KR20230130060A - 온도 분포 모델링을 이용한 열 제어 장치 및 방법 - Google Patents

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제시카 코에이
얼 솔리스
매튜 피치니
주니어 리차드 제이. 캐슬러
찰스 로어스
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Abstract

온도 순환에서 개선된 제어, 속도 및 효율을 제공하기 위한 열 제어 장치 및 방법이 본 명세서에 제공된다. 이러한 열 제어 장치 및 방법은 온도 분포 명령 궤적 및 추정된 반응 용기 온도 분포에 따라 인접한 반응 용기의 온도 분포를 조절하는 알고리즘에 의해 제어되는 열전 냉각기 장치와 같은 하나 이상의 능동 소자를 포함할 수 있다. 어떤 실시예는 반응 용기의 대향 측면에 양방향으로 적용되는 2개의 능동 소자를 포함한다. 어떤 실시예에서, 추정된 반응 용기 온도는 요소의 전력 전자의 상태 및 요소의 일부 및/또는 반응 용기의 주변 환경의 하나 이상의 센서의 온도 출력에 기초하여 결정된다. 반응 용기에 대한 프록시로서 열 교정기를 사용하는 이러한 시스템의 교정 방법이 또한 본 명세서에 제공된다.

Description

온도 분포 모델링을 이용한 열 제어 장치 및 방법
본 출원은 2021년 1월 13일자로 출원된 미국 가출원 번호 제63/136,968호의 우선권의 이익을 주장하며, 이들의 전체 내용은 참고로 본 명세서에 통합된다.
연방 후원 연구 및 개발에 의해 수행된 발명에 대한 권리에 대한 진술
본 발명은 ACC-NJ가 MCDC에 수여한 협정 번호 W15QKN-16-9-1002에 따라 미국 정부의 지원을 받아 수행되었다. 정부는 본 발명에 대한 일부 권리를 갖는다.
본 발명은 일반적으로 열 제어 장치에 관한 것으로, 특히 온도를 제어하기 위한 장치, 시스템 및 방법, 특히 핵산 분석에서의 열 순환에 관한 것이다.
본 출원은 일반적으로, 2020년 1월 28일자로 발행된 "열 제어 장치 및 사용 방법"이라는 제목의 미국 특허 제10,544,966호; 2013년 3월 15일자로 출원된 "허니컴 튜브"라는 제목의 미국 특허 출원 제13/843,739호; 2002년 2월 25일자로 출원된 "유체 처리 및 제어"라는 제목의 미국 특허 제8,048,386호; 및 2000년 8월 25일자로 출원된 "유체 제어 및 처리 시스템"이라는 제목의 미국 특허 제6,374,684호와 관련되며, 이들의 각각은 모든 목적을 위해 본 명세서에 참고로 통합된다.
다양한 생물학적 시험 절차들은 열 교환을 통한 화학 반응을 용이하게 하기 위해 열 순환을 필요로 한다. 이와 같은 절차의 한 예는 DNA 증폭을 위한 중합 효소 연쇄 반응(PCR)이다. 추가적인 예로는, 래피드-PCR, 리가제 연쇄 반응법(LCR), 자가-지속 서열 복제, 효소 운동 연구, 균질한 리간드 결합 분석 및 복잡한 온도 변화를 필요로 하는 복합 생화학적 역학 연구를 포함한다.
이와 같은 절차들은 샘플 온도를 신속하고 정밀하게 정확하게 상승 및 하강시킬 수 있는 시스템을 필요로 한다. 종래의 시스템은 일반적으로 많은 양의 물리적 공간을 차지하고 요구되는 양의 성능(즉, 급격한 온도 강하)을 제공하기 위해 상당한 전력을 필요로 하는 냉각 장치(예를 들어, 팬)를 사용한다. 팬 기반 냉각 시스템은 시동 지연 시간 및 셧다운 중첩 문제를 갖는데, 즉, 이들은 차단된 후에 작동하고, 그에 따라 신속한 디지털-유사 정밀도로 작동하지 않는다. 예를 들어, 원심 팬은 켜질 때 즉시 최대 체적 능력으로 돌지 않을 것이고 또한 전력 차단 직후에도 계속 회전할 것이므로, 테스트에서 고려되어야 하는 중첩 시간을 구현한다. 이러한 지연 및 중첩 문제는 종종 장치가 노후화됨에 따라 악화된다.
팬 기반 냉각 시스템들은 전형적으로 저비용, 비교적 수용 가능한 성능 및 용이한 구현을 갖는 시스템들에 제공되었고, 따라서 이러한 문제들을 해결할 인센티브를 산업에 거의 제공하지 못했다. 지금까지의 해결책은 더 큰 체적 출력 속도를 갖는 더 강력한 팬들을 통합하는 것이었고, 이는 또한 공간 및 전력 요건들을 증가시켰다. 이 중 하나의 가격은 예를 들어, 외부 지역에서의 바이러스/박테리아 발생을 신속하게 검출하기 위해 사용될 수 있는 필드 테스트 시스템의 휴대성에 대한 부정적인 효과이다. 다른 문제는 이러한 접근 방식이 열대 지역에서 발견될 수 있는 것과 같은, 더 높은 온도 환경에서 덜 성공적이라는 것이다. 따라서, 생물학적 테스트 시스템에서 사용되는 공지된 가열/냉각 장치의 결함을 해결할 미충족된 필요성이 존재한다.
열 순환은 전형적으로, 유체 샘플의 온도가 보다 낮은 어닐링 온도(예를 들어, 60도) 및 더 높은 변성 온도(예를 들어, 95도) 사이에서 많게는 50회 순환되는 대부분의 핵산 증폭 과정의 기본적인 양태이다. 이러한 열 순환은 전형적으로 큰 열 질량(예를 들어, 알루미늄 블록)을 사용하여 유체 샘플을 가열하고 유체 샘플을 냉각하기 위한 팬을 사용하여 수행된다. 알루미늄 블록의 큰 열 질량 때문에, 가열 및 냉각 속도는 약 1℃/초로 제한되므로, 50-사이클 PCR 프로세스가 완료되기까지 2시간 이상이 필요할 수 있다. 열대 기후에서는, 주위 온도가 상승된 상태에서는 냉각 속도가 악영향을 받을 수 있으므로 열 순환을 위한 시간이 예를 들어, 2시간으로부터 6시간까지 연장될 수 있다.
일부 상업용 기기는 약 5℃/초의 가열 속도를 제공하며 냉각 속도는 현저히 느리다. 이러한 상대적으로 느린 가열 및 냉각 속도로 인해 PCR과 같은 일부 프로세스가 비효율적이고 효과적이지 않을 수 있음이 관찰되었다. 예를 들어, 반응은 중간 온도에서 발생하여 의도된 PCR 반응에 필요한 시약을 소비할 뿐만 아니라 "프라이머-이량체" 또는 비정상적인 증폭기와 같은 원하지 않고 방해되는 DNA 생성물을 생성할 수 있다. 리간드 결합 또는 다른 생화학 반응과 같은 다른 프로세스는 불균일한 온도 환경에서 수행될 때 유사하게 부작용 및 분석 방법에 잠재적으로 유해한 생성물로 어려움을 겪는다.
PCR 및 기타 화학적 검출 방법론의 일부 적용의 경우, 시험 중인 샘플 유체 부피가 열 순환에 상당한 영향을 미칠 수 있다.
핵산 증폭 프로세스 및 유사한 생화학 반응 프로세스의 최적화는 소망하는 최적 반응 온도에 가능한 한 빨리 도달할 수 있도록 통상적으로 신속한 가열 및 냉각 속도를 필요로 한다. 이는 설비가 종종 기후 제어를 결여할 수 있는 열대 기후에서 발견되는 것과 같은 고온 환경에서 열 순환을 수행할 때 특히 어려울 수 있다. 이와 같은 조건은 예를 들어 원하지 않는 부반응을 포함하는 덜 특정한 결과와 함께 더 긴 열 순환 시간을 초래할 수 있다. 더욱이, 종래의 온도 제어 능동 소자를 이용하여 반응 챔버의 온도를 제어하는 현재의 접근법은 반응 용기(즉, 반응-튜브) 내에서 유체 샘플의 온도를 정확하게 제어하기 위해 실패하고 특히 주위 온도가 표준 범위를 벗어날 때 열 순환 동안 최적의 온도를 달성한다. 따라서, 주변 환경에 의존하지 않고 진단 장치에 포함시키기 위해 저비용 및 최소 크기로 생산될 수 있는 더 큰 가열 및 냉각 속도를 갖는 열 제어 장치에 대한 미충족 필요성이 존재한다. 현재 생성 시스템의 속도, 정확성 및 정밀도의 요구되는 범위 내에서 반응 챔버 내의 온도 순환을 더 잘 제어하는 열 제어 장치에 대한 추가적인 필요성이 존재한다.
본 발명은 온도 제어를 수행하는 열 제어 장치, 특히 제어, 신속성 및 효율성이 향상된 생물학적 반응 용기의 열 순환에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 관찰 가능성과 제어 가능성을 모두 달성하도록 제어 시스템이 설계된 동적 시스템의 맥락 내에서 동작한다. 여기서, 관찰 가능성은 제어-이론적 맥락에서 정의되어야 하며, 시스템의 내부 상태가 외부 출력에 대한 지식으로부터 얼마나 잘 추론될 수 있는지에 대한 측정을 의미하는 것으로 간주되어야 한다. 노이즈 측정을 갖는 시스템에서는 상태 추정기를 사용하여 동적 시스템의 내부 상태를 추론한다. 제어 가능성은 제어-이론적 맥락에서 시스템의 내부 상태를 임의의 초기 상태에서 임의의 다른 최종 상태로 유한한 시간 간격으로 이동시키는 제어 입력의 능력으로 정의되어야 한다.
일 양태에서, 본 발명은 두 개의 대향하는 주요 면들을 갖는 반응 용기 및 분석될 샘플을 포함하는 반응 용기의 온도 제어를 위한 열 제어 시스템에 관한 것이다. 어떤 실시예에서, 상기 시스템은 열 플럭스를 생성하는 적어도 하나의 능동 소자로서, 상기 적어도 하나의 능동 소자는 그에 인접하게 위치될 때 열 플럭스를 반응 용기의 적어도 하나의 면으로 열 플럭스를 향하게 하도록 위치되는, 적어도 하나의 능동 소자; 및 상기 적어도 하나의 능동 소자에 전원을 공급하는 전력 전자장치를 갖는 전자장치 모듈을 포함한다. 상기 열 제어 시스템은, 반응 용기 주위의 열 동작 환경을 나타내는 주위 온도, 및/또는 적어도 하나의 능동 소자의 일부의 온도를 측정하도록 위치되고 구성된 하나 이상의 온도 센서들을 포함한다. 상기 시스템은 프로세서를 갖는 제어 장치를 더 포함한다. 상기 제어 장치는 하나 이상의 온도 센서와 통신 가능하게 결합되고 전자 모듈과 작동 가능하게 결합된다. 상기 프로세서는, 전자 모듈의 전력 전자장치 상태 및 하나 이상의 온도 센서들로부터의 온도 측정 중 적어도 하나를 입력으로 사용하여 추정 반응 용기 온도 분포를 결정하고; 온도 명령 또는 기능을 결정하거나 획득하고; 주위 온도와 실질적으로 독립적인 반응 용기 온도 분포의 조절된 출력을 달성하기 위해 온도 명령 또는 함수 및 추정된 반응 용기 온도 분포에 따라 반응 용기 온도 분포를 조절하도록 구성된다. 일반적으로, 온도 명령 또는 함수는 온도 분포 명령 궤적이지만, 어떤 실시예에서 명령은 하나 이상의 온도 상수를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "추정된 반응 용기 온도"는 노이즈 측정이 있는 경우 온도 분포를 결정하기 위해 상태 추정을 적용하는 것을 의미하기 위해 사용된다. 일반적으로, 전력 전자장치의 상태는 능동 소자 구동 전압, 전류 및 온도 의존 전기 임피던스 중 적어도 하나를 포함한다. 여기서, 궤적은 시간의 함수를 의미하는 것으로 간주되어야 한다. 온도 분포는 평균 온도, 온도의 구배 및 온도의 고차 도함수 중 적어도 하나를 캡처하는 함수를 의미하는 것으로 간주되어야 한다. 온도 분포 명령 궤적은 컨트롤러 피드백 및 피드포워드 함수가 따르도록 설계된 원하는 온도 분포를 캡처하는 시간의 벡터 함수를 의미하는 것으로 간주될 것이다.
어떤 실시예들에서, 제어 장치는 프로세서의 메모리에 기록되고 반응 용기 온도 분포를 결정하도록 구성된 상태 추정기에 채용된 계수들의 벡터를 더 포함한다. 제어 장치는 프로세서의 메모리에 기록되고 극점-영점 필터 모델을 이용함으로써 반응 용기 온도 분포를 조절하도록 구성된 제어 알고리즘을 더 포함할 수 있다. 어떤 실시예들에서, 하나 이상의 센서들은 적어도 하나의 능동 소자의 일부의 온도를 측정하도록 위치되고 구성된 제1 온도 센서를 포함한다. 하나 이상의 센서들은 반응 용기 주변의 열 동작 환경을 나타내도록 위치되고 구성된 제2 온도 센서를 더 포함할 수 있다. 여기서, 분포의 결정은 정보-이론적 맥락에서 이루어져야 한다. 상태 추정기는 센서 정보에 노이즈가 있는 상태에서 분포를 결정하도록 필터링을 적용한다. 어떤 실시예들에서, 필터들은 최소 제곱 맥락에서의 에러를 최소화하도록 최적화된다. 어떤 실시예들에서, 최소 제곱에서 사용되는 2차분 이외의 패널티 함수들이 필터 최적화에 사용될 것이다. 여기서, 용어 필터는 차분 방정식, 미분 방정식 또는 주파수 기반 전달 함수에서의 계수들을 의미할 수 있다.
어떤 실시예들에서, 열 제어 시스템은 열-전도성 플레이트들 사이에 끼워진펠티어 소자들의 어레이를 포함하는 열전 냉각기(TEC)와 같은 적어도 하나의 능동 소자를 포함한다. 어떤 실시예들에서, 열 제어 장치는 하나 이상의 능동 소자, 예를 들어, 2개의 능동 소자들, 예를 들어, 각각의 TEC가 반응 용기의 대향면과 접촉하도록 온도 제어 시스템 내에 위치될 때 반응 용기에 양방향으로 인가되도록 위치되는 2개의 TEC와 같은, 2개의 능동 소자들을 사용한다. 각각의 TEC는 반응 용기에 대향하는 면 상의 히트 싱크를 포함할 수 있다. 하나 이상의 온도 센서들은 반응 용기에 대향하는 TEC들의 열-전도성 플레이트들 각각에, 통상적으로 TEC의 포치에 장착되는 제1 온도 센서를 포함할 수 있다. 하나 이상의 센서들은 주변 환경을 측정하기 위해 TEC 히트 싱크들 중 적어도 하나의 공기 흐름 내에 적용되는 제2 온도 센서를 더 포함할 수 있다. 어떤 실시예들에서, 제어 장치는 추정된 반응 용기 온도 분포가 반응 용기의 2개의 면들에 걸친 평균 샘플 온도 및 샘플 온도 구배 또는 프로파일 중 적어도 하나를 포함하도록 구성된다.
다른 양태에서, 제어 장치는 상이한 모드들에 따라 동작하도록 추가로 구성될 수 있다. 어떤 실시예들에서, 제어 장치는 평균 샘플 온도를 조절하기 위해 TEC들 각각에 적용되는 공통 피드백 제어를 적용함으로써 반응 용기 온도를 제어하는 커먼 모드로 구성된다. 제어 장치는, 온도 분포 명령 궤적의 변화율 및 온도 분포 명령 궤적과 주위 온도 사이의 차이에 따른 피드포워드 제어를 적용하는 온도 조절기 제어 알고리즘을 추가로 포함할 수 있다.
어떤 실시예들에서, 상기 제어 장치는 커먼 모드 상태 추정치를 채용하는 상태 추정기를 포함하고, 상기 상태 추정기는, 주위 온도의 선형 함수로서의 평균 샘플 온도와 적어도 TEC 온도 센서들 중 두 개의 평균을 결정하는 정적 추정 처리 블록; 및 정적 추정기의 출력에 적용되는 적어도 하나의 영점 및 적어도 하나의 극을 구비하는 필터를 포함한다. 어떤 실시예들에서, 상기 극들의 수 및 영점들의 수는 각각 2개 및 2개이다.
다른 양태에서, 상기 제어 장치는, 샘플 온도 구배를 조절하기 위해 차동 피드백 제어를 갖는 차동 모드로 될 수 있다. 상기 제어 장치는 온도 분포 명령 궤적의 변화율 및 상기 온도 분포 명령 궤적과 주위 온도의 차 중 적어도 하나에 따라 피드포워드 제어를 적용하도록 구성된다. 어떤 실시예들에서, 상기 제어 장치는, 반응 용기의 대향면들 사이의 온도차, 상기 적어도 하나의 온도 센서에 의해 결정된 각 면에서의 추정치 및 각 TEC의 전력 전자기기들의 상태를 이용하는 차동 모드 컨트롤러를 채용한다. 상기 제어 장치는, 소망 온도 분포를 달성하도록 상기 커먼 모드와 차동 모드의 중첩을 위해 추가적으로 구성된다. 상기 제어 장치는, 프로세서의 메모리에 저장된 교정 데이터를 이용하여 상기 온도 제어 시스템을 교정하도록 추가 구성될 수 있다. 다른 양태에서, 제어 장치는 반응 용기 온도 분포 궤적을 따르도록 전술한 커먼 모드 및 차동 모드 제어들을 중첩할 수 있다.
어떤 실시예들에서, 제어 장치는 하나 이상의 능동 소자들의 동작이 초당 약 10℃의 램프 레이트로 제어되는 열 순환을 위한 가열 및 냉각을 제공하도록 구성될 수 있다. 본 발명으로 달성될 수 있는 비제한적인 예시적인 램프 레이트들은 초당 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1℃를 포함한다. 어떤 실시예들에서, 제어 장치는 상승된 온도와 감소된 온도 사이에서 열 순환을 촉진한다. 상승된 목표 온도는 약 90℃ 이상일 수 있고, 감소된 목표 온도는 약 40℃ 이하일 수 있다. 어떤 실시예들에서, 감소된 목표 온도는 약 40℃ 내지 약 75℃의 범위이다. 어떤 실시예들에서, 감소된 목표 온도는 약 45, 50, 55, 60, 65, 또는 약 70℃이다. 어떤 실시예들에서, 온도 제어 시스템은 제1 온도(예컨대, 60-70℃ 사이의 증폭 온도)와 제2의 보다 높은 온도(예컨대, 약 95℃의 변성 온도) 사이에서 인접한 반응 용기을 열적으로 순환하도록 구성된다.
어떤 실시예에서, 열 제어 장치는 순환 동안 열 폭주를 방지하기 위해 제2 열전 냉각기의 기준 면과 결합된 히트 싱크를 더 포함한다. 열 제어 장치는 일반적으로 평면 구성으로 구성되고 샘플 분석 장치에서 반응 용기의 평면 부분에 대응하도록 치수화될 수 있다. 어떤 실시예에서, 평면 크기는 약 45 mm 이하의 길이와 약 20 mm 이하의 폭, 또는 약 40 mm x 12.5 mm의 길이, 예를 들어 약 11 mm x 13 mm의 길이를 가지며 이에 따라 PCR 분석 장치에서 반응 용기와 함께 사용하기에 적합하다. 일반적으로 평면 구성은 제1 열전 냉각기의 활성 면으로부터 약 20 mm 이하의 히트 싱크의 대향 측면까지의 두께를 갖도록 구성되고 치수화될 수 있다. 바람직하게, 어떤 실시예에서, 열 제어 장치는 열 순환 동안 반응 용기의 대향 측면으로부터 표적 분석물의 광학 검출을 가능하게 하기 위해 그 단일 면 상에서 반응 용기의 열 순환을 위해 반응 용기와 맞물리도록 적응될 수 있다. 어떤 실시예에서, 반응 용기의 대향하는 평면 측면들을 가열하기 위해 2개의 열 제어 장치들이 사용된다. 어떤 실시예에서, 반응 용기의 대향 면들에 2개의 열 제어 장치가 사용되는 경우(예를 들어, 양면 가열), 광학 검출은 반응 용기의 작은 벽을 통해 광학 에너지를 송수신함으로써 수행되어, 반응 용기의 동시 가열 및 광학적 인터로게이션을 가능하게 한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 열 제어 시스템에 대한 교정 시스템 및 방법에 관한 것이다. 어떤 실시예에서, 교정 시스템은 다음을 포함할 수 있다: 시스템이 지정된 적어도 공칭 범위 내에서 주위 온도로 온도 제어 시스템을 작동하는 환경 챔버; 및 반응 용기 온도 분포 측정을 위한 프록시로서 기능하는 열 교정기. 상기 교정 시스템은, 테스트 하에 온도 제어 시스템, 환경 챔버 및 열 교정기와 통신하는 프로세서를 더 포함할 수 있다. 상기 프로세서는, 교정 테스트 실행 중에 열 분포 상태 추정치와 열 교정기에 의해 측정된 열 분포 사이의 차이를 나타내는 비용 함수를 최소화하는 극들의 일련의 정적 모델 계수와 일련의 시정수를 결정하는 시스템 식별을 적용하도록 구성될 수 있다.
열 제어 장치에 의한 반응 용기의 온도를 제어하는 방법들이 본원에 제공된다. 전술한 바와 같이, 반응 용기는 대향하는 주요 면들을 갖고, 열 제어 장치는 반응 용기의 하나의 주요 면에 인접하는 적어도 하나의 능동 소자를 갖는다. 어떤 실시예들에서, 열 제어 장치는 하나보다 많은 능동 소자들, 예를 들어, 반응 용기의 대향하는 면들 상에 양방향으로 인가되는 2개의 TEC들을 포함한다. 이와 같은 방법들은, 열 제어 장치의 제어 장치를 사용하여, 온도 제어 시스템의 하나 이상의 온도 센서로부터 출력되는 온도를 얻는 단계로, 상기 출력되는 온도는. 적어도 하나의 능동 소자(들)의 일부의 온도 및/또는 반응 용기 주변의 열 동작 환경을 나타내는 주위 온도에 대응하는, 단계; 적어도 하나의 능동 소자의 전력 전자장치의 상태와 온도 및 하나 이상의 센서로부터의 온도 측정을 입력으로 사용하여 추정 반응 용기 온도 분포를 결정하는 단계; 온도 명령 또는 기능의 결정 또는 획득하는 단계; 및 주위 온도와 실질적으로 독립적인 분포의 조절된 출력을 달성하기 위해 온도 명령 또는 함수 및 추정 반응 용기 온도 분포에 따라 반응 용기 온도 분포를 조절하기 위해 적어도 하나의 능동 소자(들)를 동작시키는 단계를 포함할 수 있다.
전형적으로, 온도 명령 또는 함수는 온도 분포 명령 궤적이다. 통상적으로, 전력 전자기기의 상태는 구동 전압 및 전류 중 하나 또는 둘 모두를 포함한다. 하나 이상의 센서들은 능동 소자(들)의 일부의 온도를 측정하도록 위치되고 구성된 제1 온도 센서를 포함할 수 있다. 하나 이상의 센서들은 반응 용기 주변의 열 동작 환경을 나타내는 주위 온도를 측정하도록 위치되고 구성된 제2 온도 센서를 더 포함할 수 있다. 상기 방법들은 본 명세서에 기술된 추가적인 양태들 중 임의의 것을 추가로 수반할 수 있으며, 이는 열 제어 장치의 제어 장치 내 펌웨어에 통합될 수 있다.
어떤 실시예들에서, 열 제어 장치는 각각의 능동 소자가 열-전도 플레이트들 사이에 끼워진 펠티어 요소들의 어레이를 포함하는 열전 냉각기(TEC)인 적어도 하나의 능동 소자를 포함한다. 어떤 실시예들에서, 열 제어 장치는 하나 이상의 능동 소자, 예를 들어, 각각의 TEC가 반응 용기의 대향면과 접촉하도록 온도 제어 시스템 내에 위치될 때 반응 용기에 양방향으로 인가되도록 위치되는 2개의 TEC들을 포함한다.
어떤 실시예들에서, 추정된 반응 용기 온도 분포를 결정하는 단계는, 평균 샘플 온도 및 반응 용기의 2개의 면들에 걸친 샘플 온도 구배 또는 프로파일 중 적어도 하나를 결정하는 것을 포함한다. 어떤 방법들에서, 능동 소자들을 작동시키는 것은, 평균 샘플 온도를 조절하기 위해 양 TEC들로부터의 공통 피드백 제어를 적용함으로써 반응 용기 온도가 제어되는 커먼 모드에서 2개의 TEC들을 작동시키는 것을 수반한다. 이와 같은 방법들은 온도 분포 명령 궤적의 변화율 및 온도 분포 명령 궤적과 주위 온도 사이의 차이 중 적어도 하나에 따라 피드포워드 제어를 적용하는 것을 더 포함할 수 있다. 이들에서, 상태 추정기는 정적 부분 및 동적 부분으로 나뉠 수 있다. 여기서, 평균 반응 용기 온도의 정적 추정치는 순간 주위 온도의 선형 함수 및 2개의 순간 TEC 온도 센서들의 평균으로서 시간에 따라 결정된다. 동적 부분은 반응 용기 온도를 결정하기 위해 시간-가변 정적 추정치를 극점-영점 필터로 통과시킨다. 어떤 실시예들에서, 극들의 수 및 극점-영점 필터의 영점들의 수는 각각 2개와 2개이다.
어떤 실시예들에서, 상기 방법들은 샘플 온도 구배를 조절하기 위해 차동 피드백 제어를 갖는 차동 모드에 따라 2개의 TEC들을 동작시키는 단계를 포함한다. 상기 방법들은 온도 분포 명령 궤적의 변화율 및 온도 분포 명령 궤적과 주위 온도 사이의 차이에 따른 피드포워드 제어를 적용하는 단계를 포함할 수 있다. 차동 모드에서 동작하는 것은, 반응 용기의 대향하는 주요 면들의 온도 추정치들의 차이를 이용하는 단계를 포함할 수 있으며, 각 측에서의 추정치는 각각의 TEC의 전력 전자기기들의 상태 및 적어도 하나의 온도 센서들에 의해 결정된다. 어떤 실시예들에서, 상기 방법들은 원하는 온도 분포를 달성하기 위해 커먼 모드 및 차동 모드의 양태들을 포함하는 중첩 모드에서 TEC들을 동작시키는 단계를 포함할 수 있다.
반응 용기의 열 순환을 위한 온도 제어 시스템을 교정하는 방법도 본원에 제공된다. 이러한 교정 방법은, 반응 용기 온도 분포 측정의 프록시로서 기능을 하는 열 교정기가 챔버 내에 위치되어 있는 동안 시스템이 지정된 공칭 범위 내의 주위 온도를 갖는 환경 챔버 내에서 온도 제어 시스템을 작동시키는 단계; 및 열 분포 상태 추정치와 시행된 교정 테시트에 걸친 열 교정기에 의해 측정된 것 사이의 차를 나타내는 비용 함수를 최소화하는 영점들과 일련의 정적 모델 계수와 일련의 극들의 시정수를 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
도 1a-1b는, 본 발명의 어떤 실시예에 따라 반응 용기와 인터페이스하도록 적응된 탈착형 모듈로서 구성된 반응 용기 및 열 제어 장치를 갖는 샘플 카트리지 를 포함하는 샘플 분석 시스템의 개요를 제공한다.
도 1c-1d는, 본 발명의 어떤 실시예에서 사용하기에 적합한 반응 용기 및 평면 반응 용기를 갖는 다중 챔버 샘플 카트리지를 도시한다.
도 2는, 어떤 실시예에 따른 정적 TEC 조립체를 이용한 열 제어 시스템을 도시한다.
도 3은, 어떤 실시예들에 따른 정적 TEC 조립체 및 피봇 TEC 조립체를 이용하는 이중 TEC 열 제어 시스템을 도시한다.
도 4는, 어떤 실시예들에 따라, 커먼 모드 가열에서 동작하는 이중 TEC 열 제어 시스템을 도시한다.
도 5는, 어떤 실시예들에 따라, 커먼 모드 냉각에서 동작하는 이중 TEC 열 제어 시스템을 도시한다.
도 6은, 어떤 실시예들에 따라, 차동 모드에서 동작하는 이중 TEC 열 제어 시스템을 도시한다.
도 7은, 어떤 실시예들에 따라, 커먼 모드 및 차동 모드들 모두의 양태들을 중첩하는 중첩 모드에서 동작하는 이중 TEC 열 제어 시스템을 도시한다.
도 8a 내지 도 8b는, 어떤 실시예들에 따른 열 제어 시스템의 파라미터화를 나타내는 회로도들을 도시한다.
도 9는, 어떤 실시예에 따른 열 제어 시스템의 제어 알고리즘에 사용하기 위한 극점-영점 전달 함수의 식별을 나타내는 그래픽 설명도를 도시한다.
도 10은, 극점-영점 최적화 전의 열 순환 동안 열 제어 시스템의 동작의 온도 특성을 도시한다.
도 11은, 극점-영점 최적화 후 열 순환 동안 열 제어 시스템의 동작의 온도 특성을 도시한다.
도 12는, 어떤 실시예들에 따른 예시적인 회로도를 도시한다.
도 13은, 어떤 실시예에 따른 온도 제어 시스템의 온도 입력 및 출력들을 개략적으로 도시한다.
도 14는, 종래의 열 순환시에 발생할 수 있는 온도 특성 및 변동을 도시한다.
도 15-16은, RTD와 설정점들 사이의 차이를 예시하는 온도 대 펄스-폭-변조, 및 열 순환 동안 발생할 수 있는 반응 용기 온도 추정치 대 커먼 모드 TEC 온도 및 주위 온도를 도시한다.
도 17은, 어떤 실시예들에 따른, 본 명세서에 개시된 커먼 모드 접근법의 제어 시스템 아키텍처의 개략도를 도시한다.
도 18은, 어떤 실시예들에 따른, 본 명세서에 기술된 차동 모드 접근법의 제어 시스템 아키텍처의 개략도를 나타낸다.
도 19는, 어떤 실시예에 따른, 본 명세서에 개시된 제어 방법에 이용될 수 있는 반응 용기 온도 추정기의 개략도를 도시한다.
도 20은, 어떤 실시예들에 따른, 시간 경과에 따른 원하는 변화율을 특정하는 설정점 궤적의 그래프를 도시한다.
본 발명은 일반적으로 화학 반응에서 열 사이클을 제어하기 위한 시스템, 장치 및 방법, 특히 핵산 증폭 반응에서 열 사이클을 제어하기 위해 적응된 열 제어 장치 모듈에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 열 순환에서 개선된 제어 및 효율, 특히 반응 용기 내의 유체 샘플의 중합 효소 연쇄 반응을 위한 열 순환을 제공하는 열 제어 장치를 제공한다. 이러한 장치는 하나 이상의 능동 소자들(예를 들어, TEC)을 포함할 수 있으며, 그들의 각각은 TEC(들)의 활성면의 온도가 반응 용기 내의 유체 샘플의 온도를 제어하기 위해 사용될 수 있도록 반응 용기와 직접 접촉하거나 바로 인접하도록 위치된다. 종래 기술의 접근법은 통상적으로, 유체 샘플의 온도에 대응하는 것으로서 TEC의 온도에 의존하고, 반응 용기 내의 유체 샘플의 온도를 평형화하기 위해 열 전도를 위한 충분한 시간을 가정한다. 그러나, 실제로, 이러한 가정이 특히 주위 온도가 표준 동작 범위(예를 들어, 높거나 낮은)를 벗어날 때 신속한 열 순환에 대해 항상 정확한 것은 아니다. 반응 용기에 걸친 온도 분포의 추정된 모델 및 하나 이상의 온도 센서로부터의 출력을 이용하는 제어 알고리즘에 따라 하나 이상의 능동 소자들을 동작시키는 개선된 제어 접근법을 이용함으로써, 열 순환 동안의 반응 용기의 온도를 보다 정확하고 보다 신속하게 제어할 수 있다. 이러한 개선된 열 제어 장치 및 제어 방법은 기존의 열 제어 장치 및 제어 시스템을 대체할 수 있으므로, 열 순환 절차를 수행할 때 개선된 제어, 속도 및 효율을 제공할 수 있다.
다른 양태에서, 반응 용기의 온도 분포의 열 모델링은 반응 용기의 온도를 직접 측정하지 않고 열 디바이스의 제어 장치 내에서 구현될 수 있다. 열 모델은 적어도 부분적으로, 능동 소자(들)(예컨대, 활성면)의 일부의 온도 및/또는 반응 용기가 상주하는 주변 환경의 온도 및 추정된 온도 분포를 측정하는 하나 이상의 센서들의 온도 출력에 기초하여 결정될 수 있다. 어떤 실시예에서, 이 추정치는 부분적으로 교정에 기초하여 결정될 수 있다. 어떤 실시예에서, 이러한 제어 방법은 열 모델링 및 반응 용기에 걸친 온도 분포의 제어를 위한 극점-영점 최적화를 이용한다. 이 접근법은 종래의 열 순환 절차로 가능한 것보다 더 빠르고 더 효율적인 열 순환을 허용한다.
I. 예시적인 시스템 개요
A. 생물 샘플 분석 장치
어떤 실시예에서, 본 발명은 샘플 분석 장치에서 반응 용기와 함께 사용하도록 적응되고 핵산 증폭 반응을 수행하기 위한 반응 용기 내의 열 순환을 제어하도록 구성된 열 제어 장치에 관한 것이다. 어떤 실시예에서, 열 제어 장치는 특정 분석에 필요한 바와 같이 열 순환을 허용하도록 반응 용기와 결합 및/또는 접촉을 유지하는 제거 가능한 모듈로서 구성되어, 예를 들어 반응 용기 내에 배치된 유체 샘플 내의 표적 분석물의 증폭을 허용하도록 한다. 어떤 실시예에서, 열 제어 장치는 평면 구성을 가지며 열 순환이 원하는 반응 용기의 평면 부분에 대응하도록 크기 및 치수화된다. 어떤 실시예에서, 열 제어 장치는 열 제어 장치가 반응 용기의 적어도 하나의 면과 접촉 및/또는 근접하게 유지되는 결합 부분 또는 메커니즘을 포함하여, 그 안에 포함된 유체 샘플의 가열 및 냉각을 용이하게 한다. 다른 실시형태에서, 열 제어 장치는 반응 용기 내의 열 순환을 제어하기에 적합한 위치에 고정구 또는 다른 수단에 의해 고정된다. 예컨대, 열 제어 장치는 일회용 샘플 카트리지가 위치된 샘플 분석 장치 내에 부착되어 샘플 카트리지가 표적 분석물에 대한 시험을 수행하기 위한 위치에 있을 때 열 순환을 제어하기에 적합한 위치에 있을 수 있다.
어떤 실시예에서, 상기 열 제어 장치는, 예를 들어, PCR(Polymerase Chain Reaction) 분석과 같은 핵산 증폭 테스트(NAAT)에서 핵산의 검출을 위해 구성되는 샘플 분석 카트리지로부터 연장되는 반응 용기와 결합될 수 있는 제거가능한 모듈로서 구성된다. 이러한 카트리지와 같은 유체 샘플의 준비는 일반적으로 일련의 처리 단계들을 포함하며, 이는, 특정 프로토콜에 따라 화학, 전기, 기계, 열, 광학 또는 음향 처리 단계를 포함할 수 있다. 이러한 단계들은, 세포 캡처, 세포의 용해, 정화, 분석의 바인딩 및/또는 원치않는 물질의 바인딩 등의 다양한 샘플 준비 기능들을 수행할 수 있다.이러한 샘플 처리 카트리지는 샘플 준비 단계들을 수행하기 위해 적합한 하나 이상의 챔버들을 포함할 수 있다. 본 발명과 함께 사용하기에 적합한 샘플 카트리지는, 2000년 8월 25일자로 출원된 "유체 제어 및 처리 시스템"이라는 명칭의 미국 특허 제6,374,684호 및 2002년 2월 25일자로 출원된 "유체 처리 및 제어"라는 제목의 미국 특허 제8,048,386호에 나타나 있으며, 이들의 전체 내용은 모든 목적을 위해 본 명세서에 참고로 포함되어 있다.
일 양태에서, 상기 열 제어 장치는 반응 용기를 갖는 일회용 검사 카트리지와 함께 사용하도록 구성될 수 있다.어떤 실시예에서, 상기 열 제어 장치는 복잡한 유체 관리 및 처리 작업을 용이하게 하는 비 계측적 일회용 조립체와 함께 사용하도록 구성된다. 반응 용기를 갖는 이 일회용 조립체는, 시약 및 샘플의 혼합, 용해 및 최종 검출 목적지, 반응 용기의 챔버로의 다중화 전달의 복잡하지만 조정된 노력을 가능하게 한다. 이 반응 용기 내부에는 복잡한 생화학 프로세스가 수행되는 곳이 있어서, 반응이 성공적이고 효율적이기 위해 정확한 환경 조건을 유지하는 것이 중요하다. 온도를 빠르고 정확하게 순환시키기 위해 PCR 및 rtPCR 반응이 특히 중요하며, 반응 부위의 물리적 센서 없이 이를 수행하는 것은 불가능하지는 않더라도 어려운 것으로 증명된다. 현재의 접근 방식은 반응 챔버 내부의 온도를 추정하기 위해 근처에 위치한 온도 센서의 온도 오프셋(교정)을 사용한다. 이 접근 방식에는 상당한 단점이 있다. 온도 센서와 반응 용기 사이의 작은 물리적 분리에도 정상 상태에서 오프셋이 결정되며, 반응의 빠른 온도 순환 시간과 결합된 열적 시스템의 물리적 역학으로 인해 대부분의 반응은 진정한 정상 상태에 도달하지 않는다. 온도 센서가 반응 용기에 대해 결합되어 있더라도 여전히 반응 용기 또는 반응 용기 내에 배치된 유체 샘플의 전체에 걸친 온도 분포를 나타내지 않을 수 있다. 이러한 반응 용기 내의 온도는 결코 진정으로 알려져 있지 않다. 이 과제를 해결하기 위해, 현재의 접근 방식은 성공이 달성될 때까지 열 조건을 연속적으로 반복함으로써 일반적으로 "이상적인" 반응 온도 및 열 설정점 유지 시간을 찾는 열 순환을 최적화한다. 이 프로세스는 지루하며, 분석 설계자가 분석 중에 실제 반응 챔버 온도가 무엇인지 결코 알지 못하기 때문에 최적화된 분석 성능은 결코 실현되지 않을 수 있습니다. 이 프로세스는 종종 유체 샘플의 온도가 원하는 온도에 도달하도록 보장하기 위해 필요한 것보다 긴 설정점 유지 시간을 초래한다.
열 모델링은 다른 접근 방식이며 본 명세서에 개시된 개선된 열 제어 장치를 사용하여 분석 시스템 내에서 구현될 수 있다. 반응 용기 전체에 걸친 온도 분포의 열 모델링은 현장 반응 챔버 온도의 정확하고 정밀한 실시간 추정을 가능하게 한다. 또한 열 모델링은 속도(예를 들어, 순환 시간)를 더 잘 제어하고 향후 검사 개발을 위한 더 강력한 시스템의 기반을 설정하는 데 사용될 수 있는 역학을 설명할 수 있다. 더 중요한 것은 이러한 모델이 반응 챔버에 실제로 물리적 센서가 계측된 것처럼 실제 온도를 정확하게 반영하도록 검증되고 조정될 수 있다는 것이다. 마지막으로, 열 모델링은 주변 온도의 변화를 설명할 수 있는데, 이는 고온 또는 낮은 주변 온도가, 달리 설명되지 않는 반응 챔버 온도에 영향을 미치는 현장 시스템 배치에서 매우 중요하다. 따라서 검사 설계자는 반응 챔버 내부의 온도가 항상 원하는 수준으로 정확하게 제어될 것임을 확신할 수 있다.
도 1a는, 장치(100) 내에 수용된 일회용 샘플 카트리지(110) 내에 제조된 유체 샘플 내의 표적 분석물의 시험을 위한 예시적인 샘플 분석 장치(100)를 도시한다. 카트리지는 표적 분석물에 대한 PCR 분석 동안 증폭, 여기 및 광학 검출을 위해 준비된 유체 샘플이 흐르는 반응 용기(20)를 포함한다. 일부 실시예에서, 반응용기는 도 1d에 나타낸 바와 같은 사전 증폭 챔버와 같은 다수의 개별 반응 웰 및/또는 추가 챔버를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 반응 용기는 오직 단일 반응 웰만을 포함한다. 시스템은 분석 동안 내부의 유체 샘플의 열 순환을 제어하기 위해 반응 용기(20)에 인접하게 배치된 온도 제어 시스템 또는 장치(10)를 더 포함한다. 도 1b는 열 제어 장치(10)가 후속 분석에서 다른 샘플 카트리지에서 사용될 수 있도록 하는 제거 가능한 모듈로서 열 제어 장치(10)를 도시한다. 열 제어 장치(10)는, 열 순환 동안 열 제어 장치에 전력을 공급하도록 샘플 분석 장치(100) 내의 전기 접점과 인터페이스하도록 구성될 수 있다.
어떤 실시예에서, 열 제어 장치는 샘플 준비뿐만 아니라 분석물 검출 및 분석을 수행하는 샘플 처리 장치(100) 내에서 샘플 준비 및 분석을 가능하게 하기 위해 예시적인 샘플 처리 카트리지(110) 및 관련 반응 용기(20)를 예시하는 도 1c-1d와 같은 반응 용기와 함께 사용하도록 구성될 수 있다. 도 1c에서 볼 수 있는 바와 같이, 예시적인 샘플 처리 카트리지(110)는 도 1d와 같이 반응 용기(20)가 부착된 샘플 준비를 위한 하나 이상의 챔버를 갖는 메인 하우징을 포함하는 다양한 구성요소들을 포함한다. 샘플 처리 카트리지(110) 및 반응 용기(20)가 조립된 후(도 1c와 같이), 유체 샘플이 카트리지의 챔버 내에 침전되고 카트리지가 샘플 분석 장치 내로 삽입된다. 이어서, 시스템 모듈은 샘플 준비를 수행하기 위해 필요한 카트리지 내의 처리 단계를 수행하고 준비된 샘플은 한 쌍의 이송구 중 하나를 통해 카트리지 하우징에 부착된 반응 용기의 유체 도관 내로 이송된다. 준비된 유체 샘플은 반응 용기(20)의 챔버 내로 이송되는 한편, 여기 수단 및 광학 검출 수단은 관심 있는 하나 이상의 표적 핵산 분석물(예를 들어, 박테리아, 바이러스, 병원체, 독소, 유전자 변이 또는 다른 표적으로부터의 핵산)의 존재 또는 부재를 광학적으로 감지하기 위해 사용된다. 이러한 반응 용기는 표적 분석물(들)의 검출에 사용하기 위한 다양한 상이한 챔버, 도관, 처리 영역 및/또는 마이크로-웰을 포함할 수 있다. 유체 샘플을 분석하기 위한 이러한 반응 용기의 예시적인 사용은 공동으로 양도된 미국 특허 출원 번호 제6,818,185,185호에 기재되어 있으며, 이들의 전체 내용은 모든 목적을 위해 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명과 함께 사용하기에 적합한 비제한적인 예시적인 핵산 증폭 방법은, PCR(polymerase chain reaction), RT-PCR(reverse-transcriptase PCR ), LCR(Ligase chain reaction), TMA(transcription mediated amplification), LAMP( loop mediated isothermal amplification), NEAR(nicking enzyme amplification reaction), SDA(strand displacing amplification), RCA(rolling circle amplification), MDA(multiple displacement amplification), HDA(helicase dependent amplification) 및 NASBA(Nucleic Acid Sequence Based Amplification)을 포함한다. 등온 방법과 같은 다양한 다른 응용예들은 열 순환을 필요로 하지 않고 정밀한 온도 제어를 제공하기 위해 본원의 시스템 및 방법을 이용할 수 있다. 본 발명과 함께 사용하기에 적합한 추가 핵산 테스트는 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 유체 샘플의 분석은 일반적으로 일련의 단계들을 포함하며, 이는 특정 프로토콜에 따른 광학 또는 화학적 검출을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 샘플 처리 장치는 이전에 인용되었고 그 전체를 참조하여 본원에 포함된 미국 특허 출원 번호 제6,818,185호에 기재된 표적의 분석 및 검출과 관련된 양태 중 임의의 것을 수행하기 위해 사용될 수 있다.
B. 열 제어 장치
일 양태에서, 본 발명은 온도의 개선된 제어를 제공하는 동시에 적어도 2개의 상이한 온도 영역들 사이에 신속하고 효율적인 순환을 제공하도록 적응된 열 제어 장치에 관한 것이다. 도 1b에 나타낸 바와 같이, 열 제어 장치(10)는 그 안에 포함된 유체 샘플의 열 순환을 제어하도록 반응 용기(20)와 인터페이스하도록 구성된다. 이와 같은 열 제어 장치는, 열 순환과 같은 온도 제어를 위한 가열을 용이하게 하기 위해 반응 용기 내로 열 플럭스를 생성하는 적어도 하나의 능동 소자를 포함할 수 있다. 어떤 실시예들에서, 열 제어 장치는 반응 용기의 대향하는 면들에 양방향으로 적용되는 2개의 능동 소자들(예를 들어, TEC)과 같은 하나 이상의 능동 소자를 포함한다. 본 명세서에서 실시예들이 열 순환을 기술하지만, 장치들 및 방법들은 열 순환 없이 개선된 온도 제어를 위해 사용될 수 있고, 예를 들어, 다양한 응용예들에서 순환 없이 정밀한 온도 제어를 요구한다(예를 들어, 효소를 변성 또는 활성화하기 위해 제어된 온도를 요구하는 등온 증폭 방법들). 능동 소자(들)는 임의의 적합한 가열 및/또는 냉각 요소일 수 있다. 본 명세서에 기술된 어떤 실시예들에서, 능동 소자(들)의 각각은 반응 용기의 추정된 온도 분포 및 온도 명령 또는 함수를 이용하는 제어 알고리즘에 따라 제어되는 TEC이다. 어떤 실시예들에서, 온도 명령 또는 함수는 온도 분포 명령 궤적(예를 들어, 원하는 온도 프로파일)이다. 열 제어 장치는 하나 이상의 온도 센서들(예를 들어, 열전대 또는 서미스터)을 사용하여 반응 용기가 위치되는 주변 환경의 온도를 검출하는 것을 더 포함할 수 있다. 어떤 실시예들에서, 열 제어 장치는 반응 용기의 일측 상의 능동 소자에 의해 반응 용기의 일측 가열에 적응된 반면, 다른 실시예들에서, 장치는 예를 들어, 일측 상의 능동 소자 및 반응 용기의 대향면 상에 위치된 다른 능동 소자에 의해 양면 가열(예를 들어, 대향하는 주요 면들)에 적응된다. 본 명세서에 기술된 특징들 중 임의의 것은 어느 접근법에도 적용 가능할 수 있으며, 특징이 기술되는 특정 실시예에 제한되지 않는다는 것을 알 수 있다.
어떤 실시예들에서, 능동 소자(들) 각각은 능동 가열 및 냉각 요소를 갖는 열전 냉각기(TEC)이다. 열전 냉각은 2개의 상이한 유형들의 재료들의 접합부에서 열 플럭스를 생성하기 위해 펠티어 효과를 사용한다. 펠티어 냉각기, 히터, 또는 열전 히트 펌프는 전류의 방향에 따라, 전기 에너지의 소비로, 디바이스의 한쪽으로부터 다른 쪽으로 열을 전달하는 솔리드 스테이트 능동 가열 펌프이다. 이와 같은 기구를 일반적으로 펠티어 디바이스, 펠티어 히트 펌프, 고체 냉동 장치, 또는 TEC라고 부른다. 이와 같은 디바이스들은 가열 또는 냉각 모두에 사용될 수 있기 때문에 바람직하다. 이는 또한 가열 또는 냉각하는 온도 제어 장치로서 사용될 수 있다.
어떤 실시예들에서, 열 제어 장치는 추정된 온도 분포 및 측정된 온도들에 조정하여 동작하기 위해 하나 이상의 TEC들에 동작 가능하게 결합된 컨트롤러를 포함한다. 제어 장치는 열 순환 동안 결과적인 온도 분포를 추가로 강화하기 위해 다양한 모드들에서 서로 조정하여 TEC들을 추가로 동작시킬 수 있다. 제어 방법들은 하나 이상의 온도 센서들로부터 온도 입력을 수신한다. 이러한 실시예들에서, 온도 센서들은 각각의 TEC의 부분의 온도 및/또는 반응 용기 주위의 주위 온도를 측정하도록 구성된다. 그에 따라, 온도 센서들은 임의의 적합한 위치들에 위치될 수 있다. 어떤 실시예들에서, 하나 이상의 센서들은, 전형적으로, TEC 온도를 측정하기 위해 본원에 도시된 바와 같은 활성면의 후면 상의 "포치" 상에, 각각의 TEC의 활성면(예컨대, 활성면에 결합되거나 그 내에 내장)과 열적으로 커플링되는 제1 센서를 포함한다. 어떤 실시예들에서, 하나 이상의 센서들은 주위 온도를 측정하도록 구성되는 제2 온도 센서를 더 포함한다. 도시된 바와 같이, 제2 센서는 TEC의 히트 싱크의 공기 흐름 내에 위치될 수 있고, 이에 의해 간접적으로 주위 온도를 측정할 수 있다. 대안적으로, 제2 센서는 임의의 적합한 위치에 위치될 수 있다. 이와 같은 디바이스들의 예들은 도 2-3에서 더 후술된다.
II. 열 제어 장치의 설계 및 제어 방법
본 섹션에서는 본 발명의 어떤 실시예에 따라 열 순환을 제어하는 다양한 구성 및 접근법을 설명한다. 이러한 접근법은 유체 샘플에 대한 PCR 분석을 수행하기 위해 크기가 감소된 샘플 분석 기구에 사용하도록 구성된 반응 용기의 하나 또는 양쪽에 위치된 하나 이상의 TEC를 이용하여 위에서 언급한 실시예의 맥락 내에서 기술된다.
A. 기본 설계
어떤 실시예들에서, 본 발명의 열 제어 장치 모듈은 펠티에 쿨러라고도 알려진 열전 냉각기(TEC)를 이용한다. TEC는, 직렬로 배선되고 열적으로 병렬로 연결된, 체커보드-유사 패턴으로 배열된 p- 및 n- 도핑된 반도체 필라들의 교대 적층물들을 협지하는 2개의 세라믹 플레이트들로 구성된 솔리드 스테이트 전자 디바이스이다. 전압이 반도체들의 단부들에 인가될 때, 디바이스를 통한 전류 흐름은 2개의 세라믹 플레이트들 사이의 온도 차를 유발한다. 순방향 전압 바이어스를 위해, 상부 플레이트는 하부 플레이트보다 냉각될 것이고(통상은 전기 리드들을 갖는 면의 반대쪽 면을 "차가운" 면으로 간주) 솔리드 스테이트 냉동 장치로서 사용된다. 전압을 반전시키는 것은 "차가운" 면이 이제 하부 면보다 상당히 뜨거워지게 한다. 따라서, TEC 디바이스들은 오랫동안 열-순환 애플리케이션들을 위한 대중적인 선택이었다. TEC 가열/냉각 효율은, 보다 작은, 저전력 디바이스들을 위해 극적으로 증가한다.
재료 발전으로 냉각/가열 효율이 크게 향상되었으며 GeneXpert 시스템과 함께 사용하는 반응 용기와 함께 사용하기에 적합한 약 10 x 10 mm의 활성 면적을 가진 매우 얇은(~3 mm) TEC의 생산이 가능해졌다. 소규모 상용 TEC는 일반적으로 ~60%의 효율을 가지고 있다. 폐열 감소와 소규모는 PCR에 필요한 반복 순환이 있는 1차 고장 모드인 열 스트레스 손상을 감소시킨다. 소규모 TEC는 작고 저렴한 통합 가열/냉각 솔루션이기 때문에 감소된 크기의 핵산 분석 테스트 시스템에 매력적이며, 주위 온도가 높을수록 효율성이 저하되는 강제 공기 냉각과 달리 넓은 주위 온도 범위에서 효율적인 냉각 성능을 생성한다.
효율적인 TEC 가열/냉각은 세 가지 요소에 의존한다. 첫째, TEC 장치에 위치되는 열 부하를 제한하도록 주의해야 한다. 반응 용기의 작은 크기 및 전형적인 작은 반응 부피(< 100 μl)로 인해, 장치는 시험을 위해 버퍼-충전 반응 용기로 적절하게 로딩되어야 하지만 열 부하는 큰 우려가 되지 않는다. 둘째, 고온 및 저온 열 교환기 성능은 반복적인 순환으로 폐열(입력 시스템 전기 전력의 약 40%)을 방출하기에 충분해야 한다. 폐열 관리 실패는 열 효율을 현저하게 감소시킬 수 있으며, 최악의 경우, 전체 TEC 조립체 내에서 시스템 열 폭주를 유발할 수 있다. 실제로, 열 폭주는 뜨거운 면과 차가운 면 모두에 대한 온도가 장치 내의 전기 연결부를 탈용착할 수 있을 정도로 충분히 뜨거워지는 수분 내에 발생할 수 있다. 축소된 크기 분석 시스템 내의 공간 제약 때문에, 히트 싱크 크기가 제한된다. 따라서, 종종, 최대 표면적(핀)을 갖는 알루미늄 또는 구리 히트 싱크(높은 열 전도도 및 열 용량 때문에 선택)가 작은 팬과 함께 통합되어 히트 싱크의 금속/공기 인터페이스로부터 더 멀리 뜨거운 공기를 더 분산시킨다. 이러한 유닛은 휴대용 축소된 크기 핵산 분석 시스템에 적합한 크기이다.
양호한 거동의 TEC 시스템의 경우, 펠티어 장치의 고온 면과 저온 면 사이에 달성 가능한 온도 차이(dT)에 물리적 제한이 있으며, 상업적으로 이용 가능한 가장 효율적인 TEC의 경우 피크 dT ~ 70 ℃이다. 이 dT는 PCR에 충분한데, 이는 요구되는 열-순환 온도가 통상적으로 45-95 ℃ 사이이기 때문이다. 따라서, 대부분의 펠티어 기반 PCR 시스템은 주위 온도(~30 ℃)보다 약간 높은 온도에서 히트-싱크를 갖고, 이 기준 온도와 반대 면을 순환한다. 그러나, 최대 dT에 도달함에 따라 열 효율이 지연되기 시작한다. 가열/냉각 속도를 유지하고, 시스템 효율을 극대화하고, 시스템 응력을 최소화하기 위해, 도 2-3에 도시된 실시예와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 다수의 TEC 장치를 사용하여 열 관리가 개발되었다.
도 2는 정적 TEC 조립체로서 구성된 예시적인 열 제어 장치(200)를 보여주는데, 이는 앞서 기재된 바와 같이 활성 면(31)과 기준 면(33) 사이에 끼워진 열전 스택(32)을 갖는 단일 TEC 장치(30) 및 히트 싱크(34)를 포함한다. 히트 싱크는 기준 면의 냉각을 위해 주변 공기를 끌어들이기 위해 팬을 포함할 수 있다. 도시된 바와 같이, 서미스터(41)는 활성 면(31)에서 또는 그 근처에 TEC의 온도의 측정을 허용하기 위해 서미스터(41)가 TEC(30)에 포함된다. 이 서미스터의 온도 출력은 본 명세서에 기술된 제어 알고리즘에 사용된다. 서미스터(41)의 출력은 Tporch-static으로 지칭될 수 있고, TEC의 작동에 의해 인출되는 전압은 다시 후술되는 제어 알고리즘의 기재에서 언급된 바와 같이 VTEC-static으로 지칭될 수 있다. 어떤 실시예에서, 제2 서미스터(42)는 반응 용기 주위의 주위 온도를 측정하기 위해 포함될 수 있다. 이 실시예에서, 서미스터(42)는 히트 싱크를 통해 환경으로부터 주변 공기를 끌어당기는 히트 싱크의 흐름에 포함되어, 간접적이지만 주위 온도를 측정한다. 제2 서미스터는 주변 대기의 측정을 위해 임의의 적합한 위치에 장착될 수 있고, TEC 또는 관련된 구성요소에 직접 연결될 필요는 없다는 것이 이해된다.
도 3은 반응 용기의 일 측에 정적 TEC 조립체(도 2에 기재된 것과 같은)를 모두 갖고 반응 용기의 반대 측에 피봇 TEC 조립체를 더 포함하는 듀얼 TEC 실시예로서 구성된 2개의 능동 소자를 갖는 열 제어 장치를 도시한다. 피봇 또는 힌지가 기술되지만, 제2 TEC 조립체는 임의의 수의 방식으로 반응 용기의 반대 측과 맞물리도록 이동 가능할 수 있음을 알 수 있다. 피봇 TEC 조립체는 활성 면(31)에서 또는 그 근처에(예를 들어, 포치에) 서미스터(41')를 갖는 정적 TEC 조립체와 유사하거나 동일한 설계일 수 있다. 서미스터(41')의 온도 출력은 Tporch-pivot으로 명명될 수 있고, 이 TEC의 작동에 의해 인출된 전압은 아래 제어 알고리즘의 설명에서 언급된 바와 같이 VTEC-pivot으로 명명될 수 있다. 어떤 실시예에서, 피봇 TEC 조립체는 주변 측정을 위해(서미스터(42)와 유사하게) 제2 서미스터를 포함할 수 있거나, 또는 전체 조립체(300)는 주변 측정을 위해 정적 TEC 조립체의 서미스터(42)에 의존할 수 있다.
도 2-3에서 볼 수 있는 바와 같이, TEC는 활성 면이 열적으로 순환될 샘플을 포함하는 반응 용기제의 면적과 유사하거나 더 큰 크기로 구성된다. 어떤 실시예에서, TEC는 13 (w) x 13 (I) x 2.2 (t) mm를 측정하여, 활성 면의 평면적이 세페이드(Cepheid)에 의해 상업적으로 입수가능한 GeneXpert 시스템 반응 용기와 함께 사용하기 위해 개발된 GeneXpert 시스템 반응 용기의 평면적에 대응한다. 전형적으로, 활성 영역은 반응 용기의 평면적보다 거의 동일한 크기 또는 적어도 열적으로 순환될 샘플이 상주하는 면적보다 더 크다. 어떤 실시예에서, 평면적은 반응 용기의 평면적보다 더 작거나, 동일한 크기 또는 보다 클 수 있다. 이는 약 25 μl(pictured) 내지 약 100 μl 범위의 유체 부피를 갖는 반응 용기을 수용한다. 어떤 실시예에서, 반응 용기은 약 20, 30, 40, 50, 60, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100 마이크로리터의 부피를 갖는 단일 웰을 갖는다. 어떤 실시예에서, 반응 용기는 도 1d에 나타낸 바와 같이, 각각의 웰의 부피는 대략 1 나노리터 이하인 다수의 웰을 포함한다. 한편, 열 제어 장치는 위에 언급된 범위보다 더 작거나 더 큰, 다양한 상이한 부피의 반응 용기을 수용하도록 구성될 수 있다. 어떤 실시예에서, TEC 조립체는 레어드(Laired)에 의해 OptoTEC™ Series HOT20-65-F2A-1312와 같은, 상업적으로 입수가능한 TEC 또는 구성요소를 이용할 수 있다. 어떤 실시예에서, +/- 0.1℃ 온도 공차를 갖는 작은 서미스터가 각 TEC의 활성 면의 포치 영역에 결합된다. 이는 서미스터가 반응 용기-반응 용기이 삽입되는 챔버 내의 공간을 차지하지 않고, 활성 면의 온도를 직접 측정할 수 있게 한다. 히트-싱크는 임의의 적합한 설계일 수 있다. 어떤 실시예에서, 히트 싱크는 전체 두께 = 6.5 mm로 가공되어 전체 패키지를 약 13 mm 두께 미만으로 유지하고 평면 크기 = 40.0(1) x 12.5(w) mm로 축소된 기기 내의 공간 제약에 의해 필요하다. 다양한 다른 크기 및 치수들이 실현될 수 있다. 어떤 실시예에서, 히트 싱크는 미니 팬(예를 들어, 12 x 12 mm Sunon Mighty Mini Fan)을 포함한다. 미니 팬은 히트 싱크를 직접 냉각할 필요가 없으며, 조용하고 내구성이 우수하며 저전압(3.3V 최대) 브러시리스 모터는 직접 공기 냉각(GenXpert 시스템 또는 기타 장치와 같은 일부 기존 분석 장치와 같이)과는 반대로 전단 흐름을 사용하여 알루미늄/공기 인터페이스에서 뜨거운 표면 공기를 제거하여 히트 싱크 성능을 유지하기에 충분하다.
B. 작동 모드
열 제어 장치는 다양한 동작 모드들에 따라 동작하도록 구성될 수 있고, 열 순환 동안 상이한 모드들 사이를 전환하거나, 반응 용기의 원하는 온도 분포를 얻기 위해 모드들의 측면들을 중첩시키도록 구성될 수 있다. 특정 모드들이 본 명세서에 기술되지만, 본 명세서에 기술된 개념들은 이들 특정 모드들에 제한되지 않고, 원하는 대로 이들 모드들 또는 대안 모드들의 변형예들을 포함할 수도 있다.
도 4는, 도 3과 같은 이중 TEC 조립체를 사용하는 커먼 모드 가열 접근법(400)을 도시한다. 양자의 TEC 디바이스는 열 플럭스을 반응 용기 내로 유도하여 반응 용기의 가열에 영향을 미치도록 작동한다. 반응 용기의 반대면이 노출된 이전 실시예와 비교하여, 이 접근법은 주위 온도에 관계없이 반응 용기 내에서 보다 균일하고 일관된 가열 및 온도를 제공한다. 이 실시예에서, TEC 디바이스는 유사하거나 공통적인 방식으로 작동한다.
도 5는, 도 3의 듀얼 TEC 조립체를 사용하는 커먼 모드 냉각 접근법(500)을 도시한다. 두 TEC 장치는 활성 면을 냉각시키고 열 플럭스을 반응 용기로부터 멀어지게 하여 반응 용기 내에서 샘플의 냉각에 영향을 미치도록 작동한다. 반응 용기의 반대 면이 노출된 도 2의 이전 실시예와 비교하여, 이 접근법은 주위 온도에 관계없이 반응 용기 내에서 보다 균일하고 일관된 냉각 및 온도를 제공한다. 다시, TEC 장치는 유사한 또는 공통된 방식의 작동 방식으로 작동한다.
도 6은, 도 3의 듀얼 TEC 조립체를 사용하는 차동 모드 냉각 접근법(600)을 도시한다. 이 모드에서, 각각의 TEC 디바이스는 상이한 동작 모드들, 예를 들어, 제1 TEC 디바이스는 활성 페이스를 가열하는 반면, 제2 TEC는 활성 페이스를 냉각한다. 제1 TEC 디바이스 냉각 및 제2 TEC 가열과 함께, 동작이 역전될 수 있음이 인지된다. 이 접근법은 주위 온도에 관계없이 반응 용기에 걸쳐 보다 균일하고 일관된 신뢰성 있는 온도 분포를 제공한다.
도 7은, 도 3의 듀얼 TEC 조립체를 이용하는 중첩-모드 접근법(700)을 도시한다. 이 모드에서, 커먼 모드 및 차동 모드의 양태들은 서로 조합되거나 중첩될 수 있다. 예를 들어, TEC 디바이스들의 동작은 상이할 수 있지만 여전히 동일한 형태(예를 들어, 냉각 또는 가열)일 수 있다. 도시된 바와 같이, 제1 TEC는 가열 도시되지만 평형 상태에 더 가까운 반면, 제2 TEC는 냉각으로서 도시된다. 다른 실시예들에서, 하나 또는 둘 모두의 TEC의 동작은, 다른 하나에 독립적인 하나의 TEC의 변형예를 포함하여, 다양할 수 있다. 또 다른 실시예들에서, 하나 또는 둘 모두의 TEC는, 서로 연동하여, 또는 서로 독립적으로, 상이한 동작 모드들(가열 또는 냉각) 사이를 전환할 수 있다.
C. 파리미터화 및 동작
도 8a 내지 도 8b는 본 발명의 실시예들에 따른 동작을 위해 도 3의 실시예의 듀얼 TEC가 어떻게 파라미터화될 수 있는지에 대한 회로도들을 도시한다. 도 8a의 예에서, 다음의 변수들은 다음과 같이 적용된다:
이 예에서, 듀얼 TEC 조립체는 반응 용기에 걸친 온도 분포의 추정된 온도 모델을 결정하는 단계 및 원하는 온도 분포를 달성하기 위해 각각의 온도 센서로부터의 온도 입력을 이용하는 듀얼 TEC 장치의 작동을 포함하는 알고리즘에 따라 작동함으로써 반응 용기의 온도를 제어하도록 작동한다. 어떤 실시예에서, 알고리즘은 온도 모델의 반응 용기 오류를 최소화한 극점-영점 전달 함수를 이용하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 이러한 방식으로 듀얼 TEC 조립체를 동작시키는 방법은 다음과 같은 방법 단계를 포함할 수 있다:
단계 1: 정적 모델 식별
단계 2: TEC 피드포워드 파라미터들 식별
단계 3: 반응 용기 오류를 최소화(최소 제곱)하는 "극점-영점" 전달 함수 식별
상기 단계들은 본 명세서에 기술된 구현의 일 예이고, 상기에 대한 변형예들은 여전히 본 명세서에 기술된 발명적 개념들과 부합한다. 상기 단계들 각각은 하기의 추가적인 예들 및 하위 단계들에 의해 추가로 실현될 수 있다.
단계 1과 관련하여, 이 단계는 다음과 같은 하위 단계를 포함할 수 있다. (1) 기기 코어에 열 교정기를 설치한다. (2) 열 챔버에서, 시간에 따라 변화하는 주변 및 반응 용기 설정점으로 기기 코어를 여기시킨다. (3) 기기 코어 주위 온도, 포치 온도 및 열 교정기 온도를 기록한다. (4) 회귀를 사용하여, 예컨대 다음 방정식의 사용에 의해 다음과 같이, 관찰된 반응 용기 온도에 대한 정적 모델의 최적 적합도를 결정한다:
일반적으로, 이 설계에서, 포치 온도는 주변 조건에서 반응 용기(예컨대, 반응 튜브) 온도보다 약 18도 아래에 있다.
단계 2와 관련하여, 이 단계에는 다음과 같은 하위 단계가 포함될 수 있다. (1) 시스템을 여기시키기 위해 반응 용기 설정점을 위 아래로 진행, (2) 반응 용기 온도를 유지하기 위해 필요한 PWMk 명령을 기록한다. (3) 기록된 지점들을 통해 직선 적합 맞춤을 통해 전도도 K=(1/RTEC)=(Treaction-tube-Tambient)/PWMhold를 도출한다. (4) 램프 동안, RTEC 보상의 PWM 네트를 기록한다, (5) 정전 용량, Ctot=(PWM(PWMRtec)/(DTreaction-tube)/dt를 기록한다.
단계 3과 관련하여, 이 단계는 다음과 같은 하위 단계를 포함할 수 있다. (1) 시변 주위 및 설정점으로 기기를 여기시키고. (2) 반응 용기 및 포치 전달 함수를 확인하여, 제1 원리로부터 "제1 절단" 극점-영점(P-Z) 모델을 확인하고, (3) "제1 절단" P-Z 모델 주위의 윈도우 내에서 "모든 가능성"을 시도하여 최소 제곱 적합을 최소화하는 2극, 2-영점 전달 함수에 대한 시간 상수를 결정한다. 이 개념에 따른 예시적인 방정식은 다음과 같다:
D. 최적화된 온도 분포 예측
극점-영점 전달 함수의 식별에 대한 그래픽 표시가 도 9에 도시되어 있다. 일 양태에서, 본 명세서에 기술된 2극, 2-영점 모델은 온도 분포의 최적 예측을 제공한다. 예시적인 회로도가 도 12에 도시되어 있다. 방정식 (10), (11) 및 (12)는 온도 분포가 최적화되는 방법을 도시한다:
따라서, 방정식 (12)는 2차 응답(예를 들어, 2극 모드)을 예측하는 단순하고 집중된 파라미터를 제공한다. 포치 온도 역학에 대한 유사한 분석은 유사하게 2극 모드를 예측한다.
본 명세서에 기술된 제어 방법들에 의한 온도 제어에서의 향상된 성능이 도 10-11에 의해 추가로 입증된다. 도 10은 극점-영점 최적화의 적용 전 열 순환 동안의 온도 특성을 나타낸다. 도 11은 극점-영점 최적화의 적용 후 열 순환 동안의 온도 특성을 나타내고, 이에 의해 향상된 정확도 및 열 제어를 나타낸다. 도 13은 위에 기술된 양태들에 따른 온도 제어 시스템의 온도 입력 및 출력의 개략을 나타낸다. 다음의 제어 방정식들이 이용될 수 있다:
PWM은 다음 식을 적용하여 해결될 수 있다:
PWM은 다음과 같이 R-T 방정식에서 사용될 수 있다:
다음 식에서 반응 용기(R-T)와 포치 역학이 2차라고 가정하면, G12(s)/G22(s)의 비율은 단순히 2극, 2-영점 전달 함수의 스케일 인자(PWM 상 DC 이득의 비율) 배이다. 따라서, 포치의 극은 이 전달 함수의 제로들로 되고 이 전달 함수의 극은 R-T의 극이 된다. 따라서 정적 시스템과 동적 시스템의 교정은 제1 원리 모델에서 이 접근법에 기초할 수 있다. 이는 열 제어에서 일반적인 경험적 접근법과 대조된다.
위에 언급된 제어 알고리즘 및 증명의 관점에서, 본 명세서에 기술된 접근법은 온도 제어 시스템이 특히 주위 온도에 관계없이 그리고 반응 용기 온도의 어떠한 직접적인 측정도 하지 않으면서 상이한 온도들 사이의 열 순환 동안 높은 정확도 및 정밀도로 반응 용기의 온도를 제어할 수 있다.
일 양태에서, 정적 교정은 바이어스가 반응 용기 온도 분포에 근접하도록 포치 온도와 주위 온도의 선형 조합을 이용하는 것을 수반할 수 있다.
다른 양태에서, 동적 조정은 포치 및 반응 용기 역학의 차이들을 고려하기 위해 시간 응답을 보상하기 위해 사용된다. 동적 조정은 2-극, 2-영점 필터일 수 있다. 이는 동적 조정이 계측기 코어에 걸친 시간 응답을 정규화하도록 맞춤화될 수 있게 한다. 정규화되지 않으면, 열 검증에서의 수율이 낮을 수 있고, 분석 수행에 악영향을 미칠 수 있다.
다른 양태에서, 본 명세서에 기술된 개념은 반응 용기 예측 오차를 최소화하며, 이에 의해 반응 용기 온도 분포의 보다 정확한 추정을 제공하고 그에 따라 주위 온도에 관계없이 열 순환 동안 개선된 제어 및 정확성을 제공하는 최적의 필터, H(z)를 제공한다.
상기 방정식들 중 임의의 것은 듀얼 TEC 조립체의 제어 장치의 프로세서의 메모리 내의 펌웨어에 이식될 수 있다. 더욱이, 상기 방정식들은 실제적인 구현들의 예시이고 이러한 개념들의 변형예들은 본 명세서에 기술된 바와 같은 발명적 개념들의 범위 내에 있다.
도 14는 본 명세서에 기재된 개선된 열 제어 장치 및 방법에 의해 해결되는 종래의 열 순환 동안 발생하는 온도 특성 및 변동의 양태를 나타낸다. 우측 하단의 그래프에서 볼 수 있는 바와 같이, 설정점으로부터 과도한 온도 편차가 있을 수 있으며, 이는 열 분석 오차의 원인이 된다. 도 15-16은 RTD 및 설정점 사이의 차이뿐만 아니라 반응 용기 온도 추정치 대 커먼 모드 TEC 온도 및 주위 온도를 나타내는 온도 대 PWM을 나타낸다. 일부 양태에서, 도 14-16으로부터 명백한 온도 오차의 추정 및 제어에 있어서의 오차는 본 명세서에 기재된 추정 및 제어 접근법을 적용함으로써 실질적으로 해결될 수 있다. 어떤 실시예에서, 극점-영점 접근법은 전술한 오차를 해결하고 해결하기 위해 이용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 다양한 방법들에서 언급된 바와 같이, "전달 함수"는 전형적으로 상징적으로 표현되는 동역학 시스템의 입출력 관계이다. "연속 시간"은 미분 방정식에 대한 해를 상징하는 라플라스 변환으로 표현될 수 있다. "불연속 시간"은 미분 방정식을 상징하는 z-변환일 수 있다. 시간 도메인에서의 "컨벌루션"(필터링)은 주파수 도메인에서의 전달 함수의 곱으로 표현될 수 있다. "극"은 전달 함수의 분모에 있는 루트이고, "제로"는 전달 함수의 분자에 있는 루트이다. "시스템 식별"은 입력(들) 및 출력(들)의 관찰로부터 시스템의 역학을 도출하는 방법을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 Lennart Ljung, "시스템 식별-사용자를 위한 이론(System Identification―Theory for the User)", 1998을 참조함으로써 더 이해될 수 있으며, 그의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
어떤 실시예들에서, 추정 및 제어 방법들은 다음의 단계들을 포함할 수 있다: 1) 일련 번호, 정렬된 데이터(예를 들어, AlignData table) 및 정적 교정 벡터; 2) 검증 수행(실행 플롯VerificationDataA.m), 3) 열 모델(예를 들어, thermalModelLjungCfinal.m) 및 4) 극점-영점 최적화 수행. 상기 단계들 중 일부 또는 전부는 온도 제어 시스템의 프로세서 제어 장치의 메모리 상의 펌웨어에 통합될 수 있음을 알 수 있다.
일련 번호, 정렬된 데이터 및 정적 교정 벡터를 가져오는 단계 1)과 관련하여, 일반적으로 벡터는 최종 최적화가 수행될 때 마지막 스크립트에 입력된다.
검증 시퀀스를 수행하는 단계 2)와 관련하여, 이 단계는 다음 하위 단계의 일부 또는 전부를 수반할 수 있다. (i.) RTD, 주위 온도, 온도 명령, 포치 온도 및 PWM을 포함하는 데이터를 검토하여 전체 데이터 세트가 캡처되는지 확인한다. 일반적으로, 주위 온도에 걸쳐 3개의 전체 사이클이 존재해야 한다. (ii) 주어진 시간(예를 들어, t=500초에서)에서 대기, 정상 상태 상태 상태 상태의 존재를 확인하고, (iii) RTD와 vT 데이터 사이의 시간 정렬 오프셋을 기록한다. 어떤 실시예에서, 이는 단계 4 동안 입력될 수 있다. (iv.) 플롯(예컨대, .png file로서)을 저장하여 "트래블러"에 대한 기초 기록으로서 사용되도록 한다. 여기서, "트래블러"는 테스트및 그 테스트 결과를 기록하기 위해 제조에 사용되는 문헌이다.
열 모델의 실행 단계 3)과 관련하여, 이 단계는 다음 단계의 일부 또는 모두를 수반할 수 있다. (i) 단계 4의 극점-영점 최적화기의 극에 대한 초기 추정으로 RTD-PWM 모델의 극의 이용; (ii) 단계 4의 극점-영점 최적화기의 제조들에 대한 초기 추정으로 포치-온도-PWM 모델의 극의 이용; (iii) 실제 분석을 실행하는 동안 출하 후 모델링과의 비교를 위해 포치-온도-PWM 모델을 "서명"으로서 사용/저장. 여기서 극점-영점 모델은 향후 참조를 위해 응답을 캡처하는 주파수 영역 서명이다.
극의 최적화를 수행하는 단계 4와 관련하여, 이 단계는 제2 패스를 실행한 후 NVRAM 업데이트를 위해 를 기록하고 보고하는 α 단계를 더 포함할 수 있다.
E. 제어 시스템 아키텍처
도 17은 상술한 커먼 모드 접근법의 제어 시스템 아키텍처의 개략도를 도시하고, 도 18은 상술한 차동 모드 접근법의 제어 시스템 아키텍처의 개략도를 도시하고, 도 19는 상술한 제어 접근법에 이용될 수 있는 반응 용기 온도 분포 추정기의 개략도를 도시한다.
도 20은 시간에 따른 변화율에 관한 설정점 궤적의 그래프를 도시한다. 이 실시예에서, 설정점 궤적은 프로그래밍 가능한 "가속"(tA) 및 "감속"(tD) 시간을 갖는 사다리꼴 속도 프로파일을 사용한다. tA 및 tD는 명령 스텝 크기 및 엔드포인트의 함수이다. 이 위험 제어 측정치(RCM)는 고온 온도에서 TEC 솔더 온도(오버슛)를 최소화한다.
상기에서 예시된 설정점 궤적은 예시적이고 임의의 원하는 설정점 궤적이 실현될 수 있다는 것이 인지된다. 통상적인 PCR 분석은 어닐링 온도(~65℃)에서 DNA 변성 온도(~95℃)로 그리고 다시 어닐 온도로 약 40개의 열 사이클을 갖는다. 상이한 분석법은 매우 상이한 열 사이클 요건을 가질 수 있으므로, 설정점 궤적은 분석법들 사이에서 상당히 상이할 수 있다.
전술한 명세서에서, 본 발명은 그의 구체적인 실시예들을 참조하여 기술되지만, 당해 기술분야의 통상의 기술자는 발명이 이에 제한되지 않는다는 것을 인식할 것이다. 전술한 발명의 다양한 특징들, 실시예들 및 양태들은 개별적으로 또는 공동으로 사용될 수 있다. 나아가, 본 명세서의 더 넓은 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서, 본 명세서에 기술된 것을 넘어서는 임의의 수의 환경들 및 적용들에서 본 발명이 이용될 수 있다. 따라서, 본 명세서 및 도면들은 제한적이기보다는 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어들 "구비하는", "포함하는", 및 "갖는"은 특히 개방형 기술 용어들로서 인식되어야 한다.

Claims (40)

  1. 두 개의 대향면들 갖고 분석될 샘플을 포함하는 반응 용기의 온도를 제어하기 위한 열 제어 시스템으로, 상기 시스템은,
    열 플럭스를 생성하는 적어도 하나의 능동 소자로서, 상기 적어도 하나의 능동 소자는 그에 인접하게 위치될 때 열 플럭스를 반응 용기의 적어도 하나의 면으로 열 플럭스를 향하게 하도록 위치되는, 적어도 하나의 능동 소자;
    상기 적어도 하나의 능동 소자에 전원을 공급하는 전력 전자장치를 갖는 전자장치 모듈;
    반응 용기 주위의 열 동작 환경을 나타내는 주위 온도, 및/또는 적어도 하나의 능동 소자의 일부의 온도를 측정하도록 위치되고 구성된 하나 이상의 온도 센서들;
    프로세서를 갖는 제어 장치를 포함하고, 상기 제어 장치는 하나 이상의 온도 센서와 통신 가능하게 결합되고 전자 모듈과 작동 가능하게 결합되며,
    상기 프로세서는,
    전자 모듈의 전력 전자장치 상태 및 하나 이상의 온도 센서들로부터의 온도 측정 중 적어도 하나를 입력으로 사용하여 추정 반응 용기 온도 분포를 결정하고,
    온도 명령 또는 기능을 결정하거나 획득하고;
    주위 온도와 실질적으로 독립적인 반응 용기 온도 분포의 조절된 출력을 달성하기 위해 온도 명령 또는 함수 및 추정된 반응 용기 온도 분포에 따라 반응 용기 온도 분포를 조절하도록 구성되는, 열 제어 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 상기 온도 명령 또는 함수는 온도 분포 궤적을 포함하는, 열 제어 시스템.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 전력 전자장치의 상태는 능동 소자 구동 전압, 전류, 및 온도 의존 전기 임피던스 중 적어도 하나를 포함하는, 열 제어 시스템.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제어 장치는 프로세서의 메모리에 기록되고 반응 용기 온도 분포를 결정하도록 구성된 상태 추정기에 채용된 계수의 벡터를 포함하는, 열 제어 시스템.
  5. 제2항에 있어서, 상기 제어 장치는 프로세서의 메모리에 기록되고 극점-영점 필터 모델을 이용하여 반응 용기 온도 분포를 조절하도록 구성된 제어 알고리즘을 포함하는, 열 제어 시스템.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 온도 센서들은,
    적어도 하나의 능동 소자의 일부의 온도를 측정하도록 위치되고 구성되는 제1 온도 센서를 포함하는, 열 제어 시스템.
  7. 제6항에 있어서, 상기 하나 이상의 센서들은,
    반응 용기 주변의 열 동작 환경을 나타내는 주위 온도를 측정하기 위해 위치되고 구성된 제2 온도 센서를 포함하는, 열 제어 시스템.
  8. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 능동 소자 중 적어도 하나는 열-전도성 플레이트들 사이에 끼워진 펠티에 요소들의 어레이를 포함하는 열전 냉각기(TEC)인, 열 제어 시스템.
  9. 제8항에 있어서, 상기 적어도 하나의 능동 소자는, 각각의 TEC가 반응 용기의 대향면과 접촉하도록 열 제어 시스템 내에 위치될 때 상기 반응 용기에 양방향으로 인가되도록 위치되는 TEC로서 구성되는 2개의 능동 소자를 포함하는, 열 제어 시스템.
  10. 제9항에 있어서, 상기 2개의 TEC들의 각각은,
    반응 용기와 대향하는 TEC의 일측상의 히트 싱크를 채용하고,
    하나 이상의 온도 센서들은 반응 용기에 면하는 TEC의 열전도 플레이트들의 각각에 장착된 적어도 제1 온도 센서를 포함하는, 열 제어 시스템.
  11. 제10항에 있어서, 상기 하나 이상의 온도 센서들은 TEC 히트 싱크들 중 적어도 하나의 공기 흐름에 적용되는 제2 온도 센서를 포함하는, 열 제어 시스템.
  12. 제11항에 있어서, 상기 제어 장치는, 추정된 반응 용기 온도 분포가 반응 용기의 두 면들에 걸친 평균 샘플 온도 및 샘플 온도 구배 또는 프로파일 중 적어도 하나를 포함하는, 열 제어 시스템.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제어 장치는, 평균 샘플 온도를 조절하기 위해 각각의 TEC에 공통 피드백 제어를 적용함으로써 반응 용기 온도가 제어되는 커먼 모드로 구성되는, 열 제어 시스템.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제어 장치는, 온도 명령과 관련된 온도 분포 궤적의 변화율 및 상기 온도 분포 명령 궤적과 주위 온도의 차 중 적어도 하나에 따라 피드포워드 제어를 적용하는 온도 레귤레이터 제어 알고리즘을 포함하는, 열 제어 시스템.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제어 장치는 커먼 모드 상태 추정치를 채용하는 상태 추정기를 포함하고, 상기 상태 추정기는,
    주위 온도의 선형 함수로서의 평균 샘플 온도와 적어도 TEC 온도 센서들 중 두 개의 평균을 결정하는 정적 추정 처리 블록; 및
    정적 추정기의 출력에 적용되는 적어도 하나의 영점 및 적어도 하나의 극을 구비하는 필터를 포함하는, 열 제어 시스템.
  16. 제15항에 있어서, 상기 필터의 극들의 수는 2개이고, 상기 필터의 영점들의 수는 2개인, 열 제어 시스템.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제어 장치는, 샘플 온도 구배를 조절하기 위해 차동 피드백 제어를 갖는 차동 모드로 추가 구성되는, 열 제어 시스템.
  18. 제17항에 있어서, 상기 제어 장치는 온도 분포 명령 궤적의 변화율 및 상기 온도 분포 명령 궤적과 주위 온도의 차 중 적어도 하나에 따라 피드포워드 제어를 적용하는, 열 제어 시스템.
  19. 제17항에 있어서, 상기 제어 장치는, 반응 용기의 대향면들 사이의 온도차, 상기 적어도 하나의 온도 센서에 의해 결정된 각 면에서의 추정치 및 각 TEC의 전력 전자기기들의 상태를 이용하는 차동 모드 컨트롤러를 채용하는, 열 제어 시스템.
  20. 제17항에 있어서, 상기 제어 장치는, 소망 온도 분포를 달성하도록 상기 커먼 모드와 차동 모드의 중첩을 위해 추가 구성되는, 열 제어 시스템.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제어 장치는, 프로세서의 메모리에 저장된 교정 데이터를 이용하여 상기 온도 제어 시스템을 교정하도록 추가 구성되는, 열 제어 시스템.
  22. 반응 용기의 열 제어를 위한 온도 제어 시스템에 대한 교정 시스템으로, 상기 교정 시스템은,
    상기 시스템이 특정된 적어도 공칭 범위 내에 주위 온도에서 온도 제어 시스템을 작동시키는 환경 챔버;
    반응 용기 온도 분포 측정을 위한 프록시로서 기능하는 열 교정기; 및
    교정 하에 온도 제어 시스템, 환경 챔버 및 열 교정기와 통신하는 프로세서를 포함하고, 상기 프로세서는,
    교정 테스트 실행 중에 열 분포 상태 추정치와 열 교정기에 의해 측정된 열 분포 사이의 차이를 나타내는 비용 함수를 최소화하는 극들의 일련의 정적 모델 계수와 일련의 시정수를 결정하는 시스템 식별을 적용하도록 구성되는, 교정 시스템.
  23. 반응 용기의 하나의 면에 인접한 적어도 하나의 능동 소자를 갖는 열 제어 장치에 의해 대향하는 면들을 갖는 반응 용기 내의 온도 분포를 제어하는 방법으로, 상기 방법은,
    열 제어 장치의 제어 장치를 사용하여, 온도 제어 시스템의 하나 이상의 온도 센서로부터 출력되는 온도를 얻는 단계로, 상기 출력되는 온도는. 적어도 하나의 능동 소자의 일부의 온도 및/또는 반응 용기 주변의 열 동작 환경을 나타내는 주위 온도에 대응하는, 단계;
    적어도 하나의 능동 소자의 전력 전자장치의 상태와 온도 및 하나 이상의 센서로부터의 온도 측정을 입력으로 사용하여 추정 반응 용기 온도 분포를 결정하는 단계;
    온도 명령 또는 기능의 결정 또는 획득하는 단계; 및
    주위 온도와 실질적으로 독립적인 분포의 조절된 출력을 달성하기 위해 온도 명령 또는 함수 및 추정 반응 용기 온도 분포에 따라 반응 용기 온도 분포를 조절하기 위해 적어도 하나의 능동 소자를 동작시키는 단계를 포함하는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 온도 명령 또는 함수는 온도 분포 궤적을 포함하는, 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 전력 전자장치의 상태는 구동 전압 및 전류 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는, 방법.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 온도 센서들은,
    상기 적어도 하나의 능동 소자의 일부의 온도를 측정하도록 위치되고 구성되는 제1 온도 센서를 포함하는, 방법.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 온도 센서들은,
    반응 용기 주변의 열 동작 환경을 나타내는 주위 온도를 측정하기 위해 위치되고 구성된 제2 온도 센서를 포함하는, 방법.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 능동 소자는, 열-전도성 플레이트들 사이에 끼워진 펠티에 소자들의 어레이를 포함하는 열전 냉각기(TEC)를 포함하는, 방법.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 능동 소자는, 각각의 TEC가 상기 반응 용기의 대향면과 접촉하도록 온도 제어 시스템 내에 위치될 때 반응 용기에 양측으로 적용되도록 위치되는 2개의 TEC들로서 구성된 2개의 능동 소자들을 포함하는, 방법.
  30. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 추정된 반응 용기 온도 분포를 결정하는 단계는, 평균 샘플 온도 및 반응 용기의 대향면들에 걸친 샘플 온도 구배 또는 프로파일 중 적어도 하나를 결정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  31. 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 능동 소자를 동작시키는 단계는, 평균 샘플 온도를 조절하기 위해 두 TE들C로부터 공통 피드백 제어를 적용함으로써 반응 용기 온도가 제어되는 커먼 모드에서 상기 두 TEC들을 동작시키는 단계를 포함하는, 방법.
  32. 제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    온도 분포 궤적의 변화율 및 온도 분포 궤적과 주위 온도 사이의 차이 중 적어도 하나에 따라 피드포워드 제어를 적용하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  33. 제23항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    주위 온도의 선형 함수로서의 평균 샘플 온도 및 두 TEC 온도 센서들의 평균을 결정하여 정적 추정치를 결정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  34. 제23항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    정적 추정의 출력에 극점-영점 필터를 적용하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 극점-영점 필터의 극들의 수 및 영점들의 수는 각각 2개와 2개인, 방법.
  36. 제23항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    샘플 온도 구배를 조절하기 위한 차동 피드백 제어를 갖는 차동 모드에 따라 두 개의 TEC들을 동작시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  37. 제23항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제어 장치는, 상기 온도 명령과 관련된 온도 분포 궤적의 변화율 및 상기 온도 분포 명령 궤적과 상기 주위 온도의 차이에 따라 피드포워드 제어를 적용하도록 구성되는, 방법.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 차동 모드에 따라 동작하는 단계는, 반응 용기의 대향면들의 온도 추정치, 적어도 하나의 온도 센서에 의해 결정되는 각 측에서의 추정치 및 각각의 TEC의 전력 전자장치들의 상태의 차이를 이용하는 것을 포함하는, 방법.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TEC를 동작시키는 단계는 소망 온도 분포를 달성하기 위해 커먼 모드와 차동 모드의 중첩을 동작시키는 단계를 포함하는, 방법.
  40. 반응 용기의 열 순환을 위한 온도 제어 시스템을 교정하는 방법으로, 상기 교정 방법은,
    반응 용기 온도 분포 측정의 프록시로서 기능을 하는 열 교정기가 챔버 내에 위치되어 있는 동안 시스템이 지정된 공칭 범위 내의 주위 온도를 갖는 환경 챔버 내에서 온도 제어 시스템을 작동시키는 단계; 및
    열 분포 상태 추정치와 시행된 교정 테시트에 걸친 열 교정기에 의해 측정된 것 사이의 차를 나타내는 비용 함수를 최소화하는 영점들과 일련의 정적 모델 계수와 일련의 극들의 시정수를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.



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