KR20230135354A - 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 시스템 및 이를 이용한 암세포 특이적 치료제 분석 방법 - Google Patents

생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 시스템 및 이를 이용한 암세포 특이적 치료제 분석 방법 Download PDF

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KR20230135354A KR1020220032708A KR20220032708A KR20230135354A KR 20230135354 A KR20230135354 A KR 20230135354A KR 1020220032708 A KR1020220032708 A KR 1020220032708A KR 20220032708 A KR20220032708 A KR 20220032708A KR 20230135354 A KR20230135354 A KR 20230135354A
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김덕룡
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경상국립대학교산학협력단
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Abstract

본 발명은 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 시스템 및 이를 이용한 암세포 특이적 치료제 분석 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 약물 섭동에 대해 암 세포주의 여러 가지 주요한 생물학적 기능에 미치는 영향을 정량화 할 수 있는 분석 시스템 및 이를 이용한 분석 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 시스템은, 세포 및 약물의 명칭과 섭동 유형 및 그룹화 과정을 기생성된 탭에서 선택하도록 마련된 입력패널부(Input Panels, 100); 상기 입력패널부(Input Panels, 100)에서 선택된 구성을 이용하여 데이터베이스(DB)에 기설정된 자료를 통해 검색하는 쿼리부(Query, 200); 및 상기 쿼리부(Query, 200)에서 검색된 구성을 출력하되, 네트워크 섭동 진폭(NPA), 상대적 생물학적 계수(RBIF), 생물학적 영향 계수(BIF) 및 노드(NODES) 중 어느 하나 이상의 정보를 출력하는 출력부(300);로 구성되는 것을 특징으로 한다.

Description

생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 시스템 및 이를 이용한 암세포 특이적 치료제 분석 방법{DEVELOPMENT OF DATABASE SYSTEM FOR CANCER THERAPY USING CELL-SPECIFIC PERTURBATIONS OF BIOLOGICAL NETWORKS AND DEVELOPMENT OF DATABASE METHOD FOR CANCER THERAPY USING CELL-SPECIFIC PERTURBATIONS THEREOF}
본 발명은 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 시스템 및 이를 이용한 암세포 특이적 치료제 분석 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 약물 섭동에 대해 암 세포주의 여러 가지 주요한 생물학적 기능에 미치는 영향을 정량화 할 수 있는 분석 시스템 및 이를 이용한 분석 방법에 관한 것이다.
생물학적 지식은 문헌, 온톨로지, 데이터베이스(DB) 및 데이터 세트의 형태로 축적되고, 계산 가능하며 프로그래밍 가능한 형식으로 지식을 수집하면 쉽게 의사소통가능 하므로 유용성이 높아진다.
역인과추론은 알려진 생물학적 개념과 기존 데이터 세트를 이용하여 수행한다. 이 접근 방식에서 처리량이 많은 실험 데이터는 인과 관계를 추론하기 위해 생물학적 네트워크에 통합되는 유전자 발현 시그니처를 생성한다. 본 발명은 수백 가지 약물에 대한 사전 계산된 암 세포 특이적 섭동 점수의 데이터베이스(DB) 및 웹 인터페이스에 대해 설명한다. 이것을 통해 효과적인 암 치료법을 스크리닝하고 작용 기전에 대한 가설을 공식화하는 데 사용할 수 있다.
한국공개특허 제10-2016-0149625호 (2016.12.28)
본 발명은 상기의 문제점을 해결하기 위해서 안출된 것으로서, 본 발명의 목적은 여러 가지 약물에 대해 사전 계산된 암세포 특이적 섭동 점수를 정량적으로 확인하고자 한다.
또한, 본 발명의 목적은 효과적으로 암 치료법을 스크리닝하는 암세포 특이적 치료제 분석 시스템을 제공하는 것이다.
발명이 해결하고자 하는 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명에 따른 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 시스템은,
세포 및 약물의 명칭과 섭동 유형 및 그룹화 과정을 기생성된 탭에서 선택하도록 마련된 입력패널부(Input Panels, 100);
상기 입력패널부(Input Panels, 100)에서 선택된 구성을 이용하여 데이터베이스(DB)에 기설정된 자료를 통해 검색하는 쿼리부(Query, 200); 및
상기 쿼리부(Query, 200)에서 검색된 구성을 출력하되, 네트워크 섭동 진폭(NPA), 상대적 생물학적 계수(RBIF), 생물학적 영향 계수(BIF) 및 노드(NODES) 중 어느 하나 이상의 정보를 출력하는 출력부(300);로 구성하되,
상기 출력부(300)는,
치료로 인한 섭동(Perturbation) 또는 생물학적 데이터의 상호 작용으로서 생물학적 네트워크의 활동 정도를 설명하는 양수값의 네트워크 섭동 진폭(NPA)을 출력하는 NPA탭(330);
상기 생물학적 네트워크를 구성하는 노드(NODES)를 출력하는 NODES탭;
상기 네트워크 섭동 진폭(NPA)의 합계인 생물학적 영향 계수(BIF)를 출력하는 BIF탭(320); 및
상기 생물학적 영향 계수(BIF)를 상대적인 값으로 표현하는 상대적 생물학적 영향 계수(RBIF)를 출력하는 RBIF탭(310);으로 구성되는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 방법은,
입력패널부(Input Panels, 100)가 세포 및 약물의 명칭과 섭동 유형 및 그룹화 과정을 기생성된 탭에서 선택하여 입력하도록 제공하는 제1단계;
쿼리부(Query, 200)가 상기 입력패널부(Input Panels, 100)에서 선택된 구성을 이용하여 데이터베이스(DB)에 기설정된 자료를 통해 검색하는 제2단계; 및
출력부(300)가 상기 쿼리부(Query, 200)에서 검색된 구성을 출력하되, 네트워크 섭동 진폭(NPA), 상대적 생물학적 계수(RBIF), 생물학적 영향 계수(BIF) 및 노드(NODES) 중 어느 하나 이상의 정보를 출력하는 제3단계;로 구성하되,
상기 출력부(300)는,
치료로 인한 섭동(Perturbation) 또는 생물학적 데이터의 상호 작용으로서 생물학적 네트워크의 활동 정도를 설명하는 양수값의 네트워크 섭동 진폭(NPA)을 출력하는 NPA탭(330);
상기 생물학적 네트워크를 구성하는 노드(NODES)를 출력하는 NODES탭;
상기 네트워크 섭동 진폭(NPA)의 합계인 생물학적 영향 계수(BIF)를 출력하는 BIF탭(320); 및
상기 생물학적 영향 계수(BIF)를 상대적인 값으로 표현하는 상대적 생물학적 영향 계수(RBIF)를 출력하는 RBIF탭(310);으로 구성되어 수행되는 것을 특징으로 한다.
상기 과제의 해결 수단에 의해, 본 발명은 여러 가지 약물에 대해 사전 계산된 암세포 특이적 섭동 점수를 정량적으로 확인할 수 있다.
또한, 본 발명은 효과적으로 암 치료법을 스크리닝하는 암세포 특이적 치료제 분석 시스템을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명인 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 시스템의 구조도이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 시스템의 구성도이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 본 발명의 워크플로우(workflow) 구성도이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 입력패널부(Input Panels, 100)의 구체적인 구성도이다.
도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 출력부(300)의 구체적인 구성도이다.
도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 네트워크 섭동에 대해 인터페이스부(Interface, 400)에서 표현된 그래프(graphs)이다.
본 명세서에서 사용되는 용어에 대해 간략히 설명하고, 본 발명에 대해 구체적으로 설명하기로 한다.
본 발명에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.
명세서 전체에서 어떤 부분이 어떤 구성요소를 “포함”한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있음을 의미한다.
아래에서는 첨부한 도면을 참고하여 본 발명의 실시예에 대하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
본 발명에 대한 해결하고자 하는 과제, 과제의 해결 수단, 발명의 효과를 포함한 구체적인 사항들은 다음에 기재할 실시 예 및 도면들에 포함되어 있다. 본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시 예들을 참조하면 명확해질 것이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다.
기존의 대규모 약물 섭동 데이터 세트를 사용하여 잠재적인 암 치료법을 스크리닝하려면 모든 사람이 이용할 수 없는 전문 지식과 리소스가 필요하며, 이는 실험실 과학자들이 이러한 귀중한 자원을 활용하는 데 장애가 된다. 이러한 문제를 해결하기 위해 사전 지식, 특히 인과적 생물학적 네트워크(이하, CBN)와 같은 표준 형식으로 코딩된 지식을 활용할 수 있다. 즉, 대규모 데이터 세트를 적절한 구조로 변환하고 분석하여 그 결과를 사용하기 쉬운 형식으로 표현하면 자유로 용이하게 사용 가능하다.
본 발명은 유전자 발현에 대한 수백 가지 약물 치료의 세포 특이적 효과를 모델링하기 위해 기존 데이터베이스인 LINCS 라이브러리를 사용했습니다. 이것은 네트워크 섭동 진폭 분석을 사용하여 여러 CBN에 대한 처리 효과를 예측하는 데 사용되었다. 또한, 본 발명에서 사전 계산된 점수를 대화형 웹 인터페이스가 있는 데이터베이스(DB)에 패키징했다.
본 발명은 직관적인 사용자 친화적인 인터페이스를 사용하여 약물 섭동에 대한 데이터베이스(DB)를 쿼리(query)하고 암 세포주의 여러 주요 생물학적 기능에 미치는 영향을 정량화할 수 있다. 이를 통해 데이터베이스(DB) 및 인터페이스를 구축하는 프로세스를 설명하는 것 외에도 결과를 사용하고 해석하는 방법을 설명하는 현실적인 사용 사례를 제공한다. 요약하자면, 본 발명은 여러 생물학적 네트워크의 암 세포별 섭동 진폭을 미리 계산하고 대화형 웹 인터페이스가 있는 데이터베이스(DB)에서 출력을 사용할 수 있도록 했다.
도 1 및 도 2에 나타난 바와 같이, 본 발명인 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 시스템은 크게 입력패널부(Input Panels, 100), 쿼리부(Query, 200) 및 출력부(300)로 구성된다.
먼저, 상기 입력패널부(Input Panels, 100)는 세포 및 약물의 명칭과 섭동 유형 및 그룹화 과정을 기생성된 탭에서 선택하도록 마련된다. 보다 구체적으로, 상기 입력패널부(Input Panels, 100)는 셀선택부(CELL, 110), 섭동선택부(PERT, 120) 및 모델선택부(Model, 130)로 구성된다.
상기 셀선택부(CELL, 110)는 세포의 조직명(tissue) 또는 세포주(cell line)의 공식명칭을 선택한다. 상기 셀선택부(CELL, 110)는, 도 2에 나타난 바와 같이, 조직선택부(Tissue) 및 세포주선택부(Cell line)로 구성된다. 상기 조직선택부(Tissue)는 피부, 폐, 신장, 간 등의 세포주의 조직 이름을 선택한다. 상기 세포주선택부(Cell line)는 A375, A54, HA1E, HEPG2 등과 같은 세포주의 공식 명칭을 선택한다.
상기 섭동선택부(PERT, 120)는 특정 약물의 이름 및 상기 약물에 의해 섭동되는 섭동의 유형 또는 작용 메커니즘을 선택한다. 상기 섭동선택부(PERT, 120)는 유형선택부(Type) 및 이름선택부(Name)로 구성된다. 상기 유형선택부(Type)는 Abelson kinase inhibitor, 5' adenosine monophosphate-activated protein kinase activator 등과 같은 섭동 유형 또는 작용 메커니즘을 선택한다. 상기 이름선택부(Name)는 Imatinin , bosutinib, polypyrimidine tract-binding protein 1 등과 같은 특정 약물의 이름을 선택한다.
상기 모델선택부(Model, 130)는 상기 셀선택부(CELL, 110)에서 선택된 세포의 생물학적 네트워크를 그룹화하거나 생물학적 네트워크의 명칭을 선택한다. 상기 모델선택부(Model, 130)는 가족선택부(Family) 및 네트워크선택부(Network)로 구성된다. 상기 가족선택부(Family)는 세포 증식(CPR), 염증 과정(IPN) 등과 같은 범주로 그룹화한다. 상기 네트워크선택부(Network)는 Cell Cycle, Epithelial Innate Immune Activation 등과 같은 네트워크 명칭을 선택한다.
다음으로, 상기 쿼리부(Query, 200)는 상기 입력패널부(Input Panels, 100)에서 선택된 구성을 이용하여 데이터베이스(DB)에 기설정된 자료를 통해 검색한다. 상기 쿼리부(Query, 200)는 백엔드에서 대화식으로 생성되어 상기 데이터베이스(DB)로 전송된다.
상기 쿼리부(Query, 200)에 의한 미분식 출력과 네트워크 섭동 분석은 SQLite 데이터베이스(DB) 파일에 테이블로 저장된다. 상기 데이터베이스(DB)는 DBI 및 dbplyr R 패키지를 사용하여 구축되었다. 이러한 테이블은 RBIF탭(310), BIF탭(320), NPA탭(330) 및 NODES탭이다. 각 테이블은 상기 조직선택부(Tissue) 및 세포주선택부(Cell line), 상기 유형선택부(Type) 및 이름선택부(Name), 상기 가족선택부(Family) 및 네트워크선택부(Network)로 색인화되어 있다. 생물학적 영향 계수(BIF) 및 네트워크 섭동 진폭(NPA) 분석의 계수는 관련 CI가 있는 해당 테이블에 저장된다. 또한 데이터 및 분석 결과를 추적하기 위해 두 개의 메타데이터 테이블이 추가되었다. 섭동은 세포주와 치료로 사용되는 약물에 대한 정보를 포함한다. 모델에는 CBN 및 그래프 개체의 정보가 포함된다.
다음으로, 상기 출력부(300)는 상기 쿼리부(Query, 200)에서 검색된 구성을 출력하되, 네트워크 섭동 진폭(NPA), 상대적 생물학적 계수(RBIF), 생물학적 영향 계수(BIF) 및 노드(NODES) 중 어느 하나 이상의 정보를 출력한다. 보다 구체적으로, 상기 출력부(300)는 NPA탭(330), NODES탭, BIF탭(320) 및 RBIF탭(310)으로 구성된다.
상기 NPA탭(330)은 치료로 인한 섭동(Perturbation) 또는 생물학적 데이터의 상호 작용으로서 생물학적 네트워크의 활동 정도를 설명하는 양수값의 네트워크 섭동 진폭(NPA)을 출력한다.
상기 네트워크 섭동 진폭(NPA)은 아래 [수학식 1]에 의해 계산된다.
(여기서, E는 상기 노드를 연결하는 간선(edges)의 합, f는 제약 문제(constrained problem)에 대해 제안된 해(solution), e0 및 e1은 간선(edges) e의 시작과 끝).
상기 NODES탭은 상기 생물학적 네트워크를 구성하는 노드(NODES)를 출력한다. 상기 노드(NODES)에서 선행 노드는 상기 네트워크 섭동 진폭(NPA) 점수에 가장 많이 기여하는 차등 값을 가지는 것을 특징으로 한다.
상기 BIF탭(320)은 상기 네트워크 섭동 진폭(NPA)의 합계인 생물학적 영향 계수(BIF)를 출력한다. 상기 생물학적 영향 계수(BIF)는 상기 생물학적 네트워크 점수 중 가장 크게 섭동 된 점수의 가중치 합이다. 상기 생물학적 네트워크 점수의 가중치 합은 0 내지 1이다.
상기 RBIF탭(310)은 상기 생물학적 영향 계수(BIF)를 상대적인 값으로 표현하는 상대적 생물학적 영향 계수(RBIF)를 출력한다.
여기서, 상기 RBIF탭(310) 및 BIF탭(320)은 선택적 네트워크에서 약물 그룹의 상대적 및 절대적 세포 특이적 영향을 나타낸다. 상기 NPA탭(330) 및 NODES탭은 각각 네트워크 및 네트워크의 개별 노드에 대한 약물의 영향을 보여준다.
추가로, 인터페이스부(Interface, 400)를 더 마련하여, 상기 RBIF탭(310)에서 출력된 데이터를 이용하여 상기 인터페이스부(Interface, 400)가 검색(search), 필터링(filter) 및 보내기(export)를 수행하고, 표(table) 또는 그래프(graphs)로 표현한다.
보다 구체적으로, 상기 인터페이스부(Interface, 400)는 검색탭(410), 필터탭(420), 보내기탭(430), 데이터표시탭(440)으로 마련되어 각각 색(search), 필터링(filter) 및 보내기(export)를 수행하고, 표(table) 또는 그래프(graphs)로 표현한다.
상기 그래프(graphs)는 네트워크의 구조와 개별 약물 섭동(perturbations)의 효과를 더 자세히 조사하는 데 사용할 수 있다. 섭동 사이의 유사성은 주어진 세포주에서 약물 치료에 대한 응답으로 배수 변화를 기반으로 했다.
상기 검색(search), 필터링(filter) 및 보내기(export) 기능이 상기 인터페이스부(Interface, 400)에 마련되어 있다. 상기 표(table) 및 그래프(graphs)는 DT, Plotly 및 visNetwork를 사용하여 대화형 위젯으로 구축되어 출력을 수정하고 출판 준비 형식으로 내보낸다. 또한 개별 테이블 또는 전체 데이터베이스를 텍스트 형식으로 다운로드할 수 있도록 DOWNLOAD 탭이 추가되어있다.
결과적으로, 상기 쿼리부(Query, 200)의 데이터베이스(DB)는 검색에 최적화되어 설계되었다. 사용자는 상기 RBIF 탭을 사용하여 많은 수의 약물, 모델 또는 세포주를 선별하고 그 중요성을 평가할 수 있다. 다음으로, 상기 출력부(300) 및 인터페이스부(Interface, 400)를 사용하여 선택을 구체화하고 관심 항목에 대한 출판 준비가 된 그림과 표를 생성할 수 있다. 또한 표(table)와 그래프(graphs)의 대화형 특성으로 인해 출력을 다시 만들고 여러 사용 사례에 맞게 수정할 수 있다. 마지막으로 전체 데이터베이스(DB)와 함께 출력을 내보내서(expert) 다른 곳에서 탐색하거나 분석할 수 있다.
아래는 앞서 기술한 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 시스템을 이용하여 분석하는 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 방법에 대해 기재하고자 한다. 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 방법은 앞서 기술한 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 시스템의 구성을 모두 포함하여 구성하는 것이 바람직하다.
먼저, 제1단계(S10)는 상기 입력패널부(Input Panels, 100)가 세포 및 약물의 명칭과 섭동 유형 및 그룹화 과정을 기생성된 탭에서 선택하여 입력하도록 제공한다. 보다 구체적으로, 상기 제1단계(S10)는 아래 단계에 의해 구체화된다.
제1-1단계(S11)는 상기 셀선택부(CELL, 110)가 세포의 조직명(tissue) 또는 세포주(cell line)의 공식명칭을 선택한다. 상기 셀선택부(CELL, 110)는, 도 2에 나타난 바와 같이, 조직선택부(Tissue) 및 세포주선택부(Cell line)로 구성된다. 상기 제1-1단계(S11)에서 상기 조직선택부(Tissue)는 피부, 폐, 신장, 간 등의 세포주의 조직 이름을 선택한다. 상기 세포주선택부(Cell line)는 A375, A54, HA1E, HEPG2 등과 같은 세포주의 공식 명칭을 선택한다.
제1-2단계(S12)는 상기 섭동선택부(PERT, 120)가 특정 약물의 이름 및 상기 약물에 의해 섭동되는 섭동의 유형 또는 작용 메커니즘을 선택한다. 상기 섭동선택부(PERT, 120)는 유형선택부(Type) 및 이름선택부(Name)로 구성된다. 상기 제1-2단계(S12)에서 상기 유형선택부(Type)는 Abelson kinase inhibitor, 5' adenosine monophosphate-activated protein kinase activator 등과 같은 섭동 유형 또는 작용 메커니즘을 선택한다. 상기 이름선택부(Name)는 Imatinin, bosutinib, polypyrimidine tract-binding protein 1 등과 같은 특정 약물의 이름을 선택한다.
제1-3단계(S13)는 상기 모델선택부(Model, 130)가 상기 셀선택부(CELL, 110)에서 선택된 세포의 생물학적 네트워크를 그룹화하거나 생물학적 네트워크의 명칭을 선택한다. 상기 모델선택부(Model, 130)는 가족선택부(Family) 및 네트워크선택부(Network)로 구성된다. 상기 제1-3단계(S13)에서 상기 가족선택부(Family)는 세포 증식(CPR), 염증 과정(IPN) 등과 같은 범주로 그룹화한다. 상기 네트워크선택부(Network)는 Cell Cycle, Epithelial Innate Immune Activation 등과 같은 네트워크 명칭을 선택한다.
다음으로, 제2단계(S20)는 상기 쿼리부(Query, 200)가 상기 입력패널부(Input Panels, 100)에서 선택된 구성을 이용하여 데이터베이스(DB)에 기설정된 자료를 통해 검색한다. 상기 제2단계(S20)에서 상기 쿼리부(Query, 200)는 백엔드에서 대화식으로 생성되어 상기 데이터베이스(DB)로 전송한다.
다음으로, 제3단계(S30)는 상기 출력부(300)가 상기 쿼리부(Query, 200)에서 검색된 구성을 출력하되, 네트워크 섭동 진폭(NPA), 상대적 생물학적 계수(RBIF), 생물학적 영향 계수(BIF) 및 노드(NODES) 중 어느 하나 이상의 정보를 출력한다. 보다 구체적으로, 상기 제3단계(S30)에서 상기 출력부(300)는 NPA탭(330), NODES탭, BIF탭(320) 및 RBIF탭(310)으로 구성되어 각각 네트워크 섭동 진폭(NPA), 상대적 생물학적 계수(RBIF), 생물학적 영향 계수(BIF) 및 노드(NODES) 중 어느 하나 이상의 정보를 출력한다.
상기 제3단계(S30)에서 상기 출력부(300)는 아래 [수학식 1]에 의해 상기 네트워크 섭동 진폭(NPA)을 계산한다.
[수학식 1]
(여기서, E는 상기 노드를 연결하는 간선(edges)의 합, f는 제약 문제(constrained problem)에 대해 제안된 해(solution), e0 및 e1은 간선(edges) e의 시작과 끝)
상기 NODES탭은 상기 생물학적 네트워크를 구성하는 노드(NODES)를 출력한다. 상기 노드(NODES)에서 선행 노드는 상기 네트워크 섭동 진폭(NPA) 점수에 가장 많이 기여하는 차등 값을 가지는 것을 특징으로 한다.
상기 BIF탭(320)은 상기 네트워크 섭동 진폭(NPA)의 합계인 생물학적 영향 계수(BIF)를 출력한다. 상기 생물학적 영향 계수(BIF)는 상기 생물학적 네트워크 점수 중 가장 크게 섭동 된 점수의 가중치 합이다. 상기 생물학적 네트워크 점수의 가중치 합은 0 내지 1이다.
상기 RBIF탭(310)은 상기 생물학적 영향 계수(BIF)를 상대적인 값으로 표현하는 상대적 생물학적 영향 계수(RBIF)를 출력한다.
여기서, 상기 RBIF탭(310) 및 BIF탭(320)은 선택적 네트워크에서 약물 그룹의 상대적 및 절대적 세포 특이적 영향을 나타낸다. 상기 NPA탭(330) 및 NODES탭은 각각 네트워크 및 네트워크의 개별 노드에 대한 약물의 영향을 보여준다.
다음으로, 제4단계(S40)는 상기 제3단계(S30)의 상기 RBIF탭(310)에서 출력된 데이터를 이용하여, 검색, 필터링 및 보내기를 수행하고, 표(table) 또는 그래프(graphs)로 표현한다.
상기 그래프(graphs)는 네트워크의 구조와 개별 약물 섭동(perturbations)의 효과를 더 자세히 조사하는 데 사용할 수 있다. 섭동 사이의 유사성은 주어진 세포주에서 약물 치료에 대한 응답으로 배수 변화를 기반으로 했다.
상기 검색(search), 필터링(filter) 및 보내기(export) 기능이 상기 인터페이스부(Interface, 400)에 마련되어 있다. 상기 표(table) 및 그래프(graphs)는 DT, Plotly 및 visNetwork를 사용하여 대화형 위젯으로 구축되어 출력을 수정하고 출판 준비 형식으로 내보낸다. 또한 개별 테이블 또는 전체 데이터베이스를 텍스트 형식으로 다운로드할 수 있도록 DOWNLOAD 탭이 추가되어 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 본 발명의 목적, 특징, 장점은 이하의 실시예를 통하여 쉽게 이해될 것이다. 본 발명은 여기서 설명하는 실시예에 한정되지 않고, 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 여기서 소개되는 실시예는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다. 따라서 이하의 실시예에 의해 본 발명이 제한되어서는 안 된다.
실시예 1 : 데이터 및 발명
(1) 섭동 유전자 발현 서명
통합 세포 시그니처 라이브러리(LINCS)는 화합물, 유전자 과발현, 녹다운 또는 녹아웃을 비롯한 다양한 유형의 섭동 상태에서 여러 세포의 유전자 발현 프로필 라이브러리이다. L1000 기술을 사용하여 유전자 발현에 대해 여러 세포주를 프로파일링했다. 이 기술은 1000개 유전자의 발현만 측정하고 이러한 측정에서 나머지의 발현을 추정한다. 표 1에 나타난 바와 같이, 알려진 작용 기전이 있는 약물의 섭동(n = 19,500) 하위 집합만 포함하고 이러한 정보를 사용하여 약물을 그룹(n = 550)으로 분류했다. 데이터는 Slinky R 패키지를 사용하여 얻었다.
세포(Cells) 섭동(Perturbations) 네트워크(Networks)
Desc. 다양한 암 조직과 세포 표현형에 대한 메타데이터에서 나온 세포주의 유전자 발현 프로파일 치료에 대한 암세포주 및 메타데이터의 치료 유전자 발현 프로파일을 제어 세포 과정의 2층 CBN
Content Tissue
Cell
N Example MOA Drug N Example Family
Model
N Example
12
70
Breast/Skin MCF7/A375 530
1938
NSAID/Anti-ER
Asprin/Tamoxifen
5
8
IPN/CPR
Apoptosis
Source LINCS CBN
(2) 약물 치료의 차별적 표현
유전자 발현에 대한 약물 치료의 효과를 결정하기 위해 본 발명은 작용 기전과 세포주에 따라 발현 프로필을 나눴다. 각 그룹에서 처리된 샘플을 대조군으로 디메틸설폭사이드로 처리한 동일한 세포주의 샘플과 비교했다. 도 3에 나타난 바와 같이, Limma를 사용하여 차등 발현을 적용하고 각 유전자에 대한 배수 변화 및 P-값을 계산했다. 각 세포에서 생성하는 유전자 발현 변화를 기반으로 처리의 유사성 프로파일을 생성하기 위해 배수 변화를 사용하여 상관 분석을 수행했다.
도 3은 본 발명의 워크플로우(workflow) 구성도로, 쿼리부(Query, 200)의 데이터베이스(DB)를 구축하는 워크플로우(workflow)는 아래 세 가지 주요 단계로 구성된다.
첫째, 모든 세포주의 개별 유전자에 대한 약물 치료의 효과를 모델링한다. 처리 조건과 대조군 조건 간의 유전자 발현을 비교하기 위해 Limma를 사용하여 차등 발현 분석을 적용했다.
둘째, 각 네트워크(NPA) 및 각 노드(노드 기여)에서 약물의 네트워크 섭동 진폭(NPA)을 계산하기 위해 차등 표현식으로부터 배수 변화 및 P 값을 채점한다. 네트워크 그룹에 대한 NPA의 합계를 BIF(생물학적 영향 계수)라고 한다.
마지막으로, BIF, NPA 및 노드 기여는 데이터베이스(DB) 파일과 세포주, 약물 및 네트워크의 메타데이터에 패키징되었다.
(3) 인과적 생물학적 네트워크
인과적 생물학적 네트워크(CBN)는 세포 운명, 스트레스, 증식 및 기타 과학 문헌에서 수집한 네트워크의 집합이다. 네트워크는 생물학적 표현 언어(BEL)로 인코딩 및 컴파일 된다. 표 1에 나타난 바와 같이, 현재 버전의 데이터베이스(DB)에는 5개의 서로 다른 제품군에 속하는 8개의 서로 다른 네트워크가 포함되어 있다. 이것은 NPAModels 패키지를 사용하여 얻어지고 전처리 되었다.
(4) 표현식 서명 모티브를 사용한 네트워크 점수 계산
여기에서 생물학적 경로에서 개체의 기능 (예: 주어진 전사 인자의 활성)이 다운스트림 유전자의 발현에 반영된다고 가정하였다. 이 경로를 설명하기 위해 두 개의 레이어로 구성된 네트워크를 구성할 수 있다. 첫째, 기능 계층은 관심 개체 간의 인과 관계를 인코딩한다. 이것은 수동으로 코딩하거나 문헌에서 추출할 수 있다.
둘째, 백본의 각 노드에서 다운스트림으로 모든 노드가 있는 전사 계층 이다. 도 1에 나타난 바와 같이, NPA는 알려진 다운스트림 노드의 표현 변화로 생물학적 네트워크 노드의 섭동 변화를 모델링한다. 이 분석은 같은 이름을 가진 R 패키지를 사용하여 적용되었다.
(5) 모델
표현식 데이터는 제약 조건 최적화(constraint optimization)를 기반으로 네트워크 노드에 대한 점수를 계산하는데 사용된다. 이 문제는 행렬 곱셈을 사용하여 해석적으로 해결된다. 전사 데이터가 기능 층의 섭동을 반영할 때 모든 미분 값은 서로 가깝고(평활), 전사 층(V0)에서 관찰된 접힘 변화 β 와 같아야 한다. 미분 값은 다음을 해결하여 계산된다.
(1)
여기서, σ (x → y)는 다음과 같은 네트워크에서 간선(edges) x → y의 부호를 나타낸다.
(2)
NPA 점수는 기능 레이어의 간선(edges)에 대한 결과를 합산하여 계산된다.
(3)
여기서, E는 상기 노드를 연결하는 간선(edges)의 합이고, f는 제약 문제(constrained problem)에 대해 제안된 해(solution), e0 및 e1은 간선(edges) e의 시작과 끝이다. 수식 (3)은 상기 [수학식 1]과 동일하다.
(6) 해석
네트워크의 섭동 진폭(NPA)은 치료로 인한 섭동 또는 네트워크의 활동 정도를 설명하는 양수이다. 신뢰 구간(Confidence Interval, 이하 CI)은 미분식 값의 분산을 기반으로 점수를 중심으로 계산된다. CI는 상당히 섭동된 네트워크에 대해 0을 포함하지 않아야 한다. 선행 노드는 NPA 점수(>80%)를 가장 많이 반영하는 차등 값을 가진 기능 계층 노드이다. 마지막으로, 분석을 여러 네트워크에 적용할 때, BIF는 상당히 섭동된 네트워크 점수의 가중 합계(0 대 1)이다.
(7) 동반 통계
각 점수에는 세 가지 통계가 표시된다. 첫째, 생물학적 가변성에 기초한 CI는 차등 유전자 발현 값의 불확실성에서 전파되었다. 0을 포함하지 않는 CI는 유의한 것으로 간주됩니다. 두 번째와 세 번째는 널 분포를 생성하기 위해 기능성 레이어와 전사 레이어의 가장자리를 재구성하여 생성된다. 각 계층에서 생성된 무효 분포의 95% 백분위수 이상의 NPA 값은 유의한 것으로 간주된다.
실시예 2
(1) 동기: 티로신 키나아제 억제제는 피부암 세포의 세포 주기를 정지시킴
Tyrosine kinase inhibitors 는 만성골수성백혈병의 발병에서 흔히 볼 수 있는 9번 염색체 Abl 유전자와 22번 염색체 및 Bcr 유전자의 키메라 종양유전자인 Abelson(Abl)-Bcr kinase를 표적으로 한다. 개발된 첫 번째 약물은 Imatinib이다. Imatinib 내성과 한계를 극복하기 위해 다른 약물들이 뒤따랐다. 이차적 및 보완적 작용 기전은 다른 상태의 환자에게 도움이 되는 것으로 보고되었다. 이 사용 사례에서 본 발명은 Abl Tyrosine kinase inhibitors와 암에서의 잠재적 작용 기전에 초점을 맞췄다. 여기서 생물학적 경로와 이전에 확인된 표적 이외의 세포 맥락에서 치료의 효과를 연구했다. 인터페이스는 여러 약물을 한 번에 비교 및 대조하고 유의미한 효과의 가능한 경로와 세포 맥락을 자세히 보여줄 수 있었다.
(2) 세포, 네트워크 및 약물 입력 선택
먼저, 웹 인터페이스를 사용하여 RBIF 출력(표시되지 않음)을 통해 Abl 억제제에 반응하는 세포주를 필터링했다. RBIF는 포함된 네트워크에 대한 모든 섭동의 상대적 효과를 보여주었다. 여기서, 약물, 세포주 및 네트워크 입력의 여러 순열을 비교하고 대조했다. 결과는 5개의 세포주에서 CPR 네트워크에 대한 이러한 억제제의 잠재적인 영향을 시사한다. 도 4에 나타난 바와 같이, 피부암 세포주 'A375'와 CPR '세포 주기' 네트워크를 추가로 조사했다.
(3) 영향 요인, 섭동 진폭 및 노드 기여도 해석
다른 세포주에서 생물학적 네트워크(세포 주기 및 Jak stat) 계열에 작용 메커니즘을 공유하는 약물의 영향을 보여준다. 이 경우, 도 5(A)에 나타난 바와 같이, 이 경우, 특히 2세대 Ab 억제제 및 Abl과 다른 키네이스를 대상으로 하는 약물인 두 가지 약물(닐로티닙 및 AT-9283)이 각각 포함된다. 도 5(B)에 나타난 바와 같이, 두 약물은 세포 주기 네트워크를 섭동한다(AT-9283, NPA > 0.15 ± 0.01 및 nilotinib, NPA > 0.05 ± 0.005). 이것은 세포 주기 네트워크에 있는 노드의 상당한 부분이 이러한 약물 치료에 대한 반응으로 섭동(활성화 또는 억제) 되었음을 나타낸다. 그 효과는 A375 피부암 세포주에서 가장 강력했지만 다른 세포주에서도 관찰되었다. 이 중요한 효과에 대한 가능한 경로를 추가로 조사하기 위해 노드의 기여도를 살펴보았다. 특히, 도 5(C)에 나타난 바와 같이, 망막모세포종 1(RB1) 및 유사 2(RBL2) 단백질 활성이 가장 높은 기여자였다.
(4) 섭동된 네트워크 분석
높은 기여도는 세포 주기를 섭동하는 데 있어 이러한 장점에 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다. 이 경로의 치료 효과에 대한 개요를 얻기 위해, 도 6(A)에 나타난 바와 같이, 인터페이스의 그래픽 표현 기능을 사용하여 세포 주기 네트워크에서 AT-9283 으로 인한 섭동을 구체적으로 오버레이했다. 도 6(B)에 나타난 바와 같이, 대부분의 네트워크 노드가 약물 치료에 대한 응답이 꺼져 있는 것으로 나타났으며, 이것은 소수 핵심 단백질에 대한 작용을 통해 꺼졌을 것으로 예상된다. RB1 의 활성화는, 도 6(C)에 나타난 바와 같이, AT-9283에 의해 자체적으로 하향조절된 E2F 전사 인자 패밀리 단백질 중 세 가지의 활성을 억제했다. 그래프 인터페이스를 사용하면 많은 수의 상호 작용을 확인할 수 있다. 또한, 노드 크기 및 색상의 형태로 계산된 점수를 중첩하면 중요한 추세로 가시성이 높아진다. 네트워크를 연결된 모듈로 분할하기 위해 클러스터링 알고리즘(빠른 그리디)도 구현되었다.
RB1은 E2F 전사 인자에 직접 결합하고 전사 활성을 억제하는 세포 주기의 음성 조절자이다. 일부 사이클린 의존성 키나제에 의한 RB1의 인산화/활성화는 RB1/E2F 복합체에서 E2F를 방출하고 결과적으로 세포 주기 진행에 필요한 표적 유전자의 전사 활성화를 촉진한다. RB1은 동일한 약물 치료에 의해 유도된 RBL2와 MYC를 통해 간접적으로 작용하여 유사한 효과를 낼 가능성도 있다.
(5) 해석에 대한 비고
Figure pat00006
인과적 생물학적 네트워크는 네트워크의 엔터티(노드)와 이들 간의 지시된 관계(가장자리)를 인코딩한다. 그것들은 수동으로 식별되거나 문헌에서 추출되었으며 치료 자체에 따라 달라지지 않았다.
Figure pat00007
NPA 방법은 특정 개체에 연결된 모든 노드의 유전자 발현을 사용하여 기능(활성화 또는 억제)을 추론한다.
Figure pat00008
두 가지 정보를 고려하여 특정 노드가 사전에 인코딩된 특정 기능을 생성하기 위해 활성화, 금지 또는 변경되지 않았는지 결정할 수 있다.
Figure pat00009
종합하면, E2F 전사 인자에 대한 RB1의 음성 조절을 통해 AT-9283 처리에 대한 반응으로 암세포주 A375 세포의 세포 주기가 정지될 수 있다는 결론을 내릴 수 있다. 이 효과는 다른 Abl 억제제와 다른 암 세포주에서 더 적은 정도로 나타났다.
상기 과제의 해결 수단에 의해, 본 발명은 여러 가지 약물에 대해 사전 계산된 암세포 특이적 섭동 점수를 정량적으로 확인할 수 있다.
또한, 본 발명은 효과적으로 암 치료법을 스크리닝하는 암세포 특이적 치료제 분석 시스템을 제공할 수 있다.
이와 같이, 상술한 본 발명의 기술적 구성은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자가 본 발명의 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해되어야 하고, 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타나며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
100. 입력패널부(Input Panels)
110. 셀선택부(CELL)
120. 섭동선택부(PERT)
130. 모델선택부(Model)
200. 쿼리부(Query)
300. 출력부
310. RBIF탭
320. BIF탭
330. NPA탭
340. NODE탭
400. 인터페이스부(Interface)
410. 검색탭
420. 필터탭
430. 보내기탭
440. 데이터표시탭
S10. 입력패널부(Input Panels, 100)가 세포 및 약물의 명칭과 섭동 유형 및 그룹화 과정을 기생성된 탭에서 선택하여 입력하도록 제공하는 제1단계
S11. 셀선택부(CELL, 110)가 세포의 조직명(tissue) 또는 세포주(cell line)의 공식명칭을 선택하는 제1-1단계
S12. 섭동선택부(PERT, 120)가 특정 약물의 이름 및 상기 약물에 의해 섭동되는 섭동의 유형 또는 작용 메커니즘을 선택하는 제1-2단계
S13. 모델선택부(Model, 130)가 상기 셀선택부(CELL, 110)에서 선택된 세포의 생물학적 네트워크를 그룹화하거나 생물학적 네트워크의 명칭을 선택하는 제1-3단계
S20. 쿼리부(Query, 200)가 상기 입력패널부(Input Panels, 100)에서 선택된 구성을 이용하여 데이터베이스(DB)에 기설정된 자료를 통해 검색하는 제2단계
S30. 출력부(300)가 상기 쿼리부(Query, 200)에서 검색된 구성을 출력하되, 네트워크 섭동 진폭(NPA), 상대적 생물학적 계수(RBIF), 생물학적 영향 계수(BIF) 및 노드(NODES) 중 어느 하나 이상의 정보를 출력하는 제3단계
S40. 인터페이스부(Interface, 400)가 상기 제3단계의 상기 RBIF탭(310)에서 출력된 데이터를 이용하여, 검색, 필터링 및 보내기를 수행하고, 표(table) 또는 그래프(graphs)로 표현하는 제4단계

Claims (14)

  1. 세포 및 약물의 명칭과 섭동 유형 및 그룹화 과정을 기생성된 탭에서 선택하도록 마련된 입력패널부(Input Panels, 100);
    상기 입력패널부(Input Panels, 100)에서 선택된 구성을 이용하여 데이터베이스(DB)에 기설정된 자료를 통해 검색하는 쿼리부(Query, 200); 및
    상기 쿼리부(Query, 200)에서 검색된 구성을 출력하되, 네트워크 섭동 진폭(NPA), 상대적 생물학적 계수(RBIF), 생물학적 영향 계수(BIF) 및 노드(NODES) 중 어느 하나 이상의 정보를 출력하는 출력부(300);로 구성하되,
    상기 출력부(300)는,
    치료로 인한 섭동(Perturbation) 또는 생물학적 데이터의 상호 작용으로서 생물학적 네트워크의 활동 정도를 설명하는 양수값의 네트워크 섭동 진폭(NPA)을 출력하는 NPA탭(330);
    상기 생물학적 네트워크를 구성하는 노드(NODES)를 출력하는 NODES탭;
    상기 네트워크 섭동 진폭(NPA)의 합계인 생물학적 영향 계수(BIF)를 출력하는 BIF탭(320); 및
    상기 생물학적 영향 계수(BIF)를 상대적인 값으로 표현하는 상대적 생물학적 영향 계수(RBIF)를 출력하는 RBIF탭(310);으로 구성되는 것을 특징으로 하는 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 시스템.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 입력패널부(Input Panels, 100)는,
    세포의 조직명(tissue) 또는 세포주(cell line)의 공식명칭을 선택하는 셀선택부(CELL, 110);
    특정 약물의 이름 및 상기 약물에 의해 섭동되는 섭동의 유형 또는 작용 메커니즘을 선택하는 섭동선택부(PERT, 120);
    상기 셀선택부(CELL, 110)에서 선택된 세포의 생물학적 네트워크를 그룹화하거나 생물학적 네트워크의 명칭을 선택하는 모델선택부(Model, 130);로 구성되는 것을 특징으로 하는 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 시스템.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 네트워크 섭동 진폭(NPA)은 아래 [수학식 1]에 의해 계산되는 것을 특징으로 하는 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 시스템 :
    [수학식 1]

    (여기서, E는 상기 노드를 연결하는 간선(edges)의 합, f는 제약 문제(constrained problem)에 대해 제안된 해(solution), e0 및 e1은 간선(edges) e의 시작과 끝).
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 노드(NODES)에서 선행 노드는 상기 네트워크 섭동 진폭(NPA) 점수에 가장 많이 기여하는 차등 값을 가지는 것을 특징으로 하는 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 시스템.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 생물학적 영향 계수(BIF)는,
    상기 생물학적 네트워크 점수 중 가장 크게 섭동 된 점수의 가중치 합인 것을 특징으로 하는 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 시스템.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 생물학적 네트워크 점수의 가중치 합은 0 내지 1인 것을 특징으로 하는 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 시스템.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 RBIF탭(310)에서 출력된 데이터를 이용하여 검색, 필터링 및 보내기를 수행하고, 표(table) 또는 그래프(graphs)로 표현하는 인터페이스부(Interface, 400)를 더 포함하 것을 특징으로 하는 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 시스템.
  8. 입력패널부(Input Panels, 100)가 세포 및 약물의 명칭과 섭동 유형 및 그룹화 과정을 기생성된 탭에서 선택하여 입력하도록 제공하는 제1단계;
    쿼리부(Query, 200)가 상기 입력패널부(Input Panels, 100)에서 선택된 구성을 이용하여 데이터베이스(DB)에 기설정된 자료를 통해 검색하는 제2단계; 및
    출력부(300)가 상기 쿼리부(Query, 200)에서 검색된 구성을 출력하되, 네트워크 섭동 진폭(NPA), 상대적 생물학적 계수(RBIF), 생물학적 영향 계수(BIF) 및 노드(NODES) 중 어느 하나 이상의 정보를 출력하는 제3단계;로 구성하되,
    상기 출력부(300)는,
    치료로 인한 섭동(Perturbation) 또는 생물학적 데이터의 상호 작용으로서 생물학적 네트워크의 활동 정도를 설명하는 양수값의 네트워크 섭동 진폭(NPA)을 출력하는 NPA탭(330);
    상기 생물학적 네트워크를 구성하는 노드(NODES)를 출력하는 NODES탭;
    상기 네트워크 섭동 진폭(NPA)의 합계인 생물학적 영향 계수(BIF)를 출력하는 BIF탭(320); 및
    상기 생물학적 영향 계수(BIF)를 상대적인 값으로 표현하는 상대적 생물학적 영향 계수(RBIF)를 출력하는 RBIF탭(310);으로 구성되어 수행되는 것을 특징으로 하는 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 방법.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 제1단계는,
    셀선택부(CELL, 110)가 세포의 조직명(tissue) 또는 세포주(cell line)의 공식명칭을 선택하는 제1-1단계;
    섭동선택부(PERT, 120)가 특정 약물의 이름 및 상기 약물에 의해 섭동되는 섭동의 유형 또는 작용 메커니즘을 선택하는 제1-2단계;
    모델선택부(Model, 130)가 상기 셀선택부(CELL, 110)에서 선택된 세포의 생물학적 네트워크를 그룹화하거나 생물학적 네트워크의 명칭을 선택하는 제1-3단계;로 수행되는 것을 특징으로 하는 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 방법.
  10. 제 8항에 있어서,
    상기 제3단계에서 상기 출력부(300)는,
    아래 [수학식 1]에 의해 상기 네트워크 섭동 진폭(NPA)을 계산하는 것을 특징으로 하는 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 방법 :
    [수학식 1]

    (여기서, E는 상기 노드를 연결하는 간선(edges)의 합, f는 제약 문제(constrained problem)에 대해 제안된 해(solution), e0 및 e1은 간선(edges) e의 시작과 끝).
  11. 제 8항에 있어서,
    상기 제3단계에서 출력되는 노드(NODES)에서 선행 노드는 상기 네트워크 섭동 진폭(NPA) 점수에 가장 많이 기여하는 차등 값을 가지는 것을 특징으로 하는 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 방법.
  12. 제 8항에 있어서,
    상기 제3단계에서 출력되는 생물학적 영향 계수(BIF)는,
    상기 생물학적 네트워크 점수 중 가장 크게 섭동 된 점수의 가중치 합인 것을 특징으로 하는 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 방법.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 생물학적 네트워크 점수의 가중치 합은 0 내지 1인 것을 특징으로 하는 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 방법.
  14. 제 8항에 있어서,
    인터페이스부(Interface, 400)가 상기 제3단계의 상기 RBIF탭(310)에서 출력된 데이터를 이용하여 검색, 필터링 및 보내기를 수행하고, 표(table) 또는 그래프(graphs)로 표현하는 제4단계;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 방법.
KR1020220032708A 2022-03-16 2022-03-16 생물학적 네트워크 조절을 통한 암세포 특이적 치료제 분석 시스템 및 이를 이용한 암세포 특이적 치료제 분석 방법 KR20230135354A (ko)

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KR20160149625A (ko) 2015-06-18 2016-12-28 재단법인 전통천연물기반 유전자동의보감 사업단 대규모 생물학적 네트워크를 자동적으로 시각화하는 방법 및 장치

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20160149625A (ko) 2015-06-18 2016-12-28 재단법인 전통천연물기반 유전자동의보감 사업단 대규모 생물학적 네트워크를 자동적으로 시각화하는 방법 및 장치

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