CN116392472A - 用达格列净治疗慢性肾脏病的方法 - Google Patents

Abstract

本披露涉及用SGLT2抑制剂例如达格列净治疗患有慢性肾脏病(CKD)且患有或未患有2型糖尿病的患者的方法。

Description

用达格列净治疗慢性肾脏病的方法

本申请是申请号为202180001003.5、申请日为2021年4月1日、发明名称为“用达格列净治疗慢性肾脏病的方法”的中国发明专利申请的分案申请。

发明内容

慢性肾脏病(CKD)影响全球约10％的成年人群。(Eckardt,K-U等人,Lancet[柳叶刀]382(9887):158-169,2013.)CKD的最常见原因是糖尿病、高血压和慢性肾小球肾炎。CKD的当前治疗包括在患有糖尿病患者中施用血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I)和血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)，脂质和血压控制以及严格的葡萄糖控制。

钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)是钠依赖性肾蛋白，其负责将葡萄糖再吸收回血液中。SGLT2抑制剂是一类葡萄糖降低剂，用于通过抑制肾GLT2蛋白来降低2型糖尿病(T2D)患者的血糖。因此，SGLT2抑制剂可在不依赖于胰岛素分泌情况下改善血糖控制，其中低血糖风险低，从而提供血压、体重和尿酸水平的降低。(Inzucchi等人,Diabetes&VascularDis Res.[糖尿病与血管疾病研究]12(2):90-100,2015.)SGLT2抑制剂可减少肾脏中葡萄糖的重吸收，从而增加尿中葡萄糖的排泄。(同前)。

本披露涉及使用钠葡萄糖共转运蛋白2型(SGLT2)抑制剂(例如达格列净)在患有和未患有2型糖尿病(T2D)的患者中治疗慢性肾脏病(CKD)的化合物、组合物和方法。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂(例如达格列净)与标准CKD护理剂(例如，ACE-I和/或ARB)在相同或不同组合物中在相同或不同时间一起施用。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂(例如达格列净)与至少一种其他治疗剂(例如，抗糖尿病剂)在相同或不同组合物中在相同或不同时间一起施用。

在以下描述中，阐述了某些细节以便提供对各种实施例的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践所披露的实施例。通过参考以下详细描述和附图，这些和其他实施例将变得显而易见。

附图说明

图1是概述研究程序的示意图，其中SED＝研究结束日期，

E＝入组，SCV＝研究终止就诊，以及R＝随机化。

图2是达格列净CKD 3期临床试验最终整体入组详细信息的汇总表。

图3是根据人口统计学分组的DAPA CKD 3期临床试验最终入组详细信息的汇总表。

图4是根据基线疾病状况的DAPA CKD 3期临床试验最终入组详细信息的汇总表。

图5是根据基线伴随药物的DAPA CKD 3期临床试验最终入组详细信息的汇总表。

图6是达格列净对DAPA CKD 3期临床试验中持续的eGFR下降≥50％、ESRD和肾或心血管(“CV”)死亡的影响的汇总。该表显示了主要复合终点(其为持续的eGFR下降≥50％、ESRD和肾或CV死亡的复合)以及其组分中的每一个(a＝已裁定)。

图7是描述使用Kaplan-Meier方法估算的持续的eGFR下降≥50％、ESRD和肾或CV死亡的主要终点发生率，和使用Cox回归模型估算的危险比和95％置信区间的图。

图8描述了来自DAPA CKD 3期临床试验(T2DM状况、UACR状况、eGFR状况、收缩压状况)的根据预先指定的亚组的主要复合结果。

图9描述了来自DAPA CKD 3期临床试验(年龄、性别、种族、地理区域)的根据预先指定的亚组的主要复合结果。

图10汇总了来自DAPA CKD 3期临床试验的主要和次要终点，其包括描述了以下的次要终点：达格列净在减少没有CV死亡的肾事件复合方面表现优越，达格列净在减少因HF住院和CV死亡方面表现优越，以及达格列净在减少总体全因死亡方面表现优越(与安慰剂组或单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)。

图11从DAPA CKD 3期临床试验汇总了达格列净的次要终点，即，在减少因HF住院和CV死亡以及其组分中的每一个的方面表现优越(与安慰剂组或单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)。

图12是描述使用Kaplan-Meier方法估算的达格列净对因HF住院和CV死亡的早期治疗影响的次要终点的发生率，和使用Cox回归模型估算的危险比和95％置信区间的图。

图13描述了达格列净对患有和未还有糖尿病的患者中预先指定的主要和次要复合结果的影响。

图14是描述使用Kaplan-Meier方法估算的达格列净对全因死亡率的影响，和使用Cox回归模型估算的危险比和95％置信区间的图。

图15是描述使用Kaplan-Meier方法估算达格列净的达格列净对慢性透析、肾脏移植或肾死亡的终点的影响，和使用Cox回归模型估算的危险比和95％置信区间的图。

图16汇总了DAPA CKD 3期临床试验探索性终点，显示达格列净在减少到首次、第二次或第三次因HF住院的时间方面表现优越(与安慰剂组或单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)(*用于分析复发事件的比率**发生1次、2次或3次或更多次因HF住院的患者人数)。

图17汇总了DAPA CKD 3期临床试验的主要终点(持续的eGFR下降≥50％、ESKD、或肾或心血管死亡的复合)，其按肾脏病的潜在原因分层(糖尿病性肾病、缺血性/高血压肾病、肾小球肾炎和病因不明)(与安慰剂组或单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)。

图18汇总了DAPA CKD 3期临床试验的次要肾终点(持续的eGFR下降≥50％、ESKD、或肾死亡的复合)，其按肾脏病的潜在原因分层(糖尿病性肾病、缺血性/高血压肾病、肾小球肾炎和病因不明)(与安慰剂组或单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)。

图19汇总了DAPA CKD 3期临床试验的次要终点(心血管死亡或因心力衰竭住院)，其按肾脏病的潜在原因分层(糖尿病性肾病、缺血性/高血压肾病、肾小球肾炎和病因不明)(与安慰剂组或单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)。

图20汇总了DAPA CKD 3期临床试验的次要终点(全因死亡)，其按肾脏病的潜在原因分层(糖尿病性肾病、缺血性/高血压肾病、肾小球肾炎和病因不明)(与安慰剂组或单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)。

图21汇总了患有IgA肾病的患者与安慰剂组或单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比，DAPA CKD 3期临床试验的主要终点(持续的eGFR下降≥50％、ESKD、或肾或心血管死亡的复合)。

图22汇总了DAPA CKD 3期临床试验的主要终点(持续的eGFR下降≥50％、ESKD、或肾或心血管死亡的复合)和次要终点(次要肾终点(持续的eGFR下降≥50％、ESKD、或肾死亡的复合)、次要终点(心血管死亡或因心力衰竭住院)、和全因死亡)，其按有或没有潜在的心血管疾病的患者分层(与安慰剂组或单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)。

图23汇总了与安慰剂组或单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比，通过有或没有潜在心血管疾病的患者对DAPA CKD 3期临床试验预先指定的和事后分析的探索性结果分层。

图24与安慰剂组或单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比，患有IgA肾病的患者的DAPA CKD 3期临床试验的主要终点和次要终点。

图25描述了在随机化后2次连续的研究就诊时测量的新发T2D(HbA1c≥6.5％)的发病率，或者DAPA HF 3期临床试验中患有先前未经诊断的糖尿病的患者的研究者报告的新T2D(即HbA1c≥6.5％)相对于安慰剂。

具体实施方式

本披露涉及通过向有需要的患者施用有效量的SGLT2抑制剂(例如达格列净)来治疗患有慢性肾脏病的患者的方法，所述患有慢性肾脏病的患者包括患有或未患有2型糖尿病(T2D)、和/或与CKD相关的至少一种疾病、障碍或病症的患者。本披露还提供了治疗患有与缺血、高血压、慢性肾小球肾炎或IgA肾病相关的CKD的患者的方法。

在一些实施例中，本披露包括在不患有2型糖尿病(T2D)的患者中治疗CKD的方法，其包括向所述患者施用有效量的SGLT2抑制剂用于治疗患者的CKD。在一些实施例中，本文披露的方法治疗与局部缺血或高血压相关的CKD。在一些实施例中，本文披露的方法治疗与慢性肾小球肾炎相关的CKD。在一些实施例中，本文披露的方法治疗与IgA肾病(也称为伯杰氏病)有关的CKD。在其他实施例中，本披露包括在患有T2D的患者中治疗CKD的方法，其包括向所述患者施用有效量的SGLT2抑制剂用于治疗患者的CKD。

还披露了在有需要的患者中预防或延迟CKD的进展、心血管(CV)死亡、或肾死亡的方法，其包括向所述患者施用有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，本披露包括在未患有T2D的患者中预防或延迟CKD、CV死亡、或肾死亡的进展的方法，其包括向所述患者施用有效预防或延缓患者CKD的进展、CV死亡、或肾死亡的量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，本披露包括在未患有T2D的患者中预防或延迟与局部缺血、高血压、慢性肾小球肾炎、或IgA肾病相关的CKD的进展、CV死亡、或肾死亡的方法，其包括向所述患者施用有效预防或延缓患者CKD的进展、CV死亡、或肾死亡的量的SGLT2抑制剂。在其他实施例中，本披露包括在患有T2D的患者中预防或延迟CKD的进展、CV死亡、或肾死亡的方法，其包括向所述患者施用有效预防或延缓患者CKD的进展、CV死亡、或肾死亡的量的SGLT2抑制剂。

还披露了降低患有CKD的患者eGFR持续下降≥50％、达到终末期肾病(ESRD)、CV死亡、或肾死亡的复合终点的发生率的方法，其包括向所述患者施用有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，本披露包括降低患有CKD但未患有T2D的患者eGFR持续下降≥50％、达到ESRD、CV死亡、或肾死亡的复合终点的发生率的方法，其包括向所述患者施用有效量的SGLT2抑制剂。在其他实施例中，本披露包括降低患有CKD和T2D的患者eGFR持续下降≥50％、达到ESRD、CV死亡、或肾死亡的复合终点的发生率的方法，其包括向所述患者施用有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，所述方法降低了患有CKD的患者中eGFR持续降低≥50％的个体终点的发生率。在一些实施例中，所述方法降低了患有CKD的患者达到终末期肾病(ESRD)的个体终点的发生率。在一些实施例中，所述方法降低了患有CKD的患者中CV死亡的个体终点的发生率。在一些实施例中，所述方法降低了患有CKD的患者中肾死亡的个体终点的发生率。在上述一些实施例中，相对于安慰剂，治疗组(即，至少一名患者经有效量的SGLT2抑制剂治疗)中的终点发生率降低。在上述一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂(即未经有效量的SGLT2抑制剂治疗)的施用方案，治疗组中的终点发生率降低。

在一些实施例中，本披露提供了降低患有CKD的患者eGFR持续下降≥50％、达到终末期肾病(ESRD)、或肾死亡的复合终点的发生率的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，本披露包括降低患有CKD但未患有T2D的患者eGFR持续下降≥50％、达到ESRD、或肾死亡的复合终点的发生率的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的SGLT2抑制剂。在其他实施例中，本披露包括降低患有CKD和T2D的患者eGFR持续下降≥50％、达到ESRD、或肾死亡的复合终点的发生率的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的SGLT2抑制剂。在上述一些实施例中，相对于安慰剂，治疗组中(即，至少一名患者经有效量的SGLT2抑制剂治疗)的患有CKD的患者eGFR持续下降≥50％、达到终末期肾病(ESRD)、或肾死亡的复合终点的发生率降低。在上述一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂(即未经有效量的SGLT2抑制剂治疗)的施用方案，治疗组中的患有CKD的患者eGFR持续下降≥50％、达到终末期肾病(ESRD)、或肾死亡的复合终点的发生率降低。

在一些实施例中，本披露提供了降低患有CKD的患者CV死亡或因心力衰竭(HF)住院的复合终点的发生率的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，本披露包括降低患有CKD但未患有T2D的患者CV死亡或因心力衰竭住院的复合终点的发生率的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的SGLT2抑制剂。在其他实施例中，本披露包括降低患有CKD和T2D的患者CV死亡或因心力衰竭住院的复合终点的发生率的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，所述方法降低了患有CKD的患者中因心力衰竭住院的发生率。在上述一些实施例中，相对于安慰剂，治疗组(即，至少一名患者经有效量的SGLT2抑制剂治疗)中CV死亡或因心力衰竭住院的复合终点发生率降低。在上述一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂(即未经有效量的SGLT2抑制剂治疗)的施用方案，治疗组中CV死亡或因心力衰竭住院的复合终点发生率降低。

本文披露了降低CKD患者的死亡的发生率的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，本披露包括降低患有CKD但未患有T2D的患者死亡的发生率的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的SGLT2抑制剂。在其他实施例中，本披露包括降低患有CKD和T2D的患者死亡的发生率的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的SGLT2抑制剂。在上述一些实施例中，相对于安慰剂，治疗组(即，至少一名患者经有效量的SGLT2抑制剂治疗)中死亡的发生率降低。在上述一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂(即未经有效量的SGLT2抑制剂治疗)的施用方案，治疗组中死亡的发生率降低。

在一些实施例中，所述方法相比于基线降低了患有T2D的CKD患者中糖化血红蛋白(HbA1c)的水平。

在一些实施例中，所述方法降低未患有糖尿病的CKD患者中新诊断T2D的发生率。

在一些实施例中，当患者具有eGFR≥25且≤75mL/min/1.73m²时，将所述患者鉴定为患有CKD。在一些实施例中，所述患者具有CKD和白蛋白尿。在一些实施例中，当患者具有UACR≥200且≤5000mg/g时，将所述患者鉴定为患有白蛋白尿。

在一些实施例中，所述方法降低了患有CKD的患者的肾小球内压力、高血压、蛋白尿和/或体液/钠过载量。在一些实施例中，所述方法相比于基线降低了患者的收缩BP。在一些实施例中，与安慰剂相比(或与单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)，所述方法相比于基线将患者的收缩BP降低更大程度。在一些实施例中，患者的收缩BP是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

在一些实施例中，与安慰剂相比(或与单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)，所述方法减少了患有CKD的患者血清肌酐加倍的事件的数量。

在一些实施例中，所述方法降低了患有CKD的患者中高钾血症的发生率，其中血清钾水平>6.0mmol/L。在一些实施例中，所述方法降低了患有CKD的患者中高钾血症的发生率，其中血清钾水平>5.5mmol/L。在一些实施例中，所述方法降低了患有CKD的患者中低钾血症的发生率，其中血清钾水平<3.5mmol/L。在一些实施例中，所述方法降低了患有CKD的患者中低钾血症的发生率，其中血清钾水平<3.0mmol/L。

在一些实施例中，所述方法相比于基线降低了患者的体重。在一些实施例中，与安慰剂相比(或与单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)，所述方法相比于基线将患者的体重降低更大程度。在一些实施例中，患者的体重是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

在一些实施例中，所述方法相比于基线降低了患者的白蛋白尿水平。在一些实施例中，与安慰剂相比(或与单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)，所述方法相比于基线将患者的白蛋白尿水平降低更大程度。在一些实施例中，患者的白蛋白尿水平是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

在一些实施例中，与安慰剂相比(或与单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)，所述方法降低了患有CKD的患者肾脏功能持续降低的发生率。在一些实施例中，所述方法不会使患者的eGFR从基线降低。在一些实施例中，与安慰剂相比(或与单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)，所述方法相比于基线将eGFR以较小程度降低。在一些实施例中，与安慰剂相比(或与单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)，所述方法相比于基线降低了患有CKD的患者eGFR降低≥30％发生率。在一些实施例中，与安慰剂相比(或与单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)，所述方法相比于基线降低了患有CKD的患者eGFR降低≥40％发生率。在一些实施例中，患者的eGFR是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

在一些实施例中，与安慰剂相比(或与单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)，所述方法减少了患者到首次发生CV死亡的时间。在一些实施例中，所述到首次发生CV死亡的时间是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

在一些实施例中，与安慰剂相比(或与单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)，所述方法减少了患者到首次发生肾死亡的时间。在一些实施例中，所述到首次发生肾死亡的时间是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

在一些实施例中，与安慰剂相比(或与单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)，所述方法减少了到首次发生患者因心力衰竭住院的时间。在一些实施例中，所述到首次发生因心力衰竭住院的时间是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

在一些实施例中，与安慰剂相比(或与单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)，所述方法减少了患者因心力衰竭住院和/或CV死亡的总次数。

在一些实施例中，与安慰剂相比(或与单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)，所述方法降低了CKD患者达到CKD 4(eGFR<30mL/min/1.73m²)的发生率。

在一些实施例中，与安慰剂相比(或与单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)，所述方法降低了患有CKD的患者致命性心肌梗塞的发生率。在一些实施例中，与安慰剂相比(或与单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)，所述方法降低了患有CKD的患者非致命性心肌梗塞的发生率。

在一些实施例中，与安慰剂相比(或与单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)，所述方法降低了患有CKD的患者缺血性卒中的发生率。在一些实施例中，与安慰剂相比(或与单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)，所述方法降低了患有CKD的患者出血性卒中的发生率。在一些实施例中，与安慰剂相比(或与单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)，所述方法降低了患有CKD的患者致命性卒中的发生率。在一些实施例中，与安慰剂相比(或与单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)，所述方法降低了患有CKD的患者非致命性卒中的发生率。

在一些实施例中，与安慰剂相比(或与单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)，所述方法相比于基线降低了NYHA等级恶化的患者的比例。在一些实施例中，与安慰剂相比(或与单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)，所述方法相比于基线维持了或改善了患者的NYHA等级。在一些实施例中，患者的NYHA等级是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

在一些实施例中，与安慰剂相比(或与单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)，所述方法改善了通过EQ-5D-5L问卷评估的患者健康状况。在一些实施例中，通过EQ-5D-5L问卷评估的患者健康状况是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

在一些实施例中，与安慰剂相比(或与单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)，所述方法改善了通过KDQOL 36问卷评估的患者健康状况。在一些实施例中，通过KDQOL36问卷评估的患者健康状况是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

本文还披露了预防或延迟糖尿病前期(即，具有糖化血红蛋白≥5.7％且<6.5％)患者中T2D的发生率或发作的方法。在一些实施例中，患者是糖尿病前期伴CKD。在其他实施例中，患者是糖尿病前期伴HF。在一些实施例中，患者是糖尿病前期伴HFrEF。在一些实施例中，患者是糖尿病前期无其他合并症(例如CKD、HF等)。在一些实施例中，本文披露的方法相对于安慰剂降低了T2D的发生率或发作。在一些实施例中，本文披露的方法相对于服用标准HF或CKD护理剂的患者降低了T2D的发生率或发作。在一些实施例中，通过到首次报告≥6.5％的糖化血红蛋白测量值的时间来测量T2D发生率或发作的降低。在一些实施例中，本文披露的方法导致相对于安慰剂而言降低T2D发生率或发作的小于1的危险比。在一些实施例中，本文披露的方法导致相对于标准HF或CKD护理剂而言降低T2D发生率或发作的小于1的危险比。

在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，本文披露的方法导致所述患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比小于1。在一些方法中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比在统计上名义上小于1。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比为约0.61。在一些方法中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比的95％置信区间为约0.51至0.72。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点的绝对风险。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点的风险的名义上显著降低。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点事件的数字上的减少。

在一些实施例中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，本文披露的方法导致所述患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比小于1。在一些方法中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比在统计上名义上小于1。在一些实施例中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比为约0.64。在一些方法中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比的95％置信区间为约0.52至0.79。在一些实施例中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点的绝对风险。在一些实施例中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点的风险的名义上显著降低。在一些实施例中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点事件的数字上的减少。

在一些实施例中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，本文披露的方法导致所述未患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比小于1。在一些方法中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述未患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比在统计上名义上小于1。在一些实施例中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述未患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比为约0.50。在一些方法中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述未患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比的95％置信区间为约0.35至0.72。在一些实施例中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述未患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点的绝对风险。在一些实施例中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述未患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点的风险的名义上显著降低。在一些实施例中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述未患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点事件的数字上的减少。

在一些实施例中，相对于UACR≤1000mg/g的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，本文披露的方法导致所述UACR≤1000mg/g的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比小于1。在一些方法中，相对于UACR≤1000mg/g的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述UACR≤1000mg/g的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比在统计上名义上小于1。在一些实施例中，相对于UACR≤1000mg/g的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述UACR≤1000mg/g的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比为约0.54。在一些方法中，相对于UACR≤1000mg/g的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述UACR≤1000mg/g的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比的95％置信区间为约0.37至0.77。在一些实施例中，相对于UACR≤1000mg/g的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述UACR≤1000mg/g的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点的绝对风险。在一些实施例中，相对于UACR≤1000mg/g的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述UACR≤1000mg/g的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点的风险的名义上显著降低。在一些实施例中，相对于UACR≤1000mg/g的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述UACR≤1000mg/g的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点事件的数字上的减少。

在一些实施例中，相对于UACR>1000mg/g的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，本文披露的方法导致所述UACR>1000mg/g的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比小于1。在一些方法中，相对于UACR>1000mg/g的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述UACR>1000mg/g的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比在统计上名义上小于1。在一些实施例中，相对于UACR>1000mg/g的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述UACR>1000mg/g的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比为约0.62。在一些方法中，相对于UACR>1000mg/g的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述UACR>1000mg/g的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比的95％置信区间为约0.50至0.76。在一些实施例中，相对于UACR>1000mg/g的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述UACR>1000mg/g的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点的绝对风险。在一些实施例中，相对于UACR>1000mg/g的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述UACR>1000mg/g的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点的风险的名义上显著降低。在一些实施例中，相对于UACR>1000mg/g的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述UACR>1000mg/g的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点事件的数字上的减少。

在一些实施例中，相对于eGFR<45mL/min/1.73m²的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，本文披露的方法导致所述eGFR<45mL/min/1.73m²的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比小于1。在一些方法中，相对于eGFR<45mL/min/1.73m²的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述eGFR<45mL/min/1.73m²的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比在统计上名义上小于1。在一些实施例中，相对于eGFR<45mL/min/1.73m²的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述eGFR<45mL/min/1.73m²的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比为约0.63。在一些方法中，相对于eGFR<45mL/min/1.73m²的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述eGFR<45mL/min/1.73m²的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比的95％置信区间为约0.51至0.78。在一些实施例中，相对于eGFR<45mL/min/1.73m²的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述eGFR<45mL/min/1.73m²的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点的绝对风险。在一些实施例中，相对于eGFR<45mL/min/1.73m²的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述eGFR<45mL/min/1.73m²的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点的风险的名义上显著降低。在一些实施例中，相对于eGFR<45mL/min/1.73m²的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述eGFR<45mL/min/1.73m²的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点事件的数字上的减少。

在一些实施例中，相对于eGFR≥45mL/min/1.73m²的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，本文披露的方法导致所述eGFR≥45mL/min/1.73m²的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比小于1。在一些方法中，相对于eGFR≥45mL/min/1.73m²的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述eGFR≥45mL/min/1.73m²的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比在统计上名义上小于1。在一些实施例中，相对于eGFR≥45mL/min/1.73m²的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述eGFR≥45mL/min/1.73m²的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比为约0.49。在一些方法中，相对于eGFR≥45mL/min/1.73m²的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述eGFR≥45mL/min/1.73m²的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比的95％置信区间为约0.34至0.69。在一些实施例中，相对于eGFR≥45mL/min/1.73m²的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述eGFR≥45mL/min/1.73m²的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点的绝对风险。在一些实施例中，相对于eGFR≥45mL/min/1.73m²的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述eGFR≥45mL/min/1.73m²的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点的风险的名义上显著降低。在一些实施例中，相对于eGFR≥45mL/min/1.73m²的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述eGFR≥45mL/min/1.73m²的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点事件的数字上的减少。

在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，本文披露的方法导致所述患者的到eGFR持续下降≥50％的时间的危险比小于1。在一些方法中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到eGFR持续下降≥50％的时间的危险比在统计上名义上小于1。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到eGFR持续下降≥50％的时间的危险比为约0.53。在一些方法中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到eGFR持续下降≥50％的时间的危险比的95％置信区间为约0.42至0.67。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述患者的eGFR持续下降≥50％的绝对风险。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的eGFR持续下降≥50％的风险的名义上显著降低。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的eGFR持续下降≥50％的数字上的减少。

在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，本文披露的方法导致所述患者的到ESRD的时间的危险比小于1。在一些方法中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到ESRD的时间的危险比在统计上名义上小于1。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到ESRD的时间的危险比为约0.64。在一些方法中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到ESRD的时间的危险比的95％置信区间为约0.50至0.82。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述患者的ESRD的绝对风险。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的ESRD的风险的名义上显著降低。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的ESRD的数字上的减少。

在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，本文披露的方法导致所述患者的到CV死亡的时间的危险比小于1。在一些方法中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到CV死亡的时间的危险比在统计上名义上小于1。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到CV死亡的时间的危险比为约0.81。在一些方法中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到CV死亡的时间的危险比的95％置信区间为约0.58至1.12。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述患者的CV死亡的绝对风险。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的CV死亡的风险的名义上显著降低。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的CV死亡的数字上的减少。

在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，本文披露的方法导致所述患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的第一复合终点的时间的危险比小于1。在一些方法中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的第一复合终点的时间的危险比在统计上名义上小于1。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的第一复合终点的时间的危险比为约0.56。在一些方法中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的第一复合终点的时间的危险比的95％置信区间为约0.45至0.68。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的复合终点的绝对风险。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的复合终点的风险的名义上显著降低。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的复合终点事件的数字上的减少。

在一些实施例中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，本文披露的方法导致所述患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的第一复合终点的时间的危险比小于1。在一些方法中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的第一复合终点的时间的危险比在统计上名义上小于1。在一些实施例中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的第一复合终点的时间的危险比为约0.57。在一些方法中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的第一复合终点的时间的危险比的95％置信区间为约0.45至0.73。在一些实施例中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的复合终点的绝对风险。在一些实施例中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的复合终点的风险的名义上显著降低。在一些实施例中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的复合终点事件的数字上的减少。

在一些实施例中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，本文披露的方法导致所述未患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的第一复合终点的时间的危险比小于1。在一些方法中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述未患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的第一复合终点的时间的危险比在统计上名义上小于1。在一些实施例中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述未患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的第一复合终点的时间的危险比为约0.51。在一些方法中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述未患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的第一复合终点的时间的危险比的95％置信区间为约0.34至0.75。在一些实施例中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述未患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的复合终点的绝对风险。在一些实施例中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述未患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的复合终点的风险的名义上显著降低。在一些实施例中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述未患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的复合终点事件的数字上的减少。

在一些实施例中，相对于eGFR<30的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，本文披露的方法导致所述eGFR<30的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的第一复合终点的时间的危险比小于1。在一些方法中，相对于eGFR<30的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述eGFR<30的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的第一复合终点的时间的危险比在统计上名义上小于1。在一些实施例中，相对于eGFR<30的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述eGFR<30的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的第一复合终点的时间的危险比为约0.73。在一些方法中，相对于eGFR<30的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述eGFR<30的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的第一复合终点的时间的危险比的95％置信区间为约0.53至1.02。在一些实施例中，相对于eGFR<30的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述eGFR<30的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的复合终点的绝对风险。在一些实施例中，相对于eGFR<30的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述eGFR<30的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的复合终点的风险的名义上显著降低。在一些实施例中，相对于eGFR<30的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述eGFR<30患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的复合终点事件的数字上的减少。

在一些实施例中，相对于eGFR≥30的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，本文披露的方法导致所述eGFR≥30的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的第一复合终点的时间的危险比小于1。在一些方法中，相对于eGFR≥30的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述eGFR≥30的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的第一复合终点的时间的危险比在统计上名义上小于1。在一些实施例中，相对于eGFR≥30的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述eGFR≥30的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的第一复合终点的时间的危险比为约0.58。在一些方法中，相对于eGFR≥30的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述eGFR≥30的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的第一复合终点的时间的危险比的95％置信区间为约0.47至0.71。在一些实施例中，相对于eGFR≥30的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述eGFR≥30的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的复合终点的绝对风险。在一些实施例中，相对于eGFR≥30的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述eGFR≥30的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的复合终点的风险的名义上显著降低。在一些实施例中，相对于eGFR≥30的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述eGFR≥30患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的复合终点事件的数字上的减少。

在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，本文披露的方法导致所述患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的第一复合终点的时间的危险比小于1。在一些方法中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的第一复合终点的时间的危险比在统计上名义上小于1。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的第一复合终点的时间的危险比为约0.71。在一些方法中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的第一复合终点的时间的危险比的95％置信区间为约0.55至0.92。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的复合终点的绝对风险。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的复合终点的风险的名义上显著降低。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的复合终点事件的数字上的减少。

在一些实施例中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，本文披露的方法导致所述患有T2D的患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的第一复合终点的时间的危险比小于1。在一些方法中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有T2D的患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的第一复合终点的时间的危险比在统计上名义上小于1。在一些实施例中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有T2D的患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的第一复合终点的时间的危险比为约0.70。在一些方法中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有T2D的患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的第一复合终点的时间的危险比的95％置信区间为约0.53至0.92。在一些实施例中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述患有T2D的患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的复合终点的绝对风险。在一些实施例中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有T2D的患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的复合终点的风险的名义上显著降低。在一些实施例中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有T2D的患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的复合终点事件的数字上的减少。

在一些实施例中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，本文披露的方法导致所述未患有T2D的患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的第一复合终点的时间的危险比小于1。在一些方法中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述未患有T2D的患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的第一复合终点的时间的危险比在统计上名义上小于1。在一些实施例中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述未患有T2D的患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的第一复合终点的时间的危险比为约0.79。在一些方法中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述未患有T2D的患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的第一复合终点的时间的危险比的95％置信区间为约0.40至1.55。在一些实施例中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述未患有T2D的患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的复合终点的绝对风险。在一些实施例中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述未患有T2D的患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的复合终点的风险的名义上显著降低。在一些实施例中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述未患有T2D的患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的复合终点事件的数字上的减少。

在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，本文披露的方法导致所述患者的到全因死亡的时间的危险比小于1。在一些方法中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到全因死亡的时间的危险比在统计上名义上小于1。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到全因死亡的时间的危险比为约0.69。在一些方法中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到全因死亡的时间的危险比的95％置信区间为约0.53至0.88。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述患者的全因死亡的绝对风险。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的全因死亡的风险的名义上显著降低。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的全因死亡的数字上的减少。

在一些实施例中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，本文披露的方法导致所述患有T2D的患者的到全因死亡的时间的危险比小于1。在一些方法中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有T2D的患者的到全因死亡的时间的危险比在统计上名义上小于1。在一些实施例中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有T2D的患者的到全因死亡的时间的危险比为约0.74。在一些方法中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有T2D的患者的到全因死亡的时间的危险比的95％置信区间为约0.56至0.98。在一些实施例中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述患有T2D的患者的全因死亡的绝对风险。在一些实施例中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有T2D的患者的全因死亡的风险的名义上显著降低。在一些实施例中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有T2D的患者的全因死亡的数字上的减少。

在一些实施例中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，本文披露的方法导致所述未患有T2D的患者的到全因死亡的时间的危险比小于1。在一些方法中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述未患有T2D的患者的到全因死亡的时间的危险比在统计上名义上小于1。在一些实施例中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述未患有T2D的患者的到全因死亡的时间的危险比为约0.52。在一些方法中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述未患有T2D的患者的到全因死亡的时间的危险比的95％置信区间为约0.29至0.93。在一些实施例中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述未患有T2D的患者的全因死亡的绝对风险。在一些实施例中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述未患有T2D的患者的全因死亡的风险的名义上显著降低。在一些实施例中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述未患有T2D的患者的全因死亡的数字上的减少。

在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，本文披露的方法导致所述患者的到慢性透析、肾脏移植、或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比小于1。在一些方法中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到慢性透析、肾脏移植、或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比在统计上名义上小于1。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到慢性透析、肾脏移植、或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比为约0.66。在一些方法中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到慢性透析、肾脏移植、或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比的95％置信区间为约0.49至0.90。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述患者的到慢性透析、肾脏移植、或肾死亡的复合终点的绝对风险。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到慢性透析、肾脏移植、或肾死亡的复合终点的风险的名义上显著降低。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到慢性透析、肾脏移植、或肾死亡的复合终点事件的数字上的减少。

在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，本文披露的方法导致所述患者的到因HF首次住院的时间的危险比小于1。在一些方法中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到因HF首次住院的时间的危险比在统计上名义上小于1。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到因HF首次住院的时间的危险比为约0.51。在一些方法中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到因HF首次住院的时间的危险比的95％置信区间为约0.34至0.76。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述患者的到因HF首次住院的时间的风险。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的因HF首次住院的风险的名义上显著降低。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到因HF首次住院的时间的风险的数字上的减少。

在一些实施例中，相对于患有IgA肾病的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，本文披露的方法导致所述患有IgA肾病的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比小于1。在一些方法中，相对于患有IgA肾病的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有IgA肾病的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比在统计上名义上小于1。在一些实施例中，相对于患有IgA肾病的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有IgA肾病的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比为约0.29。在一些方法中，相对于患有IgA肾病的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有IgA肾病的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比的95％置信区间为约0.12至0.73。在一些实施例中，相对于患有IgA肾病的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述患有IgA肾病的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的风险。在一些实施例中，相对于患有IgA肾病的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有IgA肾病的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的风险的名义上显著降低。在一些实施例中，相对于患有IgA肾病的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有IgA肾病的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的风险的数字上的减少。

本文还公开了AZD9977，2-{(3S)-7-氟-4-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)羰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-基}-N-甲基乙酰胺，其在WO 2016/001631中公开并具有以下结构：

在一些实施例中，披露了一种治疗CKD的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的AZD9977或其药学上可接受的盐；和有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，披露了用于治疗患者CKD的AZD9977或其药学上可接受的盐，其中所述治疗包括向所述患者分别、顺序或同时施用AZD9977和SGLT2抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，披露了用于治疗患者的CKD的SGLT2抑制剂，其中所述治疗包括分别、顺序或同时施用SGLT2抑制剂和AZD9977或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，披露了一种降低患有CKD的患者肾衰竭的进展速率和/或肾死亡和/或CV死亡的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的AZD9977或其药学上可接受的盐；和有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。在至少一个实施例中，肾衰竭可以定义为例如eGFR或ESRD下降≥40％。在一些实施例中，患有CKD的患者可能例如具有15-89ml/min/1.73m²的eGFR。在其他实施例中，患有CKD的患者可能例如具有15-59ml/min/1.73m²范围的eGFR。在一些实施例中，患有CKD的患者可能例如处于高钾血症的高风险中(即，患有T2D和/或具有15-59ml/min/1.73m²的eGFR)。

在一些实施例中，披露了用于降低患有CKD的患者肾衰竭的进展速率和/或肾死亡和/或CV死亡的AZD9977或其药学上可接受的盐，其中所述治疗包括向所述患者分别、顺序或同时施用AZD9977和SGLT2抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。在至少一个实施例中，肾衰竭可以定义为例如eGFR或ESRD下降≥40％。在一些实施例中，患有CKD的患者可能例如具有15-89ml/min/1.73m²的eGFR。在其他实施例中，患有CKD的患者可能例如具有15-59ml/min/1.73m²范围的eGFR。在一些实施例中，患有CKD的患者可能例如处于高钾血症的高风险中(即，患有T2D和/或具有15-59ml/min/1.73m²的eGFR)。

在一些实施例中，披露了用于降低患有CKD的患者肾衰竭的进展速率和/或肾死亡和/或CV死亡的SGLT2抑制剂，其中所述治疗包括分别、顺序或同时施用SGLT2抑制剂和AZD9977或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。在至少一个实施例中，肾衰竭可以定义为例如eGFR或ESRD下降≥40％。在一些实施例中，患有CKD的患者可能例如具有15-89ml/min/1.73m²的eGFR。在其他实施例中，患有CKD的患者可能例如具有15-59ml/min/1.73m²范围的eGFR。在一些实施例中，患有CKD的患者可能例如处于高钾血症的高风险中(即，患有T2D和/或具有15-59ml/min/1.73m²的eGFR)。

在一些实施例中，披露了一种降低CKD患者的高钾血症风险的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的AZD9977或其药学上可接受的盐；和有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，披露了用于降低患者中CKD患者的高钾血症风险的AZD9977或其药学上可接受的盐，其中所述治疗包括向所述患者分别、顺序或同时施用AZD9977和SGLT抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，披露了用于降低患者中CKD患者的高钾血症风险的SGLT2抑制剂，其中所述治疗包括分别、顺序或同时施用SGLT2抑制剂和AZD9977或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，披露了一种治疗HFrEF和CKD的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的AZD9977或其药学上可接受的盐；和有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，披露了用于治疗患者HFrEF和CKD的AZD9977或其药学上可接受的盐，其中所述治疗包括向所述患者分别、顺序或同时施用AZD9977和SGLT抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，披露了用于治疗患者的HFrEF和CKD的SGLT2抑制剂，其中所述治疗包括分别、顺序或同时施用SGLT2抑制剂和AZD9977或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，披露了一种治疗HFpEF和CKD的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的AZD9977或其药学上可接受的盐；和有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，披露了用于治疗患者HFpEF和CKD的AZD9977或其药学上可接受的盐，其中所述治疗包括向所述患者分别、顺序或同时施用AZD9977和SGLT抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，披露了用于治疗患者的HFpEF和CKD的SGLT2抑制剂，其中所述治疗包括分别、顺序或同时施用SGLT2抑制剂和AZD9977或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，披露了一种治疗HF和CKD的方法，其包括向LVEF小于55％且eGFR为约30-60ml/min/1.73m2的有需要的患者施用有效量的AZD9977或其药学上可接受的盐；和有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，披露了用于治疗LVEF小于55％且eGFR为约30-60ml/min/1.73m2的患者中HF和CKD的AZD9977或其药学上可接受的盐，其中所述治疗包括向所述患者分别、顺序或同时施用AZD9977和SGLT抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，披露了用于治疗LVEF小于55％且eGFR为约30-60ml/min/1.73m2的患者中HF和CKD的SGLT2抑制剂，其中所述治疗包括分别、顺序或同时施用SGLT2抑制剂和AZD9977或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在任何上述实施例中，SGLT2抑制剂可以是例如达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。在至少一个实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药，每天一次口服施用10mg。在以上任何实施例中，AZD9977或其药学上可接受的盐可以以15-150mg范围的量每天一次口服施用给患者，例如100mg-150mg每天一次口服。在以上任何实施例中，AZD9977或其药学上可接受的盐可以以15 -150mg范围的量每天两次口服施用给患者，例如60mg每天两次。在以上任何实施例中，AZD9977或其药学上可接受的盐可以以15-150mg范围的量每周一次口服施用给患者。

在以上任何实施例中，患者的左心室射血分数(LVEF)小于或等于40％，例如小于或等于35％、30％或25％，并且在至少一个实施例中，为至少20％。在一些实施例中，患者的LVEF大于或等于40％，例如大于或等于45％、50％或55％，并且在至少一个实施例中，为小于55％。在一些实施例中，患者在施用之前的eGFR小于或等于60ml/min/1.73m2，例如小于或等于50ml/min/1.73m2、45ml/min/1.73m2、40ml/min/1.73m2、或35ml/min/1.73m2。在一些实施例中，患者在施用之前的eGFR大于或等于30ml/min/1.73m2，例如大于或等于35ml/min/1.73m2、40ml/min/1.73m2、45ml/min/1.73m2、或50ml/min/1.73m2。在一些实施例中，患者患有T2D。在一些实施例中，患者不患有T2D。在一些实施例中，高钾血症被理解为是指大于5.5mmol/L的钾水平。在一些实施例中，高钾血症可以是轻度的(血清钾水平大于5.5mmol/L)或中度/重度的(血清钾水平大于6.0mmol/L)。

在一些实施例中，该SGLT2抑制剂选自美国专利号6,515,177、WO/2003/099836、美国PG公开号2006/0194809、美国PG公开号2006/0063722A1、WO/2002/083066、美国PG公开号2003/0064935、美国专利号6,774,112、美国PG公开号2005/0209166、美国PG公开号2006/0074031、美国PG公开号2006/0035841、美国PG公开号2006/0009400、美国PG公开号2006/0025349、美国PG公开号2006/0122126、美国PG公开号2006/0019948、美国PG公开号2006/0194809、美国专利号6,908,905、美国专利号6,815,428、美国专利号6,555,519、美国专利号6,683,056、EP 598359A1、JP 035988、美国专利号5,731,292、EP 0850948 A1、美国专利号6,048,842、JP 09188625A、JP 09124685 A、JP 09124684、EP 773226A1、美国专利号5,767,094、JP 08027006 A、EP 684254A1、JP 10245391(大日本(Dainippon))、美国PG公开号2005/0233982(勃林格殷格翰基团)、美国PG公开号2005/0119192(桔生制药公司)、WO/2006/035796(桔生制药公司)、JP 2006/117651(大正制药公司)、JP 2004/4359630(山之内制药公司)、WO/2006/080421(中外制药株式会社)、美国PG公开号2005/0233988(田边制药公司(Tanabe Seiyaku Co.))、WO/2005/012321(田边制药公司)、美国专利号7,015,201(味之素公司(Ajinomoto Co.))、WO 2006/058597(默克专利公司(Merck Patent GmbH))、WO2006/011469(中外制药株式会社(Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha))、美国PG公开号2003/0195235(强生公司)、和WO 2006/037537(勃林格殷格翰基团)中披露的那些。

在一些实施例中，该SGLT2抑制剂选自Tsujihara,K.等人,Chem.Pharm.Bull.[化学与药学通报],44:1174-1180(1996)；Hongu,M.等人,Chem.Pharm.Bull.[化学与药学通报],46:22-33(1998)；Hongu,M.等人,Chem.Pharm.Bull.[化学与药学通报],46:1545-1555(1998)；和Oku,A.等人,Diabetes[糖尿病],48:1794-1800(1999)中披露的那些。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂可以是达格列净

卡格列净

依帕列净/>

厄格列净/>

索格列净、伊格列净、托格列净或鲁格列净，或前述任一项的药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药，例如描述于美国专利号6,414,126和6,515,117，其通过引用以其全文并入。

达格列净(Forxiga^TM/Farxiga^TM)是SGLT2的高度选择性和可逆性抑制剂。达格列净的作用机制导致肾脏直接和不依赖于胰岛素地消除葡萄糖，从而导致2型糖尿病(T2D)患者的血糖水平降低。另外，达格列净具有轻度利尿和利钠作用。尿液中葡萄糖以及相关的卡路里的持续损失会导致总体重的持续且维持降低，这主要是包括内脏和皮下脂肪组织在内的脂肪量减少的结果。此外，达格列净还显示可降低BP和白蛋白尿，这是CKD进展的两个预后风险因素。

达格列净的化学结构为：

在一些实施例中，达格列净为非结晶固体形式。在一些实施例中，达格列净为结晶固体形式。在一些实施例中，达格列净为(S)-丙二醇((S)-PG)溶剂化物的形式，其具有以下结构：

美国专利号7,919,598中提供了用于制备达格列净的(S)-PG溶剂化物(包括结晶S-PG溶剂化物)的方法。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂(例如达格列净)与标准护理疗法一起施用。在一些实施例中，标准护理疗法包括控制合并症的治疗和/或用于减少CV死亡和心力衰竭事件复合性的治疗。在一些实施例中，标准护理疗法包括除SGLT2抑制剂以外的一种或多种药物或药物类别，其用于治疗CKD。

可以在施用SGLT2抑制剂例如达格列净之前和/或期间使用如本文所述的标准CKD护理剂。在一些实施例中，标准CKD护理剂和SGLT2抑制剂在相同或不同时间一起施用。

示例性标准CKD护理剂包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I或ACE抑制剂)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)。标准CKD护理剂及其剂量是检查和治疗CKD患者的医学从业人员所熟知的。ACE抑制剂的代表性实例包括卡托普利、依那普利和赖诺普利。ARB的代表性实例包括缬沙坦、氯沙坦和厄贝沙坦。

示例性“标准HF护理剂”包括至少一种标准HF护理剂，例如，除SGLT2抑制剂以外的至少两种或至少三种或更多种药物或药物类别，其用于治疗HF，例如HFrEF。可以在施用SGLT2抑制剂例如达格列净之前和/或期间使用如本文所述的标准HF护理剂。标准HF护理药物及其剂量是检查和治疗HFrEF患者的心脏病医生和其他医学从业人员所熟知的。示例性标准HF护理剂包括：血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂；血管紧张素受体阻滞剂(ARB)；β阻滞剂；盐皮质激素受体药剂如盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)、和脑啡肽酶抑制剂。

可以被视为“标准HF护理剂”的其他药剂包括利尿剂和袢性利尿剂(例如呋塞米、布美他尼和托拉塞米)、地高辛、心脏泵药物、选择性窦房结抑制剂、伊伐布雷定(一种窦房(SA)结调节剂)、醛固酮拮抗剂、血管扩张剂、钙通道阻滞剂(除非患者患有收缩性心力衰竭)、肼苯哒嗪/硝酸异山梨酯或实践指南中的其他HF药物。参见Yancy C.W.等人,“ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013ACCF/AHA guideline for the management ofheart failure:A report of the American College of Cardiology/American HeartAssociation task force on clinical practice guidelines and the Heart FailureSociety of America[美国心脏病学会/美国心脏协会临床实践指南特别工作组和美国心力衰竭学会的报告],J Am Coll Cardiol[美国心脏病学会杂志].70(6):776-803(2017)。

本文进一步公开了包括向有需要的患者单独地或与至少一种其他治疗剂组合地施用有效量的SGLT2抑制剂的方法。在一些实施例中，该其他治疗剂与SGLT2抑制剂在相同或不同的药物组合物中以及在相同或不同的时间施用。

在一些实施例中，该其他治疗剂是抗糖尿病药剂、抗肥胖药剂、抗高血脂药剂、抗动脉粥样硬化药剂、抗高血压药剂、抗血小板药剂、抗血栓药剂、盐皮质激素拮抗剂、利尿剂、和/或抗凝血药剂。例如，在至少一个实施例中，该其他治疗剂是抗糖尿病药剂，例如双胍和/或DPP4抑制剂。示例性双胍是二甲双胍或其药学上可接受的盐。示例性DPP4抑制剂包括沙格列汀、利格列汀、西他列汀及其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自双胍类。在一些实施例中，双胍是二甲双胍或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，双胍是盐酸二甲双胍。在一些实施例中，双胍是苯乙双胍。

在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自磺酰脲及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，磺酰脲选自格列苯脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)和氯磺丙脲(chlorpropamide)。在一些实施例中，磺酰脲是格列苯脲。在一些实施例中，磺酰脲是格列吡嗪。

在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自葡糖苷酶抑制剂及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该葡糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖(acarbose)和米格列醇(miglitol)。

在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自PPARγ激动剂。在一些实施例中，该PPARγ激动剂选自噻唑烷二酮类。在一些实施例中，该噻唑烷二酮选自曲格列酮(troglitazone)(例如华纳兰伯特公司(Warner-Lambert)的

在美国专利号4,572,912中披露)、罗格列酮(rosiglitazone)(例如由SKB制造)、吡格列酮(pioglitazone)(例如由武田公司(Takeda)制造)、三菱公司(Mitsubishi)的MCC-555(在美国专利号5,594,016中披露)、葛兰素-威康公司(Glaxo-Wellcome)的GL-262570、恩格列酮(englitazone)(例如CP-68722，由辉瑞公司(Pfizer)制造)、达格列酮(darglitazone)(例如CP-86325，由辉瑞公司制造)、伊格列酮(isaglitazone)(例如，如由MIT/J&J制造)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(默克公司(Merck))、R-119702(日本三共(Sankyo)/WL)、N,N-2344(雷迪博士(Dr.Reddy)/NN)或YM-440(山之内制药公司(Yamanouchi))。

在一些实施例中，该噻唑烷二酮选自吡格列酮和罗格列酮。在一些实施例中，该噻唑烷二酮是吡格列酮。在一些实施例中，该噻唑烷二酮是罗格列酮。

在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自PPARα/γ双重激动剂及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该PPARα/γ双重激动剂选自AR-HO39242(阿斯特拉(Astra)/捷利康(Zeneca))、GW-409544(葛兰素-威康公司)、KRP297(日本杏林-默克公司(Kyorin Merck))、Murakami等人,“A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for PeroxisomeProliferation-Activated Receptor Alpha(PPAR alpha)and PPAR gamma.Effect onPPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker FattyRats”[新型胰岛素增敏剂充当过氧化物酶体增殖激活受体α(PPARα)和PPARγ的配体。Zucker肥胖大鼠肝脏中PPARα活化对异常脂质代谢的影响],Diabetes[糖尿病],47:1841-1847(1998)和美国专利号6,414,002中披露的那些。

在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自aP2抑制剂及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该aP2抑制剂选自美国专利号6,548,529中披露的那些。

在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自DPP4抑制剂及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该DPP4抑制剂选自美国专利号6,395,767、WO 99/38501、WO 99/46272、WO 99/67279(PROBIODRUG)、WO 99/67278(PROBIODRUG)、WO 99/61431(PROBIODRUG)中披露的那些，NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷)(诺华公司(Novartis))，Hughes等人,Biochemistry[生物化学],38(36):11597-11603(1999)披露的那些、TSL-225(色氨酰-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸(由Yamada等人,Bioorg.&Med.Chem.Lett.[生物有机化学与医药化学通讯],8:1537-1540(1998)披露的)、2-氰基吡咯烷和4-氰基吡咯烷(由Ashworth等人,Bioorg.&Med.Chem.Lett.[生物有机化学与医药化学通讯],6(22):1163-1166和2745-2748(1996)披露的)。

在一些实施例中，该DPP4抑制剂选自沙格列汀(saxagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin)和西格列汀(sitagliptin)。在一些实施例中，该DPP4抑制剂选自沙格列汀及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该DPP4抑制剂是沙格列汀。在一些实施例中，该DPP4抑制剂是盐酸沙格列汀。

在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自美格列奈及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该美格列奈选自瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)(诺华公司)和KAD1229(PF/橘生)。在一些实施例中，该美格列奈是瑞格列奈。

在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自葡萄糖激酶活化剂、DGAT-1抑制剂及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该葡萄糖激酶活化剂选自WO 2008/005964中披露的那些。在一些实施例中，该DGAT-1抑制剂选自美国PG公开号2008/0090876A1中披露的那些。

在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自胰岛素、GLP-1受体激动剂及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该抗糖尿病剂是胰岛素。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自抗肥胖剂及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该抗肥胖剂选自β3肾上腺素能激动剂、脂肪酶抑制剂、血清素(和多巴胺)再摄取抑制剂、甲状腺受体β调节剂、MCH-1受体拮抗剂、5-HT2c受体激动剂、厌食剂、神经肽Y(NPY)拮抗剂、瘦素类似物、MC4受体激动剂和大麻素受体拮抗剂。

在一些实施例中，β3肾上腺素能激动剂选自AJ9677(武田公司/大日本)、SB-418790、L750355(默克公司)、CP331648(辉瑞公司)和如美国专利号5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中披露的其他已知的β3激动剂。在一些实施例中，β3肾上腺素能激动剂选自AJ9677、L750355和CP331648。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自抗高血脂剂及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该抗高血脂剂选自HMG CoA还原酶抑制剂。在一些实施例中，HMG-CoA还原酶抑制剂选自美伐他汀(mevastatin)和如美国专利号3,983,140中披露的相关化合物、洛伐他汀(lovastatin)(美维诺林(mevinolin))和如美国专利号4,231,938中披露的相关化合物、普伐他汀(pravastatin)和诸如美国专利号4,346,227中披露的相关化合物、辛伐他汀(simvastatin)和如美国专利号4,448,784和4,450,171中披露的相关化合物，以及瑞舒伐他汀(rosuvastatin)和美国专利号5,753,675中披露的相关他抑制素化合物。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自抗高血压剂及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该抗高血压剂选自β肾上腺素能阻滞剂、钙通道阻滞剂(L型和/或T型)、利尿剂、肾素抑制剂、ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、ET受体拮抗剂(诸如美国专利号5,612,359和6,043,265中披露的)、双重ET/AII拮抗剂(诸如WO 00/01389中披露的)、中性内肽酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂和硝酸盐。

在一些实施例中，该抗高血压剂选自比索洛尔(bisoprolol)、卡维地洛(carvedilol)、琥珀酸美托洛尔(metaprolol succinate)、地尔硫卓(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、米贝地尔(mibefradil)、氯噻嗪(chlorothiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氢氟甲噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲基氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、苄噻嗪(benzthiazide)、依他尼酸替尼酸(ethacrynic acid tricrynafen)、氯噻酮(chlorthalidone)、呋塞米(furosemide)、姆索明(musolimine)、布美他尼(bumetanide)、三安奇尼(triamtrenene)、阿米洛利(amiloride)、螺内酯(spironolactone)、托拉塞米(torsemide)、吲达帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)、氨苯蝶啶(triamterene)、依普利酮(eplerenone)、卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、塞拉诺利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、喷托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril)、培哚普利(perindopril)、群多普利(trandolapril)、氯沙坦(losartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、缬沙坦(valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、西他森坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)、奥马曲拉(omapatrilat)、格莫曲拉(gemopatrilat)、肼苯哒嗪(hydralazine)、硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)、硝酸甘油(nitroglycerin)和硝普盐(nitroprusside)。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自抗血小板剂及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该抗血小板剂选自氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)、普拉格雷(prasugrel)和阿司匹林(aspirin)。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自抗血栓形成剂、抗凝血药剂及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该抗血栓形成剂和/或抗凝血药剂选自凝血酶抑制剂、血小板聚集抑制剂、PAI-1抑制剂、α-2-抗纤溶酶抑制剂、血栓素受体拮抗剂、前列环素模拟物和磷酸二酯酶(PDE)抑制剂。

在一些实施例中，该抗血栓形成剂和/或抗凝血药剂选自氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷(礼来公司(Eli Lilly))、XR-330、T-686、抗α-2-抗纤溶酶抗体、伊非曲班(ifetroban)、双嘧达莫(dipyridamole)、西洛他唑(cilostazol)、阿司匹林、伊非曲班(ifetroban)、匹考他胺(picotamide)和酮舍林(ketanserin)。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂(例如达格列净)与至少一种其他治疗剂在相同或不同组合物中在相同或不同时间一起施用。在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂在SGLT2抑制剂(例如达格列净)之前、之后施用或与SGLT2抑制剂(例如达格列净)同时施用。

在一些实施例中，将达格列净与另一种治疗剂例如另一种抗糖尿病药配制成固定剂量的组合药物组合物。达格列净/二甲双胍缓释

和达格列净/沙格列汀

和达格列净/沙格列汀/二甲双胍/>

是包含达格列净的组合药物组合物的实例。/>

在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物与该至少一种其他治疗剂的组合的重量比在约0.01:1至约300:1的范围内。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物与该至少一种其他治疗剂的组合的重量比在约0.1:1至约200:1的范围内。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物与该至少一种其他治疗剂的组合的重量比在约0.2:1至约100:1的范围内。

在一些实施例中，该正在进行治疗的患者满足以下条件中的至少一个：

(a)所述患者未患有常染色体显性遗传或常染色体隐性多囊肾脏病、狼疮性肾炎或与ANCA相关的血管炎；

(b)在使用SGLT2抑制剂治疗之前的6个月内，所述患者未接受针对原发性或继发性肾病的细胞毒性疗法、免疫抑制疗法或其他免疫疗法；

(c)所述患者没有器官移植史；

(d)所述患者对SGLT2抑制剂没有不耐受；

(e)所述患者未患有1型糖尿病(T1D)；

(f)所述患者在治疗时未患有纽约心脏协会(NYHA)IV级充血性心力衰竭；

(g)在使用SGLT2抑制剂治疗之前的12周内，所述患者不具有心肌梗塞(MI)、不稳定型心绞痛、卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)；

(h)所述患者在治疗前12周内未进行冠状动脉血运重建术(经皮冠状动脉介入治疗[PCI]或冠状动脉旁路移植术[CABG])或瓣膜修复/置换，并且不计划进行任何此类手术；

(i)所述患者在肾和CV病区域以外没有任何病症，并且有限的预期寿命少于2年；

(j)所述患者在治疗时没有需要治疗的活动性恶性肿瘤；

(k)在治疗时，所述患者无肝损伤(天冬氨酸转氨酶[AST]>正常上限[ULN]的3倍，丙氨酸转氨酶[ALT]>正常上限[ULN]的3倍，或总胆红素>ULN 2倍)；

(l)所述患者未患有选自埃博拉病毒，拉沙热病毒，甲型、乙型、丙型、丁型或戊型肝炎病毒，以及1型或2型HIV的已知的血液传染病；和/或

(m)所述患者不是(1)尚未接受化学或外科手术绝育，或不愿意使用医学上接受的避孕方法，(2)妊娠试验呈阳性，或(3)正在母乳喂养的具有生育潜力的妇女。

在一些实施例中，当患者满足上文列出的条件(a)至(m)中的一个或多个时，选择所述患者。在一些实施例中，当患者满足上文列出的条件(a)至(m)中的每一个时，选择所述患者。

在一些实施例中，所述患者的HbA1c在约6.0％至约6.9％的范围内。在一些实施例中，所述患者的HbA1c在约5.7％至约6.5％的范围内。

相关领域的普通技术人员可以容易地确定本披露内容的化合物在治疗和/或预防CKD和/或与之相关的疾病、障碍和/或病症中的有效性。相关领域的普通技术人员也可以容易地确定和调整适当的给药方案(例如，调整每剂量的化合物的量和/或剂量的数量和给药频率)。诊断方法中的一种或任意组合，包括身体检查、临床症状的评估和监测，以及本文所述的分析测试和方法的执行，可用于监测患者的健康状况。

有效量或治疗有效量是指本披露内容的至少一种化合物或包含至少一种此类本披露的化合物的药物组合物，当作为单剂量或一系列剂量的一部分施用给患者时，有效地产生至少一种疗效的量。该剂量可取决于患者的体质量、体重和/或血容量。通常可以使用适合于所治疗或预防的疾病、障碍和/或病症的测定法来监测患者的治疗有效性。可以通过测定生物流体例如血液、血液级分(例如，血清)和/或尿液和/或来自患者的其他生物样品中的化合物(或化合物的代谢物)的水平来监测施用给患者的化合物的水平。在治疗方案的过程中，可以使用本领域中实践的用于检测化合物或其代谢物的任何方法来测量化合物的水平。

本文所述的化合物的剂量可取决于患者的病症，即疾病的阶段、由疾病引起的症状的严重程度、总体健康状况，以及年龄、性别和体重，和医学领域的普通技术人员显而易见的其他因素。

在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物以约1至约500mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物以约2至约400mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物以约0.5至约200mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物以约1至约100mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物以约1至约50mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物以约1至约20mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物以约2.5至约20mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物以约2.5至约10mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物以约10mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物以约5mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物以约2.5mg/天的达格列净剂量当量施用。

在一些实施例中，本文披露的方法包括以2.5mg/天、5.0mg/天、或10mg/天的剂量向患者口服施用SGLT2抑制剂，例如达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。在至少一个实施例中，达格列净的剂量是10mg。

术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”或“治疗(to treat)”是指治愈、减缓已诊断的病理性疾病、障碍或病症，减轻已诊断的病理性疾病、障碍或病症的症状，和/或停止已诊断的病理性疾病、障碍或病症的进展的治疗性措施。治疗无需引起该病症完全治愈；该术语涵盖对所治病症的部分抑制或减轻。

如本文所用，术语“约”是指给定值或给定范围的20％以内，诸如10％以内，并且进一步诸如5％以内。

除非上下文另外明确指出，否则术语“或”在本文中用于意指术语“和/或”并且可与术语“和/或”互换使用。

如本文所用，术语“其他治疗剂”是指除本披露的SLGT2抑制剂或其前药以外的治疗剂。

如本文所用，术语“前药”包括可以例如在生理条件下或通过溶剂分解而转化为达格列净的酯和碳酸酯。因此，术语前药包括药学上可接受的达格列净的代谢前体。术语前药还包括当向患者施用此类前药时在体内释放达格列净的共价结合的载体。前药的非限制性实例包括通过使用本领域技术人员已知的方法使达格列净的一个或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应以产生乙酸酯、新戊酸酯、碳酸甲酯、苯甲酸酯和类似物而形成的酯和碳酸酯。各种形式的前药是在本领域已知的。对于此类前药衍生物的实例，参见：(1)Design of Prodrugs[前药设计],H.Bundgaard编辑,(Elsevier,1985)和Methods inEnzymology[酶学方法],第42卷,第309-396页,K.Widder等人编辑(Academic Press[学院出版社],1985)；(2)A Textbook of Drug Design and Development[药物设计与开发教材],Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑,第5章“Design and Application ofProdrugs[前药的设计与应用],”H.Bundgaard第113-191页(1991)；(3)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews[先进药物递送评论]8:1-38(1992)；(4)H.Bundgaard等人,Journal of Pharmaceutical Sciences[制药科学杂志]77:285(1988)；和(5)N.Kakeya等人,Chem Pharm Bull[化学与医药公告],32,692(1984)。

如本文所用，术语“达到终末期肾病(ESRD)”是指(i)具有eGFR持续<15mL/min/1.73m²，(ii)接受慢性透析治疗，或(iii)接受肾移植。ESRD也可以称为“终末期肾脏病”(ESKD)，且本文中可互换使用。

以下实例提供了本披露内容的说明性实施例。本领域普通技术人员将认识到可以在不改变本披露内容的精神或范围的情况下进行多种修改和变型。此类修改和变型涵盖在本披露内容的范围内。所提供的实例绝不限制本披露内容。

实例

实例1：评估达格列净对患有慢性肾脏病(DAPA CKD)的患者的肾结果和心血管死亡率影响的研究

研究设计

这是一项国际性、多中心、事件驱动、随机化、双盲、平行组、安慰剂对照的研究，评估了达格列净10mg相对于安慰剂的效果，除标准护理外，每天给予一次，以预防慢性肾脏病(CKD)或心血管(CV)死亡/肾死亡的进展。该研究遵循图1所示的设计。

下表1显示了研究就诊和评估的时间表。

^a可任选当地实验室评估来评估eGFR和/或白蛋白尿的资格(根据当地常规)。

^b中心实验室评估包括碱性磷酸酶(ALP)、ALT、AST、胆红素、血尿素氮(BUN)、肌酐(包括eGFR评估)、血细胞比容、血红蛋白(Hb)、HbA1c、磷酸盐、钾和钠。

^c用于将来的生物标志物和/或基因研究的血液和尿液样品是任选的。在第2和7次就诊时收集生物标志物样品，在第2次就诊时收集遗传样品。在第7次就诊时收集PK样品。

^d从知情同意的时间直至并包括患者最后一次就诊的整个研究期间收集SAE。从随机化直至并包括患者最后一次就诊的整个研究期间收集研究终点、DAE、导致剂量减少和暂时中断的AE、以及其他目的AE。

^e按规定直到第7次就诊，以及之后每12个月，和PTDV和研究终止就诊(SCV)时完成PRO问卷。

患者报告结果(PRO)：PRO是总括性术语，是指患者直接报告的所有结果和症状。在研究中使用了以下PRO：KDQOL^TM-36和EQ-5D-5L(参见附录B和附录C)。患者被要求在就诊时完成如表1所示的EQ-5D-5L和KDQOL^TM-36。

肾脏病生活质量-36(KDQOL^TM-36)：KDQOL^TM-36是KDQOL的缩写形式，它是一种自我报告的问卷，将通用和疾病特定组分组合，用于评估患有CKD的患者的与健康相关的生活质量(请参阅附录B)。

EuroQol五维五级问卷(EQ-5D-5L)：EQ-5D-5L是一份自我报告式问卷，用于得出健康状况的标准化度量，也称为效用评分。EQ-5D-5L效用评分受报销当局广泛接受，并将用于支持卫生经济学评价(参见附录C)。

患者群体：

为该研究选择的研究群体包括肾脏功能受损患者的广泛群体。目标群体患有CKD(定义为eGFR≥25且≤75mL/min/1.73m²)伴白蛋白尿(定义为尿白蛋白肌酐比[UACR]≥200且≤5000mg/g)、患有或未患有2型糖尿病(T2D)。然而，排除了患有已知的多囊性肾疾病、伴有发作的肾小球肾炎(狼疮或抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关的血管炎)或正在进行的活动性肾炎症的患者。

在这项研究中随机分组的T2D患者继续进行T2D治疗。根据患者的糖尿病保健提供者的判断，患者有资格调整其抗糖尿病治疗。

禁止与开放标签SGLT2抑制剂(例如达格列净、依帕列净、卡格列净、厄格列净、托格列净、和鲁格列净)，以及含有这些药物的固定的剂量组合的联合治疗(即与研究产品(“IP”)组合治疗)。

达格列净CKD 3期临床试验的最终患者入组日期在图2-5中进行了描述。

纳入研究的患者满足以下条件：

·同意时年龄≥18岁的女性或男性。

·第1次就诊时eGFR≥25且≤75mL/min/1.73m²(CKD-EPI公式)。

·第1次就诊前3个月或更长时间出现白蛋白尿增加，且在第1次就诊时UACR≥200且≤5000mg/g。

·如果没有医学上的禁忌症，在第1次就诊前使用ACE-I或ARB进行稳定的、为患者提供最大耐受的标记每日剂量的治疗至少4周。

如果满足以下排除标准中的任一项，那么将患者从研究中排除：

·常染色体显性遗传或常染色体隐性多囊肾脏病、狼疮性肾炎或与ANCA相关的血管炎。

·在入组之前的6个月内，接受针对原发性或继发性肾病的细胞毒性疗法、免疫抑制疗法或其他免疫疗法。

·器官移植史。

·在入组前8周内接受了SGLT2抑制剂治疗或先前不耐受SGLT2抑制剂。

·1型糖尿病(T1D)。

·在入组时患有纽约心脏协会(NYHA)IV级充血性心力衰竭(参见附录A)。

·入组前12周内出现MI、不稳定型心绞痛、或短暂性脑缺血发作(TIA)。

·在入组前12周内进行冠状动脉血运重建术(经皮冠状动脉介入治疗[PCI]或冠状动脉旁路移植术[CABG])或瓣膜修复/置换，或计划在随机化后进行任何此类手术。

·肾和CV病区域以外的任何疾病，例如但不限于恶性肿瘤，并且有限的预期寿命少于2年。

·在第1次就诊时有需要治疗的活动性恶性肿瘤(成功治疗的基底细胞癌或治疗的鳞状细胞癌除外)。

·肝损伤(在入组时天冬氨酸转氨酶[AST]>正常上限[ULN]的3倍，丙氨酸转氨酶[ALT]>正常上限[ULN]的3倍，或总胆红素>ULN 2倍)。患有已知吉尔伯特综合征的患者中胆红素的单独升高并不是排除的原因。

·例如埃博拉病毒，拉沙热病毒，甲型、乙型、丙型、丁型或戊型肝炎病毒，和/或1型或2型/HIV的已知的血液传染病。

·从签订知情同意的时间的整个研究期间以及之后的4周不愿意使用医学上接受的避孕方法具有生育潜力的妇女(即，尚未接受化学或外科手术绝育或非绝经后的妇女)或者在入组或随机化时妊娠试验呈阳性的妇女或者正在母乳喂养的妇女。

·参与了研究的计划和/或实施。

·本研究中先前已随机分组。

·在入组前的最后一个月内，参与了另一项研究产品的临床研究。

·据研究人员的见解，患者无法理解和/或依从研究产品、手术和/或随访，或者据研究人员的见解可能致使患者无法完成研究的任何情况。无法完成患者报告结果(PRO)评估的患者仍可以参加该研究。

主要结果度量和依据：

该研究的主要结果度量是确定当将该达格列净添加至具有eGFR≥25且≤75mL/min/1.73m²以及白蛋白尿(UACR≥200且≤5000mg/g)的患者的当前背景疗法时，达格列净是否在降低eGFR持续下降≥50％、达到ESRD、CV死亡或肾死亡的主要复合终点的发生率方面比安慰剂优越。

与eGFR下降有关的终点：eGFR基线定义为第1次就诊和第2次就诊的平均中心实验室值。

主要结果度量基于欧洲药品管理局(EMA)草案指南中概述的要求，该要求指出，eGFR持续下降≥50％、终末期肾病(ESRD)和肾死亡(不给予透析时，由于ESRD的死亡)的复合终点是可以接受的结果度量(EMA 2016)。此终点也用于多个先前的结果研究中。

由于研究群体的CV死亡率很高，并且CV死亡的风险与发展为ESRD的风险相关，因此CV死亡率被添加为复合终点的组分。

出于功效分析的目的，将死亡细分为CV主要原因和非CV主要原因以及肾主要原因(不给予透析时，由于ESRD的死亡)。

次要结果度量和依据：

次要结果度量包括(1)确定达格列净(与安慰剂相比)能否导致肾功能恶化的复合终点的发生率降低；(2)确定达格列净(与安慰剂相比)能否导致CV死亡或因心力衰竭住院的复合终点的发生率降低；以及(3)确定达格列净(与安慰剂相比)能否导致全因死亡(即，由于任何/全部原因的死亡)的发生率降低。

将心力衰竭评估为次要终点，因为它在患有CKD的患者中特别常见。将全因死亡评估为次要终点，以评估达格列净对非CV(包括感染(例如败血症)和恶性肿瘤)、以及CV、死亡率、和总死亡率的影响。

进一步的结果包括确定达格列净(与安慰剂相比)能否导致慢性

透析、肾脏移植、或肾死亡的复合终点的发生率降低。

治疗持续时间：

该研究是事件驱动的，持续了40个月。由于压倒性功效，提前终止该研究(计划事件的60％)。

研究产品(IP)、剂量和施用模式：

患者以1:1随机化接受达格列净10mg或安慰剂。如果临床指示，那么除10mg剂量外，达格列净5mg剂量也可用于研究。然而，如果研究人员认为患者的情况稳定，则如果剂量已降低至5mg，则应尽快将剂量增加回达格列净10mg或与之匹配的安慰剂。

统计方法：

这项研究的主要目的是确定达格列净相对于安慰剂在降低主要复合终点发生率方面的优越性(即与单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)。

所有随机化至研究治疗的患者均纳入全分析集(FAS)，无论其方案遵循情况和是否继续参与研究。主要变量是到主要复合终点中包括的第一个事件的时间。初步分析使用FAS基于意向治疗(ITT)原则。在主要复合终点的分析中，将使用Cox比例风险模型，用根据随机分层因素(T2D、UACR)分层并针对eGFR调节的治疗组的因素，对达格列净与安慰剂进行比较。

使用Haybittle-Peto规则确认了主要终点的预定数量的75％时，进行了中期分析。中期分析评估了达格列净与安慰剂相比的优越性。

使用了封闭的测试程序，所述程序包括对主要和次要终点进行预先指定的分层顺序。没有在探索性终点上设置多重对照

安全性评估

严重不良事件(SAE)的定义：SAE被定义为在满足以下一个或多个标准的任何研究阶段(即导入、治疗、筛选和随访)发生的AE：

·导致死亡

·立即危及生命

·需要住院或延长住院时间

·导致持续性或显著的残疾/无行为能力或进行正常生活功能的能力的严重破坏

·是先天性畸形或出生缺陷

·是重要医学事件，其可能危及患者或可能需要医学干预以防止上述结果之一

研究结果

主要终点度量的最终结果显示在图6-10和图13。达到了主要目的，用达格列净治疗导致持续的eGFR下降≥50％、ESRD、和肾或CV死亡的复合的临床意义和统计学显著降低。所有组分均有助于观察到的治疗效果。所有患者亚组的治疗益处均一致，包括：糖尿病状况、UACR、和eGFR(图8)。所有患者亚组的治疗益处均一致，包括：年龄、性别、种族和地理区域(图9)。

次要终点的最终结果显示在图10-13。对仅肾的次要终点(eGFR持续下降≥50％、ESRD和肾死亡的复合)的显著治疗效果证实了积极的肾治疗效果(图10)。CV死亡和因HF住院的复合的次要终点在统计学上显著降低，如图11-12所示。两种组分均有助于治疗效果。达格列净与安慰剂相比在减少全因死亡方面优越(图13-14)。

达格列净组的197例患者(9.2％)和安慰剂组的312例(14.5％)患者发生eGFR持续下降≥50％、ESRD、CV或肾死亡(主要终点)(危险比，0.61；95％置信区间[CI]，0.51至0.72；P<0.0001(图6)。主要终点和次要终点中每个终点的其他特定数据点在图6-13中说明。

慢性透析、肾脏移植或肾死亡的复合终点在统计学上显著降低，如图15所示。

主要终点和次要终点也按肾疾病的潜在原因分层(糖尿病性肾病、缺血性/高血压肾病、肾小球肾炎和病因不明)(图17-20)或按具有潜在心血管疾病的患者分层(图22)。进一步预先指定并且还将事后分析的探索性结果按具有潜在的心血管疾病的患者分层(图23)。还评估了患有潜在IgA肾病的患者的主要终点(图21)和次要终点(图24)。

安全性结果在下面的表2中进行说明(AE＝不良事件)。达格列净组的死亡、SAE(严重不良事件)和DAE(由于不良事件导致的停药)较少。治疗组之间导致剂量中断的不良事件是平衡的。导致剂量降低的AE很少，但在达格列净组中更常见。总体而言，达格列净组中报告SAE的患者较少。发生SAE的患者人数通常在跨SOC在治疗组之间保持平衡。

表2安全性结果

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*列出了患者治疗期间和停止治疗期间骨折和截肢的AE。列出了治疗期间的所有其他安全性变量

患有T2DM和未患有糖尿病的患者的总体安全性谱总体上是一致的(下表3)。未患有糖尿病的患者没有报道糖尿病酮症酸中毒或严重低血糖。总体而言，无论治疗如何，患有T2DM的患者在所有类别中报告的AE多于未患有糖尿病的患者。

表3患有T2DM和未患有T2DM的患者的安全性结果

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*列出了患者治疗期间和停止治疗期间具有死亡、骨折和截肢结果的AE或SAE。列出了治疗期间的所有其他安全性变量

糖尿病前期患者的T2D发生率

将患有CKD和糖尿病前期(在基线时HbA1c≥5.7％且<6.5％)且无先前糖尿病史的入组DAPA-CKD试验的1,398例患者的亚组随机化为达格列净10mg每日一次或安慰剂。通过定期的HbA1c测试确定了新诊断的T2D(确认HbA1c≥6.5％)的发作以及通过Cox比例风险模型评估的治疗组之间的比较。

经过2.4年的中位随访，安慰剂组T2D发生率为33/701(4.7％)，达格列净组为21/697(3.0％)，相对应的事件发生率分别为2.4/100-患者年和1.5/100-患者年。达格列净导致T2D发生率降低38％(危险比[HR][95％CI]0.62[0.36,1.08])。根据大多数关键的预先指定的亚组，包括年龄、血糖状况、血压、估计的肾小球滤过率、白蛋白尿、种族和区域，达格列净对T2D预防的作用没有异质性，但该作用在女性中更为明显(p相互作用0.03)。发生T2D的参与者中超过90％在基线时患有糖尿病前期(HbA1c≥5.7％-6.4％)。

在DAPA-HF试验(射血分数降低的心力衰竭)中，在基线入组的2605例非T2D患者(约占总患者的55％)中，有157例在试验中发生T2D，其中150例(95.5％)患有糖尿病前期(HbA1c≥5.7％-6.4％)(使用限制性更强的6.0％-6.4％标准的结果为136[86.6％])。与仍然没有糖尿病的患者相比，出现T2D的患者具有更高的平均基线A1c(6.2±0.3相对于5.7±0.4％；p<0.001)，更大的BMI(28.5±5.9相对于27.1±5.7kg/m²；p＝0.003)，和更低的eGFR(61.5±17.4相对于68.2±19.3ml/min/1.73m²；p<0.001)。Dapa使新发糖尿病减少32％：安慰剂93/1307(7.1％)相对于dapa 64/1298(4.9％)；HR 0.68(95％ CI，0.50-0.94；p＝0.019)(Cox.)(图25)

对DAPA-CKD和DAPA-HF的荟萃分析表明，达格列净可减少新发糖尿病(HR 0.67[0.51-0.87]；p＝0.003)，且各研究之间无异质性(p相互作用0.78)。

附录A

纽约心脏协会(NYHA)功能分类

NYHA功能等级

附录B

患者报告结果(PRO)问卷：肾疾病生活质量-36(KDQOL^TM-36)

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附录C

患者报告结果(PRO)问卷：Euroqol五维五级问卷(Eq-5d-5l

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本发明的实施方案包括如下。

1.一种在患者中治疗慢性肾脏病(CKD)和/或与之相关的至少一种疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。

2.根据技术方案1所述的方法，其中所述患者具有eGFR≥25且≤75mL/min/1.73m²。

3.根据技术方案1或2所述的方法，其中所述患者患有2型糖尿病。

4.根据技术方案1或2所述的方法，其中所述患者未患有2型糖尿病。

5.根据技术方案1至4中任一项所述的方法，其中所述方法治疗CKD。

6.根据技术方案1至5中任一项所述的方法，其中所述SGLT2抑制剂选自达格列净、卡格列净、依帕列净、索格列净、伊格列净、厄格列净、托格列净、和鲁格列净，或前述任一项的药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

7.根据技术方案1至6中任一项所述的方法，其中所述SGLT2抑制剂是达格列净，其具有以下结构

8.根据技术方案7所述的方法，其中所述达格列净呈药学上可接受的溶剂化物、混合溶剂化物或复合物的形式。

9.根据技术方案7或8所述的方法，其中所述达格列净呈非结晶固体形式。

10.根据技术方案7或8所述的方法，其中所述达格列净呈结晶固体形式。

11.根据技术方案7至10中任一项所述的方法，其中所述达格列净呈(S)-丙二醇((S)-PG)溶剂化物的形式，其具有以下结构

12.根据技术方案7至11中任一项所述的方法，其中所述达格列净呈适合口服施用的形式。

13.根据技术方案12所述的方法，其中所述达格列净呈片剂形式。

14.根据技术方案7至13中任一项所述的方法，其中以约2.5mg/天、5mg/天或10mg/天的剂量施用所述达格列净。

15.根据技术方案7至14中任一项所述的方法，其中以约10mg/天的剂量施用所述达格列净。

16.根据技术方案7至15中任一项所述的方法，其中每天一次施用所述达格列净。

17.根据技术方案7至16中任一项所述的方法，其中将所述达格列净与至少一种其他治疗剂组合施用。

18.根据技术方案17所述的方法，其中所述至少一种其他治疗剂选自抗糖尿病药剂、抗肥胖药剂、抗高血脂药剂、抗动脉粥样硬化药剂、抗高血压药剂、抗血小板药剂、抗血栓药剂、盐皮质激素拮抗剂、利尿剂、和抗凝血药剂。

19.根据技术方案17所述的方法，其中所述至少一种其他治疗剂是血管紧张素转换酶抑制剂(ACE抑制剂)。

20.根据技术方案19所述的方法，其中所述ACE抑制剂选自卡托普利、依那普利和赖诺普利。

21.根据技术方案17所述的方法，其中所述至少一种其他治疗剂是血管紧张素受体阻滞剂(ARB)。

22.根据技术方案21所述的方法，其中所述ARB选自缬沙坦、氯沙坦和厄贝沙坦。

23.根据技术方案17至22中任一项所述的方法，其中所述至少一种其他治疗剂在达格列净之前、之后施用或与达格列净同时施用。

24.根据技术方案1至23中任一项所述的方法，其中所述患者满足以下条件中的至少一项：

(a)所述患者未患有常染色体显性遗传或常染色体隐性多囊肾脏病、狼疮性肾炎或与ANCA相关的血管炎；

(b)在治疗之前的6个月内，所述患者未接受针对原发性或继发性肾病的细胞毒性疗法、免疫抑制疗法或其他免疫疗法；

(c)所述患者没有器官移植史；

(d)所述患者对SGLT2抑制剂没有不耐受；

(e)所述患者未患有1型糖尿病(T1D)；

(f)所述患者在治疗时未患有纽约心脏协会(NYHA)IV级充血性心力衰竭；

(g)在治疗之前的12周内，所述患者不具有心肌梗塞(MI)、不稳定型心绞痛、卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)；

(h)所述患者在治疗前12周内未进行冠状动脉血运重建术(经皮冠状动脉介入治疗[PCI]或冠状动脉旁路移植术[CABG])或瓣膜修复/置换，并且不计划进行任何此类手术；

(i)所述患者在肾和心血管(CV)病区域以外没有任何病症，并且有限的预期寿命少于2年；

(j)所述患者在治疗时没有需要治疗的活动性恶性肿瘤；

(k)在治疗时，所述患者无肝损伤(天冬氨酸转氨酶[AST]>正常上限[ULN]的3倍，丙氨酸转氨酶[ALT]>正常上限[ULN]的3倍，或总胆红素>ULN 2倍)；

(l)所述患者未患有选自埃博拉病毒，拉沙热病毒，甲型、乙型、丙型、丁型或戊型肝炎病毒，以及1型或2型HIV的血液传染病；和/或

(m)所述患者不是(1)尚未接受化学或外科手术绝育，或不愿意使用医学上接受的避孕方法，(2)妊娠试验呈阳性，或(3)正在母乳喂养的具有生育潜力的妇女。

25.根据技术方案24所述的方法，其中所述患者满足根据技术方案23所述的条件(a)至(o)中的每一项。

26.根据技术方案1至25中任一项所述的方法，其中所述患者患有CKD伴白蛋白尿。

27.根据技术方案26所述的方法，其中所述患者具有尿白蛋白肌酐比[UACR]≥200且≤5000mg/g。

28.根据技术方案1至27中任一项所述的方法，其中方法降低了患有CKD的患者中的eGFR持续下降≥50％、达到终末期肾病(ESRD)、CV死亡、或肾死亡的复合终点的发生率。

29.根据技术方案28所述的方法，其中当将所述方法添加至患有CKD伴白蛋白尿的患者的当前背景疗法时，所述方法降低了eGFR持续下降≥50％、达到ESRD、CV死亡或肾死亡的主要复合终点的发生率。

30.根据技术方案1至29中任一项所述的方法，其中所述方法降低了所述患者的肾小球内压力、高血压、蛋白尿和/或体液/钠过载量。

31.根据技术方案1至30中任一项所述的方法，其中所述方法相比于基线降低了所述患者的收缩压(BP)。

32.根据技术方案1至31中任一项所述的方法，其中与安慰剂相比，所述方法进一步相比于基线降低了所述患者的收缩BP。

33.根据技术方案31或32所述的方法，其中所述患者的收缩BP是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

34.根据技术方案1至33中任一项所述的方法，其中所述方法相比于基线降低了所述患者的体重。

35.根据技术方案1至34中任一项所述的方法，其中与安慰剂相比，所述方法进一步相比于基线降低了所述患者的体重。

36.根据技术方案34或35所述的方法，其中所述患者的体重是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

37.根据技术方案1至36中任一项所述的方法，其中所述方法相比于基线降低了所述患者的白蛋白尿水平。

38.根据技术方案1至37中任一项所述的方法，其中与安慰剂相比，所述方法进一步相比于基线降低了所述患者的白蛋白尿水平。

39.根据技术方案37或38所述的方法，其中所述患者的白蛋白尿水平是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

40.根据技术方案1至39中任一项所述的方法，其中所述方法不会使所述患者的eGFR相比于基线降低。

41.根据技术方案1至40中任一项所述的方法，其中与安慰剂相比，所述方法相比于基线将所述患者的eGFR以较小程度降低。

42.根据技术方案40或41所述的方法，其中所述患者的eGFR是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

43.根据技术方案1至42中任一项所述的方法，其中所述患者的HbA1c在约6.0％至约6.9％的范围内。

44.根据技术方案43所述的方法，其中所述患者的HbA1c在约5.7％至约6.5％的范围内。

45.根据技术方案1至44中任一项所述的方法，其中与安慰剂相比，所述方法减少了患者的到首次发生CV死亡的时间。

46.根据技术方案45所述的方法，其中所述到首次发生CV死亡的时间是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

47.根据技术方案1至44中任一项所述的方法，其中与安慰剂相比，所述方法减少了患者的到首次发生肾死亡的时间。

48.根据技术方案47所述的方法，其中所述到首次发生肾死亡的时间是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

49.根据技术方案1至48中任一项所述的方法，其中与安慰剂相比，所述方法减少了患者的到首次发生因心力衰竭住院的时间。

50.根据技术方案49所述的方法，其中所述到首次发生因心力衰竭住院的时间是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

51.根据技术方案1至50中任一项所述的方法，其中与安慰剂相比，所述方法减少了患者因心力衰竭住院和/或CV死亡的总数。

52.根据技术方案1至51中任一项所述的方法，其中与安慰剂相比，所述方法相比于基线维持了或改善了所述患者的NYHA等级。

53.根据技术方案52所述的方法，其中所述患者的NYHA等级是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

54.根据技术方案1至53中任一项所述的方法，其中与安慰剂相比，所述方法改善了通过EQ-5D-5L问卷评估的所述患者的健康状况。

55.根据技术方案54所述的方法，其中通过EQ-5D-5L问卷评估的所述患者的健康状况是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

56.根据技术方案1至53中任一项所述的方法，其中与安慰剂相比，所述方法改善了通过KDQOL 36问卷评估的所述患者的健康状况。

57.根据技术方案56所述的方法，其中通过KDQOL 36问卷评估的所述患者的健康状况是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

58.根据技术方案1至57中任一项所述的方法，其中方法除标准护理疗法外还包括施用所述SGLT2抑制剂。

59.根据技术方案58所述的方法，其中所述标准护理疗法包括用以控制合并症的治疗和/或用于将CV死亡和心力衰竭事件的复合减少的治疗。

Claims (20)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的达格列净，用于在预防或延迟患有慢性肾脏病的患者的慢性肾脏病进展中使用；其中所述患者未患有II型糖尿病。

2.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的达格列净，用于在降低患有慢性肾脏病的患者中的估计的肾小球滤过率(eGFR)持续下降、终末期肾脏病(ESKD)、CV和肾死亡的风险中使用；其中所述患者未患有II型糖尿病。

3.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的达格列净，用于在降低患有慢性肾脏病的患者中的估计的肾小球滤过率(eGFR)持续下降、终末期肾脏病(ESKD)、CV和肾死亡、因心力衰竭住院以及全因死亡的风险中使用；其中所述患者未患有II型糖尿病。

4.根据权利要求1-3所述的药物组合物，其中所述估计的肾小球滤过率(eGFR)持续下降≥50％。

5.根据权利要求1-3所述的药物组合物，其中终末期肾脏病包括eGFR持续<15mL/min/1.73m2、开始进行慢性透析治疗和/或进行肾移植。

6.根据权利要求1-3所述的药物组合物，其中所述患者的eGFR≥25且≤75mL/min/1.73m2。

7.根据权利要求1-3所述的药物组合物，其中所述患者的尿白蛋白肌酐比(UACR)≥200且≤5000mg/g。

8.根据权利要求1-3所述的药物组合物，其中还向所述患者施用至少一种标准CKD护理剂。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述至少一种标准护理剂选自血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I或ACE抑制剂)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述血管紧张素转换酶抑制剂选自卡托普利、依那普利和赖诺普利。

11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述血管紧张素受体阻滞剂选自缬沙坦、氯沙坦和厄贝沙坦。

12.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的达格列净，用于在降低患有慢性肾脏病的患者中的估计的肾小球滤过率(eGFR)持续下降、终末期肾脏病(ESKD)、CV和肾死亡的风险中使用；

其中所述患者未患有II型糖尿病；

其中还向所述患者施用至少一种标准CKD护理剂；并且

其中相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，估计的肾小球滤过率(eGFR)持续下降、终末期肾脏病(ESKD)、CV和肾死亡的风险降低。

13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述组合物满足以下条件中的至少一项：

a)相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述组合物导致所述患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比小于1；

b)相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述组合物导致所述患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比在统计上名义上小于1；

c)相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述组合物导致所述患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比为约0.61；

d)相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述组合物导致所述患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比的95％置信区间为约0.51至0.72；

e)相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述组合物在数字上降低所述患者中eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点的绝对风险；

f)相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述组合物导致所述患者中eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点的风险的名义上显著降低；和/或

g)相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述组合物导致所述患者中eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点事件的数字上的减少。

14.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的达格列净，用于在预防或延迟糖尿病前期(糖化血红蛋白≥5.7％且<6.5％)患者中T2D的发生率或发作中使用。

15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述患者是糖尿病前期伴CKD和/或HF。

16.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的达格列净和AZD9977或其药学上可接受的盐，用于在治疗患有慢性肾脏病的患者的慢性肾脏病中使用。

17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述慢性肾脏病进展的减少包括估计的肾小球滤过率(eGFR)持续下降、终末期肾脏病(ESKD)、CV和/或肾死亡。

18.根据权利要求16或权利要求17所述的药物组合物，其中所述患者还具有心力衰竭。

19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述患者的射血分数<55％。

20.根据权利要求16所述的药物组合物，其中AZD9977或其药学上可接受的盐的施用量为每日15-150mg。

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