioClean® 브러시는 강철 와이어(들) 사이에 키토산 강모가 트위스트되어 있고 회전, 진동 또는 초음파 핸드피스용 삽입물을 포함하는 트위스트-인-와이어 브러시이다.
브러시는 괴사조직 제거, 치아 및/또는 임플란트 세척 도구라고도 할 수 있다.
브러시의 키토산 강모에 사용되는 키토산의 탈아세틸화 정도는 전형적으로 적어도 50%이다.
본원에 정의된 키토산 하이드로겔과 본원에 정의된 브러시의 조합 사용은 처리된 표면의 세척 및/또는 괴사조직 제거를 개선시킨다. 예를 들어, 미생물, 생물막 및/또는 감염, 염증 및/또는 죽은 조직은 처리된 표면에서 효율적으로 제거된다. 추가적인 이점은 본 문서의 다른 곳에 개시되어 있다.
또한, 본원에 개시된 키토산 하이드로겔이 본원에 정의된 바와 같이 브러시와 함께 사용될 경우, 특히 강모가 키토산을 포함하거나 이로 이루어질 경우, 키토산 겔은 도구 사용 중에 느슨해질 수 있는 강모를 용해시켜, 신체에서 느슨한 강모를 보다 빠르게 제거시키고/시키거나, 본원의 다른 곳에서 설명한 바와 같이 처리된 표면 주위의 키토산 농도를 증가시키는 데 기여한다. 생체흡수성 중합체를 포함하지 않는 다른 세척 도구를 사용할 경우, 느슨한 강모가 신체에 남을 위험이 있어, 예를 들어 치유를 방해하고 염증 및/또는 알레르기와 같은 원치 않는 반응을 유발할 수 있다. 위에서 언급한 바와 같이, 본 문서의 키토산 하이드로겔을 키토산을 포함하거나 이로 이루어진 강모를 갖는 브러시와 조합시키면, 표면이 효율적으로 처리될 뿐만 아니라 키토산 강모에 대한 키토산 하이드로겔의 용해 효과로 인해 신체에 남아 있는 강모의 느슨한 부분이 방지된다. 또한, 본 명세서의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 키토산 하이드로겔과 키토산을 포함하거나 이로 이루어진 강모를 갖는 브러시의 조합 사용은 사용 중에 강모의 용해를 허용하여, 실질적으로 처리 가능한 수준 이상으로 하이드로겔의 키토산 농도를 증가시키지 않고도 훨씬 더 많은 양의 키토산이 처리된 부위에 전달될 수 있게 한다. 대조적으로, 너무 많은 양의 키토산을 갖는 키토산 하이드로겔은 점성이 너무 커서 표면에 편리한 방식으로 도포될 수 없다. 예를 들어, 점성이 너무 높은 하이드로겔은 주사기를 사용하여 도포할 수 없다.
따라서, 본 문서는 또한, 본원에 개시된 바와 같은 의학적 용도를 위해 본원에 개시된 키토산 강모를 갖는 브러시와 함께 본원에 개시된 바와 같은 키토산 하이드로겔의 의학적 용도에 관한 것이다.
키토산 하이드로겔의 의학적 용도
본 문서는 또한 구강 염증 병태 및/또는 구강 감염의 치료 및/또는 예방, 및/또는 치근관 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 키토산 하이드로겔에 관한 것이다. 선택적으로, 키토산 하이드로겔은 이러한 의학적 용도를 위해, 키토산 강모를 갖는 브러시와 함께 사용될 수 있다.
본 문서는 또한 구강 염증 병태 및/또는 구강 감염의 치료 및/또는 예방, 및/또는 치근관 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 키토산 하이드로겔의 용도에 관한 것이다. 선택적으로, 키토산 하이드로겔은 이러한 의학적 용도를 위해 본 문서의 다른 부분에 설명된 바와 같이 키토산 강모를 갖는 브러시와 함께 사용될 수 있다.
본 문서는 또한 구강 염증 병태 및/또는 구강 감염을 치료 및/또는 예방하고/하거나, 치근관 치료에 사용하기 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 하이드로겔을 이를 필요로 하는 환자의 구강 표면, 예컨대 치아, 치근 또는 치과용 임플란트에 도포하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 키토산 하이드로겔은 이러한 방법에서 본 문서의 다른 부분에 설명된 바와 같이 키토산 강모를 갖는 브러시와 조합하여 사용될 수 있다.
구강 염증 병태 및/또는 구강 감염은 치주 질환, 임플란트-주위 질환, 구강 상처 및/또는 아프타 병변일 수 있다. 치주 질환의 비제한적인 예에는 치은염, 구강 점막염 및/또는, 변연 및 치근단 치주염을 모두 포함하는 치주염이 포함된다. 임플란트-주위 질환의 비제한적인 예에는 임플란트-주위 점막염 및/또는 임플란트-주위염이 포함된다. 구강 감염은 박테리아, 바이러스 및/또는 균류 감염일 수 있다.
키토산 하이드로겔이 구강 염증 병태 및/또는 구강 감염의 치료 및/또는 예방, 및/또는 치근관 치료에 사용하기 위해 사용되는 경우, 키토산 겔은 처리될 표면, 예컨대 치아 표면, 예컨대 치아 또는 치근 표면 내부 또는 외부에, 치과용 임플란트 표면, 임플란트 크라운 및/또는 브릿지 내부에, 및/또는 구강의 임의의 다른 표면에 도포된다. 키토산 하이드로겔은 비외과적으로 또는 내부-외과적으로 도포될 수 있다. 그런 다음 키토산 하이드로겔은 도포 부위에 남겨져, 항균 및/또는 항염증 작용을 수행하면서 천천히 분해된다. 키토산 하이드로겔을 사용한 치료 시간은 전형적으로 부위당 20초 내지 3분이다. 키토산 하이드로겔은 전형적으로 주사기 등을 사용하여 처리할 표면에 도포되거나, 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이 브러시, 예를 들어 키토산으로 이루어진 강모를 갖는 브러시로 도포된다. 키토산 하이드로겔은 치주 질환 및 임플란트-주위염의 적극적인 치료 시 도포될 수 있지만, 홈케어 제품에도 포함될 수 있다.
치료될 환자는 전형적으로 인간이지만, 말, 개 및 고양이와 같은 모든 포유동물은 본 문서에 따라 키토산 하이드로겔로 치료될 수 있다.
키토산 겔은 또한 본원의 다른 곳에 기술된 바와 같이 키토산을 포함하거나 이로 이루어진 강모를 갖는 브러시와 함께 사용될 수 있다. 이러한 브러시를 사용하는 경우에는, 키토산 하이드로겔이 도포된 표면 상에서 가볍게 움직여서 예를 들어 미생물이나 죽은 조직을 기계적으로 제거한다. 이러한 처리는 표면이 효율적으로 세척되므로 더 나은 처리 결과를 가져올 수 있어서, 예를 들어 결합 조직은 치아 및/또는 임플란트 표면에 더 쉽게 부착될 수 있다. 따라서, 본 문서는 또한 본원에 개시된 키토산 하이드로겔 및 키토산 강모를 갖는 브러시가 조합 사용되는 본 문서에 개시된 의학적 용도에 관한 것이다.
키토산을 포함하거나 이로 이루어진 강모를 갖는 브러시는 도구를 사용하기 전에 키토산 하이드로겔에 침지될 수 있다. 그런 다음 키토산 하이드로겔은 세척 도구, 특히 키토산과 같은 생체흡수성 중합체를 포함하는 도구의 일부에 도포된다. 침지 시간은 전형적으로 적어도 15초, 바람직하게는 적어도 30초, 더욱더 바람직하게는 적어도 1분 및 가장 바람직하게는 적어도 2분, 5분 미만이다. 침지 시간은 전형적으로 30 내지 40분을 넘지 않는다. 그런 다음, 도구가 사용될 준비가 된다. 침지하는 동안, 세척 브러시의 키토산 부분이 부풀어 올라 키토산 겔의 운반체 역할을 한다.
겔은 치료가 끝난 후 세척된 부위에 남게 되는데, 즉, 정균 특성에 대한 장기적인 효과가 있기 때문에 씻어내지 않는다(아래 실험 섹션 실시예 4 참조).
실험 섹션
실시예 1: 키토산 하이드로겔의 제조 및 구성
키토산을 포함하는 하이드로겔은 하기와 같이 제조하였다:
2% 아세트산은 증류수와 98 내지 100% 아세트산을 혼합하여 제조한다. pH는 2.9 +/- 0.2인 것으로 모니터링되었다.
4% w/w 키토산(50 내지 400 kDa의 낮은 분자량, 및 95% 초과의 높은 탈아세틸화 정도)을 용액에 첨가한다.
용액을 2시간 동안 교반하는 동시에 섭씨 50도까지 천천히 가열한다.
혼합 용액을 부흐너 깔때기 및 진공 챔버를 사용하여 125 μm PE-필터로 여과한다.
그런 다음 용액을 먼저 20분간 초음파처리한 다음, 섭씨 20도까지 냉각한다. 점도와 pH는 20℃를 기준으로 측정하였다. 점도는 2000 내지 3000 mPas였다.
pH는 4.1 내지 4.7이었다.
pH 3.5의 키토산 하이드로겔을 제조하기 위해 동일한 절차를 사용했지만, 첫 번째 단계에서 15% 아세트산 용액을 제조하였다.
실시예 2: 섬유 용해 시험
이 시험관 내 실험의 목적은 키토산 섬유가 키토산 하이드로겔에 어떻게 용해되는지 테스트하는 것이었다. 이것의 효과 중 하나는 실제로 취급할 수 있는 것 이상으로 키토산 하이드로겔의 농도를 증가시키지 않고도 키토산 하이드로겔의 도포 부위에서 키토산의 농도를 증가시킬 수 있다는 것이다(예를 들어 키토산 하이드로겔내 키토산 농도가 너무 높으면 점성이 너무 높아 표면에 쉽게 도포될 수 없음).
주제는 키토산 브러시가 감염된 치은 부위의 기계적 괴사조직 제거 및 화학적 괴사조직 제거를 통한 치주 질환 치료를 위한 키토산 하이드로겔의 실행 가능한 운반체가 될 것이라는 가설을 테스트하는 것이었다.
4% 키토산을 아세트산에 pH 3.48과 4.0으로 용해시켜 두 개의 키토산 용액을 제조했다. 작업 끝부분이 고도로 탈아세틸화된(95%) 키토산 섬유로 구성된 시판되는 키토산 브러시(Labrida BioClean®, Labrida AS, Oslo Norway)를 4 cc의 용액이 들어 있는 4개의 개별 바이알에 넣었다. A. 테스트 1. pH 3.48 n= 4; B. 테스트 2 pH 4.0 n=4; C. 음성 대조군 1. 물 pH 7.0 n=1; D. 음성 대조군 2, 인간 타액 pH 6.8 n=1; E. 음성 대조군 3: EDTA 겔(PrefGel, Straumann AS, Peter Merian-Weg 12, 4002 Basel, Switzerland). 용해 정도를 15분 간격으로 육안으로 조사하였다(도 1 내지 4 참조).
결과
실험 시작 후 5분 이내에 키토산 브러시의 용해가 시작되었다.
테스트 그룹 1(pH 3.48)에 넣은 키토산 강모 필라멘트는 45분 후에 거의 완전히 용해된 반면, 테스트 그룹 2(pH 4)에 넣은 필라멘트는 60 내지 90분 후에 완전히 용해되었다.
세 개의 대조군 그룹에 넣은 키토산 강모 필라멘트는 18시간 후에도 손상되지 않았으며, 육안 조사의 어느 시점에서도 용해의 징후를 보이지 않았다.
결론
pH 3.48 및 4.0의 키토산 하이드로겔은 모두 키토산 섬유를 갖는 브러시와 조합할 수 있다. 용해 속도를 높이려면 가능한 한 낮은 pH의 겔이 최적이다.
실시예 3:
키토산 브러시 및 키토산 하이드로겔을 사용한 치과용 임플란트의 기계적 및 화학적 괴사조직 제거
목표
이 연구에서는 락트산과 함께 4% 키토산으로 이루어진 pH 3.86의 키토산 겔을 테스트하여, 키토산 브러시만 단독 사용하여 기계적 괴사조직 제거에 추가할 때 보조 효과에 대한 겔의 효과를 평가한다.
재료 및 방법
50개의 Straumann SLA 치과용 임플란트(D, 4.1 mm; L, 12 mm) Standard Plus, SLA(Straumann AG, Basel, Switzerland)가 포함된다. 모든 임플란트는 제조업체의 원래 포장에 멸균되어 배송된다. 임플란트는 10개의 임플란트와 음성 대조군(10개의 임플란트)으로 구성된 3개의 처리 그룹에 무작위로 할당된다. 처리 그룹과 처리되지 않은 음성 대조군 그룹은 피. 긴기발리스(P.gingivalis) 균주로 오염될 것이다.
임플란트의 오염
한 피. 긴기발리스 균주, A7A1-28(VIR)은, 혐기성 조건에서 4일 동안 혈액 한천 플레이트에서 성장했다.
이 피. 긴기발리스 균주는 원래 네덜란드의 A.J van Winkelhoff에 의해 제공되었으며, MLST, 및 fimA 유전자형 분석으로 특성화되는 문헌[Enersen et al. 2008]에 포함된 물질의 일부이다.
균주를 McFarland 1.8의 혐기성 PBS(인산염 완충 식염수, pH 7.4)에 용해시키고, 100 ul를 각 배양 플라스크에 옮긴다. 배양 플라스크를 병(90% N2, 5% H2, 5% CO2)(Anoxomat WS9000, Mart, Lichtenvoorde, The Netherlands)에서 37℃에서 혐기적으로 인큐베이션하고, 임플란트와 함께 8일 동안 교반(50 rpm)한다.
SEM
대조군의 임플란트 1개와 임플란트 표면에 대한 피. 긴기발리스 균주 부착을 주사 전자 현미경(SEM)(XL30 EEM, Philips, Eidenhoven, The Netherlands)을 사용하여 확인한다. 임플란트를 2.5% 글루타르알데히드에 고정시키고, 에탄올 구배로 탈수시킨 후 임계점 건조시키고, 금속 스터드에 부착시키고, Polaron E5100 스퍼터 코터에서 30 nm 두께의 백금 층으로 스퍼터-코팅한다. SEM은 15 kV에서 작동되었다.
임플란트의 오염제거
임플란트는 맞춤형 임플란트 홀더를 사용하여 표준화된 프로토콜에 따라 계장화한다. 임플란트는 무작위로 선택하여 수직 위치에 고정시킨다. 각 임플란트는 약 20 mL의 멸균 식염수를 사용하여 철저히 세정한다. 계장화는 정점-경추 방향으로 원형으로 수행된다. 사전 연구 테스트에 따르면, 각 장치가 임플란트 표면 오염제거를 수행하는 데 2분의 계장화가 충분한 것으로 간주된다. 오염을 방지하기 위해 임플란트 홀더는 각 임플란트 계장화 전후에 에탄올과 멸균 식염수로 세척한다.
그룹
1. 테스트 1. 키토산 브러시 단독 n=10 (VIR)
2. 테스트 2. pH 3.86의 멸균 4% 키토산 겔을 갖는 키토산 브러시 n=10 (VIR)
3. 양성 대조군, 미처리 임플란트 n=10 (VIR)
4. 음성 대조군 (멸균 임플란트)
방법을 보정하기 위한 주요 프로젝트에 앞서, 다음 그룹과 함께 티타늄 코인을 사용한 파일럿 연구를 수행하였다:
1. 양성 대조군 - 미처리 임플란트 n=3
2. 키토산 브러시 단독 n=4
3. pH 3.86의 4% 키토산 겔을 갖는 키토산 브러시 n=4
4. pH 3.86의 락트산 90%를 갖는 키토산 브러시
5. pH 3.86의 4% 키토산 겔을 갖는 키토산 브러시 + 멸균 식염수로 세정 n=4
6. pH 5.83의 4% 키토산 단독을 갖는 키토산 브러시 n=4
7. pH 3.86의 4% 멸균(오토클레이브) 키토산 겔을 갖는 키토산 브러시 n= 4
8. PrefGel(EDTA 겔, Straumann)을 갖는 키토산 브러시 + 멸균 식염수로 세정 n=4
임플란트에는 키토산 브러시만 단독으로 사용하거나, 회전 브러시(Labrida BioClean®, Labrida AS)를 사용하여 pH 3.86의 4% 키토산 겔을 갖는 키토산 브러시를 사용하여 계장화한다.
사용하기 전에, 멸균 포장된 브러시를 멸균 식염수 또는 키토산 겔에 2분 동안 침지한 다음, 1500 rpm으로 설정된 마이크로모터에 연결된 1:1 기어링으로 핸드피스에 장착한다. 브러시는 임플란트의 장축과 평행하게 부드럽게 사용한다. 각 임플란트에는 새로운 브러시를 사용한다. 마찬가지로, 모든 새 임플란트에 대해 핸드피스는 에탄올을 사용하여 소독한다.
깨끗한 임플란트를 새로운 브로쓰/한천에 넣어, 임플란트에 남아 있는 살아있는 박테리아를 관찰한다. 대조군 임플란트는 포함된 멸균 식염수로만 부드럽게 세정한다. 살아있는 박테리아는 1일과 3일에 브로쓰에서 분취량을 취하여 한천 플레이트(혐기성 인큐베이션)와 에펜도르프(Eppendorf) 튜브(DNA 분석용)로 옮겨 관찰한다. 또한, DNA/RNA 단리를 위해 임플란트를 에펜도르프 튜브로 옮긴다.
SYBR 그린(AriaMx)을 사용한 미생물 샘플링, DNA 추출, 및 qPCR
계장화 후, DNA를 임플란트에서 추출하고, 알려진 희석 피. 긴기발리스 DNA 표준을 사용하여 qPCR로 정량화한다. AriaMx 실시간 PCR 기계(Agilent)를 사용한다. 피. 긴기발리스를 갖는 양성 대조군 및 음성 대조군의 DNA 및 피. 긴기발리스를 갖지 않는 양성 대조군 및 음성 대조군의 DNA는 참조 값으로 사용한다. 각 그룹에서, 남은 박테리아 임플란트 표면 DNA는 오염제거의 역결정요인으로 적용된다. DNA 추출 전, 처리된 임플란트를 200 마이크로리터 TE 용액(10 mM Tris-HCl 및 1 mM EDTA)이 들어 있는 튜브에 옮긴다. DNA 단리는 Epicentre(MasterPure™ 완전 DNA 및 RNA 정제 키트)로 수행한다.
통계 분석
박테리아 수는 알려진 피. 긴기발리스 DNA 표준과 비교하여 분석한다. 각 치료 그룹에 대해 기술 통계, 평균 박테리아 점수 및 범위를 계산한다. 박테리아 수의 결과는 정규 분포가 아닌 범주별로 구성되므로, Kruskal-Wallis 순위 테스트를 적용하여 처리 그룹 간의 전반적인 박테리아 감소 차이를 조사한다. 동일한 테스트를 추가로 사용하여 그룹 간 박테리아 수의 차이를 조사한다. 매개변수 Sa, Sds 및 Sdr은 모든 임플란트의 3개 다른 부위에서 측정하였다. 3개 매개변수에 대한 원시 데이터를 보여주는 박스 플롯을 표시한다. 각 임플란트는 3개 부위에서 측정하였기 때문에, 선형 혼합 효과 모델을 사용한다. 선형모델(정규분포와 동일성 연결 함수 가정)은 3개 부위와 4개 치료 범주에 대해 더미 코딩을 적용한 고정효과 부분을 포함하였다. 임플란트는 동일한 임플란트의 서로 다른 측정값 간의 상관관계를 조정하는 무작위 효과로 입력된다. 이러한 분석으로부터, 추정된 변연 평균 값은 추정된 고정 효과를 기반으로 제시된다. 치료 그룹과 부위들 간의 차이에 대한 다중 비교를 위한 사후 분석은 Scheffe의 방법을 사용하여 조정한다. 결과는 P, .05에 대해 통계적으로 유의미한 것으로 간주된다. 모든 분석에는 Stata 버전 13(Stata Corp, College Station, Tex)을 사용한다.
실시예 4: 키토산 겔 및 키토산 브러시를 사용한 티타늄 코인의 세척 효율에 대한 하이드로겔의 pH 효과
키토산의 강모(Labrida BioClean®, Labrida AS)를 갖는 키토산 브러시와 다양한 오염제거제를 포함하여, 키토산 브러시 단독으로 기계적 괴사조직 제거에 첨가했을 때 오염제거제의 보조 효과에 대한 효과를 평가하였다.
재료 및 방법
Straumann SLA 표면(Straumann AG, Basel, Switzerland)을 나타내는 직경을 갖는 5 mm 직경 멸균 티타늄 코인이 포함되었다. 코인은 Straumann AG에서 입수하였다. 모든 코인은 멸균 상태로 받았다.
그룹
1. 양성 대조군 - 미처리 코인 n=3
2. 키토산 브러시 단독 n=4
3. 4% 키토산 겔 및 락트산, pH 3.86을 갖는 키토산 브러시 n=4
4. 락트산 90% pH 3.86을 갖는 키토산 브러시
5. 4% 키토산 겔 및 락트산 pH 3.86을 갖는 키토산 브러시 + 멸균 식염수로 세정 n=4
6. 4% 키토산 단독 pH 5.83을 갖는 키토산 브러시 n=4
7. pH 3.86의 4% 멸균(오토클레이브) 키토산 및 락트산 겔을 갖는 키토산 브러시 n=4
위의 그룹에서는 물을 용매로 사용하였다.
코인의 오염
한 피. 긴기발리스 균주, A7A1-28(VIR)은 혐기성 조건 하에, 4일 동안 혈액 한천 플레이트에서 성장했다.
이 피. 긴기발리스 균주는 원래 네덜란드의 A.J van Winkelhoff에 의해 제공되었으며, MLST 및 fimA 유전자형 분석으로 특성화된, [Enersen 등 2008]의 문헌에 포함된 재료의 일부이다.
균주를 McFarland 1.8의 혐기성 PBS(인산염 완충 식염수, pH 7.4)에 용해시키고, 100 ul를 각 배양 플라스크에 옮겼다. 배양 플라스크를 병(90% N2, 5% H2, 5% CO2)(Anoxomat WS9000, Mart, Lichtenvoorde, The Netherlands)에서 37℃에서 혐기적으로 인큐베이션하고, 코인과 함께 8일 동안 교반(50 rpm)하였다.
코인의 오염제거
티타늄 코인은 표준화된 프로토콜에 따라 계장화되었다. 티타늄 코인은 멸균 포셉을 사용하여 수평 위치로 고정하였다. 계장화는 정점-경추 방향으로 원형으로 수행하였다. 사전 연구 테스트에 따르면, 각 장치가 코인 표면 오염제거를 수행하는 데 2분의 계장화만으로 충분하다고 간주되었다. 계장화 후, 그룹 1의 코인을 약 20 mL의 멸균 식염수를 사용하여 다시 세정하였다. 그룹 2, 3, 4, 6 및 7의 코인은 세정하지 않았는데, 즉, 오염제거제가 표면에 남아 있었다. 그룹 5의 코인은 괴사조직 제거 후 20 ml 멸균 식염수로 세정하였다. 오염을 방지하기 위해, 포셉을 각 코인 계장화 전과 계장화 사이에 에탄올과 멸균 식염수로 세정하였다.
회전 브러시(Labrida BioClean®, Labrida AS)를 사용하여 키토산 부시만 단독 사용하거나 4% 키토산 겔을 갖는 키토산 브러시, 또는 10% 락트산과 함께 4% 키토산 겔을 갖는 키토산 브러시를 사용하여 코인을 계장화하였다. 사용하기 전에, 멸균 포장된 브러시를 멸균 식염수 또는 겔 중 하나(2 내지 7번)에 2분 동안 침지한 다음, 1500 rpm으로 설정된 마이크로모터에 연결된 진동 핸드피스(NSK ER 10/TEQY)에 장착하였다. 브러시를 코인과 평행하게 부드럽게 사용하였다. 코인의 한 면에 1분 사용하였다. 코인의 측면도 같은 방식으로 처리하였다. 각 코인에는 새로운 브러시를 사용하였다. 마찬가지로, 새로운 임플란트마다 에탄올을 사용하여 핸드피스를 소독하였다. 분센(Bunsen) 버너 불꽃을 사용하여 포셉을 멸균하였다.
계장화(7가지 다른 처리) 후, 처리당 2개의 코인을 한천 플레이트에 직접 옮기고 2개의 코인을 1.0 ml 티오글리콜레이트 브로쓰 + 5% 인간 혈액에서 2(1)일 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 각 웰의 배지 20 μl와 코인을 혈액 한천 플레이트로 옮기고 3일 및 7일에 박테리아 콜로니를 모니터링했다.
결과
미생물 성장은 성장 7일 후 훈련받고 경험이 풍부한 미생물학자가 육안으로 조사하였다. 대표 사진을 촬영하였다(도 5 내지 11 참조).
위의 실험에 따르면, 키토산 브러시만 단독으로 사용하면 티타늄 코인에 박테리아가 남아있는 것으로 보고되었다. 키토산 브러시에 pH 3.86 키토산 겔을 보조적으로 사용하고, 멸균 식염수로 세정하고, 즉 티타늄 표면에 겔이 남지 않은 것은 박테리아의 재성장을 방해하지 않았으며, 즉, 살균 효과는 입증되지 않았다. 2개의 키토산 겔 3.86(그룹 3 및 7)으로 세척하고, 표면에 키토산 겔을 남겨두면 겔이 존재하는 곳에서 추가 성장이 방해되었으며, 즉, 정균 효과가 입증되었다. 키토산 단독(그룹 6, pH 5.83)이나 락트산 단독(그룹 4, pH 3.86)도 추가 성장을 방해하지 않았다.
결론
위의 실험에 기초하여, 4% 키토산과 락트산의 효과를 결합한 pH 3.86의 키토산 겔이 피. 긴기발리스에 대한 정균 효과를 갖는다는 것이 입증되었다. 락트산 단독 또는 4% 키토산 단독은 정균 효과를 제공하지 못했다.
본 발명은 특정한 예시적인 구현예를 참조하여 설명되었지만, 그 설명은 일반적으로 단지 발명의 개념을 예시하기 위한 것일 뿐이고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 본 발명은 일반적으로 청구범위에 의해 정의된다.
Claims (18)
- 구강 염증 병태 및/또는 구강 감염의 치료 및/또는 예방, 및/또는 치근관 치료에 사용하기 위한, 키토산을 포함하는 하이드로겔로서, 상기 하이드로겔은 약 2.5 내지 약 5.2의 pH를 갖는, 하이드로겔.
- 제1항에 있어서, 상기 구강 염증 병태 및/또는 구강 감염은 치주 질환, 임플란트-주위 질환(peri-implant disease), 구강 상처 및/또는 아프타 병변(aphthous lesion)인, 하이드로겔.
- 제2항에 있어서, 상기 치주 질환은 치은염(ginfivitis), 구강 점막염(oral mucositis) 및/또는 치주염(periodontitis), 예컨대 치근단 치주염(apical periodontitis)인, 하이드로겔.
- 제2항에 있어서, 상기 임플란트-주위 질환은 임플란트-주위 점막염(peri-implant mucositis) 및/또는 임플란트-주위염(peri-implantitis)인, 하이드로겔.
- 제1항에 있어서, 상기 구강 감염은 박테리아, 바이러스 및/또는 진균 감염인, 하이드로겔.
- 전술하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드로겔은 약 2.5 내지 약 7.0, 예컨대 약 3 내지 약 6, 약 2.5 내지 약 6, 약 2.5 내지 약 5.2, 약 2.5 내지 약 5.0, 약 2.5 내지 약 4.5, 약 2.5 내지 약 4, 약 2.5 내지 약 3.8, 약 3 내지 약 4.5, 약 3 내지 약 4, 약 3.2 내지 약 3.8, 또는 약 2.5 내지 약 3.5의 pH를 갖는, 하이드로겔.
- 전술하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 하이드로겔의 점도는 약 50 내지 약 3000 mPaS, 예컨대 약 500 내지 약 3000, 약 50 내지 약 2000 mPaS, 또는 약 100 내지 약 2000 mPaS인, 하이드로겔.
- 전술하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 키토산의 농도는 약 2 중량% 내지 약 10 중량%, 예컨대 약 3 중량% 내지 약 9 중량%, 예컨대 약 2 중량% 내지 약 6 중량%, 예컨대 약 2 중량% 내지 약 5 중량%, 예컨대 약 3 중량% 내지 약 6 중량%, 예컨대 약 3 중량% 내지 약 5 중량%, 예컨대 약 3.5 중량% 내지 약 4.5 중량%, 예컨대 약 4 중량%인, 하이드로겔.
- 전술하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 키토산의 분자량은 50 내지 1000 kD, 예컨대 50 내지 600 또는 50 내지 400 kDa인, 하이드로겔.
- 전술하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드로겔은 임의의 추가적인 항균제, 예컨대 항생제, 및/또는 가교제를 포함하지 않는, 하이드로겔.
- 전술하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 하이드로겔은 1 내지 10% 농도의 아세트산, 0.5중량% 내지 10중량% 농도의 히알루론산, 0.5% 내지 4% 농도의 포름산, 0.5중량% 내지 10중량% 농도의 올레아놀산, 및 0.5중량% 내지 10중량% 농도의 락트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산 중 하나 이상으로부터 선택되는 산을 포함하는, 하이드로겔.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드로겔은 용매로서의, 물 및/또는 알코올, 예컨대 에탄올, 키토산, 클로르헥시딘, 과산화수소, 요오드, 및 pH 조절제, 예컨대 아세트산, 히알루론산 포름산, 올레아놀산, 및 락트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산 중 하나 이상으로 이루어진, 하이드로겔.
- 전술하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드로겔은 키토산, 수성 용매, 예컨대 물 및/또는 알코올(예컨대 에탄올), 및 pH 조절제, 예컨대 락트산, 아세트산, 포름산, 및/또는 올레아놀산 중 하나 이상으로 이루어진, 하이드로겔.
- 전술하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드로겔은 브러시와 함께 사용되고, 상기 브러시는 키토산을 포함하거나 이로 이루어진 강모를 포함하는, 하이드로겔.
- 구강 염증 병태 및/또는 구강 감염의 치료 및/또는 예방, 및/또는 치근관 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 키토산을 포함하는 하이드로겔의 용도.
- 구강 염증 병태 및/또는 구강 감염을 치료 및/또는 예방하고/하거나, 치근관 치료에 사용하기 위한 방법으로서,
상기 방법은 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 키토산을 포함하는 하이드로겔을 이를 필요로 하는 환자의 구강 표면, 예컨대 치아, 치근 또는 치과용 임플란트 표면에 도포하는 단계를 포함하는, 방법. - d) 제14항에 정의된 바와 같은 브러시;
e) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 하이드로겔;
f) 선택적으로 구강 표면, 예컨대 치아 표면 또는 치과용 임플란트 표면에 상기 하이드로겔을 도포하기 위한 장치, 예컨대 주사기
를 포함하는 키트. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 키토산을 포함하는 하이드로겔.
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