KR20230137378A - 인자 xia 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 혈전증, 색전증, 응고항진 또는 섬유화 변화의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다:
화합물은 선택적 인자 XIa 억제제, 또는 인자 XIa 및 혈장 칼리크레인의 이중 억제제이다.
화합물은 선택적 인자 XIa 억제제, 또는 인자 XIa 및 혈장 칼리크레인의 이중 억제제이다.
Description
인자 XIa는 혈액 응고의 조절에 수반되는 혈장 세린 프로테아제이다. 혈액 응고는 유기체의 항상성의 조절의 필수적이고 중요한 부분이지만, 비정상적 혈액 응고는 또한 유해 효과를 가질 수 있다. 예를 들어, 혈전증은 심장의 혈관 또는 공동 내부의 혈병의 형성 또는 존재이다. 이러한 혈병은 혈관에 머물러 순환을 차단하고, 심장 발작 또는 졸중을 유도할 수 있다. 혈전색전성 장애는 산업화 사회에서 사망률 및 장애의 가장 큰 원인이다.
혈액 응고는 포유동물의 생존에 필수인 혈류의 제어 과정이다. 응고 과정, 및 상처 치유 후 혈병의 후속 용해가 혈관 손상 후 일어나고 시작되며, 이는 4개의 상으로 나뉠 수 있다. 제1 상인 혈관압박 또는 혈관수축은 손상된 영역에서 혈액 손실의 감소를 유발할 수 있다. 다음 상인 트롬빈에 의한 혈소판 활성화에서, 혈소판은 혈관 벽 손상 부위에 부착되며 혈소판 응집체를 형성한다. 제3 상인 응고 복합체의 형성은 트롬빈의 대량 형성으로 이어지며, 이는 가용성 피브리노겐을 2개의 작은 펩티드로 절단하여 피브린으로 전환시킨다. 제4 상에서, 상처 치유 후, 혈전은 내인성 섬유소용해 시스템의 주요 효소인 플라스민의 작용에 의해 용해된다.
2개의 대안적 경로인 내인성 및 외인성 경로는 피브린 혈병의 형성으로 이어질 수 있다. 이들 경로는 상이한 메카니즘에 의해 개시되지만, 이후 상에서 이들은 합류되어 응고 캐스케이드의 공통의 최종 경로를 제공한다. 응고의 이러한 최종 경로에서, 응고 인자 X는 활성화된다. 활성화된 인자 X는 혈액 중 불활성 전구체 프로트롬빈 순환으로부터의 트롬빈의 형성을 담당한다. 상처 없이 비정상적으로 혈관 벽의 바닥에 혈전이 형성되는 것은 내인성 경로의 결과이다. 조직 손상 또는 상해에 대한 반응으로서의 피브린 혈병 형성은 외인성 경로의 결과이다. 경로 둘 다는 응고 인자로서 공지되어 있는 비교적 다수의 단백질을 포함한다. 내인성 경로는 혈소판으로부터 응고 인자 V, VIII, IX, X, XI 및 XII 및 또한 프리칼리크레인, 고분자량 키니노겐, 칼슘 이온 및 인지질을 요구한다. 인자 XIa의 활성화는 응고의 활성화의 2개의 경로 사이의 교차 중심점이다. 인자 XIa는 혈액 응고에서 중요한 역할을 갖는다.
응고는 혈액이 인공 표면에 노출될 때 (예를 들어, 혈액투석, "온-펌프" 심혈관 수술, 혈관 이식편, 박테리아 패혈증 동안) 세포 표면, 세포 수용체, 세포 파편, DNA, RNA, 및 세포외 매트릭스 상에서 개시된다. 이 과정은 또한 접촉 활성화로 명명된다. 인자 XII의 표면 흡수는 인자 XII 분자에서의 입체형태적 변화를 유발하고, 그에 의해 단백질분해 활성 인자 XII 분자 (인자 XIIa 및 인자 XIIf)에 대한 활성화를 용이하게 한다. 인자 XIIa (또는 XIIf)는 혈장 프리칼리크레인 및 인자 XI를 포함한 다수의 표적 단백질을 갖는다. 활성 혈장 칼리크레인은 추가로 인자 XII를 활성화시켜, 접촉 활성화의 증폭으로 이어진다. 대안적으로, 세린 프로테아제 프롤릴카르복실펩티다제는 세포의 표면 및 매트릭스 상에 형성된 다중단백질 복합체에서 고분자량 키니노겐과 복합체화된 혈장 칼리크레인을 활성화시킬 수 있다 (Shariat-Madar et al., Blood, 108:192-199 (2006)). 접촉 활성화는 혈전증 및 염증의 조절에 대해 부분적으로 원인이 되는 표면 매개 과정이며, 적어도 부분적으로, 섬유소용해-, 보체-, 키니노겐/키닌-, 및 다른 체액 및 세포 경로에 의해 매개된다 (검토를 위해, 문헌 [Coleman, R., "Contact ActivationPathway", Hemostasis and Thrombosis, pp. 103-122, Lippincott Williams & Wilkins (2001); Schmaier, A.H., "Contact Activation", Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105-128 (1998)] 참조). 혈전색전성 질환에 대한 접촉 활성화 시스템의 생물학적 관련성은 인자 XII 결핍 마우스의 표현형에 의해 지지된다. 보다 구체적으로, 인자 XII 결핍 마우스는 여러 혈전증 모델 뿐만 아니라 졸중 모델에서 혈전성 혈관 폐쇄로부터 보호되고, XII 결핍 마우스의 표현형은 XI 결핍 마우스와 동일하였다 (Renne et al., J Exp. Med., 202:271-281 (2005); Kleinschmitz et al., J Exp. Med., 203:513-518 (2006)). 인자 XI이 인자 XIIa로부터 하류라는 사실은 XII 및 XI 결핍 마우스의 동일한 표현형과 조합되어, 접촉 활성화 시스템이 생체내 인자 XI 활성화에서 주요 역할을 할 수 있음을 시사한다.
혈장 칼리크레인은 트립신-유사 세린 프로테아제의 지모겐이고, 혈장에 존재한다. 유전자 구조는 인자 XI의 것과 유사하다. 전체적으로, 혈장 칼리크레인의 아미노산 서열은 인자 XI과 58% 상동성을 갖는다. 내부 I 389-R390 결합에서의 인자 XIIa에 의한 단백질분해 활성화는 중쇄 (371개 아미노산) 및 경쇄 (248개 아미노산)를 산출한다. 혈장 칼리크레인의 활성 부위는 경쇄에 함유되어 있다. 혈장 칼리크레인의 경쇄는 알파 2 마크로글로불린 및 C1-억제제를 포함한 프로테아제 억제제와 반응한다. 흥미롭게도, 헤파린은 고분자량 키니노겐 (HMWK)의 존재 하에 항트롬빈 III에 의한 혈장 칼리크레인의 억제를 유의하게 가속화한다. 혈액에서, 혈장 칼리크레인의 대부분은 HMWK와 복합체를 형성하여 순환한다. 혈장 칼리크레인은 HMWK를 절단하여 브라디키닌을 유리시킨다. 브라디키닌 방출은 혈관 투과성 및 혈관확장의 증가를 유발한다 (검토를 위해, 문헌 [Coleman, R., "Contact Activation Pathway", Hemostasis 및 Thrombosis, pp. 103-122, Lippincott Williams & Wilkins (2001); Schmaier A.H., "Contact Activation", Thrombosis 및 Hemorrhage, pp. 105-128 (1998)] 참조).
C1-에스테라제 억제제에 대한 유전적 결핍을 나타내는 환자는 손, 발, 얼굴, 인후, 생식기 및 위장관을 포함한 신체 전반에 걸친 간헐적 종창을 일으키는 평생 질환인 유전성 혈관부종 (HAE)을 앓는다. 급성 삽화로부터 발생한 수포의 분석은 높은 수준의 혈장 칼리크레인을 함유하는 것으로 제시된 바 있고, 단백질-기반 가역적 혈장 칼리크레인 억제제인 에칼란티드 (칼비터(Kalbitor))로의 치료는 HAE의 급성 발작의 치료를 위해 FDA에 의해 승인되었다 (Schneider, L, et al., J.Allergy Clin.Immunol., 120: p.416 (2007)).
추가로, 혈장 칼리크레인-키닌 시스템은 진행성 당뇨병성 황반 부종 (DME)으로 진단된 환자에서 비정상적으로 풍부하다. 최근 간행물은 혈장 칼리크레인이 당뇨병성 설치류 모델에서 관찰된 망막 혈관 누출 및 기능장애에 기여한다는 것 (A. Clermont, et al., Diabetes, 60:1590 (2011)), 및 소분자 혈장 칼리크레인 억제제를 사용한 치료가 관찰된 망막 혈관 투과성 및 망막 혈류와 관련된 다른 이상을 개선시킨다는 것을 보여준 바 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I의 화합물은 선택적 인자 XIa 억제제 또는 인자 XIa 및 혈장 칼리크레인의 이중 억제제이고, 따라서 혈전증, 색전증, 응고항진 또는 섬유화 변화를 포함한, 인자 XIa 또는 혈장 칼리크레인의 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 1종 이상의 질환 상태의 치료, 억제 또는 호전에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 추가로 혈전증, 색전증, 응고항진 또는 섬유화 변화의 치료에 유용한 다른 약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 치료상 유효한 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 및 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서
R1은 수소, OCHF2, 또는 CF3으로 임의로 치환된 피라졸이고;
R2는 클로로 또는 플루오로이고;
R3은 수소 또는 플루오로이고;
R4는 수소 또는 C1-3 알킬이고;
X는 CH 또는 N이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서
R2는 클로로 또는 플루오로이고;
R4는 수소, CH3 또는 CH2CH3이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서
R2는 클로로 또는 플루오로이고;
R4는 수소, CH3 또는 CH2CH3이고;
X는 CH 또는 N이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서
R2는 클로로 또는 플루오로이고;
R4는 CH3 또는 CH2CH3이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1은 수소이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 OCHF2이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 CF3으로 임의로 치환된 피라졸이다. 실시양태의 부류에서, R1은 CF3으로 치환된 피라졸이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R2는 클로로이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 플루오로이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R3은 수소이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 플루오로이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R4는 CH3이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4는 CH2CH3이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4는 수소이다.
본 발명의 한 실시양태에서, X는 CH이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, X는 N이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
상기 제시된 바람직한 부류 및 하위부류에 대한 언급은 달리 언급되지 않는 한 특정한 및 바람직한 기의 모든 조합을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 구체적 실시양태는 실시예 1 내지 9로서 본원에 확인된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib 또는 화학식 Ic의 화합물 및 제약상 허용되는 담체로 구성된 제약 조성물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 출원에 구체적으로 개시된 임의의 화합물로 구성된 제약 조성물을 포괄하는 것으로 고려된다. 본 발명의 이들 및 다른 측면은 본원에 포함된 교시로부터 명백할 것이다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 중에 본 발명의 화합물을 포함하는, 포유동물에서 혈소판의 손실을 억제하고, 혈소판 응집체의 형성을 억제하고, 피브린의 형성을 억제하고, 혈전 형성을 억제하고, 색전 형성을 억제하고, 염증성 장애를 치료하고, 당뇨병성 망막병증을 치료하고, 유전성 혈관부종을 치료하기 위한 조성물을 포함한다. 이들 조성물은 임의로 항응고제, 항혈소판제 및 혈전용해제를 포함할 수 있다. 조성물은 바람직한 억제를 실시하기 위해 혈액, 혈액 제품 또는 포유동물 기관에 첨가될 수 있다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 중에 본 발명의 화합물을 포함하는, 포유동물에서 불안정형 협심증, 불응성 협심증, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 심방 세동, 혈전성 졸중, 색전성 졸중, 심부 정맥 혈전증, 파종성 혈관내 응고, 피브린의 안구 축적, 및 재소통 혈관의 재폐쇄 또는 재협착을 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 포함한다. 이들 조성물은 임의로 항응고제, 항혈소판제 및 혈전용해제를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 불안정형 협심증, 불응성 협심증, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 심방 세동, 혈전성 졸중, 색전성 졸중, 심부 정맥 혈전증, 파종성 혈관내 응고, 피브린의 안구 축적, 및 재소통된 혈관의 재폐쇄 또는 재협착의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 본 발명의 화합물의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 불안정형 협심증, 불응성 협심증, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 심방 세동, 혈전성 졸중, 색전성 졸중, 심부 정맥 혈전증, 파종성 혈관내 응고, 피브린의 안구 축적, 및 재소통된 혈관의 재폐쇄 또는 재협착을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 공유적으로 또는 비공유적으로 표면에 부착함으로써 포유동물에서 표면의 혈전형성을 감소시키는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 포유동물에서 트롬빈을 억제하거나, 혈전 형성을 억제하거나, 혈전 형성을 치료하거나 또는 혈전 형성을 예방하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또한, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 인자 XIa 억제제이고, 예를 들어 관상 동맥 질환을 예방하는 데 치료 가치를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 화합물과 비교하여 개선된 약동학적 프로파일을 갖는다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 공지된 화합물과 비교하여 효력, 효능 및 약동학적 특성의 보다 우수한 조합을 갖는다.
본원에 사용된 본 발명의 화합물은 구조 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib 및 화학식 Ic의 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 또한 이들이 유리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 전구체로서 또는 다른 합성 조작에서 사용되는 경우에 제약상 허용되지 않는 염을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함한 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포괄되는 염기성 화합물의 염은 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 제조된 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 지칭한다. 본 발명의 염기성 화합물의 대표적인 염은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스피레이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 시클로펜탄 프로피오네이트, 디에틸아세트산, 디글루코네이트, 디히드로클로라이드, 도데실술파네이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄술포네이트, 포름산, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소니코틴산, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 메탄술포네이트, 뮤케이트, 2-나프탈렌술포네이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 포스페이트/디포스페이트, 피멜산, 페닐프로피온산, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 술페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리플루오로아세테이트, 운데코네이트, 발레레이트 등. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 보유하는 경우에, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한 무기 염기로부터 유래된 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 또한 포함된다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 시클릭 아민, 디시클로헥실 아민 및 염기성 이온-교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
이들 염은 공지된 방법에 의해, 예를 들어 등가량의 본 발명의 화합물을 목적 산, 염기 등을 함유하는 용액과 혼합한 다음, 염을 여과하거나 용매를 증류하여 목적 염을 수집함으로써 수득될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 염은 용매 예컨대 물, 에탄올 또는 글리세롤과 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 측쇄의 치환기의 유형에 따라 동시에 산 부가염 및 염기와의 염을 형성할 수 있다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib 또는 화학식 Ic의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 언급된 염 형태 이외에도 내부 염 또는 베타인 (쯔비터이온)을 포함한다.
본 발명은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib 및 화학식 Ic의 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포괄한다. 구체적 입체화학이 표시되지 않는 한, 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib 및 화학식 Ic의 화합물에 존재하는 비대칭의 중심은 모두 서로 독립적으로 (R) 배위 또는 (S) 배위를 가질 수 있다. 키랄 탄소에 대한 결합이 본 발명의 구조 화학식에서 직선으로 도시된 경우, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 이에 따른 각각의 개별 거울상이성질체 및 그의 혼합물 둘 다가 화학식 내에 포괄되는 것으로 이해된다. 특정한 배위가 도시된 경우, 거울상이성질체 (그 중심에 있는 (R) 또는 (S))가 의도된다. 유사하게, 화합물 명칭이 키랄 탄소에 대한 키랄 지정 없이 언급되는 경우, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 이에 따른 개별 거울상이성질체 및 그의 혼합물이 명칭에 의해 포괄되는 것으로 이해된다. 특정한 입체이성질체 또는 그의 혼합물의 제조는 이러한 입체이성질체 또는 혼합물이 수득된 실시예에서 확인될 수 있지만, 이는 어떠한 방식으로도 모든 입체이성질체 및 그의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다는 것을 제한하지 않는다.
특정한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 나타내지 않는 한, 본 발명은 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 2종 이상의 입체이성질체의 혼합물, 예를 들어 모든 비의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 거울상이성질체는 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다로서의 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 라세미체 형태 및 모든 비의 2종의 거울상이성질체의 혼합물 형태인 본 발명의 대상이다. 시스/트랜스 이성질현상의 경우, 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태 둘 다, 뿐만 아니라 이들 형태의 모든 비의 혼합물을 포함한다. 개별 입체이성질체의 제조는, 원하는 경우에, 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 혼합물의 분리, 합성을 위한 입체화학적으로 균일한 출발 물질의 사용, 또는 입체선택적 합성에 의해 수행될 수 있다. 임의로 유도체화는 입체이성질체의 분리 전에 수행될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물의 분리는 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib 또는 화학식 Ic의 화합물의 합성 동안 중간 단계에서 수행될 수 있거나, 또는 최종 라세미 생성물에 대해 수행될 수 있다. 절대 입체화학은, 필요한 경우에, 공지된 배위의 입체생성 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물이 호변이성질체화될 수 있는 경우, 모든 개별 호변이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물이 본 발명의 범주에 포함된다. 본 발명은 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 호변이성질체의 염, 용매화물 (수화물 포함) 및 용매화 염 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 구체적으로 및 일반적으로 기재된 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 동위원소-농축된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 일반적 방법 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
임의의 가변기가 임의의 구성성분에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에 대한 그의 정의는 모든 다른 경우와 독립적이다. 또한, 치환기 및 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. 치환기로부터 고리계 내로 그려진 선은 나타낸 결합이 임의의 치환가능한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다. 고리계가 비시클릭인 경우에, 결합은 비시클릭 모이어티의 어느 하나의 고리 상의 적합한 원자 중 임의의 것에 부착되는 것으로 의도된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 1개 이상의 규소 (Si) 원자가 1개 이상의 탄소 원자 대신에 본 발명의 화합물에 혼입되어, 화학적으로 안정하고 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공할 수 있는 것으로 이해된다. 유사한 C-원소 및 Si-원소 결합을 비교할 때 탄소 및 규소는 그의 공유 반경이 상이하여 결합 거리 및 입체 배열의 차이를 초래한다. 이들 차이는 탄소와 비교할 때 규소-함유 화합물의 크기 및 형상의 미묘한 변화를 초래한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 크기 및 형상 차이가 효력, 용해도, 오프-타겟 활성의 결여, 패키징 특성 등의 미묘한 또는 극적인 변화를 유도할 수 있음을 이해할 것이다. (Diass, J. O. et al. Organometallics (2006) 5:1188-1198; Showell, G.A. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006) 16:2555-2558).
본 발명의 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고, 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 관련 기술분야에 공지된 기술 뿐만 아니라 하기 제시된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다. 치환기가 그 자체로 1개 초과의 기로 치환되는 경우에, 안정한 구조가 생성되는 한, 이들 다중 기는 동일한 탄소 상에 또는 상이한 탄소 상에 있을 수 있는 것으로 이해된다. 어구 (1개 이상의 치환기로) "임의로 치환된"은 해당 기가 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있음을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 무정형 형태 및/또는 1종 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있고, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib 및 화학식 Ic의 화합물의 이러한 모든 무정형 및 결정질 형태 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 이러한 용매화물 및 수화물, 특히 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물은 마찬가지로 비용매화 및 무수 형태와 함께 본 발명의 범주 내에 포괄된다.
또한, 카르복실산 (-COOH) 또는 알콜 기가 본 발명의 화합물에 존재하는 경우에, 카르복실산 유도체의 제약상 허용되는 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸 또는 피발로일옥시메틸, 또는 알콜의 아실 유도체, 예컨대 O-아세틸, O-피발로일, O-벤조일 및 O-아미노아실이 사용될 수 있다. 지속-방출 또는 전구약물 제제로서 사용하기 위한 용해도 또는 가수분해 특징을 변형시키기 위해 관련 기술분야에 공지된 에스테르 및 아실 기가 포함된다.
생체내에서 본 발명의 범주 내의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 전구약물 변형은 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 예를 들어, 에스테르는 임의로 이용가능한 카르복실산 기의 에스테르화에 의해 또는 화합물 내 이용가능한 히드록시 기 상의 에스테르의 형성에 의해 생성될 수 있다. 유사하게, 불안정성 아미드가 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르 또는 아미드는 특히 생체내에서 산 (또는 전환이 일어나는 유체 또는 조직의 pH에 따라 -COO-) 또는 히드록시 형태로 다시 가수분해될 수 있는 전구약물로서 작용하도록 제조될 수 있으며, 그 자체가 본 발명의 범주 내에 포괄된다. 제약상 허용되는 전구약물 변형의 예는 -C1-6알킬 에스테르, 및 페닐 에스테르로 치환된 -C1-6알킬을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 본원에 기재되고 청구된 일반적 구조 화학식, 실시양태 및 구체적 화합물 내의 화합물은, 달리 명시되지 않는 한, 그의 염, 모든 가능한 입체이성질체 및 호변이성질체, 물리적 형태 (예를 들어, 무정형 및 결정질 형태), 용매화물 및 수화물 형태, 및 이들 형태의 임의의 조합, 뿐만 아니라 그의 염, 그의 전구약물 형태, 및 그의 전구약물 형태의 염을 포괄한다.
언급된 경우를 제외하고는, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다.
"셀라이트(Celite)®" (플루카(Fluka))는 규조토이고, "셀라이트"로 지칭될 수 있다.
본원에 나타낸 경우를 제외하고, 비시클릭 고리계는 2개의 고리가 2개의 원자를 공유하는 융합된 고리계, 및 2개의 고리가 1개의 원자를 공유하는 스피로 고리계를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib 또는 화학식 Ic 중 적어도 1종의 화합물 및/또는 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib 또는 화학식 Ic의 화합물의 제약상 허용되는 염 및/또는 임의로 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib 또는 화학식 Ic의 화합물의 입체이성질체 형태 또는 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib 또는 화학식 Ic의 화합물의 입체이성질체 형태의 제약상 허용되는 염을, 제약상 적합하고 제약상 허용되는 비히클, 첨가제 및/또는 다른 활성 물질 및 보조제와 함께 함유하는 의약에 관한 것이다.
항응고 요법은 다양한 혈전성 상태, 특히 관상 동맥 및 뇌혈관 질환의 치료 및 예방을 위해 지시된다. 이 분야에 경험이 있는 사람은 항응고 요법을 필요로 하는 상황을 용이하게 인지한다. 본원에 사용된 용어 "환자"는 포유동물 예컨대 영장류, 인간, 양, 말, 소, 돼지, 개, 고양이, 래트 및 마우스를 의미한다.
화합물은 선택적 인자 XIa 억제제 또는 인자 XIa 및 혈장 칼리크레인의 이중 억제제일 수 있다. 인자 XIa 또는 이중 인자 XIa/혈장 칼리크레인 억제는 혈전성 상태를 갖는 개체의 항응고 요법에서 유용할 뿐만 아니라, 혈액 응고의 억제가 요구되는 경우에, 예컨대 저장된 전혈의 응고를 방지하고 시험 또는 저장을 위한 다른 생물학적 샘플에서의 응고를 방지하는 데 유용하다. 따라서, 인자 XIa 또는 이중 인자 XIa/혈장 칼리크레인 억제제는 트롬빈을 함유하거나 함유하는 것으로 추측되고, 예를 들어 포유동물의 혈액을 혈관 이식편, 스텐트, 정형외과 보철물, 심장 보철물 및 체외 순환 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택된 물질과 접촉시킬 때 혈액 응고가 억제되는 것이 바람직한 임의의 매체에 첨가되거나 또는 그와 접촉될 수 있다.
본 발명의 화합물은 포유동물에서 정맥 혈전색전증 (예를 들어, 분리된 혈전에 의한 정맥의 폐쇄 또는 폐색; 분리된 혈전에 의한 폐 동맥의 폐쇄 또는 폐색), 심인성 혈전색전증 (예를 들어, 분리된 혈전에 의한 심장의 폐쇄 또는 폐색), 동맥 혈전증 (예를 들어, 동맥에 의해 공급되는 조직의 경색을 유발할 수 있는 동맥 내의 혈전의 형성), 아테롬성동맥경화증 (예를 들어, 불규칙하게 분포된 지질 침착물을 특징으로 하는 동맥경화증)을 치료 또는 예방하는 데, 혈액을 응고시키기 위해 혈액과 접촉하는 디바이스의 성향을 낮추는 데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물로 치료 또는 예방될 수 있는 정맥 혈전색전증의 예는 정맥의 폐쇄, 폐동맥의 폐쇄 (폐 색전증), 심부 정맥 혈전증, 암 및 암 화학요법과 연관된 혈전증, 혈전성향성 질환과 함께 유전되는 혈전증 예컨대 단백질 C 결핍, 단백질 S 결핍, 항트롬빈 III 결핍, 및 인자 V 라이덴, 및 후천성 혈전성향성 장애로부터 유발되는 혈전증 예컨대 전신 홍반성 루푸스 (염증성 결합 조직 질환)을 포함한다. 또한 정맥 혈전색전증에 관해서, 본 발명의 화합물은 유치 카테터의 개존성을 유지하는 데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물로 치료 또는 예방될 수 있는 심인성 혈전색전증의 예는 혈전색전성 졸중 (뇌 혈액 공급 손상과 관련된 신경계 고통을 유발하는 분리된 혈전), 심방 세동과 연관된 심인성 혈전색전증 (상부 심방실 근육 피브릴의 빠르고 불규칙한 움찔수축), 인공 심장 판막 예컨대 기계적 심장 판막과 연관된 심인성 혈전색전증, 및 심장 질환과 연관된 심인성 혈전색전증을 포함한다.
동맥 혈전증의 예는 불안정형 협심증 (관상 기원의 흉부의 중증 협착성 통증), 심근경색 (불충분 혈액 공급으로 인한 심장 근육 세포 사멸), 허혈성 심장 질환 (혈액 공급의 폐쇄로 인한 (예컨대 동맥 협소화에 의한) 국부 빈혈), 경피 경관 관상 동맥성형술 동안 또는 그 후의 재폐쇄, 경피 경관 관상 동맥성형술 후의 재협착, 관상 동맥 우회로 이식의 폐쇄, 및 폐쇄성 뇌혈관 질환을 포함한다. 또한 동맥 혈전증에 관해서, 본 발명의 화합물은 동정맥 캐뉼라에서 개존성을 유지하는 데 유용할 수 있다.
아테롬성동맥경화증의 예는 동맥경화증을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 칼리크레인 억제제일 수 있고, 유전성 혈관부종의 치료에 특히 유용할 수 있다.
혈액과 접촉하는 장치의 예는 혈관 이식편, 스텐트, 정형외과 보철물, 심장 보철물, 및 체외 순환 시스템을 포함한다.
본 발명에 따른 의약은 경구, 흡입, 직장 또는 경피 투여에 의해 또는 피하, 관절내, 복강내 또는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 스텐트를 화학식 I, Ia, Ib 및 Ic의 화합물 및 신체에서 혈액과 접촉하는 다른 표면으로 코팅하는 것이 가능하다.
본 발명은 또한 제약상 적합하고 제약상 허용되는 담체 및 임의로 추가의 적합한 활성 물질, 첨가제 또는 보조제를 사용하여 화학식 I, Ia, Ib 및 Ic의 1종 이상의 화합물을 적합한 투여 형태가 되도록 하는 것을 포함하는, 의약의 제조 방법에 관한 것이다.
적합한 고체 또는 생약 제제 형태는, 예를 들어 과립, 분말, 코팅된 정제, 정제, (마이크로)캡슐, 좌제, 시럽, 주스, 현탁액, 에멀젼, 점적제 또는 활성 물질의 지속 방출을 갖는 주사가능한 용액 및 제제이며, 그의 제조에서 통상의 부형제, 예컨대 비히클, 붕해제, 결합제, 코팅제, 팽윤제, 활택제 또는 윤활제, 향미제, 감미제 및 가용화제가 사용된다. 언급될 수 있는 빈번하게 사용되는 보조제는 탄산마그네슘, 이산화티타늄, 락토스, 만니톨 및 다른 당, 활석, 락토스, 젤라틴, 전분, 셀룰로스 및 그의 유도체, 동물성 및 식물성 오일, 예컨대 대구 간 오일, 해바라기, 땅콩 또는 참깨 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매, 예컨대 멸균수 및 1가 또는 다가 알콜, 예컨대 글리세롤이다.
인자 XIa 억제제 또는 이중 인자 XIa/혈장 칼리크레인 억제제를 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정한 화합물 또는 그의 염을 포함한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 숙련된 의사 또는 수의사는 상태의 진행을 예방, 대응 또는 정지시키는 데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib 및 화학식 Ic의 화합물은 단독요법, 및 항혈전제 (항응고제 및 혈소판 응집 억제제), 혈전용해제 (플라스미노겐 활성화제), 다른 전섬유소용해 활성 물질, 혈압강하제, 혈당 조절제, 지질-저하제 및 항부정맥제를 포함한 다른 치료제와의 조합 둘 다로 투여될 수 있다.
인자 XIa 억제제 또는 이중 인자 XIa/혈장 칼리크레인 억제제는, 또한 다른 인자 XIa 억제제, 트롬빈 억제제, 트롬빈 수용체 길항제, 인자 VIIa 억제제, 인자 Xa 억제제, 인자 IXa 억제제, 인자 XIIa 억제제, 아데노신 디포스페이트 항혈소판제 (예를 들어, P2Y12 길항제), 피브리노겐 수용체 길항제 (예를 들어 불안정형 협심증을 치료 또는 예방하거나 또는 혈관성형술 후 재폐쇄 및 재협착을 예방하기 위함), 다른 항응고제 예컨대 아스피린을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 적합한 항응고제 및 혈전용해제 예컨대 플라스미노겐 활성화제 또는 스트렙토키나제와 공-투여되어 다양한 혈관 병리상태의 치료에서 상승작용적 효과를 달성할 수 있다. 이러한 항응고제는, 예를 들어 아픽사반, 다비가트란, 칸그렐로르, 티카그렐로르, 보라팍사르, 클로피도그렐, 에독사반, 미포메르센, 프라수그렐, 리바록사반 및 세물로파린을 포함한다. 예를 들어, 관상 동맥 질환을 앓고 있는 환자, 및 혈관성형술 시술을 받는 환자는 피브리노겐 수용체 길항제 및 트롬빈 억제제의 공투여로부터 이익을 얻을 것이다. 인자 XIa 억제제는 혈전 형성 후에 먼저 투여될 수 있고, 조직 플라스미노겐 활성화제 또는 다른 플라스미노겐 활성화제는 그 후에 투여된다.
대안적으로 또는 추가적으로, 1종 이상의 추가의 약리학적 활성제는 본 발명의 화합물과 조합되어 투여될 수 있다. 추가의 활성제 (또는 활성제들)는 본 발명의 화합물과 상이한, 투여 후 제약 활성 형태로 전환되는 전구약물을 포함한, 체내에서 활성인 제약 활성제 (또는 활성제들)를 의미하는 것으로 의도되고, 또한 이러한 형태가 상업적으로 판매되거나 또는 달리 화학적으로 가능한 경우에 상기 추가의 활성제의 유리-산, 유리-염기 및 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일반적으로, 항고혈압제, 추가의 이뇨제, 항아테롬성동맥경화제, 예컨대 지질 변형 화합물, 항당뇨병제 및/또는 항비만제를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 임의의 적합한 추가의 활성제 또는 활성제들은 단일 투여 제제 (고정 용량 약물 조합물)로 본 발명의 화합물과 임의의 조합으로 사용될 수 있거나, 또는 활성제의 동시 또는 순차적 투여 (개별 활성제의 공-투여)를 가능하게 하는 1종 이상의 개별 투여 제제로 환자에게 투여될 수 있다. 사용될 수 있는 추가의 활성제의 예는 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들어, 알라세프릴, 베나제프릴, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨티프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 또는 트란돌라프릴); 안지오텐신 II 수용체 길항제 (안지오텐신 수용체 차단제 또는 ARB로도 공지되어 있으며, 유리-염기, 유리-산, 염 또는 전구약물 형태일 수 있음), 예컨대 아질사르탄, 예를 들어 아질사르탄 메독소밀 칼륨 (에다비(EDARBI)®), 칸데사르탄, 예를 들어 칸데사르탄 실렉세틸 (아타칸드(ATACAND)®), 에프로사르탄, 예를 들어 에프로사르탄 메실레이트 (테베탄(TEVETAN)®), 이르베사르탄 (아바프로(AVAPRO)®), 로사르탄, 예를 들어 로사르탄 칼륨 (코자(COZAAR)®), 올메사르탄, 예를 들어 올메사르탄 메독시밀 (베니카(BENICAR)®), 텔미사르탄 (미카르디스(MICARDIS)®), 발사르탄 (디오반(DIOVAN)®), 및 티아지드-유사 이뇨제, 예컨대 히드로클로로티아지드와 조합되어 사용되는 임의의 이들 약물 (예를 들어, 하이자(HYZAAR)®, 디오반 HCT®, 아타칸드 HCT®) 등); 칼륨 보존성 이뇨제, 예컨대 아밀로리드 HCl, 스피로노락톤, 에플레라논, 트리암테렌 (각각 HCTZ와 함께 또는 없이); 중성 엔도펩티다제 억제제 (예를 들어, 티오르판 및 포스포르아미돈); 알도스테론 길항제; 알도스테론 신타제 억제제; 레닌 억제제; 엔알크레인; RO 42-5892; A 65317; CP 80794; ES 1005; ES 8891; SQ 34017; 알리스키렌; (2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-카르바모일-2-메틸프로필)-5-아미노-4-히드록시-2,7-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-옥탄아미드 헤미푸마레이트) SPP600, SPP630 및 SPP635); 엔도텔린 수용체 길항제; 혈관확장제 (예를 들어 니트로프루시드); 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 암로디핀, 니페디핀, 베라파밀, 딜티아젬, 펠로디핀, 갈로파밀, 닐루디핀, 니모디핀, 니카르디핀); 칼륨 채널 활성화제 (예를 들어, 니코란딜, 피나시딜, 크로마칼림, 미녹시딜, 아프릴칼림, 로프라졸람); 교감신경차단제; 베타-아드레날린성 차단 약물 (예를 들어, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤, 메토프롤롤 타르테이트, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 티몰롤); 알파 아드레날린성 차단 약물 (예를 들어, 독사조신, 프라조신 또는 알파 메틸도파); 중추성 알파 아드레날린성 효능제; 말초 혈관확장제 (예를 들어 히드랄라진); 지질 저하제, 예를 들어, HMG-CoA 리덕타제 억제제 예컨대 심바스타틴 및 로바스타틴 (락톤 전구약물 형태로 조코르(ZOCOR)® 및 메바코르(MEVACOR)® 하에 시판되고 투여 후 억제제로서 기능함), 및 디히드록시 개방 고리 산 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 제약상 허용되는 염 예컨대 아토르바스타틴 (특히 리피토르(LIPITOR)® 하에 판매되는 칼슘 염), 로수바스타틴 (특히 크레스토르(CRESTOR)® 하에 판매되는 칼슘 염), 프라바스타틴 (특히 프라바콜(PRAVACHOL)® 하에 판매되는 나트륨 염), 및 플루바스타틴 (특히 레스콜(LESCOL)® 하에 판매되는 나트륨 염); 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 에제티미브 (제티아(ZETIA)®), 및 임의의 다른 지질 저하제, 예컨대 상기 언급된 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 특히 심바스타틴 (비토린(VYTORIN)®) 또는 아토르바스타틴 칼슘과 조합된 에제티미브; 즉시-방출 또는 제어 방출 형태의 니아신, 및 특히 DP 길항제, 예컨대 라로피프란트 및/또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제와 조합된 니아신; 니아신 수용체 효능제, 예컨대 아시피목스 및 아시프란, 뿐만 아니라 니아신 수용체 부분 효능제; 대사 변경제, 예컨대 당뇨병의 치료를 위한 인슐린 감작제 및 관련 화합물, 예컨대 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민), 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드, 나테글리니드), 술포닐우레아 (예를 들어, 클로르프로파미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부리드, 톨라자미드, 톨부타미드), 글리타존으로도 지칭되는 티아졸리딘디온 (예를 들어, 피오글리타존, 로시글리타존), 알파 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨), 디펩티딜 펩티다제 억제제, (예를 들어, 시타글립틴 (자누비아(JANUVIA)®), 알로글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 게미글립틴), 에르고트 알칼로이드 (예를 들어, 브로모크립틴), 조합 의약, 예컨대 자누메트(JANUMET)® (시타글립틴과 메트포르민), 및 주사가능한 당뇨병 의약, 예컨대 엑세나티드 및 프람린티드 아세테이트; 글루코스 흡수의 억제제, 예컨대 나트륨-글루코스 수송체 (SGLT) 억제제 및 그의 다양한 이소형, 예컨대 SGLT-1, SGLT-2 (예를 들어, ASP-1941, TS-071, BI-10773, 토포글리플로진, LX-4211, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 에르투글리플로진, 이프라글리플로진, 레모글리플로진 및 소타글리플로진), 및 SGLT-3; 또는 디아족시드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 상기 언급된 질환의 예방 또는 치료에 유익한 다른 약물과 함께; 및 예컨대 화학적으로 가능한 경우에 상기 의약 작용제의 유리-산, 유리-염기 및 제약상 허용되는 염 형태, 전구약물 형태, 예를 들어 에스테르 및 전구약물의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 언급된 제약 약물의 상표 명칭은 활성제(들)의 시판 형태의 예시를 위해 제공되며; 이러한 제약 약물은 본 발명의 화합물과의 공동 또는 순차적 투여를 위한 개별 투여 형태로 사용될 수 있거나, 또는 그 안의 활성제(들)는 본 발명의 화합물을 포함한 고정 용량 약물 조합물로 사용될 수 있다.
다른 적합한 항혈소판제, 항응고제 또는 혈전용해제와 조합된 본 발명의 인자 XIa 억제제 또는 인자 XIa/혈장 칼리크레인 억제제의 전형적인 용량은 추가의 항혈소판제, 항응고제 또는 혈전용해제의 공투여 없이 투여된 인자 XIa 억제제의 용량과 동일할 수 있거나, 또는 환자의 치료적 필요에 따라, 추가의 항혈소판제, 항응고제 또는 혈전용해제의 공투여 없이 투여된 트롬빈 억제제의 용량보다 실질적으로 적을 수 있다.
화합물은 포유동물에게 치료 유효량으로 투여된다. "치료 유효량"은 포유동물에게 단독으로 또는 추가의 치료제와 조합되어 투여되는 경우에, 숙주에서 혈전색전성 및/또는 염증성 질환 상태를 치료 (즉, 예방, 억제 또는 호전)하거나 또는 질환의 진행을 치료하는 데 유효한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 치료 유효량으로 포유동물에게 단독으로 투여된다. 그러나, 본 발명의 화합물은 또한 하기 정의된 바와 같은 추가의 치료제와 조합하여 포유동물에게 치료 유효량으로 투여될 수 있다. 조합물로 투여되는 경우, 화합물의 조합물은 반드시는 아니지만 바람직하게는 상승작용적 조합물이다. 예를 들어 문헌 [Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55]에 기재된 바와 같은 상승작용은, 조합으로 투여되는 경우의 화합물의 효과 (이 경우에, 목적하는 표적의 억제)가 단일 작용제로서 개별적으로 투여되는 경우의 각각의 화합물의 상가적 효과보다 더 큰 경우에 발생한다. 일반적으로, 상승작용적 효과는 화합물의 준최적 농도에서 가장 명백하게 입증된다. 상승작용은 개별 성분과 비교하여 조합물의 보다 낮은 세포독성, 항응고 효과 증가, 또는 일부 다른 유익한 효과의 관점에서 있을 수 있다.
"조합하여 투여되는" 또는 "조합 요법"은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제가 치료될 포유동물에게 공동으로 투여되는 것을 의미한다. 조합하여 투여되는 경우, 각각의 성분은 동시에 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로, 그러나 목적하는 치료 효과를 제공하도록 시간상 충분히 가깝게 투여될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 몇몇 측면의 예시로서 의도되는 실시예에 개시된 구체적 실시양태에 의해 범주가 제한되지 않으며, 기능적으로 동등한 임의의 실시양태가 본 발명의 범주 내에 있다. 실제로, 본원에 나타내고 기재된 것 이외의 본 발명의 다양한 변형이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이고, 첨부된 청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
일반적 방법
본 발명의 화합물을 제조하는 일부 방법이 하기 반응식 및 실시예에 예시된다. 출발 물질 및 필요한 중간체는 일부 경우에 상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌 절차에 따라 또는 본원에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 문헌에 공지되거나 실험 절차에 예시된 다른 표준 조작 뿐만 아니라 하기 반응식에 제시된 바와 같은 반응을 사용함으로써 제조될 수 있다. 반응식에 나타낸 바와 같은 치환기 넘버링은 청구범위에 사용된 것과 반드시 상관관계가 있는 것은 아니며, 종종 명확성을 위해, 단일 치환기는 상기 본원의 정의 하에 다중 치환기가 허용되는 화합물에 부착되어 제시된다. 본 발명의 화합물을 생성하는 데 사용된 반응은 문헌에 공지되거나 또는 실험 절차에 예시될 수 있는 다른 표준 조작, 예컨대 에스테르 가수분해, 보호기의 절단 등 뿐만 아니라 본원 반응식 및 실시예에 나타낸 바와 같은 반응을 사용함으로써 수행된다. 출발 물질은 관련 기술분야에 공지되거나 또는 본원에 예시된 바와 같은 절차에 따라 제조된다.
본 발명의 화합물은 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 일부 경우에, 최종 생성물은, 예를 들어 치환기의 조작에 의해 추가로 변형될 수 있다. 이와 같은 조작은 통상의 기술자에게 통상적으로 공지된 환원, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해 반응을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 상기 반응식을 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하거나 또는 원치않는 반응 생성물을 피하기 위해 달라질 수 있다. 반응식이 예시이기 때문에, 본 발명은 표현된 화학 반응 및 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원에서 사용되는 다양한 출발 물질의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 기술 범위 내에 있다. 하기 실시예는 본 발명이 보다 완전히 이해될 수 있도록 제공된다. 이들 실시예는 단지 예시를 위해 제시된 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예 및 중간체에서의 개별 입체이성질체의 절대 입체화학은 실시예에서 달리 언급되거나 명명법에서 명백하게 언급되지 않는 한 결정되지 않는다.
약어는 다음과 같이 사용되고 정의된다:
S-(+)-DTBM-Segphos®는 (S)-(+)-5,5'-비스[디(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-4,4'-논-1,3-벤조디옥솔이고; xphos-G2는 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)이고; 카탁시움(cataCXium)® A Pd G2는 클로로[(디(1-아다만틸)-N-부틸포스핀)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II)이고; 이는 시그마 알드리치로부터 입수가능하다.
Ac 아세틸
Ar 아릴
aq 수성
Bn 벤질
Boc tert-부틸옥시카르보닐
t-Bu tert-부틸
18-크라운-6 1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸
DAST 디에틸아미노황트리플루오라이드
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DEA 디에틸아민
DIAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIEA 또는 DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA 디메틸아세트아미드
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMPU 1,3-디메틸-테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
DMSO 디메틸 술폭시드
DPPA 디페닐포스포릴아지드
EDC 또는 EDCI N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드
ESMS 전기분무 질량 분광분석법
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
Et3N 트리에틸아민
h 시간
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드헥사플루오로포스페이트
Hex 헥산
HOBt 히드록시벤조트리아졸 수화물
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 이소프로판올
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
m-CPBA m-클로로퍼옥시벤조산
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
min 분
μL 마이크로리터
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
NMR 핵 자기 공명
NIS N-아이오도숙신이미드MS 질량 분광측정법
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
Pd/C 탄소상 팔라듐
Ph 페닐
Py 피리딘
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
PPh3 트리페닐포스핀
TBAI 테트라부틸암모늄 아이오다이드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMEDA 테트라메틸에틸렌디아민
TMS 테트라메틸실란
rt 실온
SEM 2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
NMR 스펙트럼은 배리안(VARIAN) NMR 시스템 (400, 500 또는 600 MHz) 및 브루커(BRUKER) NMR 시스템 (400, 500 MHz) 상에서 측정하였다. 화학적 이동을 TMS로부터의 ppm 다운필드 및 업필드로 보고하고, 내부 TMS 또는 용매 공명 (1H NMR: CDCl3에 대해 δ 7.27, (CD3)(CHD2)SO에 대해 δ 2.50, 및 13C NMR: CDCl3에 대해 δ 77.02, (CD3)2SO에 대해 δ 39.51)을 참조하였다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz)로 표현되고, 스핀 다중도는 s (단일선), d (이중선), dd (이중 이중선), t (삼중선), m (다중선) 및 br (넓음)로 주어진다. 키랄 분해를 워터스 타르 80 SFC 또는 베르게르 MG II, 타르 80 SFC, 워터스 80 SFC, 세피아텍 100 SFC, 워터스 200 SFC, 타르 350 SFC, 베르게르 MG III 정제용 SFC 시스템 상에서 수행하였다. LCMS 데이터를 시마다즈 LCMS-2020, 시마다즈 LCMS-2010EV, 또는 애질런트 1100 시리즈 LCMS, 또는 워터스 액퀴티 LCMS 기기 상에서 0.02에서 0.1% TFA를 함유하는 물 중 MeCN 구배를 사용하는 C18 칼럼을 사용하여 기록하였다. UV 검출은 220 및/또는 254 nm에서였고, ESI 이온화를 MS 검출에 사용하였다.
키랄 분해가 키랄 칼럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 달성된 경우에, SFC 키랄 분해에 사용된 키랄 칼럼은 나타낸 바와 같다.
또한, TLC는 박층 크로마토그래피이고; UV는 자외선이고; W는 와트이고; wt. %는 중량 백분율이고; x g은 중력 배수이고; αD는 589 nm에서의 편광의 비광회전이고; ℃는 섭씨 온도이고; % w/v는 후자의 작용제의 부피 대비 전자의 작용제의 중량 백분율이고; Hz는 헤르츠이고; cpm은 분당 카운트이고; δH는 화학적 이동이고; d는 이중선이고; dd는 이중선의 이중선이고; MHz는 메가헤르츠이고; MS는 질량 스펙트럼이고, ESMS에 의해 수득된 질량 스펙트럼은 본원에서 "LCMS"로 표시될 수 있고; m/z는 질량 대 전하 비이고; n은 노르말이고; N은 노르말이고; nm은 나노미터이고; nM은 나노몰이다.
"인간 FXIa Ki (nM)"는 인간 인자 XIa Ki (nM)이다.
반응식
반응식 1은 본 발명의 화합물의 제조를 위한 하나의 합성 순서를 예시한다. 화학식 (8)의 마크로사이클은 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 중간체 마크로시클릭 코어 2의 제조는 중간체 섹션에 상세하게 기재되어 있고, 이러한 시스템과 관련된 일반적 방법은 국제 특허 공개 WO 2017/074832에 기재되어 있다. Y가 적합하게 반응성인 할라이드인 화합물 예컨대 1은 스즈키 반응을 사용하여 적절한 보론산 2 또는 보론산 에스테르와 커플링시킬 수 있다. 메틸 또는 에틸 에스테르는 아이오딘화에 이어서 메탄올 또는 에탄올의 존재 하에 탄산화 반응을 통해 화합물 3의 이미다졸 상에 도입할 수 있다. 화합물 5의 올레핀의 화합물 6으로의 후속 환원은 Rh 촉매/S-(+)-DTBM-Segphos® 시약 시스템의 사용을 통해 거울상이성질체 풍부화가 수득될 수 있는 비대칭 수소화 공정을 통해 수행할 수 있다. 7에서의 N-옥시드의 형성은 산화제 예컨대 옥손 또는 퍼아세트산을 사용한 6의 피리딘의 산화를 통해 달성할 수 있다. 최종적으로, 7의 SEM 보호기의 제거는 TFA로의 처리를 통해 수행하여 화학식 (8)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 1
중간체 1
메틸 (3-아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바메이트
단계 1: (4-브로모-3-니트로페닐)카르바메이트
2-Me-THF (2.5 L) 중 4-브로모-3-니트로아닐린 (500.0 g, 2.30 mol, 1 당량)에 DIEA (655.0 g, 5.07 mol, 883.0 mL, 2.2 당량)를 한 번에 첨가하였다. 이어서, 메틸 카르보노클로리데이트 (261.0 g, 2.76 mol, 214.0 mL, 1.2 당량)를 온도를 20 - 48℃로 유지하면서 0.5시간에 걸쳐 반응물에 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 숙성시켰다. 이어서, 이를 20℃로 냉각시켰다. 반응물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 석유 에테르로 슬러리화하였다. 이어서, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 메틸 (4-브로모-3-니트로페닐)카르바메이트를 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) 8.03 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.45-7.47 (m, 1 H), 6.99(s, 1 H), 3.81 (s, 3 H).
단계 2: 메틸 (3-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바메이트
교반용 자석이 구비된 3L 3구 플라스크에 디옥산 (2.7 L) 중 메틸 (4-브로모-3-니트로페닐)카르바메이트 (450.0 g, 1.64 mol, 1.0 당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란 (456.9 g, 1.80 mol, 1.1 당량), KOAc (353.2 g, 3.60 mol, 2.2 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (59.8 g, 0.08 mol, 0.05 당량)를 25℃에서 첨가하였다. 반응물을 N2로 3회 퍼징한 다음, 80℃로 가열하고, 7시간 동안 숙성시켰다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE 중에 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 50:1에서 4:1)로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 (3-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바메이트를 수득하였다. 1H NMR: 400 MHz CDCl3 δ: 8.18 (s, 1 H), 7.69-7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.46-7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 1.42 (s, 12 H)
단계 3: 메틸 (3-아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바메이트
건조된 수소화 병에 Pd/C (3.0 g, 10.0% 순도), MeOH (1.5 L), 및 메틸 (3-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바메이트 (60.0 g, 0.18 mol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 용기를 진공 하에 탈기하고, H2로 3회 퍼징하였다. 이어서, 반응물을 H2 (20 Psi) 하에 25℃에서 2시간 동안 숙성시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 메틸 (3-아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바메이트를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 292.9 [M+H]+.
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.46-6.49 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.33 (s, 12H)
중간체 2
(5-브로모피리딘-2-일)(4-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)메타논
단계 1: 4-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸
0℃에서 DMF (200 mL) 중 NaH (4.21 g, 105 mmol, 60%wt)의 현탁액에 4-아이오도-1H-이미다졸 (17 g, 88 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 이를 1시간 동안 교반하고, SEM-Cl (16.07 g, 96 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 빙수 (200 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3x50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 10:1에서 3:1 v/v로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/z: 325 (M+H).
단계 2: 5-브로모-N-메톡시-N-메틸피콜린아미드
0℃에서 DCM (200 mL) 중 5-브로모피콜린산 (15 g, 74.3 mmol)의 용액에 EDC (21.35 g, 111 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (10.86 g, 111 mmol) 및 피리딘 (15.01 mL, 186 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (250 mL)로 희석하고, 1N HCl (50 mL)에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ES+) m/z: 245, 247 (M+H).
단계 3: (5-브로모피리딘-2-일)(4-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)메타논
-78℃에서 THF (100 mL) 중 4-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (15.88 g, 49.0 mmol)의 용액에 LDA의 용액 (26.5 mL, 53.0 mmol, THF 중 2 M)을 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, THF (20 mL) 중 5-브로모-N-메톡시-N-메틸피콜린아미드 (10 g, 40.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이것을 포화 수성 염화암모늄 (10 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 10:1 v/v로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.81 (s, 2H),3.65 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
중간체 3
메틸 (3-아미노-4-(2-(5-브로모피콜리노일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)카르바메이트
중간체 2 (40 g, 79 mmol), 중간체 1 (25.3 g, 87 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (4.55 g, 3.94 mmol), DMF (354 mL) 및 삼염기성 인산칼륨 (50.1 g, 236 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 대부분의 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 (3x100 mL)에 이어서 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/헥산, 구배로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/z: 546, 548 [M+H].
중간체 4
5-(벤조[d]티아졸-2-일술포닐)-2,2-디메틸펜탄산
단계 1: 메틸 5-(벤조[d]티아졸-2-일티오)펜타노에이트
벤조[d]티아졸-2-티올 (220 g, 1.32 mol) 및 메틸 5-브로모펜타노에이트 (282.2 g, 1.45 mol)를 교반용 자석이 구비된 3구 둥근 바닥 플라스크에서 20℃에서 아세톤 (2.0 L)과 합하였다. 여기에 K2CO3 (181.8 g, 1.32 mol)를 20℃에서 한 번에 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 5-(벤조[d]티아졸-2-일티오)펜타노에이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 메틸 5-(벤조[d]티아졸-2-일티오)-2-메틸펜타노에이트
교반용 자석이 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크에 건조 THF (1.5 L) 중 메틸 5-(벤조[d]티아졸-2-일티오)펜타노에이트 (300.0 g, 1.07 mol) 및 CH3I (151.3 g, 1.07 mol)를 20℃에서 채웠다. 반응물을 -70℃로 냉각시킨 후, 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서 LiHMDS (THF 중 2 M, 746.3 ml)를 혼합물에 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 -60℃에서 2시간 동안 숙성시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (8.0 L)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 5-(벤조[d]티아졸-2-일티오)펜타노에이트를 수득하였다.
단계 3: 메틸 5-(벤조[d]티아졸-2-일티오)-2,2-디메틸펜타노에이트
교반용 자석이 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크에 건조 THF (1.0 L) 중 메틸 5-(벤조[d]티아졸-2-일티오)-2-메틸펜타노에이트 (200.0 g, 0.68 mol) 및 CH3I (283.5 g, 2.0 mol)를 20℃에서 채웠다. 반응물을 -70℃로 냉각시킨 후, 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서 LDA (2 M, 0.88 L)를 혼합물에 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 -60℃에서 2시간 동안 숙성시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (4.0 L)에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 (5.0 L, 4.0 L) 추출하였다. 유기 상을 염수 (5.0 L)로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켜 메틸 5-(벤조[d]티아졸-2-일티오)-2,2-디메틸펜타노에이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 5-(벤조[d]티아졸-2-일티오)-2,2-디메틸펜탄산
교반용 자석이 구비된 3구 둥근 바닥 플라스크에 20℃에서 2-메틸테트라히드로푸란 (0.2 L) 중 메틸 5-(벤조[d]티아졸-2-일티오)-2,2-디메틸펜타노에이트 (200.0 g, 0.64 mol)를 채웠다. 수성 NaOH (3.75 M, 1.0 L)를 20℃에서 혼합물에 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 환류 하에 15시간 동안 숙성시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성 상을 수성 HCl (4M, 1.0 L)을 사용하여 pH = 2로 조정하여 고체가 침전되도록 하였다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 석유 에테르로 세척하여 5-(벤조[d]티아졸-2-일티오)-2,2-디메틸펜탄산을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 5-(벤조[d]티아졸-2-일술포닐)-2,2-디메틸펜탄산
교반용 자석이 구비된 3구 둥근 바닥 플라스크에 EtOH (3600 ml) 중 5-(벤조[d]티아졸-2-일티오)-2,2-디메틸펜탄산 (730.0 g, 2.48 mol)을 20℃에서 채웠다. 여기에 몰리브데넘산암모늄 (73 g)을 20℃에서 한 번에 첨가하였다. H2O2 (1403 g, 12.4 mol, 30% 순도)를 20℃에서 0.2시간에 걸쳐 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 ~20 - 30℃에서 2시간 동안 숙성시키고, 이 시점에 물 (15 L)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 Na2SO3 (4.0 L x 3)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1로 연화처리하여 5-(벤조[d]티아졸-2-일술포닐)-2,2- 디메틸펜탄산을 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 328.0 [M+H]+.
중간체 5
메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-브로모피리딘-2-일)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트
단계 1: 5-(벤조[d]티아졸-2-일술포닐)-2,2-디메틸펜타노일 클로라이드
25℃에서 아세토니트릴 (1000 ml) 중 5-(벤조[d]티아졸-2-일술포닐)-2,2-디메틸펜탄산 (200 g, 0.61 mol)의 혼합물에 아황산 디클로라이드 (109 g, 0.12 mol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 이것을 진공 하에 농축시켜 5-(벤조[d]티아졸-2-일술포닐)-2,2-디메틸펜타노일 클로라이드를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 메틸 (3-(5-(벤조[d]티아졸-2-일술포닐)-2,2-디메틸펜탄아미도)-4-(2-(5-브로모피콜리노일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)카르바메이트
25℃에서 DCM (850 ml) 중 메틸 (3-아미노-4-(2-(5-브로모피콜리노일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)카르바메이트 (276 g, 0.51 mol)의 혼합물에 DCM (1100 ml) 중 5-(벤조[d]티아졸-2-일술포닐)-2,2-디메틸펜타노일 클로라이드 (180 g, 0.52 mol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가한 다음, 이어서 트리에틸아민 (144.9 ml, 1.04 mol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 2개의 반응물을 합하였다. 반응 혼합물을 물 (4.4 L)에 부었다. 유기 상을 1 N HCl (4.4 L x 2), 포화 NaHCO3 (4.4 L), 염수 (4.4 L)로 세척하고, 진공 하에 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES, m/z): 855.2, 857.3 [M+H]+.
단계 3: 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-브로모피리딘-2-일)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트
-20℃에서 THF (1250 ml) 중 LiHMDS (1.0 M, 818 ml, 0.82 mol)의 용액에 THF (1250 mL) 중 메틸 (3-(5-(벤조[d]티아졸-2-일술포닐)-2,2-디메틸펜탄아미도)-4-(2-(5-브로모피콜리노일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)카르바메이트 (250 g, 0.20 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -30℃ 내지 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 4개의 반응물을 합하였다. 반응 혼합물을 0~10℃에서 포화 NH4Cl (10 L)에 부었다. 유기 상을 5% NaOH (10L, 9L 및 8L)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (5 L, 3 L)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (5 L, 4 L)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성물을 MeOH로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 640.2, 642.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.64 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.94 (br dd, J = 6.4, 10.4 Hz, 1H), 6.81 (br s, 1H), 5.09 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.37 - 3.24 (m, 2H), 2.52 - 2.26 (m, 3H), 1.86 (dt, J = 6.0, 13.8 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.83 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
중간체 6
(6-((12Z,8Z)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-9-일)피리딘-3-일)보론산
디옥산 (20 mL) 중 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-브로모피리딘-2-일)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트 (1.6 g, 2.5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.761 g, 3.00 mmol), 아세트산칼륨 (0.735 g, 7.49 mmol)의 교반 혼합물에 N2 하에 25℃에서 xphos-G2, 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (0.197 g, 0.250 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 (6-((12Z,8Z)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-9-일)피리딘-3-일)보론산을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES, m/z): 606.2 [M+H]+.
실시예 1
(R,Z)-2-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)-5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘 1-옥시드
단계 1: 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트
THF (60 mL) 중 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-브로모피리딘-2-일)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트 (4.0 g, 6.2 mmol), xphos-G2 (0.393 g, 0.499 mmol), 1-(4-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (2.67 g, 7.49 mmol)의 교반 혼합물에 N2 하에 25℃에서 2M 인산칼륨 (9.37 mL, 18.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 790.4 (M+H)+.
단계 2: 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-15-아이오도-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트
CH3COOH (25 mL) 중 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트 (4.4 g, 5.6 mmol)의 교반 혼합물에 25℃에서 1-아이오도피롤리딘-2,5-디온 (1.44 g, 6.41 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH=7까지 0℃에서 Na2CO3 용액에 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (200 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-15-아이오도-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 916.2 (M+H)+.
단계 3: 에틸 (12Z,8Z)-9-(5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-15-카르복실레이트
EtOH (60 mL) 및 DMSO (60 mL) 중 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-15-아이오도-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트 (8.50 g, 9.28 mmol)의 혼합물에 PdCl2(dppf) (2.037 g, 2.78 mmol) 및 TEA (10.35 mL, 74.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 CO 분위기 하에 50 psi에서 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 염수 (200 mL x 4)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (C18; 용리액 0~50% MeCN/H2O)에 의해 정제하여 에틸 (12Z,8Z)-9-(5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-15-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 862.5 (M+H)+.
단계 4: 에틸 (R,Z)-9-(5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-15-카르복실레이트
1,2-디클로로에탄 (15 mL) 중 비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트 (0.195 g, 0.522 mmol)의 교반 혼합물에 글로브박스 내에서 25℃에서 (S)-(+)-5,5'-비스[디(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-4,4'-논-1,3-벤조디옥솔 (0.616 g, 0.522 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2분위기 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 트리플루오로에탄올 (80 mL) 중 에틸 (12Z,8Z)-9-(5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-15-카르복실레이트 (4.5 g, 5.2 mmol)의 교반 혼합물에 25℃에서 상기 혼합물을 첨가하고, 반응 혼합물을 50 psi에서 H2 하에 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 에틸 (R,Z)-9-(5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-15-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 864.3 (M+H)+.
단계 5: (R, Z)-2-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)-5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘 1-옥시드
CH3COOH (30 mL) 중 에틸 (R,Z)-9-(5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-15-카르복실레이트 (2.0 g, 2.3 mmol)의 혼합물을 N2분위기 하에 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 탄산수소나트륨 (포화, 200 mL) 및 수성 Na2SO3 (포화, 500 mL)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 (R, Z)-2-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)-5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘 1-옥시드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES, m/z): 880.3 (M+H)+.
단계 6: (R, Z)-2-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)-5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘 1-옥시드
DCM (10 mL) 중 (R, Z)-2-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)-5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘 1-옥시드 (2.0 g, 2.3 mmol), 2-아미노-3-메르캅토프로판산 (0.826 g, 6.82 mmol)의 교반 혼합물에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (20 mL, 2.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2분위기 하에 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0~65% CH2Cl2/EtOAc)에 의해 정제하였다. 이를 키랄 SFC (다이셀 키랄셀 OD, 40% 0.1% NH3H2O EtOH/CO2)에 의해 추가로 정제하여 (R, Z)-2-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)-5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘 1-옥시드를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 750.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.90 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.71 - 8.47 (m, 2H), 8.22 - 8.12 (m, 1H), 8.07 (br d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.69 (m, 3H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 1H), 4.92 - 4.71 (m, 1H), 4.23 - 4.03 (m, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 3H), 2.24 - 1.78 (m, 4H), 1.58 - 1.36 (m, 1H), 1.29 - 1.21 (m, 3H), 1.19 - 1.11 (m, 3H), 1.07 - 0.92 (m, 3H), 0.33 - 0.42 ( m, 1H).
실시예 2
(R,Z)-5-(5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)피리딘 1-옥시드
단계 1: 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸
DMA (40 mL) 중 2-브로모-4-클로로-1-플루오로벤젠 (8.32 g, 39.7 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (3.20 g, 23.5 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (15.32 g, 47.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 20시간 동안 가열하였다. 물 (80 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (40 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸을 수득하였다.
단계 2: 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트
THF (15 mL) 중 (6-((12Z,8Z)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-9-일)피리딘-3-일)보론산 (1.50 g, 2.48 mmol), 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (0.766 g, 2.35 mmol), 인산칼륨 (2.477 mL, 4.95 mmol)의 교반 혼합물에 카탁시움® A Pd G2 (0.166 g, 0.248 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 806.3 (M+H)+.
단계 3: 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-15-아이오도-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트
CH3COOH (10 mL) 중 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트 (1.3 g, 1.6 mmol)의 교반 혼합물에 25℃에서 1-아이오도피롤리딘-2,5-디온 (0.381 g, 1.69 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 pH = 7까지 0℃에서 NaHCO3 용액에 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-15-아이오도-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 932.1 (M+H)+.
단계 4: 에틸 (12Z,8Z)-9-(5-(5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-15-카르복실레이트
EtOH (10 mL) 및 DMSO (10 mL) 중 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-15-아이오도-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트 (1.10 g, 1.18 mmol)의 혼합물에 PdCl2(dppf) (0.259 g, 0.354 mmol) 및 TEA (1.645 mL, 11.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 CO 분위기 하에 50 psi에서 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 에틸 (12Z,8Z)-9-(5-(5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-15-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 878.3 (M+H)+.
단계 5: 에틸 (R,Z)-9-(5-(5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-15-카르복실레이트
1,2-디클로로에탄 (1 mL) 중 5,5'-비스(비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노)-4,4'-비벤조[d][1,3]디옥솔 (102 mg, 0.087 mmol)의 교반 혼합물에 글로브박스 내에서 (S)-(+)-5,5'-비스[디(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-4,4'-논-1,3-벤조디옥솔 (32.4 mg, 0.087 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 N2분위기 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에탄-1-올 (5 mL) 중 에틸 (12Z,8Z)-9-(5-(5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-15-카르복실레이트 (760 mg, 0.865 mmol)의 교반 혼합물을 상기 촉매 혼합물에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 H2분위기 (50 psi) 하에 45℃에서 36시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 에틸 (R,Z)-9-(5-(5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-15-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 880.4 (M+H)+.
단계 6: (R,Z)-5-(5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)피리딘 1-옥시드
CH3COOH (5 mL, 10% wt) 중 에틸 (R,Z)-9-(5-(5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-15-카르복실레이트 (640 mg, 0.727 mmol)를 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 얼음 20 g, 포화 NaHCO3 (80 mL) 및 포화 Na2SO3 (80 mL)의 냉각된 (0℃) 혼합물에 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 EtOAc (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 (R,Z)-5-(5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)피리딘 1-옥시드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES, m/z): 896.3 (M+H)+.
단계 7: (R, Z)-5-(5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)피리딘 1-옥시드
CH2Cl2 (6 mL) 중 (R,Z)-5-(5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)피리딘 1-옥시드 (640 mg, 0.714 mmol), 2-아미노-3-메르캅토프로판산 (260 mg, 2.14 mmol)의 혼합물에 TFA (6 mL)를 첨가하고, 혼합물을 N2분위기 하에 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 수성 NaHCO3 (포화, 5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (15 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하였다. 이를 키랄 SFC (다이셀 키랄팩 AS, 40% 0.1% NH3H2O EtOH/CO2)에 이어서 역상 HPLC (ACN/물, 0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3 개질제 함유)에 의해 추가로 정제하여 (R, Z)-5-(5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)피리딘 1-옥시드를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 766.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 12.39-11.97 (m, 1H), 11.70 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 - 7.48 (m, 4H), 7.33 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 - 6.77 (m, 2H), 4.87-4.72 (m, 1H), 4.29 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.03-2.63 (m, 1H), 2.37-2.11 (br s, 1H), 1.98-1.78 (m, 1H), 1.61-1.46 (m, 2H), 1.39 - 1.13 (m, 10H).
실시예 3
(R, Z)-5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-2-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)피리딘 1-옥시드
단계 1: 2-브로모-1-(디플루오로메톡시)-4-플루오로벤젠
DMF (250 mL) 중 2-브로모-4-플루오로페놀 (20.0 g, 105 mmol)의 교반 혼합물에 K2CO3 (43.4 g, 314 mmol) 및 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (19.16 g, 126 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물 (500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 석유 에테르 (500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-브로모-1-(디플루오로메톡시)-4-플루오로벤젠을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 6.76 (t, J = 72 Hz, 1H).
단계 2: 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트
디옥산 (120 mL) 중 (6-((12Z, 8Z)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-9-일)피리딘-3-일)보론산 (11.3 g, 18.7 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.956 g, 1.31 mmol)의 교반 혼합물에 2-브로모-1-(디플루오로메톡시)-4-플루오로벤젠 (6.75 g, 28.0 mmol) 및 인산칼륨 (2M, 28.0 mL, 56.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2분위기 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (250 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 722.6 (M+H)+.
단계 3: 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)-15-아이오도-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트
CH3COOH (60 mL) 중 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트 (8.0 g, 11 mmol)의 교반 혼합물에 25℃에서 1-아이오도피롤리딘-2,5-디온 (2.244 g, 9.97 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH = 7까지 0℃에서 NaHCO3 용액에 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)-15-아이오도-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 848.3 (M+H)+.
단계 4: 에틸 (12Z,8Z)-9-(5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-15-카르복실레이트
EtOH (90 mL) 및 DMSO (90 mL) 중 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)-15-아이오도-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트 (9.0 g, 9.6 mmol)의 혼합물에 N2 하에 Pd(dppf)Cl2 (1.958 g, 2.68 mmol) 및 Et3N (7.99 mL, 57.3 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, CO로 수회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 CO (50 psi) 하에 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물 (150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (250 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (10-40% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 에틸 (12Z,8Z)-9-(5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-15-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 794.2 (M+H)+.
단계 5: 에틸 (R,Z)-9-(5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-15-카르복실레이트
1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트 (0.313 g, 0.838 mmol)의 교반 혼합물에 글로브박스 내에서 (S)-(+)-5,5'-비스[디(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-4,4'-논-1,3-벤조디옥솔 (0.988 g, 0.838 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 N2분위기 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에탄-1-올 (60 mL) 중 에틸 (12Z,8Z)-9-(5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-15-카르복실레이트 (7.0 g, 8.8 mmol)의 교반 혼합물을 상기 촉매 혼합물에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 H2분위기(50psi) 하에 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 에틸 (R,Z)-9-(5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-15-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 796.2 (M+H)+.
단계 6: (R, Z)-5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-2-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)피리딘 1-옥시드
MeOH (30 mL) 중 에틸 (R,Z)-9-(5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-15-카르복실레이트 (2.1 g, 2.6 mmol) 및 옥손 (12.98 g, 21.11 mmol), 18-크라운-6 (5.58 g, 21.1 mmol)의 교반 혼합물에 25℃에서 물 (8 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 수성 Na2SO3 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 (R, Z)-5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-2-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)피리딘 1-옥시드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES, m/z): 812.1 (M+H)+.
단계 7: (R, Z)-5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-2-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)피리딘 1-옥시드
CH2Cl2 (15 mL) 중 (R, Z)-5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-2-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)피리딘 1-옥시드 (4.0 g, 4.9 mmol) 및 2-아미노-3-메르캅토프로판산 (2.98 g, 24.6 mmol)의 교반 혼합물에 25℃에서 TFA (30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 N2분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, NaHCO3 (200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-70% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하였다. 이를 키랄 SFC (다이셀 키랄셀 OD, 45% 0.1% NH3H2O MeOH/CO2)에 의해 추가로 정제하여 (R, Z)-5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-2-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)피리딘 1-옥시드를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 682.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.46 (br s, 1H), 8.02 - 7.51 (m, 4H), 7.40 - 7.22 (m, 4H), 6.85 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.29 - 4.08 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.33 - 0.99 (m, 11H)
실시예 4
(R,Z)-5'-클로로-2'-(디플루오로메톡시)-6-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)-[3,3'-비피리딘] 1-옥시드
단계 1: 3-브로모-5-클로로-2-(디플루오로메톡시)피리딘
MeCN (20 mL) 중 3-브로모-5-클로로피리딘-2-올 (1.85 g, 8.88 mmol) 및 Na2CO3 (1.88 g, 17.8 mmol)의 혼합물에 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산 (1.581 g, 8.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 3-브로모-5-클로로-2-(디플루오로메톡시)피리딘을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCL3): δ 8.08 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.38 (t, J = 72.0 Hz, 1H).
단계 2: 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5'-클로로-2'-(디플루오로메톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나 판-8-엔-24-일)카르바메이트
디옥산 (20 mL) 중 (6-((12Z,8Z)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-9-일)피리딘-3-일)보론산 (0.945 g, 1.56 mmol) 및 3-브로모-5-클로로-2-(디플루오로메톡시)피리딘 (0.565 g, 2.19 mmol)의 혼합물에 N2 하에 Pd(dppf)Cl2 (0.115 g, 0.140 mmol) 및 K3PO4 (2M, 2.34 mL, 4.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc (30 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (20-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5'-클로로-2'-(디플루오로메톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 739.2 (M+H)+.
단계 3: 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5'-클로로-2'-(디플루오로메톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)-15-아이오도-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트
아세트산 (20 mL) 중 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5'-클로로-2'-(디플루오로메톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나 판-8-엔-24-일)카르바메이트 (1.23 g, 1.66 mmol)의 혼합물에 N-아이오도숙신이미드 (0.356 g, 1.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 AcOH를 제거하고, 잔류 오일을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 수성 2 N K2CO3에 pH = 8까지 부었다. 이를 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (10-45% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5'-클로로-2'-(디플루오로메톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)-15-아이오도-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 865.0 (M+H)+.
단계 4: 에틸 (12Z,8Z)-9-(5'-클로로-2'-(디플루오로메톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-15-카르복실레이트
EtOH (15 mL) 및 DMSO (15 mL) 중 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5'-클로로-2'-(디플루오로메톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)-15-아이오도-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트 (1.00 g, 1.16 mmol)의 혼합물에 N2 하에 Pd(dppf)Cl2 (0.254 g, 0.347 mmol) 및 Et3N (1.611 mL, 11.56 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, CO로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 CO (50 psi) 하에 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (10-45% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 에틸 (12Z,8Z)-9-(5'-클로로-2'-(디플루오로메톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-15-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 811.2 (M+H)+.
단계 5: 에틸 (R,Z)-9-(5'-클로로-2'-(디플루오로메톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-15-카르복실레이트
1,2-디클로로에탄 (2.0 mL) 중 (S)-(+)-5,5'-비스[디(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-4,4'-논-1,3-벤조디옥솔 (118 mg, 0.100 mmol)의 교반 혼합물에 글로브박스 내에서 비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트 (37.3 mg, 0.100 mmol)를 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에탄-1-올 (20 mL) 중 에틸 (12Z,8Z)-9-(5'-클로로-2'-(디플루오로메톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-15-카르복실레이트 (810 mg, 0.998 mmol)의 혼합물에 N2 하에 상기 혼합물을 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 50℃에서 H2 (50 psi) 하에 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (10-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 에틸 (R,Z)-9-(5'-클로로-2'-(디플루오로메톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)-24-((메톡시카르보닐) 아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-15-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 813.2 (M+H)+.
단계 6: (R,Z)-5'-클로로-2'-(디플루오로메톡시)-6-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)-[3,3'-비피리딘] 1-옥시드
CH3COOH (12 mL) (8 ~ 10%) 중 에틸 (R,Z)-9-(5'-클로로-2'-(디플루오로메톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1 (4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-15-카르복실레이트 (690 mg, 0.848 mmol)의 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, pH = 8이 될 때까지 포화 수성 Na2SO3/NaHCO3 (v/v, 1:1)에 부었다. 이어서, 이를 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (R,Z)-5'-클로로-2'-(디플루오로메톡시)-6-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)-[3,3'-비피리딘] 1-옥시드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES, m/z): 829.2 (M+H)+.
단계 7: (R,Z)-5'-클로로-2'-(디플루오로메톡시)-6-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)-[3,3'-비피리딘] 1-옥시드
TFA (10 mL) 및 DCM (5.0 mL) 중 (R,Z)-5'-클로로-2'-(디플루오로메톡시)-6-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)-[3,3'-비피리딘] 1-옥시드 (700 mg, 0.844 mmol)의 혼합물에 2-아미노-3-메르캅토프로판산 (307 mg, 2.53 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 수성 2 N K2CO3에 pH = 8까지 부었다. 이어서, 이를 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (25-65% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하였다. 이를 키랄 SFC (다이셀 키랄셀 OD, 40% 0.1% NH3H2O EtOH/CO2)에 의해 추가로 정제하여 (R,Z)-5'-클로로-2'-(디플루오로메톡시)-6-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)-[3,3'-비피리딘] 1-옥시드를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 699.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.61 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 - 7.27 (m, 6H), 5.07 - 4.90 (m, 1H), 4.31 - 4.04 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.30 - 2.01 (m, 2H), 1.72 - 1.39 (m, 2H), 1.31 - 0.97 (m, 11H).
실시예 5
(R,Z)-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)피리딘 1-옥시드
단계 1: 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리딘-2-일)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트
THF (15 mL) 중 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-브로모피리딘-2-일)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트 (1.0 g, 1.6 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.114 g, 0.156 mmol)의 교반 혼합물에 (3-클로로-2-플루오로페닐)보론산 (0.354 g, 2.03 mmol) 및 인산칼륨 (2M, 2.341 mL, 4.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2분위기 하에 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리딘-2-일)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 690.2 (M+H)+.
단계 2: 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리딘-2-일)-15-아이오도-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트
CH3COOH (10 mL) 중 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리딘-2-일)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트 (1.15 g, 1.67 mmol)의 교반 혼합물에 25℃에서 1-아이오도피롤리딘-2,5-디온 (0.352 g, 1.57 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH = 7까지 0℃에서 NaHCO3 용액에 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리딘-2-일)-15-아이오도-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 816.1 (M+H)+.
단계 3: 에틸 (12Z,8Z)-9-(5-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-15-카르복실레이트
EtOH (20 mL) 및 DMSO (20 mL) 중 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리딘-2-일)-15-아이오도-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트 (500 mg, 0.613 mmol)의 혼합물에 PdCl2(dppf) (134 mg, 0.184 mmol) 및 TEA (0.256 mL, 1.84 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 CO 분위기 하에 50 psi에서 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 에틸 (12Z,8Z)-9-(5-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-15-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 762.2 (M+H)+.
단계 4: 에틸 (R,Z)-9-(5-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-15-카르복실레이트
1,2-디클로로에탄 (4 mL) 중 (S)- (+)-5,5'-비스(비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노)-4,4'-비벤조[d][1,3]디옥솔 (132 mg, 0.111 mmol)의 교반 혼합물에 글로브박스 내에서 비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트 (41.7 mg, 0.111 mmol)를 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에탄-1-올 (40 mL) 중 에틸 (12Z,8Z)-9-(5-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-15-카르복실레이트 (850 mg, 1.12 mmol)의 혼합물에 N2 하에 상기 혼합물을 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 H2 (50 psi) 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 에틸 (R,Z)-9-(5-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-15-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 763.9 (M+H)+.
단계 5: (R,Z)-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)피리딘 1-옥시드
에틸 (R,Z)-9-(5-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-15-카르복실레이트 (650 mg, 0.850 mmol) 및 옥손 (4182 mg, 6.80 mmol)의 교반 혼합물에, MeOH (30 mL) 중 18-크로운-6 (1798 mg, 6.80 mmol)을 25℃에서 물 (8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 N2분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 수성 Na2SO3 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 (R,Z)-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)피리딘 1-옥시드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES, m/z): 780.2 (M+H)+.
단계 6: (R,Z)-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)피리딘 1-옥시드
DCM (3 mL) 중 (R,Z)-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)피리딘 1-옥시드 (650 mg, 0.833 mmol), (R)-2-아미노-3-메르캅토프로판산 (303 mg, 2.50 mmol)의 교반 혼합물에 TFA (6 mL)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 수성 NaHCO3 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-90% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하였다. 이를 키랄 SFC (다이셀 키랄팩 OD, 60% 0.1% NH3H2O EtOH/CO2)에 의해 추가로 정제하여 (R,Z)-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-(15-(에톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)피리딘 1-옥시드를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 650.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.54 (s, 1H), 7.95 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.55 (m, 3H), 7.52 (br t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.26 - 4.08 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.17 (br s, 2H), 1.87 (br s, 1H), 1.49 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.38 - 1.24 (m, 4H), 1.21 (br t, J =7.0 Hz, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.90 - 0.86 (m, 1H).
실시예 6
(R,Z)-5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(15-(메톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)피리딘 1-옥시드
단계 1: 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트
THF (60 mL) 중 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-브로모피리딘-2-일)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트 (3 g, 4.68 mmol), xphos-G2 (0.295 g, 0.375 mmol), 1-(4-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (2.168 g, 6.09 mmol)의 교반 혼합물에 N2 하에 25℃에서 K3PO4 (2M, 7.0 mL, 14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (200 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하였다. 이를 혼합 용매 (EtOAc/석유 에테르 1:2) 20 mL 중에 현탁시키고, 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 790.5 (M+H)+.
단계 2: 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-15-아이오도-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트
CHCl3 (100 mL) 중 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트 (8.50 g, 10.8 mmol)의 교반 혼합물에 25℃에서 1-아이오도피롤리딘-2,5-디온 (2.421 g, 10.76 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-35% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-15-아이오도-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 916.5 (M+H)+.
단계 3: 메틸 (12Z,8Z)-9-(5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-15-카르복실레이트
MeOH (30 mL) 및 DMSO (30 mL) 중 메틸 ((12Z,8Z)-9-(5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-15-아이오도-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-24-일)카르바메이트 (4.00 g, 4.37 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (0.959 g, 1.31 mmol) 및 TEA (6.09 mL, 43.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 CO 분위기 하에 50 psi에서 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하였다. 이를 염수 (200 mL x4)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-35% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 (12Z,8Z)-9-(5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-15-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 916.5 (M+H)+.
단계 4: 메틸 (R,Z)-9-(5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-15-카르복실레이트
1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트 (0.132 g, 0.354 mmol)의 교반 혼합물에 글로브박스 내에서 (S)- (+)-5,5'-비스(비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노)-4,4'-비벤조[d][1,3]디옥솔 (0.417 g, 0.354 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 N2분위기 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에탄-1-올 (50 mL) 중 메틸 (12Z,8Z)-9-(5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-8-엔-15-카르복실레이트 (3.00 g, 3.54 mmol)의 교반 혼합물을 상기 촉매 혼합물에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 H2분위기 (50 psi) 하에 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-35% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 (R,Z)-9-(5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-15-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 851.6 (M+H)+.
단계 5: (R,Z)-5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(15-(메톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)피리딘 1-옥시드
25℃에서 CH3COOH (30 mL, 10% wt) 중 메틸 (R,Z)-9-(5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-15-카르복실레이트 (5.00 g, 5.88 mmol)의 교반 혼합물에, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 0℃에서 20 g 얼음, 포화 NaHCO3 (80 mL) 및 포화 Na2SO3 (80 mL)의 냉각된 혼합물에 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 EtOAc (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 (R,Z)-5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(15-(메톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)피리딘 1-옥시드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES, m/z): 866.6 (M+H)+.
단계 6: (R,Z)-5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(15-(메톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)피리딘 1-옥시드
DCM (20 mL) 중 (R,Z)-5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(15-(메톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)피리딘 1-옥시드 (5.00 g, 5.77 mmol), 2-아미노-3-메르캅토프로판산 (3.50 g, 28.9 mmol)의 교반 혼합물에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (40 mL, 5.77 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 200 mL 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 이를 수성 중탄산나트륨에 0℃에서 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (200 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-80% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하였다. 이를 키랄 SFC (다이셀 키랄셀 OD, 55% 0.1% NH3H2O EtOH/CO2)에 의해 추가로 정제하여 (R,Z)-5-(5-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(15-(메톡시카르보닐)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)피리딘 1-옥시드를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 736.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.93 (s, 0.5H), 12.19 (br s, 0.5H), 10.89 (br s, 0.5H), 9.96 - 9.65 (m, 1H), 8.64 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.57 (br s, 0.5H), 8.25 - 8.10 (m, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.94 (br d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.82 - 7.68 (m, 2H), 7.64 - 7.63 (m, 1.5H), 7.55 -7.53 (m, 1.5H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 7.32 (br d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 7.06 - 6.92 (m, 1H), 4.95 - 4.69 (m, 1H), 3.77 - 3.55 (m, 6H), 2.27 - 1.71 (m, 3H), 1.59 - 1.30 (m, 1H), 1.29 - 0.23 (m, 8H).
실시예 7
암모늄 (R,Z)-9-(5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-1-옥시도피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)
벤제나시클로노나판-15-카르복실레이트
단계 1: (Z)-9-(5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-15-카르복실산
THF (20 mL), 물 (6 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 에틸 (Z)-9-(5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-15-카르복실레이트 (2 g, 2.51 mmol), 수산화리튬 수화물 (0.527 g, 12.56 mmol)의 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 HCl (1M)을 사용하여 pH=3으로 켄칭하고, 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 * 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (포화, 2 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 768.5 (M+H)+.
단계 2: (Z)-2-(15-카르복시-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)-5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)피리딘 1-옥시드
CH3COOH (10 mL, 10% wt) 중 (Z)-9-(5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-15-카르복실산 (1g, 1.302 mmol)의 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 5 g 얼음, 포화 NaHCO3 (50 mL)/포화 Na2SO3 (50 mL)의 냉각된 0℃ 혼합물로 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 EtOAc (2 * 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES, m/z): 784.4 (M+H)+.
단계 3: (Z)-2-(15-카르복시-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)-5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)피리딘 1-옥시드
DCM (5 mL) 중 (Z)-2-(15-카르복시-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)-5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)피리딘 1-옥시드 (1.1 g, 1.403 mmol) 및 DL-시스테인 (0.850 g, 7.02 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 TFA (10 mL, 130 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 0℃에서 NaHCO3 용액 100 mL에 부는 다음, 에틸 아세테이트 (2 * 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코(ISCO)®; 12 g 아겔라(Agela)® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~3% MeOH/DCM 구배의 용리액 @ 30 mL/분, 35분, 건조 로딩)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 654.3 (M+H)+.
단계 4: 암모늄 (R,Z)-9-(5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-1-옥시도피리딘-2-일)-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-15-카르복실레이트
(Z)-2-(15-카르복시-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)-5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)피리딘 1-옥시드 (480 mg, 0.734 mmol)를 SFC (칼럼 다이셀 키랄셀 OD (250 mm * 30 mm, 10 um), 조건 0.1%NH3H2O, EtOH)로 분리하였다. 시작 B 50, 종료 B 50, 구배 유량 (mL/분) 80, 주입 150)에 의해 피크 1 (S)-이성질체 (RT= 0.868분) 및 피크 2 (R)-이성질체 (RT= 3.819분)를 수득하였다. 피크 1 잔류물을 추가로 정제용 HPLC (칼럼 YMC-악투스 트리아트 C18 150 * 30 mm * 5um, 조건 물 (0.1%TFA) - ACN 시작 B 36, 종료 B 56, 구배 시간 (분) 11, 100%B 유지 시간 (분) 2, 유량 (ml/분) 25, 주입 7)에 의해 정제하고, 용액을 동결건조시켜 (S,Z)-2-(15-카르복시-24-((메톡시카르보닐)아미노)-5,5-디메틸-4-옥소-11H-3-아자-1(4,2)-이미다졸라-2(1,2)-벤제나시클로노나판-9-일)-5-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)피리딘 1-옥시드를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 654.2 (M+H)+. 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.53 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.72 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 6.83 (t, J=58 Hz, 1H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.46 - 2.15 (m, 2H), 1.83 - 1.55 (m, 2H), 1.50 - 1.25 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.10 - 0.80 (m, 1H).
피크 2를 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 654.2 (M+H)+. 1H NMR (MeOD, 500MHz) δ 8.51 (br s, 1H), 7.86 - 7.63 (m, 3H), 7.44 - 7.19 (m, 5H), 6.80 (t, J=58 Hz, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.39 - 1.84 (m, 2H), 1.56 - 1.33 (m, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 4H), 1.17 - 1.12 (m, 4H).
상기 기재된 것과 유사한 절차 및 적절한 출발 물질을 사용함으로써, 하기 화합물을 합성하고, LC/MS에 의해 특징화하였다.
인자 XIa 검정
응고 인자 XIa의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 유효성은 관련 정제된 세린 프로테아제 및 적절한 합성 기질을 사용하여 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물의 부재 하에 및 존재 하에 둘 다에 대해 관련 세린 프로테아제에 의한 발색 또는 형광원성 기질의 가수분해 비율을 측정하였다. 검정을 실온 또는 37℃에서 수행하였다. 기질의 가수분해는 아미노 트리플루오로메틸쿠마린 (AFC)의 방출을 유발하였으며, 이를 405 nm에서의 여기와 함께 510 nm에서의 방출의 증가를 측정함으로써 분광형광측정법으로 모니터링하였다. 억제제의 존재 하에 형광 변화율의 감소는 효소 억제를 나타낸다. 이러한 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 본 검정의 결과는 반수-최대 억제 농도 (IC50), 또는 억제 상수, Ki로서 표현된다.
화합물을 150 mM 염화나트륨, 5 mM 염화칼슘, 0.1% PEG 8000를 함유하는 50 mM HEPES 완충제, pH 7.4 중에서 인간 (0.04 nM) 인자 XIa와 함께 25℃에서 30분 동안 사전-인큐베이션하였다. 인자 XIa 효소적 활성을 기질 글리신-프롤린-아르기닌-7-아미도-4-트리플루오로메틸쿠마린 (GPR-AFC)의 첨가 및 25℃에서 60분 인큐베이션 후 400/505 nm에서의 형광의 측정에 의해 결정하였다. 각각의 데이터 포인트에 대한 % 억제를 데이터로부터 계산하고, log (억제제) 대 반응 4 파라미터 방정식을 사용하여 분석하여 반수-최대 억제 농도 (IC50)를 결정하였다. 쳉-프루소프 방정식을 사용하여 IC50을 평형 억제 상수 (Ki)로 전환시켰다.
본 검정에 의해 제시된 활성은 본 발명의 화합물이 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 불응성 협심증, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 심방 세동, 졸중 예컨대 혈전성 졸중 또는 색전성 졸중, 정맥 혈전증, 관상 및 뇌 동맥 혈전증, 뇌 및 폐 색전증, 아테롬성동맥경화증, 심부 정맥 혈전증, 파종성 혈관내 응고, 재소통 혈관의 재폐쇄 또는 재협착을 앓고 있는 환자에서 다양한 심혈관 및/또는 뇌혈관 혈전색전성 상태를 치료 또는 예방하는 데 치료상 유용할 수 있다는 것을 나타낸다.
칼리크레인 검정
칼리크레인의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 유효성은 관련 정제된 세린 프로테아제 및 적절한 합성 기질을 사용하여 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물의 부재 하에 및 존재 하에 둘 다에 대해 관련 세린 프로테아제에 의한 발색 또는 형광원성 기질의 가수분해 비율을 측정하였다. 검정을 실온 또는 37℃에서 수행하였다. 기질의 가수분해는 아미노 트리플루오로메틸쿠마린 (AFC)의 방출을 유발하였으며, 이를 405 nm에서의 여기와 함께 510 nm에서의 방출의 증가를 측정함으로써 분광형광측정법으로 모니터링하였다. 억제제의 존재 하에 형광 변화율의 감소는 효소 억제를 나타낸다. 이러한 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 본 검정의 결과는 반수-최대 억제 농도 (IC50), 또는 억제 상수, Ki로서 표현된다.
칼리크레인 결정은 150 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 및 0.1% PEG 8000 (폴리에틸렌 글리콜; 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific))을 함유하는 pH 7.4의 50 mM HEPES 완충제 중에서 수행하였다. 결정은 0.5 nM의 최종 농도의 정제된 인간 혈장 칼리크레인 (엔자임 리서치 래보러토리즈(Enzyme Research Laboratories)) 및 100mM 농도의 합성 기질, 아세틸-K-P-R-AFC (시그마(Sigma) # C6608)를 사용하여 행하였다.
활성 검정은 기질의 원액을 효소 또는 억제제와 평형을 이룬 효소를 함유하는 용액 내에 ≤ 0.2 Km의 최종 농도로 적어도 10배 희석함으로써 수행하였다. 효소와 억제제 사이의 평형을 달성하는 데 필요한 시간을 대조군 실험에서 결정하였다. 반응을 선형 진행 곡선 조건 하에 수행하고, 405 Ex/510 Em nm에서 형광 증가를 측정하였다. 값을 대조군 반응의 퍼센트 억제로 전환시켰다 (100% 억제 값을 차감한 후). IC50을 4 파라미터 로지스틱 곡선 피트로부터의 변곡점에 의해 결정하였다. Ki는 쳉 프루소프 방정식, Ki = IC50/(1+([S]/Km))을 사용하여 계산하였다.
본 검정에 의해 제시된 활성은 본 발명의 화합물이 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 불응성 협심증, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 심방 세동, 졸중 예컨대 혈전성 졸중 또는 색전성 졸중, 정맥 혈전증, 관상 및 뇌 동맥 혈전증, 뇌 및 폐 색전증, 아테롬성동맥경화증, 심부 정맥 혈전증, 파종성 혈관내 응고, 재소통 혈관의 재폐쇄 또는 재협착을 앓고 있는 환자에서 다양한 심혈관 및/또는 뇌혈관 혈전색전성 상태를 치료 또는 예방하는 데 치료상 유용할 수 있다는 것을 나타낸다.
활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT) 검정
활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT)은 내인성 응고 캐스케이드를 측정하는 응고 시험이다. 시험은 시트르산나트륨 처리된 혈장 중에서 수행된다. 인간 혈장은 성별 둘 다의 건강한 공여자로부터의 혈액을 Na 시트레이트 튜브 (자르슈테트(Sarstedt) 응고 9NC/10ml) 내로 수집함으로써 제조한다. 혈액을 1500 x g에서 원심분리하고, 혈장을 수집한다. aPTT를 각각의 개별 공여자에 대해 점검하고, 정상 범위 (28-40초) 내의 것을 풀링하고, 분취하고, -80℃에서 저장한다. 억제제 또는 비히클을 혈장 내로 스파이킹함으로써 시험 샘플을 제조한다. 이어서, 이들 스파이킹된 샘플을 응고 분석기 (STA-R 에볼루션, 스타고 디아그노스티카(Stago Diagnostica)) 상에서 실행한다. 일반적으로, 분석기는 하기 단계를 수행한다: 인자 XII을 엘라그산 (퍼시픽 헤모스타시스(Pacific Hemostasis))의 첨가에 의해 활성화시킨 다음, 샘플의 재-석회화 후 응고되기까지의 시간을 측정한다. FXI의 억제는 aPTT 응고 시간이 연장되도록 할 것이다. 데이터는 비히클 대조군 응고 시간 대비 퍼센트 증가, 및 응고 시간의 50% (1.5x) 퍼센트 증가를 유발하는 농도로서 나타낸다.
노르에피네프린 수송체 기능적 길항제 흡수 검정
인간 노르에피네프린 수송체 (NET) 기능적 길항제 흡수 검정을 판랩스 세레프(Panlabs Cerep) (검정#302100)에서 수행하였다. MDCK 세포에서 발현된 인간 재조합 노르에피네프린 수송체를 밤새 플레이팅하였다. 시험 화합물 및/또는 비히클을 25℃에서 20분 동안 변형된 트리스-HEPES 완충제 pH 7.1 중에서 세포 (2 x 10E5/ml)와 함께 사전-인큐베이션한 다음, 25 nM [3H]노르에피네프린을 추가의 15분 인큐베이션 기간 동안 첨가하였다. 용해물을 가용화된 세포로부터 수득하고, 계수하여 [3H]노르에피네프린 흡수를 결정하였다. 10 μM 데시프라민에 비해 [3H]노르에피네프린 흡수의 50% 이상 (≥50%)의 감소는 유의한 억제 활성을 나타낸다. 화합물을 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01 및 0.003 μM에서 스크리닝한다. 이들 동일한 농도를 비처리된 세포의 개별 군에 공동으로 적용하고, 유의한 흡수 억제가 관찰된 경우에만 가능한 화합물-유도된 세포독성에 대해 평가한다. IC50 값은 MathIQTM (IDBusiness Solutions Ltd., UK)를 사용하여 비-선형 최소 제곱 회귀 분석에 의해 결정하였다.
조직 칼리크레인 효소 활성의 억제
화합물을 코닝 3575 비-결합 표면 마이크로플레이트에서 25℃에서 50 mM HEPES, 150 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 0.1% PEG-8000, pH 7.4 중 인간 조직 칼리크레인 (레이바이오테크(RayBiotech), Cat # 228-10996 또는 에보텍, 최종 농도 5 nM)으로 검정하였다. 화합물을 166.67 uM에서 출발하여 3배 희석 시리즈로 10-포인트 용량 적정으로 시험하였다. 조직 칼리크레인 효소적 활성을 테칸 사파이어 플레이트-판독기를 사용하여 400/505 nm에서 형광을 연속적으로 모니터링함으로써 N-아세틸-KPR-AFC 기질 (시그마, Cat # C6608, 최종 농도 100 uM)의 분해 속도를 측정함으로써 결정하였다. 초기 반응 속도 (0 내지 20분)를 사용하여 퍼센트 억제를 결정하였다. 각각의 데이터 포인트에 대한 % 억제를 RFU/분 데이터로부터 재계산하고, 그래프패드 프리즘 소프트웨어에 의한 log(억제제) 대 반응 4 파라미터 방정식을 사용하여 분석하였다.
고처리량 (HT) 용해도 결정
크로마토그래피 시스템은 애질런트(Agilent) 1290 UPLC/DAD 시스템 및 켐스테이션(ChemStation) 소프트웨어 (둘 다 미국 소재의 애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies)로부터)로 이루어진다. 슈펠코 아센티스 익스프레스 C18, 30 mm x 3.0 mm I.D., 2.7 μm HPLC 칼럼 상에서 분리를 수행한다. 이동상은 pH 7에서 완충된 인산칼륨 (이동상 A) 및 아세토니트릴 (이동상 B)로 이루어진다. 칼럼 오븐 온도를 30℃로 설정하고, UPLC 분석은 구배로 이루어진다. 주입 부피는 2 μL이고, 분광광도측정 검출은 215 및 238 nm으로 설정한다.
DMSO 중 화합물의 10 mM 원액을 분석을 위해 공급한다. 원액 (10 mM) 2.5 μL을 유기 공용매 (10% MeCN/80% MeOH/10% DMSO, v/v/v) 247.5 μL로 희석하여 100 μM의 표준 용액을 생성하였다. 용해도 용액을 생성하기 위해, 4.1 μL의 10 mM DMSO 원액을 247.5 μL의 포스페이트 완충 염수 (PBS) (pH 7) 용액으로 희석하였다. 제2의 4.1 μL 분취량의 10 mM DMSO 원액을 196 μL의 PBS (pH 2) 용액에 첨가하였다. 제3의 4.1 μL 분취량의 10 mM DMSO 원액을 196 μL의 FaSSIF (pH 6.5) 용액에 첨가하였다. 각각의 용해도 용액을 밀봉하고, 25℃에서 24시간 동안 진탕시켰다. 평형화된 용해도 용액을 필터 (0.45 μm, 폴리프로필렌)를 사용하여 원심분리에 의해 여과하였다. 각각 50 μL의 100 μM 표준 용액 및 여과된 평형화된 용해도 용액을 384웰 플레이트에 넣고, 플레이트를 후속적으로 열 밀봉하였다.
각각의 표준물 및 용해도 용액을 UPLC/DAD에 의해 분석하였다. 용해도 값은 하기 식에 의해 계산하였다:
용해도 = (샘플의 피크 면적/표준물의 피크 면적) (표준 농도)
표 1
하기 표는 실시예의 화합물에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. 이 표에서, FXIa Ki는 FXIa 효소의 작용을 억제하는 시험 화합물의 능력의 척도이다. 이러한 결과는 FXIa 효소의 억제제로서 사용하기 위한 화합물의 고유 활성을 나타낸다. 추가로, 혈장 칼리크레인 (pKal) 억제, 조직 칼리크레인 억제 (tKal) 및 노르에페네프린 수송체 기능적 길항제 흡수 활성 (NET)이 제공된다.
약동학적 일반적 절차:
래트 카세트 일반적 절차:
클리어런스, 분포 부피, 반감기 및 평균 체류 시간 (MRT)에 대한 혈장 약동학적 파라미터를 래트에서 IV 카세트 투여 연구로부터 결정하였다. 전형적으로 체중이 225 - 260 그램인 2마리의 수컷 래트를 투여 전에 밤새 금식시켰다. 사용된 용량에 따라 비히클에 첨가함으로써 IV 투여를 위해 화합물을 제조하였다. 전형적인 제제의 경우, mL당 1 mg (IV)의 최대 5종의 시험 화합물을 20% 디메틸 술폭시드 (DMSO), 60% 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG400) 및 20% 물로 구성된 비히클에 첨가하였다. IV 제제를 사전-캐뉼라삽입된 경정맥을 통해 2마리의 래트에게 투여하였다. 혈액을 전형적으로 투여전, 투여 2, 8, 15, 30분, 1, 2, 4, 6 및 8시간 후에 사전-캐뉼라삽입된 동맥에 의해 수집하였다. 샘플을 K2EDTA 튜브에 수집하고, 얼음 상에 저장하고, 원심분리하였다. 혈장을 마이크로 타이터 플레이트로 옮기고, 분석시까지 -70℃에서 보관하였다. 혈장 샘플을 단백질 침전을 사용하여 추출하고, 액체 크로마토그래피 분리에 이어서 질량 분광 검출 (LCMS/MS)에 의해 각각의 화합물에 대한 표준 곡선을 사용하여 분석하였다. 혈장 약동학적 파라미터를 비-구획 방법에 의해 계산하였다.
래트 스크리닝 IV/PO 일반적 절차:
클리어런스, 분포 부피, 반감기, 평균 체류 시간 (MRT) 및 경구 생체이용률 (%F)에 대한 혈장 약동학적 파라미터를 래트에서 경구 투여 및 IV 투여 연구로부터 결정하였다. 전형적으로 체중이 225 - 260 그램인 4마리의 수컷 래트를 투여 전에 밤새 금식시켰다. 화합물을 사용된 용량에 따라 비히클에 첨가함으로써 경구 및 IV 투여를 위해 제조하였다. 전형적인 제제의 경우, 1 mg/mL (IV) 또는 1.5 mg/mL (경구)의 시험 화합물을 20% 디메틸 술폭시드 (DMSO), 60% 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG400) 및 20% 물로 구성된 비히클에 첨가하였다. IV 제제를 사전-캐뉼라삽입된 경정맥을 통해 2마리의 래트에게 투여하고, 경구 투여를 경구 위관영양을 통해 2마리의 래트에게 투여하였다. 혈액을 사전-캐뉼라삽입된 동맥에 의해, 전형적으로 IV의 경우 투여전, 투여 2분, 8분, 15분, 30분, 및 1, 2, 4, 6, 및 8시간 후에, 및 경구 투여의 경우 투여전, 투여 15분, 30분, 및 1, 2, 4, 6, 8시간 후에 수집하였다. 샘플을 K2EDTA 튜브에 수집하고, 얼음 상에 저장하고, 원심분리하였다. 혈장을 마이크로 타이터 플레이트로 옮기고, 분석시까지 -70℃에서 보관하였다. 혈장 샘플을 단백질 침전을 사용하여 추출하고, 액체 크로마토그래피 분리에 이어서 질량 분광 검출 (LCMS/MS)에 의해 각각의 화합물에 대한 표준 곡선을 사용하여 분석하였다. 비-구획 방법에 의해 IV 및 경구 투여 데이터에 대해 혈장 약동학적 파라미터를 계산하였다. 경구 생체이용률은 경구 투여 대 IV 투여 후 용량-정규화된 혈장 곡선하 면적 (AUC)의 비로서 결정하였다.
개 스크리닝 IV/PO 일반적 절차:
클리어런스, 분포 부피, 반감기, 평균 체류 시간 (MRT) 및 경구 생체이용률에 대한 혈장 약동학적 파라미터를 개에서 경구 투여 및 IV 투여 연구로부터 결정하였다. 전형적으로 체중이 8-12 킬로그램인 4마리의 수컷 개를 투여 전에 밤새 금식시켰다. 화합물을 사용 용량에 따라 비히클에 첨가함으로써 경구 및 IV 투여를 위해 제조하였다. 전형적인 제제의 경우, 1 mg/mL (IV) 또는 1.5 mg/mL (경구)의 시험 화합물을 20% 디메틸 술폭시드 (DMSO), 60% 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG400) 및 20% 물로 구성된 비히클에 첨가하였다. IV 제제를 복재 또는 요측피 정맥을 통해 2마리의 개에게 투여하고, 경구 투여를 경구 위관영양을 통해 2마리의 개에게 투여하였다. 혈액을 요측피 또는 경정맥에 의해, 전형적으로 IV의 경우 투여전, 투여 2분, 8분, 15분, 30분, 및 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간 후에, 및 경구 투여의 경우 투여전, 투여 15분, 30분, 및 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간 후에 수집하였다. 샘플을 K2EDTA 튜브에 수집하고, 얼음 상에 저장하고, 원심분리하였다. 혈장을 마이크로 타이터 플레이트로 옮기고, 분석시까지 -70℃에서 보관하였다. 혈장 샘플을 단백질 침전을 사용하여 추출하고, 액체 크로마토그래피 분리에 이어서 질량 분광 검출 (LCMS/MS)에 의해 각각의 화합물에 대한 표준 곡선을 사용하여 분석하였다. 비-구획 방법에 의해 IV 및 경구 투여 데이터에 대해 혈장 약동학적 파라미터를 계산하였다. 경구 생체이용률은 경구 투여 대 IV 투여 후 용량-정규화된 혈장 곡선하 면적 (AUC)의 비로서 결정하였다.
개 카세트 일반적 절차:
클리어런스, 분포 부피, 반감기 및 평균 체류 시간 (MRT)에 대한 혈장 약동학적 파라미터를 개에서 IV 카세트 투여 연구로부터 결정하였다. 전형적으로 체중이 8-12 킬로그램인 2마리의 수컷 개를 투여 전에 밤새 금식시켰다. 화합물을 사용된 용량에 따라 비히클에 첨가함으로써 IV 투여를 위해 제조하였다. 전형적인 제제의 경우, mL당 1 mg (IV)의 최대 5종의 시험 화합물을 20% 디메틸 술폭시드 (DMSO), 60% 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG400) 및 20% 물로 구성된 비히클에 첨가하였다. IV 제제를 복재 정맥 또는 요측피 정맥을 통해 2마리의 개에게 투여하였다. 혈액을 전형적으로 투여전, 투여 2, 8, 15, 30분, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간 후에 요측피 정맥 또는 경정맥에 의해 수집하였다. 샘플을 K2EDTA 튜브에 수집하고, 얼음 상에 저장하고, 원심분리하였다. 혈장을 마이크로 타이터 플레이트로 옮기고, 분석시까지 -70℃에서 보관하였다. 혈장 샘플을 단백질 침전을 사용하여 추출하고, 액체 크로마토그래피 분리에 이어서 질량 분광 검출 (LCMS/MS)에 의해 각각의 화합물에 대한 표준 곡선을 사용하여 분석하였다. 혈장 약동학적 파라미터를 비-구획 방법에 의해 계산하였다.
표 2
하기 표는 실시예의 화합물에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. 이 표에서, 래트 및 개 둘 다에 대한 선택된 약동학적 데이터 (MRT= 평균 체류 시간)가 제공된다. 추가적으로, pH2 포스페이트 완충제 용액 (PBS) 및 pH6.5 FaSSIF (공복 상태 인공 장액) 중에서의 고처리량 용해도가 제공된다.
Claims (21)
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
R1은 수소, OCHF2, 또는 CF3으로 임의로 치환된 피라졸이고;
R2는 클로로 또는 플루오로이고;
R3은 수소 또는 플루오로이고;
R4는 수소 또는 C1-3 알킬이고;
X는 CH 또는 N이다. - 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
R2는 클로로 또는 플루오로이고;
R4는 수소, CH3 또는 CH2CH3이다. - 제1항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
R2는 클로로 또는 플루오로이고;
R4는 CH3 또는 CH2CH3이고;
X는 CH 또는 N이다. - 제3항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
R2는 클로로 또는 플루오로이고;
R4는 CH3 또는 CH2CH3이다. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R1이 OCHF2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 메틸 또는 에틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 플루오로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 클로로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 플루오로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 혈액 내 혈전 형성의 억제 또는 혈액 내 혈전 형성의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제14항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 혈액 내 혈전 형성을 억제하거나 혈액 내 혈전 형성을 치료하는 방법.
- 혈액 내 혈전 형성의 예방을 필요로 하는 포유동물에게 제14항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 혈액 내 혈전 형성을 예방하는 방법.
- 정맥 혈전색전증 및 폐 색전증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제14항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 정맥 혈전색전증 및 폐 색전증을 치료하는 방법.
- 심부 정맥 혈전증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제14항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 심부 정맥 혈전증을 치료하는 방법.
- 혈전색전성 졸중의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제14항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 혈전색전성 졸중을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 트롬빈의 억제, 혈전 형성의 억제, 혈전 형성의 치료 또는 혈전 형성의 예방을 필요로 하는 포유동물에서 트롬빈을 억제하거나, 혈전 형성을 억제하거나, 혈전 형성을 치료하거나 또는 혈전 형성을 예방하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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