KR20230124089A - 결정질 부포테니딘 화합물 - Google Patents

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앤드류 알. 채딘
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캄테크, 인크.
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Abstract

본 개시내용은 5-하이드록시-N,N,N-트라이메틸-트립트암모늄(5-HTQ) 아이오다이드의 결정질 형태 1 및 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.

Description

결정질 부포테니딘 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 1월 14일 출원된 미국 가출원 제63/137,378호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 개시내용은 참조로 원용된다.
본 개시내용은 5-하이드록시-N,N,N-트라이메틸-트립트암모늄(5-HTQ) 아이오다이드의 결정질 형태 1에 관한 것이다. 또한 본 개시내용은 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이를 사용한 치료 방법에 관한 것이다.
세로토닌의 N,N,N-트라이메틸 유사체인 부포테니딘은 1934년 두꺼비 분비물에서 처음으로 식별되었다(Wieland et al., 1934). 이는 부포테닌(5-하이드록시-N,N-다이­메틸­트립타민), 5-MeO-DMT(5-메톡시-N,N-다이­메틸트립타민), 5-메톡시­트립토폴 및 부포비리딘을 포함하는 콜로라도강 두꺼비(Colorado River toad)의 분비물에서 발견되는 많은 인도알킬아민 중 하나이다. 부포테니딘은 강력한 세로토닌 5-HT3 작용제이며 잘 알려진 마비제이다. 이러한 분비물에서 가장 강력한 환각 화합물 중 하나는 O-메틸화 버전의 부포테닌[5-메톡시-N,N-다이메틸트립타민(5-MeO-DMT)]이다. 이러한 분비물에서 주요 환각제인 5-MeO-DMT는 불안증 및 우울증을 치료하기 위해 개별적으로 연구되었다(Davis et al., 2019). 또한 기화된 건조 두꺼비 분비물의 흡입은 우울증, 불안증 및 스트레스의 치료에서 조사되었다(Uthaug et al., 2019). 이러한 연구 영역이 계속됨에 따라, 순수 5-MeO-DMT와 천연 두꺼비 분비물 사이의 차이점을 이해하고 각 구성 요소의 중요성을 이해하며 측근 효과(entourage effect)가 존재하는지 조사하는 것이 중요할 것이다(Bauer, 2020).
치료 효능이 활성 약제학적 성분(API)의 주요 관심사이나, 약물 후보의 염 및 고체 상태 형태(즉, 결정질 또는 무정형 형태)는 생체이용률과 같은 이의 약리학적 특성 및 이를 실행 가능한 API로 개발하는 데 중요할 수 있다. 최근, API의 결정질 형태가 API의 물리화학적 특성을 변경하기 위해 사용되어 왔다. 약물 후보의 각 결정질 형태는 상이한 고체 상태(물리적 및 화학적) 특성을 가질 수 있다. (원래의 치료 화합물의 공결정 및 다형체와 같은) API의 신규 고체 형태가 나타내는 물리적 특성의 차이는 보관 안정성, 압축성 및 밀도(제제 및 생성물 제조에서 중요함) 및 용해도 및 용해 속도(생체이용률에서 중요한 인자)와 같은 약제학적 매개변수에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 실제 물리적 특성은 API의 결정질 형태의 고체 상태 특성에 의해 영향을 받기 때문에, API로서의 화합물 선택, 최종 약제학적 투여 형태, 제조 공정 최적화 및 체내 흡수에 상당한 영향을 미칠 수 있다. 또한 추가 약물 개발에 가장 적합한 고체 형태를 발견하면 해당 개발의 시간 및 비용이 감소될 수 있다.
API의 결정질 형태를 수득하는 것은 약물 개발에 있어서 매우 유용하다. 이는 약물 후보의 화학적 및 물리적 특성을 더 잘 특성화할 수 있다. 결정질 형태는 종종 무정형 상태의 API보다 더 우수한 화학적 및 물리적 특성을 갖는다. 이러한 결정질 형태는 더 유리한 약제학적 및 약리학적 특성을 갖거나 가공하기 더 쉬울 수 있다.
Adhikari, B. B., Roshandel, S., Fujii, A. & Schramm, M. P. (2015). Eur. J. Org. Chem. 2015, 2683-2690. Bauer, B. E. (2020). Psychedelic Science Review. https://psychedelicreview. com/hamilton-morris-on-5-meo-dmt-the-entourage-effect-and-protecting-toads/. Bruker (2018). APEX3, SAINT, and SADABS. Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA. Davis, A. K., So, S., Lancelotta, R., Barsuglia, J. P. & Griffiths, R. R. (2019). Am. J. Drug Alcohol Abuse, 45, 161-169. Dolomanov, O. V., Bourhis, L. J., Gildea, R. J., Howard, J. A. K. & Puschmann, H. (2009). J. Appl. Cryst. 42, 339-341. Etter, M. C., MacDonald, J. C. & Bernstein, J. (1990). Acta Cryst. B46, 256-262. Sheldrick, G. M. (2015a). Acta Cryst. A71, 3-8. Sheldrick, G. M. (2015b). Acta Cryst. C71, 3-8.
Figure pct00001
Figure pct00002
Uthaug, M. V., Lancelotta, R., van Oorsouw, K., Kuypers, K. P. C., Mason, N., Rak, J., sulαkovα, A., Jurok, R., Maryska, M., Kuchaø, M., Pαlenek, T., Riba, J. & Ramaekers, J. G. (2019). Psychopharmacology, 236, 2653-2666. Westrip, S. P. (2010). J. Appl. Cryst. 43, 920-925. Wieland, H., Konz, W. & Mittasch, H. (1934). Justus Liebigs Ann. Chem. 513, 1-25.
본 개시내용은 5-하이드록시-N,N,N-트라이메틸-트립트암모늄(5-HTQ) 아이오다이드의 결정질 형태 1에 관한 것이다. 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1은 약 297 K의 온도에서 사방정계, P212121 결정계 공간군, 단위 셀 치수 a = 8.9944 (4) , b = 11.3250 (6) 및 c = 14.4042 (7) , 또는 14.0, 16.8 및 17.6 °2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRPD 중 적어도 하나를 특징으로 할 수 있다.
또한 본 개시내용은 5-하이드록시-N,N,N-트라이메틸-트립트암모늄(5-HTQ) 아이오다이드의 결정질 형태 1을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한 본 개시내용은 치료적 유효량의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1 및 부형제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 부형제는 약제학적으로 허용 가능한 부형제이다. 또한 본 개시내용은 치료적 유효량의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 부형제는 약제학적으로 허용 가능한 담체이다.
또한 본 개시내용은 제1 성분으로서 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1 및 (a) 세로토닌성 약물, (b) 정제된 실로시빈 유도체, (c) 정제된 칸나비노이드, (d) 정제된 터펜(terpene), (e) 아드레날린성 약물, (f) 도파민성 약물, (g) 모노아민 옥시다제 억제제, (h) 정제된 에리나신(erinacine) 및 (i) 정제된 헤리세논(hericenone)으로부터 선택된 제2 성분; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 조합을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또한 본 개시내용은 치료적 유효량의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1 또는 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 함유하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 심리 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 개시내용은 치료적 유효량의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 신체 및/또는 심리 장애를 예방 또는 치료하는 방법 및 본 개시내용에 따른 치료적 유효량의 또는 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 함유하는 약제학적 조성물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계에 관한 것이다.
또한 본 개시내용은 치료적 유효량의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 염증 및/또는 통증을 예방 또는 치료하는 방법 및 본 개시내용에 따른 치료적 유효량의 또는 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 함유하는 약제학적 조성물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계에 관한 것이다.
또한, 본 개시내용은 치료적 유효량의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 염증 및/또는 통증을 예방 또는 치료하거나, 신경학적 장애를 예방 또는 치료하거나, 미토겐 활성화 단백질(MAP)의 활성을 조절하거나, 신경발생을 조절하거나 또는 신경돌기 증식을 조절하는 방법 및 본 개시내용에 따른 약제학적 조성물 또는 조성물을 투여하는 단계에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 성욕 저하 장애, 성욕 과잉 장애, 오르가즘 장애, 각성 장애, 질경련 및 성교통을 포함하지만 이로 제한되지 않는 성 건강 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 장애는 남성 성기능 장애이다. 일부 실시형태에서. 장애는 여성 성기능 장애이다.
또한 본 개시내용은 월경 경련, 월경 불순, 자궁적출후 통증, 질 또는 외음부 전정 점막 장애, 질 위축증, 또는 외음부 전정염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 여성 건강 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "이를 필요로 하는 대상체"는 특정 질환 또는 병태(예를 들어, 염증, 통증, 심리 장애, 수용체에서의 활성 조절 등)를 치료하기 위해 조성물을 필요로 하는 사람을 지칭한다. 일 실시형태에서, "이를 필요로 하는 대상체"는 사람(또는 대상체)이 특정 질환 또는 병태의 치료를 위해 조성물을 필요로 하는지 여부를 분석, 진단 및/또는 결정함으로써 식별될 수 있다. 일 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 사람을 식별하는 단계는 의학적 병태, 예를 들어, 신경학적 장애, 화학적 불균형, 유전적 병태 등이 있는 사람을 진단하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 사람을 식별하는 단계는 정신건강의학적 평가를 수행하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 사람을 식별하는 단계는 혈액 검사를 수행하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 사람을 식별하는 단계는 사람이 강박 장애를 앓는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 사람을 식별하는 단계는 강박 장애를 앓는 것을 자가 식별하는 단계를 포함한다.
도 1은 원자 표지를 나타내는 5-HTQ 아이오다이드 결정질 형태 1의 분자 구조를 나타낸다.
도 2는 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1의 결정 패킹을 나타낸다.
도 3은 단결정 데이터로부터의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1의 모의 실험된 x선 분말 회절(XRPD)을 나타낸다.
본 개시내용은 5-하이드록시-N,N,N-트라이메틸-트립트암모늄(5-HTQ) 아이오다이드의 결정질 형태 1 및 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 함유하는, 약제학적 조성물을 포함하는, 조성물에 관한 것이다. 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1의 치료적 용도 및 이를 함유하는 조성물이 아래에 설명된다. 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1의 제조 및 이를 특성화하는 데 사용되는 방법이 아래에 설명된다. 본 개시내용의 5-HTQ 아이오다이드 화합물의 신규 및 결정질 형태 1은 아이오다이드 음이온을 다른 원하는 음이온으로 교환하기 위해 당업계에 공지된 음이온 교환 기법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 다른 염을 제조하는 데 사용될 수 있다. 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1의 제조 및 이를 특성화하는 데 사용되는 방법이 아래에 설명된다.
5-HTQ 아이오다이드는 화학식(I):
(I)의 화합물이다.
치료 방법 및 치료적 용도
일 실시형태는 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1 및 치료적 유효량의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 투여하여 신경전달물질 수용체의 활성을 조절하기 위해 이를 사용하는 방법 및 조성물, 특히 약제학적 조성물에 관한 것이다. 다른 실시형태는 본 개시내용에 따른 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1에 관한 것이며, 본 개시내용의 방법 및 조성물, 특히 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 투여하여 염증 및/또는 통증을 치료하기 위해 사용된다.
본 개시내용의 방법은 질환 또는 병태, 예컨대, 치료를 필요로 하는 대상체에 대해 아래에서 논의되는 질환 또는 병태를 예방 또는 치료하기 위해 치료적 유효량의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 투여한다. 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1은 그 자체로(neat) 또는 아래에서 논의되는 바와 같이 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 포함하는 조성물로서 투여될 수 있다.
5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1은 심리 장애를 예방 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 개시내용은 치료적 유효량의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 심리 장애를 예방 및/또는 치료하기 위한 방법을 제공한다. 심리 장애는 우울증, 정신병 장애, 정신분열증, 정신분열형 장애(급성 정신분열병 에피소드); 분열정동 장애; 양극성 I 장애(조증, 조증 장애, 조울증 정신병); 양극성 II 장애; 주요 우울 장애; 정신병적 특징을 갖는 주요 우울 장애(정신병적 우울증); 망상 장애(편집증); 공유 정신병 장애(공유 편집증 장애); 단기 정신병 장애(기타 및 불특정 반응성 정신병); 달리 특정되지 않은 정신병 장애(불특정 정신병); 편집성 인격 장애; 분열성 인격 장애; 분열형 인격 장애; 불안 장애; 사회 불안 장애; 물질-유발 불안 장애; 선택적 함구증; 공황 장애; 공황 발작; 광장공포증; 주의력 결핍 증후군, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 월경전 불쾌 장애(PMDD) 및 월경전 증후군(PMS)으로부터 선택될 수 있다.
5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1은 뇌 장애를 예방 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 개시내용은 치료적 유효량의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 뇌 장애를 예방 및/또는 치료하기 위한 방법을 제공한다. 뇌 장애는 헌팅턴병, 알츠하이머병, 치매 및 파킨슨병으로부터 선택된다.
5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1은 발달 장애, 섬망, 치매, 기억상실 장애 및 다른 인지 장애, 신체 병태로 인한 정신 장애, 약물-관련 장애, 정신분열증 및 다른 정신병 장애, 기분 장애, 불안 장애, 신체형 장애, 인위 장애, 해리 장애, 섭식 장애, 수면 장애, 충동 조절 장애, 조정 장애, 또는 인격 장애를 예방 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 개시내용은 치료적 유효량의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 이러한 장애를 예방 및/또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1은 예를 들어, 염증성 골격 또는 근육 질환 또는 병태와 관련된 염증 및/또는 통증과 같은 염증 및/또는 통증을 예방 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 개시내용은 치료적 유효량의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 염증 및/또는 통증을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일반적으로 말해서, 치료 가능한 "통증"은 통각수용기성, 신경병성, 및 혼합형을 포함한다. 본 개시내용의 방법은 일부 경우에서 급성 또는 만성 종창, 통증, 발적, 온도 증가 또는 기능 상실을 특징으로 하는 염증의 국소 발현을 치료하는 것을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 염증과 관련된 증상을 감소 또는 완화시킬 수 있다. 본 개시내용의 방법은 다양한 중증도의 통증, 즉, 경증, 중등도 및 중증 통증, 급성 통증 및 만성 통증을 감소시키는 것을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 통증의 원인과 관계없이 통증의 증상을 감소 또는 완화시킬 수 있다. 본 개시내용의 방법은 관절 통증, 근육통, 힘줄 통증, 화상 통증, 및 류마티스 관절염과 같은 염증에 의해 유발된 통증을 치료하는 데 효과적이다. 치료될 수 있는 골격 또는 근육 질환 또는 병태는 근골격 염좌, 근골격 긴장, 건병증, 말초 신경근병증, 골관절염, 관절 퇴행성 질환, 류마티스 다발근육통, 소아 관절염, 통풍, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 늑연골염, 건염, 활액낭염, 예컨대, 일반적인 외측 상과염(테니스 엘보우), 내측 상과염(투수 엘보우) 및 전자 활액낭염, 측두하악 관절 증후군, 및 섬유근육통을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1은 미토겐 활성화 단백질(MAP)의 활성을 조절하기 위해 사용될 수 있으며, 이는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 미토겐 활성화 단백질(MAP)은 MAP 키나제(MAPk)를 포함한다. MAPK는 세포가 생물적 및 비생물적 자극에 빠르게 반응할 수 있도록 하는 광범위한 신호전달 캐스케이드를 제공한다. 예시적인 MAPK는 트로포미오신 수용체 키나제 A(TrkA), P38-알파, 야누스 키나제 1(JAK1), 및 c-Jun N-말단 키나제 3(JNK3)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. TrkA는 신경 성장 인자(NGF) 단백질의 고친화성 촉매 수용체이다. TrkA는 NGF 반응을 조절하여, 신경 세포 분화 및 증식뿐만 아니라 세포예정사에 영향을 미친다. p38-알파는 TNF-a를 포함하는, 전염증성 사이토카인의 조절과 관련이 있다. 중추 신경계에서, p38-알파는 신경 세포 사멸 및 신경돌기 변성을 조절하며, 이는 알츠하이머병 요법의 일반적인 표적이다. JAK1은 IL-2, IL-4, IFN-알파/베타, IFN-y, 및 IL-10을 포함하는 사이토카인 신호전달에 영향을 미치고, 이는 뇌 노화와 관련이 있다. JNK3은 JNK의 뉴런 특이적 단백질 아이소형이다. 이는 세포자멸사의 조절과 관련이 있다. JNK3은 또한 사이토카인, 성장 인자, 및 산화 스트레스의 반응을 조절하는 역할을 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "미토겐 활성화 단백질의 활성 조절"은 미토겐 활성화 단백질의 활성을 변화, 조작, 및/또는 조정하는 것을 지칭한다. 일 실시형태에서, MAPK와 같은, MAP의 활성을 조절하는 것은 신경 건강, 신경발생, 뉴런 성장 및 분화, 및 신경퇴행성 질환에 영향을 미칠 수 있다.
5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1은 신경발생을 조절하기 위해 사용될 수 있으며, 이는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "신경돌기 증식을 조절"은 뉴런 투영 또는 "신경돌기"의 성장 및 발달을 변화, 조작, 및/또는 조정하는 것을 지칭한다. 일 실시형태에서, 신경발생은 새로운 신경돌기의 성장, 뉴런 당 신경돌기의 수, 및/또는 신경돌기 길이를 조절하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 신경돌기 증식을 조절하는 것은 신경돌기가 발달하는 속도 및/또는 길이를 증가 및/또는 향상시키는 것을 포함한다.
5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1은 신경돌기 증식을 조절하기 위해 사용될 수 있으며, 이는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "신경발생을 조절"은 신경 조직의 성장 및 발달을 변화, 조작, 및/또는 조정하는 것을 지칭한다. 일 실시형태에서, 신경발생은 성체 신경발생을 포함하며, 여기서, 새로운 신경 줄기 세포는 성체 동물의 신경 줄기 세포로부터 생성된다. 일 실시형태에서, 신경발생을 조절하는 것은 새로운 신경 조직이 발달하는 속도를 증가 및/또는 향상시키는 것을 포함한다.
본 개시내용은 또한 성욕 저하 장애, 성욕 과잉 장애, 오르가즘 장애, 각성 장애, 질경련 및 성교통을 포함하지만 이로 제한되지 않는 성 건강 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 장애는 남성 성기능 장애이다. 일부 실시형태에서. 장애는 여성 성기능 장애이다.
또한 본 개시내용은 월경 경련, 월경 불순, 자궁적출후 통증, 질 또는 외음부 전정 점막 장애, 질 위축증, 또는 외음부 전정염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 여성 건강 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 개시내용은 환자에서 원위치(in situ)에서 다이알킬트립타민 화합물을 생성하는 방법에 관한 것이며, 방법은 환자에게 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 투여하는 단계를 포함한다. 또한 본 개시내용은 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1를 제공하는 단계 및 5-하이드록시-N,N,N-트라이메틸트립트암모늄 화합물(5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1로부터 유래됨)을 시험관내(in vitro)에서 또는 생체내(in vivo)에서 효소, 예컨대, 질소 탈알킬화가 가능한 효소(예를 들어, 사이토크롬 P450 효소(CYP))와 접촉하게 하는 단계를 포함하는 다이알킬트립타민 화합물(예를 들어, 4-하이드록시-N,N-트라이메틸트립트암모늄(실로신))을 생성하는 방법에 관한 것이다. 5-하이드록시-N,N,N-트라이메틸트립트암모늄 화합물(5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1로부터 유래됨)을 질소 탈알킬화가 가능한 환자 내 효소(예를 들어, 사이토크롬 P450 효소(CYP))와 접촉하게 하는 단계를 포함하는 환자에서 원위치에서 다이알킬트립타민 화합물(예를 들어, 5-하이드록시-N,N-다이메틸트립타민)을 생성하는 방법에 관한 것이다.
조성물
또한 본 개시내용은 치료적 유효량의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1 및 부형제(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 부형제)를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 또한 본 개시내용은 치료적 유효량의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1 및 약제학적으로 허용 가능한 담체(또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제라고도 공지됨)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 위에서 논의된 바와 같이, 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태1은, 예를 들어, 심리 장애, 뇌 장애, 통증 및 염증뿐만 아니라 위에서 논의된 다른 장애를 예방 및/또는 치료하는 데 치료적으로 유용할 수 있다.
본 개시내용의 조성물 또는 약제학적 조성물은 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 함유하는 임의의 형태일 수 있다. 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 액체 현탁액, 주사제, 국소제, 또는 경피제일 수 있다. 조성물 또는 약제학적 조성물은 일반적으로, 예를 들어, 약 1 중량% 내지 약 99 중량%의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1 및, 예를 들어, 99 중량% 내지 1 중량%의 적어도 하나의 적합한 약제학적 부형제를 함유한다. 일 실시형태에서, 조성물은 약 5 중량% 내지 약 75 중량%의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1일 수 있고, 나머지는, 아래에 논의되는 바와 같이, 적어도 하나의 적합한 약제학적 부형제 또는 적어도 하나의 다른 보조제이다.
공개된 미국 출원 US 2018/0221396 A1 및 US 2019/0142851 A1에는 제1 정제된 실로시빈 유도체와 제2 정제된 실로시빈 유도체, 1종 또는 2종의 정제된 칸나비노이드 또는 정제된 터펜의 조합물을 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 조성물에서 이러한 성분들의 다양한 비율이 또한 개시된다. US 2018/0221396 A1 및 US 2019/0142851 A1의 개시내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 본 개시내용에 따르면, 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1은 US 2018/0221396 A1 및 US 2019/0142851 A1에서 설명된 조성물에서 "제1 정제된 실로시빈 유도체"로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 제1 성분으로서 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1 및 제2 성분으로서 (a) 세로토닌성 약물, (b) 정제된 실로시빈 유도체, (c) 1종 또는 2종의 정제된 칸나비노이드 및 (d) 정제된 터펜으로부터 선택된 것을 포함하며; 나머지는, 아래에 논의되는 바와 같이, 적어도 하나의 적합한 약제학적 부형제 또는 적어도 하나의 다른 보조제인 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 성분이 본 명세서에 설명된 바와 같은 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 개별적으로 치료적 유효량으로 또는 조합으로 치료적 유효량으로 존재하는 약제학적 조성물일 수 있다.
이러한 조성물에서 (a) 세로토닌성 약물, (b) 정제된 실로시빈 유도체, (c) 정제된 칸나비노이드 또는 (d) 정제된 터펜 중 적어도 하나로부터 선택된 제2 성분과 함께 본 개시내용의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 포함하는 제1 성분으로서 사용될 때, 조성물은 본 개시내용의 특정 실시형태를 나타낸다. (e) 아드레날린성 약물, (f) 도파민성 약물, (g) 모노아민 옥시다제 억제제, (h) 정제된 에리나신, 또는 (i) 정제된 헤리세논 중 적어도 하나로부터 선택된 제2 성분과 함께 본 개시내용의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 제1 성분으로서 갖는 조성물은 본 개시내용에 따른 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 갖는 조성물로 나타내는 본 개시내용의 추가적인 특정 실시형태를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 제1 성분 및 제2 성분은 동시에(예를 들어, 동일한 조성물에서 함께), 또는 이를 필요로 하는 환자를 치료하는 과정에 걸쳐 별도의 시간에 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 성분이 본 명세서에 설명된 바와 같은 질환, 장애, 또는 병태를 치료하기 위해 개별적으로 치료적 유효량으로 또는 조합으로 치료적 유효량으로 존재하는 약제학적 조성물일 수 있다.
세로토닌성 약물은 본 명세서에 참조에 의해 원용되는 US 2018/0221396 A1의 단락 [0245] 내지 [0253] 및 US 2019/0142851 A1의 단락 [0305] 내지 [0311] 뿐만 아니라 개시된 바람직한 실시형태에서 설명된 바와 같은 세로토닌 수용체에 결합하거나, 차단하거나 또는 (예를 들어, 알로스테릭 반응을 통해) 달리 영향을 미치는 화합물을 지칭한다. 예시적인 실로시빈 유도체는 US 2018/0221396 A1의 단락 [0081] 내지 [0109] 및 US 2019/0142851 A1의 단락 [082] 내지 [0110]뿐만 아니라 개시된 바람직한 실시형태에 설명된 실로시빈 자체 및 실로시빈 유도체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 예시적인 칸나비노이드는 US 2018/0221396 A1의 단락 [0111] 내지 [0159] 및 US 2019/0142851 A1의 단락 [0112] 내지 [0160]뿐만 아니라 개시된 예시적인 실시형태에 설명된 칸나비노이드를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 예시적인 터펜은 US 2018/0221396 A1의 단락 [0160] 내지 [0238] 및 US 2019/0142851 A1의 단락 [0161] 내지 [0300]뿐만 아니라 개시된 예시적인 실시형태에 설명된 터펜을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본 개시내용의 약제학적 제제는 (a) 본 개시내용의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1 및 (b) 세로토닌성 약물, 정제된 실로시빈 유도체, 정제된 칸나비노이드, 정제된 터펜, 아드레날린성 약물, 도파민성 약물, 모노아민 옥시다제 억제제, 정제된 에리나신, 또는 정제된 헤리세논으로부터 선택된 적어도 하나의 제2 활성 화합물 및 (c) 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들로 구성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1 및 제2 활성 화합물(들)은 각각 의도적으로 조작되고 비천연적으로 발생하는 몰비를 사용하여 치료적 유효량으로 존재한다. 본 개시내용의 조성물에서 본 개시내용의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1 대 제2 활성 화합물의 예시적인 몰비는 약 0.1:100 내지 약 100:0.1, 약 1:100 내지 약 100:1, 약 1:50 내지 약 50:1, 약 1:25 내지 약 25:1, 약 1:20 내지 약 20:1, 약 1:10 내지 약 10:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:2 내지 약 2:1을 포함하지만, 이로 제한되지 않거나, 약 1:1일 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 제제는 본 개시내용의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1 및 세로토닌성 약물, 정제된 실로시빈 유도체, 정제된 칸나비노이드, 또는 정제된 터펜을 함유하는 조성물을 포함할 수 있고, 이들은 각각 의도적으로 조작되고 비천연적으로 발생하는 몰비를 사용하여 치료적 유효량으로 존재한다. 공개된 US 출원 US 2018/0221396 A1 및 US 2019/0142851 A1은 정제된 실로시빈 유도체와 제2 정제된 실로시빈 유도체, 1종 또는 2종의 정제된 칸나비노이드 또는 정제된 터펜의 조합물을 포함하는 조성물을 개시한다. US 2018/0221396 A1 및 US 2019/0142851 A1의 개시내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 본 개시내용에 따르면, 본 개시내용의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 함유하는 조성물은 US 2018/0221396 A1 및 US 2019/0142851 A1에 설명된 조성물에서 "정제된 실로시빈 유도체" 대신에 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 (a) 본 개시내용의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1 및 (a) 정제된 실로시빈 유도체, (b) 정제된 칸나비노이드 또는 (c) 정제된 터펜으로부터 선택된 적어도 하나의 제2 성분; 및 본 명세서에 설명된 바와 같은 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 적어도 하나의 다른 보조제를 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 이러한 조성물은 성분이 본 명세서에 설명된 바와 같은 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 개별적으로 치료적 유효량으로 또는 조합으로 치료적 유효량으로 존재하는 약제학적 조성물일 수 있다.
세로토닌성 약물은 본 명세서에 참조에 의해 원용된, US 2018/0221396 A1의 단락 [0245] 내지 [0253] 및 US 2019/0142851 A1의 단락 [0305] 내지 [0311]뿐만 아니라, 개시된 예시적인 실시형태에 설명된 바와 같은 세로토닌 수용체에서의 활성에 결합하거나, 이를 차단하거나, 그렇지 않으면 (예를 들어, 알로스테릭 반응을 통해) 이에 영향을 미치는 화합물을 지칭한다. 일부 예시적인 세로토닌성 약물은 SSRI 및 SNRI를 포함한다. 특정 세로토닌성 약물의 일부 예는 임의의 염, 용매화물 또는 다형체를 포함하는 하기 분자를 포함한다: 6-알릴-N,N-다이에틸-NL, N,N-다이부틸-T, N,N-다이에틸-T, N,N-다이아이소프로필-T, 5-메틸옥시-알파-메틸-T, N,N-다이메틸-T, 2,알파-다이메틸-T, 알파,N-다이메틸-T, N,N-다이프로필-T, N-에틸-N-아이소프로필-T, 알파-에틸-T, 6,N,N-트라이에틸-NL, 3,4-다이하이드로-7-메톡시-1-메틸-C, 7-메틸옥시-1-메틸-C, N,N-다이부틸-4-하이드록시-T, N,N-다이에틸-4-하이드록시-T, N,N-다이아이소프로필-4-하이드록시-T, N,N-다이메틸-4-하이드록시-T, N,N-다이메틸-5-하이드록시-T, N,N-다이프로필-4-하이드록시-T, N-에틸-4-하이드록시-N-메틸-T, 4-하이드록시-N-아이소프로필-N-메틸-T, 4-하이드록시-N-메틸-N-프로필-T, 4-하이드록시-N,N-테트라메틸렌-T 이보게인, N,N-다이에틸-L, N-부틸-N-메틸-T, N,N-다이아이소프로필-4,5-메틸렌다이옥시-T, N,N-다이아이소프로필-5,6-메틸렌다이옥시-T, N,N-다이메틸-4,5-메틸렌다이옥시-T, N,N-다이메틸-5,6-메틸렌다이옥시-T, N-아이소프로필-N-메틸-5,6-메틸렌다이옥시-T, N,N-다이에틸-2-메틸-T, 2,N,N-트라이메틸-T, N-아세틸-5-메톡시-T, N,N-다이에틸-5-메톡시-T, N,N-다이아이소프로필-5-메톡시-T, 5-메톡시-N,N-다이메틸-T, N-아이소프로필-4-메톡시-N-메틸-T, N-아이소프로필-5-메톡시-N-메틸-T, 5,6-다이메톡시-N-아이소프로필-N-메틸-T, 5-메톡시-N-메틸-T, 5-메톡시-N,N-테트라메틸렌-T, 6-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-C, 5-메톡시-2,N,N-트라이메틸-T, N,N-다이메틸-5-메틸티오-T, N-아이소프로필-N-메틸-T, 알파-메틸-T, N-에틸-T, N-메틸-T, 6-프로필-N L, N,N-테트라메틸렌-T, 트립타민, 및 7-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-C, 알파,N-다이메틸-5-메톡시-T. 이들 화합물에 관한 추가 정보는 문헌[Shulgin, A. T., & Shulgin, A. (2016). Tihkal: The Continuation. Berkeley, Calif.: Transform Press]을 참조한다. 일 실시형태에서, 세로토닌성 약물은 알프라졸람, 암페타민, 아리피프라졸, 아자피론, 바비투레이트, 브로마제팜, 부프로피온, 부스피론, 칸나비노이드, 클로르다이아제폭사이드, 시탈로프람, 클로나제팜, 클로라제페이트, 덱스트로메토르판, 디아제팜, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루라제팜, 플루복사민, 로라제팜, 리세르그산 다이에틸아미드, 리세르가마이드, 3,4-메틸렌다이옥시메탐페타민, 밀나시프란, 미르타자핀, 나라트립탄, 파록세틴, 페티딘, 페네틸아민, 프시카인, 옥사제팜, 레복세틴, 세레닉, 세로토닌, 세르트랄린, 테마제팜, 트라마돌, 트라이아졸람, 트립타민, 벤라팍신, 보르티옥세틴, 및/또는 이들의 유도체로부터 선택된다. 예시적인 실시형태에서, 세로토닌성 약물은 3,4-메틸렌다이옥시메탐페타민이다.
예시적인 실로시빈 유도체는 본 명세서에 참조에 의해 원용된, US 2018/0221396 A1의 단락 [0081] 내지 [0109] 및 US 2019/0142851 A1의 단락 [082] 내지 [0110]뿐만 아니라, 개시된 예시적인 실시형태에 설명된 실로시빈 자체 및 실로시빈 유도체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 [3-(2-다이메틸아미노에틸)-1H-인돌-4-일]다이하이드로겐 포스페이트, 4-하이드록시트립타민, 4-하이드록시-N,N-다이메틸트립타민, [3-(2-메틸아미노에틸)-1H-인돌-4-일]다이하이드로겐 포스페이트, 4-하이드록시-N-메틸트립타민, [3-(아미노에틸)-1H-인돌-4-일]다이하이드로겐 포스페이트, [3-(2-트라이메틸아미노에틸)-1H-인돌-4-일]다이하이드로겐 포스페이트, 및 4-하이드록시-N,N,N-트라이메틸트립타민으로부터 선택된 하나 이상의 정제된 실로시빈 유도체를 포함한다.
예시적인 칸나비노이드는 본 명세서에 참조에 의해 원용된, US 2018/0221396 A1의 단락 [0111] 내지 [0159] 및 US 2019/0142851 A1의 단락 [0112] 내지 [0160]뿐만 아니라, 개시된 예시적인 실시형태에 개시된 칸나비노이드를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본 개시내용의 맥락 내에서 칸나비노이드의 예는 하기 분자를 포함한다: 칸나비크로멘(CBC), 칸나비크로멘산(CBCA), 칸나비크롬바린(CBCV), 칸나비크롬바린산(CBCVA), 칸나비사이클롤(CBL), 칸나비사이클로산(CBLA), 칸나비사이클로바린(CBLV), 칸나비디올(CBD), 칸나비디올 모노메틸에터(CBDM), 칸나비디올산(CBDA), 칸나비디오르콜(CBD-C1), 칸나비디바린(CBDV), 칸나비디바린산(CBDVA), 칸나비엘소산 B(CBEA-B), 칸나비엘소인(CBE), 칸나비엘소인 산 A(CBEA-A), 칸나비게롤(CBG), 칸나비게롤 모노메틸에터(CBGM), 칸나비게롤산(CBGA), 칸나비게롤산 모노메틸에터(CBGAM), 칸나비게로바린(CBGV), 칸나비게로바린산(CBGVA), 칸나비노디올(CBND), 칸나비노디바린(CBDV), 칸나비놀(CBN), 칸나비놀 메틸에터(CBNM), 칸나비놀-C2(CBN-C2), 칸나비놀-C4(CBN-C4), 칸나비놀산(CBNA), 칸나비오르코울(CBN-C1), 칸나비바린(CBV), 칸나비트리올(CBT), 칸나비트리올바린(CBTV), 10-에톡시-9-하이드록시-델타-6a-테트라하이드로칸나비놀, 칸비시트란(CBT), 칸나비립솔(CBR), 8,9-다이하이드록시-델타-6a-테트라하이드로칸나비놀, 델타-8-테트라하이드로칸나비놀(Δ8-THC), 델타-8-테트라하이드로칸나비놀산(Δ8-THCA), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀(THC), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀-C4(THC-C4), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀산 A(THCA-A), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀산 B(THCA-B), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀산-C4(THCA-C4), 델타-9-테트라하이드로칸나비오르콜(THC-C1), 델타-9-테트라하이드로칸나비오르콜산(THCA-C1), 델타-9-테트라하이드로칸나비바린(THCV), 델타-9-테트라하이드로칸나비바린 산(THCVA), 10-옥소-델타-6a-테트라하이드로칸나비놀(OTHC), 칸나비크로마논(CBCF), 칸나비퓨란(CBF), 칸나비글렌돌, 델타-9-시스-테트라하이드로칸나비놀(시스-THC), 트라이하이드록시-델타-9-테트라하이드로칸나비놀(트리OH-THC), 데하이드로칸나비퓨란(DCBF), 및 3,4,5,6-테트라하이드로-7-하이드록시-알파-알파-2-트라이메틸-9-n-프로필-2,6-메타-노-2H-1-벤족소신-5-메탄올. 일 실시형태에서, 정제된 칸나비노이드는 THC, THCA, THCV, THCVA, CBC, CBCA, CBCV, CBCVA, CBD, CBDA, CBDV, CBDVA, CBG, CBGA, CBGV 또는 CBGVA로부터 선택된다.
예시적인 터펜은 본 명세서에 참조에 의해 원용된, US 2018/0221396 A1의 단락 [0160] 내지 [0238] 및 US 2019/0142851 A1의 단락 [0161] 내지 [0300]뿐만 아니라, 개시된 예시적인 실시형태에 개시된 터펜을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 정제된 터펜은 아세타니솔, 아세틸 세드렌, 아네톨, 아니솔, 벤즈알데하이드, 보르닐 아세테이트, 보르네올, 카디넨, 카페스톨, 카페산, 캄펜, 캄포르, 캡사이신, 카렌, 카로틴, 카르바크롤, 카르본, 카리오필렌, 카리오필렌, 카리오필렌 옥사이드, 세드렌, 세드렌 에폭사이드, 세카날, 세드롤, 셈브렌, 신남알데하이드, 신남산, 시트로넬랄, 시트로넬롤, 시멘, 에이코산, 엘레멘, 에스트라골, 에틸 아세테이트, 에틸 신나메이트, 에틸 말톨, 유칼립톨/1,8-시네올, 유데스몰, 유게놀, 유폴, 파르네센, 파르네솔, 펜콘, 게라니올, 게라닐 아세테이트, 구아이아-1(10),11-다이엔, 구아이아콜, 구아이올, 구아이엔, 구주넨, 헤르니아린, 헥산알데하이드, 헥산산, 후물렌, 이오논, 입스다이에놀, 아이소아밀 알코올, 아이소아밀 포르메이트, 아이소보르네올, 아이소미르세놀, 아이소프렌, 아이소풀레골, 아이소발레르산, 라반둘롤, 리모넨, 감마-리놀렌산, 리날로올, 롱기폴렌, 리코펜, 멘톨, 메틸 부티레이트, 3-머캅토-2-메틸펜타날, 베타-머캅토에탄올, 머캅토아세트산, 메틸 살리실레이트, 메틸부텐올, 메틸-2-메틸발레레이트, 메틸 티오부티레이트, 미르센, 감마-뮤롤렌, 네페탈락톤, 네롤, 네롤리돌, 네릴 아세테이트, 노난알데하이드, 노난산, 오시멘, 옥탄알, 옥탄산, 펜틸 부티레이트, 펠란드렌, 페닐아세트알데하이드, 페닐아세트산, 페닐에탄티올, 피톨, 피넨, 프로판티올, 프리스티메린, 풀레곤, 레티놀, 루틴, 사비넨, 스쿠알렌, 탁사다이엔, 테르피네올, 테르핀-4-올, 테르피놀렌, 투존, 티몰, 움카베리페론, 운데카날, 베르독산, 또는 바닐린으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 정제된 터펜은 보르닐 아세테이트, 알파-비사볼롤, 보르네올, 캄펜, 캄포르, 카렌, 카리오필렌, 세드렌, 시멘, 엘레멘, 유칼립톨, 유데스몰, 파르네센, 펜콜, 게라니올, 구아이아콜, 후물렌, 아이소보르네올, 리모넨, 리날로올, 멘톨, 미르센, 네롤리돌, 오시멘, 펠란드렌, 피톨, 피넨, 풀레곤, 사비넨, 테르피네올, 테르피놀렌, 또는 발렌센으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아드레날린성 약물"은 아드레날린성 수용체에서의 활성에 결합하거나, 이를 차단하거나, 그렇지 않으면 (예를 들어, 알로스테릭 반응을 통해) 이에 영향을 미치는 화합물을 지칭한다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 아드레날린성 수용체에 결합한다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은, 예를 들어, 아드레날린성 수용체에서 다른 분자의 반응성에 영향을 미치는 상호작용을 통해, 아드레날린성 수용체에 간접적으로 영향을 미친다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 작용제, 예를 들어, 아드레날린성 수용체를 활성화시키는 화합물이다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 길항제, 예를 들어, 아드레날린 수용체를 결합하지만 활성화시키지 않는, 예를 들어, 수용체를 차단하는 화합물이다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 이펙터 분자, 예를 들어, 알로스테릭 조절을 위한 효소에 결합하는 화합물이다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 한 유형을 초과하는 수용체(예를 들어, 5HT, 도파민, 아드레날린성, 아세틸콜린 등)에서 (직접적으로 또는 간접적으로) 작용한다.
일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 항우울제이다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 노르에피네프린 수송체 억제제이다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 소포 모노아민 수송체 억제제이다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 아드레날린, 아그마틴, 아목사핀, 압타자핀, 아토목세틴, 부프로피온, 클로니딘, 독세핀, 둘록세틴, 에스미르타즈핀, 미안세린, 케탄세린, 미라베그론, 미르타자핀, 노르에피네프린, 펜톨라민, 페닐에프린, 피페록산, 레소르핀, 리토드린, 세팁틸린, 테소펜신, 티몰롤, 트라조돈, 트라이미프라민 또는 자일라진으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "도파민성 약물"은 도파민 수용체에서의 활성에 결합하거나, 이를 차단하거나, 그렇지 않으면 (예를 들어, 알로스테릭 반응을 통해) 이에 영향을 미치는 화합물을 지칭한다. 일 실시형태에서, 도파민성 약물은 도파민 수용체에 결합한다. 일 실시형태에서, 도파민성 약물은, 예를 들어, 도파민 수용체에서 다른 분자의 반응성에 영향을 미치는 상호작용을 통해 도파민 수용체에 간접적으로 영향을 미친다. 일 실시형태에서, 도파민성 약물은 작용제, 예를 들어, 도파민 수용체를 활성화시키는 화합물이다. 일 실시형태에서, 도파민성 약물은 길항제, 예를 들어, 도파민 수용체를 결합하지만 활성화시키지 않는, 예를 들어, 수용체를 차단하는 화합물이다. 일 실시형태에서, 도파민성 약물은 이펙터 분자, 예를 들어, 알로스테릭 조절을 위한 효소에 결합하는 화합물이다. 일 실시형태에서, 도파민성 약물은 한 유형을 초과하는 수용체(예를 들어, 5HT, 도파민, 아드레날린성, 아세틸콜린 등)에서 (직접적으로 또는 간접적으로) 작용한다.
일 실시형태에서, 도파민성 약물은 도파민 수송체 억제제이다. 일 실시형태에서, 도파민성 약물은 소포 모노아민 수송체 억제제이다. 일 실시형태에서, 도파민성 약물은 아미넵틴, 아포모르핀, 벤질피페라진, 브로모크립틴, 카베르골린, 클로르프로마진, 클로자핀, 다이하이드렉시딘, 돔페리돈, 도파민, 플루페나진, 할로페리돌, 케타민, 록사핀, 메탐페타민, 올란자핀, 페몰린, 페르페나진, 페르골라이드, 펜사이클리딘, 페네틸아민, 펜메트라진, 피모자이드, 피리베딜, 정신자극제, 레세르핀, 리스페리돈, 로피니롤, 테트라베나진, 또는 티오리다진으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "모노아민 옥시다제 억제제"(MAOI)는 모노아민 옥시다제 효소의 작용을 차단하는 화합물을 지칭한다. 일 실시형태에서, MAOI는 모노아민 옥시다제 A 및 모노아민 옥시다제 B 중 하나 또는 둘 모두의 활성을 억제한다. 일 실시형태에서, MAOI는 모노아민 옥시다제 A의 가역적 억제제이다. 일 실시형태에서, MAOI는 아이소카르복사지드, 페넬진, 또는 트라닐시프로민으로부터 선택된 약물이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 하나 이상의 정제된 에리나신 분자를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 에리나신 A를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 B를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 C를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 D를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 E를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 F를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 G를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 H를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 I를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 J를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 K를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 P를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 Q를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 R을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 S를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 하나 이상의 정제된 헤리세논 분자를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 헤리세논 A를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 헤리세논 B를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 헤리세논 C를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 헤리세논 D를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 헤리세논 E를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 헤리세논 F를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 헤리세논 G를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 헤리세논 H를 포함한다.
예시적인 몰비의 본 개시내용의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1 및 세로토닌성 약물, 정제된 실로시빈 유도체, 정제된 칸나비노이드, 정제된 터펜, 아드레날린성 약물, 도파민성 약물, 모노아민 옥시다제 억제제, 정제된 에리나신 또는 정제된 헤리세논으로부터 선택된 제2 화합물의 예시적인 조성물은 표 1에 제시되어 있다.본 개시내용의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1은 본 명세서에서 개시된 바와 같은 화합물 중 하나의 결정질 형태를 포함하는 위에서 설명된 예시적인 실시형태 중 임의의 하나일 수 있다.
제2 화합물 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1: 제2 화합물의 몰비 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1: 제2 화합물의 몰비 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1: 제2 화합물의 몰비
3,4-메틸렌다이옥시메탐페타민 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
시탈로프람 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
에스시탈로프람 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
플루옥세틴 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
파록세틴 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
세르트랄린 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
[3-(2-다이메아미노에틸)-1H-인돌-4-일] 다이하이드로겐 포스페이트 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
4-하이드록시트립타민 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
4-하이드록시-N,N-다이메틸트립타민 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
[3-(2-메틸아미노에틸)-1H-인돌-4-일] 다이하이드로겐 포스페이트 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
4-하이드록시-N-메틸트립타민 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
[3-(아미노에틸)-1H-인돌-4-일] 다이하이드로겐 포스페이트 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
[3-(2-트라이메틸아미노에틸)-1H-인돌-4-일] 다이하이드로겐 포스페이트 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
4-하이드록시-N,N,N-트라이메틸트립타민 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
THC 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
CBC 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
CBD 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
CBG 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
미르센 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
피넨 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
카리오필렌 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
리모넨 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
휴물렌 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
리날로올 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
아드레날린 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
아미넵틴 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
에리나신 A 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
헤리세논 A 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
페넬진 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1 대 제2 화합물의 예시적인 몰비를 갖는 본 개시내용의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1 및 세로토닌성 약물, 정제된 실로시빈 유도체, 정제된 칸나비노이드, 정제된 터펜, 아드레날린성 약물, 도파민성 약물, 모노아민 옥시다제 억제제, 정제된 에리나신 또는 정제된 헤리세논으로부터 선택된 제2 화합물 및 부형제의 예시적인 약제학적 조성물은 표 2에 나타나 있다. 본 개시내용의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1은 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 중 하나의 결정질 형태를 포함하는 위에서 설명된 예시적인 실시형태 중 어느 하나일 수 있다.
제2 화합물 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1: 제2 화합물의 몰비 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1: 제2 화합물의 몰비 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1: 제2 화합물의 몰비
3,4-메틸렌다이옥시메탐페타민 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
시탈로프람 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
에스시탈로프람 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
플루옥세틴 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
파록세틴 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
세르트랄린 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
[3-(2-다이메아미노에틸)-1H-인돌-4-일] 다이하이드로겐 포스페이트 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
4-하이드록시트립타민 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
4-하이드록시-N,N-다이메틸트립타민 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
[3-(2-메틸아미노에틸)-1H-인돌-4-일] 다이하이드로겐 포스페이트 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
4-하이드록시-N-메틸트립타민 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
[3-(아미노에틸)-1H-인돌-4-일] 다이하이드로겐 포스페이트 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
[3-(2-트라이메틸아미노에틸)-1H-인돌-4-일] 다이하이드로겐 포스페이트 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
4-하이드록시-N,N,N-트라이메틸트립타민 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
THC 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
CBC 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
CBD 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
CBG 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
미르센 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
피넨 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
카리오필렌 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
리모넨 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
휴물렌 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
리날로올 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
아드레날린 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
아미넵틴 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
에리나신 A 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
헤리세논 A 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
페넬진 약 1:100 내지 약 100:1 약 1:25 내지 약 25:1 약 1:5 내지 약 5:1
5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1의 "유효량" 또는 "치료적 유효량"의 범위는 일반적으로 1일 약 0.1 내지 약 100 mg(경구 투여량), 1일 약 0.1 내지 약 50 mg(경구 투여량), 1일 약 0.25 내지 약 25 mg(경구 투여량), 1일 약 0.1 내지 약 5 mg(경구 투여량) 또는 1일 약 0.5 내지 약 2.5 mg(경구 투여량)이다. 임의의 특정 환자의 치료에 필요한 실제 양은, 예를 들어, 치료되는 질환 및 이의 중증도; 사용된 특정 약제학적 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 및 식이; 투여 방식; 투여 시간; 투여 경로; 및 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 임의의 약물; 및 의료 분야에 잘 알려진 다른 이러한 요인을 포함하는 다양한 요인에 따를 수 있다. 이러한 요인은 문헌[Goodman and Gilman's, “The Pharmacological Basis of Therapeutics,” Tenth Edition, A. Gilman, J. Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173 (2001)]에서 논의되어 있으며, 이는 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 본 개시내용에 따른 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1 및 이를 함유하는 약제학적 조성물은 위에서 논의된 심리 및 다른 장애에 대해 치료되는 환자에게 일반적으로 투여되는 다른 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 또한 이들은 단일 약제학적 조성물에서 이러한 제제 중 하나 이상과 공동-제제화될 수 있다.
조성물 또는 약제학적 조성물의 유형에 따라, 부형제 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체는 당업계에 공지된 담체 중 임의의 하나 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체의 선택은 약제학적 형태 및 사용될 원하는 투여 방법에 따른다. 바람직한 담체는 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 실질적으로 변경하지 않거나, 원하지 않는 생물학적 효과를 생성하지 않거나, 또는 달리 약제학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용하지 않는 것을 포함한다.
본 개시내용의 조성물 또는 약제학적 조성물은 약제학적 제제 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)] 참조, 이는 본 명세서에 참조에 의해 원용됨). 고체 투여 형태에서, 본 개시내용에 따른 5-HTQ 아이오다이드의 결정형 1은 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예를 들어, 소듐 시트레이트 또는 다이칼슘 포스페이트 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예를 들어, 셀룰로스 유도체, 전분, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 검 아카시아, (c) 습윤제, 예를 들어, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들어, 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카르멜로스 소듐, 복합 실리케이트 및 소듐 카보네이트, (e) 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4차 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등, (h)　흡착제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 윤활제, 예를 들어, 탤크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 또는 이들의 혼합물과 혼합될 수 있다. 캡슐, 정제, 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
또한 제제 분야에 공지된 부형제 또는 약제학적으로 허용 가능한 보조제가 본 개시내용의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있다. 이들은 보존제, 습윤제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방향제, 유화제, 및 분배제를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 포함함으로써 보장될 수 있다. 또한, 등장제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 원하는 경우, 본 개시내용의 조성물 또는 약제학적 조성물은 소량의 보조 물질, 예컨대, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 항산화제 등, 예컨대, 시트르산, 소르비탄 모노라우레이트, 트라이에탄올아민 올레에이트, 부틸화 하이드록시톨루엔 등을 함유할 수 있다.
위에서 설명된 바와 같은 고체 투여 형태는 장용 코팅 및 당업계에 널리 공지된 다른 것과 같은 코팅 및 쉘(shell)로 제조될 수 있다. 이들은 진정제를 함유할 수 있고, 또한 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에서 활성 화합물 또는 화합물들을 방출하는 이러한 조성일 수 있다. 사용될 수 있는 포매된 조성물의 비제한적인 예는 폴리머 물질 및 왁스이다. 또한, 활성 화합물은, 적절한 경우, 상기 언급된 부형제 중 하나 이상과 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
현탁액은 활성 화합물에 추가하여, 예를 들어, 에톡실화된 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스터, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거캔스, 또는 이들 물질의 혼합물, 등과 같은 현탁화제를 함유할 수 있다.
캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태가 사용될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(약제학적으로 허용 가능한 담체로도 공지됨)와 혼합될 수 있다.
순수한 형태로, 투과 증진제와 함께, 안정화제(예를 들어, 항산화제)와 함께 또는 적절한 약제학적 조성물로 본 개시내용의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 투여하는 것은 임의의 허용되는 투여 방식 또는 유사한 유용성을 제공하기 위한 제제를 통해 수행될 수 있다. 따라서, 투여는, 예를 들어, 고체, 반고체, 동결건조된 분말의 형태, 액체 투여 형태, 예를 들어, 정제, 좌제, 환제, 연질 탄성 및 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 현탁액, 또는 에어로졸 등의 형태로, 예를 들어, 정확한 투여량의 단순 투여에 적합한 단위 투여량 형태로, 예를 들어, 경구, 협측, 비강, 비경구(정맥내, 근육내, 또는 피하), 국소, 경피, 질내, 방광내, 또는 전신내 투여일 수 있다. 하나의 투여 경로는 치료될 질환-상태의 중증도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여 요법을 사용하는 경구 투여일 수 있다.
실시예
5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1의 제조가 아래에 설명된다.
합성 및 결정화
5-HTQ 아이오다이드는 문헌 절차(Adhikari et al., 2015)에 따라 제조되었고, 회절 연구에 적합한 결정은 메탄올 용액의 증발로부터 성장되었다.
단결정 데이터, 데이터 수집 및 구조 개선 세부 사항은 표 3에 요약되어 있다.
5-HTQ 아이오다이드
화학식 I·C13H19N2O
M r 346.20
결정계, 공간군 사방정계, P212121
온도(K) 297
a, b, c() 8.9944(4), 11.3250(6), 14.4042(7)
V ( 3) 1467.23(12)
Z 4
F(000) 688
Dx(Mg m-3) 1.567
방사선 유형 Mo K α
λ() 0.71073
μ(mm-1) 2.17
결정 크기(mm) 0.25 × 0.19 × 0.18
회절계 Bruker D8 CMOS
흡수 보정 다중 스캔
SADABS2016/2 (Bruker,2016/2)을 흡수 보정을 위해 사용하였다. wR2(int)는 보정 전 0.0650 및 보정 후 0.0457이었다. 최소 대 최대 전송 투과율은 0.9018이었다. λ/2 보정 계수는 존재하지 않는다.
T 최소, T 최대 0.672, 0.745
측정된, 독립 및 관찰된 [I > 2s(I)] 반사의 수 45268, 2937, 2866
R int 0.023
θ최대, θ최소(°) 26.4, 2.9
(sin θ/λ)최대( -1) 0.625
R[F 2 > 2σ(F 2)], wR(F 2), S 0.013, 0.032, 1.08
w 1/[s2(F o 2) + (0.0105P)2 + 0.4198P]
여기서 P = (F o 2 + 2F c 2)/3
반사의 수 2937
매개변수의 수 165
억제의 수 2
h, k, l -11®10, -14®14, -18®18
H-부위 위치 혼합됨
H-원자 처리 독립적이고 제한된 정제의 혼합물로 처리된 H 원자
(D/σ)최대 0.002
Dρ최대, Dρ최소 (e -3) 0.42, -0.37
절대 구조 플랙(flack)은 1216 몫 [(I+)-(I-)]/[(I+)+(I-)]을 사용하여 계산된다 (Parsons, Flack and Wagner, Acta Cryst. B69 (2013) 249-259).
절대 구조 매개변수 -0.021 (4)
데이터 수집: APEX3(Bruker, 2018); 세포 정제: SAINT(Bruker, 2018); 데이터 축소: SAINT(Bruker, 2018); 구조를 해결하는 데 사용된 프로그램(들): SHELXT2014(Sheldrick, 2015b); 구조를 정제하는 데 사용된 프로그램(들): SHELXL2018(Sheldrick, 2015a); 분자 그래픽: OLEX2(Dolomanov et al., 2009); 공개를 위한 자료를 준비하는 데 사용된 소프트웨어: publCIF(Westrip, 2010). 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1은 비대칭 단위로 단일 트립트암모늄 양이온 및 하나의 요오드화물 음이온을 갖는다. 원자 표지를 나타내는 5-HTQ 아이오다이드 결정질 형태 1의 분자 구조는 도 1에 나타나 있다. 수소 결합은 점선으로 나타나 있다.
부포테니딘 아이오다이드의 고체 상태 구조에서 5-하이드록시-N,N,N-트라이메틸­트립트암모늄 양이온 및 아이오다이드 음이온은 O-H···I 수소 결합을 통해 비대칭 단위로 함께 유지된다(도 1). 양이온은 0.010 의 평면도에서 평균 편차를 갖는 거의 평면인 인돌기를 갖는다. 에틸-아미노기는 92.6(3)°의 C1-C8-C9-C10 비틀림 각도로 평면으로부터 멀어져 있다. 인돌 고리의 N-H는 대칭으로 생성된 아이오다이드와 수소 결합한다. The N-H···I 및 O-H···I 수소 결합은 그래프 세트 표기법 C12(9)로 [100] 방향을 따라 이온을 무한 사슬로 연결한다(Etter et al., 1990).
5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1의 결정 패킹은 도 2에 나타나 있다. 수소 결합은 점선으로 나타나 있다.
도 3은 단결정 데이터로부터의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1의 모의 실험된 x선 분말 회절(XRPD)이다. 표 4는 각도, °2θ ± 0.2°2θ, 및 도 3의 실험적 XRPD 패턴에서 식별되는 피크의 d-간격을 나열한다. 피크의 전체 목록 또는 이의 부분 집합은 공결정을 특성화하는 데 충분할 수 있다. 예를 들어, 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1은 14.0, 16.8, 및 17.6 °2θ ± 0.2°2θ 또는 이들의 상응하는 d-간격의 피크로부터 선택된 적어도 2개의 피크 및 도3과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
d-간격( ) 2(세타각) 강도
8.90 9.9 5405.3
7.63 11.6 513.7
7.20 12.2 4398.4
7.04 12.6 813.2
6.33 14.0 92097.6
6.08 14.6 158.2
5.66 15.6 18294.8
5.62 15.8 4048
5.27 16.8 48678.8
5.04 17.6 72406.4
4.79 18.5 308.9
4.55 19.5 187507.2
4.50 19.7 76731.2
4.45 19.9 72692
4.42 20.1 114372
4.29 20.7 1176.4
4.24 21.0 1475.2
4.18 21.2 8290.5
4.01 22.1 83622.4
3.99 22.3 9291.7
3.97 22.4 115326.4
3.81 23.3 85972.4
3.66 24.3 48346.4
3.65 24.4 69734.4
3.62 24.6 20091.9
3.60 24.7 559.9
3.52 25.3 88246
3.48 25.6 91770
3.43 25.9 16803.6
3.42 26.0 54766.5
3.39 26.3 95404
3.38 26.3 76152.8
3.34 26.6 26147.5
3.34 26.6 178892.4
3.28 27.1 9231.0
3.21 27.8 16874
3.16 28.2 64007.6
3.15 28.3 149562.4
3.13 28.5 178098.4
3.04 29.4 894.7

Claims (23)

  1. 5-하이드록시-N,N,N-트라이메틸-트립트암모늄(5-HTQ) 아이오다이드의 결정질 형태 1.
  2. 제1항에 있어서,
    약 297 K의 온도에서 사방정계, P212121 결정계 공간군;
    단위 셀 치수 a = 8.9944(4) , b = 11.3250(6) , 및 c = 14.4042(7) ;
    14.0, 16.8, 및 17.6 °2θ ± 0.2°2θ으로부터 선택된 적어도 2개의 피크를 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴; 또는
    도 3과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴 중 적어도 하나를 특징으로 하는 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1.
  3. 제1항 또는 제2항에 따른 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1 및 부형제를 포함하는 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 따른 치료적 유효량의 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 따른 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1 및 (a) 세로토닌성 약물, (b) 정제된 실로시빈 유도체, (c) 정제된 칸나비노이드, (d) 정제된 터펜(terpene), (e) 아드레날린성 약물, (f) 도파민성 약물, (g) 모노아민 옥시다제 억제제, (h) 정제된 에리나신(erinacine) 및 (i) 정제된 헤리세논(hericenone)으로부터 선택되는 제2 성분을 포함하는 조성물.
  6. 심리 장애를 예방 또는 치료하는 방법으로서,
    치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체를 식별하는 단계; 및
    치료적 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 이를 필요로 하는 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  7. 심리 장애를 예방 또는 치료하는 방법으로서,
    치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체를 식별하는 단계; 및
    제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  8. 염증 및/또는 통증을 예방 또는 치료하는 방법으로서,
    치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체를 식별하는 단계; 및
    치료적 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 이를 필요로 하는 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  9. 염증 및/또는 통증을 예방 또는 치료하는 방법으로서,
    치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체를 식별하는 단계; 및
    제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  10. 성 건강 장애를 예방 또는 치료하는 방법으로서,
    치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체를 식별하는 단계; 및
    치료적 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 이를 필요로 하는 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  11. 성 건강 장애를 예방 또는 치료하는 방법으로서,
    치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체를 식별하는 단계; 및
    치료적 유효량의 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 여성 건강 장애를 예방 또는 치료하는 방법으로서,
    치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체를 식별하는 단계; 및
    치료적 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 이를 필요로 하는 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  13. 여성 건강 장애를 예방 또는 치료하는 방법으로서,
    치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체를 식별하는 단계; 및
    치료적 유효량의 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  14. 미토겐 활성화 단백질(MAP)의 활성을 조절하는 방법으로서, 제1항 또는 제2항에 따른 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 포함하는 MAP 활성 조절제 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  15. 미토겐 활성화 단백질(MAP)의 활성을 조절하는 방법으로서, 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 MAP 활성 조절제 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  16. 신경발생을 조절하는 방법으로서, 제1항 또는 제2항에 따른 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 포함하는 신경발생 조절제 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 신경발생을 조절하는 방법으로서, 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 신경발생 조절제 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 신경돌기 증식을 조절하는 방법으로서, 제1항 또는 제2항에 따른 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 포함하는 MAP 활성 조절제 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  19. 신경돌기 증식을 조절하는 방법으로서, 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 MAP 활성 조절제 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  20. 실로신 생성 방법으로서, 제1항 또는 제2항에 따른 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 제공하는 단계 및 5-HTQ를 질소 탈알킬화가 가능한 효소와 접촉하게 하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 효소는 CYP 효소를 포함하는 방법.
  22. 환자에서 원위치(in situ)에서 다이알킬트립타민 화합물을 생성하는 방법으로서, 제1항 또는 제2항에 따른 5-HTQ 아이오다이드의 결정질 형태 1을 제공하는 단계 및 5-HTQ를 질소 탈알킬화가 가능한 상기 환자 내 효소와 접촉하게 하는 단계를 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 효소는 CYP 효소를 포함하는 방법.
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