CN117280293A - 利用温度分布建模的热控制装置和方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了在温度循环中提供改善的控制、速度和效率的热控制装置和方法。这种热控制装置和方法可以包括一个或多个有源元件，例如热电冷却器装置，其由根据温度分布命令轨线和估计的反应容器温度分布来调节相邻反应容器的温度分布的算法来控制。一些实施方式包括两个有源元件，两个有源元件双侧地应用到反应容器的相对侧。在一些实施方式中，基于元件的功率电子器件的状态和元件的部分的一个或多个传感器的温度输出和/或反应容器的周围环境来确定估计的反应容器温度。本文还提供了利用热校准器作为反应容器的替代物来校准这种系统的方法。

Description

利用温度分布建模的热控制装置和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年1月13日提交的第63/136,968号美国临时申请的优先权的权益，其全部内容通过引用并入本文中。
关于在联邦赞助的研究和发展下作出的发明的权利的声明
本发明是在美国政府支持下根据ACC-NJ授予MCDC的第W15QKN-16-9-1002号协议作出的。政府享有本发明的某些权利。
技术领域
本发明一般涉及热控制装置，更具体地涉及用于控制温度，特别是核酸分析中的热循环的装置、系统和方法。
本申请一般涉及：2020年1月28日发布的题为“Thermal Control Device andMethods of Use(热控制装置和使用方法)”的第10,544,966号美国专利；2013年3月15日提交的题为“Honeycomb tube(蜂窝管)”的第13/843,739号美国专利申请；2002年2月25日提交的题为“Fluid Processing and Control(流体处理和控制)”的第8,048,386号美国专利；以及2000年8月25日提交的题为“Fluid Control and Processing System(流体控制和处理系统)”的第6,374,684号美国专利；出于所有目的，其各自通过引用以其整体并入本文中。
背景技术
各种生物测试过程需要热循环以促进经由热交换的化学反应。这种方法的一个示例是用于DNA扩增的聚合酶链式反应(PCR)。其它示例包括快速PCR、连接酶链式反应(LCR)、自持序列复制、酶动力学研究、同质配体结合测定和需要复杂温度变化的复杂生化机制研究。
这种过程需要能够快速且准确地升高和降低样品温度的系统。常规系统通常使用冷却装置(例如风扇)，其占据大量的物理空间且需要大量的功率以提供所需量的性能(即，快速的温度下降)。基于风扇的冷却系统具有启动滞后时间和关闭重叠的问题，即，它们在关闭之后将起作用，并且因此不能以快速的数字型精度运行。例如，离心式风扇在打开时将不会立即以全容量(volumetric)能力吹动，并且也将在电力关闭之后继续旋转，从而实现在测试中必须考虑的重叠时间。这种滞后和重叠问题经常随着装置的老化而变差。
基于风扇的冷却系统通常提供了具有低成本、相对可接受的性能和容易实施的系统，从而为工业提供解决这些问题的很少激励。迄今为止的答案是结合了具有更大容量输出速率的更大功率的风扇，这也增加了空间和功率需求。这样的一个价格是对现场测试系统的可携性的负面影响，例如，现场测试系统可用于快速地检测外围区域中的病毒/细菌爆发。另一个问题是，这种方法在较高温度的环境中不太成功，例如在热带地区。因此，需要解决在生物测试系统中使用的已知的加热/冷却装置的缺陷。
热循环通常是大多数核酸扩增过程的基本方面，其中流体样品的温度在较低的退火温度(例如60度)和较高的变性温度(例如95度)之间循环多达50倍。这种热循环通常使用大的热质量(例如铝块)来加热流体样品并且使用风扇来冷却流体样品。由于铝块的大的热质量，加热速率和冷却速率被限制为约1℃/秒，使得50个循环的PCR过程可能需要两个或更多个小时来完成。在热带气候中，随着环境温度的升高，冷却速率可能受到不利影响，从而将热循环的时间从例如2小时延长到6小时。
一些商业仪器提供约5℃/秒的加热速率，其中冷却速率显著更低。随着这些相对较慢的加热速率和冷却速率，已经观察到一些过程，例如PCR，可能变得低效和无效。例如，反应可以在中间温度下发生，产生不需要的和干扰的DNA产物，诸如“引物二聚体”或异常扩增子，以及消耗预期PCR反应所必需的试剂。当在不均匀的温度环境中执行时，其它过程，诸如配体结合或其它生化反应，类似地遭受可能对分析方法有害的副反应和产物。
对于PCR和其它化学检测方法的一些应用，被测试的样品流体体积可能对热循环有显著影响。
核酸扩增过程和类似的生化反应过程的优化通常需要快速加热速率和冷却速率，以便尽可能快地达到所需的最佳反应温度。当在高温环境中(诸如在设施经常缺乏气候控制的热带气候中)执行热循环时，这可能是特别有挑战性的。这种条件可以导致更长的热循环时间，而不太具体的结果包括例如不期望的副反应。此外，在热循环期间，特别是当环境温度超出标准范围时，利用常规的温度控制有源元件控制反应腔室的温度的当前方法不能准确地控制反应容器(即反应管)内的流体样品的温度以及不能实现最佳温度。因此，对于具有更大的加热速率和冷却速率的热控制装置存在未满足的需求，该热控制装置不依赖于周围环境，并且能够以低成本和最小尺寸生产，以包括在诊断装置中。还需要这样的热控制装置，其能够在电流产生系统所需的速度、准确度和精度范围内更好地控制反应腔室内的温度循环。
发明内容
本发明涉及一种执行温度控制的热控制装置，特别是具有改善的控制、快速和效率的生物反应容器的热循环。更具体地，本发明在动态系统的上下文中操作，为该动态系统构建控制系统以实现可观测性和可控性。这里，可观测性应当在控制理论的上下文中定义，并被认为是如何从系统的外部输出的知识推断系统的内部状态的量度。在具有噪声测量的系统中，状态估计器用于推断动态系统的内部状态。可控性应当在控制理论的上下文中被定义为控制输入在有限的时间间隔内将系统的内部状态从任何初始状态移动到任何其它最终状态的能力。
在一个方面，本发明涉及一种用于控制反应容器的温度的热控制系统，所述反应容器具有两个相对的主面并且容纳待分析的样品。在一些实施方式中，所述系统包括：至少一个有源元件，所述至少一个有源元件产生热通量，其中，所述至少一个有源元件定位成当放置为与所述反应容器的至少一个面相邻时，将所述热通量引导到反应容器面中；以及电子模块，具有对所述至少一个有源元件供电的功率电子器件。热控制系统包括一个或多个温度传感器，定位和配置为测量：指示所述反应容器周围的热操作环境的环境温度；和/或所述至少一个有源元件的部分的温度。系统还包括具有处理器的控制单元。控制器与所述一个或多个温度传感器通信地联接并且与至少一个有源元件的电子模块可操作地联接。所述处理器还可以配置为：使用所述电子模块的所述功率电子器件的状态和来自所述一个或多个传感器的温度输出中的至少一个作为输入，确定估计的反应容器温度分布；确定或获得温度命令或函数；根据所述温度命令或所述函数以及所述估计的反应容器温度分布来调节反应容器温度分布，以便实现基本上独立于所述环境温度的、所述分布的调节输出。通常，所述温度命令或所述函数是温度分布命令轨线，尽管在一些实施方式中，该命令可以包括一个或多个温度常数。如本文所用，“估计的反应容器温度”用于意指应用状态估计以确定在存在噪声测量的情况下的温度分布。通常，功率电子器件的状态包括有源元件驱动电压、电流和温度相关的电阻抗中的至少一个。这里，轨线应当被认为是时间的函数。温度分布应当被认为是捕获平均温度、温度梯度和温度的高阶导数中的至少一个的函数。将采用温度分布命令轨线来表示捕获控制器反馈和前馈函数设计所遵循的期望的温度分布的时间矢量函数。
在一些实施方式中，控制单元还包括在状态估计器中使用的系数矢量，所述系数矢量记录在所述处理器的存储器上，并且配置为用于确定所述反应容器温度分布。控制单元还可以包括控制算法，所述控制算法记录在所述处理器的存储器上，并且配置为用于通过利用极点-零点滤波器模型来调节所述反应容器温度分布。在一些实施方式中，所述一个或多个传感器包括第一温度传感器，所述第一温度传感器定位和配置为测量所述至少一个有源元件的部分的温度。所述一个或多个传感器还可以包括第二温度传感器，第二温度传感器定位和配置为测量指示所述反应容器周围的所述热操作环境的环境温度。这里，应该在信息理论的背景下进行分布的确定。状态估计器将应用滤波来确定在传感器信息中存在噪声的情况下的分布。在一些实施方式中，优化滤波器以最小化最小二乘背景中的误差。在一些实施方式中，在滤波器优化中将使用除最小二乘中使用的二次函数之外的罚函数(penalty function)。这里，术语滤波器可以意指差分方程、微分方程或基于频率的传递函数中的系数。
在一些实施方式中，热控制系统包括至少一个有源元件，例如热电冷却器(TEC)，热电冷却器包括夹在导热板之间的珀尔帖元件阵列。在一些实施方式中，热控制装置使用多于一个的有源元件，例如两个有源元件，诸如两个TEC，两个TEC定位成当放置在所述温度控制系统内时被双侧地应用到所述反应容器，使得每个TEC接触所述反应容器的相对面。TEC中的每个可以包括在与反应容器相对的一侧上的散热器。所述一个或多个温度传感器可以包括至少第一温度传感器，所述至少第一温度传感器安装在所述TEC的面向所述反应容器的所述导热板中的每个上、通常在TEC的边沿上。所述一个或多个传感器还可以包括第二温度传感器，所述第二温度传感器应用在所述TEC散热器中的至少一个的空气流中，以测量周围环境。在一些实施方式中，所述控制单元配置为使得所述估计的反应容器温度分布包括跨过所述反应容器的两个面的平均样品温度和样品温度梯度或曲线中的至少一个。
在另一个方面，控制单元还可以配置为根据不同的模式操作。在一些实施方式中，所述控制单元配置有共模，在所述共模中，通过对所述TEC中的每个应用共同反馈控制来控制所述反应容器温度，以调节平均样品温度。控制单元还可以包括温度调节器控制算法，温度调节器控制算法根据温度分布命令轨线与环境温度之间的差以及温度分布命令轨线的变化率以及来应用前馈控制。
在一些实施方式中，热控制系统的控制单元包括采用共模状态估计的状态估计器，所述状态估计器包括：静态估计处理块，将平均样品温度确定为所述环境温度和两个TEC温度传感器的平均值的线性函数；以及滤波器，包括应用到静态估计器的输出的零点中的至少一个和极点中的至少一个。在一些实施方式中，极点的数量和零点的数量分别是2和2。
在另一方面，控制单元可以配置有具有差分反馈控制的差模，以调节样品温度梯度。控制单元还可以配置为根据温度分布命令轨线与所述环境温度之间的差、以及所述温度分布命令轨线的变化率来应用前馈控制。在一些实施方式中，控制单元采用差模控制器，差模控制器使用反应容器的相对面的温度估计之间的差、由至少一个温度传感器确定的每侧上的估计值以及相应TEC的所述功率电子器件的状态。所述控制单元还配置为将共模和差模叠加，以实现期限的温度分布。控制单元还可以配置为利用存储在所述处理器的存储器上的校准数据来校准温度控制系统。在另一方面，控制器可以叠加上述共模和差模控制以遵循反应容器温度分布轨线。
在一些实施方式中，控制器可以配置为使得一个或多个有源元件的操作为以约10℃/秒的斜坡速率控制的热循环提供加热和冷却。本发明可以实现的非限制性示例性斜坡速率包括每秒20℃、19℃、18℃、17℃、16℃、15℃、14℃、13℃、12℃、11℃、10℃、9℃、8℃、7℃、6℃、5℃、4℃、3℃、2℃或1℃。在一些实施方式中，控制器有助于在升高的温度和降低的温度之间的热循环。升高的目标温度可以是约90℃或更高，并且降低的目标温度可以是约40℃或更低。在一些实施方式中，降低的目标温度在约40℃至约75℃的范围内。在一些实施方式中，降低的目标温度为约45℃、50℃、55℃、60℃、65℃或约70℃。在一些实施方式中，温度控制系统配置为在第一温度(例如在60℃至70℃之间的扩增温度)与第二较高温度(例如约95℃的变性温度)之间热循环相邻反应容器，在这些温度之间尽可能快地循环。
在一些实施方式中，热控制装置还包括与第二热电冷却器的参考面联接的散热器，以防止在循环期间热失控。热控制装置可以配置为大致平面的构造，并且其尺寸与样品分析装置中的反应容器的平面部分相对应。在一些实施方式中，平面尺寸具有约45mm或更小的长度和约20mm或更小的宽度，或约40mm的长度×约12.5mm，例如约11mm×13mm，以便适合与PCR分析装置中的反应容器一起使用。大致平面的构造可以配置为和确定尺寸为具有从第一热电冷却器的有源面到散热器的相对侧的大约20mm或更小的厚度。有利地，在一些实施方式中，热控制装置可适于与反应容器接合，用于在反应容器的单侧上对反应容器进行热循环，以允许在热循环期间从反应容器的相对侧光学检测目标分析物。在一些实施方式中，使用两个热控制装置来加热反应容器的相对的平面侧。在一些实施方式中，在反应容器的相对侧上使用两个热控制装置(例如两侧的加热)的情况下，通过经由反应容器的次要的壁发射和接收光能来进行光学检测，从而允许同时加热和光学询问反应容器。
在另一方面，本发明涉及用于本文中描述的热控制系统的校准系统和方法。在一些实施方式中，校准系统可以包括：环境腔室，在至少所述系统指定的标称范围内的环境温度下操作所述温度控制系统；以及热校准器，用作反应容器温度分布测量的代理。校准系统还可以包括：处理器，与测试下的温度控制系统、所述环境腔室和所述热校准器通信。所述处理器还可以配置为：应用系统识别，所述系统识别确定静态估计系数以及极点和零点的时间常数集合，所述极点和零点的时间常数集合使得表示热分布状态估计和由热校准器在校准测试运行期间测量的热分布之间的差的成本函数最小化。
本文提供了通过热控制装置控制反应容器的温度的方法。如上所述，反应容器具有相对的主面，并且热控制装置具有与反应容器的一个主面相邻的至少一个有源元件。在一些实施方式中，热控制装置包括多于一个的有源元件，例如，在反应容器的相对侧双侧地应用两个TEC。这种方法可以包括以下步骤：利用所述热控制装置的控制单元，获得来自温度控制系统的一个或多个温度传感器的温度输出，所述温度输出与一个或多个有源元件的部分的温度和/或指示所述反应容器周围的热操作环境的环境温度对应；至少使用一个或多个有源元件的功率电子器件的状态以及温度输出，确定估计的反应容器温度分布；确定或获得温度命令或函数；以及操作一个或多个有源元件以根据所述温度分布命令轨线以及所述估计的反应容器温度分布来调节反应容器温度分布，以便实现基本上独立于所述环境温度的所述分布的调节输出。通常，温度命令或函数是温度分布命令轨线。通常，所述功率电子器件的状态包括驱动电压和电流中的一个或两个。所述一个或多个传感器可以包括第一温度传感器，所述第一温度传感器定位和配置为测量一个或多个有源元件的部分的温度。所述一个或多个传感器还可以包括第二温度传感器，定位和配置为测量指示所述反应容器周围的所述热操作环境的环境温度。该方法还可以需要本文中描述的任何附加方面，这些附加方面可以并入到热控制装置的控制单元中的固件中。
在一些实施方式中，热控制装置包括至少一个有源元件，其中每个有源元件是热电冷却器(TEC)，所述热电冷却器包括夹在导热板之间的珀尔帖元件阵列。在一些实施方式中，热控制装置包括多于一个的有源元件，例如两个TEC，所述两个TEC定位成当放置在所述温度控制系统内时被双侧地应用到所述反应容器，使得每个TEC接触所述反应容器的相对面。
在一些实施方式中，确定估计的反应容器温度分布还包括：确定跨过所述反应容器的两个面的平均样品温度和样品温度梯度或曲线中的至少一个。在一些方法中，操作有源元件需要以共模操作两个TECS，在所述共模中，通过应用来自两个TEC的共同反馈控制来控制所述反应容器温度，以调节平均样品温度。这种方法还可以包括根据温度分布命令轨线与环境温度之间的差以及温度分布命令轨线的变化率中的至少一个来应用前馈控制。在这些中，状态估计器可以被分成静态部件和动态部件。这里，平均反应容器温度的静态估计在时间上被确定为瞬时环境温度和两个瞬时TEC温度传感器的平均值的线性函数。动态部件将时变静态估计传递到极点-零点滤波器以确定反应容器温度。在一些实施方式中，极点-零点滤波器的极点的数目和零点的数目分别是2和2。
在一些实施方式中，该方法包括：根据具有差分反馈控制的差模操作所述两个TEC，以调节样品温度梯度。该方法可以包括根据温度分布命令轨线与环境温度之间的差和温度分布命令轨线的变化率来应用前馈控制。在差模下操作可以包括：利用反应容器的相对主面的温度估计的差、由至少一个温度传感器确定的每侧上的估计值以及相应TEC的所述功率电子器件的状态。在一些实施方式中，该方法可以包括：以叠加模式操作TEC，该叠加模式包括共模和差模的方面，以实现期望的温度分布。
本文还提供了校准用于反应容器的热循环的温度控制系统的方法。这种校准方法可以包括：在环境腔室内操作所述温度控制系统，所述环境腔室具有在至少所述系统指定的标称范围内的环境温度，同时在所述腔室内设置用作反应容器温度分布测量的代理的热校准器；以及确定静态估计系数集合以及极点和零点的时间常数集合，所述极点和零点的时间常数集合使得表示热分布状态估计和由热校准器在校准测试运行期间测量的热分布之间的差的成本函数最小化。
附图说明
图1A至图1B提供了根据本发明的一些实施方式的样品分析系统的概图，该样品分析系统包括具有反应容器的样品盒和配置为适于与反应容器连接的可移除模块的热控制装置。
图1C至图1D示出了适于与本发明的一些实施方式一起使用的具有反应容器和平面反应容器的多腔室样品盒。
图2示出了根据一些实施方式的利用静态TEC组件的热控制系统。
图3示出了根据一些实施方式的利用静态TEC组件和枢轴TEC组件的双TEC热控制系统。
图4示出了根据一些实施方式的在共模加热中操作的双TEC热控制系统。
图5示出了根据一些实施方式的在共模冷却中操作的双TEC热控制系统。
图6示出了根据一些实施方式的以差模操作的双TEC热控制系统。
图7示出了根据一些实施方式的在叠加模式下操作的双TEC热控制系统，该叠加模式叠加共模和差模的各个方面。
图8A至图8B示出了根据一些实施方式的描绘热控制系统的参数化的电路图。
图9示出了根据一些实施方式的在热控制系统的控制算法中使用的极点-零点传递函数的标识的图形描述。
图10示出了在极点-零点优化之前的热循环期间热控制系统的操作的温度特性。
图11示出了在极点-零点优化之后的热循环期间热控制系统的操作的温度特性。
图12示出了根据一些实施方式的示例性电路图。
图13示出了根据一些实施方式的温度控制系统的温度输入和输出的示意图。
图14描绘了在常规热循环期间可能发生的温度特性和波动。
图15至图16描述了温度与脉宽调制的关系，说明了RTD和设定点之间的差异，以及反应容器温度估计与共模TEC温度和在热循环期间可能出现的环境温度的关系。
图17描绘根据一些实施方式的在本文中描述的共模方法的控制系统架构的示意图。
图18描绘了根据一些实施方式的在本文中描述的差模方法的控制系统架构的示意图。
图19描绘了根据一些实施方式的可用于本文中描述的控制方法中的反应容器温度估计器的示意图。
图20描绘了根据一些实施方式的指定随时间的期望变化率的设定点轨线(trajectory)的图。
具体实施方式
本发明一般地涉及用于控制化学反应中的热循环的系统、装置和方法，特别是适用于控制核酸扩增反应中的热循环的热控制装置模块。
在一个方面，本发明提供了一种热控制装置，其在热循环，特别是在反应容器中流体样品的聚合酶链式反应的热循环中提供了改善的控制和效率。这种装置可包括一个或多个有源元件(例如TEC)，每个有源元件定位成与反应容器直接接触或紧邻反应容器，使得TEC的有源面的温度可以用于控制反应容器内的流体样品的温度。现有技术的方法通常依赖于与流体样品的温度相对应的TEC的温度，并且假定足够的时间用于热传导以平衡反应容器内的流体样品的温度。然而，在实践中，这种假设对于快速热循环并不总是准确的，特别是当环境温度超出标准操作范围(例如，高或低)时。通过利用根据控制算法操作一个或多个有源元件的改善的控制方法，该控制算法利用跨过反应容器的温度分布的估计模型和来自一个或多个温度传感器的输出，可以更准确地和更快速地控制热循环期间反应容器的温度。这种改善的热控制装置和控制方法可以代替现有的热控制装置和控制系统，从而在执行热循环过程时提供改善的控制、速度和效率。
在另一方面，在不直接测量反应容器的温度的情况下，反应容器的温度分布的热建模可以在热装置的控制器内实现。可以至少部分地基于测量一个或多个有源元件(例如，有源面)的部分的温度和/或反应容器所处的周围环境的温度以及估计的温度分布的一个或多个传感器的温度输出来确定热模型。在一些实施方式中，可以部分地基于校准来确定该估计值。在一些实施方式中，这些控制方法利用极点-零点优化来热建模和控制跨过反应容器的温度分布。这种方法允许比常规热循环过程更快和更有效的热循环。
I.示例性系统概述
A.生物样品分析装置
在一些实施方式中，本发明涉及一种热控制装置，其适于与样品分析装置中的反应容器一起使用，并配置为控制反应容器中的热循环以进行核酸扩增反应。在一些实施方式中，热控制装置配置为与反应容器联接和/或保持与反应容器的接触的可移除模块，以便允许特定分析所需的热循环，例如允许设置在反应容器内的流体样品中的目标分析物的扩增。在一些实施方式中，热控制装置具有平面构型，并且其尺寸和大小与需要热循环的反应容器的平面部分相对应。在一些实施方式中，热控制装置包括联接部分或机构，通过该联接部分或机构，热控制装置保持与反应容器的至少一侧接触和/或非常接近，从而有助于加热和冷却容纳在其中的流体样品。在其它实施方式中，热控制装置通过夹具或其它装置固定在合适的位置，用于控制反应容器内的热循环。例如，热控制装置可以固定在样品分析装置内，一次性样品盒放置在该样品分析装置中，使得当样品盒处于用于对目标分析物进行测试的位置时，热控制装置处于控制其中的热循环的适当位置。
在一些实施方式中，热控制装置配置为可移除模块，该可移除模块可以与从样品分析盒延伸的反应容器联接，所述样品分析盒配置用于在核酸扩增测试(NAAT)(例如聚合酶链式反应(PCR)测定中)检测核酸靶。在这种盒中制备流体样品通常涉及一系列处理步骤，该处理步骤可以包括根据特定方案的化学、电、机械、热、光学或声学处理步骤。这样的步骤可用于执行各种样品制备功能，例如细胞捕获、细胞裂解、纯化、分析物的结合和/或不需要的材料的结合。这种样品处理盒可以包括一个或多个适于执行样品制备步骤的腔室。适用于本发明的样品盒在2000年8月25日提交的题为“Fluid Control and ProcessingSystem(流体控制和处理系统)”的第6,374,684号美国专利和2002年2月25日提交的题为“Fluid Processing and Control(流体处理和控制)”的第8,048,386号美国专利中示出和描述，为了所有目的，其全部内容通过引用以其整体并入本文中。
在一个方面，热控制装置配置为与具有反应容器的一次性测定盒一起使用。在一些实施方式中，热控制装置配置为与便于复杂的流体管理和处理任务的非仪器化的一次性组件一起使用。这种具有反应容器的一次性组件使试剂和样品的混合、裂解(lysing)和多路输送到最终检测目的地(反应容器中的机载腔室)的复杂的、协调的努力成为可能。在该反应容器内部进行复杂的生物化学过程，使得保持准确的环境条件对于反应的成功和有效是关键的。快速地和准确地循环温度对PCR和rtPCR反应是特别重要的，并且在反应位点处没有物理传感器的情况下这样做证明是有挑战性的(如果不是不可能的话)。当前的方法使用来自位于附近的温度传感器的温度偏移(校准)来估计反应腔室内的温度将是什么。这种方法具有相当大的缺点。即使在温度传感器和反应容器之间具有小的物理间隔，在稳定状态下确定偏移，并且由于热系统的物理动力学与反应的快速温度循环时间相联接，大多数反应决不会达到真实的稳定状态。即使温度传感器接合在反应容器上，它仍可能不能指示跨过整个反应容器的温度分布或设置在反应容器内的流体样品的温度分布。因此，反应容器内的温度决不是真正已知的。为了解决这个挑战，当前的方法通常通过连续迭代热条件来优化热循环以找到“理想的”反应温度和热设定点保持时间，直到成功。该过程是冗长的，并且由于测定设计者从未真正知道在测定期间实际的反应腔室温度是多少，因此优化的测定性能可能永远无法实现。该过程通常导致设定点保持时间，该设定点保持时间比确保流体样品的温度达到所期望的温度所需的时间长。
热建模是一种不同的方法，并且可以通过使用本文中描述的改善的热控制装置在分析系统内实现。跨过反应容器的温度分布的热建模允许准确和精确的实时估计原位反应腔室温度。此外，热模型还能够阐明动力学，其可用于更好地控制速度(例如，循环时间)，并为将来的测定开发奠定更强大的系统的基础。更重要的是，这些模型可以被验证和调整以准确地反映真实世界的温度，就好像反应腔室实际上装备有物理传感器一样。最后，热建模可以考虑环境温度的变化，这在护理点系统部署中是至关重要的，在护理点系统部署中，高或低的环境温度影响反应腔室温度，该反应腔室温度在其他方面是未知的。因此，测定设计者可以确保反应腔室内的温度将总是被精确地控制到期望的水平。
图1A示出了用于测试容纳在装置100内的一次性样品盒110内制备的流体样品中的目标分析物的示例性样品分析装置100。盒包括反应容器20，制备的流体样品流经反应容器20，用于在目标分析物的PCR分析期间进行扩增、激发和光学检测。在一些实施方式中，反应容器可以包括多个单独的反应井(well)和/或另外的腔室，诸如如图1D所示的预扩增腔室。在一些实施方式中，反应容器仅容纳单个反应井。该系统还包括温度控制系统或装置10，其设置与反应容器20相邻，用于在分析期间控制反应容器20中的流体样品的热循环。图1B示出了作为可移除模块的热控制装置10，其允许热控制装置10在随后的分析中用在其它样品盒上。热控制装置10可以配置为与样品分析装置100内的电触点连接，以便在热循环期间为热控制装置供电。
在一些实施方式中，热控制装置可以配置为与反应容器一起使用，例如图1C至图1D所示的反应容器，其示出了示例性样品处理盒110和相关联的反应容器20，以允许在执行样品制备以及分析物检测和分析的样品处理装置100内进行样品制备和分析。如图1C所示，示例性样品处理盒110包括各种组件，该各种组件包括具有一个或多个用于样品制备的腔室的主壳体，如图1D所示，反应容器20附接到其上。在样品处理盒110和反应容器20被组装之后(如图1C所示)，流体样品被沉积在盒的腔室内，并且盒被插入到样品分析装置中。然后，系统模块在盒中执行进行样品制备所需的处理步骤，并且将制备的样品通过成对的传递端口中的一个传递到附接到盒壳体的反应容器的流体导管中。将制备的流体样品输送到反应容器20的腔室中，同时使用激发装置和光学检测装置来光学感测一种或多种感兴趣的目标核酸分析物(例如，来自细菌、病毒、病原体、毒素、遗传突变或其它目标的核酸)的存在或不存在。应当理解，这种反应容器可以包括用于检测一种或多个目标分析物的各种不同的腔室、导管、处理区域和/或微井。在2000年5月30日提交的题为“Cartridge forConducting a Chemical Reaction(用于进行化学反应的盒)”的共同转让的第6,818,185号美国专利申请中描述了用于分析流体样品的这种反应容器的示例性使用，出于所有目的，将其全部内容通过引用并入本文中。
适用于本发明的非限制性示例性核酸扩增方法包括聚合酶链式反应(PCR)、逆转录酶PCR(RT-PCR)、连接酶链式反应(LCR)、转录介导的扩增(TMA)、环介导的等温扩增(LAMP)、切刻酶扩增反应(NEAR)、链置换扩增(SDA)、滚环扩增(RCA)、多重置换扩增(MDA)、解旋酶依赖性扩增(HDA)和基于核酸序列的扩增(NASBA)。各种其它应用(诸如等温方法)可以利用本文中的系统和方法来提供精确的温度控制，而不需要热循环。适用于本发明的其它核酸试验为本领域技术人员所熟知。流体样品的分析通常包括一系列步骤，其可以包括根据特定方案的光学或化学检测。在一些实施方式中，第二样品处理装置可用于执行与在前面引用的第6818185号美国专利申请中描述的目标的分析和检测相关的任何方面，该专利申请通过引用以其整体并入本文中。
B.热控制装置
在一个方面，本发明涉及一种热控制装置，其适于提供改善的温度控制，同时还在至少两个不同的温度区域之间提供快速和有效的循环。如图1B所示，热控制装置10配置为与反应容器20连接，以控制容纳在反应容器20中的流体样品的热循环。这种热控制装置可以包括至少一个有源元件，该有源元件产生进入反应容器的热通量以促进用于温度控制的加热，例如热循环。在一些实施方式中，热控制装置包括多于一个的有源元件，例如双侧地应用到反应容器的相对侧的两个有源元件(例如TEC)。虽然在本文中的示例描述了热循环，但是应当理解，装置和方法可以用于在不进行热循环的情况下改善温度控制，例如，在各种应用中，在不进行循环情况下需要精确的温度控制(例如，等温扩增方法需要控制的温度以使酶变性或活化)。一个或多个有源元件可以是任何合适的加热和/或冷却元件。在本文中描述的一些实施方式中，一个或多个有源元件中的每个是TEC，TEC根据利用反应容器的估计温度分布以及温度命令或函数的控制算法来控制。在一些实施方式中，温度命令或函数是温度分布命令轨线(例如，期望的温度曲线)。热控制装置还可以包括使用一个或多个温度传感器(例如热电偶或热敏电阻)来检测TEC的部分的温度和/或其中设置有反应容器的周围环境的温度。来自一个或多个传感器的温度输出被输入到控制算法中。在一些实施方式中，热控制装置适于通过仅在反应容器的一侧上的有源元件对反应容器进行单侧加热，而在其它实施方式中，装置适于通过例如在反应容器的一侧上的有源元件和设置在反应容器的相对面上的另一个有源元件进行两侧的加热(例如相对的主面)。应当理解，本文中描述的任何特征都可以应用于任一种方法，并且不限于其中描述了该特征的特定实施方式。
在一些实施方式中，一个或多个有源元件中的每个是具有有源加热和冷却元件的热电冷却器(TEC)。热电冷却器利用珀尔帖(Peltier)效应在两种不同类型的材料的接合处产生热通量。珀尔帖冷却器、加热器或热电热泵是固态有源热泵，其根据电流的方向将热量从装置的一侧传递到另一侧，并消耗电能。这种仪器通常被称为珀尔帖装置、珀尔帖热泵、固态制冷器或TEC。这种装置是有利的，因为它们既可以用于加热也可以用于冷却。它也可以用作加热或冷却的温度控制器。
在一些实施方式中，热控制装置包括可操作地联接到一个或多个TEC的控制器，用于与所估计的温度分布和所测量的温度相协调地操作。控制单元还可以以各种模式相互协调地操作TEC，以便在热循环期间进一步增强所得到的温度分布。控制方法接收来自一个或多个温度传感器的温度输入。在这些实施方式中，温度传感器配置用于测量相应TEC的部分的温度和/或反应容器周围的环境温度。因此，温度传感器可以位于任何合适的位置。在一些实施方式中，一个或多个传感器包括第一传感器，第一传感器与相应TEC的有源面热联接(例如，联接到有源面或嵌入在有源面内)，通常在有源面的背面上的“边沿(porch)”上，如本文中描述，用于测量TEC温度。在一些实施方式中，一个或多个传感器还包括配置为测量环境温度的第二温度传感器。如图所示，第二传感器可以位于TEC的散热器的空气流中，从而间接地测量环境温度。可选地，第二传感器可以位于任何合适的位置。下面在图2至图3中进一步描述这种装置的示例。
II.热控制装置设计和控制方法
该部分描述了根据本发明的一些实施方式的控制热循环的不同配置和方法。在上述实施方式的上下文中描述这些方法，该实施方式利用设置在反应容器的一侧或两侧上的一个或多个TEC，该反应容器配置用于减小尺寸的样品分析仪器中，用于对流体样品进行PCR分析。
A.基本设计
在一些实施方式中，本发明的热控制装置模块利用热电冷却器(TEC)，也称为珀尔帖冷却器。TEC是由两个陶瓷板构成的固态电子装置，这两个陶瓷板夹有以棋盘状图案布置、串联布线并且并联热连接的p掺杂和n掺杂半导体柱的交替堆叠。当向半导体的端部应用电压时，流经装置的电流导致两个陶瓷板之间的温度差。对于正向电压偏置，顶板将变得比底板冷(常规认为与具有电引线的面相对的面是“冷”面)，并用作固态制冷器。反向电压使得“冷”面现在变得比底面显著更热。因此，TEC装置长期以来一直是热循环应用的流行选择。对于较小的低功率装置，TEC加热/冷却效率显著增加。
材料进展已经使得能够生产极薄(～3mm)的TEC，其具有显著增加的冷却/加热效率和可比得上的约10×10mm的有源面积，其适合用于与GeneXpert系统一起使用的反应容器。商业上可买到的小TEC通常具有约60％的效率；减少的废热和小尺寸减少了热应力损伤，这是PCR所必需的重复循环的主要失效模式。小TEC对于减小尺寸的核酸测定测试系统是有吸引力的，因为它们是小的、廉价的、集成的加热/冷却解决方案，并且将在大的环境温度范围内产生有效的冷却性能，这与强制空气冷却不同，强制空气冷却的效率在更高的环境温度下受到影响。
有效的TEC加热/冷却取决于三个因素。首先，必须注意限制应用在TEC装置上的热负荷。由于反应容器的小尺寸和典型的小的反应体积(<100μl)，热负荷不是重要的问题，尽管装置应适当地装载有用于测试的填充有缓冲液的反应容器。第二，热和冷热交换器的性能应该足以以重复的循环散发废热(输入系统电力的约40％)。不能控制废热会显著降低热效率，并且在最坏的情况下，在整个TEC组件内引起系统热失控。实际上，热失控可以在几分钟内发生，其中用于热面和冷面的温度都变得足够热以对装置内的电连接件进行脱焊。由于尺寸减小的分析系统内的空间限制，散热器尺寸受到限制。因此，通常，具有最大表面积(翅片)的铝或铜散热器(由于高热导率和热容量而选择)与小风扇集成在一起，以进一步将热空气从散热器的金属/空气界面分散开。这样的单元的尺寸适于便携式的减小尺寸的核酸分析系统的空间。
对于性能良好的TEC系统，在珀尔帖装置的热面和冷面之间可实现的温度差(dT)存在物理限制；对于可商购的最有效的TEC，峰值dT约70℃。由于所需的热循环温度通常在45℃至95℃之间，因此该dT对于PCR是足够的。因此，大多数基于珀尔帖的PCR系统具有稍高于环境温度(约30℃)的散热器，并且使与该基础温度相反的面循环。然而，随着达到最大dT，热效率开始滞后。为了保持加热/冷却速度，最大化系统效率和最小化系统应力，已经使用根据本发明的实施方式(诸如在图2至图3所示的示例性实施方式)的多个TEC装置开发了热管理。
图2示出了配置为静态TEC组件的示例性热控制装置200，其包括单个TEC装置30，该TEC装置30具有夹在有源面31和参考面33之间的热电堆32以及如前所述的散热器34。散热器可以包括风扇，以通过其抽吸环境空气，用于冷却参考面。热敏电阻41被包括在TEC 30中的有源面31处或附近，以允许测量TEC的温度，如这里所示，热敏电阻41被联接到有源面的“边沿”。在这里描述的控制算法中使用该热敏电阻的温度输出。热敏电阻41的输出可以被称为Tporch_static，并且由TEC的操作所汲取的电压可以被称为VTEC_static，如在下面进一步描述的控制算法的描述中所提及的。在一些实施方式中，可以包括第二热敏电阻42以测量反应容器周围的环境温度。在该实施方式中，热敏电阻42包括在散热器的气流中，其通过散热器从环境中抽吸环境空气，从而尽管间接地测量环境温度。应当理解，第二热敏电阻可以安装在用于测量环境大气的任何合适的位置，并且不需要直接联接到TEC或相关组件。
图3示出了具有配置为双TEC实施方式的两个有源元件的热控制装置，该双TEC实施方式在反应容器的一侧上具有静态TEC组件(如图2中所描述的)，并且还包括在反应容器的相对侧上的枢轴TEC组件——之所以称为枢轴TEC组件，因为枢轴TEC组件在枢轴49上(例如，铰链或类似铰链的弯曲部)接合反应容器。虽然描述了枢轴或铰链，但是应当理解，第二TEC组件可以移动，以便以任何数量的方式接合反应容器的相对侧。枢轴TEC组件可以具有与静态TEC组件类似或相同的设计，其中热敏电阻41'位于有源面31处或附近(例如，在边沿上)。热敏电阻41'的温度输出可以被称为Tporch-pivot，并且通过该TEC的操作所汲取的电压可以被称为VTEC-pivot，如下面控制算法的描述中所提及的。在一些实施方式中，枢轴TEC组件可以包括用于环境测量的第二热敏电阻(类似于热敏电阻42)，或者整个组件300可以依靠静态TEC组件的热敏电阻42进行环境测量。
如图2至图3所示，TEC配置为使得有源面在尺寸上类似于或大于容纳待热循环的样品的反应容器的面积。在一些实施方式中，TEC测量为13(w)×13(I)×2.2(t)mm，使得有源面的平面面积与开发用于Cepheid的市售GeneXpert系统的GeneXpert系统反应容器的平面面积对应。通常，有源面积的尺寸大致等于或大于反应容器的平面面积、或至少待热循环的样品所位于的面积。在一些实施方式中，平面面积可以小于、等于或大于反应容器的平面面积。这适应流体体积在约25μl(图示)至约100μl范围内的反应容器。在一些实施方式中，反应容器具有体积为约20、30、40、50、60、65、70、75、80、85、90、95或100微升的单个井。在一些实施方式中，反应容器容纳多个井，如图1D所示，每个井的体积为约1纳升或更小。然而，应当理解，热控制装置可以配置为适应各种不同体积(小于或大于上述范围)的反应容器。在一些实施方式中，TEC组合件可以利用市售TEC或组件，例如Laird的OptoTECTM系列HOT20-65-F2A-1312。在一些实施方式中，具有+/-0.1℃温度公差的小热敏电阻结合到相应TEC的有源面的边沿区域。这允许热敏电阻直接测量有源面的温度，而不占据反应容器插入其中的腔室内的空间。散热器可以是任何合适的设计。在一些实施方式中，散热器被加工成总厚度＝6.5mm，保持整个封装小于约13mm厚，并且平面尺寸＝40.0(1)×12.5(w)mm，这是减小尺寸的仪器内的空间约束所必需的。可以理解，可以实现各种其它尺寸和大小。在一些实施方式中，散热器包括迷你风扇(例如，12×12mm Sunon Mighty迷你风扇)。注意，迷你风扇不需要直接冷却散热器；安静、耐用、廉价、低电压(最大3.3V)的无刷电动机通过使用剪切流从铝/空气界面去除热表面空气足以保持散热性能，这与直接空气冷却相反(如在一些传统的分析装置中，例如GeneXpert系统或其它这样的装置)。
B.操作模式
热控制装置可以配置为根据各种操作模式、在热循环期间在不同模式之间切换、或叠加模式的方面来操作，以便获得反应容器的期望温度分布。虽然本文中描述了某些模式，但是应当理解，这里描述的概念不限于这些特定模式，并且可以根据需要包括这些模式或替换模式的变型。
图4示出了利用如图3中的双TEC组件的共模加热方法400。两个TEC装置都操作以将热通量引导到反应容器中以实现反应容器的加热。与前面的实施方式相比，在反应容器的相对面保持暴露的情况下，这种方法在反应容器内提供了更均匀、一致的加热和温度，而与环境温度无关。在此实施方式中，TEC装置以类似或常见的方式操作。
图5示出了利用图3中的双TEC组件的共模冷却方法500。两个TEC装置都用于冷却有源面并引导热通量离开反应容器以实现反应容器内样品的冷却。与图2中的前面的实施方式相比，在反应容器的相对面被暴露的情况下，这种方法在反应容器内提供了更均匀、一致的冷却和温度，而与环境温度无关。同样，TEC装置以类似或常见的操作方式操作。
图6示出了利用图3中的双TEC组件的差模冷却方法600。在这种模式中，TEC装置中的每个以不同的操作模式操作，例如，第一TEC装置加热有源面，而第二TEC冷却有源面。可以理解的是，操作可以颠倒，其中通过第一TEC装置冷却和第二TEC加热。这种方法提供了跨过反应容器的更均匀、一致、可靠的温度分布，而与环境温度无关。
图7示出了利用图3中的双TEC组件的叠加模式方法700。在这种模式中，共模和差模的各方面可以相互组合或叠加。例如，TEC装置的操作可以不同，但是仍然是相同类型的(例如，冷却或加热)。如图所示，第一TEC被示为加热但更接近平衡状态，而第二TEC被示为冷却。在其它实施方式中，可以改变一个或两个TEC的操作，包括一个TEC独立于另一个的变化。在其它实施方式中，一个或两个TEC可以彼此结合、彼此协同或彼此独立地在不同的操作模式(加热或冷却)之间切换。
C.参数化和操作
图8A至图8B示出了根据本发明的实施方式如何可以将图3中的实施方式的双TEC参数化以进行操作的电路图。在图8A的示例中，已经应用以下变量：
qTEC＝KTECLTEC；KTEC＝6W/AMP
VTEC＝VOPWM；VO＝5V；PWM＝0-100％
在该示例中，操作双TEC组件以通过根据算法操作来控制反应容器的温度，该算法包括确定跨过反应容器的温度分布的估计温度模型和利用来自各个温度传感器的温度输入操作双TEC装置以实现期望的温度分布。在一些实施方式中，该算法包括利用极点-零点传递函数，该极点-零点传递函数使温度模型的反应容器误差最小化。
在一个方面，以这种方式操作双TEC组件的方法可以包括以下方法步骤：
步骤1：识别静态模型
Treaction-tube＝K1*TCM-Porch+K2*Tambient+Kbias
步骤2：识别TEC前馈参数
KTEC＝1/RTEC；
Ctot＝CTEC+Cpolypropylene+Csample
步骤3：确定使反应容器误差最小化(最小二乘)的“极点-零点”传递函数
Treaction-tube-dynamic＝PZ(z)*Treaction-tube-static
应当理解，上述步骤是这里描述的实现的示例，并且上面的变化仍然与本文中描述的本发明的概念一致。上述步骤中的每个都可以通过以下附加的实施方式和子步骤进一步实现。
对于步骤1，该步骤可以包括以下子步骤：(1)将热校准器安装到仪器芯中；(2)在热腔室中，用随时间变化的环境和反应容器设定点激发仪器芯；(3)记录仪器芯环境温度、边沿温度和热校准器温度；和(4)使用回归，确定静态模型与观察到的反应容器温度的最佳拟合，例如通过使用以下方程式如下：
K1～＝1.3；K2～＝0.3；K3～＝0
通常，在该设计中，边沿温度在环境条件下比反应容器(即反应管)温度低约18度。
对于步骤2，该步骤可以包括以下子步骤：(1)使反应容器设定点向上和向下步进以激发系统；(2)记录保持反应容器温度所必需的PWMk命令；(3)经由穿过所记录的点的直线拟合来导出电导率K＝(1/RTEC)＝(Treaction-tube-Tambient)/PWMhold；(4)在斜坡期间，记录RTEC补偿的PWM网络；(5)导出电容Ctot＝(PWM-PWMRtec)/(dTreaction-tube/dt)。
对于步骤3，该步骤可以包括以下子步骤：(1)用时变环境和设定点激发仪器；(2)通过识别反应容器和边沿传递函数，从第一性原理识别“第一切割”极点-零点(P-Z)模型；以及(3)通过在围绕“第一切割”P-Z模型的窗口内尝试“所有可能性”来确定最小化最小二乘拟合的两极点、两零点传递函数的时间常数。根据这些概念的示例性方程式是：
Δt＝采样时间
D.温度分布优化预测
图9中示出了极点-零点传递函数的标识的图形描述。在一个方面，在本文中描述的两极点、两零点模型提供了温度分布的最佳预测。图12中示出了示例性电路图。方程式(10)、(11)和(12)展示如何优化温度分布：
其中，τa＝RTECCTOTτb＝RR-TC*τc＝RR-TCR-T
因此，方程式(12)提供了预测二阶响应(例如，两极点模型)的简单的集总参数。对边沿温度动力学的类似分析类似地预测两极点模型。
图10至图11进一步说明了通过本文中描述的控制方法控制温度的改善性能。图10示出了在应用极点-零点优化之前的热循环期间的温度特性。图11示出了在应用极点-零点优化之后的热循环期间的温度特性，从而示出了改善的准确性和热控制。图13示出了根据上述方面的温度控制系统的温度输入和输出的示意图。可以利用以下控制方程式：
PWM可以通过应用以下方程式来求解：
然后可以在R-T方程式中使用PWM，如下所示：
在以下方程式中，如果假设反应容器(R-T)和边沿动力学为二阶的，则G12(s)/G22(s)的比率简单地是比例因子(PWM上的DC增益的比率)乘以两极点、两零点传递函数。因此，边沿的极点变成该传递函数的零点，并且该传递函数的极点是R-T的极点。因此，静态和动态系统的校准可以基于来自第一性原理模型的这种方法。这与在热控制中常见的经验方法形成对比。
考虑到上述控制算法和证明，可以理解的是，本文中描述的方法允许温度控制系统以高准确度和精度控制反应容器的温度，特别是在不同温度之间的热循环期间，而不管环境温度如何并且不对反应容器温度进行任何直接测量。
在一个方面，静态校准可以需要利用边沿温度和环境温度的线性组合，使得偏差近似反应容器温度分布。
在另一个方面，使用动态调节来补偿时间响应，以考虑边沿和反应容器动力学的差异。动态调节可以是两极点、两零点滤波器。这允许动态调整被定制以标准化跨过仪器芯的时间响应。如果没有标准化，则在热验证时的产率可能较低，并且可能不利地影响测定性能。
在另一个方面，在本文中描述的概念提供了使反应容器预测误差最小化的最佳滤波器H(z)，从而提供了对反应容器温度分布的更准确的估计，并因此无论环境温度如何都在热循环期间改善控制和准确性。
可以理解，上述方程式中的任何一个都可以被植入到双TEC组件的控制单元的处理器的存储器内的固件中。此外，应当理解，上述方程式是实际实现的示例，并且应当理解，这些概念的变型也在本文中描述的本发明概念的范围内。
图14描绘了在常规热循环期间发生的温度特性和波动的方面，该方面通过本文中描述的改善的热控制装置和方法来解决。从右下角的图中可以看出，可能存在来自设定点的过度温度偏差，这导致热验证误差。图15至图16描绘了温度与PWM的关系，说明RTD和设定点之间的差异，以及反应容器温度估计与共模TEC温度和环境温度的关系。在一些方面，通过应用本文中描述的估计和控制方法，可以基本上解决从图14至图16明显的估计和控制温度误差中的误差。在一些实施方式中，可以利用极点-零点方法来处理和解决上述误差。
如本文中描述的各种方法中所提及的，“传递函数”是动态系统的输入-输出关系，其通常被象征性地表示。“连续时间”可以由表示微分方程的解的拉普拉斯变换来表示。“离散时间”可以是表示差分方程的z变换。时域中的“卷积”(滤波)可以被表示为频域中的传递函数的乘法。“极点(pole)”是传递函数的分母中的根，而“零点(zero)”是传递函数的分子中的根。“系统识别”指的是从对一个或多个输入和一个或多个输出的观察中导出系统的动力学的方法。本文中使用的术语可以通过参考Lennart Ljung于1998年的“SystemIdentification—Theory for the User(系统识别——用户理论)”来进一步理解，其全部内容通过引用并入本文中。
在一些实施方式中，估计和控制方法可以包括以下步骤：1)导入序列号、对准数据(例如，对准数据(AlignData)表)和静态校准矢量；2)执行验证(运行plotVerificationDataA.m)，3)确定和运行热模型(例如，thermalModelLjungCfinal.m)；以及4)进行极点-零点优化。可以理解，上述步骤中的任何一个或全部都可以被结合到温度控制系统的处理器控制单元的存储器上的固件中。
关于导入序列号、对准数据和静态校准矢量的步骤1)，通常，当执行最终优化时，将矢量输入到最后一个脚本中。
关于执行验证序列的步骤2)，该步骤可以需要以下子步骤中的任何一个或全部：(i)检查包括RTD、环境温度、温度命令、边沿温度和PWM的数据以确保捕获完整的数据集。通常，应该存在跨过环境温度进行三个完整循环。(ii)确保在给定时间(例如，在t＝500秒)存在静态、稳态条件；(iii)记录RTD和vT数据之间的时间对准偏移。在一些实施方式中，这可以在步骤4期间输入。(iv)保存绘图(例如，作为.png文件)，以便它用作“旅行者”的基础记录。这里，“旅行者”是用于制造以记录仪器的测试和测试结果的文档。
关于运行热模型的步骤3)，该步骤可能需要以下步骤中的任何一个或全部：(i)利用来自RTD-PWM模型的极点作为步骤4的极点-零点优化器中的极点的初始估计；(ii)利用来自边沿-温度-PWM模型的极点作为步骤4中的极点-零点优化器中的零点的初始估计；以及(iii)使用/保存边沿-温度-PWM模型作为“签名”，用于在运行真实测定时与装运后建模进行比较。这里，极点-零点模型是捕获其响应以供将来参考的频域特征。
关于执行极点优化的步骤4)，该步骤可以进一步包括，在运行第二遍之后，记录和报告用于更新NVRAM的α。
E.控制系统架构
图17示出了以上描述的共模方法的控制系统架构的示意图。图18描绘了先前描述的差模的控制系统架构的示意图。图19描绘了可以在上述控制方法中使用的反应容器温度分布估计器的示意图。
图20描绘了关于变化率随时间变化的设定点轨线的图。在该实施方式中，设定点轨线使用具有可编程“加速”(tA)和“减速”(tD)时间的梯形速度曲线。tA和tD是命令步长和端点的函数。这种风险控制措施(RCM)使高变性温度下的TEC焊接温度(过冲)最小化。
应当理解，上述设定点轨线是示例性的，并且可以实现任何期望的设定点轨线。典型的PCR测定具有从退火温度(约65℃)至DNA变性温度(约95℃)并回到退火温度的约40个热循环。不同的测定可具有显著不同的热循环要求，使得设定点轨线在测定之间可显著变化。
在前面的说明书中，参考本发明的特定实施方式描述了本发明，但是本领域的技术人员将认识到本发明不限于此。上述发明的各种特征、实施方式和方面可以单独或联合使用。此外，在不脱离本说明书的更宽的精神和范围的情况下，本发明可以被用于除本文中描述的那些环境和应用之外的任何数量的环境和应用中。因此，说明书和附图被认为是说明性的而不是限制性的。应认识到，本文所用的术语“包括(comprising)”、“包括(including)”和“具有”特别旨在被理解为开放式的技术术语。

Claims (40)

1.一种用于控制反应容器的温度的热控制系统，所述反应容器具有两个相对的面，并且容纳待分析的样品，其中，所述系统包括：
至少一个有源元件，所述至少一个有源元件产生热通量，其中，所述至少一个有源元件定位成当放置为与所述反应容器的至少一个面相邻时，将所述热通量引导到所述反应容器的所述至少一个面中；
电子模块，具有对所述至少一个有源元件供电的功率电子器件；
一个或多个温度传感器，定位和配置为测量：
指示所述反应容器周围的热操作环境的环境温度；和/或
所述至少一个有源元件的部分的温度；
控制单元，具有处理器，所述控制单元与所述一个或多个温度传感器通信地联接，并且与所述电子模块可操作地联接，其中，所述处理器配置为：
使用所述电子模块的所述功率电子器件的状态和来自所述一个或多个温度传感器的温度测量中的至少一个作为输入，确定估计的反应容器温度分布；
确定或获得温度命令或函数；以及
根据所述温度命令或所述函数以及所述估计的反应容器温度分布来调节反应容器温度分布，以便实现基本上独立于所述环境温度的、所述反应容器温度分布的调节输出。
2.根据权利要求1所述的热控制系统，其中，所述温度命令或所述函数包括温度分布轨线。
3.根据权利要求1或2所述的热控制系统，其中，所述功率电子器件的状态包括有源元件驱动电压、电流和温度相关电阻抗中的至少一个。
4.根据前述权利要求中任一项所述的热控制系统，其中，所述控制单元包括在状态估计器中使用的系数矢量，所述系数矢量记录在所述处理器的存储器上，并且配置为用于确定所述反应容器温度分布。
5.根据前述权利要求中任一项所述的热控制系统，其中，所述控制单元包括控制算法，所述控制算法记录在所述处理器的存储器上，并且配置为用于通过利用极点-零点滤波器模型来调节所述反应容器温度分布。
6.根据前述权利要求中任一项所述的热控制系统，其中，所述一个或多个温度传感器包括：
第一温度传感器，定位和配置为测量所述至少一个有源元件的部分的温度。
7.根据权利要求6所述的热控制系统，其中，所述一个或多个传感器还包括：
第二温度传感器，定位和配置为测量指示所述反应容器周围的所述热操作环境的环境温度。
8.根据前述权利要求中任一项所述的热控制系统，其中，所述至少一个有源元件中的至少一个是热电冷却器(TEC)，所述热电冷却器包括夹在导热板之间的珀尔帖元件阵列。
9.根据权利要求8所述的热控制系统，其中，所述至少一个有源元件包括配置为两个TEC的两个有源元件，所述两个TEC定位成当放置在所述热控制系统内时被双侧地应用到所述反应容器，使得每个TEC接触所述反应容器的相对面。
10.根据权利要求9所述的热控制系统，其中，所述两个TEC中的每个采用：
在TEC的与所述反应容器相对的侧上的散热器；以及
其中，所述一个或多个温度传感器包括至少第一温度传感器，所述至少第一温度传感器安装在所述TEC的面向所述反应容器的所述导热板中的每个上。
11.根据权利要求10所述的热控制系统，其中，所述一个或多个温度传感器包括第二温度传感器，所述第二温度传感器应用在所述TEC散热器中的至少一个的空气流中。
12.根据权利要求11所述的热控制系统，其中，所述控制单元配置为使得所述估计的反应容器温度分布包括跨过所述反应容器的两个面的平均样品温度和样品温度梯度或曲线中的至少一个。
13.根据前述权利要求中任一项所述的热控制系统，其中，所述控制单元配置有共模，在所述共模中，通过对所述TEC中的每个应用共同反馈控制来控制所述反应容器温度，以调节平均样品温度。
14.根据前述权利要求中任一项所述的热控制系统，其中，所述控制单元包括温度调节器控制算法，所述温度调节器控制算法根据温度分布命令轨线与所述环境温度之间的差、以及与所述温度命令相关联的温度分布轨线的变化率中的至少一个来应用前馈控制。
15.根据前述权利要求中任一项所述的热控制系统，其中，所述控制单元包括采用共模状态估计的状态估计器，所述状态估计器包括：
静态估计处理块，将平均样品温度确定为所述环境温度和TEC温度传感器中的至少两个的平均值的线性函数；以及
滤波器，包括应用到静态估计器的输出的零点中的至少一个和极点中的至少一个。
16.根据权利要求15所述的热控制系统，其中，所述滤波器的极点的数量是2，并且所述滤波器的零点的数量是2。
17.根据前述权利要求中任一项所述的热控制系统，其中，所述控制单元还配置有具有差分反馈控制的差模，以调节样品温度梯度。
18.根据权利要求17所述的热控制系统，其中，所述控制单元还配置为根据温度分布命令轨线与所述环境温度之间的差、以及所述温度分布命令轨线的变化率中的至少一个来应用前馈控制。
19.根据权利要求17所述的热控制系统，其中，所述控制单元采用差模控制器，所述差模控制器使用所述反应容器的相对面之间的温度差、由至少一个温度传感器确定的每个面上的估计值以及相应TEC的所述功率电子器件的状态。
20.根据权利要求17所述的热控制系统，其中，所述控制单元还配置为将共模和差模叠加，以实现期限的温度分布。
21.根据前述权利要求中任一项所述的热控制系统，其中，所述控制单元还配置为利用存储在所述处理器的存储器上的校准数据来校准温度控制系统。
22.一种用于反应容器的热控制的温度控制系统的校准系统，所述校准系统包括：
环境腔室，在至少所述系统指定的标称范围内的环境温度下操作所述温度控制系统；
热校准器，用作反应容器温度分布测量的代理；以及
处理器，与校准下的温度控制系统、所述环境腔室和所述热校准器通信，其中，所述处理器配置为：
应用系统识别，所述系统识别确定静态模型系数集合以及极点和零点的时间常数集合，所述极点和零点的时间常数集合使得表示热分布状态估计和由热校准器在校准测试运行期间测量的热分布之间的差的成本函数最小化。
23.一种通过热控制装置控制具有相对面的反应容器内的温度分布的方法，所述热控制装置具有与所述反应容器的一个面相邻的至少一个有源元件，所述方法包括：
利用所述热控制装置的控制单元，获得来自温度控制系统的一个或多个温度传感器的温度输出，所述温度输出与所述至少一个有源元件的部分的温度和/或指示所述反应容器周围的热操作环境的环境温度对应；
至少使用所述至少一个有源元件的功率电子器件的状态以及来自一个或多个传感器的温度和温度测量值作为输入，确定估计的反应容器温度分布；
确定或获得温度命令或函数；以及
操作所述至少一个有源元件，以根据所述温度命令或所述函数以及所述估计的反应容器温度分布来调节反应容器温度分布，以便实现基本上独立于所述环境温度的所述分布的调节输出。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述温度命令或所述函数包括温度分布轨线。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其中，所述功率电子器件的状态包括驱动电压和电流中的一个或两个。
26.根据权利要求23-25中任一项所述的方法，其中，所述一个或多个温度传感器包括：
第一温度传感器，定位和配置为测量所述至少一个有源元件的部分的温度。
27.根据权利要求23-26中任一项所述的方法，其中，所述一个或多个温度传感器还包括：
第二温度传感器，定位和配置为测量指示所述反应容器周围的所述热操作环境的环境温度。
28.根据权利要求23-27中任一项所述的方法，其中，所述至少一个有源元件是热电冷却器(TEC)，所述热电冷却器包括夹在导热板之间的珀尔帖元件阵列。
29.根据权利要求23-28中任一项所述的方法，其中，所述至少一个有源元件包括配置为两个TEC的两个有源元件，所述两个TEC定位成当放置在所述温度控制系统内时被双侧地应用到所述反应容器，使得每个TEC接触所述反应容器的相对面。
30.根据权利要求23-29中任一项所述的方法，其中，确定估计的反应容器温度分布还包括：确定跨过所述反应容器的所述相对面的平均样品温度和样品温度梯度或曲线中的至少一个。
31.根据权利要求23-30中任一项所述的方法，其中，操作所述至少一个有源元件包括：以共模操作所述两个TEC，在所述共模中，通过应用来自两个TEC的共同反馈控制来控制所述反应容器温度，以调节平均样品温度。
32.根据权利要求23-31中任一项所述的方法，还包括：
根据温度分布轨线与环境温度之间的差以及温度分布轨线的变化率中的至少一个来应用前馈控制。
33.根据权利要求23-32中任一项所述的方法，还包括：
通过将平均样本温度确定为所述环境温度和所述两个TEC温度传感器的平均值的线性函数来确定静态估计。
34.根据权利要求23-33中任一项所述的方法，还包括：
将极点-零点滤波器应用到静态估计的输出。
35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述零点-极点滤波器的极点的数目和零点的数目分别是2和2。
36.根据权利要求23-35中任一项所述的方法，还包括：
根据具有差分反馈控制的差模操作所述两个TEC，以调节样品温度梯度。
37.根据权利要求23-36中任一项所述的方法，其中，所述控制单元还配置为根据所述温度分布命令轨线与所述环境温度之间的差、以及与所述温度命令相关联的温度分布轨线的变化率来应用前馈控制。
38.根据权利要求36或37所述的方法，其中，根据所述差模操作包括：利用所述反应容器的相对面的温度估计的差、由至少一个温度传感器确定的每侧上的估计值以及相应TEC的所述功率电子器件的状态。
39.根据权利要求36-38中任一项所述的方法，其中，操作所述TEC包括：操作共模和差模的叠加，以实现期望的温度分布。
40.一种校准用于反应容器的热循环的温度控制系统的方法，所述校准方法包括：
在环境腔室内操作所述温度控制系统，所述环境腔室具有在至少所述系统指定的标称范围内的环境温度，同时在所述腔室内设置用作反应容器温度分布测量的代理的热校准器；以及
确定静态模型系数集合以及极点和零点的时间常数集合，所述极点和零点的时间常数集合使得表示热分布状态估计和由热校准器在校准测试运行期间测量的热分布之间的差的成本函数最小化。
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