KR20230149329A - 다파글리플로진을 이용하여 만성 신장 질환을 치료하는 방법 - Google Patents

다파글리플로진을 이용하여 만성 신장 질환을 치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 다파글리플로진과 같은 SGLT2 억제제를 이용하여 2형 당뇨병을 갖는 환자 및 2형 당뇨병이 없는 환자로서 만성 신장 질환(CKD)을 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

다파글리플로진을 이용하여 만성 신장 질환을 치료하는 방법{METHODS OF TREATING CHRONIC KIDNEY DISEASE WITH DAPAGLIFLOZIN}
본 발명은 다파글리플로진을 이용하여 만성 신장 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
만성 신장 질환(CKD)은 전 세계적으로 성인 인구의 대략 10%에서 발병하고 있다(문헌[Eckardt, K-U et al., Lancet 382(9887):158~169, 2013]). CKD의 가장 흔한 원인은 당뇨병, 고혈압 및 만성 사구체 신염이다. CKD에 대한 현재의 치료로는 당뇨병을 갖는 환자에서의 엄격한 글루코오스 제어뿐만 아니라, 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE-I) 및 안지오텐신 II-수용체 차단제(ARB)의 투여, 지질 및 혈압 제어를 들 수 있다.
나트륨-글루코오스 공동 수송체 2(SGLT2)는 글루코오스를 혈액으로 다시 재 흡수하는데 관여하는 나트륨-의존성 신장 단백질이다. SGLT2 억제제는 신장 GLT2 단백질을 억제함으로써 2형 당뇨병(T2D)을 갖는 환자에서 혈중 글루코오스를 저하시키기 위해 사용되는 부류의 글루코오스 저하제이다. 따라서, SGLT2 억제제는 인슐린 분비와는 무관하게 저혈당증의 위험성을 낮추면서 혈당 조절을 개선시켜, 혈압, 체중 및 요산 수준의 감소를 제공한다(문헌[Inzucchi et al., Diabetes & Vascular Dis Res 12(2): 90~100, 2015]). SGLT2 억제제는 신장에서 글루코오스의 재흡수를 감소시켜, 소변 글루코오스 배출을 증가시킨다(이전 문헌과 동일함).
본 개시내용은 나트륨 글루코오스 공동 수송체 2형(SGLT2) 억제제s, 예를 들어 다파글리플로진(dapagliflozin)을 이용하여 2형 당뇨병(T2D)을 갖는 환자 및 이를 갖지 않는 환자에서 만성 신장 질환(CKD)을 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어 다파글리플로진은 동일하거나 상이한 조성물 내의 치료 기준 CKD 약제(예를 들어, ACE-I 및/또는 ARB)와 함께 동시에 또는 다른 시점에 투여된다.
일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어 다파글리플로진은 동일하거나 상이한 조성물 내의 적어도 하나의 기타 치료제(예를 들어, 항당뇨제)와 함께 동시에 또는 다른 시점에 투여된다.
하기 설명에서, 다양한 실시형태에 대한 충분한 이해를 제공하기 위해 특정 세부사항이 제공된다. 그러나, 당업자라면 개시된 실시형태가 이들 세부사항 없이 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이들 및 기타 실시형태는 하기 살세한 설명 및 첨부된 도면을 참고하면 자명하게 될 것이다.
도 1은 연구 절차의 개요를 보여주는 개략도이며, 이때 SED는 연구 종료일이고, E는 등록이고, SCV는 연구 종료 방문이고, R은 랜덤화이다.
도 2는 DAPA CKD 3상 임상 시험의 최종 전체 등록 세부사항에 대한 요약표이다.
도 3은 인구 통계 그룹에 따른 DAPA CKD 3상 임상 시험의 최종 등록 세부사항에 대한 요약표이다.
도 4는 기준선에서의 질환 상태에 따른 DAPA CKD 3상 임상 시험의 최종 등록 세부사항에 대한 요약표이다.
도 5는 기준선에서의 병용 약물에 따른 DAPA CKD 3상 임상 시험의 최종 등록 세부사항에 대한 요약표이다.
도 6은 DAPA CKD 3상 임상 시험으로부터 50% 이상 지속적 eGFR 감소, ESRD 및 신장 또는 심혈관("CV") 사망에 미치는 다파글리플로진의 효과를 요약한 것이다. 이러한 표에는 50% 이상 지속적 eGFR 감소, ESRD 및 신장 또는 CV 사망의 복합인 1차 복합 종료점, 및 이의 성분 각각이 나타내 있다(a: 선고(adjudication) 됨).
도 7은 카플란-마이어 방법(Kaplan-Meier method)을 이용하여 추정된 50% 이상 지속적 eGFR 감소, ESRD 및 신장 또는 CV 사망의 1차 종료점의 발생을 보여주며, 위험성 비율 및 95% 신뢰 구간이 콕스 회기 모델(Cox regression model)을 이용하여 추정된다는 것을 보여주는 그래프이다.
도 8은 DAPA CKD 3상 임상 시험으로부터 소정의 하위 그룹에 따른 1차 복합 결과(T2DM 상태, UACR 상태, eGFR 상태, 수축기 혈압 상태)를 보여준다.
도 9는 DAPA CKD 3상 임상 시험으로부터 소정의 하위 그룹에 따른 1차 복합 결과(연령, 성별, 인종, 지리적 지역)를 보여준다.
도 10은(플라시보 그룹 또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) CV 사망 없이 신장 복합의 이벤트를 감소시키는데 우수한 것으로서의 다파글리플로진, HF 및 CV 사망으로 인한 입원을 감소시키는데 우수한 것으로서의 다파글리플로진, 및 임의의 원인으로부터 전체 사망을 감소시키는데 우수한 것으로서의 다파글리플로진을 보여주는 2차 종료점을 포함하는 DAPA CKD 3상 임상 시험으로부터의 1차 및 2차 종료점을 요약한 것이다.
도 11은(플라시보 그룹 또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) DAPA CKD 3상 임상 시험으로부터 HF 및 CV 사망으로 인한 입원을 감소시키는데 우수한 것으로서의 다파글리플로진의 2차 종료점 또는 이의 성분 각각을 요약한 것이다.
도 12는 카플란-마이어 방법을 이용하여 추정된 HF 및 CV 사망으로 인한 입원에 미치는 다파글리플로진의 조기 치료 효과의 2차 종료점의 발생을 보여주며, 위험성 비율 및 95% 신뢰 구간이 콕스 회기 모델을 이용하여 추정된다는 것을 보여주는 그래프이다.
도 13은 당뇨병을 갖는 환자 및 이를 갖지 않는 환자에서 소정의 1차 및 2차 복합 결과에 미치는 다파글리플로진의 효과를 보여준다.
도 14는 카플란-마이어 방법을 이용하여 추정된 전 원인 사망률(all-cause mortality)이 미치는 다파글리플로진의 효과를 보여주며, 위험성 비율 및 95% 신뢰 구간이 콕스 회기 모델을 이용하여 추정된다는 것을 보여주는 그래프이다.
도 15는 카플란-마이어 방법을 이용하여 추정된 만성 투석, 신장 이식 또는 신장사에 미치는 다파글리플로진의 종료점에 미치는 다파글리플로진를 보여주며, 위험성 비율 및 95% 신뢰 구간이 콕스 회기 모델을 이용하여 추정된다는 것을 보여주는 그래프이다.
도 16은 다파글리플로진이(플라시보 그룹 또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) HF로 인한 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 입원까지의 시간을 감소시키는데 우수하다는 것을 보여주는 DAPA CKD 3상 임상 시험 탐구 종료점을 요약한 것이다(*: 재발 이벤트의 분석을 위한 발생률 비율(rate ratio), **: 1회, 2회, 3회 또는 그 이상의 HF 입원을 한 환자의 수).
도 17은(플라시보 그룹 또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 신장 질환(당뇨병성 신장병, 허혈성/고혈압성 신장병, 사구체 신염 및 원인 불명의 병인)의 기저 원인에 따라 계층화된 DAPA CKD 3상 임상 시험 1차 종료점(50% 이상 지속적 eGFR 감소, ESKD, 또는 신장 또는 심혈관 사망의 복합)을 요약한 것이다.
도 18은(플라시보 그룹 또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 신장 질환(당뇨병성 신장병, 허혈성/고혈압성 신장병, 사구체 신염, 및 원인 불명의 병인)의 기저 원인에 따라 계층화된 DAPA CKD 3상 임상 시험 2차 신장 종료점(50% 이상 지속적 eGFR 감소, ESKD 또는 신장사의 복합)을 요약한 것이다.
도 19는(플라시보 그룹 또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 신장 질환(당뇨병성 신장병, 허혈성/고혈압성 신장병, 사구체 신염, 및 원인 불명의 병인)의 기저 원인에 따라 계층화된 DAPA CKD 3상 임상 시험 2차 종료점(심혈관 사망 또는 심부전으로 인한 입원)을 요약한 것이다.
도 20은(플라시보 그룹 또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 신장 질환(당뇨병성 신장병, 허혈성/고혈압성 신장병, 사구체 신염, 및 원인 불명의 병인)의 기저 원인에 따라 계층화된 DAPA CKD 3상 임상 시험 2차 종료점(전 원인 사망률)을 요약한 것이다.
도 21은 플라시보 그룹 또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때 IgA 신장병을 갖는 환자에서 DAPA CKD 3상 임상 시험 1차 종료점(50% 이상 지속적 eGFR 감소, ESKD, 또는 신장 또는 심혈관 사망의 복합)을 요약한 것이다.
도 22는 플라시보 그룹 또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때 기저 심혈관 질환을 갖거나 이를 갖지 않는 환자에 따라 계층화된 DAPA CKD 3상 임상 시험 1차 종료점(50% 이상 지속적 eGFR 감소, ESKD, 또는 신장 또는 심혈관 사망의 복합) 및 2차 종료점(2차 신장 종료점(50% 이상 지속적 eGFR 감소, ESKD 또는 신장 사망의 복합), 2차 종료점(심혈관 사망 또는 심부전으로 인한 입원) 및 전 원인 사망률)을 요약한 것이다.
도 23은 플라시보 그룹 또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때 기저 심혈관 질환을 갖거나 이를 갖지 않는 환자에 따라 계층화된 DAPA CKD 3상 임상 시험의 소정의 탐구 결과 및 사후 탐구 결과를 요약한 것이다.
도 24는 플라시보 그룹 또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때 IgA 신장병을 갖는 환자에서 DAPA CKD 3상 임상 시험의 1차 및 2차 종료점을 요약한 것이다.
도 25는 이전에는 진단되지 않은 당뇨병을 갖는 DAPA HF 3상 임상 시험 중인 플라시보 환자(즉, 6.5% 이상의 HbA1c) 대비 랜덤화 이후의 2회 연속 연구 방문 시에 측정된 새로 발병한 T2D(6.5% 이상의 HbA1c) 또는 연구자에 의해 보고된 새로운 T2D의 발생을 설명한 것이다.
본 개시내용은, 만성 신장 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제, 예를 들어 다파글리플로진을 투여함으로써 2형 당뇨병(T2D)을 갖거나 이를 갖지 않는 환자를 포함한, 만성 신장 질환을 갖는 환자 및/또는 CKD와 연관된 적어도 하나의 질환, 질병 또는 병태를 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 개시내용은 국소빈혈, 고혈압, 만성 사구체 신염 또는 IgA 신장병과 연관된 CKD를 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 2형 당뇨병(T2D)이 없는 환자에서 CKD를 치료하는 방법을 포함하며, 이때 이 방법은 환자에게 SGLT2 억제제를 환자의 CKD를 치료하는데 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 방법에 의해 국소빈혈 또는 고혈압과 연관된 CKD가 치료된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 방법에 의해 만성 사구체 신염과 연관된 CKD가 치료된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 방법에 의해 IgA 신장병(버거병(Berger's disease)으로도 알려져 있음)과 연관된 CKD가 치료된다. 기타 실시형태에서, 본 개시내용은 T2D를 갖는 환자에서 CKD를 치료하는 방법을 포함하며, 이때 이 방법은 환자에게 SGLT2 억제제를 환자의 CKD를 치료하는데 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
또한, CKD의 진행, 심혈관(CV) 사망 또는 신장 사망의 예방 또는 지연을 필요로 하는 환자에서 CKD의 진행, 심혈관(CV) 사망 또는 신장 사망을 예방 또는 지연시키는 방법이 개시되어 있으며, 이때 이 방법은 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 T2D가 없는 환자에서 CKD의 진행, CV 사망 또는 신장 사망을 예방 또는 지연시키는 방법을 포함하며, 이때 이 방법은 환자에게 SGLT2 억제제를 CKD의 진행, CV 사망 또는 신장 사망을 예방 또는 지연시키는데 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 T2D가 없는 환자에서 국소빈혈, 고혈압, 만성 사구체 신염 또는 IgA 신장병과 연관된 CKD의 진행, CV 사망 또는 신장 사망을 예방 또는 지연시키는 방법을 포함하며, 이때 이 방법은 환자에게 SGLT2 억제제를 환자에서 CKD의 진행, CV 사망 또는 신장 사망을 예방 또는 지연시키는데 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 기타 실시형태에서, 본 개시내용은 T2D를 갖는 환자에서 CKD의 진행, CV 사망 또는 신장 사망을 예방 또는 지연시키는 방법을 포함하며, 이때 이 방법은 환자에게 SGLT2 억제제를 환자에서 CKD의 진행, CV 사망 또는 신장 사망을 예방 또는 지연시키데 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
CKD를 갖는 환자에서 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 말기 신장 질환(ESRD)에 도달, CV 사망 또는 신장 사망의 복합 종료점의 발생을 감소시키는 방법이 또한 개시되어 있으며, 이때 이 방법은 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 CKD를 갖지만 T2D를 갖지 않는 환자에서 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, ESRD에 도달, CV 사망 또는 신장 사망의 복합 종료점의 발생을 감소시키는 방법을 포함하며, 이때 이 방법은 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 기타 실시형태에서, 본 개시내용은 CKD 및 T2D를 갖는 환자에서 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, ESRD에 도달, CV 사망 또는 신장 사망의 복합 종료점의 발생을 감소시키는 방법을 포함하며, 이때 이 방법은 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소의 개별 종료점의 발생이 감소된다. 일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서 말기 신장 질환(ESRD)에 도달하는 개별 종료점의 발생이 감소된다. 일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서 CV 사망의 개별 종료점의 발생이 감소된다. 일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서 신장 사망의 개별 종료점의 발생이 감소된다. 상술한 일부 실시형태에서, 플라시보에 비해 치료 그룹(즉, 유효량의 SGLT2 억제제로 치료된 적어도 1명의 환자)에서의 종료점의 발생이 감소된다. 상술한 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는(즉, 유효량의 SGLT2 억제제로 치료 받지 않는) 투여 용법에 비해 치료 그룹에서의 종료점의 발생이 감소된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 CKD를 갖는 환자에서 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 말기 신장 질환(ESRD)에 도달 또는 신장 사망의 복합 종료점의 발생을 감소시키는 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 CKD를 갖지만 T2D를 갖지 않는 환자에서 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, ESRD에 도달 또는 신장 사망의 복합 종료점의 발생을 감소시키는 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 기타 실시형태에서, 본 개시내용은 CKD 및 T2D를 갖는 환자에서 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, ESRD에 도달 또는 신장 사망의 복합 종료점의 발생을 감소시키는 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 상술한 일부 실시형태에서, 플라시보에 비해 치료 그룹(즉, 유효량의 SGLT2 억제제로 치료된 적어도 1명의 환자)에서의 복합 종료점의 발생이 감소된다. 상술한 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는(즉, 유효량의 SGLT2 억제제로 치료 받지 않는) 투여 용법에 비해 치료 그룹에서 CKD를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 말기 신장 질환(ESRD)에 도달 또는 신장 사망의 복합 종료점의 발생이 감소된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 CKD를 갖는 환자에서 CV 사망 또는 심부전(HF)으로 인한 입원의 복합 종료점의 발생을 감소시키는 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 CKD를 갖지만 T2D를 갖지 않는 환자에서 CV 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점의 발생을 감소시키는 방법을 포함하며, 이때 이 방법은 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 기타 실시형태에서, 본 개시내용은 CKD 및 T2D를 갖는 환자에서 CV 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점의 발생을 감소시키는 방법을 포함하며, 이때 이 방법은 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서 심부전으로 인한 입원의 발생이 감소된다. 상술한 일부 실시형태에서, 플라시보에 비해 치료 그룹(즉, 유효량의 SGLT2 억제제로 치료된 적어도 1명의 환자)에서의 CV 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점의 발생이 감소된다. 상술한 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는(즉, 유효량의 SGLT2 억제제로 치료 받지 않는) 투여 용법에 비해 치료 그룹에서의 CV 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점의 발생이 감소된다.
본원에는 CKD를 갖는 환자에서 사망률의 발생을 감소시키는 방법이 개시되어 있으며, 이때 이 방법은 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 CKD를 갖지만 T2D를 갖지 않는 환자에서 사망률의 발생을 감소시키는 방법을 포함하며, 이때 이 방법은 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 기타 실시형태에서, 본 개시내용은 CKD 및 T2D를 갖는 환자에서 사망률의 발생을 감소시키는 방법을 포함하며, 이때 이 방법은 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 상술한 일부 실시형태에서, 플라시보에 비해 치료 그룹(즉, 유효량의 SGLT2 억제제로 치료된 적어도 1명의 환자)에서의 사망률의 발생이 감소된다. 상술한 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는(즉, 유효량의 SGLT2 억제제로 치료 받지 않는) 투여 용법에 비해 치료 그룹에서의 사망률의 발생이 감소된다.
일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 T2D를 갖는 CKD 환자에서 당화 헤모글로빈(HbA1c)의 수준이 기준선으로부터 감소된다.
일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 당뇨병이 없는 CKD 환자에서의 새로운 T2D 진단의 발생이 감소된다.
일부 실시형태에서, 환자가 25 ㎖/분/1.73 ㎡ 이상 75 ㎖/분/1.73 ㎡ 이하의 eGFR을 갖는 경우에 환자는 CKD를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시형태에서, 환자는 CKD 및 단백뇨증을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자가 200 ㎎/g 이상 5,000 ㎎/g 이하의 UACR을 갖는 경우에 환자는 단백뇨증을 갖는 것으로 확인된다.
일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서 사구체 내 압력, 고혈압, 단백뇨 및/또는 체액/나트륨 과부하가 감소된다. 일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 환자의 수축기 BP가 기준선으로부터 감소된다. 일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 환자의 eGFR이 기준선으로부터 보다 적은 정도로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자의 수축기 BP는 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정된다.
일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자에서 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 혈청 크레아티닌의 배가 이벤트의 개수가 감소된다.
일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서 고칼륨혈증의 발생이 감소되며, 이때 혈청 내 칼륨 수준은 6.0 mmol/ℓ 초과이다. 일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서의 고칼륨혈증의 발생이 감소되며, 이때 혈청 내 칼륨 수준은 5.5 mmol/ℓ 초과이다. 일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서의 저칼륨혈증의 발생이 감소되며, 이때 혈청 내 칼륨 수준은 3.5 mmol/ℓ 미만이다. 일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서의 저칼륨혈증의 발생이 감소되며, 이때 혈청 내 칼륨 수준은 3.0 mmol/ℓ 미만이다.
일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 환자의 체중이 기준선으로부터 감소된다. 일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 환자의 체중이 기준선으로부터 보다 적은 정도로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환지의 체중은 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정된다.
일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 환자에서의 단백뇨증 수준이 기준선으로부터 저하된다. 일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 환자의 체중이 기준선으로부터 보다 높은 정도로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자의 단백뇨증 수준은 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정된다.
일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자에서의 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 신장 기능의 지속적 감소의 발생이 감소된다. 일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 환자의 eGFR이 기준선으로부터 감소되지 않는다. 일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 eGFR이 기준선으로부터 보다 적은 정도로 감소된다. 일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자에서의 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 eGFR에서의 30% 이상 감소의 발생이 기준선으로부터 감소된다. 일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자에서의 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 eGFR에서의 40% 이상 감소의 발생이 기준선으로부터 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자의 eGFR은 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정된다.
일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 환자에서의 CV 사망의 최초 발생까지의 시간이 감소된다. 일부 실시형태에서, CV 사망의 최초 발생까지의 시간은 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정된다.
일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 환자에서의 신장 사망의 최초 발생까지의 시간이 감소된다. 일부 실시형태에서, 신장 사망의 최초 발생까지의 시간은 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정된다.
일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 심부전으로 인한 환자의 입원의 최초 발생까지의 시간이 감소된다. 일부 실시형태에서, 심부전으로 인한 입원의 최초 발생까지의 시간은 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정된다.
일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 심부전으로 인한 환자의 입원 횟수 및/또는 CV 사망이 감소된다.
일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 CKD 4(30 ㎖/분/1.73 ㎡ 미만의 eGFR)에 도달한 CKD 환자의 발생이 감소된다.
일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서의 치명적인 심근 경색의 발생이 감소된다. 일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서의 비치명적 심근 경색의 발생이 감소된다.
일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서의 허혈성 뇌졸중의 발생이 감소된다. 일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서의 출혈성 뇌졸중의 발생이 감소된다. 일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서의 치명적인 뇌졸중의 발생이 감소된다. 일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서의 비치명적 뇌졸중의 발생이 감소된다.
일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 NYHA 등급이 악화된 환자의 비율이 기준선으로부터 감소된다. 일부 실시형태에서, 라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 환자의 NYHA 등급이 유지되거나 기준선으로부터 개선된다. 일부 실시형태에서, 환자의 NYHA 등급은 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정된다.
일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 EQ-5D-5L 설문지에 따라 평가된 환자의 건강 상태가 개선된다. 일부 실시형태에서, EQ-5D-5L 설문지에 따라 평가된 환자의 건강 상태는 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정된다.
일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 KDQOL 36 설문지에 따라 평가된 환자의 건강 상태가 개선된다. 일부 실시형태에서, KDQOL 36 설문지에 따라 평가된 환자의 건강 상태는 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정된다.
본원에는 당뇨병 전증을 갖는 환자(즉, 5.7% 이상 6.5% 미만의 당화 헤모글로빈을 갖는 환자)에서 T2D의 발생 또는 발병을 예방 또는 지연시키는 방법이 개시되어 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 CKD와 함께 당뇨병 전증을 갖는다. 기타 실시형태에서, 환자는 HF와 함께 당뇨병 전증을 갖는다. 일부 기타 실시형태에서, 환자는 HFrEF와 함께 당뇨병 전증을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 기타 동반 이병률(예를 들어, CKD, HF 등) 이 없는 당뇨병 전증을 갖는다. 일부 실시형태에서, 플라시보에 비해 본원에 개시되어 있는 방법에 의해 T2D의 발생 또는 발병이 감소된다. 일부 실시형태에서, 치료 기준 HF 또는 CKD 약제를 복용한 환자에 비해 본원에 개시되어 있는 방법에 의해 T2D의 발생 또는 발병이 감소된다. 일부 실시형태에서, T2D의 발생 또는 발병의 감소는 6.5% 이상의 당화 헤모글로빈 측정치에 대한 최초 보고까지의 시간으로 측정된다. 일부 실시형태에서, 플라시보에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 T2D의 발생 또는 발병을 감소시키기 위한 위험성 비율이 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, 치료 기준 HF 또는 CKD 약제에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 T2D의 발생 또는 발병을 감소시키기 위한 위험성 비율이 1 미만이 된다.
일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 대략 0.61이 된다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 최초 복합 종료점 of eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 95% 신뢰 구간이 환자에서 대략 0.51 내지 0.72가 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점 이벤트의 수치적 감소가 초래된다.
일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D를 갖는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 대략 0.64이다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.52 내지 0.79가 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 T2D를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점 이벤트에서의 수치적 감소가 초래된다.
일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D가 없는 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D가 없는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 대략 0.50이다. 일부 방법에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.35 내지 0.72가 된다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 T2D가 없는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점 이벤트의 수치적 감소가 초래된다.
일부 실시형태에서, UACR1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 UACR1000 ㎎/g를 갖는 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, UACR1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 UACR1000 ㎎/g를 갖는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, UACR1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 UACR1000 ㎎/g를 갖는 환자에서 대략 0.54이다. 일부 방법에서, UACR1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 UACR1000 ㎎/g를 갖는 환자에서 대략 0.37 내지 0.77이 된다. 일부 실시형태에서, UACR1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 UACR1000 ㎎/g를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, UACR1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 UACR1000 ㎎/g를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, UACR1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 UACR1000 ㎎/g를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점 이벤트의 수치적 감소가 초래된다.
일부 실시형태에서, UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 대략 0.62이다. 일부 방법에서, UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.50 내지 0.76이다. 일부 실시형태에서, UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점 이벤트의 수치적 감소가 초래된다.
일부 실시형태에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 대략 0.63이다. 일부 방법에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.51 내지 0.78이 된다. 일부 실시형태에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점 이벤트의 수치적 감소가 초래된다.
일부 실시형태에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서 대략 0.49이다. 일부 방법에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.34 내지 0.69이다. 일부 실시형태에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점 이벤트의 수치적 감소가 초래된다.
일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소까지의 시간 동안 위험성 비율이 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 대략 0.53이 된다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소까지의 시간 동안의 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.42 내지 0.67이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소의 절대 위험성 이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소의 수치적 감소가 초래된다.
일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 ESRD까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 ESRD까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 ESRD까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 대략 0.64가 된다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 ESRD까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.50 내지 0.82가 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 환자에서의 ESRD의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 ESRD의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 ESRD 에서의 수치적 감소가 초래된다.
일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 CV 사망까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 CV 사망까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 CV 사망까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 대략 0.81이다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 CV 사망까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.58 내지 1.12이다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 환자에서의 CV 사망의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 CV 사망의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 CV 사망 에서의 수치적 감소가 초래된다.
일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 대략 0.56이다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.45 내지 0.68이다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점 이벤트에서의 수치적 감소가 초래된다.
일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D를 갖는 환자에서 1 미만이다. 일부 방법에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D를 갖는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 대략 0.57이다. 일부 방법에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.45 내지 0.73이다. 일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 T2D를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점 이벤트에서의 수치적 감소가 초래된다.
일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D가 없는 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D가 없는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 대략 0.51이다. 일부 방법에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.34 내지 0.75이다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 T2D가 없는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점 이벤트에서의 수치적 감소가 초래된다.
일부 실시형태에서, 30 미만의 eGFR를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 30 미만의 eGFR을 갖는 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, 30 미만의 eGFR을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 30 미만의 eGFR을 갖는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, 30 미만의 eGFR을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 30 미만의 eGFR을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 대략 0.73이다. 일부 방법에서, 30 미만의 eGFR을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 30 미만의 eGFR을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.53 내지 1.02가 된다. 일부 실시형태에서, 30 미만의 eGFR을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 30 미만의 eGFR을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 30 미만의 eGFR을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 30 미만의 eGFR을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, 30 미만의 eGFR을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 30 미만의 eGFR을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점 이벤트에서의 수치적 감소가 초래된다.
일부 실시형태에서, 30 이상의 eGFR을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 30 이상의 eGFR을 갖는 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, 30 이상의 eGFR을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 30 이상의 eGFR을 갖는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, 30 이상의 eGFR을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 30 이상의 eGFR을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 대략 0.58이다. 일부 방법에서, 30 이상의 eGFR을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 30 이상의 eGFR을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.47 내지 0.71이 된다. 일부 실시형태에서, 30 이상의 eGFR을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 30 이상의 eGFR을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 30 이상의 eGFR을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 30 이상의 eGFR을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, 30 이상의 eGFR을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 30 이상의 eGFR을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점 이벤트에서의 수치적 감소가 초래된다.
일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 대략 0.71이다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.55 내지 0.92가 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점 이벤트에서의 수치적 감소가 초래된다.
일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D를 갖는 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D를 갖는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 대략 0.70이다. 일부 방법에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.53 내지 0.92이다. 일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 T2D를 갖는 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점 이벤트의 수치적 감소가 초래된다.
일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D가 없는 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D가 없는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 대략 0.79이다. 일부 방법에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.40 내지 1.55이다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 T2D가 없는 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점 이벤트의 수치적 감소가 초래된다.
일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 모든 원인으로부터 사망까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 모든 원인으로부터 사망까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 모든 원인으로부터 사망까지의 시간 동안의 위험성 비율이 대략 0.69이다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 모든 원인으로부터 사망까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.53 내지 0.88이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 환자에서의 모든 원인으로부터의 사망의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 모든 원인으로부터의 사망의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 모든 원인으로부터의 사망의 수치적 감소가 초래된다.
일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 모든 원인으로부터 사망까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D를 갖는 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 모든 원인으로부터 사망까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D를 갖는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 모든 원인으로부터 사망까지의 시간 동안의 위험성 비율이 대략 0.74이다. 일부 방법에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 모든 원인으로부터 사망까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.56 내지 0.98이다. 일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 T2D를 갖는 환자에서의 모든 원인으로부터의 사망의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 모든 원인으로부터의 사망의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 모든 원인으로부터 사망에서의 수치적 감소가 초래된다.
일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 모든 원인으로부터 사망까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D가 없는 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 모든 원인으로부터 사망까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D가 없는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 모든 원인으로부터 사망까지의 시간 동안의 위험성 비율이 대략 0.52이다. 일부 방법에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 모든 원인으로부터 사망까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.29 내지 0.93이다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 T2D가 없는 환자에서의 모든 원인으로부터의 사망의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 모든 원인으로부터의 사망의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 모든 원인으로부터 사망에서의 수치적 감소가 초래된다.
일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 만성 투석, 신장 이식, 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 만성 투석, 신장 이식, 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 만성 투석, 신장 이식, 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 대략 0.66이다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 만성 투석, 신장 이식, 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.49 내지 0.90이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 환자에서의 만성 투석, 신장 이식, 또는 신장 사망의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 만성 투석, 신장 이식, 또는 신장 사망의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 만성 투석, 신장 이식, 또는 신장 사망의 복합 종료점 이벤트의 수치적 감소가 초래된다.
일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 HF에 대한 첫 번째 입원까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 HF에 대한 첫 번째 입원까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 HF에 대한 첫 번째 입원까지의 시간 동안의 위험성 비율이 대략 0.51이다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 HF에 대한 첫 번째 입원까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.34 내지 0.76이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 환자에서의 HF에 대한 첫 번째 입원까지의 시간의 위험이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 HF에 대한 첫 번째 입원까지의 시간의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 HF에 대한 첫 번째 입원까지의 시간의 위험의 수치적 감소가 초래된다.
일부 실시형태에서, IgA 신장병을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 IgA 신장병을 갖는 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, IgA 신장병을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 IgA 신장병을 갖는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, IgA 신장병을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 IgA 신장병을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 대략 0.29이다. 일부 방법에서, IgA 신장병을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 IgA 신장병을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.12 내지 0.73이다. 일부 실시형태에서, IgA 신장병을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 IgA 신장병을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간의 위험이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, IgA 신장병을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 IgA 신장병을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, IgA 신장병을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 IgA 신장병을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간의 위험의 수치적 감소가 초래된다.
또한 WO 2016/001631에 개시되어 있고 다음의 구조를 갖는 AZD9977, 2-{(3S)-7-플루오로-4-[(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1, 4-벤족사진-6-일)카보닐]-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진-3-일}-N-메틸아세트아미드가 본원에 개시되어 있다:
일부 실시형태에서, CKD를 치료하는 방법이 개시되고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.
일부 실시형태에서, 환자에서 CKD의 치료에 사용하기 위한 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되고, 상기 치료는 상기 환자에 대한 AZD9977 및 SGLT2 억제제의 별도의, 순차적인 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.
일부 실시형태에서, 환자에서 CKD의 치료에 사용하기 위한 SGLT2 억제제가 개시되고, 상기 치료는 SGLT2 억제제 및 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 별도의, 순차적인 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.
일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자에서 신부전의 진행 속도 및/또는 신장 사망 및/또는 CV 사망을 감소시키는 방법이 개시되고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다. 적어도 하나의 실시형태에서, 신부전은 예를 들어, eGFR 또는 ESRD의 ≥40% 하락으로서 정의될 수 있다. 일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자는 예를 들어, 15 내지 89 ㎖/분/1.73 ㎡ 범위의 eGFR을 가질 수 있다. 기타 실시형태에서, CKD를 갖는 환자는 예를 들어, 15 내지 59 ㎖/분/1.73 ㎡ 범위의 eGFR을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자는 예를 들어, 고칼륨혈증의 위험이 높을 수 있다 (즉, T2D를 갖고/갖거나 15 내지 59 ㎖/분/1.73 ㎡ 범위의 eGFR을 갖는다).
일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자에서 신부전의 진행 속도 및/또는 신장 사망 및/또는 CV 사망을 감소시키는데 사용하기 위한 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되고, 상기 치료는 상기 환자에 대한 AZD9977 및 SGLT2 억제제의 별도의, 순차적인 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다. 적어도 하나의 실시형태에서, 신부전은 예를 들어, eGFR 또는 ESRD의 ≥40% 하락으로서 정의될 수 있다. 일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자는 예를 들어, 15 내지 89 ㎖/분/1.73 ㎡ 범위의 eGFR을 가질 수 있다. 기타 실시형태에서, CKD를 갖는 환자는 예를 들어, 15 내지 59 ㎖/분/1.73 ㎡ 범위의 eGFR을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자는 예를 들어, 고칼륨혈증의 위험이 높을 수 있다 (즉, T2D를 갖고/갖거나 15 내지 59 ㎖/분/1.73 ㎡ 범위의 eGFR을 갖는다).
일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자에서 신부전의 진행 속도 및/또는 신장 사망 및/또는 CV 사망을 감소시키는데 사용하기 위한 SGLT2 억제제가 개시되고, 상기 치료는 SGLT2 억제제 및 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 별도의, 순차적인 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다. 적어도 하나의 실시형태에서, 신부전은 예를 들어, eGFR 또는 ESRD의 ≥40% 하락으로서 정의될 수 있다. 일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자는 예를 들어, 15 내지 89 ㎖/분/1.73 ㎡ 범위의 eGFR을 가질 수 있다. 기타 실시형태에서, CKD를 갖는 환자는 예를 들어, 15 내지 59 ㎖/분/1.73 ㎡ 범위의 eGFR을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자는 예를 들어, 고칼륨혈증의 위험이 높을 수 있다 (즉, T2D를 갖고/갖거나 15 내지 59 ㎖/분/1.73 ㎡ 범위의 eGFR을 갖는다).
일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자에서 고칼륨혈증의 위험을 감소시키는 방법이 개시되고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.
일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자에서 고칼륨혈증의 위험을 감소시키기 위한 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되고, 상기 치료는 상기 환자에 대한 AZD9977 및 SGLT 억제제의 별도의, 순차적인 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.
일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자에서 고칼륨혈증의 위험을 감소시키기 위한 SGLT2 억제제가 개시되고, 상기 치료는 SGLT2 억제제 및 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 별도의, 순차적인 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.
일부 실시형태에서, HFrEF 및 CKD를 치료하는 방법이 개시되고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.
일부 실시형태에서, 환자에서 HFrEF 및 CKD의 치료에 사용하기 위한 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되고, 상기 치료는 상기 환자에 대한 AZD9977 및 SGLT 억제제의 별도의, 순차적인 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.
일부 실시형태에서, 환자에서 HFrEF 및 CKD의 치료에 사용하기 위한 SGLT2 억제제가 개시되고, 상기 치료는 SGLT2 억제제 및 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 별도의, 순차적인 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.
일부 실시형태에서, HFpEF 및 CKD를 치료하는 방법이 개시되고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.
일부 실시형태에서, 환자에서 HFpEF 및 CKD의 치료에 사용하기 위한 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되고, 상기 치료는 상기 환자에 대한 AZD9977 및 SGLT 억제제의 별도의, 순차적인 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.
일부 실시형태에서, 환자에서 HFpEF 및 CKD의 치료에 사용하기 위한 SGLT2 억제제가 개시되고, 상기 치료는 SGLT2 억제제 및 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 별도의, 순차적인 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.
일부 실시형태에서, HF 및 CKD를 치료하는 방법이 개시되고, 상기 방법은 치료가 필요한 55% 미만의 LVEF 및 약 30 내지 60 ㎖/분/1.73 ㎡ 범위의 eGFR을 갖는 환자에게 유효량의 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.
일부 실시형태에서, 55% 미만의 LVEF 및 약 30 내지 60 ㎖/분/1.73 ㎡ 범위의 eGFR을 갖는 환자의 HF 및 CKD의 치료에 사용하기 위한 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되고, 상기 치료는 상기 환자에 대한 AZD9977 및 SGLT 억제제의 별도의, 순차적인 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.
일부 실시형태에서, 55% 미만의 LVEF 및 약 30 내지 60 ㎖/분/1.73 ㎡ 범위의 eGFR을 갖는 환자의 HF 및 CKD의 치료에 사용하기 위한 SGLT2 억제제가 개시되고, 상기 치료는 SGLT2 억제제 및 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 별도의, 순차적인 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.
상기 실시형태 중 임의의 것에서, SGLT2 억제제는 예를 들어, 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물일 수 있다. 적어도 하나의 실시형태에서, SGLT2 억제제는 1일 1회 경구로 10 mg로 투여된 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 1회 경구로 15 내지 150 mg 범위의 양으로, 예를 들어, 1일 1회 경구로 100 mg 내지 150 mg 범위의 양으로 환자에게 투여될 수 있다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회 경구로 15 내지 150 mg 범위의 양으로, 예컨대 1일 2회 60 mg의 양으로 환자에게 투여될 수 있다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 주당 1회 경구로 15 내지 150 mg 범위의 양으로 투여될 수 있다.
상기 실시형태 중 임의의 것에서, 환자는 40% 이하, 예컨대 35%, 30%, 또는 25% 이하, 및 적어도 하나의 실시형태에서, 적어도 20%의 좌심실 구혈률 (LVEF)을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 40% 이상, 예컨대 45%, 50%, 또는 55% 이상, 및 적어도 하나의 실시형태에서, 55% 미만의 LVEF를 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 60 ㎖/분/1.73 ㎡ 이하, 예컨대 50 ㎖/분/1.73 ㎡, 45 ㎖/분/1.73 ㎡, 40 ㎖/분/1.73 ㎡, 또는 35 ㎖/분/1.73 ㎡ 이하의 투여 전에 eGFR을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 30 ㎖/분/1.73 ㎡ 이상, 예컨대 35 ㎖/분/1.73 ㎡, 40 ㎖/분/1.73 ㎡, 45 ㎖/분/1.73 ㎡, 또는 50 ㎖/분/1.73 ㎡ 이상의 투여 전에 eGFR을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 T2D를 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 T2D를 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 고칼륨혈증은 5.5 mmol/ℓ 초과의 칼륨 수준을 의미하는 것으로 이해된다. 일부 실시형태에서, 고칼륨혈증은 보통 (5.5 mmol/ℓ 초과의 혈청 내 칼륨 수준) 또는 중등도/중도 (6.0 mmol/ℓ 초과의 혈청 내 칼륨 수준)일 수 있다.
일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 미국 특허 번호 6,515,177, WO/2003/099836, 미국 PG 공개 번호 2006/0194809, 미국 PG 공개 번호 2006/0063722 A1, WO/2002/083066, 미국 PG 공개 번호 2003/0064935, 미국 특허 번호 6,774,112, 미국 PG 공개 번호 2005/0209166, 미국 PG 공개 번호 2006/0074031, 미국 PG 공개 번호 2006/0035841, 미국 PG 공개 번호 2006/0009400, 미국 PG 공개 번호 2006/0025349, 미국 PG 공개 번호 2006/0122126, 미국 PG 공개 번호 2006/0019948, 미국 PG 공개 번호 2006/0194809, 미국 특허 번호 6,908,905, 미국 특허 번호 6,815,428, 미국 특허 번호 6,555,519, 미국 특허 번호 6,683,056, EP 598359 A1, JP 035988, 미국 특허 번호 5,731,292, EP 0850948 A1, 미국 특허 번호 6,048,842, JP 09188625 A, JP 09124685 A, JP 09124684, EP 773226 A1, 미국 특허 번호 5,767,094, JP 08027006 A, EP 684254 A1, JP 10245391 (Dainippon), 미국 PG 공개 번호 2005/0233982 (Boehringer Ingelheim Corp.), 미국 PG 공개 번호 2005/0119192 (Kissei Pharmaceutical Co.), WO/2006/035796 (Kissei Pharmaceutical Co.), JP 2006/117651 (Taisho Pharmaceutical Co.), JP 2004/4359630 (Yamanouchi Pharmaceutical Co.), WO/2006/080421 (Chugai Seiyaku Kabushiki Kaishi), 미국 PG 공개 번호 2005/0233988 (Tanabe Seiyaku Co.), WO/2005/012321 (Tanabe Seiyaku Co.), 미국 특허 번호 7,015,201 (Ajinomoto Co.), WO 2006/058597 (Merck Patent GmbH), WO 2006/011469 (Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha), 미국 PG 공개 번호 2003/0195235 (Johnson & Johnson), 및 WO 2006/037537 (Boehringer Ingelheim)에 개시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다음에 개시된 것들로부터 선택된다: Tsujihara, K. 등, Chem. Pharm. Bull., 44:1174-1180 (1996); Hongu, M. 등, Chem. Pharm. Bull., 46:22-33 (1998); Hongu, M. 등, Chem. Pharm. Bull., 46:1545-1555 (1998); 및 Oku, A. 등, Diabetes, 48:1794-1800 (1999).
일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 (FARXIGA®), 카나글리플로진 (INVOKANA®), 엠파글리플로진 (JARDIANCE®), 에르투글리플로진 (STEGLATRO®), 소타글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진, 또는 루세오글리플로진, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 혼합된 용매화물, 복합체, 또는 전구약물일 수 있다.
일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 그 전체 내용이 참조로 혼입된 미국 특허 번호 6,414,126 및 6,515,117에 기재된 바와 같이, 다파글리플로진, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 혼합된 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.
다파글리플로진 (ForxigaTM/FarxigaTM)은 SGLT2의 매우 선택적이고 가역적인 억제제이다. 다파글리플로진의 작용 기전은 신장에서 직접적이고 인슐린 독립적으로 글루코스를 제거하여 2형 당뇨병 (T2D) 환자의 혈당 수준을 감소시킨다. 또한, 다파글리플로진은 가벼운 이뇨 및 나트륨이뇨 효과가 있다. 소변에서 관련 칼로리와 함께 글루코스의 지속적인 손실은 총 체중의 지속적이고 유지된 감소를 초래하며, 주로 내장 및 피하 지방 조직을 포함한 지방량 감소의 결과이다. 또한, 다파글리플로진은 CKD 진행의 두 가지 예후 위험 인자인 BP 및 단백뇨증을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
다파글리플로진의 화학 구조는 다음과 같다:
일부 실시형태에서, 다파글리플로진은 비-결정질 고체 형태이다. 일부 실시형태에서, 다파글리플로진은 결정질 고체 형태이다. 일부 실시형태에서, 다파글리플로진은 하기 구조를 갖는 (S)-프로필렌 글리콜((S)-PG) 용매화물의 형태이다:
결정질 S-PG 용매화물을 포함한 다파글리플로진의 (S)-PG 용매화물의 제조 방법은 미국 특허 번호 7,919,598에 제공된다.
일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진은 치료 기준 요법과 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 치료 기준 요법은 동반 이병률을 제어하기 위한 치료 및/또는 CV 사망 및 심부전 이벤트의 복합을 줄이기 위한 치료를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 기준 요법은 CKD 치료에 사용되는 SGLT2 억제제 이외의 하나 이상의 약물 또는 약물 부류를 포함한다.
본원에서 기재된 치료 기준 CKD 제제는 SGLT2 억제제의 투여 전 및/또는 투여 동안 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료 기준 CKD 제제 및 SGLT2 억제제는 동시에 또는 상이한 시간에 함께 투여된다.
예시적인 치료 기준 CKD 제제는 안지오텐신-전환효소 억제제 (ACE-I 또는 ACE 억제제) 및 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB)를 포함한다. 치료 기준 CKD 제제 및 그것의 투여량은 CKD 환자를 검사하고 치료하는 의료 종사자에게 잘 알려져 있다. ACE 억제제의 대표적인 예는 카프토프릴, 에날라프릴, 및 리시노프릴을 포함한다. ARB의 대표적인 예는 발사르탄, 로사르탄, 및 이르베사르탄을 포함한다.
예시적인 치료 기준 HF 제제는 HF, 예를 들어, HFrEF 치료에 사용되는 SGLT2 억제제 이외의 적어도 하나의 치료 기준 HF 제제, 예를 들어, 적어도 2개 또는 적어도 3개 이상의 약물 또는 약물 부류를 포함한다. 본원에서 기재된 치료 기준 HF 제제는 SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진의 투여 전 및/또는 투여 동안 사용될 수 있다. 치료 기준 HF 약물 및 그것의 투여량은 심장병전문의 및 HFrEF 환자를 검사하고 치료하는 다른 의료 종사자에게 잘 알려져 있다. 예시적인 치료 기준 HF 제제는 다음을 포함한다: 안지오텐신-전환효소 (ACE) 억제제; 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB); 베타 차단제; 염류코르티코이드 수용체 길항제 (MRA)와 같은 염류코르티코이드 수용체 제제, 및 네프릴라이신 억제제.
또한, "치료 기준 HF 제제"로 간주될 수 있는 다른 제제는 이뇨제, 및 루프 이뇨제 (예를 들어, 푸로세마이드, 부메타나이드, 및 토르세마이드), 디곡신, 심장 펌프 약물, 선택적 동결절 억제제, 이바브라딘 (동심방 (SA) 결절 조절제), 알도스테론 길항제, 혈관 확장제, 칼슘 채널 차단제 (환자가 수축기 심부전이 있는 경우 제외), 하이드랄라진/이소소르바이드 디니트레이트, 또는 실무 가이드라인 내 다른 HF 약물을 포함한다. 하기를 참고한다: Yancy C.W. 등, "ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: A report of the American College of Cardiology /American Heart Association task force on clinical practice guidelines and the Heart Failure Society of America, J Am Coll Cardiol.70(6):776-803 (2017).
추가로 본원에는 유효량의 SGLT2 억제제를 단독으로 또는 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 개시된다. 일부 실시형태에서, 다른 치료제는 SGLT2 억제제와 함께 동일하거나 상이한 약학적 조성물로, 동시에 또는 상이한 시간에 투여된다.
일부 실시형태에서, 다른 치료제는 항당뇨제, 항-비만제, 항-고지혈증 제제, 항-죽상경화성 제제, 항-고혈압 제제, 항-혈소판제, 항혈전제, 염류코르티코이드 길항제, 이뇨제, 및/또는 항응고제이다. 예를 들어, 적어도 하나의 실시형태에서, 다른 치료제는 항당뇨제 예컨대 바이구아나이드 및/또는 DPP4 억제제이다. 예시적인 바이구아나이드는 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 예시적인 DPP4 억제제는 삭사글립틴, 리나글립틴, 시타글립틴, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항당뇨제는 바이구아나이드로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 바이구아나이드는 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 바이구아나이드는 메트포르민 HCl이다. 일부 실시형태에서, 바이구아나이드는 펜포르민이다.
일부 실시형태에서, 항당뇨제는 설포닐우레아 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 설포닐우레아는 글리부라이드, 글리메피라이드, 글리피자이드, 글리클라자이드, 및 클로르프로파미드로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 설포닐우레아는 글리부라이드이다. 일부 실시형태에서, 설포닐우레아는 글리피자이드이다.
일부 실시형태에서, 항당뇨제는 글루코시다제 억제제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 글루코시다제 억제제는 아카르보스 및 미글리톨로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 항당뇨제는 PPAR γ 작용제로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, PPAR γ 작용제는 티아졸리딘디온으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 티아졸리딘디온은 트로글리타존 (예를 들어, Warner-Lambert's REZULIN®, 미국 특허 번호 4,572,912에 개시됨), 로시글리타존 (예를 들어, SKB에 의해 제조됨), 피오글리타존 (예를 들어, Takeda에 의해 제조됨), Mitsubishi's MCC-555 (미국 특허 번호 5,594,016에 개시됨), Glaxo-Wellcome's GL-262570, 엔글리타존 (예를 들어, Pfizer에 의해 제조된 CP-68722), 다르글리타존 (예를 들어, Pfizer에 의해 제조된 CP-86325), 이사글리타존 (예를 들어, MIT/J&J에 의해 제조됨), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), N,N-2344 (Dr. Reddy/NN), 또는 YM-440 (Yamanouchi)으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 티아졸리딘디온은 피오글리타존 및 로시글리타존으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 티아졸리딘디온은 피오글리타존이다. 일부 실시형태에서, 티아졸리딘디온은 로시글리타존이다.
일부 실시형태에서, 항당뇨제는 PPAR α/γ 이중 작용제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, PPAR α/γ 이중 작용제는 AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), 문헌[Murakami 등, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes, 47:1841-1847 (1998)]에 개시된 것들, 및 미국 특허 번호 6,414,002에 개시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 항당뇨제는 aP2 억제제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, aP2 억제제는 미국 특허 번호 6,548,529에 개시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 항당뇨제는 DPP4 억제제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, DPP4 억제제는 미국 특허 번호 6,395,767, WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279 (PROBIODRUG), WO 99/67278 (PROBIODRUG), WO 99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸]아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-파이롤리딘) (Novartis)에 개시된 것들, 문헌[Hughes 등, Biochemistry, 38 (36):11597-11603 (1999)]에 개시된 것들, TSL-225 (트립토필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 (Yamada 등, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 8:1537-1540 (1998)에 개시됨), 2-시아노파이롤리다이드, 및 4-시아노파이롤리다이드 (Ashworth 등, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 6 (22):1163-1166 and 2745-2748 (1996)에 개시됨)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, DPP4 억제제는 삭사글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴, 및 시타글립틴으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, DPP4 억제제는 삭사글립틴 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, DPP4 억제제는 삭사글립틴이다. 일부 실시형태에서, DPP4 억제제는 삭사글립틴 HCl이다.
일부 실시형태에서, 항당뇨제는 메글리티나이드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 메글리티나이드는 레파글리나이드, 나테글리나이드 (Novartis), 및 KAD1229 (PF/Kissei)로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 메글리티나이드는 레파글리나이드이다.
일부 실시형태에서, 항당뇨제는 글루코키나제 활성제, DGAT-1 억제제, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 글루코키나제 활성제는 WO 2008/005964에 개시된 것들로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, DGAT-1 억제제는 미국 PG 공개 번호 2008/0090876A1에 개시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 항당뇨제는 인슐린, GLP-1 수용체 작용제, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 항당뇨제는 인슐린이다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 항-비만제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 항-비만제는 베타 3 아드레날린 작용제, 리파제 억제제, 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제, 갑상선 수용체 베타 조절제, MCH-1 수용체 길항제, 5-HT2c 수용체의 작용제, 식욕억제제, 뉴로펩티드 Y (NPY) 길항제, 렙틴 유사체, MC4 수용체 작용제, 및 칸나비노이드 수용체의 길항제로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 베타 3 아드레날린 작용제는 AJ9677 (Takeda/Dainippon), SB-418790, L750355 (Merck), CP331648 (Pfizer), 및 미국 특허 번호 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 및 5,488,064에 개시된 바와 같은 다른 알려진 베타 3 작용제로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 베타 3 아드레날린 작용제는 AJ9677, L750355, 및 CP331648로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 항-고지혈증 제제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고지혈증 제제는 HMG CoA 리덕타제 억제제로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 미국 특허 번호 3,983,140에 개시된 메바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 번호 4,231,938에 개시된 로바스타틴 (메비놀린) 및 관련 화합물, 미국 특허 번호 4,346,227에 개시된 바와 같은 프라바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 번호 4,448,784 및 4,450,171에 개시된 심바스타틴 및 관련 화합물, 및 미국 특허 번호 5,753,675에 개시된 로수바스타틴 및 관련 스타틴 화합물로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 항-고혈압 제제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 항-고혈압 제제는 베타 아드레날린 차단제, 칼슘 채널 차단제 (L-유형 및/또는 T-유형, 이뇨제, 레닌 억제제, ACE 억제제, AT-1 수용체 길항제, ET 수용체 길항제 예컨대 미국 특허 번호 5,612,359 및 6,043,265에 개시된 것, 이중 ET/AII 길항제 예컨대 WO 00/01389에 개시된 것, 중성 엔도펩티다아제 (NEP) 억제제, 바소펩티다아제 억제제, 및 니트레이트로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 항-고혈압 제제는 바이소프롤롤, 카르베딜롤, 메타프롤롤 석시네이트, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀, 미베프라딜, 클로로티아자이드, 하이드로클로로티아자이드, 플루메티아자이드, 하이드로플루메티아자이드, 벤드로플루메티아자이드, 메틸클로로티아자이드, 트리클로로메티아자이드, 폴리티아자이드, 벤즈티아자이드, 에타크린산 트리크라이나펜, 클로르탈리돈, 푸로세마이드, 무솔리민, 부메타나이드, 트리암트레넨, 아밀로라이드, 스피로노락톤, 토르세마이드, 인다파미드, 메톨라존, 트리암테렌, 에플레레논, 카프토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 트란돌라프릴, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 시탁스센탄, 아트르센탄, 오마파트릴라트, 게모파트릴라트, 하이드랄라진, 이소소르바이드 디니트레이트, 니트로글리세린, 및 니트로프루시드로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 항-혈소판제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 항-혈소판제는 클로피도그렐, 티클로피딘, 프라수그렐, 및 아스피린으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 항혈전제, 항응고제, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 항혈전제 및/또는 항응고제는 트롬빈 억제제, 혈소판 응집 억제제, PAI-1 억제제, α-2-안티플라스민의 억제제, 트롬복산 수용체 길항제, 프로스타사이클린 모방체, 및 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 항혈전제 및/또는 항응고제는 클로피도그렐, 티클로피딘, 프라수그렐 (Eli Lilly), XR-330, T-686, 항-α-2-안티플라스민 항체, 이페트로반, 디파이리다몰, 실로스타졸, 아스피린, 이페트로반, 피코타마이드, 및 케탄세린으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진은 적어도 하나의 다른 치료제와 함께 동일하거나 상이한 조성물로, 동시에 또는 상이한 시간에 투여된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진 이전, 이후 또는 동시에 투여된다.
일부 실시형태에서, 다파글리플로진은 또 다른 치료제, 예를 들어, 또 다른 항-당뇨병 약물과 함께 고정된-용량 조합 약학적 조성물로 제형화된다. 다파글리플로진/메트포르민 서방성 (XIGDUO®) 및 다파글리플로진/삭사글립틴 (QTERN®) 및 다파글리플로진/삭사글립틴/메트포르민 (QTERNMET®)은 다파글리플로진을 포함하는 조합 약학적 조성물의 예이다.
일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 및 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 적어도 하나의 다른 치료제의 조합에 대한 중량 비는 약 0.01:1 내지 약 300:1의 범위 내에 있다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 및 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 적어도 하나의 다른 치료제의 조합에 대한 중량 비는 약 0.1:1 내지 약 200:1의 범위 내에 있다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 및 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 적어도 하나의 다른 치료제의 조합에 대한 중량 비는 약 0.2:1 내지 약 100:1의 범위 내에 있다.
일부 실시형태에서, 치료되는 환자는 다음 조건 중 적어도 하나를 충족한다:
(a) 환자는 상염색체 우성 또는 상염색체 열성 다낭성 신장 질환, 루푸스 신장염, 또는 ANCA-관련 혈관염이 없음;
(b) 환자는 SGLT2 억제제로 치료하기 전 6개월 이내에 원발성 또는 속발성 신장 질환에 대한 세포독성 요법, 면역억제 요법, 또는 기타 면역요법을 받지 않음;
(c) 환자는 장기 이식 이력이 없음;
(d) 환자는 SGLT2 억제제에 대한 불내성이 없음;
(e) 환자는 1형 진성 당뇨병 (T1D)이 없음;
(f) 환자는 치료 시점에 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 부류 IV 울혈성 심부전이 없음;
(g) 환자는 SGLT2 억제제로 치료하기 전 12 주 이내에 심근경색증 (MI), 불안정한 협심증, 뇌졸중, 또는 일과성 허혈 발작 (TIA)을 경험하지 않음;
(h) 환자는 치료 전 12주 이내에 관상동맥 재혈관화 (경피 관상동맥 개입 [PCI] 또는 관상동맥 우회 이식술 [CABG]) 또는 판막 복구/교체를 받지 않고, 이러한 절차 중 어느 것도 받을 계획이 없음;
(i) 환자는 기대 수명이 2 년 미만으로 제한된 신장 및 CV 질환 부위 외부의 임의의 병태가 없음;
(j) 환자는 치료 시점에 치료가 필요한 활성 악성종양이 없음;
(k) 환자는 치료 시점에 간 손상 (아스파르테이트 아미노기전이효소 [AST] > 3x 정상 상한치 [ULN], 알라닌 아미노기전이효소 [ALT] > 3x 정상 상한치 [ULN], 또는 총 빌리루빈 >2x ULN)이 없음;
(l) 환자는 에볼라, 라사열 바이러스, A형, B형, C형, D형, 또는 E형 간염 바이러스, 및 HIV 1형 또는 2형으로부터 선택된 알려진 혈액 매개 질환이 없음; 및/또는
(m) 환자는 (1) 화학적으로 또는 수술로 불임 시술되지 않았거나 의료적으로 허용된 피임 방법을 사용할 의사가 없거나, (2) 양성의 임신 테스트를 나타내거나 (3) 모유 수유 중인 가임기 여성이 아님.
일부 실시형태에서, 환자는 상기 열거된 조건 (a) 내지 (m) 중 하나 이상을 충족하는 경우 선택된다. 일부 실시형태에서, 환자는 상기 열거된 각각의 조건 (a) 내지 (m)을 충족하는 경우 선택된다.
일부 실시형태에서, 환자는 HbA1c가 약 6.0 내지 약 6.9% 범위 내에 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 HbA1c가 약 5.7 내지 약 6.5%의 범위 내에 있다.
CKD 및/또는 이와 관련된 질환, 장애, 및/또는 병태의 치료 및/또는 예방에 있어서 본 개시내용의 화합물의 유효성은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 적절한 투여 요법을 결정하고 조정하는 것 (예를 들어, 투여당 화합물의 양 및/또는 투여 횟수 및 투여 빈도를 조정하는 것)은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 수행될 수 있다. 환자의 건강 상황을 모니터링하기 위해 신체 검사, 임상 증상의 평가 및 모니터링, 및 본원에 기재된 분석 테스트 및 방법의 수행을 포함하는 진단 방법 중 하나 또는 임의의 조합을 사용할 수 있다.
유효량 또는 치료적 유효량은 환자에게 단일 용량으로 또는 일련의 용량의 일부로 투여될 때 적어도 하나의 치료 효과를 초래하는 데 효과적인 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물 또는 본 개시내용의 적어도 하나의 그와 같은 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 양을 지칭한다. 이 용량은 환자의 체질량, 체중 및/또는 혈액량에 따라 달라진다. 환자는 일반적으로 치료 또는 예방되는 질환, 장애, 및/또는 병태에 적합한 검정을 사용하여 치료적 유효성을 모니터링할 수 있다. 환자에게 투여되는 화합물의 수준은 생물학적 유체, 예를 들어, 혈액, 혈액 분획 (예를 들어, 혈청), 및/또는 소변, 및/또는 환자 유래 다른 생물학적 샘플 내의 화합물 (또는 화합물의 대사산물)의 수준을 측정하여 모니터링될 수 있다. 화합물, 또는 이의 대사산물을 검출하기 위해 당업계에서 실시되는 임의의 방법을 사용하여 치료 요법 과정 동안 화합물의 수준을 측정할 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 용량은 환자의 상태, 즉, 질환의 단계. 질환으로 인한 증상의 중증도, 일반적인 건강 상황, 뿐만 아니라 연령, 성별, 및 체중, 및 의료 분야의 통상의 기술자에게 명백한 다른 요인에 따라 달라질 수 있다.
일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 및 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 약 1 내지 약 500 mg/일 다파글리플로진의 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 및 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 약 2 내지 약 400 mg/일 다파글리플로진의 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 및 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 약 0.5 내지 약 200 mg/일 다파글리플로진의 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 및 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 약 1 내지 약 100 mg/일 다파글리플로진의 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 및 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 약 1 내지 약 50 mg/일 다파글리플로진의 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 및 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 약 1 내지 약 20 mg/일 다파글리플로진의 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 및 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 약 2.5 내지 약 20 mg/일 다파글리플로진의 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 및 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 약 2.5 내지 약 10 mg/일 다파글리플로진의 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 약 10 mg/일 다파글리플로진의 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 및 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 약 5 mg/일 다파글리플로진의 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 및 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 약 2.5 mg/일 다파글리플로진의 등가 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 환자에게 SGLT2 억제제, 예컨대 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 혼합된 용매화물, 복합체, 또는 전구약물을 2.5 mg/일, 5.0 mg/일, 또는 10 mg/일의 용량으로 경구 투여하는 단계를 포함한다. 적어도 하나의 실시형태에서, 다파글리플로진의 용량은 10 mg/일이다.
용어들 "치료하는" 또는 "치료" 또는 "치료하기 위한"은 진단된 병리적 질환, 장애, 또는 병태의 증상을 치료하고, 둔화시키고, 줄이고/줄이거나 진행을 중지시키는 치료적 조치를 지칭한다. 치료는 병태의 완전한 치료를 가져올 필요는 없으며; 치료되는 병태의 부분적인 억제 또는 감소가 이 용어에 포괄된다.
본원에서 사용된 용어 "약"은 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 예컨대 10% 이내 및 추가로 예컨대 5% 이내를 지칭한다.
용어 "또는"은, 문맥상 달리 분명히 나타내지 않는 한, 용어 "및/또는"을 의미하기 위해 본원에서 사용되며, 용어 "및/또는"과 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "다른 치료제"는 본 개시내용의 SLGT2 억제제, 또는 그의 전구약물 이외의 치료제를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "전구약물"은, 예를 들어, 생리학적 조건 하에서 또는 가용매분해에 의해 다파글리플로진으로 전환될 수 있는 에스테르 및 카보네이트를 포함한다. 따라서, 용어 전구약물은 약학적으로 허용가능한 다파글리플로진의 대사 전구체를 포함한다. 용어 전구약물은 또한, 그와 같은 전구약물이 환자에게 투여될 때 생체내에서 다파글리플로진을 방출하는 공유결합된 캐리어를 포함한다. 전구약물의 비-제한적인 예는 아세테이트, 피발레이트, 메틸카보네이트, 벤조에이트, 등을 생성하기 위해 당업자에게 알려진 절차를 사용하여 다파글리플로진의 하나 이상의 하이드록실을 알킬, 알콕시, 또는 아릴 치환된 아실화제와 반응시켜 형성된 에스테르 및 카보네이트를 포함한다. 다양한 형태의 전구약물이 당해 기술에 알려져 있다. 그와 같은 전구약물 유도체의 예는 다음을 참고한다: (1) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, 등 (Academic Press, 1985); (2) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); (3) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); (4) H. Bundgaard, 등, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 및 (5) N. Kakeya, 등, Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
본원에서 사용된 용어 "말기 신장 질환 (ESRD)에 도달"은 (i) 지속된 eGFR이 15 ㎖/분/1.73 ㎡ 미만임, (ii) 만성 투석 치료를 받음, 또는 (iii) 신장 이식을 받음을 지칭한다. ESRD는 또한, "말기 신장 질환" (ESKD)으로 지칭될 수 있으며, 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
다음의 실시예는 본 개시내용의 예시적인 실시형태를 제공한다. 당업자는 본 개시내용의 사상 또는 범위를 변경하지 않고 수행될 수 있는 다수의 수정 및 변형을 인식할 것이다. 그와 같은 수정 및 변형은 본 개시내용의 범위 내에 포괄된다. 제공된 실시예는 어떤 식으로든 본 개시내용을 제한하지 않는다.
실시예
실시예 1: 만성 신장 질환(DAPA CKD)을 가진 환자에서 신장 결과 및 심혈관 사망률에 미치는 다파글리플로진의 영향을 평가하기 위한 연구
연구 설계
이것은 국제적인, 다중 기관, 이벤트-중심, 무작위, 이중 맹검, 병렬 그룹, 플라시보-제어 연구로서, 만성 신장 질환(CKD)의 진행 또는 심혈관(CV) 사망/신장 사망을 방지하기 위하여, 치료 기준 외에 매일 1회 제공되는 다파글리플로진 10 ㎎ 대비 플라시보의 효과를 평가하였다. 연구는 도 1에 제시한 설계를 따랐다.
연구 방문 및 평가의 스케줄은 하기 표 1에 나타낸다.
활동 등록 랜덤화 사이트 방문 조기 치료 중단 방문 연구 마감 방문
방문 횟수 1회 2회 3회 4회 5회 6회 7, 8, 9회 등 PTVD SCV
일 -14(±7) 0 14
(±3)		 60
(±7)		 120
(±7)		 240
(±14)		 360
(±14 및 4개월마다)		 SED로부터 6주 이하
사전 동의성 양식(ICF)에 서명 X
포함/배제 기준 X X
IxRS에 등록 X
IxRS에 램덤화 X
인구 통계학 X
의료/수술 이력 X
활력 징후(BP, 맥박 및 체중) X X X X X X X X X
키 X
지역 실험실 평가a Xa
중앙 실험실 평가b X X X X X X X X X
스팟 UACR, 중앙 실험실 샘플링 X X X X X X X X X
임신 테스트 X X
적용 가능하다면, 바이오마커 연구용 샘플c X Xe
적용 가능하다면, 유전자 연구용 샘플c X
PK 샘플링(전용량) Xd
잠재적 종료점, SAE, DAE 등, 관심 있는 AEe Xe X X X X X X X X
KDQOLTM-36 설문지 X Xf X X
EQ-5D-5L 설문지 X X X Xf X X
일반적인 신체 검사 X X X
표적화된 신체 검사 X X X X X
심전도(ECG) X
수반되는 약물치료 X X X X X X X X
분배(IxRS에서 키트 확인 포함)/수집 IP X X X X X X
IP 준수 알림 X X X X X X
a 지역 실험실 평가는 eGFR 및/또는 단백뇨증의 적격 여부(지역 일상을 따름)를 평가하기 위해 선택적이었다.b 중앙 실험실 평가는 알칼리성 포스파타제(ALP), ALT, AST, 빌리루빈, 혈액 요소 질소(BUN), 크레아티닌(eGFR 평가를 포함함), 헤마토크릿(haematocrit), 헤모글로빈(Hb), HbA1c, 포스페이트, 칼륨, 및 나트륨을 포함하였다.
c 미래의 바이오마커 및/또는 유전자 연구를 위한 혈액 및 소변 샘플은 선택적이었다. 바이로마커 샘플을 제2 방문 및 제7 방문시에 수집하였고, 유전자 샘플을 제2 방문시에 수집하였다. PK 샘플을 제7 방문시에 수집하였다.
d SAE를 연구 전반에 걸쳐 환자의 마지막 방문 때까지 마지막 방문을 포함하여 서면 동의 시점으로부터 수집하였다. 연구 종료점, DAE, AE는 용량 감소 및 일시적인 중단으로 이어졌고, 관심 있는 기타 AE는 환자의 마지막 방문 때까지 마지막 방문을 포함하여 연구 전반에 걸쳐 랜덤화로부터 수집하였다.
e PRO 설문지를 제7 방문시까지 명시된 대로 완성하였고 그 후에는 12개월마다, 그리고 PTDV 및 연구 종료 방문(SCV)시에 완성하였다.
환자 보고 결과(PRO): PRO는 환자에 의해 직접적으로 보고되는 모든 결과 및 증상을 나타내는 포괄적 용어이다. 다음의 PRO를 연구에서 관리하였다: KDQOLTM-36 및 EQ-5D-5L(부록 B 및 부록 C 참조). 환자에게 표 1에서 명시된 대로 방문시에 EQ-5D-5L 및 KDQOLTM-36을 완성하도록 요청하였다.
신장 질환 삶의 질-36(KDQOLTM-36): KDQOLTM-36은 KDQOL의 요약된 형태로, CKD를 가진 환자의 건강-관련 삶의 질을 평가하기 위해 일반적인 및 질환-특이적 구성요소를 조합하는 자기 보고 설문지이다(부록 B 참조).
EuroQol 5차원 5-수준 설문지(EQ-5D-5L): EQ-5D-5L은 유용성 점수로도 언급되는, 건강 상태의 표준화된 척도를 유도하기 위해 사용되는 자기 보고 설문지이다. EQ-5D-5L 유용성 점수는 배상 기관에 의해 광범위하게 수용되며 건강 경제 평가를 지지하기 위해 사용될 것이다(부록 C 참조).
환자 집단:
이 연구를 위해 선택된 연구 집단은 신장 기능이 손상된 환자의 광범위한 집단을 포함하였다. 표적 집단은 제2형 당뇨병(T2D)이 있거나 없이 단백뇨증(소변 알부민/크레아티닌 비율[UACR] ≥200 및 ≤5000 ㎎/g으로서 정의됨)이 있는 CKD(eGFR ≥25 및 ≤75 ㎖/분/1.73 ㎡로서 정의됨)를 가졌다. 그러나, 알려진 다낭성 신장 질환, 발적(flare)이 있는 사구체 신염(루푸스 또는 항-호중구 세포질 항체(ANCA) 관련 혈관염) 또는 진행중인 활성 신장 염증을 가진 환자는 배제하였다.
이 연구에서 랜덤화시에 T2D를 가진 환자는 그들의 T2D 치료를 계속하게 하였다. 환자는 그들의 당뇨병 건강 돌봄 제공자의 재량에 따라 그들의 항-당뇨병 치료를 조정할 자격이 있었다.
개방 라벨 SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 에르투글리플로진, 토포글리플로진 및 루세오글리플로진, 및 이들 약물의 고정된 용량의 조합과의 수반되는 치료(즉, 조사중인 제품("IP")과 조합된 치료)는 금지하였다.
DAPA CKD 3상 임상 시험의 최종 환자 등록 데이터는 도 2-5에 나타나 있다.
연구에 포함된 환자는 다음의 기준을 총족하였다:
동의 시점에 ≥18세의 여성 및 남성.
제1 방문시에 eGFR ≥25 및 ≤75 ㎖/분/1.73 ㎡(CKD-EPI 식).
제1 방문 전 3개월 또는 그 이상 전에 증가된 단백뇨증의 증거 및 제1 방문시에 UACR ≥200 및 ≤5000 ㎎/g.
안정적이고, 환자의 최대 허용된 라벨링된 매일 용량에 대해, 의학적으로 금기되지 않는다면, 제1 방문 전 적어도 4주 동안 ACE-I 또는 ARB로 치료.
만약 다음의 배제 기준 중 어느 것이든지 충족되었다면 환자를 연구로부터 배제하였다:
상염색체 우성 또는 상염색체 열성의 다낭성 신장 질환, 루푸스 신장염, 또는 ANCA-연관 혈관염.
등록 전 6개월 이내에 원발성 또는 속발성 신장 질환에 대해 세포독성 요법, 면역 억제 요법, 또는 기타 면역 요법을 받음.
장기 이식의 이력.
등록 전 8주 이내에 SGLT2 억제제로의 요법을 받았거나 또는 이전에 SGLT2 억제제의 불내성.
1형 진성 당뇨병(T1D).
등록 시에 뉴욕 심장 학회(NYHA) 등급 IV 울혈성 심부전(부록 A 참조).
등록 전 12주 이내에 MI, 불안정 협심증, 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작(TIA).
등록 전 12주 이내에 관상동맥 재혈관화(경피적 관상동맥 중재[PCI] 또는 관상동맥 우회 이식술[CABG]) 또는 판막 복구/교체 또는 랜덤화 후에 이들 절차 중 어느 것이든지 진행할 계획이었음.
기대 수명이 2년 미만으로 제한된, 신장 및 CV 질환 영역 외부의 임의의 병태, 예컨대 한정하는 것은 아니지만 악성종양.
제1 방문 시점에 치료를 필요로 하는 활성의 악성종양(성공적으로 치료된 기저 세포 또는 치료된 편평 세포 암종은 제외함).
간 장애(등록시 아스파르테이트 아미노기전이효소[AST] > 3x 정상 상한치[ULN], 알라닌 아미노기전이효소[ALT] > 3x 정상 상한치[ULN], 또는 총 빌리루빈 >2x ULN). 알려진 길버트 증후군 환자에서 별도의 빌리루빈의 증가는 배제 사유가 아니었다.
에볼라, 랏사 열 바이러스, 간염 A, B, C, D, 또는 E 바이러스, 및/또는 HIV 1형 또는 2형과 같은 알려져 있는 혈액 매개 질환.
연구 전반에 걸쳐 및 그 후 4주 동안 사전 동의서에 사인하는 시점으로부터 의학적으로 허용된 피임 방법을 사용할 의사가 없었던 임신 가능성이 있는 여성(즉, 화학적으로 또는 수술로 불임 시술되지 않았거나 폐경기 이후가 아니었던 사람들), 또는 등록시에 또는 랜덤화시에 양성의 임신 검사를 받은 여성 또는 수유 중인 여성.
연구의 계획 및/또는 수행에의 관여.
본 연구의 이전의 랜덤화.
등록 전 마지막 달 동안 조사 중인 제품으로의 또 다른 임상 연구에의 참여.
연구자의 소견으로, 조사 중인 제품, 절차, 또는 후속을 이해하거나 및/또는 응하지 못하는 환자의 무능력, 또는 연구자의 소견으로, 환자가 연구를 완료할 수 없도록 만들 수 있는 임의의 병태. 환자 보고 결과(PRO) 평가를 완성할 수 없을 환자도 연구에 계속 참여할 수 있었다.
1차 결과 측정 및 근거:
연구의 1차 결과 측정은 eGFR ≥25 및 ≤75 ㎖/분/1.73 ㎡ 및 단백뇨증(UACR ≥200 및 ≤5000 ㎎/g)을 가진 환자에서 현재 배경 요법에 첨가했을 때 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, ESRD에 도달, CV 사망 또는 신장 사망의 1차 복합 종료점의 발생률을 감소시키는 데 있어 다파글리플로진이 플라시보보다 우월한가를 측정하는 것이었다.
eGFR 감소와 관련된 종료점: eGFR 기준선을 제1 방문 및 제2 방문으로부터의 평균 중앙 실험실 값으로서 정의하였다.
1차 결과 측정은 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 말기 신장 질환(ESRD), 및 신장 사망(투석이 제공되지 않았을 때 ESRD로 인한 사망)의 복합 종료점이 허용 가능한 결과 측정인 것을 나타내는(EMA 2016), 유럽 의약품청(EMA)의 초안 지침에서 개관한 것과 같은 요건을 토대로 하였다. 이 종료점은 또한 많은 이전의 결과 연구에서도 사용되었다.
연구되는 집단에서의 CV 사망률이 높고 CV 사망에 대한 위험이 ESRD 발병 위험과 상관이 있기 때문에 CV 사망률을 복합 종료점의 구성요소로서 첨가하였다.
효능 분석의 목적을 위해, 사망을 신장 1차 원인(투석이 제공되지 않았을 때 ESRD로 인한 사망)뿐만 아니라 CV 및 비-CV로 세분화하였다.
2차 결과 측정 및 근거:
2차 결과 측정은 (1) 플라시보와 비교하여, 다파글리플로진이 신장 기능의 악화의 복합 종료점의 발생의 감소를 초래하는지를 측정하는 것; (2) 플라시보와 비교하여, 다파글리플로진이 CV 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점의 발생의 감소를 초래하는지를 측정하는 것; 및 (3) 플라시보와 비교하여, 다파글리플로진이 전 원인 사망률(즉, 임의의/ 모든 원인으로 인한 사망률)의 발생의 감소를 초래하는지를 측정하는 것을 포함하였다.
심부전을, 그것이 특히 CKD를 가진 환자에서 일반적이기 때문에 2차 종료점으로서 평가하였다. 전 원인 사망률을 비-CV(감염(예를 들어, 패혈증) 및 악성을 포함함)뿐만 아니라, CV, 사망률, 및 따라서 전체 사망률에 대한 다파글리플로진의 영향을 평가하기 위한 2차 종료점으로서 평가하였다.
추가의 결과는 플라시보와 비교하여, 다파글리플로진이 만성 투석, 신장 이식, 또는 신장 사망의 복합 종료점의 발생의 감소를 초래하는지를 측정하는 것을 포함하였다.
치료 기간:
이 연구는 이벤트-중심이었고 40개월 동안 지속하였다. 연구를 압도적인 효능으로 인해 조기에 중단하였다(계획한 이벤트의 60%).
조사 중인 제품(IP), 복용량, 및 투여 방식:
환자를 다파글리플로진 10 ㎎ 또는 플라시보에 대해 1:1로 랜덤화하였다. 10 mg의 용량 외에, 임상적으로 표시되었을 때 5 mg 용량의 다파글리플로진을 연구에 사용할 수 있었다. 그러나, 만약 용량이 5 mg으로 감소하였다면, 연구자의 소견으로, 환자의 병태가 안정적이 되자마자, 용량을 다시 다파글리플로진 또는 매칭된 플라시보를 10 ㎎으로 증가하였다.
통계학적 방법:
연구의 1차 목적은 1차 복합 종료점의 발생을 감소시키는 데 있어 플라시보에 대비한(즉, 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 받은 환자와 비교하여) 다파글리플로진의 우월성을 측정하는 것이었다.
연구 치료에 랜덤화된 모든 환자를 그들의 프로토콜 준수 및 연구에의 지속적인 참여와 관계없이 전체 분석 설정(FAS)에 포함시켰다. 1차 변수는 1차 복합 종료점에 포함된 제1 이벤트까지의 시간이었다. 1차 분석은 FAS를 사용하는 치료 의도(ITT) 원칙을 토대로 하였다. 1차 복합 종료점의 분석에서, 플라시보 대비 다파글리플로진을 치료 그룹에 대한 요인을 포함한 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 비교하고, 랜덤화 계층화 요인(T2D, UACR)에 의해 계층화하고, eGFR에 대해 조정하였다.
중간 분석을 1차 종료점의 사전 측정된 수의 75%를 확인하였을 때, Haybittle-Peto 규칙을 사용하여 수행하였다. 중간 분석은 플라시보에 대한 다파글리플로진의 우월성을 평가하였다.
1차 및 2차 종료점의 소정의 계층적 순서를 포함하는 비공개 테스트 절차를 활용하였다. 탐구 종료점에 대해서는 다중 제어를 배치하지 않았다.
안전성 평가
심각한 부작용(SAE)의 정의: SAE를 임의의 연구 단계(즉, 런인(run-in), 치료, 워시아웃(washout), 및 후속) 중에 발생하는 AE로서 정의하였고, 다음 기준 중 하나 이상을 충족한다:
사망을 초래한다
즉시 생명을 위협한다
환자 입원 또는 기존 입원의 연장을 필요로 한다
지속되는 또는 유의한 장애/무능력 또는 정상적인 생활 기능을 수행하는 능력의 실질적인 지장을 초래한다
선천성 이상 또는 선천적 결함이 있다
환자를 위태롭게 할 수 있거나 상기 열거된 결과 중 하나를 예방하기 위해 의학적 개입을 필요로 할 수 있는 중요한 의학적 이벤트가 있다
연구 결과
1차 종료점에 대한 최종 결과는 도 6-10 및 도 13에 나타나 있다. 1차 목적은 충족되었고, 다파글리플로진으로의 치료는 50% 이상의 지속적인 eGFR 감소, ESRD, 및 신장 사망 또는 CV 사망의 복합의 임상적으로 의미있고 통계적으로 유의한 감소를 초래하였다. 모든 구성요소가 관찰된 치료 효과에 기여하였다. 치료 유익은 당뇨병 상태, UACR, 및 eGFR을 포함한 모든 환자 하위 그룹에 걸쳐 일관된다(도 8). 치료 유익은 연령, 성별, 인종, 및 지리적 지역을 포함한 모든 환자 하위 그룹에 걸쳐 일관된다(도 9).
2차 종료점에 대한 최종 결과는 도 10-13에 나타나 있다. 신장-단독 2차 종료점에 미치는 유의한 치료 효과(50% 이상의 지속적인 eGFR 감소, ESRD & 신장 사망의 복합)는 양성 신장 치료 효과를 확인시켜준다(도 10). CV 사망 및 HF에 대한 입원의 복합의 2차 종료점의 통계적으로 유의한 감소는 도 11-12에 나타나 있다. 두 구성요소 모두 치료 효과에 기여하였다. 다파글리플로진은 임의의 원인으로부터의 사망을 감소시키는데 있어 플라시보보다 우월하였다(도 13-14).
eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, ESRD, 및 CV 또는 신장 사망(1차 종료점)은 다파글리플로진 그룹에서 197명의 환자(9.2%)에서 발생하였고 플라시보 그룹에서 312명의 환자(14.5%)에서 발생하였다(위험성 비율, 0.61; 95% 신뢰 구간 [CI], 0.51 내지 0.72; P<0.0001(도 6). 1차 및 2차 종료점의 각각에 대한 기타 특정 데이터 지점은 도 6-13에 나타나 있다.
만성 투석, 신장 이식 또는 신장 사망의 복합의 종료점의 통계적으로 유의한 감소는 도 15에 나타나 있다.
1차 및 2차 종료점을 또한 신장 질환(당뇨병성 신장병, 허혈성/고혈압성 신장병, 사구체 신염, 및 원인 불명의 병인)의 기저 원인이 있는 환자에 의해 계층화하거나(도 17-20) 또는 기저 심혈관 질환이 있는 환자에 의해 계층화하였다(도 22). 추가로 소정의 및 사후 탐구 결과를 또한 기저 심혈관 질환이 있는 환자에 의해 계층화하였다(도 23). 1차 종료점(도 21) 및 2차 종료점(도 24)을 또한 기저 IgA 신장병이 있는 환자에서 평가하였다.
안전성 결과를 하기 표 2에 나타낸다(AE = 부작용). 사망, SAE(심각한 부작용) 및 DAE(부작용으로 인해 중단됨)는 다파글리플로진 그룹에서 더 적었다. 용량 중단으로 이어지는 AE는 치료 그룹간에 균형을 이루었다. 용량 감소로 이어지는 AE는 적었지만 다파글리플로진 그룹에서 보다 일반적이었다. 전체적으로, 다파글리플로진 그룹에서 더 적은 수의 환자가 SAE를 보고하였다. SAE가 있는 환자의 수는 일반적으로 SOC를 가로질러 치료 그룹간에 균형을 이루었다.
*골절 및 절단에 대한 AE는 치료 중 및 치료 외 기간에 환자에게 제공된다. 모든 다른 안전성 변수는 치료 중 기간에 제공된다.
전체적인 안전성 프로파일은 일반적으로 T2DM이 있는 및 당뇨병이 없는 환자에서 일치하였다(하기 표 3 참조). 당뇨병성 케토산증 또는 주요 저혈당증은 당뇨병이 없는 환자에서 보고되지 않았다. 일반적으로, T2DM이 있는 환자는 치료와 관계없이, 당뇨병이 없는 환자와 비교하여 모든 범주에서 더 많은 AE를 보고하였다.
*사망 및 골절 및 절단에 대한 결과를 포함한 AE 또는 SAE는 치료 중 및 치료 외 기간에 환자에게 제공된다. 모든 다른 안전성 변수는 치료 중 기간에 제공된다.
전당뇨병성 환자에서 T2D의 발생
DAPA-CKD 실험에 등록한 CKD 및 전당뇨병이 있거나(기준선에서 HbA1c ≥5.7% 및 <6.5%) 이전에 당뇨병의 이력이 없는 1,398명의 환자의 하위그룹을 매일 1회 다파글리플로진 10 ㎎ 또는 플라시보에 대해 랜덤화하였다. 새롭게 진단된 T2D(HbA1c ≥6.5%로 확인됨)의 개시는 주기적인 HbA1c 테스트를 통해 측정하였고 치료 그룹간 비교는 콕스 비례 위험 모델을 통해 평가하였다.
평균 2.4년의 후속 동안, T2D는 플라시보 그룹에서 701명 중 33명(4.7%)에서 발생하였고 다파글리플로진 그룹에서 697명 중 21명(3.0%)에서 발생하였으며, 이것은 년간 2.4/100명 환자 및 1.5/100명 환자의 이벤트 비율에 상응한다. 파글리플로진은 T2D 발생에서 38% 감소를 유발하였다(위험성 비율[HR] [95%CI] 0.62 [0.36,1.08]). 연령, 혈당 상태, 혈압, 추정된 사구체 여과율, 단백뇨증, 인종 및 지역을 포함한 가장 핵심적인 소정의 하위 그룹을 토대로 한 T2D 예방에 미치는 다파글리플로진의 효과에 이질성은 없었지만, 효과는 여성에서 보다 더 뚜렷하였다(p 상호작용 0.03). T2D를 발병한 90% 이상의 참여자가 기준선에서 전당뇨병이 있었다(HbA1c ≥5.7%-6.4%).
DAPA-HF 시험(박출률이 감소된 심부전)에서, 기준선에서 등록된 2605명의 비-T2D 환자(총 환자의 대략 55%) 중에서, 157명이 시험 중에 T2D가 발병하였고, 그들 중 150명(95.5%)이 전당뇨병이 있었다(HbA1c ≥5.7%-6.4%)(보다 제한적인 6.0-6.4% 기준을 사용하면 136명 [86.6%]). T2D를 가진 사람들은 당뇨병이 아닌 채로 유지된 사람들보다 더 높은 평균 기준선 A1c(6.2 ±0.3 대비 5.7 ±0.4%; p<0.001), 더 큰 BMI(28.5 ±5.9 대비 27.1 ±5.7 kg/㎡; p=0.003), 및 더 낮은 eGFR(61.5 ±17.4 대비 68.2 ±19.3 ㎖/분/1.73 ㎡; p<0.001)을 나타냈다. Dapa는 새로 발병한 당뇨병을 32% 감소시켰다: 플라시보 93/1307(7.1%) 대비 dapa 64/1298(4.9%); HR 0.68(95% CI, 0.50-0.94; p=0.019)(콕스.)(도 25).
DAPA-CKD 및 DAPA-HF의 메타 분석은 다파글리플로진이 연구간 이질성 없이, 새로 발병한 당뇨병을 감소시켰음을 입증하였다(HR 0.67 [0.51-0.87]; p=0.003)(p 상호작용 0.78).

Claims (1)

  1. 유효량의 하기 구조를 갖는 다파글리플로진을 포함하는, 환자에서 만성 신장 질환(CKD) 및/또는 국소빈혈, 고혈압, 만성 사구체 신염 또는 IgA 신장병과 연관된 CKD를 치료하기 위한 제약 조성물의 용도.
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