KR20230124888A - 광범위한 범위의 코로나바이러스 변이체에 대한 메신저 rna 백신 - Google Patents

광범위한 범위의 코로나바이러스 변이체에 대한 메신저 rna 백신 Download PDF

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KR20230124888A
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충-이 우
체 마
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Abstract

본 발명은 수용체 결합 도메인(RBD), 서브단위 1 (S1) 도메인, 또는 서브단위 2 (S2) 도메인, 또는 이들의 조합에서 글리코사이트의 결실을 갖는 코로나바이러스 스파이크 단백질의 mRNA 백신에 관한 것이다. 백신은 코로나바이러스 및 이들의 변이체에 대해 광범위한 보호 면역 반응을 유도한다.

Description

광범위한 범위의 코로나바이러스 변이체에 대한 메신저 RNA 백신
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자 제출되는 서열 목록을 포함하며, 그 전체 내용이 본원에서 참조로 통합된다. 2022년 4월 12일자 생성된 ASCII 복사본은 "“G4590-15000PCT_SeqListing_20220412"으로 칭하고, 크기는 111 킬로바이트이다.
관련 출원의 참조
본원은 2021년 4월 12일자 출원된 미국 가특허 출원 제63/173,752호 및 2021년 12월 1일자 출원된 미국 가특허 출원 제63/264,737호의 이익 및 우선권을 주장하고, 이들의 내용은 본원에서 그 전체가 참조로 통합된다.
본 개시는 일반적으로는 코로나바이러스 감염증을 치료하고/거나 예방하는 분야에 관한 것이다. 특히, 본 개시는 광범위한 범위의 코로나바이러스(CoV) 변이체에 대한 메신저 RNA(mRNA) 백신에 관한 것이다.
1796년에, Edward Jenner는 천연두에 대해서 보호하기 위해 세계 최초의 백신(우두)을 만들었고 수백만 명의 사람들을 성공적으로 구해냈다. 그 이후로, 백신접종은 병원체에 대해서 보호하는 최선의 방법으로 인식되어 왔다. 코로나바이러스 유발 질병 2019(Coronavirus Induced Disease 2019: COVID-19)을 유발시킨 2019년 12월 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)의 발생 이래로, 이 바이러스는 전 세계에 퍼졌고 20개월 동안 2억 명 이상의 감염과 400만 명의 사망을 초래했다. 이 전염병은 공중 보건에 큰 위협이 되었다.
이러한 팬데믹(pandemic)을 퇴치하기 위한 효과적인 수단과 백신을 개발하기 위해 많은 노력을 기울였다. 바이러스 표면의 삼량체 스파이크(S) 단백질은 예방 백신 및 치료용 항체 개발의 핵심 면역원이며 표적이었다. 2020년 12월 현재, 미국 FDA는 화이자/바이오엔텍(Pfizer/BioNTech)과 모더나(Moderna)의 mRNA 백신 후보군 뿐만 아니라, 리제네론(Regeneron)의 항체를 긴급 사용 승인했지만; 몇 가지 다른 백신 후보와 인간 항체가 임상 시험 중이며, 옥스퍼드/아스트라제네카(Oxford/Astrazeneca) 및 J&J 백신을 포함한 소수의 백신이 승인을 받기 직전이다. SARS-CoV-2 및 변이체의 확산을 제어하기 위해 개발된 다양한 백신 중에서, ㅁ모더나와 바이오엔테크/파이자에 의해서 개발한 mRNA 백신은 속도와 편의성으로 인해 주요 혁신을 나타낸다. 이러한 백신은 면역 반응을 유도하기 위해 생체내 스파이크(S) 단백질로의 전달 및 번역을 위한 새로운 mRNA 기술 및 지질 나노입자(LNP) 제형으로 안정화되었다(Ewen Callaway. COVID vaccine excitement builds as Moderna reports third positive result. Nature. 587 (7834):337-338 (2020); Polack P. et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 383 (27):2603-2615 (2020))
그러나, 전 세계에 널리 퍼진 많은 변이체가 있었고, 베타, 델타 및 오미크론 변이체와 같은 보다 전염성인 변이체가 이전에 백신을 접종했거나 코로나바이러스의 초기 버전에 의해서 감염에서 회복된 사람들을 재감염시키는 능력이 증가했을 수 있기 때문에, 신종 SARS-CoV-2 변종에 의한 감염이 계속 발생하거나 잠재적으로 빈도가 증가할 수 있다. 이러한 RNA 바이러스의 S 단백질은 고도로 글리코실화되어 있으며 GISAID(www.gisaid.org)에 보고된 1,273개의 아미노산 서열에서 9백만 개 이상의 서열과 1,000개 이상의 돌연변이 부위로 자주 돌연변이되며, 여기에는, 광범위하게 효과적인 항체 및 백신의 개발에 주요 과제를 제기하는, 전염성이 높은 델타 및 오미크론 변이체가 포함된다.
따라서, 코로나바이러스 감염증을 예방하고 치료하기 위한 우수한 백신 뿐만 아니라 우수항 제품 및 방법에 대한 즉각적인 요구가 있다.
본 개시는 신규한 코로나바이러스 mRNA 백신, 이의 제조 및 사용 방법을 제공한다. 신규한 백신은 스파이크 단백질의 보존된 영역을 더 잘 노출시키기 위해서 코로나바이러스(예, SARS-CoV-2) 스파이크 단백질의 글리칸 쉴드를 제거하는 mRNA 기술을 기반으로 하여 설계된다. 코로나바이러스 스파이크 단백질의 mRNA 백신은 수용체 결합 도메인(RBD) 또는 서브단위 2 (S2) 도메인에서 글리코사이트의 결실을 지녀서 고도로 보존된 에피토프를 노출시키고, 비변형된 mRNA에 비해서, 알파, 베타, 감마, 델타, 오미크론 및 다양한 변이체에 대한 더 넓은 보호와 함께 항체 및 CD8 T-세포 반응을 유발시킨다. 본원에서 제공된 mRNA 백신은 SARS-CoV-2 및 변이체(예, 알파, 베타, 감마, 델타, 오미크론)에 대한 보호 면역(protective immunity)을 유도하기에 효과적이다. 개별적으로 또는 면역원성 조성물 또는 백신으로서 조합으로 사용되는 때에, 본 개시의 mRNA 백신은 사람들을 감염증으로부터 보호하고/거나, 감염된 경우에는, 증상을 감소시킬 수 있다.
일 양태에서, 본 개시는 TESIVRFPNITNL (SEQ ID NO: 41), NITNLCPFGEVFNATR (SEQ ID NO: 42), LYNSASFSTFK (SEQ ID NO: 43), LDSKVGGNYN (SEQ ID NO: 44), KSNLKPFERDIST (SEQ ID NO: 45), KPFERDISTEIYQAG (SEQ ID NO: 46), GPKKSTNLVKNKC (SEQ ID NO: 47), NCDVVIGIVNNTVY (SEQ ID NO: 48), PELDSFKEELDKYFK[N]HTS (SEQ ID NO: 49), VNIQKEIDRLNEVA (SEQ ID NO: 50), NLNESLIDLQ (SEQ ID NO: 51) 및 LGKYEQYIKWP (SEQ ID NO: 52)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO: 41 내지 52 중 어떠한 것과 적어도 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95% 또는 90% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 적어도 하나의 면역원성 펩티드를 제공한다.
일부 구체예에서, 면역원성 펩티드는 SEQ ID NO: 41 내지 43 및 45 내지 51로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 면역원성 펩티드는 SEQ ID NO: 41 내지 52 중 적어도 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯, 일곱, 여덟, 아홉, 열, 열 하나 또는 열 두개의 아미노산을 포함한다. 일부 구체예에서, 면역원성 펩티드는 SEQ ID NO: 41 내지 43 및 45 내지 51 중 적어도 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯, 일곱, 여덟, 아홉, 열 개의 아미노산을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시는 N-연결된 글리코실화 시퀀(N-linked glycosylation sequon)(N-X-S/T)에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 변형된 스파이크 단백질을 인코딩하는 변형된 핵산 분자로서, X가 프롤린을 제외한 어떠한 아미노산 잔기이고, S/T가 세린 또는 트레오닌 잔기를 나타내는 변형된 핵산 분자를 제공한다.
일부 구체예에서, 본원에서 기재된 변형된 스파이크 단백질은 N-연결된 글리칸 시퀀을 제거하기 위한 N-연결된 글리코실화 시퀀(N-X-S/T)에서의 글루타민(Q)으로의 아스파라긴(N)의 치환을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 기재된 변형된 스파이크 단백질은 N-연결된 글리칸 시퀀을 제거하기 위한 N-연결된 글리코실화 시퀀(N-X-S/T)에서의 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 기재된 변형된 스파이크 단백질은 O-연결된 글리코실화 부위를 제거하기 위한 O-연결된 글리코실화 부위에서의 S/T의 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다.
일 구체예에서, 변형된 핵산 분자는 mRNA 또는 이중-가닥 또는 단일-가닥 DNA이다.
일 구체예에서, 변형된 스파이크 단백질은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질로부터 유래된다. 본원에서 기재된 SARS-CoV-2 스파이크 단백질은 SEQ ID NO: 2, 16, 18 또는 20의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 2, 16, 18 또는 20의 아미노산 서열과 적어도 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, 또는 80% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, SEQ ID NO: 2, 16, 18 또는 20의 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산 분자는 각각 SEQ ID NO: 1, 15, 17 또는 19의 뉴클레오티드 서열 또는 각각 SEQ ID NO: 1, 15, 17 또는 19의 뉴클레오티드 서열과 적어도 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, 또는 80% 상동성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 mRNA이다.
일부 구체예에서, 본원에서 기재된 변형된 스파이크 단백질은 SEQ ID NO: 4, 22, 24 또는 26의 아미노산 서열을 포함하고, 여기에서, 변형된 스파이크 단백질은 글리코실화 부위가 결여된 수용체 결합 도메인(RBD)을 포함한다. SEQ ID NO: 4, 22, 24 또는 26의 아미노산 서열을 인코딩하는 변형된 핵산 분자는 각각 SEQ ID NO: 3, 21, 23 또는 25의 뉴클레오티드 서열, 또는 각각 SEQ ID NO: 3, 21, 23 또는 25의 뉴클레오티드 서열과 적어도 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, 또는 80% 상동성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 기재된 변형된 스파이크 단백질은 SEQ ID NO: 6, 28, 30 또는 32의 아미노산 서열을 포함하고, 여기에서, 변형된 스파이크 단백질은 글리코실화 부위가 결여된 S2 서브단위를 포함한다. SEQ ID NO: 6, 28, 30 또는 32의 아미노산 서열을 인코딩하는 변형된 핵산 분자는 각각 SEQ ID NO: 5, 27, 29 또는 31의 뉴클레오티드 서열, 또는 각각 SEQ ID NO: 5, 27, 29 또는 31의 뉴클레오티드 서열과 적어도 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, 또는 80% 상동성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 기재된 변형된 스파이크 단백질은 SEQ ID NO: 8 또는 34의 아미노산 서열을 포함하고, 여기에서, 변형된 스파이크 단백질은 단일의 글리코실화 부위로 이루어지는 S2 서브단위를 포함한다. 일부 구체예에서, 단일 글리코실화 부위는 위치 N1194에 있다. 일부 구체예에서, SEQ ID NO: 8 또는 34의 아미노산 서열을 인코딩하는 변형된 핵산 분자는 각각 SEQ ID NO: 7 또는 33의 뉴클레오티드 서열, 또는 각각 SEQ ID NO: 7 또는 33의 뉴클레오티드 서열과 적어도 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, 또는 80% 상동성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 기재된 변형된 스파이크 단백질은 SEQ ID NO: 10 또는 36의 아미노산 서열을 포함하고, 여기에서, 변형된 스파이크 단백질은 글리코실화 부위가 결여된 수용체 결합 도메인(RBD), 및 Q801로의 N801의 아미노산 치환을 포함한다. SEQ ID NO: 10 또는 36의 아미노산 서열을 인코딩하는 변형된 핵산 분자는 각각 SEQ ID NO: 9 또는 35의 뉴클레오티드 서열, 또는 각각 SEQ ID NO: 9 또는 35의 뉴클레오티드 서열과 적어도 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, 또는 80% 상동성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 기재된 변형된 스파이크 단백질은 SEQ ID NO: 12 또는 38의 아미노산 서열을 포함하고, 여기에서, 변형된 스파이크 단백질은 글리코실화 부위가 결여된 수용체 결합 도메인(RBD), 및 Q1194로의 N1194의 아미노산 치환을 포함한다. SEQ ID NO: 12 또는 38의 아미노산 서열을 인코딩하는 변형된 핵산 분자는 각각 SEQ ID NO: 11 또는 37의 뉴클레오티드 서열, 또는 각각 SEQ ID NO: 11 또는 37의 뉴클레오티드 서열과 적어도 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, 또는 80% 상동성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 기재된 변형된 스파이크 단백질은 SEQ ID NO: 14 또는 40의 아미노산 서열을 포함하고, 여기에서, 변형된 스파이크 단백질은 글리코실화 부위가 결어된 변형된 수용체 결합 도메인(RBD), 및 Q122로의 N122, Q165로의 N165, 및 Q234로의 N234의 아미노산 치환을 포함한다. SEQ ID NO: 14 또는 40의 아미노산 서열을 인코딩하는 변형된 핵산 분자는 각각 SEQ ID NO: 13 또는 39의 뉴클레오티드 서열, 또는 각각 SEQ ID NO: 13 또는 39의 뉴클레오티드 서열과 적어도 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, 또는 80% 상동성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 기재된 변형된 스파이크 단백질은 글리코실화 부위가 결여된 S1 서브단위를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 기재된 변형된 스파이크 단백질은 글리코실화 부위가 결여된 S1 및 S2 서브단위 둘 모두를 포함한다.
본 발명은 고도로 보존된 에피토프를 노출시키고, 비변형된 mRNA에 비해서, 알파, 베타, 감마, 델타, 오미크론 및 다양한 변이체에 대한 더 광범위한 보호를 갖는 항체 및 CD8 T-세포 반응을 유발시키기 위해서, 수용체 결합 도메인(RBD) 또는 서브단위 2(S2) 도메인에서 글리코사이트의 결실을 갖는, 코로나바이러스 스파이크 단백질의 mRNA 백신에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 코로나바이러스 백신은 RBD 또는 S2 내의 글리코사이트의 하나 이상의 돌연변이 또는 Q로의 N 또는 A로의 S/T 또는 이들의 조합의 하나 이상의 대체를 갖는 그 밖의 도메인을 갖는 코로나바이러스 스파이크 단백질 mRNA를 포함한다. 추가의 구체예에서, N-글리코사이트의 돌연변이는 추정성 시퀀 N-X-S/T를 Q-X-S/T로 변화시키고/거나 O-글리코사이트의 S/T를 A로 변화시키는 것이다.
일부 구체예에서, N의 Q로의 치환을 갖는 본원에 기재된 mRNA는 S-(deg-RBD)(N로부터 Q로 돌연변이된 RBD에서 모두 2개의 N-글리코사이트 및 S/T로부터 A로 돌연변이된 2개의 O-글리코사이트를 갖는 S 단백질), S-(deg-S2)(N로부터 Q로 돌연변이된 S2에서 모두 9개의 글리코사이트를 갖는 S 단백질), S-(deg-S2-1194)(글리코사이트 1194를 제외하고, N로부터 Q로 돌연변이된 S2에서 8개의 글리코사이트를 갖는 S 단백질), S-(deg-RBD-801)(N로부터 Q로 돌연변이된 RBD에서 모두 2개의 N-글리코사이트 및 S/T로부터 A로 돌연변이된 2개의 O-글리코사이트, 및 N로부터 Q로 돌연변이된 글리코사이트 801을 갖는 S 단백질), S-(deg-RBD-1194)(N로부터 Q로 돌연변이된 RBD에서 모두 2개의 N-글리코사이트 및 S/T로부터 A로 돌연변이된 2개의 O-글리코사이트, 및 N로부터 Q로 돌연변이된 글리코사이트 1194를 갖는 S 단백질), 및 S-(deg-RBD-122-165-234)(N로부터 Q로 돌연변이된 RBD에서 모두 2개의 N-글리코사이트 및 S/T로부터 A로 돌연변이된 2개의 O-글리코사이트, 및 N로부터 Q로 돌연변이된 글리코사이트 122, 165 및 234를 갖는 S 단백질)을 포함한다.
일 구체예에서, 본원에서 기재된 바와 같은, 본 개시의 예시적인 코로나바이러스 백신의 면역화는 소포체에서의 미스폴드 S 단백질의 축적을 초래한다. 일 구체예에서, 본원에서 기재된 바와 같은, 본 개시의 예시적인 코로나바이러스 백신의 면역화는 BiP/GRP78, XBP1 및 p-eIF2α의 상향조절을 유발시켜 세포 아폽토시스 및 CD8+ T-세포 반응을 유도한다. 일 구체예에서, 본원에서 기재된 바와 같은, 본 개시의 예시적인 코로나바이러스 백신의 면역화는 클래스 I 주조직 적합성 복합체(class I major histocompatibility complex: MHC I) 발현을 증가시킬 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 기재된 예시적인 CoV는, 이로 한정되는 것은 아니지만, SARS-CoV, MERS-CoV 및 SARS-CoV-2를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에서 기재된 코로나바이러스(CoV)의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 알파-SARS-CoV2, 베타-SARS-CoV2, 감마-SARS-CoV2, 델타-SARS-CoV2, 및 오미크론-SARS-CoV2 및 이들의 변이체를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 개시는 프로모터, 5' 비번역 영역, 3' 비번역 영역, S-2P가 있거나 없는 발현 플라스미드, 및 폴리(A) 꼬리 신호 서열(poly(A) tail signal sequence)을 포함하는 선형 DNA를 제공하고, 여기에서, 추정성 시퀀 N-X-S/T는 Q-X-S/T로 변화되고, O-글리코사이트는 발현 플라스미드 상에서 S/T로부터 A로 변화된다.
일부 구체예에서, S-2P 발현 플라스미드는 K968 및 V969의 프롤린 치환을 갖는 S의 융합전 상태를 인코딩하는 SARS-CoV-2의 S 유전자를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 개시는 상기 언급된 DNA로부터의 시험관내 번역에 의해서 제조된 mRNA를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 상기 기재된 변형된 핵산 분자를 포함하는 벡터를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 상기 기재된 변형된 핵산 분자를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 상기 기재된 변형된 스파이크 단백질을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는, 단백질을 인코딩하는 본 발명의 mRNA를 포함하는 조성물을 대상체에 투여함을 포함하는, 단백질의 생체내 생성을 위한 mRNA의 전달을 위한 방법으로서, mRNA가 지질 나노입자 내에 캡슐화되고, 조성물의 투여가 mRNA에 의해서 인코딩된 단백질의 발현을 생성시키는, 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 mRNA는 단독으로 또는 다른 백신과 조합으로 백신으로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시는 본 개시의 mRNA 백신 및 하나 이상의 추가의 백신을 포함하는 콤보 백신(combo vaccine)을 제공한다. 추가의 백신은 하나 이상의 COVID-19 백신, 인플루엔자(flu) 백신, 아데노바이러스 백신, 탄저 백신(anthrax vaccine), 콜레라 백신, 디프테리아 백신, 간염 A 또는 B 백신, HPV 백신, 홍역 백신, 유행성 이하선염 백신(mumps vaccine), 천연두 백신, 로타바이러스 백신, 결핵 백신, 폐렴구균 백신 및 헤모필루스 인플루엔자 타입 b 백신(Haemophilus influenzae type b vaccine) 및 이들의 어떠한 조합으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체에 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항의 변형된 핵산 분자를 전달하기 위한 담체로서 사용되는 구아니딘-기반 나노입자를 제공한다. 일 구체예에서, 나노입자는 리포좀 또는 폴리머좀이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 지질 나노입자에 제형되된 본원에 기재된 mRNA 백신을 포함하는 mRNA 나노클러스터(mRNA nanocluster)를 제공한다. 일 구체예에서, 지질 나노입자는 생분해성 지질 나노입자이다.
일부 구체예에서, 본원에서 기재된 지질 나노입자는 구아니딘-기반 폴리머이다. 일 구체예에서, 본 개시는 본원에서 기재된 mRNA 백신으로 캡슐화된 지질 나노입자를 포함하는 mRNA 나노클러스터로서, 지질 나노입자가 구아니딘-기반 폴리머 단위를 포함하고, 폴리머의 구아니딘-기반 뿐만 아니라 쌍성이온성 기가 폴리머의 지질 꼬리(lipid tail)에 결합하고, 구아니딘-기반 폴리머가 mRNA에 부착되어, 구아니디늄 기와 mRNA 내의 포스페이트 사이에 염 다리를 형성시키는, mRNA 나노클러스터를 제공한다. 구아니딘-기반 폴리머의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 이하 나타낸 P1, P2, P3, Pb 및 Pz를 포함한다:
여기에서, R은 이다.
일부 구체예에서, 구아니딘-기반 폴리머는 코폴리머, 예컨대, P1/P3 코폴리머, P2/P3 코폴리머, P1/Pb 코폴리머, P2/Pb 코폴리머, P1/Pz 코폴리머 및 P2/Pz 코폴리머를 형성한다.
일부 구체예에서, 구아니딘-기반 및 쌍성 이온성 지질 나노입자는 P1 및/또는 P2 및 Pz의 혼합물을 포함한다:
,
상기 식에서, R은 이다.
일부 구체예에서, 본원에서 기재된 mRNA 나노클러스터는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 또는 약 100의 나노입자/mRNA(N/P) 비율을 갖는다.
일부 구체예에서, 본원에서 기재된 mRNA 나노클러스터는 약 10 또는 약 20의 나노입자/mRNA(N/P) 비율을 갖는다.
일부 구체예에서, 본 개시는 본 개시의 코로나바이러스 백신과 결합된 나노입자를 포함하는 나노입자/나노클러스터 조성물에 관한 것이다. 일 구체예에서, 나노입자는 지질 나노입자, 폴리머 나노입자, 무기 나노입자, 예컨대, 금 나노입자, 리포좀, 면역 자극 복합체, 바이러스-유사 입자, 또는 자기-조립 단백질이다. 추가의 구체예에서, 나노입자는 지질 나노입자(LNP)이다.
일부 구체예에서, 본 개시는 본원에서 기재된 mRNA 백신, mRNA 나노클러스터/나노클러스터 또는 나노입자 조성물을 포함하는 백신 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 개시는 알파, 베타, 감마, 델타 및 오미크론 변이체에 대한 더 광범위한 보호를 갖는, 본원에서 기재된 백신에 의해서 유도된 항체 및 CD8+ T 세포에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 본 개시는 본원에 기재된 백신 조성물을 투여함을 포함하여 대상체를 면역화시키는 방법을 제공한다. 본 개시는 또한, 코로나바이러스로 감염되거나 그로 감염될 위험이 있는 대상체에 본원에서 기재된 유효량의 mRNA 백신, mRNA 나노클러스터 또는 mRNA 나노입자 또는 백신 조성물을 투여함을 포함하여, 코로나바이러스 감염증을 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 본원에서 기재된 mRNA 백신, mRNA 나노클러스터 또는 mRNA 나노입자 또는 백신 조성물은 적응성 면역 반응을 부스팅(boosting)하는 방법에서 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 기재된 mRNA 백신, mRNA 나노클러스터 또는 mRNA 나노입자 또는 백신 조성물은 초기 투여량으로 그리고 2회, 3회 또는 4회 부스터 투여량으로 투여된다. 일부 구체예에서, mRNA 백신, mRNA 나노클러스터 또는 mRNA 나노입자 또는 백신 조성물은 초기 투여량으로 그리고 초기 투여량 후 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월 또는 약 6개월 후에 적어도 한 번의 부스터 투여량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 제공된 조성물은 초기 투여량 후 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 10개월, 약 11개월 또는 약 1년 후에 두 번째 부스터 투여량으로 투여된다.
일부 구체예에서, mRNA 백신, mRNA 나노클러스터 또는 mRNA 나노입자 또는 백신 조성물은 한 번 이상의 투여량으로 투여된다. 일 구체예에서, 투여량은 5 μg 내지 50 μg의 mRNA를 포함하거나 이를 제외할 수 있다. 일부 구체예에서, 투여량은 약 5 μg, 10 μg, 15 μg, 20 μg, 25 μg, 30 μg, 35 μg, 40 μg, 45 μg 또는 50 μg이다.
일부 구체예에서, mRNA 백신, mRNA 나노클러스터 또는 mRNA 나노입자 또는 백신 조성물은 정맥내 경로, 근육내 경로, 피부내 경로를 통해서 또는 피하 경로, 또는 인퓨전(infusion) 또는 비강 스프레이에 의해서 투여된다.
일부 구체예에서, 본 개시는 SARS-CoV-2에 대한 광범위한 보호 백신 및 항체를 제조하기 위한 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 상기 방법은 천연 또는 당조작된 S 단백질의 RNA 또는 DNA를 사용하여 백신을 생성하는 것을 포함하는 반면, 접힌 형태 또는 접히지 않은 형태를 포함하는 항원 제시 세포 내에서 발현된 단백질은 가공되어 T 세포에 제시된다.
이들 및 다른 양태는, 본 개시의 새로운 개념의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 변경 및 수정이 영향을 받을 수 있지만, 이하 도면과 함께 취한 바람직한 구체예의 이하 설명으로부터 명백해질 것이다
이하 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고, 본 개시의 특정의 양태를 추가로 입증하기 위해서 포함되며, 본 발명은 본원에서 제시된 특정 구체예의 상세한 설명과 함께 이들 도면 중 하나 이상을 참조함으로써 더 잘 이해될 수 있다.
도 1. S 단백질 변이체의 보존된 에피토프. 이들 중 10개가 글리칸에 의해서 차폐되어 있다.
도 2. 변이체에서의 N- 및 O-글리코사이트 및 돌연변이의 식별. 모두 24개의 글리코사이트가 600만 개의 S 단백질 서열 중에서 고도로 보존되어 있다.
도 3. 웨스턴 블롯에 의한 48 시간에서의 mRNA에 의한 형질 감염 후의 S 단백질 발현의 분석. 필터는 항-S 및 항-β-액틴 모노클로날 항체로 탐침되었다.
도 4. BALB/c 마우스에서의 체액 면역 반응이 ELISA에 의해서 분석된 항-S WT (A), S2 (B), RBD (C), 탈글리코실화된 S (D), 탈글리코실화된 S2 (E) 및 탈글리코실화된 RBD (F) 단백질-특이적 IgG 종점 역가의 혈청으로서 나타났음을 도시하고 있다. 5개의 독립적인 실험에 대한 평균 ± SD. *P < 0.001.
도 5. 글리코실화가 유도된 항체의 특이성을 조절하고 mRNA 백신 보호의 범위에 영향을 미쳤다. 알파 (A), 베타 (B), 감마 (C) 및 델타 (D) S 단백질-특이적 IgG 항체 종점 역가가 ELISA에 의해서 측정되었다. 5개의 독립적인 실험에 대한 평균 ± SD. *P < 0.001, **P < 0.05.
도 6. 슈도바이러스 변이체의 중화 곡선이 WT (A), 알파 (B), 베타(C), 감마 (D), 델타 (E), 및 오미크론 (F)에서 나타난다. 5개의 독립적인 실험에 대한 평균 ± SD. *P < 0.001, **P < 0.05.
도 7. 글리코실화가 CD8+ T-세포 반응에 영향을 준다. 면역화된 마우스로부터 분리된 비장 세포가 전장 WT S(A), RBD (B) 및 S2 (C) 펩티드 푸울(pool)과 함께 인큐베이션되고, 이어서, GrzB-분비 세포가 Elispot에 의해 측정되었다. CD4+ (D) 및 CD8+ (E) T 세포가 분리되고, 유세포 분석에 의한 IFNγ-분비 T 세포를 측정하기 위한 골수 유래 수지상 세포 및 전장 WT S 펩티드 푸울과 함께 인큐베이션되었다. (A 내지 E) 5개의 독립적인 실험에 대한 평균 ± SD. *P < 0.001.
도 8. 글리코실화가 시토킨 생산에 영향을 준다. 전장 WT S 펩티드 푸울로 mRNA 백신 면역화된 마우스로부터 분리된 비장 세포의 인큐베이션 후에, (A) INFγ, (B) IL-2, (C) IL-4, (D) IL-6, (E) IL-12 및 (F) IL-13을 측정하였다. (A 내지 F) 5개의 독립적인 실험에 대한 평균 ± SD. *P < 0.001, **P < 0.05.
도 9. 탈글리코실화된 S 단백질 및 미접힘 단백질 반응을 생성시키기 위한 mRNA에서의 글리코사이트의 결실. 웨스턴 블롯에 의한 플라스미드로 형질감염된 HEK293T 세포 및 MG132 처리를 통한 탈글리코실화된 S 단백질 발현의 분석. 필터는 항-S 및 항-GAPDH 모노클로날 항체로 탐침되었다.
도 10. 도면에 나타낸 바와 같이 상이한 인큐베이션 시간에서 시험관내 번역된 탈글리코실화된 S 변이체가 ELISA에 의해서 모니터링되었다. 3개의 독립적인 실험에 대한 평균 ± SD. *P < 0.001.
도 11. HEK293 세포가 48 시간에서 mRNA 백신으로 형질감염된 후에, 원형질막(A), 세포질 (ER 없이) (B) 및 ER (C)가 웨스턴 블롯에 의한 S 단백질의 양을 분석하기 위해서 분리되었다. 필터는 항-S, 항-Na/K ATPase, 항-SERCA2 및 항-GAPDH 모노클로날 항체으로 탐침되었다.
도 12. HEK293 세포가 48 시간에서 탈글리코실화된 S 단백질 변이체의 mRNA 백신으로 형질감염된 후의 웨스턴 블롯에 의한 UPR 마커 단백질 BiP/GRP78, XBP1 및 p-eIF2α의 분석. 필터는 항-BiP, 항-XBP1, 항-p-eIF2α 및 항-β-액틴 모노클로날 항체으로 탐침되었다.
도 13. HEK293 세포가 도면에 나타낸 바와 같이 상이한 시간에서 mRNA 백신에 의해서 형질감염된 후의 APO-BrdU TUNEL 분석을 통한 아폽토시스 세포를 분석하기 위함. 3개의 독립적인 실험에 대한 평균 ± SD. *P < 0.001.
도 14. mRNA 백신의 변이체와의 인큐베이션 후의 DC의 유세포 분석에 의한 MHC I 발현의 분석. 3개의 독립적인 실험에 대한 평균 ± SD. *P < 0.001.
도 15. SARS-CoV-2 스파이크 및 백신 설계의 개략도: WT (A); S-(deg-RBD) (B); S-(deg-S2) (C); S-(deg-S2-1194) (D); S-(deg-RBD-801) (E); S-(deg-RBD-1194) (F); S-(deg-RBD-122-165-234) (G). NTD, N-말단 도메인 (14-305 잔기). RBD, 수용체-결합 도메인 (319-541 잔기). FP, 융합 펩티드 (788-806 잔기). HR1, 헵타펩티드 반복 서열 1 (912-984 잔기s). HR2, 헵타펩티드 반복 서열 2 (1163-1213 잔기). TM, 경막 도메인 (1213-1237 잔기). CT, 세포질 도메인 (1237-1273 잔기). S2 서브단위 (686-1273 잔기). 2P, (K986P, 및 V987P). Ψ, N-글리코실화 부위; φ, O-글리코실화 부위.
도 16. S2 상의 클리코실화는 가용성 융합전 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 분비를 조절하였다. HEK293 세포가 변이체 S의 가용성 융합전 버젼(soluble pre-fusion version)을 인코딩하는 mRNA 백신으로 형질감염된 후에, S의 위치를 웨스턴 블롯에 의해서 측정하였다. 필터는 항-S 및 항-GAPDH 모노클로날 항체로 탐침되었다.
도 17. mRNA 백신은 DC에 대한 MHC II 발현에 영향을 주었다. mRNA 백신의 변이체와의 인큐베이션 후의 DC의 유세포 분석에 의한 MHC II 발현의 분석. 3개의 독립적인 실험에 대한 평균 ± SD. *P < 0.001.
도 18. 특이적 글리코사이트-결실된 S mRNA 백신으로부터의 면역 반응의 특성화. BALB/c 마우스에서의 체액 면역 반응이 ELISA에 의해서 분석된 S WT (A), RBD (B) 및 탈글리코실화된 RBD (C)에 대한 혈청으로부터의 단백질-특이적 IgG 역가로서 나타내어졌다.
도 19. 특이적 글리코사이트-결실된 S mRNA 백신으로부터의 면역 반응의 특성화. 슈도바이러스 변이체의 중화 곡선이 WT (A), 알파 (B), 베타 (C), 감마 (D) 및 델타 (E)로 나타내어져 있다.
도 20. 특이적 글리코사이트-결실된 S mRNA 백신으로부터의 면역 반응의 특성화. (A) 전장 WT S 펩티드 푸울로 면역화된 마우스로부터 분리된 비장 세포의 인큐베이션 후에, GrzB-분비 세포가 Elispot에 의해서 측정되었다. (B) 면역화된 마우스로부터의 CD8+ T 세포는 분리되고, 유세포 분석에 의해서 IFNγ-분비 T 세포를 측정하기 위해서 골수-유도된 DC 및 전장 WT S 펩티드 푸울과 함께 인큐베이션되었다. (A 및 B) 5개의 독립적인 실험에 대한 평균 ± SD. *P < 0.001.
도 21. 특이적 글리코사이트-결실된 S의 단백질 발현 수준. (A) 웨스턴 블롯에 의한 플라스미드로 형질감염된 HEK293T 세포 및 MG132 처리를 통한 다양한 S 단백질 발현의 분석. (B) 웨스턴 블롯에 의한 48 시간에서 mRNA-LNP로 형질감염 후의 HEK293T 세포 내의 S 단백질 발현의 분석. 필터는 항-S 및 항-GAPDH 모노클로날 항체로 탐침되었다.
도 22. 특이적 글리코사이트-결실된 S mRNA 백신으로부터의 면역 반응의 특성화. RBD (A) 및 S2 (B) 펩티드 푸울에 의한 면역화된 마우스로부터 분리된 비장 세포의 인큐베이션 후에, GrzB-분비 세포가 Elispot에 의해서 측정된다. (C) CD4+ T 세포가 면역화된 마우스로부터 분리되고, 유세포 분석에 의해서 IFNγ-분비 T 세포를 측정하기 위해서 골수-유도된 DC 및 전장 WT S 펩티드 푸울과 함께 인큐베이션되었다. (A 내지 C) 5개의 독립적인 실험에 대한 평균 ± SD. *P < 0.001. 구아니딘 그룹을 함유하는 프로파게이터(propagator) P1 및 다가 디스플레이 프로파게이터 P2는 구아니디늄과 mRNA 내의 포스페이트 사이에 강한 염 다리를 형성함으로써 중합체와 mRNA의 부착을 촉진시킨다.
도 24. 개시자(initiator)(I0), 프로파게이터(P1, P2, Pb, P3, Pz) 및 폴리머 반응 공정의 설계된 구조.
도 25. (A) N/P 비율 = 10에서의 GFP mRNA와의 코폴리머의 아가로즈 겔 전기영동 분석(agarose gel electrophoresis assay). (B) TEM에 의해서 이미화된 mRNA 복합체의 입자 크기.
도 26a 내지 도 26c. HEK293T 세포 내의 폴리(디설파이드)에 의해서 형질감염된 GFP mRNA의 GFP 발현의 형광 이미지. (도 26a) N/P 비율 = 10의 비율로 P1, P3, P1/P3, 및 PEI와 복합된 GFP mRNA, (도 26b) N/P 비율 = 10의 비율로 P1/P3, P2/P3, P1/Pb, 및 P2/Pb P1/Pz와 복합된 GFP mRNA, (도 26c) 상이한 N/P 비율로 복합된 GFP mRNA.
도 27. N/P 비율에서의 스파이크 mRNA-폴리머 복합체의 아가로즈 겔 전기영동 분석.
도 28. HEK293T 세포에서의 스파이크 mRNA-폴리머 복합체에 의해서 매개된 스파이크 단백질 발현의 화학발광 이미지화.
도 29. 상이한 비율의 양의 폴리Gu/스파이크 mRNA 복합체의 처리 후의 HEK293T 세포의 세포 생존 능력 분석. 비율은 0.01 내지 1로 변화되었다. 오차 막대는 표준 오차(평균 ± S.D., n=3)를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 일반적으로 본 기술분야에서, 본 발명의 맥락 내에서, 그리고 각 용어가 사용되는 특정 맥락 내에서, 이들의 통상적인 의미를 갖는다. 본 발명을 설명하기 위해서 사용되는 특정 용어는 본 발명의 설명과 관련하여 실무자에게 추가 지침을 제공하기 위해 이하 또는 명세서의 다른 곳에서 논의된다. 편의를 위해서, 예를 들어, 이탤릭체 및/또는 인용 부호를 사용하여, 특정 용어가 강조 표시될 수 있다. 강조 표시의 사용은 용어의 범위와 의미에 영향을 미치지 않으며; 용어의 범위 및 의미는, 강조 표시 여부와 무관하게, 동일한 맥락에서 동일하다. 동일한 것을 하나 이상의 방식으로 언급될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 그 결과, 본원에서 논의된 용어 중 어떠한 하나 이상에 대안적인 언어 및 동의어가 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 본원에서 용어가 정교화되거나 논의되었는지 여부에 특별한 의미가 부여되지 않는다. 특정 용어에 대한 동의어가 제공된다. 하나 이상의 동의어의 리사이틀은 다른 동의어의 사용을 배제하지 않는다. 본원에서 논의된 어떠한 용어의 예를 포함하여 본 명세서의 어느 곳에서든 예의 사용은 단지 설명을 위한 것이며, 본 발명 또는 어떠한 예시된 용어의 범위 및 의미를 결코 제한하지 않는다. 유사하게, 본 발명은 본 명세서에 제공된 다양한 구체예로 제한되지 않는다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수 형태는, 내용이 달리 명시하지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다는 것을 주지해야 한다.
본원에서 사용된 용어 "스파이크 단백질" 및 "스파이크 글리코단백질" 및 "코로나바이러스 스파이크 단백질"은 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "야생형(천연) 코로나바이러스 스파이크 단백질", "야생형(천연) 코로나바이러스 스파이크 글리코단백질", "야생형(천연) 스파이크 글리코단백질" 및 "야생형(천연) 스파이크 단백질"은 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "치료한다", "치료" 및 "치료하는"은 유익한 또는 원하는 결과, 예를 들어 임상 결과를 얻기 위한 접근 방식을 나타낸다. 본 개시의 목적을 위해서, 유익한 또는 원하는 결과는 감염증 또는 질환의 개시 또는 진행을 저해하거나 억제함; 감염증 또는 질환의 증상의 발생을 완화 또는 감소시킴; 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "방지하는" 및 "방지"는 "예방"과 상호교환적으로 사용되고, 감염증의 완전한 방비, 또는 그러한 감염증의 증상의 발생의 방지; 감염증 또는 그 증상의 개시의 지연; 또는 후속하여 전개된 감염증 또는 이의 증상의 중증도의 감소를 의미할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "유효량"은 병원체 감염의 적어도 하나의 증상을 감소시키는 면역 반응을 유도하기에 충준한 면역원의 양을 나타낸다. 유효 투여량 또는 유효량은, 예를 들어, 중화 분비 및/또는 혈청 항체의 양을 측정함으로써, 예를 들어, 플라크 중화(plaque neutralization), 보체 결합(complement fixation), 효소-결합 면역흡착(ELISA), 또는 마이크로중화 분석(microneutralization assay)에 의해서 측정될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "백신"은 보호 면역(예, 코로나바이러스에 의한 감염에 대해서 대상체를 보호하고/거나 코로나바이러스에 의한 감염에 의해 유발되는 병태의 중증도를 감소시키는 면역)을 제공하는 코로나바이러스에 대한 면역 반응을 유도하기 위해서 사용되는 코로나바이러스로부터 유래된 면역원과 같은 면역원성 작용제(애주번트와 함께 또는 그것 없이)를 나타낸다. 보호 면역 반응은 항체의 형성 및/또는 세포-매개된 반응을 포함할 수 있다. 문맥에 따라서, 용어 "백신"은 또한 보호 면역을 생성시키기 위해서 대상체에 투여되는 면역원의 현탁액 또는 용액을 나타낼 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "대상체"는 인간 및 다른 동물을 포함한다. 전형적으로는, 대상체는 인간이다. 예를 들어, 대상체는 성인, 십대, 어린이(2세 내지 14세), 유아(출생 내지 2년), 또는 신생아(2개월까지)일 수 있다. 특정의 양태에서, 대상체는 4개월까지, 또는 6개월까지이다. 일부 양태에서, 성인은 약 65세 또는 그 초과, 또는 약 60세 또는 그 초과의 노인이다. 일부 양태에서, 대상체는 임신 여성 또는 임신할 여성이다. 다른 양태에서, 대상체는 인간이 아니며, 예를 들어, 비-인간 영장류; 예를 들어, 비비(baboon), 침팬치, 고릴라, 또는 원숭이이다. 특정의 양태에서, 대상체는 애완동물, 예컨대, 개 또는 고양이일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은 미국 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해서 승인된 또는 U.S. Pharmacopeia, European Pharmacopeia 또는 포유동물, 더욱 특히, 인간에 사용을 위한 그 밖의 일반적으로 인식된 약전에 열거된 의미를 나타낸다. 이들 조성물은 척추동물에서의 보호 면역 반응을 유도하기 위한 백신 및/또는 항원 조성물로서 유용할 수 있다.
COVID-19를 유발하는 SARS-CoV-2의 발생은 전 세계적 팬데믹(global pandemic)을 초래했다. SARS-CoV-2 감염에 대한 현재 임상 관리는 예방, 제어 조치 및 지원 치료를 포함한다. 현재의 팬데믹과 향후 재발 가능성을 억제하기 위해서는, 이러한 바이러스를 더 잘 이해하고 그러한 위험한 병원체를 퇴치하기 위한 신속한 진단 방법, 치료학적 치료법 및 예방 백신을 개발하는 것이 중요하다. 대부분의 백신 및 항체 개발 노력은, 숙주 세포 표면 상의 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2) 수용체에 결합함으로써 숙주 세포로의 바이러스 유입의 중요한 매개체인, 광범위하게 글리코실화된 SARS-CoV-2 S 단백질에 주로 초점을 맞추고 있다. 다른 많은 바이러스 융합 단백질과 유사하게, SARS-CoV-2 S 단백질은 융합전 및 융합후 형태 모두에서 S 단백질 백본을 차폐하고 숙주 면역 반응을 회피하기 위해 글리칸 코트(glycan coat)를 활용한다. 그러나, 번역 후 변형이 mRNA 백신 접종 후 번역된 면역원에 어떤 영향을 미치는지는 아직 알려지지 않았으며, 번역 후 변형 중에, 글리코실화는 단백질 폴딩, 구조 및 기능의 조절에서 중요한 역할을 한다. 이러한 본 개시는 항원-특이적 중화 항체를 생성하기 위한 면역화 연구를 위한 백신 후보로서 전장 S 단백질 및 S1 또는 S2를 포함하는 그의 서브유닛 및 RBD 도메인에 대한 모노-GlcNAc 장식되고 글리코사이트-조작된 변이체(Asn을 Gln으로 대체하기 위해 역유전학을 통한 비필수 글리코사이트의 제거)를 개발하는 것을 목표로 한다. CoV 감염을 퇴치하기 위한 혁신적인 전략과 광범위하게 보호되는 백신의 개발이 의학적 중요성을 지닌 중요한 발견으로 이어질 수 있다고 믿어지지만 달리 강조되지 않았다. 본 개시에서 개발된 원리 및 전략은 상이한 CoV 및 이들의 변이체에 대한 범용 코로나바이러스 mRNA 백신을 제공한다.
코로나바이러스의 스파이크 단백질로부터 유도된 면역원성 펩티드
현재까지, 1,273개 아미노산 서열에서 1,000개 초과의 돌연변이 부위를 갖는 8백만 개 초과의 S 단백질 서열이 보고되었으며, 여기에는 전염성이 강한 D614G 돌연변이와 영국 및 남아프리카로부터의 돌연변이가 포함된다. 또한, S 단백질 상의 모든 글리코사이트는 고도로 보존되어 있으며, S 단백질 상의 보존된 펩타이드 에피토프는 대부분 글리칸에 의해서 차폐된다. 이것은 다가오는 바이러스 균주를 퇴치하기 위한 광범위하게 효과적인 항체 및 백신의 개발에 주요 과제를 제기한다. 본 개시는 광범위하게 보호적인 면역 반응을 유도하기 위해서 백신 설계를 위해 고도로 보존된 에피토프를 더 잘 노출시키기 위한 면역원으로서 조작된 글리코실화를 갖는 S 단백질을 사용하여 보다 효과적인 백신 설계 전략을 개발하고 있다.
본 개시는 보다 보존된 에피토프를 노출시키기 위해 바이러스 표면 글리코단백질 상의 글리칸 쉴드(glycan shield)의 제거가 SARS-CoV-2에 대한 백신 설계를 위한 매우 효과적인 접근법임을 발견했다. Asn에 연결된 단일 GlcNAc 잔기는 글리코단백질 폴딩 및 안정화에 필요한 N-글리칸의 최소 성분이기 때문에, 그에 따라서, SARS-CoV-2 S 단백질 상에 단일 GlcNAc를 남기기 위해 N-글리칸을 트리밍(trimming)하는 것은 그것의 폴딩에 영향을 미치지 않지만 단백질 백본의 최대 노출을 촉진하여 구조적 완전성을 유지하면서 강력하고 단백질 특이적인 면역 반응을 이끌어낼 것으로 가정된다.
SARS-CoV-2의 스파이크 단백질 상의 글리칸 쉴드를 제거함으로써, 본 개시는 TESIVRFPNITNL (SEQ ID NO: 41), NITNLCPFGEVFNATR (SEQ ID NO: 42), LYNSASFSTFK (SEQ ID NO: 43), LDSKVGGNYN (SEQ ID NO: 44), KSNLKPFERDIST (SEQ ID NO: 45), KPFERDISTEIYQAG (SEQ ID NO: 46), GPKKSTNLVKNKC (SEQ ID NO: 47), NCDVVIGIV[N]NTVY (SEQ ID NO: 48), PELDSFKEELDKYFK[N]HTS (SEQ ID NO: 49), VNIQKEIDRLNEVA (SEQ ID NO: 50), NL[N]ESLIDLQ (SEQ ID NO: 51) 및 LGKYEQYIKWP (SEQ ID NO: 52)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 41 내지 52 중 어떠한 서열과 적어도 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95% 또는 90% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역원성 펩티드를 제공한다.
일부 구체예에서, 면역원성 펩티드는 SEQ ID NO: 41 내지 43 및 45 내지 51로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
개별적으로 또는 조합으로의 SEQ ID NO: 41 내지 52의 아미노산 서열은 코로나바이러스에 대한 면역 반응을 자극할 수 있는 항원(들)로서 사용될 수 있다.
통상의 방법, 예들 들어, 화학적 합성 또는 재조합 기술이 본원에서 기재된 바와 같은 면역원성 펩티드를 제조하기 위해서 사용될 수 있다.
면역원성 펩티드를 발현시킬 수 있는 면역원성 펩티드 또는 발현 벡터는 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합되어 면역원성 조성물을 형성시킬 수 있다. 그러한 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에 투여되어 코로나바이러스 감염증을 예방하거나 치료할 수 있다.
그러한 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 예컨대, 포스페이트 완충된 염수, 바이카르보네이트 용액, 및/또는 애주번트에 의해서 제형화될 수 있다. 적합한 약제학적 담체 및 희석제 뿐만 아니라, 이들의 사용에 대한 약제학적 필요성은 본 기술분야에서 공지되어 있다. 이러한 조성물은 주사 가능한 액체 용액, 에멀션(emulsion), 또는 또 다른 적합한 제형으로서 제조될 수 있다.
애주번트의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 알럼-침전물(alum-precipitate), 프로인트 완전 애주번트(Freund's complete adjuvant), 프로인트 불환전 애주번트(Freund's incomplete adjuvant), CpG, QS21, 모노포스포릴-지질 A/트레할로스 다이코리노마이코레이트 애주번트(monophosphoryl-lipid A/trehalose dicorynomycolate adjuvant), 코리네박테륨 파르붐(Corynebacterium parvum) 및 tRNA를 함유하는 유중수 에멀션(water in oil emulsion), 및 리포좀, 리포폴리사카라이드(LPS), 항원을 위한 분자 케이지(molecular cage), 박테리아 세포 벽의 성분, 세포내 이입 핵산, 예컨대, 이중-가닥 RNA, 단일-가닥 DNA, 및 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드-함유 DNA를 포함한 진화론적으로 보존된 분자들의 특이적 세트를 의태함으로써 면역 반응을 증가시키는 과제를 달성시키는 그 밖의 물질을 포함한다. 다른 예는 콜레라 독소(cholera toxin), 대장균 열 불안정 장독소(E. coil heat-labile enterotoxin), 리포좀, 면역-자극 복합체(immune-stimulating complex: ISCOM), 면역자극 서열 올리고데옥시뉴클레오티드, 및 알루미늄 하이드록사이드를 포함한다. 조성물은 또한 생체내 전달을 촉진하는 폴리머를 포함할 수 있다.
코로나바이러스 mRNA 백신
코로나바이러스(CoV)는 인간 및 동물을 감염시키고, 호흡기, 장, 신장 및 신경 질환을 포함한 다양한 질병을 유발시킨다. CoV는, 중화 항체에 대한 주요 표적인, 이의 스파이크 글리코단백질(S)을 사용하여 그것의 수용체와 결합하고 막 융합 및 바이러스 진입을 매개한다. 코로나바이러스 스파이크 단백질은 모든 인간 코로나바이러스(CoV) 사이에서 고도로 보존되고, 수용체 인식, 바이러스 부착 및 숙주 세포 내로의 진입에 관여한다. 유사하게, SARS-CoV-2 S 단백질은 또한 CoV의 것으로 고도로 보존되어 있다. SARS-CoV-2 S 단백질은 3개의 주요 면역원성 도메인을 갖는다: N-말단 도메인(NTD), 수용체 결합 도메인 (RBD) 및 서브단위 2 도메인 (S2). 앞선 연구는 RBD를 인식하는 중화 항체(NAb)가 SARS-CoV-2 및 다른 코로나바이러스에 대해서 고도로 보호성이고, S 단백질이 고도로 글리코실화되고(모노머당 24개의 글리코사이트), GISAID에 의해서 보고된 수백만의 서열로 빈번하게 돌연변이된다는 것을 밝혀냈다. SARS-CoV-2 S 단백질의 대부분의 보존된 영역은 RBD 및 S2 도메인에 위치되고, 이는 글리칸에 의해서 대체로 차폐되고(문헌[Han-Yi Huang, et al. Impact of glycosylation on a broad-spectrum vaccine against SARS-CoV-2. bioRxiv preprint. doi: www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.05.25.445523v2.full]), 항체 인식된 이들 영역은 SARS-CoV-2의 변이체에 대한 광범위한 보호를 제공할 수 있다(문헌[Maximilian M Sauer. et al. Structural basis for broad coronavirus neutralization. Nat Struct Mol Biol. 28 (6):478-486 (2021)1314; C.; Wang. et al. A conserved immunogenic and vulnerable site on the coronavirus spike protein delineated by cross-reactive monoclonal antibodies. Nat Commun. 12 (1):1715 (2021)]). 표적 항원이나 병원체에 대한 글리코실화는 항체의 유도를 조절하지만, 글리코실화가 T 세포 반응에 영향을 미치는지는 아직 알려지지 않았다. 사실, 특정 글리코실화 부위의 결실을 갖는 플라스미드로부터 S 단백질을 발현시키는 것은 어렵거나 불가능하다(문헌[Han-Yi Huang, et al. Impact of glycosylation on a broad-spectrum vaccine against SARS-CoV-2. bioRxiv preprint. doi: www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.05.25.445523v2.full]).
놀랍게도, 본 개시는, mRNA 기술을 사용하여 글리칸 쉴드를 제거하여 보존된 영역을 더 잘 노출시키는 것은 광범위한 백신 설계의 효과적인 전략임을 발견하였다. 본 개시에서는, 글리코사이트-돌연변이된 mRNA가 단백질 발현 및 면역 반응에 영향을 주는 방법을 조사하기 위해서, 특이적 글리코사이트의 돌연변이를 갖는 코로나바이러스 스파이크 단백질(예컨대, SARS-CoV-2 S 단백질)의 mRNA가 면역화를 위한 모델로서 사용된다.
따라서, 본 개시는 N-연결된 글리코실화 시퀀(N-X-S/T)에서 글루타민(Q)으로의 아스파라긴(N)의 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 변형된 스파이크 단백질을 인코딩하는 변형된 핵산 분자로서, X가 프롤린을 제외한 어떠한 아미노산 잔기이고, S/T가 세린 또는 트레오닌 잔기를 나타내는, 변형된 핵산 분자를 제공한다.
변형된 핵산 분자는 mRNA 또는 단일 또는 이중-가닥 DNA일 수 있고, 병원체에 대한 면역원 또는 백신으로서 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 병원체는 CoV이다. CoV의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, SARS-CoV, MERS-CoV 및 SARS-CoV-2를 포함한다. SARS-CoV-2의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 알파-SARS-CoV2, 베타-SARS-CoV2, 감마-SARS-CoV2, 델타-SARS-CoV2, 및 오미크론-SARS-CoV2 및 이들의 변이체를 포함한다.
Wuhan 스트레인 및 델타 스트레인(예컨대, SEQ ID NO: 2, 16, 18 및 20)의 야생형 스파이크 단백질과 비교하여, 본원에서 기재된 변형된 스파이크 단백질은 N-연결된 글리칸 시퀀을 제거하기 위한 하나 이상의 아미노산 결실 또는 첨가를 포함한다. 대안적으로, 본원에서 기재된 변형된 스파이크 단백질은 O-연결된 글리코실화 부위를 제거하기 위한 O-연결된 글리코실화 부위에서의 알라닌(A)으로의 S/T의 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다.
코로나바이러스 스파이크 단백질의 mRNA는 코로나바이러스 백신으로서 사용될 수 있으며, 이는 수용체 결합 도메인(RBD), 서브단위 1(S1) 또는 서브단위 2(S2) 도메인, 또는 이의 변이체에서 하나 이상의 글리코사이트의 돌연변이를 갖는다.
본원에서 기재된 CoV 또는 이의 변이체의 돌연변이는 결실, 첨가 또는 치환일 수 있다. 일부 구체예에서, 코로나바이러스 스파이크 단백질 mRNA는 Q로의 N 또는 A로의 S/T, 또는 이들의 조합의 하나 이상의 대체를 갖는 RBD, S1 또는 S2에서 글리코사이트의 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. N-글리코사이트의 돌연변이는 추정성 시퀀 N-X-S/T를 Q-X-S/T로 변화시키고/거나 O-글리코사이트의 S/T를 A로 변화시키는 것이다.
Q로의 N의 대체를 갖는 글리코사이트는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 이하를 포함한다:
N으로부터 Q로 돌연변이된 RBD 내의 모두 2개의 N-글리코사이트 및 S/T로부터 A로 돌연변이된 2 개의 O-글리코사이트를 갖는 S 단백질인 S-(deg-RBD)(예컨대, SEQ ID NO: 4, 22, 24 또는 26);
N으로부터 Q로 돌연변이된 S2 내의 모두 9개의 글리코사이트를 갖는 S 단백질인 S-(deg-S2)(예컨대, SEQ ID NO: 6, 28, 30 또는 32);
글리코사이트 1194를 제외한, N으로부터 Q로 돌연변이된 S2 내의 모두 8개의 글리코사이트를 갖는 S 단백질인 S-(deg-S2-1194)(예컨대, SEQ ID NO: 8 또는 34);
N으로부터 Q로 돌연변이된 RBD 내의 모두 2개의 N-글리코사이트 및 S/T로부터 A로 돌연변이된 2 개의 O-글리코사이트, 및 N으로부터 Q로 돌연변이된 글리코사이트 801을 갖는 S 단백질인 S-(deg-RBD-801)(예컨대, SEQ ID NO: 10 또는 36));
N으로부터 Q로 돌연변이된 RBD 내의 모두 2개의 N-글리코사이트 및 S/T로부터 A로 돌연변이된 2 개의 O-글리코사이트, 및 N으로부터 Q로 돌연변이된 글리코사이트 1194를 갖는 S 단백질인 S-(deg-RBD-1194)(예컨대, SEQ ID NO: 12 또는 38); 및
N으로부터 Q로 돌연변이된 RBD 내의 모두 2개의 N-글리코사이트 및 S/T로부터 A로 돌연변이된 2 개의 O-글리코사이트, 및 N으로부터 Q로 돌연변이된 글리코사이트 122, 165 및 234를 갖는 S 단백질인 S-(deg-RBD-122-165-234)(예컨대, SEQ ID NO: 14 또는 40).
추가의 구체예에서, S-(deg-RBD)의 경우의 mRNA 또는 DNA는 SEQ ID NO: 3, 21, 23 또는 25의 서열을 갖고, S-(deg-S2)의 경우의 mRNA 또는 DNA는 SEQ ID NO: 5, 27, 29 또는 31의 서열을 갖고, S-(deg-S2-1194)의 경우의 mRNA 또는 DNA는 SEQ ID NO: 7 또는 33의 서열을 갖고, S-(deg-RBD-801)의 경우의 mRNA 또는 DNA는 SEQ ID NO: 9 또는 35의 서열을 갖고, S-(deg-RBD-1194)의 경우의 mRNA 또는 DNA는 SEQ ID NO: 11 또는 37의 서열을 갖고, S-(deg-RBD-122-165-234)의 경우의 mRNA 또는 DNA는 SEQ ID NO: 13 또는 39의 서열을 갖는다.
본 개시는 프로모터, 5' 비번역 영역, 3' 비번역 영역, S-2P가 있거나 없는 발현 플라스미드, 및 폴리(A) 꼬리 신호 서열을 포함하는 선형 DNA로서, 추정성 시퀀 N-X-S/T이 Q-X-S/T로 변화되고, O-글리코사이트가 발현 플라스미드 상에서 S/T로부터 A로 변화되는, 선형 DNA를 제공한다. 일 구체예에서, S-2P 발현 플라스미드는 K968 및 V969의 프롤린 치환을 갖는 S의 융합전 상태를 인코팅하는 SARS-CoV-2의 S 유전자를 포함한다.
mRNA는 변형된 핵산 분자를 포함하는 벡터 및 본원에 기재된 벡터를 포함하는 숙주 세포를 사용하여 상기 언급된 DNA로부터 시험관내 번역에 의해 제조될 수 있다. 표적 스파이크 단백질 유전자는 합성적으로 제조되고, 플라스미드 또는 작은 원형 DNA 조각 내로 삽입된다. 플라스미드가 mRNA 백신 생산에서 사용되는데, 그 이유는 그들이 (복사체)를 복사하기 용이하고, 표적 유전자 서열을 신뢰할 수 있게 함유하기 때문이다. 플라스미드 DNA의 두 가닥이 분리된다. 이어서, DNA로부터 RNA를 전사하는 분자인, RNA 폴리머라제는 스파이크 단백질 유전자를 사용하여 단일의 mRNA 분자를 생성시킨다. 최종적으로, 다른 분자는 플라스미드의 나머지 부분을 분해하여 mRNA만 백신으로 포장되도록 한다. 이러한 과정의 속도 및 효율은 단기간에 많은 양의 mRNA를 만들 수 있다.
본 개시는 모노-GlcNAc로 장식된 S 단백질(Smg)로서 N-아세틸글루코사민(GlcNAc)으로 트리밍된 모든 N-글리코사이트에서 글리칸으로 야생형 S 단백질의 면역화가, 알파, 베타, 감마, 델타 및 오미크론 변이체를 포함한, 우려되는 변이체에 대한 CD8+ T 세포 반응뿐만 아니라 광범위한 보호 항체 및 CD4+를 유도했음을 발견하였다. 추가의 연구는 S 단백질 상의 대부분의 보존된 에피토프가 RBD와 S2 소단위체의 HR2 도메인에 위치하지만, 이러한 보존된 에피토프는 면역 반응을 피하기 위해 글리칸에 의해 대부분 차폐됨을 나타내고 있다. 그래서, 차폐된 글리칸으 제거는 더욱 보존된 에피토프를 노출시키고, 더 넓고 더 강력한 면역 반응을 유도한다. 본 개시는 또한 단일 B 세포 기술을 사용하여 Smg 면역화된 마우스로부터 B 세포를 스크리닝하여 완전히 글리코실화된 S 단백질의 면역화에서 유도되지 않은 RBD에서 고도로 보존된 영역을 표적으로 하는 광범위하게 중화하는 모노클로날 항체를 확인하며, 이는 추가로 S 단백질로부터의 글리칸 쉴드의 제거가 SARS-CoV-2 변이체에 대한 광범위한 보호 백신의 개발을 위한 효과적인 전략임을 입증하고 있다. 이러한 발견을 mRNA 백신 설계로 번역하기 위해서, 여기에서, 본 발명은 발명자들은 N에서 Q로 및 S/T에서 A로의 대체를 갖는 RBD, S1 또는 S2 또는 이들의 조합에서 특정 글리코사이트의 돌연변이가 있는 SARS-CoV-2 스파이크 mRNA의 연구 및 이들의 단백질 발현 및 면역 반응 뿐만 아니라 보호의 범위의 조사에 중점을 두고 있다.
그러한 mRNA의 면역화는 소포체(endoplasmic reticulum) 내의 미점힘 스파이크 단백질의 축적을 초래하고 BiP/GRP78, XBP1 및 p-eIF2α의 상향조절을 유발하여 세포 아폽토시스 및 CD8 T-세포 반응을 유도한다. 또한, S2 글리코사이트-결실 mRNA 백신과 함께 인큐베이션된 수지상 세포(DC)는 클래스 I 주요 조직 적합성 복합체(MHC I) 발현을 증가시켰다. 더욱이, 스파이크 단백질의 안정성에 영향을 주는 글리코사이트를 제거하는 것은 항체 생산을 감소시키고 CD8+ T-세포 반응을 증가시켰다. 본 개시는 항원으로서 발현된 단백질을 사용하여 달성될 수 없는 광범위 mRNA 백신을 제공한다.
mRNA 나노클러스터 및 나노입자
일 양태에서, 본 개시는 지질 나노입자에 제형화된 본원에서 기재된 바와 같은 mRNA 백신을 포함하는 mRNA 나노클러스터를 제공한다.
생분해성 지질 나노입자가 지질 나노입자로서 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 생분해성 지질 나노입자는 구아니딘-기반 폴리머이다.
또 다른 구체예에서, 본 개시는 본원에서 기재된 mRNA 백신으로 캡슐화된 생분해성 지질 나노입자를 포함하는 mRNA 나노클러스터로서, 생분해성 지질 나노입자가 구아니딘-기반 및 쌍성 이온성 단위를 포함하고, 구아니딘-기반 뿐만 아니라 쌍성 이온성 기가 폴리머의 지질 꼬리에 결합하고, 구아니딘-기반 기가 mRNA에 부착하여 구아니디늄 기와 mRNA 내의 포스페이트 사이에 염 다리(salt bridge)를 형성시키는, mRNA 나노클러스터를 제공한다. 구아니딘-기반 폴리머의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 본원에서 기재된 바와 같은 P1, P2, P3, Pb 및 Pz를 포함한다.
본 개시는 mRNA 나노백신 제형을 위한 담체로서 구아니딘-기반 지질 나노입자를 제공한다. 폴리머는 강력한 엔도솜 탈출 능력을 나타내는 항원 제시 세포로의 mRNA의 효율적인 전달을 생성시킨다. 세포내 글루타티온에 의한 폴리(디설파이드)의 적시 분해는 또한 다른 비분해성 나노담체와 비교하여 세포독성을 최소화한다.
또 다른 구체예에서, mRNA 나노클러스터는 약 10 또는 약 20의 나노입자/mRNA (N/P) 비율을 갖는다.
본 개시의 코로나바이러스 mRNA 백신은 또한 나노입자에 결합될 수 있다.
mRNA 나노클러스터 및 나노입자는 크기가 1 내지 100 나노미터(nm)인 입자이며, 이는 리간드를 고정하기 위한 기질로서 사용될 수 있다. 나노 입자는, 예를 들어, 지질 나노입자, 폴리머 나노입자, 무기 나노입자, 예컨대, 금 나노입자, 리포좀, 면역 자극 복합체(ISCOM), 바이러스-유사 입자(VLP), 또는 자기-조립 단백질일 수 있다.
일 구체예에서, 지질 나노입자 제형은 전형적으로는 하나 이상의 지질을 포함한다. 일부 구체예에서, 지질은 양이온성 또는 이온화 가능한 지질이다. 일부 구체예에서, 지질 나노입자(LNP) 제형은 추가로, 인지질, 구조적 지질(structural lipid), 사차 아민 화합물, 및 입자 응집을 감소시킬 수 있는 분자, 예를 들어, PEG 또는 PEG-개질된 지질을 포함한, 다른 성분을 포함할 수 있다.
본원에서 기재되는 바와 같은 mRNA 백신은 리포좀 또는 폴리머좀에 캡슐화될 수 있다.
통상의 리포좀은 한 단계로 지질 이분자 막(lipid bimolecular membrane)을 형성시키는 방식으로 제조되어, 리포좀의 내부 및 외부 막 둘 모두가 동일한 구성 성분으로 제조되는 것이 일반적이다. 리포좀의 성분의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, DSPC, DOTAP. DMG, PEGylated DMG, 콜레스테롤 및 이들의 조합을 포함한다. 일 구체예에서, mRNA 리포좀은 실온에서 본원에 기재된 바와 같은 비율로 mRNA과 지질 성분을 혼합함으로써 생산된다.
본원에서 개시된 바와 같은 폴리머좀은 양쪽성 블록 코폴리머로부터 자기-조립된 인클로저(enclosure)이다. 이들 양쪽성 블록 코폴리머는 적어도 하나의 소수성 폴리머 블록 및 적어도 하나의 친수성 폴리머 블록을 포함하는 거대분자이다. 수화되는 때에, 이들 양쪽성 블록 코폴리머는 인클로저로 자기-조립하여, 소수성 블록이 서로 회합하여 물에 대한 직접 노출을 최소화하고 인크로저의 내부 표면를 형성시키고, 친수성 블록은 박으로 향하여 인클로저의 외부 표면을 형성하게 한다. 이들 수용성 폴리머좀의 소수성 코어는 추가의 소수성 분자를 가용화하는 환경을 제공할 수 있다. 그와 같이, 이들 수용성 폴리머좀은 폴리머좀 내에 캡슐화되는 소수성 분자에 대한 담체 폴리머로서 작용할 수 있다. 더욱이, 양쪽성 블록 폴리머의 자기-조립은 안정화제의 부재하에 발생하고, 이는 달리 콜로이드성 안정성을 제공하고 응집을 방지할 수 있다. 일 구체예에서, mRNA 리포좀은 실온에서 본원에서 기재된 비율로 mRNA와 폴리머를 혼합함으로써 생산된다.
백신, 콤보 백신, 백신 조성물, 방법 및 치료학적 사용
본원에서 기재된 mRNA는 단독으로 또는 다른 백신과 조합으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시는 본 개시의 mRNA 백신 및 하나 이상의 추가의 백신을 포함하는 콤보 백신을 제공한다. 추가의 백신은 하나 이상의 COVID-19 백신, 인플루엔자(flu) 백신, 아데노바이러스 백신, 탄저 백신, 콜레라 백신, 디프테리아 백신, 간염 A 또는 B 백신, HPV 백신, 홍역 백신, 유행성 이하선염 백신(mumps vaccine), 천연두 백신, 로타바이러스 백신, 결핵 백신, 폐렴구균 백신 및 헤모필루스 인플루엔자 타입 b 백신(Haemophilus influenzae type b vaccine) 및 이들의 어떠한 조합으로부터 선택된다.
본 개시는 또한 본원에서 기재된 바와 같은 mRNA 백신, mRNA 나노클러스터 또는 mRNA 나노입자를 포함하는 백신 조성물을 제공한다. 본 개시는 또한 대상체에 본원에서 기재된 바와 같은 mRNA 백신, mRNA 나노클러스터 또는 mRNA 나노입자 또는 백신 조성물을 투여함을 포함하여, 코로나바이러스 감염증을 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 대상체는 코로나바이러스로 감염되거나 그로 감염될 위험에 있다.
본원에서 기재된 바와 같은 mRNA 백신, mRNA 나노클러스터 또는 mRNA 나노입자 또는 백신 조성물은 초기 투여량으로 그리고 2회, 3회 또는 4회 부스터 투여량으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, mRNA 백신, mRNA 나노클러스터 또는 mRNA 나노입자 또는 백신 조성물은 초기 투여량으로 그리고 초기 투여량 후 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월 또는 약 6개월 후에 적어도 한 번의 부스터 투여량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 제공된 조성물은 초기 투여량 후 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 10개월, 약 11개월 또는 약 1년 후에 두 번째 부스터 투여량으로 투여된다.
mRNA 백신, mRNA 나노클러스터 또는 mRNA 나노입자 또는 백신 조성물은 하나 이상의 투여량으로 투여된다. 일 구체예에서, 투여량은 5 μg 내지 50 μg을 포함하거나 이를 제외할 수 있다. 일부 구체예에서, 투여량은 약 5 μg, 10 μg, 15 μg, 20 μg, 25 μg, 30 μg, 35 μg, 40 μg, 45 μg 또는 50 μg이다.
백신 조성물은 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 백신, 담체 또는 희석제를 포함한다. 백신 조성물은 어떠한 적합한 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 표준 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제에 의한 제형화는 약제학 분야에서의 통상의 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 제형의 정확한 특성은 투여되는 백신 및 요구되는 투여 경로를 포함한 여러 인자에 좌우될 것이다. 제형의 적합한 유형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Company, Eastern Pennsylvania, USA]에 충분히 기재되어 있다.
본원에서 기재된 바와 같은 백신 조성물 또는 약제학적 조성물은 어떠한 경로에 의해서 투여될 수 있다. 적합한 경로는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 비강, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 피부내, 경피, 및 경구/구강 경로를 포함한다.
조성물은 생리학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 제조될 수 있다. 전형적으로는, 그러한 조성물은 나노입자의 액체 현탁액으로서 제조된다. 나노입자는 약제학적으로 허용되고 활성 성분과 상용성인 부형제와 혼합될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 등 및 이들의 조합물이다.
담체가 예를 들어 비강 스프레이로서 또는 비강 점적제로서 투여를 위한 액체인 적합한 조성물은 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 투여에 적합한 제형은 통상의 방법에 따라서 제조될 수 있고, 다른 치료학적 작용제와 함께 전달될 수 있다.
또한, 요구되는 경우, 약제학적 조성물은 소량의 보조 물질, 예컨대, 습윤화제 또는 유화제, 및/또는 pH 완충제를 함유할 수 있다.
본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 구체예에 따른 예시적인 기기, 장치, 방법 및 이들의 관련된 결과가 이하 주어진다. 제목 또는 소제목이 독자의 편의를 위해서 실시예에서 사용될 수 있으며, 이는 어떠한 방식으로 든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다는 것을 주지해야 한다. 더욱이, 특정의 이론이 본원에서 제안되고 개시되지만; 그것들이 정확하든지 잘못되었든지 간에, 본 발명이 임의의 특정 이론이나 작용 방식에 관계없이 본 발명에 따라 실시되는 한, 그것들이 본 발명의 범위를 제한해서는 절대 안된다.
실시예
재료 및 방법
세포주. 인간 배아 신장 세포(HEK293)를 10% 열-불활성화된 소 태아 혈청 (FBS)(Thermo Scientific) 및 항생제 (100 U/ml 페니실린 G 및 100 gm/ml 스트렙토마이신)를 함유하는 둘베코 변형된 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium: DMEM)(Invitrogen, Rockville. MD)에 유지시켰다.
항체 및 단백질. 토끼 항-SARS-CoV-2 S 폴리클로날 항체, 및 SARS-CoV-2 전장 S, S2, RBD 및 변이체 단백질(발현된 293T 세포)을 Sino Biologicals(Beijing, China)로부터 구매하였다. 마우스 모노클로날 항-β-액틴, GAPDH 및 토끼 모노클로날 항-MHCII 항체를 Millipore로부터 구매하였다. 토끼 모노클로날 항-Na/K ATPase를 ABcan로부터 얻었다. 마우스 모노클로날 항-SERCA2 및 토끼 모노클로날 항-MHC I 항체 Invitrogen으로부터 얻었다. 토끼 모노클로날 항-BiP/GRP78, XBP1 및 p-eIF2α 항체를 ABclonal로부터 구매하였다. 모든 상업적 항체는 웨스턴 블롯을 통해 회사와 당사에서 특이성에 대해서 검증되었다. 탈글리코실화된 단백질을 얻기 위해서, S, RBD, S1 또는 S2 단백질을 암실에서 37℃에서 24 시간 동안 PNGase F (Sigma)로 완충 용액 중에서 탈글리코실화시켰다. 탈글리코실화 후에, 샘플을 정제하고 웨스턴 블롯에 의해서 체크하였다.
탈글리코실화된 S 단백질의 mRNA 백신 및 제형. SARS-CoV-2의 코돈-최적화된 S 유전자인, S의 융합전 상태를 GenScript에 의해서 합성하였고, pcDNA3.1 또는 pVax 내로 클로닝시키고, 일 구체예에서, K968 및 V969(S-2P)의 프롤린 치환에 의해서 안정화시켰다. S-2P의 글루타민 Q1208에 이어서 T4 피브리틴(폴돈) 삼합체화 모티프, 트롬빈 절단 부위 및 C-말단의 6xHis 태그로 종결된 S의 가용성 버전(soluble version)을 구성시켰다. N-글리코사이트를 돌연변이시키기 위해서, 추정성 시퀀 N-X-S/T를 Q-X-S/T로 변화시키고, O-글리코사이트를 S-2P 발현 플라스미드 상의 부위-지정된 돌연변이 유발(site-directed mutagenesis)을 이용함으로써 S/T로부터 A로 변화시켰다. mRNA 백신을 얻기 위해서, T7 프로모터, 5' 비번역 영역, 3' 비번역 영역, S-2P, 및 폴리(A) 꼬리 신호 서열을 함유한 선형 DNA를, 제조자의 원안에 따라서, 37℃에서 mMESSAGE mMACHINE® Kit (Thermo Scientific)에서 1 μl의 DNA 주형과 함께 TOOLS Ultra High Fidelity DNA Polymerase (BIOTOOLS Co., Ltd., Taipei, Taiwan)을 사용함으로써 증폭시켰다. mRNA를 제조자의 원안에 따라서 RNA cleanup kit(BioLabs)에 의해서 정제하고 추가 사용 전까지 -80 ℃에서 저장하였다. 제형 mRNA-LNP의 경우에, mRNA를 자기-조립 과정을 이용하여 LNP에서 캡슐화시켰고, 이러한 과정에서, pH 4.0의 mRNA의 수용액이 이온화 가능한 양이온성 지질, 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 폴리에틸렌 글리콜-지질을 함유하는 에탄올성 ㅈ지지질 혼합물과 신속하게 혼합되었다. LNP의 조성물은 DSPC (Sigma), 콜레스테롤 (Sigma), DOTAP (Sigma) 및 DMG-PEG 2000(Sigma)이었다. mRNA-LNP를 특성화시키고, 후속하여 -80℃에서 1 mg/ml의 농도로 저장하였다. HEK293 세포가 48 시간에서 플레이트의 6개의 웰에서 10 μg의 mRNA-LNP로 형질감염된 후에, 전체 세포 용해물을 수거하여 웨스턴 블롯에 의해서 S의 발현을 모니터링하였다.
동물 및 면역화. 주령 6 내지 8주의 BALB/c 마우스(n = 5)를 300 mM 수크로오스를 함유하는 PBS 중의 50 μg mRNA-LNP로 근육내 면역화시켰다. 동물을 0주에서 면역하시키고, 2주에서 두 번째 백신 접종하였고, 혈청 샘플 및 비장을 부스터 면역화 1주 후에 각각의 마수스로부터 수거하였다. 동물 실험은 Institutional Animal Care and Use Committee of Academia Sinica에 의해서 평가되었고 승인되었다.
혈청 IgG 역가 측정. 항-S 단백질 ELISA를 IgG 역가를 측정하기 위해서 사용하였다. 플레이트를 도 4 및 도 5에 도시된 바와 같이 50 ng/웰의 변이체 S 단백질로 코팅시켜고, 이어서, 5% 탈지유로 블로킹시켰다. 면역화된 마우스로부터의 혈청 및 HRP-컨쥬게이티드 이차 항체(HRP-conjugated secondary antibody)를 순차적으로 첨가하였다. 퍼옥시다제 기질 용액(peroxidase substrate solution)(TMB) 및 1M H2SO4 정지 용액을 사용하였고, 흡광도(OD 450 nm)를 마이크로플레이트 판독기에 의해서 판독하였다.
혈청 연구를 위한 슈도바이러스 중화 분석. 슈도바이러스를 Academia Sinica의 RNAi Core Facility에 의해서 구성시켰다. 요약하면, SARS-CoV-2 S 단백질 또는 변이체를 갖는 위형 렌티바이러스를 pCMV-ΔR8.91, pLAS2w.Fluc. Ppuro 및 pcDNA3.1-nCoV-SΔ18로 HEK-293T 세포를 일시적으로 형질감염시킴으로써 생성시켰다. HEK-293T 세포를 형질 감염 1일 전에 씨딩한 후, TransITR-LT1 형질 감염 시약(Mirus)에 의해서 플라스미드를 세포 내로 전달하였다. 배양 배지를 16 시간에서 리프레쉬시키고, 형질감염 후 48 시간 및 72 시간에 수확하였다. 세포 조각을 원심분리에 의해서 제거하고, 상등액을 0.45 μm 주사기 필터(Pall Corporation)를 통해서 통과시켰다. 이어서, 위형 렌티바이러스(pseudotyped lentivirus)를 -80℃에서 저장하였다. AlarmaBlue assay (Thermo Scientific)에 의해서 렌티바이러스 역가를 산정하기 위해서, 위형 렌티바이러스의 형질도입 단위(transduction unit: TU)를 세포 생존 능력 분석을 이용하여 산정하였다. 인간 ACE2 유전자를 발현하는 HEK-293T 세포를 렌티바이러스 형질도입 1일 전에 96-웰 플레이트 상에 플레이팅하였다. 위형 렌티바이러스의 역가를 측정하기 위해서, 상이한 양의 렌티바이러스를 폴리브렌(최종 농도 8 μg/ml)을 함유하는 배양 배지 내로 첨가하였고, 스핀 감염(spin infection)을 37℃에서 30분 동안 96-웰 플레이트에서 1,100 xg에서 수행하였다. 16 시간 동안 인큐베이션 후에, 바이러스 및 폴리브렌을 함유하는 배양 배지를 제거하고, 2.5 μg/ml 퓨로마이신(sigma)을 함유하는 신선한 완전 DMEM로 대체하였다. 48 시간 동안 퓨로마이신으로 처리한 후에, 배양 배지를 제거하고, 세포 생존 능력을 제조자 지시에 따라서 AlarmaBlue 시약을 사용함으로써 검출하였다. 미감염된 세포의 생존율을 100%로 설정하였고, 희석된 바이러스 투여량에 대한 생존 세포를 플로팅함으로써 바이러스 역가를 측정하였다.
중화 분석을 위해서, 열-불활성화된 혈청 또는 항체를 요구되는 희석으로 일련으로 희석시키고, 37℃에서 1 시간 동안 DMEM 중에서 1,000 TU의 SARS-CoV-2 위형 렌티바이러스와 함께 인큐베이션하였다. 이어서, 혼합물을 96-웰 플레이트에서 인간 ACE2 유전자를 안정적으로 발현하는 10,000개의 HEK-293T 세포로 접종하였다. 배양 배지를 감염 후 16 시간에서 새로운 완전 DMEM(10% FBS 및 100 U/ml 페니실린/스트렙토마이신로 보충됨)으로 대체하고, 또 다른 48 시간 동안 계속 배양하였다. 루시페라제 유전자의 발현 수준을 Bright-Glo™ Luciferase Assay System (Promega)를 사용하여 측정하였다. 상대적인 발광 단위(relative light unit: RLU)를 Tecan i-control(Infinite 500)에 의해서 검출하였다. 억제 백분율을 무혈청 대조군의 RLU 값에 대한 희석된 혈청의 존재하의 RLU 감소의 비율로서 계산하였고, 계산식은 이하 나타낸다: (RLU 대조군 - RLU 혈청)/RLU 대조군.
SARS-CoV-2 S 단백질의 정보 분석. SARS-CoV-2의 1,117,474개의 S 단백질 서열 및 이들의 변이체를 Global Initiative on Sharing Avian Influenza Database (GISAID version: Apr. 18, 2021)으로부터 추출하였다. 대표적인 글리칸 프로파일을 갖는 S-단백질 3D 구조 모델을 CHARMM-GUI 및 OpenMM 프로그램에 의해서 구성시켰다. UniProt에 의해서 정의된 스파이크 단백질의 경막 영역을 본 연구에서 사용하였다. CHARMM-GUI의 입력은 PDB 파일 6VSB_1_1_1, the 대표적인 글리칸 프로파일, 및 파라미터 세팅을 포함한다. 대표적인 글리칸과 함께 및 그것 없이 스파이크 단백질의 상대적인 용매 접근성(relative solvent accessibility: RSA)은 FreeSASA 프로그램에 의해서 계산된다. 프로브 반경 7.2Å을 항체의 상보성 결정 영역(CDR)에서 초가변 루프(hypervariable loop)의 평균 크기를 의태하기 위해서 FreeSASA 프로그램에서 사용하였다. 본 연구에서 사용된 각각의 잔기의 RSA 값은 3 개의 백질 사슬로부터의 평균 RSA 값이었다. 노출/매몰된 잔기의 정의는 Kajander, T. 등에 의한 연구와 동일하였다
GrzB 및 IFNγ 분비 세포의 측정. 면역화된 마우스로부터의 전체 5 ×105 비장 세포를 제조자 지시에 따라서 GrzB ELISpot 분석(R&D Systems)에서 전장 S, RBD 및 S2 펩티드 혼합물(펩티드 당 0.1 μg/ml 최종 농도)(Sino Biologicals)로 생체외 재자극시키고, 스폿을 계수하였다. T 세포 아형화(subtyping)를 위해서, CD8+ T 세포 및 CD4+ T 세포를 제조자 지시에 따라서 Dynabeads Untouched Mouse CD4 and CD8 세포 키트(Invitrogen)를 사용하여 비장세포 현탁액으로부터 분리하였다. 후속하여, CD4+ 또는 CD8+T 세포(1×105)를 전장 WT S 펩티드 혼합물(0.1 μg/ml 최종 농도)(Sino Biologicals)이 로딩된 5 ×104 동계 골수-유도된 DC로 재자극시켰다. 분리된 T 세포 서브셋의 순도를 유세포 분석에 의해서 측정하여 1 × 105 CD4+ 또는 CD8+ T 세포 당 스폿 수를 계산하였다. 유세포 분석을 위해서, 세포를 106 세포/ml의 밀도로 FACS 완충액[PBS 중의 2% (vol/vol) FBS]에 현탁시켰고, 본 연구에서 사용되는 항체는 항-IFNγ(abcam)이었다. 세포 형광 세기는 FACS Canto (BD Biosciences) and FCS Express 3.0 소프트웨어에 의해서 분석되었다.
IFNγ 및 그 밖의 시토킨의 측정. IFNγ, IL-2, IL-4, IL-6, IL-12, 및 IL-13을 제조자 원안에 따라서 ELISA 키트를 사용하여 측정하였다(IFN-γ: Boster Biological Technology Co., Ltd; IL-2, IL-4, IL-6, IL-12, and IL-13: R&D Systems).
DNA 플라스미드 형질 감염 및 MG132 처리. HEK293 세포를 6 웰 플레이트에 씨딩한 후에, 세포를 TransIT®-LT1 형질 감염 시약(Mirus)에 의해서 3 μg의 각각의 플라스미드로 형질감염시키고, 이어서, 37℃에서 24 시간 동안 1 μM MG-132 (MedChemExpress) 또는 DMSO와 함께 인큐베이션하였다. 전체 용해물을 수거하고 변이체 S 발현을 웨스턴 블롯에 의해서 분석하였다.
시험관내 번역. 시험관내 번역을 제조자 지시에 따라서 인간 IVT System (Thermo)에서 글리코단백질 발현을 사용하여 S-2P를 인코딩하는 플라스미드로 수행하였다. 상이한 인큐베이션 기간에서의 S 단백질의 발현을 제조자 원안에 따라서 SARS-COV-2 스파이크 단백질 ELISA 키트(ABclonal)에 의해서 모니터링하였다.
미점힘 단백질 반응 검출. HEK293 세포를 TransIT®-mRNA 형질 감염 키트(Mirus)로 48 시간 동안 10μg의 S mRNA로 형질감염시킨 후에, 원형질막 및 ER을 제조자 원안에 따라서 Minute™ ER Enrichment Kit(Invent Biotech)에 의해서 분리하였다. 원형질막, 세포질 및 ER 내의 S 단백질을 웨스턴 블롯에 의해서 분석하였다. 전체 용해물을 수거하고, UPR 마커 XBP1, BiP/GRP78 및 p-eIF2α을 웨스턴 블롯에 의해서 모니터링하였다. 아폽토시스 세포를 제조자 지시에 따라서 APO™-BrdU TUNEL Assay Kit(Thermo)에 의해서 측정하였다.
S-2P 발현의 가용성 버전. HEK293 세포를 72 시간 동안 TransIT®-mRNA 형질 감염 키트(Mirus)로 변이체 S-2P의 가용성 버전을 인코딩하는 10μg의 mRNA로 형질감염시키고, S 단백질을 Ni-NTA 친화성 컬럼(GE Healthcare)을 사용하여 세포 상등액으로부터 정제하였다. 정제된 단백질 및 전체 용해물을 웨스턴 블롯에 의해서 S의 단백질 수준에 대해서 모니터링하였다.
DC 상의 mRNA 백신 유도된 MHC I/II 발현. DC를 회사로부터의 절차에 따라서 M-pluriBead 세포 분리 키트(pluriSelect)를 사용함으로써 마우스로부터 분리하고, 37℃에서 48 시간 동안 DC 배양 배지(20 ng/mL 쥐 GM-CSF(R&D Systems), 10% FBS, 50 μM 2-ME, 100 단위/mL 페니실린, 및 100 μg/mL 스트렙토마이신으로 보충된 RPMI 1640)에서 10 μg의 mRNA-LNP와 함께 인큐베이션하고, 이어서, 유세포 분석에 의해서 MHC I 및 MHC II 발현에 대해서 분석하였다.
통계학 및 재생성. 모든 데이터는 평균의 평균 ± 표준 오차로서 나타냈다. 샘플의 수 및 실험의 반복은 도면에서 언급된 바와 같이 표시되었다. 그룹 간의 비교는 스튜던트 t 테스트(Students t test)를 사용하여 결정되었다. 차이는 *P < 0.001, **P <0.05에서 유의수준으로 고려되었다. 모든 데이터는 GraphPad Prism 6 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
실시예 1: 항체 생산에 영향을 주는 S 단백질의 글리코실화
항체 개발 및 차세대 백신 설계를 위해 그리고 광범위한 보호 면역 반응을 갖는 범용 백신의 설계를 위해 표적으로서 가능하게 보존된 에피토프를 확인하기 위한 노력의 일부로서, 본 발명의 발명자들은 SARS-CoV-2 S 단백질의 218,516개의 이용 가능한 서열로부터 S 단백질 돌연변이 분석을 수행하였다. S 단백질은 1,273개의 아미노산을 가지며, 분석된 218,516개의 서열 중에서, S1 도메인(672개의 아미노산) 중의 613개, S2 도메인(588개의 아미노산) 중의 524개, 및 RBD(152개의 아미노산) 중의 134개를 포함한 1,149개의 가변성 아미노산 위치가 있지만; 돌연변이율은 1,076개의 부위에서 0.1% 미만이면서 73개의 부위에서 0.1% 초과이다. 보존된 서열이 S1, S2 및 RBD 영역에서 발견될 수 있으며, 가장 긴 것은 S2 영역 내의 HR1 도메인 근처의 R983-I1013으로부터의 것이다. 모든 22개의 N-글리코실화 부위가 SARS-CoV-2 변이체 중에서 고도로 보존된다. 더 많은 서열(약 6백만)의 추가의 분석은 유사한 보존된 에피토프 분포를 나타내고, 그 중 7개는 RBD에서 및 HR2에서 5개이고, 10개의 보존된 에피토프는 글리칸에 의해서 차폐된다(도 1). 본 발명의 발명자들은 더욱 보존된 에피토프를 노출시키기 위한 바이러스 표면 글리코단백질 상의 글리칸 쉴드의 제거는 SARS-CoV-2에 대한 백신 설계를 위한 매우 효과적이고 일반적인 접근법인것으로 여겨진다. Asn에 연결된 단일 GlcNAc 잔기는 글리코단백질 접힘 및 안정화에 필요한 N-글리칸의 최소 성분이기 때문에, SARS-CoV-2 S 단백질 상에 단일 GlcNAc를 남기기 위해 N-글리칸을 트리밍(trimming)하는 것은 그것의 폴딩에 영향을 미치지 않지만 단백질 백본의 최대 노출을 촉진하여 구조적 완전성을 유지하면서 강력하고 단백질 특이적인 면역 반응을 이끌어낼 것으로 가정된다.
본 발명의 발명자들의 예비적인 결과를 기반으로 하여, 완전히 글리코실화된(비변형된) 및 모노-GlcNAc 장식된(모든 N-글리코사이트 상의) 전장 S, S1, S2, 및 RBD는 면역화 연구를 위한 면역원으로서 사용된다. 본 발명의 발명자들은, 면역화를 위한 면역원으로서, 상기 기재된 바와 같은 예비 연구에서 발견된 필수 글리코사이트를 보유하고 특이적 글리코사이트가 결실된 S, S1, S2 및 RBD 서브유닛, 및 이들의 모노-GlcNAc 장식 변이체를 생산하고 있다. 항혈청을 대표적인 S 단백질 변이체와의 이들의 상호작용 및 슈도바이러스-매개된 감염증에 대한 중화 활성에 대해서 시험하고, 에피토프 맵핑 및 CD4+ 및 CD8+ T-세포 반응에 대한 애주번트 효과를 포함한, 광범위한 보호 활성을 갖는 것들을 추가로 조사하였다. 모노-GlcNAc 장식된 변이체는 보다 다양하고 잘 입증된 CHO, HEK293 또는 Gnt1-결핍 HEK293 세포주 발현 시스템을 사용하여 생산되는 전장 S, S1, S2 및 RBD의 N-글리코사이트 상에서 이종 글리칸 층을 제거함으로써 제조된다. 이들 세포주에서의 S 단백질 발현의 글리칸은 모든 N-글리코실화 부위에서 모노-GlcNAc로 원하는 단백질을 생성하기 위해 엔도글리코시다아제로 트리밍될 수 있으며, 후자로부터의 그것(Gnt1-결핍 HEK293)은 높은 만노스 유형이며 엔도글리코시다아제 H(Endo-H)를 사용하여 소화될 수 있어 모든 N-글리코실화 부위에서 모노-GlcNAc로 원하는 단백질을 생성할 수 있다. O-글리칸은 바이어스 진입에 중요하기 때문에, 변형이 수행되지 않지만; 그들은 필요에 따라 엑소글리코시다제의 칵테일로 트리밍될 수 있다. 이러한 모노-GlcNAc 장식된 전장 및 트렁케이티드(truncated) S 단백질은 이들의 구조적 완전성에 관해서 연구된다. 완전히 글리코실화된 및 모노-GlcNAc 단백질 뿐만 아니라 글리코사이트-조작된 S 단백질을 함유하는 면역원(역 유전 연구에서 나타낸 바와 같이 Asn을 Gln으로 대체함으로써)은 광범위한 중화 활성을 갖는 S 단백질 상의 다양한 도메인을 표적하는 항체를 확인하기 위한 마우스 면역화를 위해서 사용된다. 혈청 항체의 특이성은 완전한 및 모노-GlcNAc 장식된 뿐만 아니라 글리코사이트-조작된 S 단백질 및 이의 트렁케이티드 형태에 의해서 검사될 수 있다. 또한, 모노-GlcNAc 장식된 S 단백질의 프로테아제 소화로부터 얻은 모노-GlcNAc 장식된 또는 글리코펩티드가 있거나 없는 일련의 합성 펩티드가 인간화된 ACE2 수용체와의 형질전환 마우스 내의 결합 특이성 및 CD8+ T-세포 반응을 연구하기 위해서 사용된다. 면역화된 마우스 혈청은 본 발명의 발명자들의 실험실에서 전개된 슈도바이러스 중화 분석을 이용하여 중화 활성에 대해서 추가로 평가된다. 도 2는 변이체 내의 N- 및 O-글리코사이트 및 돌연변이의 확인을 나타낸다. 모든 24개의 글리코사이트가 6백만 개의 S 단백질 서열 중에서 고도로 보존된다.
S 단백질은 숙주 면역 반응을 피하기 위해서 22개의 N- 및 2개의 O-글리코사이트(RBD에서의 2개의 N- 및 2개의 O-글리코사이트, 및 S2에서의 6개의 N-글리코사이트)로 빈번하게 돌연변이되고 고도로 글리코실화된다(도 16). 돌연변이된 글리코사이트를 갖는 S 단백질의 mRNA 백신이 S 단백질 발현 및 면역 반응에 영향을 주는지 그리고 어떻게 영향을 주는지를 연구하기 위해서, 본 발명의 발명자들은 각각 mRNA의 RBD 또는 S2 영역에서 복수의 N-글리코사이트(N-X-S/T 시퀀에서의 N으로부터 Q로) 및 O-글리코사이트(S/T로부터 A로)를 돌연변이시켰다. HEK293 세포주 내의 변이체 융합전 S 단백질의 발현을 확인한 후에(도 3), 글리코사이트의 돌연변이를 갖는 S 단백질 또는 S 단백질을 인코딩하는 mRNA가 LNP에서 캡슐화되어 마우스에서의 면역화를 위한 mRNA-LNP를 형성시켰다. N-1194 돌연변이된 (S-(S2-1194))를 제외한 모든 S2 N-글리코사이트 돌연변이된 (S-(deg-S2))로 또는 모든 S2 N-글리코사이트로 mRNA에 의해서 면역화된 마우스로부터의 혈청은 완전히 글리코실화된 WT S 단백질(도 4A), S2(도 4B), RBD(도 4C) 또는 탈글리코실화된 S 단백질(도 4D)에 대해서 더 적은 IgG 역가를 나타냈지만, 비변형된 mRNA와 비교하여 ELISA 분석에서 탈글리코실화된 S2 항원(도 4E)에 대해서 더 높은 IgG 역가를 가졌다. 그러나, 모든 RBD 글리코사이트 결실된 (S-(deg-RBD))를 갖는 mRNA에 의해서 면역화된 마우스는 완전히 글리코실화된 RBD에 대해서 약간 더 적은 IgG 역가를 유도했지만, 탈글리코실화된 RBD 항원을 인식하는 것에 대해서는 더 높은 IgG 역가를 유도하여(도 4F), S 단백질 상의 글리코실화가 항체의 생산 및 그의 결합 특이성에 영향을 주었음을 암시한다. 또한, S-(deg-RBD), S-(deg-S2) 또는 S-(S2-1194) mRNA에 의한 면역화는 알파(도 5A), 베타(도 5B), 감마 (도 5C) 델타, 및 오미크론 변이체(도 5D)에 대해서 더 높은 IgG 역가를 유도하여, S 단백질의 글리코실화가 mRNA 백신에 의해서 생성되는 항체의 특이성을 조절함을 암시한다. 면역화된 마우스로부터 생성된 항체의 중화 활성에 대한 글리코사이트 돌연변이의 효과를 분석하기 위해서, 슈도바이러스 중화 분석을 수행하였고, 결과는, RBD 또는 S2 내의 글리코사이트의 결실을 갖는 mRNA 백신이 WT 슈도바이러스에 대해서 감소된 중화 활성을 갖지만(도 5), WT보다 우려되는 4 개의 변이체에 대해서 더 우수한 중화 활성을 갖는(도 6 및 표 1) 항체를 생성시켰다. 이러한 관찰을 추가로 이해하기 위해서, 서열 분석은, RBD 또는 S2 내의 글리코사이트의 돌연변이가 더 많은 보존된 에피토프를 노출시켜 면역 반응을 유도하고(도 6), RBD 및 S2 도메인은 S 단백질 내의 대부분의 고도로 보존된 서열을 함유함(RBD에 7개, S2의 HR2에 5개)을 나타냈다. 이들 결과는 S 단백질 백신의 mRNA에서의 특정의 글리코사이트의 돌연변이가 항체의 생산 및 이들의 특이성 뿐만 아니라 면역 반응에 영향을 줄 것임을 암시한다.
WT S의 DNA 또는 RNA 서열(Wuhan 스트레인)(5'-말단로부터 3'-말단까지):
atgttcgtcttcctggtcctgctgcctctggtctcctcacagtgcgtcaatctgacaactcggactcagctgccacctgcttatactaatagcttcaccagaggcgtgtactatcctgacaaggtgtttagaagctccgtgctgcactctacacaggatctgtttctgccattctttagcaacgtgacctggttccacgccatccacgtgagcggcaccaatggcacaaagcggttcgacaatcccgtgctgccttttaacgatggcgtgtacttcgcctctaccgagaagagcaacatcatcagaggctggatctttggcaccacactggactccaagacacagtctctgctgatcgtgaacaatgccaccaacgtggtcatcaaggtgtgcgagttccagttttgtaatgatcccttcctgggcgtgtactatcacaagaacaataagagctggatggagtccgagtttagagtgtattctagcgccaacaactgcacatttgagtacgtgagccagcctttcctgatggacctggagggcaagcagggcaatttcaagaacctgagggagttcgtgtttaagaatatcgacggctacttcaaaatctactctaagcacacccccatcaacctggtgcgcgacctgcctcagggcttcagcgccctggagcccctggtggatctgcctatcggcatcaacatcacccggtttcagacactgctggccctgcacagaagctacctgacacccggcgactcctctagcggatggaccgccggcgctgccgcctactatgtgggctacctccagccccggaccttcctgctgaagtacaacgagaatggcaccatcacagacgcagtggattgcgccctggaccccctgagcgagacaaagtgtacactgaagtcctttaccgtggagaagggcatctatcagacatccaatttcagggtgcagccaaccgagtctatcgtgcgctttcctaatatcacaaacctgtgcccatttggcgaggtgttcaacgcaacccgcttcgccagcgtgtacgcctggaataggaagcggatcagcaactgcgtggccgactatagcgtgctgtacaactccgcctctttcagcacctttaagtgctatggcgtgtcccccacaaagctgaatgacctgtgctttaccaacgtctacgccgattctttcgtgatcaggggcgacgaggtgcgccagatcgcccccggccagacaggcaagatcgcagactacaattataagctgccagacgatttcaccggctgcgtgatcgcctggaacagcaacaatctggattccaaagtgggcggcaactacaattatctgtaccggctgtttagaaagagcaatctgaagcccttcgagagggacatctctacagaaatctaccaggccggcagcaccccttgcaatggcgtggagggctttaactgttatttcccactccagtcctacggcttccagcccacaaacggcgtgggctatcagccttaccgcgtggtggtgctgagctttgagctgctgcacgccccagcaacagtgtgcggccccaagaagtccaccaatctggtgaagaacaagtgcgtgaacttcaacttcaacggcctgaccggcacaggcgtgctgaccgagtccaacaagaagttcctgccatttcagcagttcggcagggacatcgcagataccacagacgccgtgcgcgacccacagaccctggagatcctggacatcacaccctgctctttcggcggcgtgagcgtgatcacacccggcaccaatacaagcaaccaggtggccgtgctgtatcaggacgtgaattgtaccgaggtgcccgtggctatccacgccgatcagctgaccccaacatggcgggtgtacagcaccggctccaacgtcttccagacaagagccggatgcctgatcggagcagagcacgtgaacaattcctatgagtgcgacatcccaatcggcgccggcatctgtgcctcttaccagacccagacaaactctcccagaagagcccggagcgtggcctcccagtctatcatcgcctataccatgtccctgggcgccgagaacagcgtggcctactctaacaatagcatcgccatcccaaccaacttcacaatctctgtgaccacagagatcctgcccgtgtccatgaccaagacatctgtggactgcacaatgtatatctgtggcgattctaccgagtgcagcaacctgctgctccagtacggcagcttttgtacccagctgaatagagccctgacaggcatcgccgtggagcaggataagaacacacaggaggtgttcgcccaggtgaagcaaatctacaagaccccccctatcaaggactttggcggcttcaatttttcccagatcctgcctgatccatccaagccttctaagcggagctttatcgaggacctgctgttcaacaaggtgaccctggccgatgccggcttcatcaagcagtatggcgattgcctgggcgacatcgcagccagggacctgatctgcgcccagaagtttaatggcctgaccgtgctgccacccctgctgacagatgagatgatcgcacagtacacaagcgccctgctggccggcaccatcacatccggatggaccttcggcgcaggagccgccctccagatcccctttgccatgcagatggcctataggttcaacggcatcggcgtgacccagaatgtgctgtacgagaaccagaagctgatcgccaatcagtttaactccgccatcggcaagatccaggacagcctgtcctctacagccagcgccctgggcaagctccaggatgtggtgaatcagaacgcccaggccctgaataccctggtgaagcagctgagcagcaacttcggcgccatctctagcgtgctgaatgacatcctgagccggctggacaaggtggaggcagaggtgcagatcgaccggctgatcaccggccggctccagagcctccagacctatgtgacacagcagctgatcagggccgccgagatcagggccagcgccaatctggcagcaaccaagatgtccgagtgcgtgctgggccagtctaagagagtggacttttgtggcaagggctatcacctgatgtccttccctcagtctgccccacacggcgtggtgtttctgcacgtgacctacgtgcccgcccaggagaagaacttcaccacagcccctgccatctgccacgatggcaaggcccactttccaagggagggcgtgttcgtgtccaacggcacccactggtttgtgacacagcgcaatttctacgagccccagatcatcaccacagacaacaccttcgtgagcggcaactgtgacgtggtcatcggcatcgtgaacaataccgtgtatgatccactccagcccgagctggacagctttaaggaggagctggataagtatttcaagaatcacacctcccctgacgtggatctgggcgacatcagcggcatcaatgcctccgtggtgaacatccagaaggagatcgaccgcctgaacgaggtggctaagaatctgaacgagagcctgatcgacctccaggagctgggcaagtatgagcagtacatcaagtggccctggtacatctggctgggcttcatcgccggcctgatcgccatcgtgatggtgaccatcatgctgtgctgtatgacatcctgctgttcttgcctgaagggctgctgtagctgtggctcctgctgtaagtttgacgaggatgactctgaacctgtgctgaagggcgtgaagctgcattacacctaa (SEQ ID NO: 1)
WT S (Wuhan 스트레인) (N-말단으로부터 C-말단까지)의 단백질 서열:
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WT S (델타 스트레인) (5'-말단으로부터 3'-말단까지)의 DNA 또는 RNA 서열:
atgttcgtcttcctggtcctgctgcctctggtctcctcacagtgcgtcaatctgcgaactcggactcagctgccacctgcttatactaatagcttcaccagaggcgtgtactatcctgacaaggtgtttagaagctccgtgctgcactctacacaggatctgtttctgccattctttagcaacgtgacctggttccacgccatccacgtgagcggcaccaatggcacaaagcggttcgacaatcccgtgctgccttttaacgatggcgtgtacttcgcctctatcgagaagagcaacatcatcagaggctggatctttggcaccacactggactccaagacacagtctctgctgatcgtgaacaatgccaccaacgtggtcatcaaggtgtgcgagttccagttttgtaatgatcccttcctggacgtgtactatcacaagaacaataagagctggatggagtccggagtgtattctagcgccaacaactgcacatttgagtacgtgagccagcctttcctgatggacctggagggcaagcagggcaatttcaagaacctgagggagttcgtgtttaagaatatcgacggctacttcaaaatctactctaagcacacccccatcaacctggtgcgcgacctgcctcagggcttcagcgccctggagcccctggtggatctgcctatcggcatcaacatcacccggtttcagacactgctggccctgcacagaagctacctgacacccggcgactcctctagcggatggaccgccggcgctgccgcctactatgtgggctacctccagccccggaccttcctgctgaagtacaacgagaatggcaccatcacagacgcagtggattgcgccctggaccccctgagcgagacaaagtgtacactgaagtcctttaccgtggagaagggcatctatcagacatccaatttcagggtgcagccaaccgagtctatcgtgcgctttcctaatatcacaaacctgtgcccatttggcgaggtgttcaacgcaacccgcttcgccagcgtgtacgcctggaataggaagcggatcagcaactgcgtggccgactatagcgtgctgtacaactccgcctctttcagcacctttaagtgctatggcgtgtcccccacaaagctgaatgacctgtgctttaccaacgtctacgccgattctttcgtgatcaggggcgacgaggtgcgccagatcgcccccggccagacaggcaagatcgcagactacaattataagctgccagacgatttcaccggctgcgtgatcgcctggaacagcaacaatctggattccaaagtgggcggcaactacaattatcggtaccggctgtttagaaagagcaatctgaagcccttcgagagggacatctctacagaaatctaccaggccggcagcaagccttgcaatggcgtggagggctttaactgttatttcccactccagtcctacggcttccagcccacaaacggcgtgggctatcagccttaccgcgtggtggtgctgagctttgagctgctgcacgccccagcaacagtgtgcggccccaagaagtccaccaatctggtgaagaacaagtgcgtgaacttcaacttcaacggcctgaccggcacaggcgtgctgaccgagtccaacaagaagttcctgccatttcagcagttcggcagggacatcgcagataccacagacgccgtgcgcgacccacagaccctggagatcctggacatcacaccctgctctttcggcggcgtgagcgtgatcacacccggcaccaatacaagcaaccaggtggccgtgctgtatcagggcgtgaattgtaccgaggtgcccgtggctatccacgccgatcagctgaccccaacatggcgggtgtacagcaccggctccaacgtcttccagacaagagccggatgcctgatcggagcagagcacgtgaacaattcctatgagtgcgacatcccaatcggcgccggcatctgtgcctcttaccagacccagacaaactctcgcagaagagcccggagcgtggcctcccagtctatcatcgcctataccatgtccctgggcgccgagaacagcgtggcctactctaacaatagcatcgccatcccaaccaacttcacaatctctgtgaccacagagatcctgcccgtgtccatgaccaagacatctgtggactgcacaatgtatatctgtggcgattctaccgagtgcagcaacctgctgctccagtacggcagcttttgtacccagctgaatagagccctgacaggcatcgccgtggagcaggataagaacacacaggaggtgttcgcccaggtgaagcaaatctacaagaccccccctatcaaggactttggcggcttcaatttttcccagatcctgcctgatccatccaagccttctaagcggagctttatcgaggacctgctgttcaacaaggtgaccctggccgatgccggcttcatcaagcagtatggcgattgcctgggcgacatcgcagccagggacctgatctgcgcccagaagtttaatggcctgaccgtgctgccacccctgctgacagatgagatgatcgcacagtacacaagcgccctgctggccggcaccatcacatccggatggaccttcggcgcaggagccgccctccagatcccctttgccatgcagatggcctataggttcaacggcatcggcgtgacccagaatgtgctgtacgagaaccagaagctgatcgccaatcagtttaactccgccatcggcaagatccaggacagcctgtcctctacagccagcgccctgggcaagctccagaatgtggtgaatcagaacgcccaggccctgaataccctggtgaagcagctgagcagcaacttcggcgccatctctagcgtgctgaatgacatcctgagccggctggacaaggtggaggcagaggtgcagatcgaccggctgatcaccggccggctccagagcctccagacctatgtgacacagcagctgatcagggccgccgagatcagggccagcgccaatctggcagcaaccaagatgtccgagtgcgtgctgggccagtctaagagagtggacttttgtggcaagggctatcacctgatgtccttccctcagtctgccccacacggcgtggtgtttctgcacgtgacctacgtgcccgcccaggagaagaacttcaccacagcccctgccatctgccacgatggcaaggcccactttccaagggagggcgtgttcgtgtccaacggcacccactggtttgtgacacagcgcaatttctacgagccccagatcatcaccacagacaacaccttcgtgagcggcaactgtgacgtggtcatcggcatcgtgaacaataccgtgtatgatccactccagcccgagctggacagctttaaggaggagctggataagtatttcaagaatcacacctcccctgacgtggatctgggcgacatcagcggcatcaatgcctccgtggtgaacatccagaaggagatcgaccgcctgaacgaggtggctaagaatctgaacgagagcctgatcgacctccaggagctgggcaagtatgagcagtacatcaagtggccctggtacatctggctgggcttcatcgccggcctgatcgccatcgtgatggtgaccatcatgctgtgctgtatgacatcctgctgttcttgcctgaagggctgctgtagctgtggctcctgctgtaagtttgacgaggatgactctgaacctgtgctgaagggcgtgaagctgcattacacctaa (SEQ ID NO: 15)
WT S (델타 스트레인) (N-말단으로부터 C-말단까지)의 단백질 서열:
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WT S (Wuhan 스트레인 S-2P 스트레인) (5'-말단으로부터 3'-말단까지)의 DNA 또는 RNA 서열:
atgttcgtcttcctggtcctgctgcctctggtctcctcacagtgcgtcaatctgacaactcggactcagctgccacctgcttatactaatagcttcaccagaggcgtgtactatcctgacaaggtgtttagaagctccgtgctgcactctacacaggatctgtttctgccattctttagcaacgtgacctggttccacgccatccacgtgagcggcaccaatggcacaaagcggttcgacaatcccgtgctgccttttaacgatggcgtgtacttcgcctctaccgagaagagcaacatcatcagaggctggatctttggcaccacactggactccaagacacagtctctgctgatcgtgaacaatgccaccaacgtggtcatcaaggtgtgcgagttccagttttgtaatgatcccttcctgggcgtgtactatcacaagaacaataagagctggatggagtccgagtttagagtgtattctagcgccaacaactgcacatttgagtacgtgagccagcctttcctgatggacctggagggcaagcagggcaatttcaagaacctgagggagttcgtgtttaagaatatcgacggctacttcaaaatctactctaagcacacccccatcaacctggtgcgcgacctgcctcagggcttcagcgccctggagcccctggtggatctgcctatcggcatcaacatcacccggtttcagacactgctggccctgcacagaagctacctgacacccggcgactcctctagcggatggaccgccggcgctgccgcctactatgtgggctacctccagccccggaccttcctgctgaagtacaacgagaatggcaccatcacagacgcagtggattgcgccctggaccccctgagcgagacaaagtgtacactgaagtcctttaccgtggagaagggcatctatcagacatccaatttcagggtgcagccaaccgagtctatcgtgcgctttcctaatatcacaaacctgtgcccatttggcgaggtgttcaacgcaacccgcttcgccagcgtgtacgcctggaataggaagcggatcagcaactgcgtggccgactatagcgtgctgtacaactccgcctctttcagcacctttaagtgctatggcgtgtcccccacaaagctgaatgacctgtgctttaccaacgtctacgccgattctttcgtgatcaggggcgacgaggtgcgccagatcgcccccggccagacaggcaagatcgcagactacaattataagctgccagacgatttcaccggctgcgtgatcgcctggaacagcaacaatctggattccaaagtgggcggcaactacaattatctgtaccggctgtttagaaagagcaatctgaagcccttcgagagggacatctctacagaaatctaccaggccggcagcaccccttgcaatggcgtggagggctttaactgttatttcccactccagtcctacggcttccagcccacaaacggcgtgggctatcagccttaccgcgtggtggtgctgagctttgagctgctgcacgccccagcaacagtgtgcggccccaagaagtccaccaatctggtgaagaacaagtgcgtgaacttcaacttcaacggcctgaccggcacaggcgtgctgaccgagtccaacaagaagttcctgccatttcagcagttcggcagggacatcgcagataccacagacgccgtgcgcgacccacagaccctggagatcctggacatcacaccctgctctttcggcggcgtgagcgtgatcacacccggcaccaatacaagcaaccaggtggccgtgctgtatcaggacgtgaattgtaccgaggtgcccgtggctatccacgccgatcagctgaccccaacatggcgggtgtacagcaccggctccaacgtcttccagacaagagccggatgcctgatcggagcagagcacgtgaacaattcctatgagtgcgacatcccaatcggcgccggcatctgtgcctcttaccagacccagacaaactctcccagaagagcccggagcgtggcctcccagtctatcatcgcctataccatgtccctgggcgccgagaacagcgtggcctactctaacaatagcatcgccatcccaaccaacttcacaatctctgtgaccacagagatcctgcccgtgtccatgaccaagacatctgtggactgcacaatgtatatctgtggcgattctaccgagtgcagcaacctgctgctccagtacggcagcttttgtacccagctgaatagagccctgacaggcatcgccgtggagcaggataagaacacacaggaggtgttcgcccaggtgaagcaaatctacaagaccccccctatcaaggactttggcggcttcaatttttcccagatcctgcctgatccatccaagccttctaagcggagctttatcgaggacctgctgttcaacaaggtgaccctggccgatgccggcttcatcaagcagtatggcgattgcctgggcgacatcgcagccagggacctgatctgcgcccagaagtttaatggcctgaccgtgctgccacccctgctgacagatgagatgatcgcacagtacacaagcgccctgctggccggcaccatcacatccggatggaccttcggcgcaggagccgccctccagatcccctttgccatgcagatggcctataggttcaacggcatcggcgtgacccagaatgtgctgtacgagaaccagaagctgatcgccaatcagtttaactccgccatcggcaagatccaggacagcctgtcctctacagccagcgccctgggcaagctccaggatgtggtgaatcagaacgcccaggccctgaataccctggtgaagcagctgagcagcaacttcggcgccatctctagcgtgctgaatgacatcctgagccggctggacccgccggaggcagaggtgcagatcgaccggctgatcaccggccggctccagagcctccagacctatgtgacacagcagctgatcagggccgccgagatcagggccagcgccaatctggcagcaaccaagatgtccgagtgcgtgctgggccagtctaagagagtggacttttgtggcaagggctatcacctgatgtccttccctcagtctgccccacacggcgtggtgtttctgcacgtgacctacgtgcccgcccaggagaagaacttcaccacagcccctgccatctgccacgatggcaaggcccactttccaagggagggcgtgttcgtgtccaacggcacccactggtttgtgacacagcgcaatttctacgagccccagatcatcaccacagacaacaccttcgtgagcggcaactgtgacgtggtcatcggcatcgtgaacaataccgtgtatgatccactccagcccgagctggacagctttaaggaggagctggataagtatttcaagaatcacacctcccctgacgtggatctgggcgacatcagcggcatcaatgcctccgtggtgaacatccagaaggagatcgaccgcctgaacgaggtggctaagaatctgaacgagagcctgatcgacctccaggagctgggcaagtatgagcagtacatcaagtggccctggtacatctggctgggcttcatcgccggcctgatcgccatcgtgatggtgaccatcatgctgtgctgtatgacatcctgctgttcttgcctgaagggctgctgtagctgtggctcctgctgtaagtttgacgaggatgactctgaacctgtgctgaagggcgtgaagctgcattacacctaa (SEQ ID NO: 17)
WT S (Wuhan 스트레인 S-2P 스트레인) (N-말단으로부터 C-말단까지)의 단백질 서열:
MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQDVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDPPEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT (SEQ ID NO: 18)
WT S (Delta S-2P 스트레인) (5'-말단으로부터 3'-말단까지)의 DNA 또는 RNA 서열:
atgttcgtcttcctggtcctgctgcctctggtctcctcacagtgcgtcaatctgcgaactcggactcagctgccacctgcttatactaatagcttcaccagaggcgtgtactatcctgacaaggtgtttagaagctccgtgctgcactctacacaggatctgtttctgccattctttagcaacgtgacctggttccacgccatccacgtgagcggcaccaatggcacaaagcggttcgacaatcccgtgctgccttttaacgatggcgtgtacttcgcctctatcgagaagagcaacatcatcagaggctggatctttggcaccacactggactccaagacacagtctctgctgatcgtgaacaatgccaccaacgtggtcatcaaggtgtgcgagttccagttttgtaatgatcccttcctggacgtgtactatcacaagaacaataagagctggatggagtccggagtgtattctagcgccaacaactgcacatttgagtacgtgagccagcctttcctgatggacctggagggcaagcagggcaatttcaagaacctgagggagttcgtgtttaagaatatcgacggctacttcaaaatctactctaagcacacccccatcaacctggtgcgcgacctgcctcagggcttcagcgccctggagcccctggtggatctgcctatcggcatcaacatcacccggtttcagacactgctggccctgcacagaagctacctgacacccggcgactcctctagcggatggaccgccggcgctgccgcctactatgtgggctacctccagccccggaccttcctgctgaagtacaacgagaatggcaccatcacagacgcagtggattgcgccctggaccccctgagcgagacaaagtgtacactgaagtcctttaccgtggagaagggcatctatcagacatccaatttcagggtgcagccaaccgagtctatcgtgcgctttcctaatatcacaaacctgtgcccatttggcgaggtgttcaacgcaacccgcttcgccagcgtgtacgcctggaataggaagcggatcagcaactgcgtggccgactatagcgtgctgtacaactccgcctctttcagcacctttaagtgctatggcgtgtcccccacaaagctgaatgacctgtgctttaccaacgtctacgccgattctttcgtgatcaggggcgacgaggtgcgccagatcgcccccggccagacaggcaagatcgcagactacaattataagctgccagacgatttcaccggctgcgtgatcgcctggaacagcaacaatctggattccaaagtgggcggcaactacaattatcggtaccggctgtttagaaagagcaatctgaagcccttcgagagggacatctctacagaaatctaccaggccggcagcaagccttgcaatggcgtggagggctttaactgttatttcccactccagtcctacggcttccagcccacaaacggcgtgggctatcagccttaccgcgtggtggtgctgagctttgagctgctgcacgccccagcaacagtgtgcggccccaagaagtccaccaatctggtgaagaacaagtgcgtgaacttcaacttcaacggcctgaccggcacaggcgtgctgaccgagtccaacaagaagttcctgccatttcagcagttcggcagggacatcgcagataccacagacgccgtgcgcgacccacagaccctggagatcctggacatcacaccctgctctttcggcggcgtgagcgtgatcacacccggcaccaatacaagcaaccaggtggccgtgctgtatcagggcgtgaattgtaccgaggtgcccgtggctatccacgccgatcagctgaccccaacatggcgggtgtacagcaccggctccaacgtcttccagacaagagccggatgcctgatcggagcagagcacgtgaacaattcctatgagtgcgacatcccaatcggcgccggcatctgtgcctcttaccagacccagacaaactctcgcagaagagcccggagcgtggcctcccagtctatcatcgcctataccatgtccctgggcgccgagaacagcgtggcctactctaacaatagcatcgccatcccaaccaacttcacaatctctgtgaccacagagatcctgcccgtgtccatgaccaagacatctgtggactgcacaatgtatatctgtggcgattctaccgagtgcagcaacctgctgctccagtacggcagcttttgtacccagctgaatagagccctgacaggcatcgccgtggagcaggataagaacacacaggaggtgttcgcccaggtgaagcaaatctacaagaccccccctatcaaggactttggcggcttcaatttttcccagatcctgcctgatccatccaagccttctaagcggagctttatcgaggacctgctgttcaacaaggtgaccctggccgatgccggcttcatcaagcagtatggcgattgcctgggcgacatcgcagccagggacctgatctgcgcccagaagtttaatggcctgaccgtgctgccacccctgctgacagatgagatgatcgcacagtacacaagcgccctgctggccggcaccatcacatccggatggaccttcggcgcaggagccgccctccagatcccctttgccatgcagatggcctataggttcaacggcatcggcgtgacccagaatgtgctgtacgagaaccagaagctgatcgccaatcagtttaactccgccatcggcaagatccaggacagcctgtcctctacagccagcgccctgggcaagctccagaatgtggtgaatcagaacgcccaggccctgaataccctggtgaagcagctgagcagcaacttcggcgccatctctagcgtgctgaatgacatcctgagccggctggacccgccggaggcagaggtgcagatcgaccggctgatcaccggccggctccagagcctccagacctatgtgacacagcagctgatcagggccgccgagatcagggccagcgccaatctggcagcaaccaagatgtccgagtgcgtgctgggccagtctaagagagtggacttttgtggcaagggctatcacctgatgtccttccctcagtctgccccacacggcgtggtgtttctgcacgtgacctacgtgcccgcccaggagaagaacttcaccacagcccctgccatctgccacgatggcaaggcccactttccaagggagggcgtgttcgtgtccaacggcacccactggtttgtgacacagcgcaatttctacgagccccagatcatcaccacagacaacaccttcgtgagcggcaactgtgacgtggtcatcggcatcgtgaacaataccgtgtatgatccactccagcccgagctggacagctttaaggaggagctggataagtatttcaagaatcacacctcccctgacgtggatctgggcgacatcagcggcatcaatgcctccgtggtgaacatccagaaggagatcgaccgcctgaacgaggtggctaagaatctgaacgagagcctgatcgacctccaggagctgggcaagtatgagcagtacatcaagtggccctggtacatctggctgggcttcatcgccggcctgatcgccatcgtgatggtgaccatcatgctgtgctgtatgacatcctgctgttcttgcctgaagggctgctgtagctgtggctcctgctgtaagtttgacgaggatgactctgaacctgtgctgaagggcgtgaagctgcattacacctaa (SEQ ID NO: 19)
WT S (델타 스트레인 S-2P 스트레인) (N-말단으로부터 C-말단까지)의 단백질 서열:
MFVFLVLLPLVSSQCVNLRTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASIEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLDVYYHKNNKSWMESGVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYRYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSKPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQGVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSRRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQNVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDPPEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT (SEQ ID NO: 20)
Wuhan 스트레인 (5'-말단으로부터 3'-말단까지)에 대한 S-(deg-RBD)의 DNA 또는 RNA 서열:
atgttcgtcttcctggtcctgctgcctctggtctcctcacagtgcgtcaatctgacaactcggactcagctgccacctgcttatactaatagcttcaccagaggcgtgtactatcctgacaaggtgtttagaagctccgtgctgcactctacacaggatctgtttctgccattctttagcaacgtgacctggttccacgccatccacgtgagcggcaccaatggcacaaagcggttcgacaatcccgtgctgccttttaacgatggcgtgtacttcgcctctaccgagaagagcaacatcatcagaggctggatctttggcaccacactggactccaagacacagtctctgctgatcgtgaacaatgccaccaacgtggtcatcaaggtgtgcgagttccagttttgtaatgatcccttcctgggcgtgtactatcacaagaacaataagagctggatggagtccgagtttagagtgtattctagcgccaacaactgcacatttgagtacgtgagccagcctttcctgatggacctggagggcaagcagggcaatttcaagaacctgagggagttcgtgtttaagaatatcgacggctacttcaaaatctactctaagcacacccccatcaacctggtgcgcgacctgcctcagggcttcagcgccctggagcccctggtggatctgcctatcggcatcaacatcacccggtttcagacactgctggccctgcacagaagctacctgacacccggcgactcctctagcggatggaccgccggcgctgccgcctactatgtgggctacctccagccccggaccttcctgctgaagtacaacgagaatggcaccatcacagacgcagtggattgcgccctggaccccctgagcgagacaaagtgtacactgaagtcctttaccgtggagaagggcatctatcagacatccaatttcagggtgcagccagccgaggcgatcgtgcgctttcctgaaatcacaaacctgtgcccatttggcgaggtgttcgaggcaacccgcttcgccagcgtgtacgcctggaataggaagcggatcagcaactgcgtggccgactatagcgtgctgtacaactccgcctctttcagcacctttaagtgctatggcgtgtcccccacaaagctgaatgacctgtgctttaccaacgtctacgccgattctttcgtgatcaggggcgacgaggtgcgccagatcgcccccggccagacaggcaagatcgcagactacaattataagctgccagacgatttcaccggctgcgtgatcgcctggaacagcaacaatctggattccaaagtgggcggcaactacaattatctgtaccggctgtttagaaagagcaatctgaagcccttcgagagggacatctctacagaaatctaccaggccggcagcaccccttgcaatggcgtggagggctttaactgttatttcccactccagtcctacggcttccagcccacaaacggcgtgggctatcagccttaccgcgtggtggtgctgagctttgagctgctgcacgccccagcaacagtgtgcggccccaagaagtccaccaatctggtgaagaacaagtgcgtgaacttcaacttcaacggcctgaccggcacaggcgtgctgaccgagtccaacaagaagttcctgccatttcagcagttcggcagggacatcgcagataccacagacgccgtgcgcgacccacagaccctggagatcctggacatcacaccctgctctttcggcggcgtgagcgtgatcacacccggcaccaatacaagcaaccaggtggccgtgctgtatcaggacgtgaattgtaccgaggtgcccgtggctatccacgccgatcagctgaccccaacatggcgggtgtacagcaccggctccaacgtcttccagacaagagccggatgcctgatcggagcagagcacgtgaacaattcctatgagtgcgacatcccaatcggcgccggcatctgtgcctcttaccagacccagacaaactctcccagaagagcccggagcgtggcctcccagtctatcatcgcctataccatgtccctgggcgccgagaacagcgtggcctactctaacaatagcatcgccatcccaaccaacttcacaatctctgtgaccacagagatcctgcccgtgtccatgaccaagacatctgtggactgcacaatgtatatctgtggcgattctaccgagtgcagcaacctgctgctccagtacggcagcttttgtacccagctgaatagagccctgacaggcatcgccgtggagcaggataagaacacacaggaggtgttcgcccaggtgaagcaaatctacaagaccccccctatcaaggactttggcggcttcaatttttcccagatcctgcctgatccatccaagccttctaagcggagctttatcgaggacctgctgttcaacaaggtgaccctggccgatgccggcttcatcaagcagtatggcgattgcctgggcgacatcgcagccagggacctgatctgcgcccagaagtttaatggcctgaccgtgctgccacccctgctgacagatgagatgatcgcacagtacacaagcgccctgctggccggcaccatcacatccggatggaccttcggcgcaggagccgccctccagatcccctttgccatgcagatggcctataggttcaacggcatcggcgtgacccagaatgtgctgtacgagaaccagaagctgatcgccaatcagtttaactccgccatcggcaagatccaggacagcctgtcctctacagccagcgccctgggcaagctccaggatgtggtgaatcagaacgcccaggccctgaataccctggtgaagcagctgagcagcaacttcggcgccatctctagcgtgctgaatgacatcctgagccggctggacaaggtggaggcagaggtgcagatcgaccggctgatcaccggccggctccagagcctccagacctatgtgacacagcagctgatcagggccgccgagatcagggccagcgccaatctggcagcaaccaagatgtccgagtgcgtgctgggccagtctaagagagtggacttttgtggcaagggctatcacctgatgtccttccctcagtctgccccacacggcgtggtgtttctgcacgtgacctacgtgcccgcccaggagaagaacttcaccacagcccctgccatctgccacgatggcaaggcccactttccaagggagggcgtgttcgtgtccaacggcacccactggtttgtgacacagcgcaatttctacgagccccagatcatcaccacagacaacaccttcgtgagcggcaactgtgacgtggtcatcggcatcgtgaacaataccgtgtatgatccactccagcccgagctggacagctttaaggaggagctggataagtatttcaagaatcacacctcccctgacgtggatctgggcgacatcagcggcatcaatgcctccgtggtgaacatccagaaggagatcgaccgcctgaacgaggtggctaagaatctgaacgagagcctgatcgacctccaggagctgggcaagtatgagcagtacatcaagtggccctggtacatctggctgggcttcatcgccggcctgatcgccatcgtgatggtgaccatcatgctgtgctgtatgacatcctgctgttcttgcctgaagggctgctgtagctgtggctcctgctgtaagtttgacgaggatgactctgaacctgtgctgaagggcgtgaagctgcattacacctaa (SEQ ID NO: 3)
Wuhan 스트레인 (N-말단으로부터 C-말단까지)에 대한 S-(deg-RBD)의 단백질 서열:
MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPAEAIVRFPQITNLCPFGEVFQATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQDVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDPPEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT (SEQ ID NO: 4).
델타 스트레인 (5'-말단으로부터 3'-말단까지)에 대한 S-(deg-RBD)의 DNA 또는 RNA 서열:
atgttcgtcttcctggtcctgctgcctctggtctcctcacagtgcgtcaatctgcgaactcggactcagctgccacctgcttatactaatagcttcaccagaggcgtgtactatcctgacaaggtgtttagaagctccgtgctgcactctacacaggatctgtttctgccattctttagcaacgtgacctggttccacgccatccacgtgagcggcaccaatggcacaaagcggttcgacaatcccgtgctgccttttaacgatggcgtgtacttcgcctctatcgagaagagcaacatcatcagaggctggatctttggcaccacactggactccaagacacagtctctgctgatcgtgaacaatgccaccaacgtggtcatcaaggtgtgcgagttccagttttgtaatgatcccttcctggacgtgtactatcacaagaacaataagagctggatggagtccggagtgtattctagcgccaacaactgcacatttgagtacgtgagccagcctttcctgatggacctggagggcaagcagggcaatttcaagaacctgagggagttcgtgtttaagaatatcgacggctacttcaaaatctactctaagcacacccccatcaacctggtgcgcgacctgcctcagggcttcagcgccctggagcccctggtggatctgcctatcggcatcaacatcacccggtttcagacactgctggccctgcacagaagctacctgacacccggcgactcctctagcggatggaccgccggcgctgccgcctactatgtgggctacctccagccccggaccttcctgctgaagtacaacgagaatggcaccatcacagacgcagtggattgcgccctggaccccctgagcgagacaaagtgtacactgaagtcctttaccgtggagaagggcatctatcagacatccaatttcagggtgcagccagccgaggcgatcgtgcgctttcctgaaatcacaaacctgtgcccatttggcgaggtgttcgaggcaacccgcttcgccagcgtgtacgcctggaataggaagcggatcagcaactgcgtggccgactatagcgtgctgtacaactccgcctctttcagcacctttaagtgctatggcgtgtcccccacaaagctgaatgacctgtgctttaccaacgtctacgccgattctttcgtgatcaggggcgacgaggtgcgccagatcgcccccggccagacaggcaagatcgcagactacaattataagctgccagacgatttcaccggctgcgtgatcgcctggaacagcaacaatctggattccaaagtgggcggcaactacaattatcggtaccggctgtttagaaagagcaatctgaagcccttcgagagggacatctctacagaaatctaccaggccggcagcaagccttgcaatggcgtggagggctttaactgttatttcccactccagtcctacggcttccagcccacaaacggcgtgggctatcagccttaccgcgtggtggtgctgagctttgagctgctgcacgccccagcaacagtgtgcggccccaagaagtccaccaatctggtgaagaacaagtgcgtgaacttcaacttcaacggcctgaccggcacaggcgtgctgaccgagtccaacaagaagttcctgccatttcagcagttcggcagggacatcgcagataccacagacgccgtgcgcgacccacagaccctggagatcctggacatcacaccctgctctttcggcggcgtgagcgtgatcacacccggcaccaatacaagcaaccaggtggccgtgctgtatcagggcgtgaattgtaccgaggtgcccgtggctatccacgccgatcagctgaccccaacatggcgggtgtacagcaccggctccaacgtcttccagacaagagccggatgcctgatcggagcagagcacgtgaacaattcctatgagtgcgacatcccaatcggcgccggcatctgtgcctcttaccagacccagacaaactctcgcagaagagcccggagcgtggcctcccagtctatcatcgcctataccatgtccctgggcgccgagaacagcgtggcctactctaacaatagcatcgccatcccaaccaacttcacaatctctgtgaccacagagatcctgcccgtgtccatgaccaagacatctgtggactgcacaatgtatatctgtggcgattctaccgagtgcagcaacctgctgctccagtacggcagcttttgtacccagctgaatagagccctgacaggcatcgccgtggagcaggataagaacacacaggaggtgttcgcccaggtgaagcaaatctacaagaccccccctatcaaggactttggcggcttcaatttttcccagatcctgcctgatccatccaagccttctaagcggagctttatcgaggacctgctgttcaacaaggtgaccctggccgatgccggcttcatcaagcagtatggcgattgcctgggcgacatcgcagccagggacctgatctgcgcccagaagtttaatggcctgaccgtgctgccacccctgctgacagatgagatgatcgcacagtacacaagcgccctgctggccggcaccatcacatccggatggaccttcggcgcaggagccgccctccagatcccctttgccatgcagatggcctataggttcaacggcatcggcgtgacccagaatgtgctgtacgagaaccagaagctgatcgccaatcagtttaactccgccatcggcaagatccaggacagcctgtcctctacagccagcgccctgggcaagctccagaatgtggtgaatcagaacgcccaggccctgaataccctggtgaagcagctgagcagcaacttcggcgccatctctagcgtgctgaatgacatcctgagccggctggacaaggtggaggcagaggtgcagatcgaccggctgatcaccggccggctccagagcctccagacctatgtgacacagcagctgatcagggccgccgagatcagggccagcgccaatctggcagcaaccaagatgtccgagtgcgtgctgggccagtctaagagagtggacttttgtggcaagggctatcacctgatgtccttccctcagtctgccccacacggcgtggtgtttctgcacgtgacctacgtgcccgcccaggagaagaacttcaccacagcccctgccatctgccacgatggcaaggcccactttccaagggagggcgtgttcgtgtccaacggcacccactggtttgtgacacagcgcaatttctacgagccccagatcatcaccacagacaacaccttcgtgagcggcaactgtgacgtggtcatcggcatcgtgaacaataccgtgtatgatccactccagcccgagctggacagctttaaggaggagctggataagtatttcaagaatcacacctcccctgacgtggatctgggcgacatcagcggcatcaatgcctccgtggtgaacatccagaaggagatcgaccgcctgaacgaggtggctaagaatctgaacgagagcctgatcgacctccaggagctgggcaagtatgagcagtacatcaagtggccctggtacatctggctgggcttcatcgccggcctgatcgccatcgtgatggtgaccatcatgctgtgctgtatgacatcctgctgttcttgcctgaagggctgctgtagctgtggctcctgctgtaagtttgacgaggatgactctgaacctgtgctgaagggcgtgaagctgcattacacctaa (SEQ ID NO: 21)
델타 스트레인 (N-말단으로부터 C-말단까지)에 대한 S-(deg-RBD)의 단백질 서열:
MFVFLVLLPLVSSQCVNLRTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASIEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLDVYYHKNNKSWMESGVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPAEAIVRFPQITNLCPFGEVFQATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYRYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSKPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQGVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSRRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQNVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT (SEQ ID NO: 22)
Wuhan S-2P 스트레인 (5'-말단으로부터 3'-말단까지)에 대한 S-(deg-RBD)의 DNA 또는 RNA 서열:
atgttcgtcttcctggtcctgctgcctctggtctcctcacagtgcgtcaatctgacaactcggactcagctgccacctgcttatactaatagcttcaccagaggcgtgtactatcctgacaaggtgtttagaagctccgtgctgcactctacacaggatctgtttctgccattctttagcaacgtgacctggttccacgccatccacgtgagcggcaccaatggcacaaagcggttcgacaatcccgtgctgccttttaacgatggcgtgtacttcgcctctaccgagaagagcaacatcatcagaggctggatctttggcaccacactggactccaagacacagtctctgctgatcgtgaacaatgccaccaacgtggtcatcaaggtgtgcgagttccagttttgtaatgatcccttcctgggcgtgtactatcacaagaacaataagagctggatggagtccgagtttagagtgtattctagcgccaacaactgcacatttgagtacgtgagccagcctttcctgatggacctggagggcaagcagggcaatttcaagaacctgagggagttcgtgtttaagaatatcgacggctacttcaaaatctactctaagcacacccccatcaacctggtgcgcgacctgcctcagggcttcagcgccctggagcccctggtggatctgcctatcggcatcaacatcacccggtttcagacactgctggccctgcacagaagctacctgacacccggcgactcctctagcggatggaccgccggcgctgccgcctactatgtgggctacctccagccccggaccttcctgctgaagtacaacgagaatggcaccatcacagacgcagtggattgcgccctggaccccctgagcgagacaaagtgtacactgaagtcctttaccgtggagaagggcatctatcagacatccaatttcagggtgcagccagccgaggcgatcgtgcgctttcctgaaatcacaaacctgtgcccatttggcgaggtgttcgaggcaacccgcttcgccagcgtgtacgcctggaataggaagcggatcagcaactgcgtggccgactatagcgtgctgtacaactccgcctctttcagcacctttaagtgctatggcgtgtcccccacaaagctgaatgacctgtgctttaccaacgtctacgccgattctttcgtgatcaggggcgacgaggtgcgccagatcgcccccggccagacaggcaagatcgcagactacaattataagctgccagacgatttcaccggctgcgtgatcgcctggaacagcaacaatctggattccaaagtgggcggcaactacaattatctgtaccggctgtttagaaagagcaatctgaagcccttcgagagggacatctctacagaaatctaccaggccggcagcaccccttgcaatggcgtggagggctttaactgttatttcccactccagtcctacggcttccagcccacaaacggcgtgggctatcagccttaccgcgtggtggtgctgagctttgagctgctgcacgccccagcaacagtgtgcggccccaagaagtccaccaatctggtgaagaacaagtgcgtgaacttcaacttcaacggcctgaccggcacaggcgtgctgaccgagtccaacaagaagttcctgccatttcagcagttcggcagggacatcgcagataccacagacgccgtgcgcgacccacagaccctggagatcctggacatcacaccctgctctttcggcggcgtgagcgtgatcacacccggcaccaatacaagcaaccaggtggccgtgctgtatcaggacgtgaattgtaccgaggtgcccgtggctatccacgccgatcagctgaccccaacatggcgggtgtacagcaccggctccaacgtcttccagacaagagccggatgcctgatcggagcagagcacgtgaacaattcctatgagtgcgacatcccaatcggcgccggcatctgtgcctcttaccagacccagacaaactctcccagaagagcccggagcgtggcctcccagtctatcatcgcctataccatgtccctgggcgccgagaacagcgtggcctactctaacaatagcatcgccatcccaaccaacttcacaatctctgtgaccacagagatcctgcccgtgtccatgaccaagacatctgtggactgcacaatgtatatctgtggcgattctaccgagtgcagcaacctgctgctccagtacggcagcttttgtacccagctgaatagagccctgacaggcatcgccgtggagcaggataagaacacacaggaggtgttcgcccaggtgaagcaaatctacaagaccccccctatcaaggactttggcggcttcaatttttcccagatcctgcctgatccatccaagccttctaagcggagctttatcgaggacctgctgttcaacaaggtgaccctggccgatgccggcttcatcaagcagtatggcgattgcctgggcgacatcgcagccagggacctgatctgcgcccagaagtttaatggcctgaccgtgctgccacccctgctgacagatgagatgatcgcacagtacacaagcgccctgctggccggcaccatcacatccggatggaccttcggcgcaggagccgccctccagatcccctttgccatgcagatggcctataggttcaacggcatcggcgtgacccagaatgtgctgtacgagaaccagaagctgatcgccaatcagtttaactccgccatcggcaagatccaggacagcctgtcctctacagccagcgccctgggcaagctccaggatgtggtgaatcagaacgcccaggccctgaataccctggtgaagcagctgagcagcaacttcggcgccatctctagcgtgctgaatgacatcctgagccggctggacccgccggaggcagaggtgcagatcgaccggctgatcaccggccggctccagagcctccagacctatgtgacacagcagctgatcagggccgccgagatcagggccagcgccaatctggcagcaaccaagatgtccgagtgcgtgctgggccagtctaagagagtggacttttgtggcaagggctatcacctgatgtccttccctcagtctgccccacacggcgtggtgtttctgcacgtgacctacgtgcccgcccaggagaagaacttcaccacagcccctgccatctgccacgatggcaaggcccactttccaagggagggcgtgttcgtgtccaacggcacccactggtttgtgacacagcgcaatttctacgagccccagatcatcaccacagacaacaccttcgtgagcggcaactgtgacgtggtcatcggcatcgtgaacaataccgtgtatgatccactccagcccgagctggacagctttaaggaggagctggataagtatttcaagaatcacacctcccctgacgtggatctgggcgacatcagcggcatcaatgcctccgtggtgaacatccagaaggagatcgaccgcctgaacgaggtggctaagaatctgaacgagagcctgatcgacctccaggagctgggcaagtatgagcagtacatcaagtggccctggtacatctggctgggcttcatcgccggcctgatcgccatcgtgatggtgaccatcatgctgtgctgtatgacatcctgctgttcttgcctgaagggctgctgtagctgtggctcctgctgtaagtttgacgaggatgactctgaacctgtgctgaagggcgtgaagctgcattacacctaa (SEQ ID NO: 23)
Wuhan S-2P 스트레인 (N-말단으로부터 C-말단까지)에 대한 S-(deg-RBD)의 단백질 서열:
MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPAEAIVRFPQITNLCPFGEVFQATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQDVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDPPEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT (SEQ ID NO: 24)
델타 S-2P 스트레인 (5'-말단으로부터 3'-말단까지)에 대한 S-(deg-RBD)의 DNA 또는 RNA 서열:
atgttcgtcttcctggtcctgctgcctctggtctcctcacagtgcgtcaatctgcgaactcggactcagctgccacctgcttatactaatagcttcaccagaggcgtgtactatcctgacaaggtgtttagaagctccgtgctgcactctacacaggatctgtttctgccattctttagcaacgtgacctggttccacgccatccacgtgagcggcaccaatggcacaaagcggttcgacaatcccgtgctgccttttaacgatggcgtgtacttcgcctctatcgagaagagcaacatcatcagaggctggatctttggcaccacactggactccaagacacagtctctgctgatcgtgaacaatgccaccaacgtggtcatcaaggtgtgcgagttccagttttgtaatgatcccttcctggacgtgtactatcacaagaacaataagagctggatggagtccggagtgtattctagcgccaacaactgcacatttgagtacgtgagccagcctttcctgatggacctggagggcaagcagggcaatttcaagaacctgagggagttcgtgtttaagaatatcgacggctacttcaaaatctactctaagcacacccccatcaacctggtgcgcgacctgcctcagggcttcagcgccctggagcccctggtggatctgcctatcggcatcaacatcacccggtttcagacactgctggccctgcacagaagctacctgacacccggcgactcctctagcggatggaccgccggcgctgccgcctactatgtgggctacctccagccccggaccttcctgctgaagtacaacgagaatggcaccatcacagacgcagtggattgcgccctggaccccctgagcgagacaaagtgtacactgaagtcctttaccgtggagaagggcatctatcagacatccaatttcagggtgcagccagccgaggcgatcgtgcgctttcctgaaatcacaaacctgtgcccatttggcgaggtgttcgaggcaacccgcttcgccagcgtgtacgcctggaataggaagcggatcagcaactgcgtggccgactatagcgtgctgtacaactccgcctctttcagcacctttaagtgctatggcgtgtcccccacaaagctgaatgacctgtgctttaccaacgtctacgccgattctttcgtgatcaggggcgacgaggtgcgccagatcgcccccggccagacaggcaagatcgcagactacaattataagctgccagacgatttcaccggctgcgtgatcgcctggaacagcaacaatctggattccaaagtgggcggcaactacaattatcggtaccggctgtttagaaagagcaatctgaagcccttcgagagggacatctctacagaaatctaccaggccggcagcaagccttgcaatggcgtggagggctttaactgttatttcccactccagtcctacggcttccagcccacaaacggcgtgggctatcagccttaccgcgtggtggtgctgagctttgagctgctgcacgccccagcaacagtgtgcggccccaagaagtccaccaatctggtgaagaacaagtgcgtgaacttcaacttcaacggcctgaccggcacaggcgtgctgaccgagtccaacaagaagttcctgccatttcagcagttcggcagggacatcgcagataccacagacgccgtgcgcgacccacagaccctggagatcctggacatcacaccctgctctttcggcggcgtgagcgtgatcacacccggcaccaatacaagcaaccaggtggccgtgctgtatcagggcgtgaattgtaccgaggtgcccgtggctatccacgccgatcagctgaccccaacatggcgggtgtacagcaccggctccaacgtcttccagacaagagccggatgcctgatcggagcagagcacgtgaacaattcctatgagtgcgacatcccaatcggcgccggcatctgtgcctcttaccagacccagacaaactctcgcagaagagcccggagcgtggcctcccagtctatcatcgcctataccatgtccctgggcgccgagaacagcgtggcctactctaacaatagcatcgccatcccaaccaacttcacaatctctgtgaccacagagatcctgcccgtgtccatgaccaagacatctgtggactgcacaatgtatatctgtggcgattctaccgagtgcagcaacctgctgctccagtacggcagcttttgtacccagctgaatagagccctgacaggcatcgccgtggagcaggataagaacacacaggaggtgttcgcccaggtgaagcaaatctacaagaccccccctatcaaggactttggcggcttcaatttttcccagatcctgcctgatccatccaagccttctaagcggagctttatcgaggacctgctgttcaacaaggtgaccctggccgatgccggcttcatcaagcagtatggcgattgcctgggcgacatcgcagccagggacctgatctgcgcccagaagtttaatggcctgaccgtgctgccacccctgctgacagatgagatgatcgcacagtacacaagcgccctgctggccggcaccatcacatccggatggaccttcggcgcaggagccgccctccagatcccctttgccatgcagatggcctataggttcaacggcatcggcgtgacccagaatgtgctgtacgagaaccagaagctgatcgccaatcagtttaactccgccatcggcaagatccaggacagcctgtcctctacagccagcgccctgggcaagctccagaatgtggtgaatcagaacgcccaggccctgaataccctggtgaagcagctgagcagcaacttcggcgccatctctagcgtgctgaatgacatcctgagccggctggacccgccggaggcagaggtgcagatcgaccggctgatcaccggccggctccagagcctccagacctatgtgacacagcagctgatcagggccgccgagatcagggccagcgccaatctggcagcaaccaagatgtccgagtgcgtgctgggccagtctaagagagtggacttttgtggcaagggctatcacctgatgtccttccctcagtctgccccacacggcgtggtgtttctgcacgtgacctacgtgcccgcccaggagaagaacttcaccacagcccctgccatctgccacgatggcaaggcccactttccaagggagggcgtgttcgtgtccaacggcacccactggtttgtgacacagcgcaatttctacgagccccagatcatcaccacagacaacaccttcgtgagcggcaactgtgacgtggtcatcggcatcgtgaacaataccgtgtatgatccactccagcccgagctggacagctttaaggaggagctggataagtatttcaagaatcacacctcccctgacgtggatctgggcgacatcagcggcatcaatgcctccgtggtgaacatccagaaggagatcgaccgcctgaacgaggtggctaagaatctgaacgagagcctgatcgacctccaggagctgggcaagtatgagcagtacatcaagtggccctggtacatctggctgggcttcatcgccggcctgatcgccatcgtgatggtgaccatcatgctgtgctgtatgacatcctgctgttcttgcctgaagggctgctgtagctgtggctcctgctgtaagtttgacgaggatgactctgaacctgtgctgaagggcgtgaagctgcattacacctaa (SEQ ID NO: 25)
델타 S-2P 스트레인 (N-말단으로부터 C-말단까지)에 대한 S-(deg-RBD)의 단백질 서열:
MFVFLVLLPLVSSQCVNLRTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASIEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLDVYYHKNNKSWMESGVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPAEAIVRFPQITNLCPFGEVFQATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYRYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSKPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQGVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSRRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQNVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDPPEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT (SEQ ID NO: 26)
Wuhan 스트레인 (5'-말단으로부터 3'-말단까지)에 대한 S-(deg-S2)의 DNA 또는 RNA 서열:
atgttcgtcttcctggtcctgctgcctctggtctcctcacagtgcgtcaatctgacaactcggactcagctgccacctgcttatactaatagcttcaccagaggcgtgtactatcctgacaaggtgtttagaagctccgtgctgcactctacacaggatctgtttctgccattctttagcaacgtgacctggttccacgccatccacgtgagcggcaccaatggcacaaagcggttcgacaatcccgtgctgccttttaacgatggcgtgtacttcgcctctaccgagaagagcaacatcatcagaggctggatctttggcaccacactggactccaagacacagtctctgctgatcgtgaacaatgccaccaacgtggtcatcaaggtgtgcgagttccagttttgtaatgatcccttcctgggcgtgtactatcacaagaacaataagagctggatggagtccgagtttagagtgtattctagcgccaacaactgcacatttgagtacgtgagccagcctttcctgatggacctggagggcaagcagggcaatttcaagaacctgagggagttcgtgtttaagaatatcgacggctacttcaaaatctactctaagcacacccccatcaacctggtgcgcgacctgcctcagggcttcagcgccctggagcccctggtggatctgcctatcggcatcaacatcacccggtttcagacactgctggccctgcacagaagctacctgacacccggcgactcctctagcggatggaccgccggcgctgccgcctactatgtgggctacctccagccccggaccttcctgctgaagtacaacgagaatggcaccatcacagacgcagtggattgcgccctggaccccctgagcgagacaaagtgtacactgaagtcctttaccgtggagaagggcatctatcagacatccaatttcagggtgcagccaaccgagtctatcgtgcgctttcctaatatcacaaacctgtgcccatttggcgaggtgttcaacgcaacccgcttcgccagcgtgtacgcctggaataggaagcggatcagcaactgcgtggccgactatagcgtgctgtacaactccgcctctttcagcacctttaagtgctatggcgtgtcccccacaaagctgaatgacctgtgctttaccaacgtctacgccgattctttcgtgatcaggggcgacgaggtgcgccagatcgcccccggccagacaggcaagatcgcagactacaattataagctgccagacgatttcaccggctgcgtgatcgcctggaacagcaacaatctggattccaaagtgggcggcaactacaattatctgtaccggctgtttagaaagagcaatctgaagcccttcgagagggacatctctacagaaatctaccaggccggcagcaccccttgcaatggcgtggagggctttaactgttatttcccactccagtcctacggcttccagcccacaaacggcgtgggctatcagccttaccgcgtggtggtgctgagctttgagctgctgcacgccccagcaacagtgtgcggccccaagaagtccaccaatctggtgaagaacaagtgcgtgaacttcaacttcaacggcctgaccggcacaggcgtgctgaccgagtccaacaagaagttcctgccatttcagcagttcggcagggacatcgcagataccacagacgccgtgcgcgacccacagaccctggagatcctggacatcacaccctgctctttcggcggcgtgagcgtgatcacacccggcaccaatacaagcaaccaggtggccgtgctgtatcaggacgtgaattgtaccgaggtgcccgtggctatccacgccgatcagctgaccccaacatggcgggtgtacagcaccggctccaacgtcttccagacaagagccggatgcctgatcggagcagagcacgtgaacaattcctatgagtgcgacatcccaatcggcgccggcatctgtgcctcttaccagacccagacaaactctcccagaagagcccggagcgtggcctcccagtctatcatcgcctataccatgtccctgggcgccgagaacagcgtggcctactctcagaatagcatcgccatcccaacccagttcacaatctctgtgaccacagagatcctgcccgtgtccatgaccaagacatctgtggactgcacaatgtatatctgtggcgattctaccgagtgcagcaacctgctgctccagtacggcagcttttgtacccagctgaatagagccctgacaggcatcgccgtggagcaggataagaacacacaggaggtgttcgcccaggtgaagcaaatctacaagaccccccctatcaaggactttggcggcttccaattttcccagatcctgcctgatccatccaagccttctaagcggagctttatcgaggacctgctgttcaacaaggtgaccctggccgatgccggcttcatcaagcagtatggcgattgcctgggcgacatcgcagccagggacctgatctgcgcccagaagtttaatggcctgaccgtgctgccacccctgctgacagatgagatgatcgcacagtacacaagcgccctgctggccggcaccatcacatccggatggaccttcggcgcaggagccgccctccagatcccctttgccatgcagatggcctataggttcaacggcatcggcgtgacccagaatgtgctgtacgagaaccagaagctgatcgccaatcagtttaactccgccatcggcaagatccaggacagcctgtcctctacagccagcgccctgggcaagctccaggatgtggtgaatcagaacgcccaggccctgaataccctggtgaagcagctgagcagcaacttcggcgccatctctagcgtgctgaatgacatcctgagccggctggacaaggtggaggcagaggtgcagatcgaccggctgatcaccggccggctccagagcctccagacctatgtgacacagcagctgatcagggccgccgagatcagggccagcgccaatctggcagcaaccaagatgtccgagtgcgtgctgggccagtctaagagagtggacttttgtggcaagggctatcacctgatgtccttccctcagtctgccccacacggcgtggtgtttctgcacgtgacctacgtgcccgcccaggagaagcagttcaccacagcccctgccatctgccacgatggcaaggcccactttccaagggagggcgtgttcgtgtcccagggcacccactggtttgtgacacagcgcaatttctacgagccccagatcatcaccacagacaacaccttcgtgagcggcaactgtgacgtggtcatcggcatcgtgcagaataccgtgtatgatccactccagcccgagctggacagctttaaggaggagctggataagtatttcaagcaacacacctcccctgacgtggatctgggcgacatcagcggcatccaagcctccgtggtgaacatccagaaggagatcgaccgcctgaacgaggtggctaagaatctgcaggagagcctgatcgacctccaggagctgggcaagtatgagcagtacatcaagtggccctggtacatctggctgggcttcatcgccggcctgatcgccatcgtgatggtgaccatcatgctgtgctgtatgacatcctgctgttcttgcctgaagggctgctgtagctgtggctcctgctgtaagtttgacgaggatgactctgaacctgtgctgaagggcgtgaagctgcattacacctaa (SEQ ID NO: 5)
Wuhan 스트레인 (N-말단으로부터 C-말단까지)에 대한 S-(deg-S2)의 단백질 서열: MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQDVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSQNSIAIPTQFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFQFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDPPEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKQFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSQGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVQNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKQHTSPDVDLGDISGIQASVVNIQKEIDRLNEVAKNLQESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT (SEQ ID NO: 6)
델타 스트레인 (5'-말단으로부터 3'-말단까지)에 대한 S-(deg-S2)의 DNA 또는 RNA 서열:
atgttcgtcttcctggtcctgctgcctctggtctcctcacagtgcgtcaatctgcgaactcggactcagctgccacctgcttatactaatagcttcaccagaggcgtgtactatcctgacaaggtgtttagaagctccgtgctgcactctacacaggatctgtttctgccattctttagcaacgtgacctggttccacgccatccacgtgagcggcaccaatggcacaaagcggttcgacaatcccgtgctgccttttaacgatggcgtgtacttcgcctctatcgagaagagcaacatcatcagaggctggatctttggcaccacactggactccaagacacagtctctgctgatcgtgaacaatgccaccaacgtggtcatcaaggtgtgcgagttccagttttgtaatgatcccttcctggacgtgtactatcacaagaacaataagagctggatggagtccggagtgtattctagcgccaacaactgcacatttgagtacgtgagccagcctttcctgatggacctggagggcaagcagggcaatttcaagaacctgagggagttcgtgtttaagaatatcgacggctacttcaaaatctactctaagcacacccccatcaacctggtgcgcgacctgcctcagggcttcagcgccctggagcccctggtggatctgcctatcggcatcaacatcacccggtttcagacactgctggccctgcacagaagctacctgacacccggcgactcctctagcggatggaccgccggcgctgccgcctactatgtgggctacctccagccccggaccttcctgctgaagtacaacgagaatggcaccatcacagacgcagtggattgcgccctggaccccctgagcgagacaaagtgtacactgaagtcctttaccgtggagaagggcatctatcagacatccaatttcagggtgcagccaaccgagtctatcgtgcgctttcctaatatcacaaacctgtgcccatttggcgaggtgttcaacgcaacccgcttcgccagcgtgtacgcctggaataggaagcggatcagcaactgcgtggccgactatagcgtgctgtacaactccgcctctttcagcacctttaagtgctatggcgtgtcccccacaaagctgaatgacctgtgctttaccaacgtctacgccgattctttcgtgatcaggggcgacgaggtgcgccagatcgcccccggccagacaggcaagatcgcagactacaattataagctgccagacgatttcaccggctgcgtgatcgcctggaacagcaacaatctggattccaaagtgggcggcaactacaattatcggtaccggctgtttagaaagagcaatctgaagcccttcgagagggacatctctacagaaatctaccaggccggcagcaagccttgcaatggcgtggagggctttaactgttatttcccactccagtcctacggcttccagcccacaaacggcgtgggctatcagccttaccgcgtggtggtgctgagctttgagctgctgcacgccccagcaacagtgtgcggccccaagaagtccaccaatctggtgaagaacaagtgcgtgaacttcaacttcaacggcctgaccggcacaggcgtgctgaccgagtccaacaagaagttcctgccatttcagcagttcggcagggacatcgcagataccacagacgccgtgcgcgacccacagaccctggagatcctggacatcacaccctgctctttcggcggcgtgagcgtgatcacacccggcaccaatacaagcaaccaggtggccgtgctgtatcagggcgtgaattgtaccgaggtgcccgtggctatccacgccgatcagctgaccccaacatggcgggtgtacagcaccggctccaacgtcttccagacaagagccggatgcctgatcggagcagagcacgtgaacaattcctatgagtgcgacatcccaatcggcgccggcatctgtgcctcttaccagacccagacaaactctcgcagaagagcccggagcgtggcctcccagtctatcatcgcctataccatgtccctgggcgccgagaacagcgtggcctactctcagaatagcatcgccatcccaacccagttcacaatctctgtgaccacagagatcctgcccgtgtccatgaccaagacatctgtggactgcacaatgtatatctgtggcgattctaccgagtgcagcaacctgctgctccagtacggcagcttttgtacccagctgaatagagccctgacaggcatcgccgtggagcaggataagaacacacaggaggtgttcgcccaggtgaagcaaatctacaagaccccccctatcaaggactttggcggcttccaattttcccagatcctgcctgatccatccaagccttctaagcggagctttatcgaggacctgctgttcaacaaggtgaccctggccgatgccggcttcatcaagcagtatggcgattgcctgggcgacatcgcagccagggacctgatctgcgcccagaagtttaatggcctgaccgtgctgccacccctgctgacagatgagatgatcgcacagtacacaagcgccctgctggccggcaccatcacatccggatggaccttcggcgcaggagccgccctccagatcccctttgccatgcagatggcctataggttcaacggcatcggcgtgacccagaatgtgctgtacgagaaccagaagctgatcgccaatcagtttaactccgccatcggcaagatccaggacagcctgtcctctacagccagcgccctgggcaagctccagaatgtggtgaatcagaacgcccaggccctgaataccctggtgaagcagctgagcagcaacttcggcgccatctctagcgtgctgaatgacatcctgagccggctggacaaggtggaggcagaggtgcagatcgaccggctgatcaccggccggctccagagcctccagacctatgtgacacagcagctgatcagggccgccgagatcagggccagcgccaatctggcagcaaccaagatgtccgagtgcgtgctgggccagtctaagagagtggacttttgtggcaagggctatcacctgatgtccttccctcagtctgccccacacggcgtggtgtttctgcacgtgacctacgtgcccgcccaggagaagcagttcaccacagcccctgccatctgccacgatggcaaggcccactttccaagggagggcgtgttcgtgtcccagggcacccactggtttgtgacacagcgcaatttctacgagccccagatcatcaccacagacaacaccttcgtgagcggcaactgtgacgtggtcatcggcatcgtgcagaataccgtgtatgatccactccagcccgagctggacagctttaaggaggagctggataagtatttcaagcaacacacctcccctgacgtggatctgggcgacatcagcggcatccaagcctccgtggtgaacatccagaaggagatcgaccgcctgaacgaggtggctaagaatctgcaggagagcctgatcgacctccaggagctgggcaagtatgagcagtacatcaagtggccctggtacatctggctgggcttcatcgccggcctgatcgccatcgtgatggtgaccatcatgctgtgctgtatgacatcctgctgttcttgcctgaagggctgctgtagctgtggctcctgctgtaagtttgacgaggatgactctgaacctgtgctgaagggcgtgaagctgcattacacctaa (SEQ ID NO: 27)
델타 스트레인 (N-말단으로부터 C-말단까지)에 대한 S-(deg-S2)의 단백질 서열:
MFVFLVLLPLVSSQCVNLRTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASIEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLDVYYHKNNKSWMESGVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYRYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSKPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQGVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSRRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSQNSIAIPTQFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFQFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQNVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKQFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSQGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVQNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKQHTSPDVDLGDISGIQASVVNIQKEIDRLNEVAKNLQESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT (SEQ ID NO: 28)
Wuhan S-2P (5'-말단으로부터 3'-말단까지)에 대한 S-(deg-S2)의 DNA 또는 RNA 서열:
atgttcgtcttcctggtcctgctgcctctggtctcctcacagtgcgtcaatctgacaactcggactcagctgccacctgcttatactaatagcttcaccagaggcgtgtactatcctgacaaggtgtttagaagctccgtgctgcactctacacaggatctgtttctgccattctttagcaacgtgacctggttccacgccatccacgtgagcggcaccaatggcacaaagcggttcgacaatcccgtgctgccttttaacgatggcgtgtacttcgcctctaccgagaagagcaacatcatcagaggctggatctttggcaccacactggactccaagacacagtctctgctgatcgtgaacaatgccaccaacgtggtcatcaaggtgtgcgagttccagttttgtaatgatcccttcctgggcgtgtactatcacaagaacaataagagctggatggagtccgagtttagagtgtattctagcgccaacaactgcacatttgagtacgtgagccagcctttcctgatggacctggagggcaagcagggcaatttcaagaacctgagggagttcgtgtttaagaatatcgacggctacttcaaaatctactctaagcacacccccatcaacctggtgcgcgacctgcctcagggcttcagcgccctggagcccctggtggatctgcctatcggcatcaacatcacccggtttcagacactgctggccctgcacagaagctacctgacacccggcgactcctctagcggatggaccgccggcgctgccgcctactatgtgggctacctccagccccggaccttcctgctgaagtacaacgagaatggcaccatcacagacgcagtggattgcgccctggaccccctgagcgagacaaagtgtacactgaagtcctttaccgtggagaagggcatctatcagacatccaatttcagggtgcagccaaccgagtctatcgtgcgctttcctaatatcacaaacctgtgcccatttggcgaggtgttcaacgcaacccgcttcgccagcgtgtacgcctggaataggaagcggatcagcaactgcgtggccgactatagcgtgctgtacaactccgcctctttcagcacctttaagtgctatggcgtgtcccccacaaagctgaatgacctgtgctttaccaacgtctacgccgattctttcgtgatcaggggcgacgaggtgcgccagatcgcccccggccagacaggcaagatcgcagactacaattataagctgccagacgatttcaccggctgcgtgatcgcctggaacagcaacaatctggattccaaagtgggcggcaactacaattatctgtaccggctgtttagaaagagcaatctgaagcccttcgagagggacatctctacagaaatctaccaggccggcagcaccccttgcaatggcgtggagggctttaactgttatttcccactccagtcctacggcttccagcccacaaacggcgtgggctatcagccttaccgcgtggtggtgctgagctttgagctgctgcacgccccagcaacagtgtgcggccccaagaagtccaccaatctggtgaagaacaagtgcgtgaacttcaacttcaacggcctgaccggcacaggcgtgctgaccgagtccaacaagaagttcctgccatttcagcagttcggcagggacatcgcagataccacagacgccgtgcgcgacccacagaccctggagatcctggacatcacaccctgctctttcggcggcgtgagcgtgatcacacccggcaccaatacaagcaaccaggtggccgtgctgtatcaggacgtgaattgtaccgaggtgcccgtggctatccacgccgatcagctgaccccaacatggcgggtgtacagcaccggctccaacgtcttccagacaagagccggatgcctgatcggagcagagcacgtgaacaattcctatgagtgcgacatcccaatcggcgccggcatctgtgcctcttaccagacccagacaaactctcccagaagagcccggagcgtggcctcccagtctatcatcgcctataccatgtccctgggcgccgagaacagcgtggcctactctcagaatagcatcgccatcccaacccagttcacaatctctgtgaccacagagatcctgcccgtgtccatgaccaagacatctgtggactgcacaatgtatatctgtggcgattctaccgagtgcagcaacctgctgctccagtacggcagcttttgtacccagctgaatagagccctgacaggcatcgccgtggagcaggataagaacacacaggaggtgttcgcccaggtgaagcaaatctacaagaccccccctatcaaggactttggcggcttccaattttcccagatcctgcctgatccatccaagccttctaagcggagctttatcgaggacctgctgttcaacaaggtgaccctggccgatgccggcttcatcaagcagtatggcgattgcctgggcgacatcgcagccagggacctgatctgcgcccagaagtttaatggcctgaccgtgctgccacccctgctgacagatgagatgatcgcacagtacacaagcgccctgctggccggcaccatcacatccggatggaccttcggcgcaggagccgccctccagatcccctttgccatgcagatggcctataggttcaacggcatcggcgtgacccagaatgtgctgtacgagaaccagaagctgatcgccaatcagtttaactccgccatcggcaagatccaggacagcctgtcctctacagccagcgccctgggcaagctccaggatgtggtgaatcagaacgcccaggccctgaataccctggtgaagcagctgagcagcaacttcggcgccatctctagcgtgctgaatgacatcctgagccggctggacccgccggaggcagaggtgcagatcgaccggctgatcaccggccggctccagagcctccagacctatgtgacacagcagctgatcagggccgccgagatcagggccagcgccaatctggcagcaaccaagatgtccgagtgcgtgctgggccagtctaagagagtggacttttgtggcaagggctatcacctgatgtccttccctcagtctgccccacacggcgtggtgtttctgcacgtgacctacgtgcccgcccaggagaagcagttcaccacagcccctgccatctgccacgatggcaaggcccactttccaagggagggcgtgttcgtgtcccagggcacccactggtttgtgacacagcgcaatttctacgagccccagatcatcaccacagacaacaccttcgtgagcggcaactgtgacgtggtcatcggcatcgtgcagaataccgtgtatgatccactccagcccgagctggacagctttaaggaggagctggataagtatttcaagcaacacacctcccctgacgtggatctgggcgacatcagcggcatccaagcctccgtggtgaacatccagaaggagatcgaccgcctgaacgaggtggctaagaatctgcaggagagcctgatcgacctccaggagctgggcaagtatgagcagtacatcaagtggccctggtacatctggctgggcttcatcgccggcctgatcgccatcgtgatggtgaccatcatgctgtgctgtatgacatcctgctgttcttgcctgaagggctgctgtagctgtggctcctgctgtaagtttgacgaggatgactctgaacctgtgctgaagggcgtgaagctgcattacacctaa (SEQ ID NO: 29)
Wuhan S-2P (N-말단으로부터 C-말단까지)에 대한 S-(deg-S2)의 단백질 서열:
MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQDVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSQNSIAIPTQFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFQFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDPPEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKQFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSQGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVQNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKQHTSPDVDLGDISGIQASVVNIQKEIDRLNEVAKNLQESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT (SEQ ID NO: 30)
델타 S-2P 스트레인 (5'-말단으로부터 3'-말단까지)에 대한 S-(deg-S2)의 DNA 또는 RNA 서열:
atgttcgtcttcctggtcctgctgcctctggtctcctcacagtgcgtcaatctgcgaactcggactcagctgccacctgcttatactaatagcttcaccagaggcgtgtactatcctgacaaggtgtttagaagctccgtgctgcactctacacaggatctgtttctgccattctttagcaacgtgacctggttccacgccatccacgtgagcggcaccaatggcacaaagcggttcgacaatcccgtgctgccttttaacgatggcgtgtacttcgcctctatcgagaagagcaacatcatcagaggctggatctttggcaccacactggactccaagacacagtctctgctgatcgtgaacaatgccaccaacgtggtcatcaaggtgtgcgagttccagttttgtaatgatcccttcctggacgtgtactatcacaagaacaataagagctggatggagtccggagtgtattctagcgccaacaactgcacatttgagtacgtgagccagcctttcctgatggacctggagggcaagcagggcaatttcaagaacctgagggagttcgtgtttaagaatatcgacggctacttcaaaatctactctaagcacacccccatcaacctggtgcgcgacctgcctcagggcttcagcgccctggagcccctggtggatctgcctatcggcatcaacatcacccggtttcagacactgctggccctgcacagaagctacctgacacccggcgactcctctagcggatggaccgccggcgctgccgcctactatgtgggctacctccagccccggaccttcctgctgaagtacaacgagaatggcaccatcacagacgcagtggattgcgccctggaccccctgagcgagacaaagtgtacactgaagtcctttaccgtggagaagggcatctatcagacatccaatttcagggtgcagccaaccgagtctatcgtgcgctttcctaatatcacaaacctgtgcccatttggcgaggtgttcaacgcaacccgcttcgccagcgtgtacgcctggaataggaagcggatcagcaactgcgtggccgactatagcgtgctgtacaactccgcctctttcagcacctttaagtgctatggcgtgtcccccacaaagctgaatgacctgtgctttaccaacgtctacgccgattctttcgtgatcaggggcgacgaggtgcgccagatcgcccccggccagacaggcaagatcgcagactacaattataagctgccagacgatttcaccggctgcgtgatcgcctggaacagcaacaatctggattccaaagtgggcggcaactacaattatcggtaccggctgtttagaaagagcaatctgaagcccttcgagagggacatctctacagaaatctaccaggccggcagcaagccttgcaatggcgtggagggctttaactgttatttcccactccagtcctacggcttccagcccacaaacggcgtgggctatcagccttaccgcgtggtggtgctgagctttgagctgctgcacgccccagcaacagtgtgcggccccaagaagtccaccaatctggtgaagaacaagtgcgtgaacttcaacttcaacggcctgaccggcacaggcgtgctgaccgagtccaacaagaagttcctgccatttcagcagttcggcagggacatcgcagataccacagacgccgtgcgcgacccacagaccctggagatcctggacatcacaccctgctctttcggcggcgtgagcgtgatcacacccggcaccaatacaagcaaccaggtggccgtgctgtatcagggcgtgaattgtaccgaggtgcccgtggctatccacgccgatcagctgaccccaacatggcgggtgtacagcaccggctccaacgtcttccagacaagagccggatgcctgatcggagcagagcacgtgaacaattcctatgagtgcgacatcccaatcggcgccggcatctgtgcctcttaccagacccagacaaactctcgcagaagagcccggagcgtggcctcccagtctatcatcgcctataccatgtccctgggcgccgagaacagcgtggcctactctcagaatagcatcgccatcccaacccagttcacaatctctgtgaccacagagatcctgcccgtgtccatgaccaagacatctgtggactgcacaatgtatatctgtggcgattctaccgagtgcagcaacctgctgctccagtacggcagcttttgtacccagctgaatagagccctgacaggcatcgccgtggagcaggataagaacacacaggaggtgttcgcccaggtgaagcaaatctacaagaccccccctatcaaggactttggcggcttccaattttcccagatcctgcctgatccatccaagccttctaagcggagctttatcgaggacctgctgttcaacaaggtgaccctggccgatgccggcttcatcaagcagtatggcgattgcctgggcgacatcgcagccagggacctgatctgcgcccagaagtttaatggcctgaccgtgctgccacccctgctgacagatgagatgatcgcacagtacacaagcgccctgctggccggcaccatcacatccggatggaccttcggcgcaggagccgccctccagatcccctttgccatgcagatggcctataggttcaacggcatcggcgtgacccagaatgtgctgtacgagaaccagaagctgatcgccaatcagtttaactccgccatcggcaagatccaggacagcctgtcctctacagccagcgccctgggcaagctccagaatgtggtgaatcagaacgcccaggccctgaataccctggtgaagcagctgagcagcaacttcggcgccatctctagcgtgctgaatgacatcctgagccggctggaccgccgggaggcagaggtgcagatcgaccggctgatcaccggccggctccagagcctccagacctatgtgacacagcagctgatcagggccgccgagatcagggccagcgccaatctggcagcaaccaagatgtccgagtgcgtgctgggccagtctaagagagtggacttttgtggcaagggctatcacctgatgtccttccctcagtctgccccacacggcgtggtgtttctgcacgtgacctacgtgcccgcccaggagaagcagttcaccacagcccctgccatctgccacgatggcaaggcccactttccaagggagggcgtgttcgtgtcccagggcacccactggtttgtgacacagcgcaatttctacgagccccagatcatcaccacagacaacaccttcgtgagcggcaactgtgacgtggtcatcggcatcgtgcagaataccgtgtatgatccactccagcccgagctggacagctttaaggaggagctggataagtatttcaagcaacacacctcccctgacgtggatctgggcgacatcagcggcatccaagcctccgtggtgaacatccagaaggagatcgaccgcctgaacgaggtggctaagaatctgcaggagagcctgatcgacctccaggagctgggcaagtatgagcagtacatcaagtggccctggtacatctggctgggcttcatcgccggcctgatcgccatcgtgatggtgaccatcatgctgtgctgtatgacatcctgctgttcttgcctgaagggctgctgtagctgtggctcctgctgtaagtttgacgaggatgactctgaacctgtgctgaagggcgtgaagctgcattacacctaa (SEQ ID NO: 31)
델타 S-2P 스트레인 (N-말단으로부터 C-말단까지)에 대한 S-(deg-S2)의 단백질 서열:
MFVFLVLLPLVSSQCVNLRTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASIEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLDVYYHKNNKSWMESGVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYRYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSKPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQGVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSRRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSQNSIAIPTQFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFQFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQNVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDPPEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKQFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSQGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVQNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKQHTSPDVDLGDISGIQASVVNIQKEIDRLNEVAKNLQESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT (SEQ ID NO: 32)
Wuhan 스트레인 (5'-말단으로부터 3'-말단까지)에 대한 S-(S2-1194)의 DNA 또는 RNA 서열:
atgttcgtcttcctggtcctgctgcctctggtctcctcacagtgcgtcaatctgacaactcggactcagctgccacctgcttatactaatagcttcaccagaggcgtgtactatcctgacaaggtgtttagaagctccgtgctgcactctacacaggatctgtttctgccattctttagcaacgtgacctggttccacgccatccacgtgagcggcaccaatggcacaaagcggttcgacaatcccgtgctgccttttaacgatggcgtgtacttcgcctctaccgagaagagcaacatcatcagaggctggatctttggcaccacactggactccaagacacagtctctgctgatcgtgaacaatgccaccaacgtggtcatcaaggtgtgcgagttccagttttgtaatgatcccttcctgggcgtgtactatcacaagaacaataagagctggatggagtccgagtttagagtgtattctagcgccaacaactgcacatttgagtacgtgagccagcctttcctgatggacctggagggcaagcagggcaatttcaagaacctgagggagttcgtgtttaagaatatcgacggctacttcaaaatctactctaagcacacccccatcaacctggtgcgcgacctgcctcagggcttcagcgccctggagcccctggtggatctgcctatcggcatcaacatcacccggtttcagacactgctggccctgcacagaagctacctgacacccggcgactcctctagcggatggaccgccggcgctgccgcctactatgtgggctacctccagccccggaccttcctgctgaagtacaacgagaatggcaccatcacagacgcagtggattgcgccctggaccccctgagcgagacaaagtgtacactgaagtcctttaccgtggagaagggcatctatcagacatccaatttcagggtgcagccaaccgagtctatcgtgcgctttcctaatatcacaaacctgtgcccatttggcgaggtgttcaacgcaacccgcttcgccagcgtgtacgcctggaataggaagcggatcagcaactgcgtggccgactatagcgtgctgtacaactccgcctctttcagcacctttaagtgctatggcgtgtcccccacaaagctgaatgacctgtgctttaccaacgtctacgccgattctttcgtgatcaggggcgacgaggtgcgccagatcgcccccggccagacaggcaagatcgcagactacaattataagctgccagacgatttcaccggctgcgtgatcgcctggaacagcaacaatctggattccaaagtgggcggcaactacaattatctgtaccggctgtttagaaagagcaatctgaagcccttcgagagggacatctctacagaaatctaccaggccggcagcaccccttgcaatggcgtggagggctttaactgttatttcccactccagtcctacggcttccagcccacaaacggcgtgggctatcagccttaccgcgtggtggtgctgagctttgagctgctgcacgccccagcaacagtgtgcggccccaagaagtccaccaatctggtgaagaacaagtgcgtgaacttcaacttcaacggcctgaccggcacaggcgtgctgaccgagtccaacaagaagttcctgccatttcagcagttcggcagggacatcgcagataccacagacgccgtgcgcgacccacagaccctggagatcctggacatcacaccctgctctttcggcggcgtgagcgtgatcacacccggcaccaatacaagcaaccaggtggccgtgctgtatcaggacgtgaattgtaccgaggtgcccgtggctatccacgccgatcagctgaccccaacatggcgggtgtacagcaccggctccaacgtcttccagacaagagccggatgcctgatcggagcagagcacgtgaacaattcctatgagtgcgacatcccaatcggcgccggcatctgtgcctcttaccagacccagacaaactctcccagaagagcccggagcgtggcctcccagtctatcatcgcctataccatgtccctgggcgccgagaacagcgtggcctactctcagaatagcatcgccatcccaacccagttcacaatctctgtgaccacagagatcctgcccgtgtccatgaccaagacatctgtggactgcacaatgtatatctgtggcgattctaccgagtgcagcaacctgctgctccagtacggcagcttttgtacccagctgaatagagccctgacaggcatcgccgtggagcaggataagaacacacaggaggtgttcgcccaggtgaagcaaatctacaagaccccccctatcaaggactttggcggcttccaattttcccagatcctgcctgatccatccaagccttctaagcggagctttatcgaggacctgctgttcaacaaggtgaccctggccgatgccggcttcatcaagcagtatggcgattgcctgggcgacatcgcagccagggacctgatctgcgcccagaagtttaatggcctgaccgtgctgccacccctgctgacagatgagatgatcgcacagtacacaagcgccctgctggccggcaccatcacatccggatggaccttcggcgcaggagccgccctccagatcccctttgccatgcagatggcctataggttcaacggcatcggcgtgacccagaatgtgctgtacgagaaccagaagctgatcgccaatcagtttaactccgccatcggcaagatccaggacagcctgtcctctacagccagcgccctgggcaagctccaggatgtggtgaatcagaacgcccaggccctgaataccctggtgaagcagctgagcagcaacttcggcgccatctctagcgtgctgaatgacatcctgagccggctggacaaggtggaggcagaggtgcagatcgaccggctgatcaccggccggctccagagcctccagacctatgtgacacagcagctgatcagggccgccgagatcagggccagcgccaatctggcagcaaccaagatgtccgagtgcgtgctgggccagtctaagagagtggacttttgtggcaagggctatcacctgatgtccttccctcagtctgccccacacggcgtggtgtttctgcacgtgacctacgtgcccgcccaggagaagcagttcaccacagcccctgccatctgccacgatggcaaggcccactttccaagggagggcgtgttcgtgtcccagggcacccactggtttgtgacacagcgcaatttctacgagccccagatcatcaccacagacaacaccttcgtgagcggcaactgtgacgtggtcatcggcatcgtgcagaataccgtgtatgatccactccagcccgagctggacagctttaaggaggagctggataagtatttcaagcaacacacctcccctgacgtggatctgggcgacatcagcggcatccaagcctccgtggtgaacatccagaaggagatcgaccgcctgaacgaggtggctaagaatctgaacgagagcctgatcgacctccaggagctgggcaagtatgagcagtacatcaagtggccctggtacatctggctgggcttcatcgccggcctgatcgccatcgtgatggtgaccatcatgctgtgctgtatgacatcctgctgttcttgcctgaagggctgctgtagctgtggctcctgctgtaagtttgacgaggatgactctgaacctgtgctgaagggcgtgaagctgcattacacctaa (SEQ ID NO: 7)
Wuhan 스트레인 (N-말단으로부터 C-말단까지)에 대한 S-(S2-1194)의 단백질 서열:
MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQDVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSQNSIAIPTQFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFQFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDPPEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKQFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSQGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVQNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKQHTSPDVDLGDISGIQASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT (SEQ ID NO: 8)
Wuhan S-2P 스트레인 (5'-말단으로부터 3'-말단까지)에 대한 S-(S2-1194)의 DNA 또는 RNA 서열:
atgttcgtcttcctggtcctgctgcctctggtctcctcacagtgcgtcaatctgacaactcggactcagctgccacctgcttatactaatagcttcaccagaggcgtgtactatcctgacaaggtgtttagaagctccgtgctgcactctacacaggatctgtttctgccattctttagcaacgtgacctggttccacgccatccacgtgagcggcaccaatggcacaaagcggttcgacaatcccgtgctgccttttaacgatggcgtgtacttcgcctctaccgagaagagcaacatcatcagaggctggatctttggcaccacactggactccaagacacagtctctgctgatcgtgaacaatgccaccaacgtggtcatcaaggtgtgcgagttccagttttgtaatgatcccttcctgggcgtgtactatcacaagaacaataagagctggatggagtccgagtttagagtgtattctagcgccaacaactgcacatttgagtacgtgagccagcctttcctgatggacctggagggcaagcagggcaatttcaagaacctgagggagttcgtgtttaagaatatcgacggctacttcaaaatctactctaagcacacccccatcaacctggtgcgcgacctgcctcagggcttcagcgccctggagcccctggtggatctgcctatcggcatcaacatcacccggtttcagacactgctggccctgcacagaagctacctgacacccggcgactcctctagcggatggaccgccggcgctgccgcctactatgtgggctacctccagccccggaccttcctgctgaagtacaacgagaatggcaccatcacagacgcagtggattgcgccctggaccccctgagcgagacaaagtgtacactgaagtcctttaccgtggagaagggcatctatcagacatccaatttcagggtgcagccaaccgagtctatcgtgcgctttcctaatatcacaaacctgtgcccatttggcgaggtgttcaacgcaacccgcttcgccagcgtgtacgcctggaataggaagcggatcagcaactgcgtggccgactatagcgtgctgtacaactccgcctctttcagcacctttaagtgctatggcgtgtcccccacaaagctgaatgacctgtgctttaccaacgtctacgccgattctttcgtgatcaggggcgacgaggtgcgccagatcgcccccggccagacaggcaagatcgcagactacaattataagctgccagacgatttcaccggctgcgtgatcgcctggaacagcaacaatctggattccaaagtgggcggcaactacaattatctgtaccggctgtttagaaagagcaatctgaagcccttcgagagggacatctctacagaaatctaccaggccggcagcaccccttgcaatggcgtggagggctttaactgttatttcccactccagtcctacggcttccagcccacaaacggcgtgggctatcagccttaccgcgtggtggtgctgagctttgagctgctgcacgccccagcaacagtgtgcggccccaagaagtccaccaatctggtgaagaacaagtgcgtgaacttcaacttcaacggcctgaccggcacaggcgtgctgaccgagtccaacaagaagttcctgccatttcagcagttcggcagggacatcgcagataccacagacgccgtgcgcgacccacagaccctggagatcctggacatcacaccctgctctttcggcggcgtgagcgtgatcacacccggcaccaatacaagcaaccaggtggccgtgctgtatcaggacgtgaattgtaccgaggtgcccgtggctatccacgccgatcagctgaccccaacatggcgggtgtacagcaccggctccaacgtcttccagacaagagccggatgcctgatcggagcagagcacgtgaacaattcctatgagtgcgacatcccaatcggcgccggcatctgtgcctcttaccagacccagacaaactctcccagaagagcccggagcgtggcctcccagtctatcatcgcctataccatgtccctgggcgccgagaacagcgtggcctactctcagaatagcatcgccatcccaacccagttcacaatctctgtgaccacagagatcctgcccgtgtccatgaccaagacatctgtggactgcacaatgtatatctgtggcgattctaccgagtgcagcaacctgctgctccagtacggcagcttttgtacccagctgaatagagccctgacaggcatcgccgtggagcaggataagaacacacaggaggtgttcgcccaggtgaagcaaatctacaagaccccccctatcaaggactttggcggcttccaattttcccagatcctgcctgatccatccaagccttctaagcggagctttatcgaggacctgctgttcaacaaggtgaccctggccgatgccggcttcatcaagcagtatggcgattgcctgggcgacatcgcagccagggacctgatctgcgcccagaagtttaatggcctgaccgtgctgccacccctgctgacagatgagatgatcgcacagtacacaagcgccctgctggccggcaccatcacatccggatggaccttcggcgcaggagccgccctccagatcccctttgccatgcagatggcctataggttcaacggcatcggcgtgacccagaatgtgctgtacgagaaccagaagctgatcgccaatcagtttaactccgccatcggcaagatccaggacagcctgtcctctacagccagcgccctgggcaagctccaggatgtggtgaatcagaacgcccaggccctgaataccctggtgaagcagctgagcagcaacttcggcgccatctctagcgtgctgaatgacatcctgagccggctggacccgccggaggcagaggtgcagatcgaccggctgatcaccggccggctccagagcctccagacctatgtgacacagcagctgatcagggccgccgagatcagggccagcgccaatctggcagcaaccaagatgtccgagtgcgtgctgggccagtctaagagagtggacttttgtggcaagggctatcacctgatgtccttccctcagtctgccccacacggcgtggtgtttctgcacgtgacctacgtgcccgcccaggagaagcagttcaccacagcccctgccatctgccacgatggcaaggcccactttccaagggagggcgtgttcgtgtcccagggcacccactggtttgtgacacagcgcaatttctacgagccccagatcatcaccacagacaacaccttcgtgagcggcaactgtgacgtggtcatcggcatcgtgcagaataccgtgtatgatccactccagcccgagctggacagctttaaggaggagctggataagtatttcaagcaacacacctcccctgacgtggatctgggcgacatcagcggcatccaagcctccgtggtgaacatccagaaggagatcgaccgcctgaacgaggtggctaagaatctgaacgagagcctgatcgacctccaggagctgggcaagtatgagcagtacatcaagtggccctggtacatctggctgggcttcatcgccggcctgatcgccatcgtgatggtgaccatcatgctgtgctgtatgacatcctgctgttcttgcctgaagggctgctgtagctgtggctcctgctgtaagtttgacgaggatgactctgaacctgtgctgaagggcgtgaagctgcattacacctaa (SEQ ID NO: 33)
Wuhan S-2P 스트레인 (N-말단으로부터 C-말단까지)에 대한 S-(S2-1194)의 단백질 서열:
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Wuhan 스트레인 (5'-말단으로부터 3'-말단까지)에 대한 S-(deg-RBD-801)의 DNA 또는 RNA 서열:
atgttcgtcttcctggtcctgctgcctctggtctcctcacagtgcgtcaatctgacaactcggactcagctgccacctgcttatactaatagcttcaccagaggcgtgtactatcctgacaaggtgtttagaagctccgtgctgcactctacacaggatctgtttctgccattctttagcaacgtgacctggttccacgccatccacgtgagcggcaccaatggcacaaagcggttcgacaatcccgtgctgccttttaacgatggcgtgtacttcgcctctaccgagaagagcaacatcatcagaggctggatctttggcaccacactggactccaagacacagtctctgctgatcgtgaacaatgccaccaacgtggtcatcaaggtgtgcgagttccagttttgtaatgatcccttcctgggcgtgtactatcacaagaacaataagagctggatggagtccgagtttagagtgtattctagcgccaacaactgcacatttgagtacgtgagccagcctttcctgatggacctggagggcaagcagggcaatttcaagaacctgagggagttcgtgtttaagaatatcgacggctacttcaaaatctactctaagcacacccccatcaacctggtgcgcgacctgcctcagggcttcagcgccctggagcccctggtggatctgcctatcggcatcaacatcacccggtttcagacactgctggccctgcacagaagctacctgacacccggcgactcctctagcggatggaccgccggcgctgccgcctactatgtgggctacctccagccccggaccttcctgctgaagtacaacgagaatggcaccatcacagacgcagtggattgcgccctggaccccctgagcgagacaaagtgtacactgaagtcctttaccgtggagaagggcatctatcagacatccaatttcagggtgcagccagccgaggcgatcgtgcgctttcctgaaatcacaaacctgtgcccatttggcgaggtgttcgaggcaacccgcttcgccagcgtgtacgcctggaataggaagcggatcagcaactgcgtggccgactatagcgtgctgtacaactccgcctctttcagcacctttaagtgctatggcgtgtcccccacaaagctgaatgacctgtgctttaccaacgtctacgccgattctttcgtgatcaggggcgacgaggtgcgccagatcgcccccggccagacaggcaagatcgcagactacaattataagctgccagacgatttcaccggctgcgtgatcgcctggaacagcaacaatctggattccaaagtgggcggcaactacaattatctgtaccggctgtttagaaagagcaatctgaagcccttcgagagggacatctctacagaaatctaccaggccggcagcaccccttgcaatggcgtggagggctttaactgttatttcccactccagtcctacggcttccagcccacaaacggcgtgggctatcagccttaccgcgtggtggtgctgagctttgagctgctgcacgccccagcaacagtgtgcggccccaagaagtccaccaatctggtgaagaacaagtgcgtgaacttcaacttcaacggcctgaccggcacaggcgtgctgaccgagtccaacaagaagttcctgccatttcagcagttcggcagggacatcgcagataccacagacgccgtgcgcgacccacagaccctggagatcctggacatcacaccctgctctttcggcggcgtgagcgtgatcacacccggcaccaatacaagcaaccaggtggccgtgctgtatcaggacgtgaattgtaccgaggtgcccgtggctatccacgccgatcagctgaccccaacatggcgggtgtacagcaccggctccaacgtcttccagacaagagccggatgcctgatcggagcagagcacgtgaacaattcctatgagtgcgacatcccaatcggcgccggcatctgtgcctcttaccagacccagacaaactctcccagaagagcccggagcgtggcctcccagtctatcatcgcctataccatgtccctgggcgccgagaacagcgtggcctactctaacaatagcatcgccatcccaaccaacttcacaatctctgtgaccacagagatcctgcccgtgtccatgaccaagacatctgtggactgcacaatgtatatctgtggcgattctaccgagtgcagcaacctgctgctccagtacggcagcttttgtacccagctgaatagagccctgacaggcatcgccgtggagcaggataagaacacacaggaggtgttcgcccaggtgaagcaaatctacaagaccccccctatcaaggactttggcggcttccaattttcccagatcctgcctgatccatccaagccttctaagcggagctttatcgaggacctgctgttcaacaaggtgaccctggccgatgccggcttcatcaagcagtatggcgattgcctgggcgacatcgcagccagggacctgatctgcgcccagaagtttaatggcctgaccgtgctgccacccctgctgacagatgagatgatcgcacagtacacaagcgccctgctggccggcaccatcacatccggatggaccttcggcgcaggagccgccctccagatcccctttgccatgcagatggcctataggttcaacggcatcggcgtgacccagaatgtgctgtacgagaaccagaagctgatcgccaatcagtttaactccgccatcggcaagatccaggacagcctgtcctctacagccagcgccctgggcaagctccaggatgtggtgaatcagaacgcccaggccctgaataccctggtgaagcagctgagcagcaacttcggcgccatctctagcgtgctgaatgacatcctgagccggctggacaaggtggaggcagaggtgcagatcgaccggctgatcaccggccggctccagagcctccagacctatgtgacacagcagctgatcagggccgccgagatcagggccagcgccaatctggcagcaaccaagatgtccgagtgcgtgctgggccagtctaagagagtggacttttgtggcaagggctatcacctgatgtccttccctcagtctgccccacacggcgtggtgtttctgcacgtgacctacgtgcccgcccaggagaagaacttcaccacagcccctgccatctgccacgatggcaaggcccactttccaagggagggcgtgttcgtgtccaacggcacccactggtttgtgacacagcgcaatttctacgagccccagatcatcaccacagacaacaccttcgtgagcggcaactgtgacgtggtcatcggcatcgtgaacaataccgtgtatgatccactccagcccgagctggacagctttaaggaggagctggataagtatttcaagaatcacacctcccctgacgtggatctgggcgacatcagcggcatcaatgcctccgtggtgaacatccagaaggagatcgaccgcctgaacgaggtggctaagaatctgaacgagagcctgatcgacctccaggagctgggcaagtatgagcagtacatcaagtggccctggtacatctggctgggcttcatcgccggcctgatcgccatcgtgatggtgaccatcatgctgtgctgtatgacatcctgctgttcttgcctgaagggctgctgtagctgtggctcctgctgtaagtttgacgaggatgactctgaacctgtgctgaagggcgtgaagctgcattacacctaa (SEQ ID NO: 9)
Wuhan 스트레인 (N-말단으로부터 C-말단까지)에 대한 S-(deg-RBD-801)의 단백질 서열:
MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPAEAIVRFPQITNLCPFGEVFQATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQDVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFQFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDPPEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT (SEQ ID NO: 10)
Wuhan S-2P 스트레인 (5'-말단으로부터 3'-말단까지)에 대한 S-(deg-RBD-801)의 DNA 또는 RNA 서열:
atgttcgtcttcctggtcctgctgcctctggtctcctcacagtgcgtcaatctgacaactcggactcagctgccacctgcttatactaatagcttcaccagaggcgtgtactatcctgacaaggtgtttagaagctccgtgctgcactctacacaggatctgtttctgccattctttagcaacgtgacctggttccacgccatccacgtgagcggcaccaatggcacaaagcggttcgacaatcccgtgctgccttttaacgatggcgtgtacttcgcctctaccgagaagagcaacatcatcagaggctggatctttggcaccacactggactccaagacacagtctctgctgatcgtgaacaatgccaccaacgtggtcatcaaggtgtgcgagttccagttttgtaatgatcccttcctgggcgtgtactatcacaagaacaataagagctggatggagtccgagtttagagtgtattctagcgccaacaactgcacatttgagtacgtgagccagcctttcctgatggacctggagggcaagcagggcaatttcaagaacctgagggagttcgtgtttaagaatatcgacggctacttcaaaatctactctaagcacacccccatcaacctggtgcgcgacctgcctcagggcttcagcgccctggagcccctggtggatctgcctatcggcatcaacatcacccggtttcagacactgctggccctgcacagaagctacctgacacccggcgactcctctagcggatggaccgccggcgctgccgcctactatgtgggctacctccagccccggaccttcctgctgaagtacaacgagaatggcaccatcacagacgcagtggattgcgccctggaccccctgagcgagacaaagtgtacactgaagtcctttaccgtggagaagggcatctatcagacatccaatttcagggtgcagccagccgaggcgatcgtgcgctttcctgaaatcacaaacctgtgcccatttggcgaggtgttcgaggcaacccgcttcgccagcgtgtacgcctggaataggaagcggatcagcaactgcgtggccgactatagcgtgctgtacaactccgcctctttcagcacctttaagtgctatggcgtgtcccccacaaagctgaatgacctgtgctttaccaacgtctacgccgattctttcgtgatcaggggcgacgaggtgcgccagatcgcccccggccagacaggcaagatcgcagactacaattataagctgccagacgatttcaccggctgcgtgatcgcctggaacagcaacaatctggattccaaagtgggcggcaactacaattatctgtaccggctgtttagaaagagcaatctgaagcccttcgagagggacatctctacagaaatctaccaggccggcagcaccccttgcaatggcgtggagggctttaactgttatttcccactccagtcctacggcttccagcccacaaacggcgtgggctatcagccttaccgcgtggtggtgctgagctttgagctgctgcacgccccagcaacagtgtgcggccccaagaagtccaccaatctggtgaagaacaagtgcgtgaacttcaacttcaacggcctgaccggcacaggcgtgctgaccgagtccaacaagaagttcctgccatttcagcagttcggcagggacatcgcagataccacagacgccgtgcgcgacccacagaccctggagatcctggacatcacaccctgctctttcggcggcgtgagcgtgatcacacccggcaccaatacaagcaaccaggtggccgtgctgtatcaggacgtgaattgtaccgaggtgcccgtggctatccacgccgatcagctgaccccaacatggcgggtgtacagcaccggctccaacgtcttccagacaagagccggatgcctgatcggagcagagcacgtgaacaattcctatgagtgcgacatcccaatcggcgccggcatctgtgcctcttaccagacccagacaaactctcccagaagagcccggagcgtggcctcccagtctatcatcgcctataccatgtccctgggcgccgagaacagcgtggcctactctaacaatagcatcgccatcccaaccaacttcacaatctctgtgaccacagagatcctgcccgtgtccatgaccaagacatctgtggactgcacaatgtatatctgtggcgattctaccgagtgcagcaacctgctgctccagtacggcagcttttgtacccagctgaatagagccctgacaggcatcgccgtggagcaggataagaacacacaggaggtgttcgcccaggtgaagcaaatctacaagaccccccctatcaaggactttggcggcttccaattttcccagatcctgcctgatccatccaagccttctaagcggagctttatcgaggacctgctgttcaacaaggtgaccctggccgatgccggcttcatcaagcagtatggcgattgcctgggcgacatcgcagccagggacctgatctgcgcccagaagtttaatggcctgaccgtgctgccacccctgctgacagatgagatgatcgcacagtacacaagcgccctgctggccggcaccatcacatccggatggaccttcggcgcaggagccgccctccagatcccctttgccatgcagatggcctataggttcaacggcatcggcgtgacccagaatgtgctgtacgagaaccagaagctgatcgccaatcagtttaactccgccatcggcaagatccaggacagcctgtcctctacagccagcgccctgggcaagctccaggatgtggtgaatcagaacgcccaggccctgaataccctggtgaagcagctgagcagcaacttcggcgccatctctagcgtgctgaatgacatcctgagccggctggacccgccggaggcagaggtgcagatcgaccggctgatcaccggccggctccagagcctccagacctatgtgacacagcagctgatcagggccgccgagatcagggccagcgccaatctggcagcaaccaagatgtccgagtgcgtgctgggccagtctaagagagtggacttttgtggcaagggctatcacctgatgtccttccctcagtctgccccacacggcgtggtgtttctgcacgtgacctacgtgcccgcccaggagaagaacttcaccacagcccctgccatctgccacgatggcaaggcccactttccaagggagggcgtgttcgtgtccaacggcacccactggtttgtgacacagcgcaatttctacgagccccagatcatcaccacagacaacaccttcgtgagcggcaactgtgacgtggtcatcggcatcgtgaacaataccgtgtatgatccactccagcccgagctggacagctttaaggaggagctggataagtatttcaagaatcacacctcccctgacgtggatctgggcgacatcagcggcatcaatgcctccgtggtgaacatccagaaggagatcgaccgcctgaacgaggtggctaagaatctgaacgagagcctgatcgacctccaggagctgggcaagtatgagcagtacatcaagtggccctggtacatctggctgggcttcatcgccggcctgatcgccatcgtgatggtgaccatcatgctgtgctgtatgacatcctgctgttcttgcctgaagggctgctgtagctgtggctcctgctgtaagtttgacgaggatgactctgaacctgtgctgaagggcgtgaagctgcattacacctaa (SEQ ID NO: 35)
Wuhan S-2P 스트레인 (N-말단으로부터 C-말단까지)에 대한 S-(deg-RBD-801)의 단백질 서열:
MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPAEAIVRFPQITNLCPFGEVFQATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQDVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFQFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDPPEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT (SEQ ID NO: 36)
Wuhan 스트레인 (5'-말단으로부터 3'-말단까지)에 대한 S-(deg-RBD-1194)의 DNA 또는 RNA 서열:
atgttcgtcttcctggtcctgctgcctctggtctcctcacagtgcgtcaatctgacaactcggactcagctgccacctgcttatactaatagcttcaccagaggcgtgtactatcctgacaaggtgtttagaagctccgtgctgcactctacacaggatctgtttctgccattctttagcaacgtgacctggttccacgccatccacgtgagcggcaccaatggcacaaagcggttcgacaatcccgtgctgccttttaacgatggcgtgtacttcgcctctaccgagaagagcaacatcatcagaggctggatctttggcaccacactggactccaagacacagtctctgctgatcgtgaacaatgccaccaacgtggtcatcaaggtgtgcgagttccagttttgtaatgatcccttcctgggcgtgtactatcacaagaacaataagagctggatggagtccgagtttagagtgtattctagcgccaacaactgcacatttgagtacgtgagccagcctttcctgatggacctggagggcaagcagggcaatttcaagaacctgagggagttcgtgtttaagaatatcgacggctacttcaaaatctactctaagcacacccccatcaacctggtgcgcgacctgcctcagggcttcagcgccctggagcccctggtggatctgcctatcggcatcaacatcacccggtttcagacactgctggccctgcacagaagctacctgacacccggcgactcctctagcggatggaccgccggcgctgccgcctactatgtgggctacctccagccccggaccttcctgctgaagtacaacgagaatggcaccatcacagacgcagtggattgcgccctggaccccctgagcgagacaaagtgtacactgaagtcctttaccgtggagaagggcatctatcagacatccaatttcagggtgcagccagccgaggcgatcgtgcgctttcctgaaatcacaaacctgtgcccatttggcgaggtgttcgaggcaacccgcttcgccagcgtgtacgcctggaataggaagcggatcagcaactgcgtggccgactatagcgtgctgtacaactccgcctctttcagcacctttaagtgctatggcgtgtcccccacaaagctgaatgacctgtgctttaccaacgtctacgccgattctttcgtgatcaggggcgacgaggtgcgccagatcgcccccggccagacaggcaagatcgcagactacaattataagctgccagacgatttcaccggctgcgtgatcgcctggaacagcaacaatctggattccaaagtgggcggcaactacaattatctgtaccggctgtttagaaagagcaatctgaagcccttcgagagggacatctctacagaaatctaccaggccggcagcaccccttgcaatggcgtggagggctttaactgttatttcccactccagtcctacggcttccagcccacaaacggcgtgggctatcagccttaccgcgtggtggtgctgagctttgagctgctgcacgccccagcaacagtgtgcggccccaagaagtccaccaatctggtgaagaacaagtgcgtgaacttcaacttcaacggcctgaccggcacaggcgtgctgaccgagtccaacaagaagttcctgccatttcagcagttcggcagggacatcgcagataccacagacgccgtgcgcgacccacagaccctggagatcctggacatcacaccctgctctttcggcggcgtgagcgtgatcacacccggcaccaatacaagcaaccaggtggccgtgctgtatcaggacgtgaattgtaccgaggtgcccgtggctatccacgccgatcagctgaccccaacatggcgggtgtacagcaccggctccaacgtcttccagacaagagccggatgcctgatcggagcagagcacgtgaacaattcctatgagtgcgacatcccaatcggcgccggcatctgtgcctcttaccagacccagacaaactctcccagaagagcccggagcgtggcctcccagtctatcatcgcctataccatgtccctgggcgccgagaacagcgtggcctactctaacaatagcatcgccatcccaaccaacttcacaatctctgtgaccacagagatcctgcccgtgtccatgaccaagacatctgtggactgcacaatgtatatctgtggcgattctaccgagtgcagcaacctgctgctccagtacggcagcttttgtacccagctgaatagagccctgacaggcatcgccgtggagcaggataagaacacacaggaggtgttcgcccaggtgaagcaaatctacaagaccccccctatcaaggactttggcggcttcaatttttcccagatcctgcctgatccatccaagccttctaagcggagctttatcgaggacctgctgttcaacaaggtgaccctggccgatgccggcttcatcaagcagtatggcgattgcctgggcgacatcgcagccagggacctgatctgcgcccagaagtttaatggcctgaccgtgctgccacccctgctgacagatgagatgatcgcacagtacacaagcgccctgctggccggcaccatcacatccggatggaccttcggcgcaggagccgccctccagatcccctttgccatgcagatggcctataggttcaacggcatcggcgtgacccagaatgtgctgtacgagaaccagaagctgatcgccaatcagtttaactccgccatcggcaagatccaggacagcctgtcctctacagccagcgccctgggcaagctccaggatgtggtgaatcagaacgcccaggccctgaataccctggtgaagcagctgagcagcaacttcggcgccatctctagcgtgctgaatgacatcctgagccggctggacaaggtggaggcagaggtgcagatcgaccggctgatcaccggccggctccagagcctccagacctatgtgacacagcagctgatcagggccgccgagatcagggccagcgccaatctggcagcaaccaagatgtccgagtgcgtgctgggccagtctaagagagtggacttttgtggcaagggctatcacctgatgtccttccctcagtctgccccacacggcgtggtgtttctgcacgtgacctacgtgcccgcccaggagaagaacttcaccacagcccctgccatctgccacgatggcaaggcccactttccaagggagggcgtgttcgtgtccaacggcacccactggtttgtgacacagcgcaatttctacgagccccagatcatcaccacagacaacaccttcgtgagcggcaactgtgacgtggtcatcggcatcgtgaacaataccgtgtatgatccactccagcccgagctggacagctttaaggaggagctggataagtatttcaagaatcacacctcccctgacgtggatctgggcgacatcagcggcatcaatgcctccgtggtgaacatccagaaggagatcgaccgcctgaacgaggtggctaagaatctgcaggagagcctgatcgacctccaggagctgggcaagtatgagcagtacatcaagtggccctggtacatctggctgggcttcatcgccggcctgatcgccatcgtgatggtgaccatcatgctgtgctgtatgacatcctgctgttcttgcctgaagggctgctgtagctgtggctcctgctgtaagtttgacgaggatgactctgaacctgtgctgaagggcgtgaagctgcattacacctaa (SEQ ID NO: 11)
Wuhan 스트레인 (N-말단으로부터 C-말단까지)에 대한 S-(deg-RBD-1194)의 단백질 서열:
MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPAEAIVRFPQITNLCPFGEVFQATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQDVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDPPEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLQESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT (SEQ ID NO: 12)
Wuhan S-2P 스트레인 (5'-말단으로부터 3'-말단까지)에 대한 S-(deg-RBD-1194)의 DNA 또는 RNA 서열:
atgttcgtcttcctggtcctgctgcctctggtctcctcacagtgcgtcaatctgacaactcggactcagctgccacctgcttatactaatagcttcaccagaggcgtgtactatcctgacaaggtgtttagaagctccgtgctgcactctacacaggatctgtttctgccattctttagcaacgtgacctggttccacgccatccacgtgagcggcaccaatggcacaaagcggttcgacaatcccgtgctgccttttaacgatggcgtgtacttcgcctctaccgagaagagcaacatcatcagaggctggatctttggcaccacactggactccaagacacagtctctgctgatcgtgaacaatgccaccaacgtggtcatcaaggtgtgcgagttccagttttgtaatgatcccttcctgggcgtgtactatcacaagaacaataagagctggatggagtccgagtttagagtgtattctagcgccaacaactgcacatttgagtacgtgagccagcctttcctgatggacctggagggcaagcagggcaatttcaagaacctgagggagttcgtgtttaagaatatcgacggctacttcaaaatctactctaagcacacccccatcaacctggtgcgcgacctgcctcagggcttcagcgccctggagcccctggtggatctgcctatcggcatcaacatcacccggtttcagacactgctggccctgcacagaagctacctgacacccggcgactcctctagcggatggaccgccggcgctgccgcctactatgtgggctacctccagccccggaccttcctgctgaagtacaacgagaatggcaccatcacagacgcagtggattgcgccctggaccccctgagcgagacaaagtgtacactgaagtcctttaccgtggagaagggcatctatcagacatccaatttcagggtgcagccagccgaggcgatcgtgcgctttcctgaaatcacaaacctgtgcccatttggcgaggtgttcgaggcaacccgcttcgccagcgtgtacgcctggaataggaagcggatcagcaactgcgtggccgactatagcgtgctgtacaactccgcctctttcagcacctttaagtgctatggcgtgtcccccacaaagctgaatgacctgtgctttaccaacgtctacgccgattctttcgtgatcaggggcgacgaggtgcgccagatcgcccccggccagacaggcaagatcgcagactacaattataagctgccagacgatttcaccggctgcgtgatcgcctggaacagcaacaatctggattccaaagtgggcggcaactacaattatctgtaccggctgtttagaaagagcaatctgaagcccttcgagagggacatctctacagaaatctaccaggccggcagcaccccttgcaatggcgtggagggctttaactgttatttcccactccagtcctacggcttccagcccacaaacggcgtgggctatcagccttaccgcgtggtggtgctgagctttgagctgctgcacgccccagcaacagtgtgcggccccaagaagtccaccaatctggtgaagaacaagtgcgtgaacttcaacttcaacggcctgaccggcacaggcgtgctgaccgagtccaacaagaagttcctgccatttcagcagttcggcagggacatcgcagataccacagacgccgtgcgcgacccacagaccctggagatcctggacatcacaccctgctctttcggcggcgtgagcgtgatcacacccggcaccaatacaagcaaccaggtggccgtgctgtatcaggacgtgaattgtaccgaggtgcccgtggctatccacgccgatcagctgaccccaacatggcgggtgtacagcaccggctccaacgtcttccagacaagagccggatgcctgatcggagcagagcacgtgaacaattcctatgagtgcgacatcccaatcggcgccggcatctgtgcctcttaccagacccagacaaactctcccagaagagcccggagcgtggcctcccagtctatcatcgcctataccatgtccctgggcgccgagaacagcgtggcctactctaacaatagcatcgccatcccaaccaacttcacaatctctgtgaccacagagatcctgcccgtgtccatgaccaagacatctgtggactgcacaatgtatatctgtggcgattctaccgagtgcagcaacctgctgctccagtacggcagcttttgtacccagctgaatagagccctgacaggcatcgccgtggagcaggataagaacacacaggaggtgttcgcccaggtgaagcaaatctacaagaccccccctatcaaggactttggcggcttcaatttttcccagatcctgcctgatccatccaagccttctaagcggagctttatcgaggacctgctgttcaacaaggtgaccctggccgatgccggcttcatcaagcagtatggcgattgcctgggcgacatcgcagccagggacctgatctgcgcccagaagtttaatggcctgaccgtgctgccacccctgctgacagatgagatgatcgcacagtacacaagcgccctgctggccggcaccatcacatccggatggaccttcggcgcaggagccgccctccagatcccctttgccatgcagatggcctataggttcaacggcatcggcgtgacccagaatgtgctgtacgagaaccagaagctgatcgccaatcagtttaactccgccatcggcaagatccaggacagcctgtcctctacagccagcgccctgggcaagctccaggatgtggtgaatcagaacgcccaggccctgaataccctggtgaagcagctgagcagcaacttcggcgccatctctagcgtgctgaatgacatcctgagccggctggacccgccggaggcagaggtgcagatcgaccggctgatcaccggccggctccagagcctccagacctatgtgacacagcagctgatcagggccgccgagatcagggccagcgccaatctggcagcaaccaagatgtccgagtgcgtgctgggccagtctaagagagtggacttttgtggcaagggctatcacctgatgtccttccctcagtctgccccacacggcgtggtgtttctgcacgtgacctacgtgcccgcccaggagaagaacttcaccacagcccctgccatctgccacgatggcaaggcccactttccaagggagggcgtgttcgtgtccaacggcacccactggtttgtgacacagcgcaatttctacgagccccagatcatcaccacagacaacaccttcgtgagcggcaactgtgacgtggtcatcggcatcgtgaacaataccgtgtatgatccactccagcccgagctggacagctttaaggaggagctggataagtatttcaagaatcacacctcccctgacgtggatctgggcgacatcagcggcatcaatgcctccgtggtgaacatccagaaggagatcgaccgcctgaacgaggtggctaagaatctgcaggagagcctgatcgacctccaggagctgggcaagtatgagcagtacatcaagtggccctggtacatctggctgggcttcatcgccggcctgatcgccatcgtgatggtgaccatcatgctgtgctgtatgacatcctgctgttcttgcctgaagggctgctgtagctgtggctcctgctgtaagtttgacgaggatgactctgaacctgtgctgaagggcgtgaagctgcattacacctaa (SEQ ID NO: 37)
Wuhan S-2P 스트레인 (N-말단으로부터 C-말단까지)에 대한 S-(deg-RBD-1194)의 단백질 서열:
MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPAEAIVRFPQITNLCPFGEVFQATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQDVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDPPEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLQESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT (SEQ ID NO: 38)
Wuhan 스트레인 (5'-말단으로부터 3'-말단까지)에 대한 S-(deg-RBD-122-165-234)의 서열:
atgttcgtcttcctggtcctgctgcctctggtctcctcacagtgcgtcaatctgacaactcggactcagctgccacctgcttatactaatagcttcaccagaggcgtgtactatcctgacaaggtgtttagaagctccgtgctgcactctacacaggatctgtttctgccattctttagcaacgtgacctggttccacgccatccacgtgagcggcaccaatggcacaaagcggttcgacaatcccgtgctgccttttaacgatggcgtgtacttcgcctctaccgagaagagcaacatcatcagaggctggatctttggcaccacactggactccaagacacagtctctgctgatcgtgaaccaagccaccaacgtggtcatcaaggtgtgcgagttccagttttgtaatgatcccttcctgggcgtgtactatcacaagaacaataagagctggatggagtccgagtttagagtgtattctagcgccaaccagtgcacatttgagtacgtgagccagcctttcctgatggacctggagggcaagcagggcaatttcaagaacctgagggagttcgtgtttaagaatatcgacggctacttcaaaatctactctaagcacacccccatcaacctggtgcgcgacctgcctcagggcttcagcgccctggagcccctggtggatctgcctatcggcatccagatcacccggtttcagacactgctggccctgcacagaagctacctgacacccggcgactcctctagcggatggaccgccggcgctgccgcctactatgtgggctacctccagccccggaccttcctgctgaagtacaacgagaatggcaccatcacagacgcagtggattgcgccctggaccccctgagcgagacaaagtgtacactgaagtcctttaccgtggagaagggcatctatcagacatccaatttcagggtgcagccagccgaggcgatcgtgcgctttcctgaaatcacaaacctgtgcccatttggcgaggtgttcgaggcaacccgcttcgccagcgtgtacgcctggaataggaagcggatcagcaactgcgtggccgactatagcgtgctgtacaactccgcctctttcagcacctttaagtgctatggcgtgtcccccacaaagctgaatgacctgtgctttaccaacgtctacgccgattctttcgtgatcaggggcgacgaggtgcgccagatcgcccccggccagacaggcaagatcgcagactacaattataagctgccagacgatttcaccggctgcgtgatcgcctggaacagcaacaatctggattccaaagtgggcggcaactacaattatctgtaccggctgtttagaaagagcaatctgaagcccttcgagagggacatctctacagaaatctaccaggccggcagcaccccttgcaatggcgtggagggctttaactgttatttcccactccagtcctacggcttccagcccacaaacggcgtgggctatcagccttaccgcgtggtggtgctgagctttgagctgctgcacgccccagcaacagtgtgcggccccaagaagtccaccaatctggtgaagaacaagtgcgtgaacttcaacttcaacggcctgaccggcacaggcgtgctgaccgagtccaacaagaagttcctgccatttcagcagttcggcagggacatcgcagataccacagacgccgtgcgcgacccacagaccctggagatcctggacatcacaccctgctctttcggcggcgtgagcgtgatcacacccggcaccaatacaagcaaccaggtggccgtgctgtatcaggacgtgaattgtaccgaggtgcccgtggctatccacgccgatcagctgaccccaacatggcgggtgtacagcaccggctccaacgtcttccagacaagagccggatgcctgatcggagcagagcacgtgaacaattcctatgagtgcgacatcccaatcggcgccggcatctgtgcctcttaccagacccagacaaactctcccagaagagcccggagcgtggcctcccagtctatcatcgcctataccatgtccctgggcgccgagaacagcgtggcctactctaacaatagcatcgccatcccaaccaacttcacaatctctgtgaccacagagatcctgcccgtgtccatgaccaagacatctgtggactgcacaatgtatatctgtggcgattctaccgagtgcagcaacctgctgctccagtacggcagcttttgtacccagctgaatagagccctgacaggcatcgccgtggagcaggataagaacacacaggaggtgttcgcccaggtgaagcaaatctacaagaccccccctatcaaggactttggcggcttcaatttttcccagatcctgcctgatccatccaagccttctaagcggagctttatcgaggacctgctgttcaacaaggtgaccctggccgatgccggcttcatcaagcagtatggcgattgcctgggcgacatcgcagccagggacctgatctgcgcccagaagtttaatggcctgaccgtgctgccacccctgctgacagatgagatgatcgcacagtacacaagcgccctgctggccggcaccatcacatccggatggaccttcggcgcaggagccgccctccagatcccctttgccatgcagatggcctataggttcaacggcatcggcgtgacccagaatgtgctgtacgagaaccagaagctgatcgccaatcagtttaactccgccatcggcaagatccaggacagcctgtcctctacagccagcgccctgggcaagctccaggatgtggtgaatcagaacgcccaggccctgaataccctggtgaagcagctgagcagcaacttcggcgccatctctagcgtgctgaatgacatcctgagccggctggacaaggtggaggcagaggtgcagatcgaccggctgatcaccggccggctccagagcctccagacctatgtgacacagcagctgatcagggccgccgagatcagggccagcgccaatctggcagcaaccaagatgtccgagtgcgtgctgggccagtctaagagagtggacttttgtggcaagggctatcacctgatgtccttccctcagtctgccccacacggcgtggtgtttctgcacgtgacctacgtgcccgcccaggagaagaacttcaccacagcccctgccatctgccacgatggcaaggcccactttccaagggagggcgtgttcgtgtccaacggcacccactggtttgtgacacagcgcaatttctacgagccccagatcatcaccacagacaacaccttcgtgagcggcaactgtgacgtggtcatcggcatcgtgaacaataccgtgtatgatccactccagcccgagctggacagctttaaggaggagctggataagtatttcaagaatcacacctcccctgacgtggatctgggcgacatcagcggcatcaatgcctccgtggtgaacatccagaaggagatcgaccgcctgaacgaggtggctaagaatctgaacgagagcctgatcgacctccaggagctgggcaagtatgagcagtacatcaagtggccctggtacatctggctgggcttcatcgccggcctgatcgccatcgtgatggtgaccatcatgctgtgctgtatgacatcctgctgttcttgcctgaagggctgctgtagctgtggctcctgctgtaagtttgacgaggatgactctgaacctgtgctgaagggcgtgaagctgcattacacctaa (SEQ ID NO: 13)
Wuhan 스트레인 (N-말단으로부터 C-말단까지)에 대한 S-(deg-RBD-122-165-234)의 단백질 서열:
MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNQATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANQCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGIQITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPAEAIVRFPQITNLCPFGEVFQATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQDVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDPPEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT (SEQ ID NO: 14)
Wuhan S-2P 스트레인 (5'-말단으로부터 3'-말단까지)에 대한 S-(deg-RBD-122-165-234)의 DNA 또는 RNA 서열:
atgttcgtcttcctggtcctgctgcctctggtctcctcacagtgcgtcaatctgacaactcggactcagctgccacctgcttatactaatagcttcaccagaggcgtgtactatcctgacaaggtgtttagaagctccgtgctgcactctacacaggatctgtttctgccattctttagcaacgtgacctggttccacgccatccacgtgagcggcaccaatggcacaaagcggttcgacaatcccgtgctgccttttaacgatggcgtgtacttcgcctctaccgagaagagcaacatcatcagaggctggatctttggcaccacactggactccaagacacagtctctgctgatcgtgaaccaagccaccaacgtggtcatcaaggtgtgcgagttccagttttgtaatgatcccttcctgggcgtgtactatcacaagaacaataagagctggatggagtccgagtttagagtgtattctagcgccaaccagtgcacatttgagtacgtgagccagcctttcctgatggacctggagggcaagcagggcaatttcaagaacctgagggagttcgtgtttaagaatatcgacggctacttcaaaatctactctaagcacacccccatcaacctggtgcgcgacctgcctcagggcttcagcgccctggagcccctggtggatctgcctatcggcatccagatcacccggtttcagacactgctggccctgcacagaagctacctgacacccggcgactcctctagcggatggaccgccggcgctgccgcctactatgtgggctacctccagccccggaccttcctgctgaagtacaacgagaatggcaccatcacagacgcagtggattgcgccctggaccccctgagcgagacaaagtgtacactgaagtcctttaccgtggagaagggcatctatcagacatccaatttcagggtgcagccagccgaggcgatcgtgcgctttcctgaaatcacaaacctgtgcccatttggcgaggtgttcgaggcaacccgcttcgccagcgtgtacgcctggaataggaagcggatcagcaactgcgtggccgactatagcgtgctgtacaactccgcctctttcagcacctttaagtgctatggcgtgtcccccacaaagctgaatgacctgtgctttaccaacgtctacgccgattctttcgtgatcaggggcgacgaggtgcgccagatcgcccccggccagacaggcaagatcgcagactacaattataagctgccagacgatttcaccggctgcgtgatcgcctggaacagcaacaatctggattccaaagtgggcggcaactacaattatctgtaccggctgtttagaaagagcaatctgaagcccttcgagagggacatctctacagaaatctaccaggccggcagcaccccttgcaatggcgtggagggctttaactgttatttcccactccagtcctacggcttccagcccacaaacggcgtgggctatcagccttaccgcgtggtggtgctgagctttgagctgctgcacgccccagcaacagtgtgcggccccaagaagtccaccaatctggtgaagaacaagtgcgtgaacttcaacttcaacggcctgaccggcacaggcgtgctgaccgagtccaacaagaagttcctgccatttcagcagttcggcagggacatcgcagataccacagacgccgtgcgcgacccacagaccctggagatcctggacatcacaccctgctctttcggcggcgtgagcgtgatcacacccggcaccaatacaagcaaccaggtggccgtgctgtatcaggacgtgaattgtaccgaggtgcccgtggctatccacgccgatcagctgaccccaacatggcgggtgtacagcaccggctccaacgtcttccagacaagagccggatgcctgatcggagcagagcacgtgaacaattcctatgagtgcgacatcccaatcggcgccggcatctgtgcctcttaccagacccagacaaactctcccagaagagcccggagcgtggcctcccagtctatcatcgcctataccatgtccctgggcgccgagaacagcgtggcctactctaacaatagcatcgccatcccaaccaacttcacaatctctgtgaccacagagatcctgcccgtgtccatgaccaagacatctgtggactgcacaatgtatatctgtggcgattctaccgagtgcagcaacctgctgctccagtacggcagcttttgtacccagctgaatagagccctgacaggcatcgccgtggagcaggataagaacacacaggaggtgttcgcccaggtgaagcaaatctacaagaccccccctatcaaggactttggcggcttcaatttttcccagatcctgcctgatccatccaagccttctaagcggagctttatcgaggacctgctgttcaacaaggtgaccctggccgatgccggcttcatcaagcagtatggcgattgcctgggcgacatcgcagccagggacctgatctgcgcccagaagtttaatggcctgaccgtgctgccacccctgctgacagatgagatgatcgcacagtacacaagcgccctgctggccggcaccatcacatccggatggaccttcggcgcaggagccgccctccagatcccctttgccatgcagatggcctataggttcaacggcatcggcgtgacccagaatgtgctgtacgagaaccagaagctgatcgccaatcagtttaactccgccatcggcaagatccaggacagcctgtcctctacagccagcgccctgggcaagctccaggatgtggtgaatcagaacgcccaggccctgaataccctggtgaagcagctgagcagcaacttcggcgccatctctagcgtgctgaatgacatcctgagccggctggacccgccggaggcagaggtgcagatcgaccggctgatcaccggccggctccagagcctccagacctatgtgacacagcagctgatcagggccgccgagatcagggccagcgccaatctggcagcaaccaagatgtccgagtgcgtgctgggccagtctaagagagtggacttttgtggcaagggctatcacctgatgtccttccctcagtctgccccacacggcgtggtgtttctgcacgtgacctacgtgcccgcccaggagaagaacttcaccacagcccctgccatctgccacgatggcaaggcccactttccaagggagggcgtgttcgtgtccaacggcacccactggtttgtgacacagcgcaatttctacgagccccagatcatcaccacagacaacaccttcgtgagcggcaactgtgacgtggtcatcggcatcgtgaacaataccgtgtatgatccactccagcccgagctggacagctttaaggaggagctggataagtatttcaagaatcacacctcccctgacgtggatctgggcgacatcagcggcatcaatgcctccgtggtgaacatccagaaggagatcgaccgcctgaacgaggtggctaagaatctgaacgagagcctgatcgacctccaggagctgggcaagtatgagcagtacatcaagtggccctggtacatctggctgggcttcatcgccggcctgatcgccatcgtgatggtgaccatcatgctgtgctgtatgacatcctgctgttcttgcctgaagggctgctgtagctgtggctcctgctgtaagtttgacgaggatgactctgaacctgtgctgaagggcgtgaagctgcattacacctaa (SEQ ID NO: 39)
Wuhan S-2P 스트레인 (N-말단으로부터 C-말단까지)에 대한 S-(deg-RBD-122-165-234)의 단백질 서열:
MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNQATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANQCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGIQITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPAEAIVRFPQITNLCPFGEVFQATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQDVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDPPEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT (SEQ ID NO: 40)
표 1: 변이체 슈도바이러스 중화 분석을 위한 IG50.
실시예 5: 세포 및 시코킨 반응에 영향을 주는 글리코실화
T 세포 반응을 특성화하기 위해서, 면역화된 마우스로부터의 비장 세포를 분리하고, S 단백질의 펩티드 푸울과 함께 인큐베이션하여 elispot 분석에 의해서 그랜자임 B(GrzB)-분비 T 세포를 측정하였다. S-(deg-S2) 및 S-(S2-1194)가 WT보다 더 GrzB-분비 세포를 유도하였고, S-(deg-RBD)는 전장 WT S(도 7A), RBD(도 7B) 및 S2 펩티드(도 7C)와의 인큐베이션 후에 그러하여, S2 상의 글리코실화가 T 세포 반응을 조절하였음을 나타냈다. CD4+ 및 CD8+ T 세포 상의 효과를 추가로 연구하기 위해서, 분리된 T 세포를 골수-유도된 수지상 세포(DC) 및 WT S 펩티드 푸울과 함께 인큐베이션하여 유세포 분석에 의해서 IFNγ-분비 T 세포를 측정하였다. 모든 백신 접종된 마우스 중에 IFNγ-분비 CD4+ T 세포의 수에서 유의미한 차이가 없었지만(도 7D), S-(deg-S2) 또는 S-(S2-1194)의 mRNA 백신은 더욱 많은 IFNγ-분비 CD8+ T 세포를 유도하였고, 이는 S2에서의 글리코실화가 CD8+ T 세포 반응(도 7E)을 조절함을 암시하였다.
시토킨 발현을 분석하기 위해서, 전장 WT S 펩티드 푸울과 함께 인큐베이션된 비장 세포로부터의 배지를 ELISA에 의해서 측정하였다. S-(deg-S2) 및 S-(S2-1194) 면역화된 마우스로부터의 비장 세포가 더 높은 수준의 T-헬퍼-1 (TH1) 시토킨(IFNγ, IL-2, 및 IL-12)(도 8A, 도 8B 및 도 8E)를 분비하는 반면에, WT 및 S-(deg-RBD) 면역화된 마우스로부터의 비장 세포가 더 높은 수준의 T-헬퍼-2(TH2) 시토킨 (IL-4, IL-6 및 IL-13)(도 8C, 도 8D 및 도 8F)를 분비함을 나타냈다. 전체적으로, 글리코사이트의 돌연변이를 갖는 모든 RNA 백신이 S-(deg-S2) 및 S-(S2-1194)로 면역화된 마우스에서 더 강력한 IFNγ 생성 CD8+ T 세포 반응과 함께 항체 및 CD4+ 및 CD8+ T 세포 반응 및 상대적 시토킨을 유도했다. 이들 결과는 S2 상의 글리코실화가 T 세포 반응 및 시토킨의 발현을 조절함을 암시했다.
실시예 6: S2 상의 탈글리코실화가 미접힘 단백질 반응을 유도한다.
S2 상의 글리코실화가 면역 반응에 영향을 주는 방법을 조사하기 위해서, HEK293 세포를 변이체의 융합전 안정화된 S 단백질 발현 플라스미드로 형질감염시켰다. S-(deg-S2) 및 S-(S2-1194)는 잘 발현되지 않았지만, S-(deg-S2) 및 S-(S2-1194) 단백질의 수준은 프로테아좀 억제제인 MG132로 처리한 후 어느 정도 회복되었음(도 9)을 나타냈다. 시험관내 번역 분석은 mRNA 서열에서 글리코사이트의 돌연변이가 번역의 효율에 영향을 미치지 않았음을 나타냈다(도 10). 이들 결과는 S2로부터의 글리코실화의 제거가 생체내 번역된 단백질의 분해를 야기시켰음을 암시한다. S2 상의 글리코실화의 제거가 잘못 접힘 또는 미접힘 단백질의 발현을 유도하는지를 연구하기 위해서, 원형질막 및 소포체(ER)를 분리하여 S 단백질의 분포를 시험하였는데, 그 이유는 잘못 접힘 또는 미접힘 S 단백질이 재접힘을 위해 ER에 쌓이거나 ER-관련 분해를 통해 파괴될 수 있다. HEK293 세포가 48 시간에서 mRNA로 형질감염된 후에, 모든 변이체 S 단백질이 원형질막, 세포질 및 ER에 존재하였다. 그러나, 원형질막에서 WT 및 S-(deg-RBD)의 더 많은 단백질이 존재하였지만, ER에서는 S-(deg-S2) 및 S-(S2-1194)의 더 많은 단백질이 존재하였다(도 11). 또한, HEK293 세포는 S-(deg-S2) 및 S-(S2-1194) 단백질의 가용성 융합전 버전을 암호화하는 mRNA로 형질감염되어 배지로 분비될 수 없어서(도 16), S2에서의 탈글리코실화가 S 단백질의 접힘에 영향을 주었음을 암시한다. ER에서 증가된 미접힘 S 단백질이 미접힘 단백질 반응(UPR)을 촉발할 것이기 때문에, UPR 마커 단백질 BiP/GRP78, XBP1 및 p-eIF2α를 48 시간에 RNA 형질감염된 HEK293 세포에서 시험하였다. 결과는. BiP/GRP78 및 XBP1이 상향조절되었고, p-eIF2α의 수준이 S-(deg-S2) 및 S-(S2-1194) 형질감염된 세포에서 WT 및 S-(deg-RBD) 기보다 더 강했음을 나타냈다(도 12). 또한, S2 상의 글리코실화의 제거는 WT 및 S-(deg-RBD)보다 많은 아폽토시스 세포를 유도하여, S2의 탈글리코실화가 WT 및 S-(deg-RBD) 단백질보다 더 높은 수준의 ER 스트레스를 유도하였고, S2 상의 글리코실화가 단백질 접힘에 영향을 주어 UPR의 발현을 조절하였음을 암시한다.
실시예 7: S2 상의 글리코실화은 수지상 세포(DC) 상의 MHC I 발현에 영향을 준다.
UPR가 바이어스된 면역 반응을 유도하는 지를 연구하기 위해서, 처리 후의 중화된 분자의 제시에 필수인, DC 상의 주조직 적합성 복합체 클래스 I(MHC I) 및 클래스 II(MHC II)를 유세포 분석에 의해서 측정하였다. DC를 mRNA 백신의 변이체와 함게 인큐베이션 한 후에, MHC I/II은 모든 백신에서 상향 조절되었고, S-(deg-S2) 또는 S-(S2-1194)의 mRNA 백신은 WT 및 S-(deg-RBD)보다 더 많은 MHC I 발현 DC를 유도하여(도 14 및 도 17), UPR이 DC 상의 MHC I의 발현을 조절함을 암시한다.
실시예 8: 스파이크 단백질 내의 글리코사이트는 S 단백질의 안정성 및 그에 따른 CD8 + T 세포 반응에 영향을 준다.
글리코사이트가 숙주 면역 반응을 조절하는 지를 연구하기 위해서, 본 발명의 발명자들은 S-(deg-RBD) 백신을 모델 시스템으로서 사용하였는데, 그 이유는 그것이 WT로서 유사한 수준의 항체를 유도하고 WT보다 4개의 관심 변이체에 대해서 더 우수한 중화 활성을 갖기 때문이다. 여기에서, 본 발명의 발명자들은 S2 내의 RBD 글리코사이트 및 글리코사이트 N-801 (S-(deg-RBD-801)) 또는 글리코사이트 N-1194 (S-(deg-RBD-1194))를 제거하였는데, 그 이유는 이들 글리코사이트가 S 단백질 발현과 연루되고, 특히, 글리코사이트 N-1194가 S 단백질의 완전성 및 이의 결합 친화성과 연루되었기 때문이다. 글리코사이트 N-122, N-165 및 N-234가 RBD의 구조를 조절하고 항체의 중화 활성에 영향을 미치기 때문에, 본 발명의 발명자들은 이들 글리코사이트를 제거하여 S-(deg-RBD-122-165-234) 백신을 형성시켰다(도 15). HEK293 세포가 변이체의 융합전 안정화된 S 단백질 발현 플라스미드와 형질감염된 후에, S-(deg-RBD-801) 및 S-(deg-RBD-122-165-234)가 잘 발현되지 않았고, S-(deg-RBD-1194)가 단백질 발현을 극적으로 감소시켰지만, 단백질의 이들 변이체의 수준이 MG132에 의한 처리 후에 다소 회복되어, 백신의 변이체가 번역된 단백질의 분해를 유도하였음을 암시함을 나타냈다(도 21A). HEK293 세포주에서 변이체 융합전 S 단백질 형태 mRNA-LNP의 발현을 확인한 후(도 21B), 마우스를 다양한 백신으로 면역화시켰다. S-(deg-RBD-801), S-(deg-RBD-1194) 및 S-(deg-RBD-122-165-234)는 완전히 글리코실화된 WT S(도 18A) 및 RBD 단백질(도 18B)에 대한 더 적은 IgG 역가를 유도하였지만, S-(deg-RBD-801) 및 S-(deg-RBD-122-165-234)는, 비변형된 mRNA에 비해서, ELISA 분석에서 탈글리코실화된 RBD 항원(도 18C)에 대해서 더 높은 IgG 역가를 가져서, 이들 글리코사이트 상의 글리코실화가 항체 생산을 조절하였음을 암시함을 나타냈다. 면역화된 마우스로부터 생성된 항체의 중화 활성을 분석하기 위해서, 슈도바이러스 중화 분석은 S-(deg-RBD-801), S-(deg-RBD-1194) 및 S-(deg-RBD-122-165-234) mRNA 백신이 WT 슈도바이러스에 대한 감소된 중화 활성(도 19)을 갖지만, WT보다 4개의 관심 변이체에 대해서 더 우수한 중화 활성(도 19 및 표 2)을 갖는 항체를 생성시켰음을 나타냈다.
표 2: 변이체 슈도바이러스 중화 분석에 대한 IG50.
T 세포 반응을 특성화하기 위해서, 면역화된 마우스의 비장 세포를 S, RBD 및 S2 단백질의 펩티드 푸울과 함께 인큐베이션하였고, 이어서, 그랜자임 B(GrzB)-분비 T 세포를 elispot 분석에 의해서 측정하였다. S-(deg-RBD-801), S-(deg-RBD-1194) 및 S-(deg-RBD-122-165-234)가 모든 펩티드 푸울에서, 특히 S-(deg-RBD-1194)에서의 WT 보다 더 많은 GrzB-분비 T 세포를 유도하였음을 나타냈다(도 20 및 도 22A 및 도 22B). 분리된 CD4+ 및 CD8+ T 세포를 골수-유도된 DC 및 WT S 펩티드 푸울과 함께 인큐베이션하여 유세포 분석에 의해서 IFNγ-분비 T 세포를 측정한 후에, 모든 백신 접종 마우스 중의 IFNγ-분비 CD4+ T 세포의 수에서 유의한 차이가 없었지만(도 22C), S-(deg-RBD-801), S-(deg-RBD-1194) 및 S-(deg-RBD-122-165-234) mRNA 백신은 더 많은 IFNγ-분비 CD8+ T 세포를 유도하여, 이들 백신이 더 강력한 CD8+ T 세포 반응을 유도하였음을 암시한다(도 20). 전체적으로, S-(deg-RBD-801), S-(deg-RBD-1194) 및 S-(deg-RBD-122-165-234)는 플라스미드 시스템 내의 단백질 발현의 수준을 감소시켰고, 항체를 덜 유도하였지만, CD8+ T 세포 반응을 유도하였고, 특히 S-(deg-RBD-1194)에서 그러하였다. 이들 결과는 S의 접힘 또는 안정성과 연루된 글리코사이트 상의 글리코실화가 숙주 면역 반응을 조절하였음을 암시한다.
실시예 9: 구아니딘-기반 폴리(설파이드)의 설계 및 합성
본 발명의 발명자들은 지질 꼬리에 부착된 일련의 폴리머 및 구아니딘 기반 및/또는 쌍성 이온성 헤드 그룹을 설계하고 스파이크 mRNA를 전달하는 이들의 능력을 조사했다. 도 23에 도시된 바와 같이, 구아니딘 그룹을 포함하는 프로파게이터 P1 및 다가 디스플레이 프로파게이터 P2는 구아니디늄과 mRNA 내의 포스페이트 사이에 강한 염 다리를 형성함으로써 폴리머와의 mRNA의 부착을 촉진한다. 폴리머 캡슐화된 mRNA가 세포질에 도착하면, 디설파이드 링커가 세포내 글루타티온에 의해 분해되어 mRNA를 방출할 수 있다. 또한, 분해된 디설파이드 모노머가 또한 세포 내부의 고분자량 폴리머의 축적을 회피시킴으로써 세포독성을 감소시킨다.
폴리머를 제조하기 위해서 디설파이드 모노머를 함유하는 모노 구아니딘을 앞서 보고된 절차에 따라서 합성하였고(Gasparini, G.; Bang, E.-K.; Molinard, G.; Tulumello, D. V.; Ward, S.; Kelley, S. O.; Roux, A.; Sakai, N.; Matile, S., J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 6069-6074), 트리-구아니딘 디설파이드 모노머를 니트릴로아세트산 링커로부터 합성하여 트리머 구아니딘 모노머를 제공하였다. 구아니딘 그룹 옆에 두 개의 변형된 디설파이드를 함유하는 프로파게이터 Pb는 폴리머의 가지형 구성을 형성하도록 설계되었다. 프로파게이터 P3 및 Pz는 포획된 분자가 엔도솜에서 탈출하는 것을 용이하게 할 수 있는 스페이서로 설계되었다.
도 24는 개시자(IO), 프로파게이터(P1, P2), 및 중합/해중합 공정의 설계된 구조를 도시하고 있다.
P1, P2, P3 및 Pb의 중합은 실온에서 탈기된 수용액에서 수행되었다. 요약하면, 1M pH 7 TEOA 완충액 중 5mM 개시자 1 및 200mM 증식제 P의 존재 하에 30분 동안 격렬하게 교반시켰다. 종료는 0.5 M 요오도아세타미드를 첨가하여 수행되었다. mRNA의 효율적인 세포내 전달에 대한 최적의 폴리머를 스크리닝하기 위해서, 상이한 프로파게이터의 공중합이 수행되었고, 이들의 캡슐화 능력 및 형질 감염 효율성이 HEK293T 세포에서 mRNA를 인코딩하는 GFP에 의해 평가되었다. 코-폴리머 (P1/P3) 및 (P2/P3)를 2:1 비율로 제조하였고, (P1/Pb) 및 (P2/Pb)를 4:1 비율로 제조하였다.
최상의 캡슐화 및 mRNA의 효율적인 세포내 전달을 위한 최적의 폴리머를 스크리닝하기 위해서, 8가지 유형의 합성된 호모폴리머 및 헤테로-코폴리머를 GFP mRNA를 캡슐화하는 이들의 능력에 대해 조사하였다. 도 25A에 도시된 바와 같이, 구아니딘 그룹을 소유한 모든 코폴리머가 N/P 비율 = 10으로 GFP mRNA의 이동을 억제할 수 있었다. 특히, 트리구아니딘 모이어티가 있는 P2/P3 및 P2/Pb 코폴리머는 mRNA와 복합하는 더 높은 능력을 생성시켰고, 이는 통상적으로 사용된 형질감염제인 폴리에틸렌이민(PEI)에 의해 매개된 결과와 비견되었다. 생성되는 나노클러스터 P2/P3-mRNA 복합체의 평균 크기는 TEM에 의해서 약 90 nm이었다(도 25B). 또한, 분지형 폴리머 P1/Pb 및 P2/Pb도 mRNA 캡슐화에 대해 유사한 능력을 보였다. 분지형 구아니디늄은 기능성 물질에 대한 이들의 우수한 접근성 및 유연성으로 인해서 주목을 받았다.
다음으로, 본 발명의 발명자들은 상이한 코폴리머를 사용하여 HEK293T 세포에서 GFP-mRNA의 형질 감염 효율을 평가했다. 먼저, 본 발명의 발명자들은 P1/P3 코폴리머가 N/P = 10에서 mRNA를 형질감염시키는 우수한 능력을 나타내었고, 이는 P1 또는 P3 단독 및 PEI보다 더 효율적임을 발견하였다(도 26a). 결과는, P1 또는 P3 폴리머가 세포내 전달에 바람직하지 않은 반면, 이작용성 코폴리머 P1/P3는 mRNA를 크게 형질감염시켰다는 것을 나타내었다. 디에틸렌트리아민 스페이서와의 공중합에 의한 구아니딘 그룹의 무작위 간격은 뉴클레오티드의 포스페이트 전하를 맞추기에 적합할 수 있다. 이어서, 본 발명의 발명자들은 형질 감염 활성에서의 상이한 코폴리머의 충격을 연구하였다. 도 26b에서, P2/P3의 조합은 증가된 GFP 발현을 나타냈고, 이는 트리구아니딘 그룹이 mRNA의 캡슐화를 강화하고, 또한 일단 세포질로 전달되면, mRNA를 해방시킬 수 있음을 나타낸다. 그러나, 분지형 폴리(디설파이드) P1/Pb 및 P2/Pb는 mRNA 카고의 만족스러운 방출을 나타내지 않았지만, P2/Pb를 사용함으로써, mRNA와의 완전한 복합체화가 수행되었다(도 26a). 본 발명의 발명자들은 추가로 뛰어난 코폴리머 P2/P3를 활용하여 N/P 비율(1, 5, 10 및 20)을 최적화하였다. 형질감염을 위한 최상의 성능은 10인 것으로 밝혀졌다(도 26c).
GFP mRNA의 결과를 기반으로 하여, 야생형 스파이크 mRNA를 제조하고 상이한 N/P 비율로 polyGu에 의해 캡슐화하였다(도 27). PolyGu는 스파이크 mRNA의 전하를 중화하는 우수한 능력을 나타냈고, 1의 N/P 비율에서 이를 성공적으로 포획하였다.
다음으로, 본 발명의 발명자들은 HEK293T 세포에서 스파이크 mRNA를 형질감염시키고 웨스턴 블롯을 수행하였다. HEK293T 세포를 3μg 스파이크 mRNA로 형질감염시켰다. 형질감염 48시간 후, 스파이크-특이적 항체를 사용하여 웨스턴 블롯팅을 통해 스파이크 발현에 대해 세포를 분석하였다. 결과는 약 250kDa에서 SARS-Cov-2 스파이크의 상당한 밴드를 나타냈고, 스파이크 mRNA가 있는 PBS 완충액은 음성 대조군으로 사용되었으며(도 28), 이는 시험관내 mRNA 형질감염을 위한 나노캐리어로서 polyGu의 가능성을 입증했다. 또한, polyGu는 10μg(50μg/mL)까지 어떠한 명백한 세포독성도 나타내지 않았다(도 29). 반면에, 지질 나노입자(LNP)는 높은 복합체 로딩을 갖는 세포에 대해 훨씬 더 높은 독성을 나타냈다.
결론적으로, 본 발명의 발명자들은 일련의 폴리(설파이드)를 개발하였고, ㄱ구아니딜 그룹과 쌍성 이온성 스페이서의 조합이 시험관 내에서 mRNA 전달에 대해 큰 효율성을 나타냄을 입증했다. 긴장된 디설파이드에 의한 티올-매개 흡수 경로를 통한 효율적인 세포내 전달은 세포내 글루타티온 아래에서 절단 가능하다. 또한, 폴리머의 분해는 SARS-Cov-2에 대해 일반적으로 사용되는 LNP와 비교하여 세포 독성을 최소화한다.
본 명세서에 인용된 모든 공보 및 특허 출원은 각각의 개별 공보 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참고로 포함되는 것으로 표시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다.
비록, 상기 발명은 명확한 이해를 위해 예시 및 실시예에 의해서 어느 정도 상세하게 설명되었지만, 첨부된 청구범위의 사상 또는 범위를 벗어나지 않으면서, 특정 변경 및 수정이 이루어질 수 있다는 것은 본 발명의 교시에 비추어 본 기술분야에서의 통상의 기술자에게는 자명할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> ACADEMIA SINICA WONG, CHI-HUEY WU, CHUNG-YI MA, CHE FAN, CHEN-YU <120> MESSENGER RNA VACCINES AGAINST WIDE SPECTRUM OF CORONAVIRUS VARIANTS <130> G4590-15000PCT <150> US 63/173,752 <151> 2021-04-12 <150> US 63/264,737 <151> 2021-12-01 <160> 52 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 3822 <212> DNA <213> SARS-CoV-2 (Wuhan strain) <400> 1 atgttcgtct tcctggtcct gctgcctctg gtctcctcac agtgcgtcaa tctgacaact 60 cggactcagc tgccacctgc ttatactaat agcttcacca gaggcgtgta ctatcctgac 120 aaggtgttta gaagctccgt gctgcactct acacaggatc tgtttctgcc attctttagc 180 aacgtgacct ggttccacgc catccacgtg agcggcacca atggcacaaa gcggttcgac 240 aatcccgtgc tgccttttaa cgatggcgtg tacttcgcct ctaccgagaa gagcaacatc 300 atcagaggct ggatctttgg caccacactg gactccaaga cacagtctct gctgatcgtg 360 aacaatgcca ccaacgtggt catcaaggtg tgcgagttcc agttttgtaa tgatcccttc 420 ctgggcgtgt actatcacaa gaacaataag agctggatgg agtccgagtt tagagtgtat 480 tctagcgcca acaactgcac atttgagtac gtgagccagc ctttcctgat ggacctggag 540 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tacagaaatc taccaggccg gcagcaagcc ttgcaatggc 1440 gtggagggct ttaactgtta tttcccactc cagtcctacg gcttccagcc cacaaacggc 1500 gtgggctatc agccttaccg cgtggtggtg ctgagctttg agctgctgca cgccccagca 1560 acagtgtgcg gccccaagaa gtccaccaat ctggtgaaga acaagtgcgt gaacttcaac 1620 ttcaacggcc tgaccggcac aggcgtgctg accgagtcca acaagaagtt cctgccattt 1680 cagcagttcg gcagggacat cgcagatacc acagacgccg tgcgcgaccc acagaccctg 1740 gagatcctgg acatcacacc ctgctctttc ggcggcgtga gcgtgatcac acccggcacc 1800 aatacaagca accaggtggc cgtgctgtat cagggcgtga attgtaccga ggtgcccgtg 1860 gctatccacg ccgatcagct gaccccaaca tggcgggtgt acagcaccgg ctccaacgtc 1920 ttccagacaa gagccggatg cctgatcgga gcagagcacg tgaacaattc ctatgagtgc 1980 gacatcccaa tcggcgccgg catctgtgcc tcttaccaga cccagacaaa ctctcgcaga 2040 agagcccgga gcgtggcctc ccagtctatc atcgcctata ccatgtccct gggcgccgag 2100 aacagcgtgg cctactctaa caatagcatc gccatcccaa ccaacttcac aatctctgtg 2160 accacagaga tcctgcccgt gtccatgacc aagacatctg tggactgcac aatgtatatc 2220 tgtggcgatt ctaccgagtg 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Val Ser Gly Asn Cys Asp Val 1115 1120 1125 Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro 1130 1135 1140 Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn 1145 1150 1155 His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn 1160 1165 1170 Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu 1175 1180 1185 Val Ala Lys Asn Leu Gln Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu 1190 1195 1200 Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Trp Pro Trp Tyr Ile Trp Leu 1205 1210 1215 Gly Phe Ile Ala Gly Leu Ile Ala Ile Val Met Val Thr Ile Met 1220 1225 1230 Leu Cys Cys Met Thr Ser Cys Cys Ser Cys Leu Lys Gly Cys Cys 1235 1240 1245 Ser Cys Gly Ser Cys Cys Lys Phe Asp Glu Asp Asp Ser Glu Pro 1250 1255 1260 Val Leu Lys Gly Val Lys Leu His Tyr Thr 1265 1270 <210> 39 <211> 3822 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> S-(deg-RBD-122-165-234) for Wuhan S-2P strain <400> 39 atgttcgtct tcctggtcct gctgcctctg gtctcctcac agtgcgtcaa tctgacaact 60 cggactcagc tgccacctgc ttatactaat agcttcacca gaggcgtgta ctatcctgac 120 aaggtgttta gaagctccgt gctgcactct acacaggatc tgtttctgcc attctttagc 180 aacgtgacct ggttccacgc catccacgtg agcggcacca atggcacaaa gcggttcgac 240 aatcccgtgc tgccttttaa cgatggcgtg tacttcgcct ctaccgagaa gagcaacatc 300 atcagaggct ggatctttgg caccacactg gactccaaga cacagtctct gctgatcgtg 360 aaccaagcca ccaacgtggt catcaaggtg tgcgagttcc agttttgtaa tgatcccttc 420 ctgggcgtgt actatcacaa gaacaataag agctggatgg agtccgagtt tagagtgtat 480 tctagcgcca accagtgcac atttgagtac gtgagccagc ctttcctgat ggacctggag 540 ggcaagcagg gcaatttcaa gaacctgagg gagttcgtgt ttaagaatat cgacggctac 600 ttcaaaatct actctaagca cacccccatc aacctggtgc gcgacctgcc tcagggcttc 660 agcgccctgg agcccctggt ggatctgcct atcggcatcc agatcacccg gtttcagaca 720 ctgctggccc tgcacagaag ctacctgaca cccggcgact cctctagcgg atggaccgcc 780 ggcgctgccg cctactatgt gggctacctc cagccccgga ccttcctgct gaagtacaac 840 gagaatggca ccatcacaga cgcagtggat tgcgccctgg accccctgag cgagacaaag 900 tgtacactga agtcctttac cgtggagaag ggcatctatc agacatccaa tttcagggtg 960 cagccagccg aggcgatcgt gcgctttcct gaaatcacaa acctgtgccc atttggcgag 1020 gtgttcgagg caacccgctt cgccagcgtg tacgcctgga ataggaagcg gatcagcaac 1080 tgcgtggccg actatagcgt gctgtacaac tccgcctctt tcagcacctt taagtgctat 1140 ggcgtgtccc ccacaaagct gaatgacctg tgctttacca acgtctacgc cgattctttc 1200 gtgatcaggg gcgacgaggt gcgccagatc gcccccggcc agacaggcaa gatcgcagac 1260 tacaattata agctgccaga cgatttcacc ggctgcgtga tcgcctggaa cagcaacaat 1320 ctggattcca aagtgggcgg caactacaat tatctgtacc ggctgtttag aaagagcaat 1380 ctgaagccct tcgagaggga catctctaca gaaatctacc aggccggcag caccccttgc 1440 aatggcgtgg agggctttaa ctgttatttc ccactccagt cctacggctt ccagcccaca 1500 aacggcgtgg gctatcagcc ttaccgcgtg gtggtgctga gctttgagct gctgcacgcc 1560 ccagcaacag tgtgcggccc caagaagtcc accaatctgg tgaagaacaa gtgcgtgaac 1620 ttcaacttca acggcctgac cggcacaggc gtgctgaccg agtccaacaa gaagttcctg 1680 ccatttcagc agttcggcag ggacatcgca gataccacag acgccgtgcg cgacccacag 1740 accctggaga tcctggacat cacaccctgc tctttcggcg gcgtgagcgt gatcacaccc 1800 ggcaccaata caagcaacca ggtggccgtg ctgtatcagg acgtgaattg taccgaggtg 1860 cccgtggcta tccacgccga tcagctgacc ccaacatggc gggtgtacag caccggctcc 1920 aacgtcttcc agacaagagc cggatgcctg atcggagcag agcacgtgaa caattcctat 1980 gagtgcgaca tcccaatcgg cgccggcatc tgtgcctctt accagaccca gacaaactct 2040 cccagaagag cccggagcgt ggcctcccag tctatcatcg cctataccat gtccctgggc 2100 gccgagaaca gcgtggccta ctctaacaat agcatcgcca tcccaaccaa cttcacaatc 2160 tctgtgacca cagagatcct gcccgtgtcc atgaccaaga catctgtgga ctgcacaatg 2220 tatatctgtg gcgattctac cgagtgcagc aacctgctgc tccagtacgg cagcttttgt 2280 acccagctga atagagccct gacaggcatc gccgtggagc aggataagaa cacacaggag 2340 gtgttcgccc aggtgaagca aatctacaag acccccccta tcaaggactt tggcggcttc 2400 aatttttccc agatcctgcc tgatccatcc aagccttcta agcggagctt tatcgaggac 2460 ctgctgttca acaaggtgac cctggccgat gccggcttca tcaagcagta tggcgattgc 2520 ctgggcgaca tcgcagccag ggacctgatc tgcgcccaga agtttaatgg cctgaccgtg 2580 ctgccacccc tgctgacaga tgagatgatc gcacagtaca caagcgccct gctggccggc 2640 accatcacat ccggatggac cttcggcgca ggagccgccc tccagatccc ctttgccatg 2700 cagatggcct ataggttcaa cggcatcggc gtgacccaga atgtgctgta cgagaaccag 2760 aagctgatcg ccaatcagtt taactccgcc atcggcaaga tccaggacag cctgtcctct 2820 acagccagcg ccctgggcaa gctccaggat gtggtgaatc agaacgccca ggccctgaat 2880 accctggtga agcagctgag cagcaacttc ggcgccatct ctagcgtgct gaatgacatc 2940 ctgagccggc tggacccgcc ggaggcagag gtgcagatcg accggctgat caccggccgg 3000 ctccagagcc tccagaccta tgtgacacag cagctgatca gggccgccga gatcagggcc 3060 agcgccaatc tggcagcaac caagatgtcc gagtgcgtgc tgggccagtc taagagagtg 3120 gacttttgtg gcaagggcta tcacctgatg tccttccctc agtctgcccc acacggcgtg 3180 gtgtttctgc acgtgaccta cgtgcccgcc caggagaaga acttcaccac agcccctgcc 3240 atctgccacg atggcaaggc ccactttcca agggagggcg tgttcgtgtc caacggcacc 3300 cactggtttg tgacacagcg caatttctac gagccccaga tcatcaccac agacaacacc 3360 ttcgtgagcg gcaactgtga cgtggtcatc ggcatcgtga acaataccgt gtatgatcca 3420 ctccagcccg agctggacag ctttaaggag gagctggata agtatttcaa gaatcacacc 3480 tcccctgacg tggatctggg cgacatcagc ggcatcaatg cctccgtggt gaacatccag 3540 aaggagatcg accgcctgaa cgaggtggct aagaatctga acgagagcct gatcgacctc 3600 caggagctgg gcaagtatga gcagtacatc aagtggccct ggtacatctg gctgggcttc 3660 atcgccggcc tgatcgccat cgtgatggtg accatcatgc tgtgctgtat gacatcctgc 3720 tgttcttgcc tgaagggctg ctgtagctgt ggctcctgct gtaagtttga cgaggatgac 3780 tctgaacctg tgctgaaggg cgtgaagctg cattacacct aa 3822 <210> 40 <211> 1273 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> S-(deg-RBD-122-165-234) for Wuhan S-2P strain <400> 40 Met Phe Val Phe Leu Val Leu Leu Pro Leu Val Ser Ser Gln Cys Val 1 5 10 15 Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser Phe 20 25 30 Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val Leu 35 40 45 His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr Trp 50 55 60 Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe Asp 65 70 75 80 Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr Glu 85 90 95 Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp Ser 100 105 110 Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Gln Ala Thr Asn Val Val Ile 115 120 125 Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val Tyr 130 135 140 Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr 145 150 155 160 Ser Ser Ala Asn Gln Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu 165 170 175 Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe 180 185 190 Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr 195 200 205 Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu 210 215 220 Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Gln Ile Thr Arg Phe Gln Thr 225 230 235 240 Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser 245 250 255 Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro 260 265 270 Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala 275 280 285 Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys 290 295 300 Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val 305 310 315 320 Gln Pro Ala Glu Ala Ile Val Arg Phe Pro Gln Ile Thr Asn Leu Cys 325 330 335 Pro Phe Gly Glu Val Phe Gln Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala 340 345 350 Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu 355 360 365 Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro 370 375 380 Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe 385 390 395 400 Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly 405 410 415 Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys 420 425 430 Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn 435 440 445 Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe 450 455 460 Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys 465 470 475 480 Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly 485 490 495 Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val 500 505 510 Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys 515 520 525 Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn 530 535 540 Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu 545 550 555 560 Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val 565 570 575 Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe 580 585 590 Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val 595 600 605 Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile 610 615 620 His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser 625 630 635 640 Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His Val 645 650 655 Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala 660 665 670 Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg Ser Val Ala 675 680 685 Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser 690 695 700 Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile 705 710 715 720 Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val 725 730 735 Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu 740 745 750 Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu Thr 755 760 765 Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln 770 775 780 Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly Phe 785 790 795 800 Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser 805 810 815 Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly 820 825 830 Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp 835 840 845 Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu 850 855 860 Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly 865 870 875 880 Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile 885 890 895 Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr 900 905 910 Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn 915 920 925 Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala 930 935 940 Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu Asn 945 950 955 960 Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val 965 970 975 Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala Glu Val Gln 980 985 990 Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val 995 1000 1005 Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn 1010 1015 1020 Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys 1025 1030 1035 Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro 1040 1045 1050 Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val 1055 1060 1065 Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His 1070 1075 1080 Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn 1085 1090 1095 Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln 1100 1105 1110 Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val 1115 1120 1125 Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro 1130 1135 1140 Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn 1145 1150 1155 His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn 1160 1165 1170 Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu 1175 1180 1185 Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu 1190 1195 1200 Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Trp Pro Trp Tyr Ile Trp Leu 1205 1210 1215 Gly Phe Ile Ala Gly Leu Ile Ala Ile Val Met Val Thr Ile Met 1220 1225 1230 Leu Cys Cys Met Thr Ser Cys Cys Ser Cys Leu Lys Gly Cys Cys 1235 1240 1245 Ser Cys Gly Ser Cys Cys Lys Phe Asp Glu Asp Asp Ser Glu Pro 1250 1255 1260 Val Leu Lys Gly Val Lys Leu His Tyr Thr 1265 1270 <210> 41 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> immunogenic peptide <400> 41 Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu 1 5 10 <210> 42 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> immunogenic peptide <400> 42 Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg 1 5 10 15 <210> 43 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> immunogenic peptide <400> 43 Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys 1 5 10 <210> 44 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> immunogenic peptide <400> 44 Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn 1 5 10 <210> 45 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> immunogenic peptide <400> 45 Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr 1 5 10 <210> 46 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> immunogenic peptide <400> 46 Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly 1 5 10 15 <210> 47 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> immunogenic peptide <400> 47 Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys 1 5 10 <210> 48 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> immunogenic peptide <400> 48 Asn Cys Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr 1 5 10 <210> 49 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> immunogenic peptide <400> 49 Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn 1 5 10 15 His Thr Ser <210> 50 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> immunogenic peptide <400> 50 Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala 1 5 10 <210> 51 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> immunogenic peptide <400> 51 Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln 1 5 10 <210> 52 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> immunogenic peptide <400> 52 Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Trp Pro 1 5 10

Claims (49)

  1. N-연결된 글리코실화 시퀀(N-X-S/T)에서 아스파라긴(N)의 글루타민(Q)으로의 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 변형된 스파이크 단백질을 인코딩하는 변형된 핵산 분자로서, X가 프롤린을 제외한 어떠한 아미노산 잔기이고, S/T가 세린 또는 트레오닌 잔기를 나타내는, 변형된 핵산 분자.
  2. 청구항 1에 있어서,
    N-연결된 글리칸 시퀀을 제거하기 위해서 N-연결된 글리코실화 시퀀(N-X-S/T)에서의 하나 이상의 아미노산 결실 또는 첨가를 포함하는, 변형된 핵산 분자.
  3. 청구항 1에 있어서,
    O-연결된 글리코실화 부위를 제거하기 위한 O-연결된 글리코실화 부위에서의 S/T의 알라닌(A)으로의 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 변형된 핵산 분자.
  4. mRNA 또는 이중-가닥 또는 단일-가닥 DNA인 변형된 핵산 분자.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 항 항에 있어서,
    변형된 스파이크 단백질이 SARS-CoV-2 스파이크 단백질로부터 유도되는, 변형된 핵산 분자.
  6. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 항 항에 있어서,
    스파이크 단백질이 SEQ ID NO: 2, 16, 18 또는 20의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 2, 16, 18 또는 20의 아미노산 서열에 적어도 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, 또는 80% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 변형된 핵산 분자.
  7. 청구항 6에 있어서,
    SEQ ID NO: 2, 16, 18 또는 20의 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산 분자가 각각 SEQ ID NO: 1, 15, 17 또는 19의 뉴클레오티드 서열, 또는 각각 SEQ ID NO: 1, 15, 17 또는 19의 뉴클레오티드 서열에 적어도 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, 또는 80% 상동성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 mRNA인, 변형된 핵산 분자.
  8. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 항 항에 있어서,
    변형된 스파이크 단백질이 SEQ ID NO: 4, 22, 24 또는 26의 아미노산 서열을 포함하고, 변형된 스파이크 단백질이 글리코실화 부위가 결여된 수용체 결합 도메인(RBD)을 포함하는, 변형된 핵산 분자.
  9. 청구항 8에 있어서,
    SEQ ID NO: 4, 22, 24 또는 26의 아미노산 서열을 인코딩하는 변형된 핵산 분자가 각각 SEQ ID NO: 3, 21, 23 또는 25의 뉴클레오티드 서열, 또는 각각 SEQ ID NO: 3, 21, 23 또는 25의 뉴클레오티드 서열에 적어도 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, 또는 80% 상동성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 변형된 핵산 분자.
  10. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 항 항에 있어서,
    변형된 스파이크 단백질이 SEQ ID NO: 6, 28, 30 또는 32의 아미노산 서열을 포함하고, 변형된 스파이크 단백질이 글리코실화 부위가 결여된 S2 서브단위(S2 subunit)를 포함하는, 변형된 핵산 분자.
  11. 청구항 10에 있어서,
    SEQ ID NO: 6, 28, 30 또는 32의 아미노산 서열을 인코딩하는 변형된 핵산 분자가 각각 SEQ ID NO: 5, 27, 29 또는 31의 뉴클레오티드 서열, 또는 각각 SEQ ID NO: 5, 27, 29 또는 31의 뉴클레오티드 서열에 적어도 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, 또는 80% 상동성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 변형된 핵산 분자.
  12. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 항 항에 있어서,
    본원에서 기재된 변형된 스파이크 단백질이 SEQ ID NO: 8 또는 34의 아미노산 서열을 포함하고, 변형된 스파이크 단백질이 단일 글리코실화 부위로 이루어지는 S2 서브단위를 포함하고, 일부 구체예에서, 단일 글리코실화 부위가 위치 N1194에 있는, 변형된 핵산 분자.
  13. 청구항 12에 있어서,
    SEQ ID NO: 8 또는 34의 아미노산 서열을 인코딩하는 변형된 핵산 분자가 각각 SEQ ID NO: 7 또는 33의 뉴클레오티드 서열, 또는 각각 SEQ ID NO: 7 또는 33의 뉴클레오티드 서열에 적어도 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, 또는 80% 상동성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 변형된 핵산 분자.
  14. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 항 항에 있어서,
    변형된 스파이크 단백질이 SEQ ID NO: 10 또는 36의 아미노산 서열을 포함하고, 변형된 스파이크 단백질이 글리코실화 부위가 결여된 수용체 결합 도메인 (RBD), 및 N801의 Q801로의 아미노산 치환을 포함하는, 변형된 핵산 분자.
  15. 청구항 14에 있어서,
    SEQ ID NO: 10 또는 36의 아미노산 서열을 인코딩하는 변형된 핵산 분자가 각각 SEQ ID NO: 9 또는 35의 뉴클레오티드 서열, 또는 각각 SEQ ID NO: 9 또는 35의 뉴클레오티드 서열에 적어도 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, 또는 80% 상동성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 변형된 핵산 분자.
  16. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 항 항에 있어서,
    변형된 스파이크 단백질이 SEQ ID NO: 12 또는 38의 아미노산 서열을 포함하고, 변형된 스파이크 단백질이 글리코실화 부위가 결여된 수용체 결합 도메인 (RBD), 및 N1194의 Q1194로의 아미노산 치환을 포함하는, 변형된 핵산 분자.
  17. 청구항 16에 있어서,
    SEQ ID NO: 12 또는 38의 아미노산 서열을 인코딩하는 변형된 핵산 분자가 각각 SEQ ID NO: 11 또는 37의 뉴클레오티드 서열, 또는 각각 SEQ ID NO: 11 또는 37의 뉴클레오티드 서열에 적어도 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, 또는 80% 상동성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 변형된 핵산 분자.
  18. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 항 항에 있어서,
    본원에서 기재된 변형된 스파이크 단백질이 SEQ ID NO: 14 또는 40의 아미노산 서열을 포함하고, 변형된 스파이크 단백질이 글리코실화 부위가 결여된 변형된 수용체 결합 도메인(RBD), 및 N122의 Q122로의, N165의 Q165로의, 및 N234의 Q234로의 아미노산 치환을 포함하는, 변형된 핵산 분자.
  19. 청구항 18에 있어서,
    SEQ ID NO: 14 또는 40의 아미노산 서열을 인코딩하는 변형된 핵산 분자가 각각 SEQ ID NO: 13 또는 39의 뉴클레오티드 서열, 또는 각각 SEQ ID NO: 13 또는 39의 뉴클레오티드 서열에 적어도 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, 또는 80% 상동성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 변형된 핵산 분자.
  20. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 항 항에 있어서,
    변형된 스파이크 단백질이 글리코실화 부위가 결여된 S1 서브단위를 포함하는, 변형된 핵산 분자.
  21. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 항 항에 있어서,
    변형된 스파이크 단백질이 글리코실화 부위가 결여된 S1 및 S2 서브단위 둘 모두를 포함하는, 변형된 핵산 분자.
  22. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 항 항에 있어서,
    S-(deg-RBD)의 경우의 mRNA가 SEQ ID NO: 3, 21, 23 또는 25의 서열을 갖고, S-(deg-S2)의 경우의 mRNA 또는 DNA가 SEQ ID NO: 5, 27, 29 또는 31의 서열을 갖고, S-(deg-S2-1194)의 경우의 mRNA 또는 DNA가 SEQ ID NO: 7 또는 33의 서열을 갖고, S-(deg-RBD-801)의 경우의 mRNA 또는 DNA가 SEQ ID NO: 9 또는 35의 서열을 갖고, S-(deg-RBD-1194)의 경우의 mRNA 또는 DNA가 SEQ ID NO: 11 또는 37의 서열을 갖고, S-(deg-RBD-122-165-234)의 경우의 mRNA 또는 DNA가 SEQ ID NO: 13 또는 39의 서열을 갖는, 변형된 핵산 분자.
  23. 청구항 1 내지 청구항 22 중 어느 항 항에 있어서,
    코로나바이러스 mRNA 백신으로서 사용될 수 있는, 변형된 핵산 분자.
  24. 청구항 1 내지 청구항 23 중 어느 항 항에 있어서,
    변형된 핵산 분자의 면역화가 BiP/GRP78, XBP1 및 p-eIF2α의 상향조절을 유발시켜 세포 아폽토시스(cell apoptosis) 및 CD8 T-세포 반응을 유도하는, 변형된 핵산 분자.
  25. 청구항 1 내지 청구항 23 중 어느 항 항에 있어서,
    코로나바이러스(CoV)가 알파-CoV, 베타-CoV, 감마-CoV, 델타-CoV2, 및 오미크론-CoV2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 변형된 핵산 분자.
  26. 청구항 23의 mRNA 백신 및 하나 이상의 추가의 백신을 포함하는 콤보 백신(combo vaccine).
  27. 청구항 26에 있어서,
    추가의 백신이 하나 이상의 COVID-19 백신, 인플루엔자(flu) 백신, 아데노바이러스 백신, 탄저 백신, 콜레라 백신, 디프테리아 백신, 간염 A 또는 B 백신, HPV 백신, 홍역 백신, 유행성 이하선염 백신(mumps vaccine), 천연두 백신, 로타바이러스 백신, 결핵 백신, 폐렴구균 백신 및 헤모필루스 인플루엔자 타입 b 백신(Haemophilus influenzae type b vaccine) 및 이들의 어떠한 조합으로부터 선택되는, 콤보 백신.
  28. 구아니딘-기반이고, 대상체에 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 항 항의 변형된 핵산 분자를 전달하기 위한 담체로서 사용되는 나노입자.
  29. 청구항 28에 있어서,
    리포좀(liposome) 또는 폴리머좀(polymersome)인, 나노입자.
  30. 지질 나노입자에 제형화된 청구항 26 또는 청구항 27의 백신을 포함하는 mRNA 나노클러스터(mRNA nanocluster).
  31. 청구항 30에 있어서,
    지질 나노입자가 생분해성 지질 나노입자인, mRNA 나노클러스터.
  32. 청구항 30 또는 청구항 31에 있어서,
    지질 나노입자가 구아니딘-기반 폴리머인, mRNA 나노클러스터.
  33. mRNA 백신으로 캡슐화된 지질 나노입자를 포함하는 mRNA 나노클러스터로서,
    생분해성 지질 나노입자가 구아니딘-기반 및 쌍성 이온성 단위(zwitterionic unit)를 포함하고, 구아니딘-기반 뿐만 아니라 쌍성 이온성 그룹이 지질 꼬리(lipid tail)에 결합되고, 구아니딘-기반 그룹이 mRNA에 부착되어, 구아니디늄 그룹과 mRNA 내의 포스페이트 사이에 염 다리를 형성시키는, mRNA 나노클러스터.
  34. 청구항 28, 청구항 29, 및 청구항 30 내지 청구항 33 중 어느 한 항에 있어서,
    구아니딘-기반 폴리머가 P1, P2, P3, Pb 또는 Pz인, 나노입자 또는 mRNA 나노클러스터:

    여기에서, R은 이다.
  35. 청구항 28, 청구항 29, 및 청구항 30 내지 청구항 34 중 어느 한 항에 있어서,
    구아니딘-기반 폴리머가 코폴리머, 예컨대, P1/P3 코폴리머, P2/P3 코폴리머, P1/Pb 코폴리머, P2/Pb 코폴리머, P1/Pz 코폴리머 및 P2/Pz 코폴리머를 형성시키는, 나노입자 또는 mRNA 나노클러스터.
  36. 청구항 28, 청구항 29, 및 청구항 30 내지 청구항 35 중 어느 한 항에 있어서,
    구아니딘-기반 및 쌍성 이온성 지질 나노입자가 P1 및/또는 P2 및 Pz의 혼합물인, 나노입자 또는 mRNA 나노클러스터:

    상기 식에서, R은 이다.
  37. 청구항 28, 청구항 29, 및 청구항 30 내지 청구항 36 중 어느 한 항에 있어서,
    약 1 내지 약 100의 나노입자/mRNA (N/P) 비율을 갖는, 나노입자 또는 mRNA 나노클러스터.
  38. 청구항 28, 청구항 29, 및 청구항 30 내지 청구항 37 중 어느 한 항에 있어서,
    약 10 내지 약 20의 나노입자/mRNA (N/P) 비율을 갖는, 나노입자 또는 mRNA 나노클러스터.
  39. 청구항 23의 mRNA 백신과 결합된 나노 입자를 포함하는 나노입자 조성물.
  40. 코로나바이러스로 감염되었거나, 그로 감염될 위험에 있는 대상체에 유효량의 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항의 변형된 핵산 분자, 청구항 28 또는 청구항 29의 나노입자, 청구항 30 내지 청구항 38 중 어느 한 항의 mRNA 나노클러스터, 또는 청구항 39의 나노입자 조성물을 투여함을 포함하여, 코로나바이러스 감염증을 예방하거나 치료하는 방법.
  41. 대상체에 유효량의 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항의 변형된 핵산 분자, 청구항 28 또는 청구항 29의 나노입자, 청구항 30 내지 청구항 38 중 어느 한 항의 mRNA 나노클러스터, 또는 청구항 39의 나노입자 조성물을 투여함을 포함하여, 적응성 면역 반응을 부스팅(boosting)하는 방법.
  42. 청구항 41 또는 청구항 42에 있어서,
    청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항의 변형된 핵산 분자, 청구항 28 또는 청구항 29의 나노입자, 청구항 30 내지 청구항 38 중 어느 한 항의 mRNA 나노클러스터, 또는 청구항 39의 나노입자 조성물이 초기 투여량으로 그리고 2회, 3회 또는 4회 부스터 투여량으로 투여되는, 방법.
  43. 청구항 41 또는 청구항 42에 있어서,
    청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항의 변형된 핵산 분자, 청구항 28 또는 청구항 29의 나노입자, 청구항 30 내지 청구항 38 중 어느 한 항의 mRNA 나노클러스터, 또는 청구항 39의 나노입자 조성물이 초기 투여량으로 그리고 초기 투여량 후 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월 또는 약 6개월 후에 투여되는, 방법.
  44. 청구항 41 또는 청구항 42에 있어서,
    투여량이 5 μg 내지 50 μg의 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항의 변형된 핵산 분자의 범위인, 방법.
  45. 청구항 41 또는 청구항 42에 있어서,
    투여량이 30 μg인, 방법.
  46. 청구항 41 또는 청구항 42에 있어서,
    청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항의 변형된 핵산 분자, 청구항 28 또는 청구항 29의 나노입자, 청구항 30 내지 청구항 38 중 어느 한 항의 mRNA 나노클러스터, 또는 청구항 39의 나노입자 조성물이 정맥내 경로, 근육내 경로, 피부내 경로를 통해서 또는 피하 경로, 또는 인퓨전(infusion) 또는 비강 스프레이에 의해서 투여되는, 방법.
  47. TESIVRFPNITNL (SEQ ID NO: 41), NITNLCPFGEVFNATR (SEQ ID NO: 42), LYNSASFSTFK (SEQ ID NO: 43), LDSKVGGNYN (SEQ ID NO: 44), KSNLKPFERDIST (SEQ ID NO: 45), KPFERDISTEIYQAG (SEQ ID NO: 46), GPKKSTNLVKNKC (SEQ ID NO: 47), NCDVVIGIVNNTVY (SEQ ID NO: 48), PELDSFKEELDKYFKNHTS (SEQ ID NO: 49), VNIQKEIDRLNEVA (SEQ ID NO: 50), NLNESLIDLQ (SEQ ID NO: 51) and LGKYEQYIKWP (SEQ ID NO: 52)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 41 내지 52 중 어느 한 서열에 적어도 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95% 또는 90% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역원성 펩티드.
  48. 청구항 47에 있어서,
    SEQ ID NO: 41 내지 43 및 45 내지 51로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산 서열을 포함하는, 면역원성 펩티드.
  49. 청구항 47 또는 청구항 48의 면역원성 펩티드를 포함하는 면역원성 조성물.
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