KR20230109765A - 다이알킬 트립타민 및 이의 치료적 용도 - Google Patents

다이알킬 트립타민 및 이의 치료적 용도 Download PDF

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KR20230109765A
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앤드류 알. 채딘
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캄테크, 인크.
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Abstract

본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다: . 본 개시내용은 또한 하기 화학식 (Ia)의 화합물에 관한 것이다:

Description

다이알킬 트립타민 및 이의 치료적 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 12월 9일자로 출원된 미국 가출원 제63/123,203호 및 2021년 9월 24일자로 출원된 미국 가출원 제63/248,033호를 우선권으로 주장하며, 이의 개시 내용은 참조에 의해 원용된다.
기술 분야
본 개시내용은 트립타민 유도체, 이를 함유하는 조성물 및 약제학적 조성물뿐만 아니라 다양한 질환을 치료하는 데 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
실로시빈(psilocybin)은 치료 적용을 위해 FDA 승인을 받은 획기적인 약물이다. 실로시빈은 "마법" 버섯에서 발견되는 여러 자연 발생 향정신성 트립타민 중 하나이다. 인간에 의해 소비될 때, 실로시빈은 실로신의 전구약물로서 작용한다. 실로신은 강력한 세로토닌 2a-작용제이며, 이의 향정신성 특성을 담당한다(Dinis-Oliveira, 2017; Nichols, 2012). 소화 시, 실로시빈은 가수분해되어 실로신을 생성한다. 실로신과 같은 향정신성 트립타민은 우울증, 불안, 중독, 및 외상후 스트레스 장애(PTSD)를 포함하는, 기분 장애를 치료할 가능성으로 인해 최근 상당한 관심을 얻었다(Johnson & Griffiths, 2017; Carhart-Harris & Goodwin, 2017). 그러나, 실로신은 단지 하나의 특정 다이알킬트립타민이다. 그리고 본 개시까지, 순수하고, 잘-특성화된 다이알킬트립타민(이의 특정 염, 용매화물 및 결정질 형태 포함)에 대한 충족되지 않은 요구가 존재하였다.
본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 산-부가염에 관한 것이다:
식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알켄일이고;
R3 및 R4 중 하나는 수소이고, R3 및 R4 중 다른 하나는 -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5 또는 -OSO2R5로부터 선택되고;
R5는 C1-C6 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고; 그리고
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
본 개시내용은 또한 하기 화학식 (Ia)의 화합물에 관한 것이다:
식 중,
R1a 및 R2a는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알켄일이고;
R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 수소, -OR5a, -OC(O)R5a, -OC(O)OR5a 및 -OSO2R5a로부터 선택되고;
R5a는 C1-C6 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
R6a, R7a 및 R8a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R9a는 수소이고; 그리고
X2-는 약제학적으로 허용 가능한 2가 음이온(dianion)이다.
본 개시내용은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 및 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 치료적 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서, 부형제는 약제학적으로 허용 가능한 담체이다. 본 개시내용은 추가로 치료적 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 심리 장애(psychological disorder)를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 제1 활성 성분으로서, 본 개시내용의 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물; 및 제2 활성 성분으로서, (a) 세로토닌성 약물, (b) 정제된 실로시빈 유도체, (c) 1개 또는 2개의 정제된 칸나비노이드 및 (d) 정제된 터펜(terpene), (e) 아드레날린성 약물, (f) 도파민성 약물, (g) 모노아민 옥시다제 억제제, (h) 정제된 에리나신(erinacine) 및 (i) 정제된 헤리세논(hericenone)으로부터 선택된 활성 성분; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 치료적 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계, 및 본 개시내용에 따른 약제학적 조성물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 염증 및/또는 통증을 예방 또는 치료하거나, 신경 장애를 예방 또는 치료하거나, 미토겐 활성화 단백질(MAP)의 활성을 조절하거나, 신경 발생을 조절하거나, 신경돌기 증식을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 성욕 저하 장애, 성욕 과잉 장애, 오르가즘 장애, 각성 장애, 질경련 및 성교통을 포함하지만 이로 제한되지 않는 성 건강 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 장애는 남성 성기능 장애(sexual dysfunction disorder)이다. 일부 실시형태에서. 장애는 여성 성기능 장애이다.
본 개시내용은 또한 월경 경련, 월경 불순, 자궁적출후 통증, 질 또는 외음부 전정 점막 장애, 질 위축증, 또는 외음부 전정염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 여성 건강 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 화합물
본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 트립타민 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 산-부가염에 관한 것이다:
식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알켄일이고;
R3 및 R4 중 하나는 수소이고, R3 및 R4 중 다른 하나는 -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5 또는 -OSO2R5로부터 선택되고;
R5는 C1-C6 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고; 그리고
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 (I)에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알켄일이다. R1 및/또는 R2는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬, 예를 들어, 직쇄 C1-C6 알킬, 또는 직쇄 또는 분지형 C2-C6 알켄일, 예를 들어, 알릴, 2-부텐일 등일 수 있다. 일부 실시형태에서, R1 및/또는 R2는 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬, 예를 들어, 직쇄 C1-C4 알킬, 또는 C2-C4 알켄일일 수 있다. R1 및/또는 R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, n-부틸, 아이소부틸 또는 tert-부틸로부터 선택될 수 있다. 다른 실시형태에서, R1 및/또는 R2는 메틸, 에틸, 프로필 또는 아이소프로필일 수 있다.
화학식 (I)에서, R3 및 R4 중 하나는 수소이고, R3 및 R4 중 다른 하나는 -OR5, -OC(O)CH2R5, -OC(O)OR5 및 -OSO2R5로부터 선택된다. R3 또는 R4가 C1-C6 알콕시기, 또는 일부 실시형태에서, C1-C4 알콕시기일 때, 이는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알콕시기 또는 C1-C4 알콕시기, 예를 들어, 직쇄일 수 있고, 메톡시 또는 에톡시일 수 있다. R5는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이다. R5는 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬, 예를 들어, 직쇄 C1-C4 알킬일 수 있다. 일부 실시형태에서, R5는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸로부터 선택되고, 예를 들어, 메틸 또는 에틸이다. R5는 또한 치환되거나 비치환된 아릴일 수 있다. 아릴은 6- 내지 14-원 방향족 고리, 바람직하게는 6- 내지 10-원 방향족 고리이고, 인접 고리(여기서, 적어도 하나의 고리가 방향족임)에 2개 이상의 탄소 원자가 공통인 폴리사이클릭 고리계를 포함한다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 페난테레닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 아릴기는 하나 이상의 C1-C4 알킬 또는 퍼플루오로알킬기, C1-C4 하이드록시알킬기, 하이드록실기, 나이트로기 또는 할로기(예를 들어, F, Cl, I 또는 Br)로 치환될 수 있다. 아릴기는 오쏘-, 메타- 및/또는 파라-치환, 바람직하게는 파라-치환될 수 있다. 아릴기가 하나 이상의 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬 퍼플루오로알킬기로 치환될 때, 기는 메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸 또는 tert-부틸일 수 있거나, 기는 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 tert-부틸일 수 있다. R3 또는 R4가 -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5, 또는 -OSO2R5일 때, R5는 메틸일 수 있고(R3이 -OC(O)R5일 때를 제외하고, R5는 메틸이 아님), tert-부틸, 페닐, 벤질, 파라-할로페닐 또는 파라-톨릴기일 수 있다.
화학식 (I)에서 R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬, 예를 들어, 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸 및 아이소부틸로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이다.
약제학적으로 허용 가능한 염은 임의의 산(예를 들어, HX 또는 H2X) 부가염일 수 있다. 음이온 X-는 임의의 약제학적으로 허용 가능한 음이온, 예를 들어, Cl-, I-, Br-, 아스코르베이트 또는 하이드로푸마레이트 등일 수 있다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 염은 아이오다이드 음이온을 원하는 약제학적으로 허용 가능한 음이온으로 교환하기 위해 당업계에 공지된 음이온 교환 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 아이오다이드 음이온은 음이온 교환 수지를 사용하여 교환될 수 있다.
화학식 (I)의 예시적인 화합물은 R3 및 R4 중 하나가 수소이고 R3 및 R4 중 다른 하나가 -OSO2R5인, 화합물이다.
화학식 (I)의 다른 예시적인 화합물은 R3이 수소이고 R4가 -OSO2R5일 때, R1 및 R2 둘 모두가 에틸이고, R3, R6 및 R7이 모두 수소이고, R5가 메틸, 페닐, 또는 파라-톨릴이 아닌, 화합물이다.
화학식 (I)의 다른 예시적인 화합물은 R3이 -OC(O)R5이고, R4가 수소인 화합물이며, 단, R1 및 R2가 메틸이고 R6, R7 및 R8이 수소일 때, R5는 메틸이 아니다.
화학식 (I)의 다른 예시적인 화합물은 R3이 -OC(O)R5이고, R4가 수소인 화합물이며, 단, R1 및 R2 중 하나가 메틸이고 R1 및 R2 중 다른 하나가 에틸이고 R6, R7 및 R8이 수소일 때, R5는 메틸이 아니다.
화학식 (I)의 다른 예시적인 화합물은 R3이 -OC(O)R5이고, R4가 수소인 화합물이며, 단, R1 및 R2 중 하나가 메틸이고 R1 및 R2 중 다른 하나가 알릴이고 R6, R7 및 R8은 수소일 때, R5는 메틸이 아니다.
화학식 (I)의 다른 예시적인 화합물은 R3이 -OC(O)R5이고, R4가 수소인 화합물이며, 단, R1 및 R2가 알릴이고 R6, R7 및 R8이 수소일 때, R5는 메틸이 아니다.
화학식 (I)의 다른 예시적인 화합물은 R3이 -OSO2R5이고, R4가 수소인 화합물이다.
화학식 (I)의 다른 예시적인 화합물은 R3 및 R4 중 하나가 수소이고, R3 및 R4 중 다른 하나가 -OC(O)OR5인 화합물이다.
화학식 (I)의 다른 예시적인 화합물은 R3이 수소이고, R4가 -OC(O)R5이고, 여기서, R5가 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되는, 화합물이다.
화학식 (I)의 다른 예시적인 화합물은 R3이 수소이고, R4가 -OR5인 화합물이며, 단, R1 및 R2가 프로필이고 R6, R7 및 R8이 수소일 때 R5는 메틸이 아니다.
화학식 (I)의 다른 예시적인 화합물은 R3이 수소이고 R4가 -OR5인 화합물이며, 단, R1 및 R2가 알릴이고 R6, R7 및 R8이 수소일 때 R5는 메틸이 아니다.
화학식 (I)의 다른 예시적인 화합물은 R6이 수소인 화합물이다.
화학식 (I)의 다른 예시적인 화합물은 R7이 수소인 화합물이다.
화학식 (I)의 다른 예시적인 화합물은 R8이 수소인 화합물이다.
화학식 (I)의 다른 예시적인 화합물은 R5가 C1-C6 알킬인 화합물이다.
화학식 (I)의 다른 예시적인 화합물은 R5가 메틸인 화합물이다.
화학식 (I)의 다른 예시적인 화합물은 R5가 C2-C6 알킬인 화합물이다.
화학식 (I)의 다른 예시적인 화합물은 R5가 에틸인 화합물이다.
화학식 (I)의 다른 예시적인 화합물은 R5가 C3-C6 알킬인 화합물이다.
화학식 (I)의 다른 예시적인 화합물은 R5가 프로필 또는 아이소프로필인 화합물이다.
화학식 (I)의 다른 예시적인 화합물은 R5가 아릴인 화합물이다.
화학식 (I)의 다른 예시적인 화합물은 R5가 페닐인 화합물이다.
화학식 (I)의 다른 예시적인 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 C1-C6 알선택되는 화합물이다.
화학식 (I)의 다른 예시적인 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 C2-C6 알선택되는 화합물이다.
화학식 (I)의 다른 예시적인 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 C3-C6 알선택되는 화합물이다.
화학식 (I)의 다른 예시적인 화합물은 R1 및 R2 각각이 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소프로필로부터 선택되는 화합물이다.
화학식 (I)의 다른 예시적인 화합물은 하기에 나열되어 있다:
화합물 1: 4-부타노일옥시-N,N-다이-n-프로필트립타민
화합물 2: 4-부타노일옥시-N,N-다이-n-프로필트립트암모늄 클로라이드
화합물 3: 4-프로피오녹시-N,N-다이프로필트립타민
화합물 4: 4-프로피오녹시-N,N-다이-n-프로필트립트암모늄 클로라이드
화합물 5: 4-(2-메틸프로피오녹시)-N,N-다이-n-프로필트립타민
화합물 6: 4-(2-메틸프로피오녹시)-N,N-다이-n-프로필트립트암모늄 클로라이드
화합물 7: 4-벤조일옥시-N,N-다이-n-프로필트립타민
화합물 8: 4-벤조일옥시-N,N-다이-n-프로필트립트암모늄 클로라이드
화합물 9: 4-(4-클로로벤조일옥시)-N,N-다이-n-프로필트립타민
화합물 10: 4-(4-클로로벤조일옥시)-N,N-다이-n-프로필트립트암모늄 클로라이드
화합물 11: 4-(4-브로모벤조일옥시)-N,N-다이-n-프로필트립타민
화합물 12: 4-(4-브로모벤조일옥시)-N,N-다이-n-프로필트립트암모늄 클로라이드
화합물 13: 4-(4-플루오로벤조일옥시)-N,N-다이-n-프로필트립타민
화합물 14: 4-(4-플루오로벤조일옥시)-N,N-다이-n-프로필트립트암모늄 클로라이드
화합물 15: 4-(4-나이트로벤조일옥시)-N,N-다이-n-프로필트립타민
화합물 16: 4-(4-나이트로벤조일옥시)-N,N-다이-n-프로필트립트암모늄 클로라이드
화합물 17: 4-p-톨로일옥시-N,N-다이-n-프로필트립타민
화합물 18: 4-p-톨로일옥시-N,N-다이-n-프로필트립트암모늄 클로라이드
화합물 19: 4-피발로일옥시-N,N-다이-n-프로필트립타민
화합물 20: 4-피발로일옥시-N,N-다이-n-프로필트립트암모늄 클로라이드
화합물 21: 4-(메틸카바나토)-N,N-다이-n-프로필트립타민
화합물 22: 4-(메틸카바나토)-N,N-다이-n-프로필트립트암모늄 클로라이드
화합물 23: 4-(메틸설포닐옥시)-N,N-다이-n-프로필트립타민
화합물 24: 4-(메틸설포닐옥시)-N,N-다이-n-프로필트립트암모늄 클로라이드
화합물 25: 4-(에틸설포닐옥시)-N,N-다이-n-프로필트립타민
화합물 26: 4-(에틸설포닐옥시)-N,N-다이-n-프로필트립트암모늄 클로라이드
화합물 27: 4-(프로필설포닐옥시)-N,N-다이-n-프로필트립타민
화합물 28: 4-(프로필설포닐옥시)-N,N-다이-n-프로필트립트암모늄 클로라이드
화합물 29: 4-(아이소프로필설포닐옥시)-N,N-다이-n-프로필트립트암모늄 클로라이드
화합물 30: 4-(페닐설포닐옥시)-N,N-다이-n-프로필트립타민
화합물 31: 4-(페닐설포닐옥시)-N,N-다이-n-프로필트립트암모늄 클로라이드
화합물 32: 4-(p-톨릴설포닐옥시)-N,N-다이-n-프로필트립타민
화합물 33: 4-(p-톨릴설포닐옥시)-N,N-다이-n-프로필트립트암모늄 클로라이드
화합물 34: 4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐설포닐옥시]-N,N-다이-n-프로필트립타민
화합물 35: 4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐설포닐옥시]-N,N-다이-n-프로필트립트암모늄 클로라이드
화합물 36: 4-[(4-나이트로페닐)설포닐옥시]-N,N-다이-n-프로필트립타민
화합물 37:4-[(4-나이트로페닐)설포닐옥시]-N,N-다이-n-프로필트립트암모늄 클로라이드
화합물 38: 4-[(4-클로로페닐)설포닐옥시]-N,N-다이-n-프로필트립타민
화합물 39: 4-[(4-클로로페닐)설포닐옥시]-N,N-다이-n-프로필트립트암모늄 클로라이드
화합물 40: 4-[(4-브로모페닐)설포닐옥시]-N,N-다이-n-프로필트립타민
화합물 41: 4-[(4-브로모페닐)설포닐옥시]-N,N-다이-n-프로필트립트암모늄 클로라이드
화합물 42: 4-[(4-플루오로페닐)설포닐옥시]-N,N-다이-n-프로필트립타민
화합물 43: 4-[(4-플루오로페닐)설포닐옥시]-N,N-다이-n-프로필트립트암모늄 클로라이드
화합물 44: 5-메톡시-N,N-다이메틸트립타민
화합물 45: 5-메톡시-N-메틸,N-아이소프로필트립타민
화합물 46: 5-메톡시-N-메틸,N-에틸트립타민
화합물 47: 비스[5-메톡시-N-메틸,N-에틸트립트암모늄]푸마레이트
화합물 48: 5-메톡시-N,N-다이-아이소프로필트립타민
화합물 49: 2-메틸,5-메톡시-N,N-다이메틸트립타민
화합물 50: 비스[2-메틸,5-메톡시-N,N-다이메틸트립트암모늄]푸마레이트
화합물 51: 2-메틸,5-메톡시-N,N-다이알릴트립타민
화합물 52: 비스[2-메틸,5-메톡시-N,N-다이알릴트립트암모늄]푸마레이트
화합물 53: 4-아세톡시-N,N-다이메틸트립타민
화합물 54: 4-아세톡시-N,N-다이알릴트립타민
화합물 55: 4-아세톡시-N-에틸-N-메틸트립타민
화합물 56: 4-아세톡시-N-알릴-N-메틸트립타민
화합물 57: 4-아세톡시-N,N-다이-n-에틸트립타민
화합물 58: 4-아세톡시-N,N-다이프로필트립타민
화합물 59: 4-아세톡시-N,N-다이아이소프로필트립타민
화합물 60: 4-아세톡시-N-메틸-N-프로필트립타민
화합물 61: 4-아세톡시-N-메틸-N-아이소프로필트립타민
화합물 62: 비스[4-아세톡시-N,N-다이메틸트립트암모늄]푸마레이트
화합물 63: 비스[4-아세톡시-N,N-다이알릴트립트암모늄]푸마레이트
화합물 64: 4-아세톡시-N-에틸-N-메틸트립트암모늄 하이드로푸마레이트
화합물 65: 4-아세톡시-N-알릴-N-메틸트립트암모늄 하이드로푸마레이트
화합물 66: 4-아세톡시-N,N-다이메틸트립트암모늄 하이드로푸마레이트
화합물 67: 4-아세톡시-N,N-다이프로필트립트암모늄 클로라이드
화합물 68: 4-아세톡시-N-에틸-N-프로필트립타민
화합물 69: 비스[4-아세톡시-N-에틸-N-메틸트립트암모늄]푸마레이트
화합물 70: 비스[4-아세톡시-N-메틸-N-프로필트립트암모늄]푸마레이트
화합물 71: 비스[4-아세톡시-N-메틸-N-아이소프로필트립트암모늄]푸마레이트
화합물 72: 비스[4-아세톡시-N,N-다이-n-에틸트립트암모늄]푸마레이트
화합물 73: 비스[4-아세톡시-N-에틸-N-프로필트립트암모늄]푸마레이트
화합물 74: 비스[4-아세톡시-N,N-다이프로필트립트암모늄]푸마레이트
화합물 75: 4-아세톡시-N,N-다이아이소프로필트립트암모늄 아세테이트
화합물 76: 4-아세톡시-N,N-다이메틸트립트암모늄 클로라이드
화합물 77: 4-아세톡시-N-메틸-N-아이소프로필트립트암모늄 클로라이드
화합물 78: 4-아세톡시-N,N-다이-n-에틸트립트암모늄 클로라이드
화합물 79: 4-아세톡시-N,N-다이아이소프로필트립트암모늄 클로라이드
본 개시내용은 또한 하기 화학식 (I)의 정제된 트립타민 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 산-부가염에 관한 것이다:
식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알켄일이고;
R3 및 R4 중 하나는 수소이고, R3 및 R4 중 다른 하나는 -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5 또는 -OSO2R5로부터 선택되고;
R5는 C1-C6 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고; 그리고
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되되;
여기서, 화학식 (I)의 트립타민 화합물의 순도는 95% 초과, 98% 초과, 99% 초과 또는 99.9% 초과이다.
본 개시내용은 또한 하기 화학식 (Ia)의 트립트암모늄 화합물에 관한 것이다:
식 중,
R1a 및 R2a는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알켄일이고;
R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 수소, -OR5a, -OC(O)R5a, -OC(O)OR5a 및 -OSO2R5a로부터 선택되고;
R5a는 C1-C6 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
R6a, R7a 및 R8a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R9a는 수소이고; 그리고
X2-는 약제학적으로 허용 가능한 2가 음이온이다.
화학식 (Ia)에서, R1a 및 R2a는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알켄일이다. R1a 및/또는 R2a는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬, 예를 들어, 직쇄 C1-C6 알킬, 또는 직쇄 또는 분지형 C2-C6 알켄일, 예를 들어, 알릴, 2-부텐일 등일 수 있다. 일부 실시형태에서, R1a 및/또는 R2a는 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬, 예를 들어, 직쇄 C1-C4 알킬, 또는 C2-C4 알켄일일 수 있다. R1a 및/또는 R2a는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, n-부틸, 아이소부틸 또는 tert-부틸로부터 선택될 수 있다. 다른 실시형태에서, R1a 및/또는 R2a는 메틸, 에틸, 프로필 또는 아이소프로필일 수 있다.
화학식 (Ia)에서, R3a 및 R4a 중 하나는 수소이고, R3a 및 R4a 중 다른 하나는 -OR5a, -OC(O)CH2R5a, -OC(O)OR5a 및 -OSO2R5a로부터 선택된다. R3a 또는 R4a가 C1-C6 알콕시기, 또는 일부 실시형태에서 C1-C4 알콕시기일 때, 이는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알콕시기 또는 C1-C4 알콕시기, 예를 들어, 직쇄일 수 있고, 메톡시 또는 에톡시일 수 있다. R5a는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이다. R5a는 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬, 예를 들어, 직쇄 C1-C4 알킬일 수 있다. 일부 실시형태에서, R5a는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸로부터 선택되고, 예를 들어, 메틸 또는 에틸이다. R5a는 또한 치환되거나 비치환된 아릴일 수 있다. 아릴은 6- 내지 14-원 방향족 고리, 바람직하게는 6- 내지 10-원 방향족 고리이고, 인접 고리(여기서, 적어도 하나의 고리가 방향족임)에 2개 이상의 탄소 원자가 공통인 폴리사이클릭 고리계를 포함한다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 페난테레닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 아릴기는 하나 이상의 C1-C4 알킬 또는 퍼플루오로알킬기, C1-C4 하이드록시알킬기, 하이드록실기, 나이트로기 또는 할로기(예를 들어, F, Cl, I 또는 Br)로 치환될 수 있다. 아릴기는 오쏘-, 메타- 및/또는 파라-치환, 바람직하게는 파라-치환될 수 있다. 아릴기가 하나 이상의 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬 퍼플루오로알킬기로 치환될 때, 기는 메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸 또는 tert-부틸일 수 있거나, 기는 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 tert-부틸일 수 있다. R3a 또는 R4a가 -OR5a, -OC(O)R5a, -OC(O)OR5a 또는 -OSO2R5a일 때, R5a는 메틸(R3a가 -OC(O)R5a일 때를 제외하고, R5a는 메틸이 아님), tert-부틸, 페닐, 벤질, 파라-할로페닐 또는 파라-톨릴기일 수 있다.
화학식 (Ia)에서 R6a, R7a 및 R8a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬, 예를 들어, 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R6a, R7a 및 R8a는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸 및 아이소부틸로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, R6a, R7a 및 R8a는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이다.
화학식 (Ia)에서 음이온 X2-는 임의의 약제학적으로 허용 가능한 2가 음이온, 예를 들어, 푸마레이트, 말레에이트, 말로네이트, 석시네이트, 타르타레이트, 또는 옥살레이트 등일 수 있다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 염은 아이오다이드 음이온을 원하는 약제학적으로 허용 가능한 음이온으로 교환하기 위해 당업계에 공지된 음이온 교환 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 아이오다이드 음이온은 음이온 교환 수지를 사용하여 교환될 수 있다.
화학식 (Ia)의 예시적인 화합물은 R3 및 R4 중 하나가 수소이고, R3 및 R4 중 다른 하나가 -OR5a, -OC(O)R5a, -OC(O)OR5a 및 -OSO2R5a로부터 선택되는 화합물이다.
화학식 (Ia)의 다른 예시적인 화합물은 R3a 및 R4a 중 하나가 수소이고, R3a 및 R4a 중 다른 하나가 -OSO2R5a인 화합물이다.
화학식 (Ia)의 다른 예시적인 화합물은 R3a가 수소이고 R4a가 -OSO2R5a일 때, R1a 및 R2a 둘 모두가 에틸이고, R3a, R6a 및 R7a가 모두 수소이고, R5a가 메틸, 페닐 또는 파라-톨릴이 아닌 화합물이다.
화학식 (Ia)의 다른 예시적인 화합물은 R3a가 -OC(O)R5a이고, R4a가 수소인 화합물이며, 단, R1a 및 R2a가 메틸이고 R6a, R7a, R8a, 및 R9a가 수소일 때, R5a는 메틸이 아니다.
화학식 (Ia)의 다른 예시적인 화합물은 R3a가 -OC(O)R5a이고 R4a가 수소인 화합물이며, 단, R1a 및 R2a 중 하나가 에틸이고 R1a 및 R2a 중 다른 하나가 프로필이고 R6a, R7a, R8a 및 R9a가 수소일 때, R5a는 메틸이 아니다.
화학식 (Ia)의 다른 예시적인 화합물은 R3a가 -OSO2R5a이고, R4a가 수소인 화합물이다.
화학식 (Ia)의 다른 예시적인 화합물은 R3a 및 R4a 중 하나가 수소이고, R3a 및 R4a 중 다른 하나가 -OC(O)OR5a인 화합물이다.
화학식 (Ia)의 다른 예시적인 화합물은 R3a가 수소이고, R4a가 -OC(O)R5a이고, 여기서, R5a가 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되는 화합물이다.
화학식 (Ia)의 다른 예시적인 화합물은 R3a가 수소이고, R4a가 -OR5a인 화합물이며, 단, R1a 및 R2a가 프로필이고 R6a, R7a, R8a 및 R9a가 수소일 때, R5a는 메틸이 아니다.
화학식 (Ia)의 다른 예시적인 화합물은 R3a가 수소이고, R4a가 -OR5a인 화합물이며, 단, R1a 및 R2a가 알릴이고 R6a, R7a, R8a 및 R9a가 수소일 때, R5a는 메틸이 아니다.
화학식 (Ia)의 다른 예시적인 화합물은 R6a가 수소인 화합물이다.
화학식 (Ia)의 다른 예시적인 화합물은 R7a가 수소인 화합물이다.
화학식 (Ia)의 다른 예시적인 화합물은 R8a가 수소인 화합물이다.
화학식 (Ia)의 다른 예시적인 화합물은 R5a가 C1-C6 알킬인 화합물이다.
화학식 (Ia)의 다른 예시적인 화합물은 R5a가 메틸인 화합물이다.
화학식 (Ia)의 다른 예시적인 화합물은 R5a가 C2-C6 알킬인 화합물이다.
화학식 (Ia)의 다른 예시적인 화합물은 R5a가 에틸인 화합물이다.
화학식 (Ia)의 다른 예시적인 화합물은 R5a가 C3-C6 알킬인 화합물이다.
화학식 (Ia)의 다른 예시적인 화합물은 R5a가 프로필 또는 아이소프로필인 화합물이다.
화학식 (Ia)의 다른 예시적인 화합물은 R5a가 아릴인 화합물이다.
화학식 (Ia)의 다른 예시적인 화합물은 R5a가 페닐인 화합물이다.
화학식 (Ia)의 다른 예시적인 화합물은 R1a 및 R2a가 각각 독립적으로 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물이다.
화학식 (Ia)의 다른 예시적인 화합물은 R1a 및 R2a가 각각 독립적으로 C2-C6 알킬로부터 선택되는 화합물이다.
화학식 (Ia)의 다른 예시적인 화합물은 R1a 및 R2a가 각각 독립적으로 C3-C6 알킬로부터 선택되는 화합물이다.
화학식 (Ia)의 다른 예시적인 화합물은 R1a 및 R2a 각각이 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소프로필로부터 선택되는 화합물이다.
화학식 (Ia)의 다른 예시적인 화합물은 X2-가 푸마레이트, 말로네이트, 석시네이트, 타르타레이트, 옥살레이트 및 말레에이트로부터 선택되는 화합물이다.
본 개시내용은 또한 하기 화학식 (Ia)의 정제된 트립트암모늄 화합물에 관한 것이다:
식 중,
R1a 및 R2a는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알켄일이고;
R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 수소, -OR5a, -OC(O)R5a, -OC(O)OR5a 및 -OSO2R5a로부터 선택되고;
R5a는 C1-C6 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
R6a, R7a 및 R8a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R9a는 수소이고; 그리고
X2-는 약제학적으로 허용 가능한 2가 음이온이되;
여기서 화학식 (Ia)의 트립트암모늄 화합물의 순도는 95% 초과, 98% 초과, 99% 초과 또는 99.9% 초과이다.
화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 유기 합성 분야에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 실시예에 나타내는 바와 같이, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 염기(예를 들어, 아민 염기)의 존재 하에서 상응하는 인돌-4-올 또는 인돌-5-올 화합물을 적절한 에스터화제(예를 들어, 산 클로라이드)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 에터 화합물은 알킬 할라이드 또는 다른 알킬화제와의 반응과 같은 당업계에 공지된 수단을 사용하여 상응하는 하이드록시 화합물 또는 출발 물질로부터 제조된다(예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis, https://www.wiley.com/en-us/Greene%27s+Protective+Groups+in+Organic+Synthesis%2C+5th+Edition-p-9781118057483 참조).
일 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 전구약물 실로시빈이 이의 공지된 활성물인 실로신으로의 가수분해와 유사한 방식으로 생물학적 활성 화합물의 전구약물로서 작용한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 이의 전환율(예를 들어, 활성 화합물로의 가수분해)에서 이점을 제공한다. 일 실시형태에서, 가수분해율은 실로시빈에 비해 증가된다. 또 다른 실시형태에서, 가수분해율은 실로시빈에 비해 감소된다. 비교 가수분해율은 화합물을 물에 용해시키고 그 화합물의 소멸 및/또는 그 화합물의 가수분해 생성물의 출현을 측정함으로써, 측정될 수 있다. 예를 들어, 실로시빈의 경우, 실로시빈은 물에 용해될 수 있고; 실로신으로의 이의 전환은 내부 표준물에 대한 실로시빈의 양 및/또는 내부 표준물에 대한 실로신의 양에 따라 NMR(또는 유사한 분광 기술)에 의해 측정될 수 있다. 비교 연구는 각 실험에 걸쳐 pH, 농도 및 온도를 일정하게 유지하면서, 유사한 분자에 대해 수행될 수 있다.
일 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 실로시빈이 실로신으로 가수분해되는 것보다 빠르게 활성물(예를 들어, 상응하는 인돌-4-올 또는 인돌-5-올 화합물)로 가수분해된다. 일례에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 10% 내지 100% 더 빠르게 가수분해된다. 일례에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 30% 내지 80% 더 빠르게 가수분해된다. 일례에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 40% 내지 60% 더 빠르게 가수분해된다. 일례에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 100% 초과로 더 빠르게 가수분해된다. 일례에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 100% 내지 1000% 더 빠르게 가수분해된다. 일례에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 3000% 내지 5,000% 더 빠르게 가수분해된다. 일례에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 1000% 내지 10,000% 더 빠르게 가수분해된다.
일 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 실로시빈이 실로신으로 가수분해되는 것보다 느리게 활성물(예를 들어, 상응하는 인돌-4-올 또는 인돌-5-올 화합물)로 가수분해된다. 일 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 실로시빈이 실로신으로 가수분해되는 비율의 80% 미만으로 가수분해된다. 일 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 실로시빈이 실로신으로 가수분해되는 비율의 60% 미만으로 가수분해된다. 일 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 실로시빈이 실로신으로 가수분해되는 비율의 40% 미만으로 가수분해된다. 일 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 실로시빈이 실로신으로 가수분해되는 비율의 10% 미만으로 가수분해된다. 일 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 실로시빈이 실로신으로 가수분해되는 비율의 5% 미만으로 가수분해된다.
상기 기재된 가수분해율의 차이는 실로시빈의 실로신으로의 전환에 비해 이점을 제공한다. 일 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 이들의 상응하는 인돌-4-올 또는 인돌-5-올 화합물의 증가된 생체이용률(실로시빈/실로신과 비교하여)을 제공하며, 이는 뮤린 두부 경련 반응 실험에서의 ED50 값을 비교함으로써 결정 및 입증될 수 있다. 실로시빈이 실로신으로 가수분해되는 것보다 더 빠르게 활성물(예를 들어, 상응하는 인돌-4-올 또는 인돌-5-올 화합물)로 가수분해되는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 나타내는 비교의 일례는 하기 표 1에 제시되어 있으며, 여기서 CT-421X는 화학식 (I)의 화합물이고, CT-421Y가 화학식 (Ia)의 화합물이다:
실로시빈이 실로신으로 가수분해되는 것보다 더 느린 활성물(예를 들어, 상응하는 인돌-4-올 또는 인돌-5-올 화합물)로 가수분해되는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 나타내는 비교의 일례가 하기 표 2에 제시되어 있다:
치료 방법 및 치료적 용도
본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물, 이의 결정질 형태, 및 방법 및 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)은 치료적 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물을 투여함으로써 신경전달물질 수용체의 활성을 조절하는 데 사용되며, 방법 및 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)은 치료적 유효 용량의 본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물을 투여함으로써 염증 및/또는 통증을 치료하는 데 사용된다.
본 개시내용의 방법은 또한 질환 또는 병태, 예를 들어, 치료를 필요로 하는 대상체에 대해 하기에서 논의되는 질환 또는 병태를 예방 또는 치료하기 위한, 치료적 유효량의 본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 투여와 관련이 있다. 본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 그 자체로(neat) 또는 하기에 논의되는 바와 같은 본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물을 포함하는 조성물로서 투여될 수 있다.
본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 심리 장애를 예방 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 개시내용은 본 명세서에 논의된 예시적인 실시형태를 포함하는, 치료적 유효량의 본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 심리 장애를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 심리 장애는 우울증, 정신병 장애, 정신분열증, 정신분열형 장애(급성 정신분열병 에피소드); 분열정동 장애; 양극성 I 장애(조증, 조증 장애, 조울증 정신병); 양극성 II 장애; 주요 우울 장애; 정신병적 특징을 갖는 주요 우울 장애(정신병적 우울증); 망상 장애(편집증); 공유 정신병 장애(공유 편집증 장애); 단기 정신병 장애(기타 및 불특정 반응성 정신병); 달리 특정되지 않은 정신병 장애(불특정 정신병); 편집성 인격 장애; 분열성 인격 장애; 분열형 인격 장애; 불안 장애; 사회 불안 장애; 물질-유발 불안 장애; 선택적 함구증; 공황 장애; 공황 발작; 광장공포증; 주의력 결핍 증후군, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 월경전 불쾌 장애(PMDD) 및 월경전 증후군(PMS)으로부터 선택될 수 있다.
본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 뇌 장애를 예방 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 개시내용은 치료적 유효량의, 상기에서 논의된 예시적인 실시형태를 포함하는, 본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 뇌 장애(예를 들어, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 치매, 및 파킨슨병)를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 발달 장애, 섬망, 치매, 기억상실 장애 및 다른 인지 장애, 신체 병태로 인한 정신 장애, 약물-관련 장애, 정신분열증 및 다른 정신병 장애, 기분 장애, 불안 장애, 신체형 장애, 인위 장애, 해리 장애, 섭식 장애, 수면 장애, 충동 조절 장애, 조정 장애, 또는 인격 장애를 예방 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 개시내용은 치료적 유효량의, 상기 논의된 예시적인 실시형태를 포함하는, 본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 이러한 장애를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 염증성 골격 또는 근육 질환 또는 병태와 관련된 염증 및/또는 통증과 같은, 염증 및/또는 통증을 예방 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 개시내용은 치료적 유효량의, 본 명세서에 논의된 예시적인 실시형태를 포함하는, 본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 염증 및/또는 통증을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 일반적으로 말해서, 치료 가능한 "통증"은 통각수용기성, 신경병성, 및 혼합형을 포함한다. 본 개시내용의 방법은 일부 경우에서 급성 또는 만성 종창, 통증, 발적, 온도 증가 또는 기능 상실을 특징으로 하는 염증의 국소 발현을 치료하는 것을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 염증과 관련된 증상을 감소 또는 완화시킬 수 있다. 본 개시내용의 방법은 다양한 중증도의 통증, 즉, 경증, 중등도 및 중증 통증, 급성 통증 및 만성 통증을 감소시키는 것을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 통증의 원인과 관계없이 통증의 증상을 감소 또는 완화시킬 수 있다. 본 개시내용의 방법은 관절 통증, 근육통, 힘줄 통증, 화상 통증, 및 류마티스 관절염과 같은 염증에 의해 유발된 통증을 치료하는 데 효과적이다. 치료될 수 있는 골격 또는 근육 질환 또는 병태는 근골격 염좌, 근골격 긴장, 건병증, 말초 신경근병증, 골관절염, 관절 퇴행성 질환, 류마티스 다발근육통, 소아 관절염, 통풍, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 늑연골염, 건염, 활액낭염, 예컨대, 일반적인 외측 상과염(테니스 엘보우), 내측 상과염(투수 엘보우) 및 전자 활액낭염, 측두하악 관절 증후군, 및 섬유근육통을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 본 개시내용의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 미토겐 활성화 단백질(MAP)의 활성을 조절하는 데 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 미토겐 활성화 단백질(MAP)은 MAP 키나제(MAPk)를 포함한다. MAPK는 세포가 생물적 및 비생물적 자극에 빠르게 반응할 수 있도록 하는 광범위한 신호전달 캐스케이드를 제공한다. 예시적인 MAPK는 트로포미오신 수용체 키나제 A(TrkA), P38-알파, 야누스 키나제 1(JAK1) 및 c-Jun N-말단 키나제 3(JNK3)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. TrkA는 신경 성장 인자(NGF) 단백질의 고친화성 촉매 수용체이다. TrkA는 NGF 반응을 조절하여, 신경 세포 분화 및 증식뿐만 아니라 세포예정사에 영향을 미친다. p38-알파는 TNF-a를 포함하는, 전염증성 사이토카인의 조절과 관련이 있다. 중추 신경계에서, p38-알파는 신경 세포 사멸 및 신경돌기 변성을 조절하며, 이는 알츠하이머병 요법의 일반적인 표적이다. JAK1은 IL-2, IL-4, IFN-알파/베타, IFN-y 및 IL-10을 포함하는 사이토카인 신호전달에 영향을 미치고, 이는 뇌 노화와 관련이 있다. JNK3은 JNK의 뉴런 특이적 단백질 아아이소형이다. 이는 아폽토시스의 조절과 관련이 있다. JNK3은 또한 사이토카인, 성장 인자, 및 산화 스트레스의 반응을 조절하는 역할을 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "미토겐 활성화 단백질의 활성 조절"은 미토겐 활성화 단백질의 활성을 변화, 조작, 및/또는 조정하는 것을 지칭한다. 일 실시형태에서, MAPK와 같은, MAP의 활성을 조절하는 것은 신경 건강, 신경발생, 뉴런 성장 및 분화, 및 신경퇴행성 질환에 영향을 미칠 수 있다.
본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 본 개시내용의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경발생을 조절하는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "신경돌기 증식을 조절하는 것"은 뉴런 투영 또는 "신경돌기"의 성장 및 발달을 변화, 조작, 및/또는 조정하는 것을 지칭한다. 일 실시형태에서, 신경발생은 새로운 신경돌기의 성장, 뉴런 당 신경돌기의 수, 및/또는 신경돌기 길이를 조절하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 신경돌기 파생물을 증식을 조절하는 것은 신경돌기가 발달하는 속도 및/또는 길이를 증가 및/또는 향상시키는 것을 포함한다.
본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 본 개시내용의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경돌기 증식을 조절하는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "신경발생을 조절하는 것"은 신경 조직의 성장 및 발달을 변화, 조작, 및/또는 조정하는 것을 지칭한다. 일 실시형태에서, 신경발생은 성체 신경발생을 포함하며, 여기서, 새로운 신경 줄기 세포는 성체 동물의 신경 줄기 세포로부터 생성된다. 일 실시형태에서, 신경발생을 조절하는 것은 새로운 신경 조직이 발달하는 속도를 증가 및/또는 향상시키는 것을 포함한다.
본 개시내용은 또한 성욕 저하 장애, 성욕 과잉 장애, 오르가즘 장애, 각성 장애, 질경련 및 성교통을 포함하지만 이로 제한되지 않는 성 건강 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 장애는 남성 성기능 장애이다. 일부 실시형태에서, 장애는 여성 성기능 장애이다.
본 개시내용은 또한 월경 경련, 월경 불순, 자궁적출후 통증, 질 또는 외음부 전정 점막 장애, 질 위축증, 또는 외음부 전정염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 여성 건강 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
조성물
본 개시내용은 또한 유효량의 상기에 논의된 예시적인 실시형태를 포함하는, 본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물(본 개시내용의 다이알킬 트립타민 화합물), 및 부형제(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 부형제)를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 치료적 유효량의, 상기에 논의된 예시적인 실시형태를 포함하는, 본 개시내용의 다이알킬 트립타민 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제(약제학적으로 허용 가능한 담체로도 공지됨)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기에 논의된 바와 같이, 본 개시내용의 다이알킬 트립타민 화합물은, 예를 들어, 심리 장애, 뇌 장애, 통증, 및 염증뿐만 아니라 본 명세서에 기재된 다른 장애를 예방 및/또는 치료하는 데 치료적으로 유용할 수 있다.
본 개시내용의 조성물 또는 약제학적 조성물은 본 개시내용의 다이알킬 트립타민 화합물을 함유하는 임의의 형태일 수 있다. 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 액체 현탁액, 주사제, 국소, 또는 경피일 수 있다. 조성물은 일반적으로, 예를 들어, 약 1 중량% 내지 약 99 중량%의 본 개시내용의 다이알킬 트립타민 화합물, 및, 예를 들어, 99 중량% 내지 1 중량%의 적어도 하나의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유한다. 일 실시형태에서, 조성물은 약 5 중량% 내지 약 75 중량%의 본 개시내용의 다이알킬 트립타민 화합물일 수 있고, 나머지는 하기에 논의되는 바와 같이, 적어도 하나의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 적어도 하나의 다른 애쥬번트이다.
공개된 미국 출원 US 2018/0221396 A1 및 US 2019/0142851 A1에는 제1 정제된 실로시빈 유도체와 제2 정제된 실로시빈 유도체, 1개 또는 2개의 정제된 칸나비노이드 또는 정제된 터펜의 조합물을 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 조성물에서 이러한 성분들의 다양한 비율이 또한 개시된다. US 2018/0221396 A1 및 US 2019/0142851 A1의 개시내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 본 개시내용에 따르면, 본 개시내용의 다이알킬 트립타민 화합물은 US 2018/0221396 A1 및 US 2019/0142851 A1에 기재된 조성물에서 "제1 정제된 실로시빈 유도체"로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 본 개시내용의 적어도 하나의 다이알킬 트립타민 화합물을 포함하는 제1 성분; (a) 세로토닌성 약물, (b) 정제된 실로시빈 유도체, (c) 정제된 칸나비노이드 또는 (d) 정제된 터펜 중 적어도 하나로부터 선택된 적어도 하나의 제2 성분; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 적어도 하나의 다른 애쥬번트를 포함하는 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은, 성분이 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환, 장애, 또는 병태를 치료하기 위해 개별적으로 치료적 유효량으로 또는 조합으로 치료적 유효량으로 존재하는, 약제학적 조성물일 수 있다.
이러한 조성물에서 (a) 세로토닌성 약물, (b) 정제된 실로시빈 유도체, (c) 정제된 칸나비노이드 또는 (d) 정제된 터펜 중 적어도 하나로부터 선택된 제2 성분과 함께 본 개시내용의 적어도 하나의 다이알킬 트립타민 화합물을 포함하는 제1 성분으로서 사용될 때, 조성물은 본 개시내용의 특정 실시형태를 나타낸다. (e) 아드레날린성 약물, (f) 도파민성 약물, (g) 모노아민 옥시다제 억제제, (h) 정제된 에리나신, 또는 (i) 정제된 헤리세논 중 적어도 하나로부터 선택된 제2 성분과 함께 본 개시내용의 적어도 하나의 다이알킬 트립타민 화합물을 제1 성분으로서 갖는 조성물은 또한 본 개시내용의 다이알킬 트립타민 화합물을 갖는 조성물로 표현되는 본 개시내용의 추가적인 특정 실시형태를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 제1 성분 및 제2 성분은 동시에(예를 들어, 동일한 조성물에서 함께), 또는 이를 필요로 하는 환자를 치료하는 과정에 걸쳐 별도의 시간에 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 성분이 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환, 장애, 또는 병태를 치료하기 위해 개별적으로 치료적 유효량으로 또는 조합으로 치료적 유효량으로 존재하는 약제학적 조성물일 수 있다.
세로토닌성 약물은 본 명세서에 참조에 의해 원용된, US 2018/0221396 A1의 단락 [0245] 내지 [0253] 및 US 2019/0142851 A1의 단락 [0305] 내지 [0311]뿐만 아니라, 개시된 예시적인 실시형태에 기재된 바와 같은 세로토닌 수용체에서의 활성에 결합하거나, 이를 차단하거나, 그렇지 않으면 (예를 들어, 알로스테릭 반응을 통해) 이에 영향을 미치는 화합물을 지칭한다. 예시적인 실로시빈 유도체는 US 2018/0221396 A1의 단락 [0081] 내지 [0109] 및 US 2019/0142851 A1의 단락 [082] 내지 [0110]뿐만 아니라 개시된 예시적인 실시형태에 기재된 실로시빈 자체 및 실로시빈 유도체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 예시적인 칸나비노이드는 US 2018/0221396 A1의 단락 [0111] 내지 [0159] 및 US 2019/0142851 A1의 단락 [0112] 내지 [0160]뿐만 아니라 개시된 예시적인 실시형태에 기재된 칸나비노이드를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 예시적인 터펜은 US 2018/0221396 A1의 단락 [0160] 내지 [0238] 및 US 2019/0142851 A1의 단락 [0161] 내지 [0300]뿐만 아니라 개시된 예시적인 실시형태에 기재된 터펜을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본 개시내용의 약제학적 제형은 (a) 본 개시내용의 적어도 하나의 다이알킬 트립타민 화합물 및 (b) 세로토닌성 약물, 정제된 실로시빈 유도체, 정제된 칸나비노이드, 정제된 터펜, 아드레날린성 약물, 도파민성 약물, 모노아민 옥시다제 억제제, 정제된 에리나신, 또는 정제된 헤리세논으로부터 선택된 적어도 하나의 제2 활성 화합물 및 (c) 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이들로 이루어질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 다이알킬 트립타민 화합물(들) 및 제2 활성 화합물(들)은 각각 의도적으로 조작된 비천연 발생 몰비를 사용하여 치료적 유효량으로 존재한다. 본 개시내용의 조성물에서 본 개시내용의 다이알킬 트립타민 화합물 대 제2 활성 화합물의 예시적인 몰비는 약 0.1:100 내지 약 100:0.1, 약 1:100 내지 약 100:1, 약 1:50 내지 약 50:1, 약 1:25 내지 약 25:1, 약 1:20 내지 약 20:1, 약 1:10 내지 약 10:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:2 내지 약 2:1을 포함하지만, 이로 제한되지 않거나, 약 1:1일 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 제형은 본 개시내용의 다이알킬 트립타민 화합물 및 세로토닌성 약물, 정제된 실로시빈 유도체, 정제된 칸나비노이드, 또는 정제된 터펜을 함유하는 조성물을 포함할 수 있고, 각각은 의도적으로 조작되고 비천연 발생 몰비를 사용하여 치료적 유효량으로 존재한다. 공개된 US 출원 US 2018/0221396 A1 및 US 2019/0142851 A1에는 정제된 실로시빈 유도체와 제2 정제된 실로시빈 유도체, 1개 또는 2개의 정제된 칸나비노이드 또는 정제된 터펜의 조합물을 포함하는 조성물이 개시되어 있다. US 2018/0221396 A1 및 US 2019/0142851 A1의 개시내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 본 개시내용에 따르면, 본 개시내용의 다이알킬 트립타민 화합물을 함유하는 조성물은 US 2018/0221396 A1 및 US 2019/0142851 A1에 기재된 조성물에서 "정제된 실로시빈 유도체" 대신에 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 (a) 본 개시내용의 적어도 하나의 다이알킬 트립타민 화합물 및 (b) 정제된 실로시빈 유도체, (c) 정제된 칸나비노이드 또는 (d) 정제된 터펜으로부터 선택된 적어도 하나의 제2 성분; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 적어도 하나의 다른 애쥬번트를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 이러한 조성물은 성분이 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 개별적으로 치료적 유효량으로 또는 조합으로 치료적 유효량으로 존재하는 약제학적 조성물일 수 있다.
세로토닌성 약물은 본 명세서에 참조에 의해 원용된, US 2018/0221396 A1의 단락 [0245] 내지 [0253] 및 US 2019/0142851 A1의 단락 [0305] 내지 [0311]뿐만 아니라, 개시된 예시적인 실시형태에 기재된 바와 같은 세로토닌 수용체에서의 활성에 결합하거나, 이를 차단하거나, 그렇지 않으면 (예를 들어, 알로스테릭 반응을 통해) 이에 영향을 미치는 화합물을 지칭한다. 일부 예시적인 세로토닌성 약물은 SSRI 및 SNRI를 포함한다. 특정 세로토닌성 약물의 일부 예는 임의의 염, 용매화물 또는 다형체를 포함하는 하기 분자를 포함한다: 6-알릴-N,N-다이에틸-NL, N,N-다이부틸-T, N,N-다이에틸-T, N,N-다이아이소프로필-T, 5-메틸옥시-알파-메틸-T, N,N-다이메틸-T, 2,알파-다이메틸-T, 알파,N-다이메틸-T, N,N-다이프로필-T, N-에틸-N-아이소프로필-T, 알파-에틸-T, 6,N,N-트라이에틸-NL, 3,4-다이하이드로-7-메톡시-1-메틸-C, 7-메틸옥시-1-메틸-C, N,N-다이부틸-4-하이드록시-T, N,N-다이에틸-4-하이드록시-T, N,N-다이아이소프로필-4-하이드록시-T, N,N-다이메틸-4-하이드록시-T, N,N-다이메틸-5-하이드록시-T, N,N-다이프로필-4-하이드록시-T, N-에틸-4-하이드록시-N-메틸-T, 4-하이드록시-N-아이소프로필-N-메틸-T, 4-하이드록시-N-메틸-N-프로필-T, 4-하이드록시-N,N-테트라메틸렌-T 이보게인, N,N-다이에틸-L, N-부틸-N-메틸-T, N,N-다이아이소프로필-4,5-메틸렌다이옥시-T, N,N-다이아이소프로필-5,6-메틸렌다이옥시-T, N,N-다이메틸-4,5-메틸렌다이옥시-T, N,N-다이메틸-5,6-메틸렌다이옥시-T, N-아이소프로필-N-메틸-5,6-메틸렌다이옥시-T, N,N-다이에틸-2-메틸-T, 2,N,N-트라이메틸-T, N-아세틸-5-메톡시-T, N,N-다이에틸-5-메톡시-T, N,N-다이아이소프로필-5-메톡시-T, 5-메톡시-N,N-다이메틸-T, N-아이소프로필-4-메톡시-N-메틸-T, N-아이소프로필-5-메톡시-N-메틸-T, 5,6-다이메톡시-N-아이소프로필-N-메틸-T, 5-메톡시-N-메틸-T, 5-메톡시-N,N-테트라메틸렌-T, 6-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-C, 5-메톡시-2,N,N-트라이메틸-T, N,N-다이메틸-5-메틸티오-T, N-아이소프로필-N-메틸-T, 알파-메틸-T, N-에틸-T, N-메틸-T, 6-프로필-N L, N,N-테트라메틸렌-T, 트립타민, 및 7-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-C, 알파,N-다이메틸-5-메톡시-T. 이들 화합물에 관한 추가 정보는 문헌[Shulgin, A. T., & Shulgin, A. (2016). Tihkal: The Continuation. Berkeley, Calif.: Transform Press]을 참조한다. 일 실시형태에서, 세로토닌성 약물은 알프라졸람, 암페타민, 아리피프라졸, 아자피론, 바비투레이트, 브로마제팜, 부프로피온, 부스피론, 칸나비노이드, 클로르다이아제폭사이드, 시탈로프람, 클로나제팜, 클로라제페이트, 덱스트로메토르판, 디아제팜, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루라제팜, 플루복사민, 로라제팜, 리세르그산 다이에틸아미드, 리세르가마이드, 3,4-메틸렌다이옥시메탐페타민, 밀나시프란, 미르타자핀, 나라트립탄, 파록세틴, 페티딘, 페네틸아민, 프시카인, 옥사제팜, 레복세틴, 세레닉, 세로토닌, 세르트랄린, 테마제팜, 트라마돌, 트라이아졸람, 트립타민, 벤라팍신, 보르티옥세틴, 및/또는 이들의 유도체로부터 선택된다. 예시적인 실시형태에서, 세로토닌성 약물은 3,4-메틸렌다이옥시메탐페타민이다.
예시적인 실로시빈 유도체는 본 명세서에 참조에 의해 원용되는 개시된, US 2018/0221396 A1의 단락 [0081] 내지 [0109] 및 US 2019/0142851 A1의 단락 [082] 내지 [0110]뿐만 아니라, 예시적인 실시형태에 기재된 실로시빈 자체 및 실로시빈 유도체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 [3-(2-다이메틸아미노에틸)-1H-인돌-4-일]다이하이드로겐 포스페이트, 4-하이드록시트립타민, 4-하이드록시-N,N-다이메틸트립타민, [3-(2-메틸아미노에틸)-1H-인돌-4-일]다이하이드로겐 포스페이트, 4-하이드록시-N-메틸트립타민, [3-(아미노에틸)-1H-인돌-4-일]다이하이드로겐 포스페이트, [3-(2-트라이메틸아미노에틸)-1H-인돌-4-일]다이하이드로겐 포스페이트, 및 4-하이드록시-N,N,N-트라이메틸트립타민으로부터 선택된 하나 이상의 정제된 실로시빈 유도체를 포함한다.
예시적인 칸나비노이드는 본 명세서에 참조에 의해 원용된, US 2018/0221396 A1의 단락 [0111] 내지 [0159] 및 US 2019/0142851 A1의 단락 [0112] 내지 [0160]뿐만 아니라, 개시된 예시적인 실시형태에 개시된 칸나비노이드를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본 개시내용의 맥락 내에서 칸나비노이드의 예는 하기 분자를 포함한다: 칸나비크로멘(CBC), 칸나비크로멘산(CBCA), 칸나비크롬바린(CBCV), 칸나비크롬바린산(CBCVA), 칸나비사이클롤(CBL), 칸나비사이클로산(CBLA), 칸나비사이클로바린(CBLV), 칸나비디올(CBD), 칸나비디올 모노메틸에터(CBDM), 칸나비디올산(CBDA), 칸나비디오르콜(CBD-C1), 칸나비디바린(CBDV), 칸나비디바린산(CBDVA), 칸나비엘소산 B(CBEA-B), 칸나비엘소인(CBE), 칸나비엘소인 산 A(CBEA-A), 칸나비게롤(CBG), 칸나비게롤 모노메틸에터(CBGM), 칸나비게롤산(CBGA), 칸나비게롤산 모노메틸에터(CBGAM), 칸나비게로바린(CBGV), 칸나비게로바린산(CBGVA), 칸나비노디올(CBND), 칸나비노디바린(CBDV), 칸나비놀(CBN), 칸나비놀 메틸에터(CBNM), 칸나비놀-C2(CBN-C2), 칸나비놀-C4(CBN-C4), 칸나비놀산(CBNA), 칸나비오르코울(CBN-C1), 칸나비바린(CBV), 칸나비트리올(CBT), 칸나비트리올바린(CBTV), 10-에톡시-9-하이드록시-델타-6a-테트라하이드로칸나비놀, 칸비시트란(CBT), 칸나비립솔(CBR), 8,9-다이하이드록시-델타-6a-테트라하이드로칸나비놀, 델타-8-테트라하이드로칸나비놀(Δ8-THC), 델타-8-테트라하이드로칸나비놀산(Δ8-THCA), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀(THC), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀-C4(THC-C4), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀산 A(THCA-A), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀산 B(THCA-B), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀산-C4(THCA-C4), 델타-9-테트라하이드로칸나비오르콜(THC-C1), 델타-9-테트라하이드로칸나비오르콜산(THCA-C1), 델타-9-테트라하이드로칸나비바린(THCV), 델타-9-테트라하이드로칸나비바린 산(THCVA), 10-옥소-델타-6a-테트라하이드로칸나비놀(OTHC), 칸나비크로마논(CBCF), 칸나비퓨란(CBF), 칸나비글렌돌, 델타-9-시스-테트라하이드로칸나비놀(시스-THC), 트라이하이드록시-델타-9-테트라하이드로칸나비놀(트리OH-THC), 데하이드로칸나비퓨란(DCBF), 및 3,4,5,6-테트라하이드로-7-하이드록시-알파-알파-2-트라이메틸-9-n-프로필-2,6-메타-노-2H-1-벤족소신-5-메탄올. 일 실시형태에서, 정제된 칸나비노이드는 THC, THCA, THCV, THCVA, CBC, CBCA, CBCV, CBCVA, CBD, CBDA, CBDV, CBDVA, CBG, CBGA, CBGV 또는 CBGVA로부터 선택된다.
예시적인 터펜은 본 명세서에 참조에 의해 원용되는 개시된, US 2018/0221396 A1의 단락 [0160] 내지 [0238] 및 US 2019/0142851 A1의 단락 [0161] 내지 [0300]뿐만 아니라, 예시적인 실시형태에 개시된 터펜을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 정제된 터펜은 아세타니솔, 아세틸 세드렌, 아네톨, 아니솔, 벤즈알데하이드, 보르닐 아세테이트, 보르네올, 카디넨, 카페스톨, 카페산, 캄펜, 캄포르, 캡사이신, 카렌, 카로틴, 카르바크롤, 카르본, 카리오필렌, 카리오필렌, 카리오필렌 옥사이드, 세드렌, 세드렌 에폭사이드, 세카날, 세드롤, 셈브렌, 신남알데하이드, 신남산, 시트로넬랄, 시트로넬롤, 시멘, 에이코산, 엘레멘, 에스트라골, 에틸 아세테이트, 에틸 신나메이트, 에틸 말톨, 유칼립톨/1,8-시네올, 유데스몰, 유게놀, 유폴, 파르네센, 파르네솔, 펜콘, 게라니올, 게라닐 아세테이트, 구아이아-1(10),11-다이엔, 구아이아콜, 구아이올, 구아이엔, 구주넨, 헤르니아린, 헥산알데하이드, 헥산산, 후물렌, 이오논, 입스다이에놀, 아이소아밀 알코올, 아이소아밀 포르메이트, 아이소보르네올, 아이소미르세놀, 아이소프렌, 아이소풀레골, 아이소발레르산, 라반둘롤, 리모넨, 감마-리놀렌산, 리날로올, 롱기폴렌, 리코펜, 멘톨, 메틸 부티레이트, 3-머캅토-2-메틸펜타날, 베타-머캅토에탄올, 머캅토아세트산, 메틸 살리실레이트, 메틸부텐올, 메틸-2-메틸발레레이트, 메틸 티오부티레이트, 미르센, 감마-뮤롤렌, 네페탈락톤, 네롤, 네롤리돌, 네릴 아세테이트, 노난알데하이드, 노난산, 오시멘, 옥탄알, 옥탄산, 펜틸 부티레이트, 펠란드렌, 페닐아세트알데하이드, 페닐아세트산, 페닐에탄티올, 피톨, 피넨, 프로판티올, 프리스티메린, 풀레곤, 레티놀, 루틴, 사비넨, 스쿠알렌, 탁사다이엔, 테르피네올, 테르핀-4-올, 테르피놀렌, 투존, 티몰, 움카베리페론, 운데카날, 베르독산, 또는 바닐린으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 정제된 터펜은 보르닐 아세테이트, 알파-비사볼롤, 보르네올, 캄펜, 캄포르, 카렌, 카리오필렌, 세드렌, 시멘, 엘레멘, 유칼립톨, 유데스몰, 파르네센, 펜콜, 게라니올, 구아이아콜, 후물렌, 아이소보르네올, 리모넨, 리날로올, 멘톨, 미르센, 네롤리돌, 오시멘, 펠란드렌, 피톨, 피넨, 풀레곤, 사비넨, 테르피네올, 테르피놀렌, 또는 발렌센으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아드레날린성 약물"은 아드레날린성 수용체에서의 활성에 결합하거나, 이를 차단하거나, 그렇지 않으면 (예를 들어, 알로스테릭 반응을 통해) 이에 영향을 미치는 화합물을 지칭한다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 아드레날린성 수용체에 결합한다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은, 예를 들어, 아드레날린성 수용체에서 다른 분자의 반응성에 영향을 미치는 상호작용을 통해, 아드레날린성 수용체에 간접적으로 영향을 미친다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 작용제, 예를 들어, 아드레날린성 수용체를 활성화시키는 화합물이다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 길항제, 예를 들어, 아드레날린 수용체를 결합하지만 활성화시키지 않는, 예를 들어, 수용체를 차단하는 화합물이다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 이펙터 분자, 예를 들어, 알로스테릭 조절을 위한 효소에 결합하는 화합물이다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 한 유형을 초과하는 수용체(예를 들어, 5HT, 도파민, 아드레날린성, 아세틸콜린 등)에서 (직접적으로 또는 간접적으로) 작용한다.
일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 항우울제이다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 노르에피네프린 수송체 억제제이다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 소포 모노아민 수송체 억제제이다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 아드레날린, 아그마틴, 아목사핀, 압타자핀, 아토목세틴, 부프로피온, 클로니딘, 독세핀, 둘록세틴, 에스미르타즈핀, 미안세린, 케탄세린, 미라베그론, 미르타자핀, 노르에피네프린, 펜톨라민, 페닐에프린, 피페록산, 레소르핀, 리토드린, 세팁틸린, 테소펜신, 티몰롤, 트라조돈, 트라이미프라민 또는 자일라진으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "도파민성 약물"은 도파민 수용체에서의 활성에 결합하거나, 이를 차단하거나, 그렇지 않으면 (예를 들어, 알로스테릭 반응을 통해) 이에 영향을 미치는 화합물을 지칭한다. 일 실시형태에서, 도파민성 약물은 도파민 수용체에 결합한다. 일 실시형태에서, 도파민성 약물은, 예를 들어, 도파민 수용체에서 다른 분자의 반응성에 영향을 미치는 상호작용을 통해 도파민 수용체에 간접적으로 영향을 미친다. 일 실시형태에서, 도파민성 약물은 작용제, 예를 들어, 도파민 수용체를 활성화시키는 화합물이다. 일 실시형태에서, 도파민성 약물은 길항제, 예를 들어, 도파민 수용체를 결합하지만 활성화시키지 않는, 예를 들어, 수용체를 차단하는 화합물이다. 일 실시형태에서, 도파민성 약물은 이펙터 분자, 예를 들어, 알로스테릭 조절을 위한 효소에 결합하는 화합물이다. 일 실시형태에서, 도파민성 약물은 한 유형을 초과하는 수용체(예를 들어, 5HT, 도파민, 아드레날린성, 아세틸콜린 등)에서 (직접적으로 또는 간접적으로) 작용한다.
일 실시형태에서, 도파민성 약물은 도파민 수송체 억제제이다. 일 실시형태에서, 도파민성 약물은 소포 모노아민 수송체 억제제이다. 일 실시형태에서, 도파민성 약물은 아미넵틴, 아포모르핀, 벤질피페라진, 브로모크립틴, 카베르골린, 클로르프로마진, 클로자핀, 다이하이드렉시딘, 돔페리돈, 도파민, 플루페나진, 할로페리돌, 케타민, 록사핀, 메탐페타민, 올란자핀, 페몰린, 페르페나진, 페르골라이드, 펜사이클리딘, 페네틸아민, 펜메트라진, 피모자이드, 피리베딜, 정신자극제, 레세르핀, 리스페리돈, 로피니롤, 테트라베나진, 또는 티오리다진으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "모노아민 옥시다제 억제제"(MAOI)는 모노아민 옥시다제 효소의 작용을 차단하는 화합물을 지칭한다. 일 실시형태에서, MAOI는 모노아민 옥시다제 A 및 모노아민 옥시다제 B 중 하나 또는 둘 모두의 활성을 억제한다. 일 실시형태에서, MAOI는 모노아민 옥시다제 A의 가역적 억제제이다. 일 실시형태에서, MAOI는 아이소카르복사지드, 페넬진, 또는 트라닐시프로민으로부터 선택된 약물이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 하나 이상의 정제된 에리나신 분자를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 에리나신 A를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 B를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 C를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 D를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 E를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 F를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 G를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 H를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 I를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 J를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 K를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 P를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 Q를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 R을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 S를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 하나 이상의 정제된 헤리세논 분자를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 헤리세논 A를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 헤리세논 B를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 헤리세논 C를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 헤리세논 D를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 헤리세논 E를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 헤리세논 F를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 헤리세논 G를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 헤리세논 H를 포함한다.
예시적인 몰비의 본 개시내용의 다이알킬 트립타민 화합물, 및 세로토닌성 약물, 정제된 실로시빈 유도체, 정제된 칸나비노이드, 정제된 터펜, 아드레날린성 약물, 도파민성 약물, 모노아민 옥시다제 억제제, 정제된 에리나신 또는 정제된 헤리세논으로부터 선택된 제2 화합물의 예시적인 조성물은 표 3에 제시되어 있다. 본 개시내용의 다이알킬 트립타민 화합물은 본 명세서에 개시된 바와 같은 이들의 결정질 형태를 포함하는 상기 기재된 예시적인 실시형태 중 어느 하나일 수 있다.
다이알킬 트립타민 화합물 대 제2 화합물의 예시적인 몰비를 갖는, 본 개시내용의 다이알킬 트립타민 화합물, 및 세로토닌성 약물, 정제된 실로시빈 유도체, 정제된 칸나비노이드, 정제된 터펜, 아드레날린성 약물, 도파민성 약물, 모노아민 옥시다제 억제제, 정제된 에리나신 또는 정제된 헤리세논으로부터 선택된 제2 화합물 및 부형제의 예시적인 약제학적 조성물은 표 4에 제시되어 있다. 본 개시내용의 다이알킬 트립타민 화합물은 본 명세서에 개시된 바와 같은 이의 결정질 형태를 포함하는 상기 기재된 예시적인 실시형태 중 어느 하나일 수 있다.
본 개시내용의 다이알킬 트립타민 화합물의 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 일반적으로 1일 약 0.1 내지 약 100 mg(경구 투여량), 1일 약 0.1 내지 약 50 mg(경구 투여량), 1일 약 0.25 내지 약 25 mg(경구 용량), 1일 약 0.1 내지 약 5 mg(경구 용량) 또는 1일 약 0.5 내지 약 2.5 mg(경구 용량)의 범위이다. 임의의 특정 환자의 치료에 필요한 실제 양은, 예를 들어, 치료되는 질환 및 이의 중증도; 사용된 특정 약제학적 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 및 식이; 투여 방식; 투여 시간; 투여 경로; 및 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 임의의 약물; 및 의료 분야에 잘 알려진 다른 이러한 요인을 포함하는 다양한 요인에 따를 수 있다. 이러한 요인은 문헌[Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics," Tenth Edition, A. Gilman, J. Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173 (2001)]에서 논의되어 있으며, 이는 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 본 개시내용의 다이알킬 트립타민 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물은 상기 논의된 심리적 및 다른 장애에 대해 치료되는 환자에게 일반적으로 투여되는 다른 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 이들은 또한 단일 약제학적 조성물에서 이러한 제제들 중 하나 이상과 공동-제형화될 수 있다.
약제학적 조성물의 유형에 따라, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 당업계에 공지된 담체 중 임의의 하나 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체의 선택은 약제학적 형태 및 사용되는 요망되는 투여 방법에 의존한다. 예시적인 담체는 본 개시내용의 다이알킬 트립타민 화합물의 구조 또는 활성을 실질적으로 변경하지 않거나, 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하지 않거나, 그렇지 않으면 약제학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용하지 않는 것들을 포함한다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 약제학적 제형 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)] 참조, 이는 본 명세서에 참조에 의해 원용됨). 고체 투여 형태에서, 본 개시내용의 다이알킬 트립타민 화합물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예를 들어, 소듐 시트레이트 또는 다이칼슘 포스페이트 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예를 들어, 셀룰로스 유도체, 전분, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 검 아카시아, (c) 습윤제, 예를 들어, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들어, 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카르멜로스 소듐, 복합 실리케이트 및 소듐 카보네이트, (e) 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4차 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등, (h) 흡착제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 윤활제, 예를 들어, 탤크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 또는 이들의 혼합물과 혼합될 수 있다. 캡슐, 정제, 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 부형제는 물이 아니다. 일부 실시형태에서, 부형제는 용매(예를 들어, EtOH, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 또는 탄화수소-기반 용매(예를 들어, 헥산))가 아니다. 일부 실시형태에서, 투여 형태는 물 및/또는 용매가 실질적으로 존재하지 않고, 예를 들어, 약 5 질량% 미만의 물, 2 질량% 미만의 물, 1 질량% 미만의 물, 0.5 질량% 미만의 물, 또는 0.1 질량% 미만의 물을 함유한다.
약제학적 제형 분야에 공지된 부형제 또는 약제학적으로 허용 가능한 애쥬번트가 또한 본 개시내용의 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 이들은 보존제, 습윤제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방향제, 유화제, 및 분배제를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 포함함으로써 보장될 수 있다. 또한, 등장제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 요망되는 경우, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 또한 소량의 보조 물질, 예컨대, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 항산화제 등, 예를 들어, 시트르산, 소르비탄 모노라우레이트, 트라이에탄올아민 올레에이트, 부틸화된 하이드록시톨루엔 등을 함유할 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 고체 투여 형태는 장용 코팅 및 당업계에 널리 공지된 다른 것과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이들은 진정제를 함유할 수 있고, 또한 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에서 활성 화합물 또는 화합물들을 방출하는 그러한 조성일 수 있다. 사용될 수 있는 포매된 조성물의 비제한적인 예는 폴리머 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한, 적절한 경우, 상기 언급된 부형제 중 하나 이상과 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
현탁액은 활성 화합물에 추가하여, 예를 들어, 에톡실화된 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스터, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거캔스, 또는 이들 물질의 혼합물 등과 같은 현탁화제를 함유할 수 있다.
캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함하는, 경구 투여용 고체 투여 형태가 사용될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(약제학적으로 허용 가능한 담체로도 공지됨)와 혼합될 수 있다.
순수한 형태 또는 적절한 약제학적 조성물의 본 개시내용의 다이알킬 트립타민 화합물의 투여는 임의의 허용되는 투여 방식 또는 유사한 유용성을 제공하기 위한 제제를 통해 수행될 수 있다. 따라서, 투여는, 예를 들어, 고체, 반고체, 동결건조된 분말의 형태 또는 액체 투여 형태, 예를 들어, 정제, 좌제, 환제, 연질 탄성 및 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 또는 에어로졸 등의 형태로, 예를 들어, 정확한 복용량의 단순 투여에 적합한 단위 투여 형태에서, 예를 들어, 경구, 협측, 비강, 비경구(정맥내, 근육내, 또는 피하), 국소, 경피, 질내, 방광내, 또는 전신내 투여일 수 있다. 하나의 투여 경로는 치료될 질환-상태의 중증도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여 요법을 사용하는, 경구 투여일 수 있다.
실시예
일반적인 합성 절차:
0℃에서 무수 메틸렌 클로라이드(8 mL) 중 3-(2-(다이프로필아미노)에틸)-1H-인돌-4-올(0.4 mmol, 1 당량)을 함유하는 반응 바이알에 트라이에틸아민(2 당량)을 첨가한 후 상응하는 산 클로라이드(1.5 당량)를 적상 방식으로 첨가하였다. 이어서, 생성된 내용물을 (박층 크로마토그래피당) 출발 물질의 소멸이 관찰될 때까지 질소 하에 실온에서 교반하였다. 통상적인 반응 시간은 1.5 내지 2시간이었다. 이어서, 반응 내용물을 메틸렌 클로라이드(20 mL)를 사용하여 희석하고, 냉수에 이어 염수로 2회 세척하였다. 생성된 유기층을 소듐 설페이트를 사용하여 건조하고, 압력 하에 감소시켜 톨루엔(10 mL)에 용해된 잔류물을 제공하였다. 생성된 용액에 에터 중 염산(2 M, 1.1 당량)을 적가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 내용물을 압력 하에 감소시키고, 잔류물을 에터에 현탁시키고, 초음파 처리하여 고체를 수득한 다음, 이를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 요망되는 DPT 에스터의 하이드로클로라이드 염을 수득하였다. 설포네이트의 경우, 톨루엔에서 염 형성 후 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올)에 적용하여 요망되는 화합물을 수득하였다. 참고: 카보네이트 유도체의 경우, 출발 물질로서 메틸 클로로포르메이트(1.5 당량)를 사용하여 상기 절차를 채택하였다. 하기 나열된 화합물을 이러한 절차를 사용하여 제조하였다. 각 화합물의 구조를 1H 및 13C NMR로 확인하였다.
N-(2-(4-((메톡시카보닐)옥시)-1H-인돌-3-일)에틸)-N-프로필프로판-1-암모늄 클로라이드:
1 H NMR (400 MHz, 산화중수소) δ 7.39 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.37 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.15 - 2.98 (m, 10H), 1.64 (td, J = 14.1, 13.4, 7.3 Hz, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H); 13 C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 154.43, 144.18, 139.06, 125.40, 121.87, 119.19, 111.71, 110.48, 56.16, 54.24, 53.63, 20.91, 17.25, 11.40.
N-(2-(4-(피발로일옥시)-1H-인돌-3-일)에틸)-N-프로필프로판-1-암모늄 클로라이드:
1 H NMR (400 MHz, 산화중수소) δ 7.38 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.01 (dt, J = 9.6, 5.4 Hz, 4H), 1.55 (td, J = 15.7, 15.1, 7.0 Hz, 4H), 1.36 (s, 9H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 6H); 13 C NMR (101 MHz, 클로로폼-d) δ 177.86, 144.49, 138.67, 122.98, 122.34, 119.40, 112.05, 109.79, 108.52, 54.42, 52.68, 39.37, 27.42, 21.07, 16.78, 11.12.
N-(2-(4-(벤조일옥시)-1H-인돌-3-일)에틸)-N-프로필프로판-1-암모늄 클로라이드:
1 H NMR (400 MHz, 산화중수소) δ 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.13 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 3.01 - 2.81 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 9.7, 4.9 Hz, 4H), 1.38 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 4H), 0.67 (t, J = 7.4 Hz, 6H); 13 C NMR (101 MHz, 클로로폼-d) δ 165.70, 143.63, 138.73, 134.20, 130.27, 129.54, 129.14, 124.16, 122.29, 119.41, 112.40, 110.29, 108.07, 54.50, 53.78, 21.09, 16.70, 11.00.
N-(2-(4-((에틸설포닐)옥시)-1H-인돌-3-일)에틸)-N-프로필프로판-1-암모늄클로라이드:
1 H NMR (400 MHz, 산화중수소) δ 7.45 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.60 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.34 - 3.19 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 4H), 1.62 (dq, J = 13.8, 7.8, 6.8 Hz, 4H), 1.48 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 6H); 13 C NMR (101 MHz, 클로로폼-d) δ 142.71, 139.09, 125.04, 121.98, 119.65, 111.57, 110.87, 108.22, 54.47, 54.33, 45.25, 20.77, 17.11, 11.16, 8.21.
N-(2-(4-((페닐설포닐)옥시)-1H-인돌-3-일)에틸)-N-프로필프로판-1-암모늄 클로라이드:
1 H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 11.51 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 11.3, 5.1 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 11.2, 5.1 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 14.7, 7.3 Hz, 4H), 1.90 (dq, J = 15.1, 7.4 Hz, 4H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 6H); 13 C NMR (101 MHz, 클로로폼-d) δ 142.72, 139.01, 135.80, 134.46, 129.31, 128.55, 125.11, 121.56, 119.78, 111.52, 111.45, 108.20, 54.55, 54.35, 20.73, 17.15, 11.18.
3-(2-(다이프로필아미노)에틸)-1H-인돌-4-일 벤조에이트:
1 H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 9.56 (s, 1H), 8.36 - 8.22 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 10.7, 5.5 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 10.7, 5.6 Hz, 2H), 2.60 - 2.39 (m, 4H), 1.54 (dq, J = 14.7, 7.3 Hz, 4H), 0.70 (t, J = 7.4 Hz, 6H); 13 C NMR (101 MHz, 클로로폼-d) δ 165.73, 143.68, 138.72, 134.16, 130.28, 129.54, 129.10, 124.04, 122.26, 119.47, 112.39, 110.21, 108.50, 54.55, 53.93, 21.30, 16.98, 11.07.
3-(2-(다이프로필아미노)에틸)-1H-인돌-4-일 에탄설포네이트:
1 H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.86 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 2H), 3.42 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.32 - 3.17 (m, 2H), 3.12 - 2.91 (m, 2H), 2.75 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 1.67 (h, J = 7.2 Hz, 4H), 1.56 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
참고문헌

Claims (54)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 산-부가염:

    식 중,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알켄일이고;
    R3 및 R4 중 하나는 수소이고, R3 및 R4 중 다른 하나는 -OC(O)OR5이고;
    R5는 C1-C6 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고; 그리고
    R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 수소이고, R4가 -OC(O)OR5인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R3이 -OC(O)OR5이고, R4가 수소인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 수소인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C1-C6 알킬인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R5가 메틸인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C2-C6 알킬인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R5가 에틸인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C3-C6 알킬인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R5가 프로필 또는 아이소프로필인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 아릴인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R5가 페닐인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 C1-C6 알킬로부터 각각 독립적으로선택되는, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 C2-C6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 C3-C6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 각각이 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소프로필로부터 선택되는, 화합물.
  19. 하기 화학식 (Ia)의 화합물:

    식 중,
    R1a 및 R2a는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알켄일이고;
    R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 수소, -OR5a, -OC(O)R5a, -OC(O)OR5a 및 -OSO2R5a로부터 선택되고;
    R5a는 C1-C6 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고; 그리고
    R6a, R7a 및 R8a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R9a는 수소이고; 그리고
    X2-는 약제학적으로 허용 가능한 2가 음이온(dianion)이되;
    단, R3a가 -OC(O)R5a이고 R4a, R6a, R7a, R8a 및 R9a가 수소인 경우, R1a 및 R2a 둘 모두가 메틸이거나 R1a 및 R2a 중 하나가 에틸이고 R1a 및 R2a 중 다른 하나가 프로필일 때 R5a는 메틸이 아니고; 그리고
    단, R4a가 -OR5a이고 R3a, R6a, R7a, R8a 및 R9a가 수소인 경우, R1a 및 R2a 둘 모두가 프로필이거나 R1a 및 R2a 둘 모두가 알릴일 때 R5a는 메틸이 아니다.
  20. 제19항에 있어서, R3a 및 R4a 중 하나가 수소이고, R3a 및 R4a 중 다른 하나가 -OR5a, -OC(O)R5a, -OC(O)OR5a 및 -OSO2R5a로부터 선택되는, 화합물.
  21. 제19항에 있어서, R3a 및 R4a 중 하나가 수소이고, R3a 및 R4a 중 다른 하나가 -OSO2R5a인, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R4a가 -OSO2R5a이고, R1a 및 R2a가 둘 모두 에틸이고, R3a, R6a 및 R7a가 모두 수소일 때, R5a가 메틸, 페닐, 또는 파라-톨릴이 아닌, 화합물.
  23. 제21항에 있어서, R3a가 -OSO2R5a인, 화합물.
  24. 제19항에 있어서, R3a 및 R4a 중 하나가 수소이고, R3a 및 R4a 중 다른 하나가 -OC(O)OR5a인, 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R3a가 수소이고, R4a가 -OC(O)R5a이고, 여기서, R5a는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되는, 화합물.
  26. 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R6a가 수소인, 화합물.
  27. 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R7a가 수소인, 화합물.
  28. 제19항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R8a가 수소인, 화합물.
  29. 제19항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R5a가 C1-C6 알킬인, 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R5a가 메틸인, 화합물.
  31. 제19항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R5a가 C2-C6 알킬인, 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R5a가 에틸인, 화합물.
  33. 제19항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R5a가 C3-C6 알킬인, 화합물.
  34. 제33항에 있어서, R5a가 프로필 또는 아이소프로필인, 화합물.
  35. 제19항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R5a가 아릴인, 화합물.
  36. 제35항에 있어서, R5a가 페닐인, 화합물.
  37. 제19항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 및 R2a가 각각 독립적으로 C1-C6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
  38. 제19항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 및 R2a가 각각 독립적으로 C2-C6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
  39. 제19항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 및 R2a가 각각 독립적으로 C3-C6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
  40. 제19항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 및 R2a 각각이 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소프로필로부터 선택되는, 화합물.
  41. 제19항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, X2-가 푸마레이트, 말로네이트, 석시네이트, 타르타레이트, 옥살레이트 및 말레에이트로부터 선택되는, 화합물.
  42. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 산-부가염:

    식 중,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알켄일이고;
    R3 및 R4 중 하나는 수소이고, R3 및 R4 중 다른 하나는 -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5 또는 -OSO2R5로부터 선택되고;
    R5는 C1-C6 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고; 그리고
    R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되되;
    상기 화학식 (I)의 트립타민 화합물의 순도는 98% 초과이다.
  43. 하기 화학식 (Ia)의 화합물:

    식 중,
    R1a 및 R2a는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알켄일이고;
    R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 수소, -OR5a, -OC(O)R5a, -OC(O)OR5a 및 -OSO2R5a로부터 선택되고;
    R5a는 C1-C6 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
    R6a, R7a 및 R8a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R9a는 수소이고; 그리고
    X2-는 약제학적으로 허용 가능한 2가 음이온이되;
    상기 화학식 (Ia)의 트립트암모늄 화합물의 순도는 98% 초과이다.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진, 조성물.
  45. 치료적 유효량의 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진, 약제학적 조성물.
  46. 제1 활성 성분으로서, 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및 (a) 세로토닌성 약물, (b) 정제된 실로시빈(psilocybin) 유도체, (c) 정제된 칸나비노이드, 또는 (d) 정제된 터펜(terpene) 중 적어도 하나로부터 선택된 제2 활성 성분; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진, 조성물.
  47. 제1 활성 성분으로서, 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및 아드레날린성 약물 또는 도파민성 약물을 포함하는 제2 활성 성분; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진, 조성물.
  48. 제1 활성 성분으로서, 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및 정제된 모노아민 옥시다제 억제제를 포함하는 제2 활성 성분; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진, 조성물.
  49. 제1 활성 성분으로서, 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및 정제된 에리나신(erinacine) 또는 정제된 헤리세논(hericenone)을 포함하는 제2 활성 성분; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진, 조성물.
  50. 심리 장애(psychological disorder)를 예방 또는 치료하는 방법으로서,
    치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체를 식별하는 단계; 및
    치료적 유효량의 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  51. 염증 및/또는 통증을 예방 또는 치료하는 방법으로서,
    치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체를 식별하는 단계; 및
    치료적 유효량의 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제44항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  52. 미토겐 활성화 단백질(MAP)의 활성을 조절하는 방법으로서, 제44항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 MAP 활성 조절제 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  53. 신경발생을 조절하는 방법으로서, 제44항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제1항 내지 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 신경발생 조절제 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  54. 신경돌기 증식(neurite outgrowth)을 조절하는 방법으로서, 제44항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 MAP 활성 조절제 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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