KR20230119028A - 4차 트립타민 및 이의 치료적 용도 - Google Patents

4차 트립타민 및 이의 치료적 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20230119028A
KR20230119028A KR1020237025911A KR20237025911A KR20230119028A KR 20230119028 A KR20230119028 A KR 20230119028A KR 1020237025911 A KR1020237025911 A KR 1020237025911A KR 20237025911 A KR20237025911 A KR 20237025911A KR 20230119028 A KR20230119028 A KR 20230119028A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
crystalline
iodide
composition
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020237025911A
Other languages
English (en)
Inventor
앤드류 알. 채딘
Original Assignee
캄테크, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 캄테크, 인크. filed Critical 캄테크, 인크.
Publication of KR20230119028A publication Critical patent/KR20230119028A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/44—Oxidoreductases (1)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C12P17/165—Heterorings having nitrogen atoms as the only ring heteroatoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다: 화학식 (I)의 화합물의 치환체 중에서, R4 및 R5 중 하나는 수소이고, R4 및 R5 중 다른 하나는 -OSO2Rs6이다. 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물에 관한 것이다: 화학식 (II)의 화합물의 치환체 중에서, R6은 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐이다. 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 치료적 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 치료적 용도에 관한 것이다. 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물(5-플루오로-N,N,N-트라이메틸트립트암모늄 아이오다이드, 5-플루오로-N,N,N-트라이에틸트립트암모늄 아이오다이드, 5-플루오로-N,N,N-트라이-n-프로필트립트암모늄 아이오다이드, 5-클로로-N,N,N-트라이메틸트립트암모늄 아이오다이드, 5-클로로-N,N,N-트라이에틸트립트암모늄 아이오다이드, 5-브로모-N,N,N-트라이에틸트립트암모늄 아이오다이드, 5-브로모-N,N,N-트라이-n-프로필트립트암모늄 아이오다이드 및 5-브로모-N,N,N-트라이-n-프로필트립트암모늄 아이오다이드 아세토나이트릴 용매화물 및 이들의 결정질 형태 포함) 및 이들의 조성물 및 용도에 관한 것이다.

Description

4차 트립타민 및 이의 치료적 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 1월 11일자로 출원된 미국 가출원 제63/135,910호 및 2021년 5월 14일자로 출원된 미국 가출원 제63/188,745호를 우선권으로 주장하며, 이의 개시 내용은 참조에 의해 원용된다.
기술 분야
본 개시내용은 4차 트립타민, 이를 함유하는 조성물 및 약제학적 조성물뿐만 아니라 다양한 질환을 치료하는 데 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 4차 아민 및 5-할로 4차 트립타민에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 5-플루오로-N,N,N-트라이메틸트립트암모늄 아이오다이드(5-F-TMT 아이오다이드), 5-플루오로-N,N,N-트라이에틸트립트암모늄 아이오다이드(5-F-TET 아이오다이드), 5-플루오로-N,N,N-트라이-n-프로필트립트암모늄 아이오다이드(5-F-TPT 아이오다이드), 5-클로로-N,N,N-트라이메틸트립트암모늄 아이오다이드(5-Cl-TMT 아이오다이드), 5-클로로-N,N,N-트라이에틸트립트암모늄 아이오다이드(5-Cl-TET 아이오다이드), 5-브로모-N,N,N-트라이에틸트립트암모늄 아이오다이드(5-Br-TET 아이오다이드), 5-브로모-N,N,N-트라이-n-프로필트립트암모늄 아이오다이드(5-Br-TPT 아이오다이드) 및 5-브로모-N,N,N-트라이-n-프로필트립트암모늄 아이오다이드 아세토나이트릴 용매화물(5-Br-TPT 아이오다이드 아세토나이트릴 용매화물) 및 이들의 결정질 형태를 포함하는, 본 개시내용에 따른 5-할로 4차 트립타민에 관한 것이다.
N,N-다이메틸트립타민(DMT) 및 이의 유도체는 이의 정신활성, 향전신성 또는 환각성 효과, 또는 이들의 조합 때문에 수세기 동안 인간에 의해 사용되었다(Cameron & Olson, 2018). DMT의 4-포스페이트 변이체인 실로사이빈(psilocybin)은 거의 틀림없이 이의 가장 많이 연구된 유도체이다. 실로사이빈은 "마법" 버섯에서 발견되는 여러 자연 발생 정신활성 트립타민 중 하나이다. 인간에 의해 소비될 때, 실로사이빈은 실로신(psilocin)의 전구약물로서 작용한다. 소화 시, 실로사이빈은 가수분해되어 실로신, 즉, DMT의 4-하이드록시 유도체를 생성한다. 실로신은 강력한 세로토닌 2a-작용제이며, 이의 정신활성 특성을 담당한다(Dinis-Oliveira, 2017; Nichols, 2012).
DMT 및 실로신과 같은 정신활성 트립타민은 우울증, 불안, 중독 및 외상후 스트레스 장애(PTSD)를 포함하는, 기분 장애를 치료할 가능성으로 인해 최근 상당한 관심을 얻었다(Johnson & Griffiths, 2017; Carhart-Harris & Goodwin, 2017). 이런 부류의 화합물에서 화학 구조를 변경시키는 것은 약물의 효력 및 작용에 극적으로 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, DMT 상의 N,N-다이알킬기를 단지 바꾸는 것은 이의 정신활성 특성을 변형시킬 수 있다: 트립타민의 2개의 알킬기의 쇄 길이를 n-뷰틸보다 더 크게 증가시키는 것은 정신활성 효과를 극적으로 감소시키거나 제거한다(Bradley & Johnston, 1970).
N-메틸-N-아이소프로필트립타민(MiPT)의 합성은 1981년에 보고되었다(Repke et al., 1981). 1985년에, Repke와 동료들은 N,N-다이알킬-4-하이드록시트립타민 계열의 화합물 중　N-메틸-N-아이소프로필 유도체(4-HO-MiPT)가 인간에 대한 정성적 효과에 기반하여 가장 강력하다는 것을 보고하였다(Repke　et al., 1985). 이후의 정량적 연구는 DMT 및 실로신의　N-메틸-N-아이소프로필 유도체가 세로토닌-1A, -2A 및 -2B 수용체로서 유사한 다이메틸 화합물에 비해 더 강력하다는 것을 나타냈다(McKenna et al., 1990).
최근 2017년에 "마법 버섯"에서 새로운 정신활성 트립타민이 확인되었다. (Lentz, et al., 2017.) 올해까지는, 소량의 정신활성 트립타민을 유용한 양으로 생산하기 위한 일반적인 합성 방법이 없었다. (Sherwood, Halberstadt, et al.) 이들 소량 성분 중 하나는 실로사이빈의 N-트라이메틸 유사체인 아에루기나신(Jensen, et al., 2006)이다. 아에루기나신이 발견된 유일한 알려진 종인 이노사이브 아에루기나센스(Inocybe aeruginascens) 버섯에 대한 인간의 제한된 노출은 쾌감 경험만을 나타낸 환각을 초래하였다. (Gartz, 1989). 이는 종종 환각적 경험 동안 불쾌 기분을 야기하는 실로사이빈 및 실로신 버섯과 대조적이다. 이런 관찰에도 불구하고, 아에루기나신의 약리학적 활성은 탐구되지 않은 채로 남아있다.
치환된 4차 트립트암모늄 염은 두꺼비의 배설물에서 세로토닌의 N,N,N-트라이­메틸 유사체인 부포테니딘이 관찰되었을 때인 1934년으로 거슬러 올라가서 자연에서 관찰되었다(Wieland, et al. 1934). 비치환된 N,N,N-트라이­메틸­트립트암모늄 아이오다이드는 1936년에 연구되었고, 니코틴-자극 작용을 입증하였다(Lee, et al. 1936). 1987년에, Gartz는 N,N,N-트라이-메틸-4-포스포릴옥시트립타민인 아에루기나신으로 불리는 "마법 버섯"에서 4차 트립트암모늄을 처음 확인하였다(Gartz, 1987). "마법 버섯"의 트립타민은 최근 우울증 및 불안을 포함하는 정신장애의 치료를 위한 정신향성 활성이 탐구되면서 많은 관심을 받았다(Johnson & Griffiths, 2017). 아에루기나신은, 특히, 측근 효과를 통해 실로사이빈 활성을 조절하는 잠재력(Farah, 2018)뿐만 아니라 우드-러버(wood-lovers) 마비에 관여할 수 있다는 점(Revell, 2020)에서 대중 매체에 소개되었다. 아에루기나신(Sherwood, et al. 2020) 및 이의 활성 대사물질인 4-하이드록시-N,N,N-트라이-메틸-트립타민(Chadeayne, Pham, Reid, et al. 2020)의 최근의 합성뿐만 아니라 둘 다의 생합성 생산(Milne, et al. 2020)은 이런 분자들이 받은 관심을 추가로 보여준다.
치료적 효능이 원료 의약품(active pharmaceutical ingredient: API)에 대한 주된 문제이지만, 약물 후보의 염 및 고체-상태 형태(즉, 결정질 또는 비정질 형태)는 약리학적 특성, 예컨대, 생체이용률에 그리고 실행 가능한 API로서 이의 개발에 중요할 수 있다. 최근에, API의 결정질 형태는 API의 물리화학적 특성을 변경시키는 데 사용되었다. 약물 후보의 각 결정질 형태는 상이한 고체 상태(물리적 및 화학적) 특성을 가질 수 있다. API의 신규한 고체 형태(예컨대, 본래의 치료 화합물의 공결정 또는 다형체)에 의해 나타난 물리적 특성의 차이는 약제학적 파라미터, 예컨대, 보관 안정성, 압축률 및 밀도(제형 및 제품 제조에서 중요함), 및 용해도 및 용해 속도(생체이용률을 결정하는 데 중요한 인자)에 영향을 미친다. 이러한 실용적인 물리적 특성은 API의 결정질 형태의 고체 상태 특성에 의해 영향받기 때문에, 이들은 API로서 화합물의 선택, 궁극적인 약제학적 투약 형태, 제조 공정의 최적화 및 신체 내 흡수에 유의미하게 영향을 미칠 수 있다. 또한, 추가 약물 개발을 위한 가장 적절한 고체 상태 형태를 찾는 것은 개발 시간과 비용을 줄일 수 있다.
API의 결정질 형태를 얻는 것은 약물 개발에서 극도로 유용하다. 이는 약물 후보의 화학적 및 물리적 특성을 더 잘 특성규명할 수 있게 한다. 결정질 형태는 종종 비정질 상태의 API보다 더 양호한 화학적 및 물리적 특성을 갖는다. 이러한 결정질 형태는 더 유리한 약제학적 및 약리학적 특성을 가질 수 있고, 처리가 더 쉬울 수 있다.
이전 연구에서도, 정신 장애의 치료를 위해 개선된 특성을 갖는 새로운 실로사이빈 유도체를 개발할 필요가 있다.
본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 4차 아민 화합물에 관한 것이다:
식 중,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알켄일로부터 선택되고;
R4 및 R5 중 하나는 수소이고, R4 및 R5 중 다른 하나는 -OSO2R6이며;
R6은 C1-C6 알킬 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고;
R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
R10은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, 할로겐, 하이드록시, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR6 또는 -OSO2R6으로부터 선택되고;
R11은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -SO2R6으로부터 선택되며;
그리고
X-는 약제학적으로 허용 가능한 음이온이다.
본 개시내용은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 개시내용은 추가로 하기 화학식 (II)의 화합물에 관한 것이다:
식 중,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알켄일이며;
R4는 수소, 하이드록시, -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5 또는 -OSO2R5이고;
R5는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 치환 또는 비치환된 아릴이며;
R6은 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐이고; 그리고
R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬이며;
R11은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, -C(O)R5, -C(O)OR5 또는 -SO2R5로부터 선택되고; 그리고
X-는 약제학적으로 허용 가능한 음이온이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물에 관한 것이며, 단, R1, R2 및 R3이 메틸이고 R4, R7, R8, R9, R10 및 R11이 수소일 때, R6은 Br이 아니다.
일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물은 5-플루오로-N,N,N-트라이메틸트립트암모늄 아이오다이드(5-F-TMT 아이오다이드), 5-플루오로-N,N,N-트라이에틸트립트암모늄 아이오다이드(5-F-TET 아이오다이드), 5-플루오로-N,N,N-트라이-n-프로필트립트암모늄 아이오다이드(5-F-TPT 아이오다이드), 5-클로로-N,N,N-트라이메틸트립트암모늄 아이오다이드(5-Cl-TMT 아이오다이드), 5-클로로-N,N,N-트라이에틸트립트암모늄 아이오다이드(5-Cl-TET 아이오다이드), 5-브로모-N,N,N-트라이에틸트립트암모늄 아이오다이드(5-Br-TET 아이오다이드), 5-브로모-N,N,N-트라이-n-프로필트립트암모늄 아이오다이드(5-Br-TPT 아이오다이드) 및 5-브로모-N,N,N-트라이-n-프로필트립트암모늄 아이오다이드 아세토나이트릴 용매화물(5-Br-TPT 아이오다이드 아세토나이트릴 용매화물)로부터 선택된 화합물이다. 실시형태에서, 앞서 언급한 화합물은 결정질이다.
일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물은 결정질 5-브로모-N,N,N-트라이메틸트립트암모늄 아이오다이드(5-Br-TMT 아이오다이드)이다.
본 개시내용은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 및 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 부형제는 약제학적으로 허용 가능한 부형제이다. 본 개시내용은 또한 치료적 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이되, 부형제는 약제학적으로 허용 가능한 담체이다. 본 개시내용은 추가로 치료적 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 1종 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 정신 장애(psychological disorder)의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 정신 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 제1 활성 성분으로서 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 중 적어도 1종의 화합물을 포함하는 조성물; (a) 세로토닌 작동성 약물, (b) 정제된 실로사이빈 유도체, (c) 정제된 칸나비노이드, (d) 정제된 테르펜, (e) 아드레날린성 약물, (f) 도파민성 약물, (g) 모노아민 옥시다제 저해제, (h) 정제된 에리나신, 및 (i) 정제된 헤리세논로부터 선택된 적어도 1종의, 제2 활성 성분; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 조성물)을 신체 및/또는 정신 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 신체 및/또는 정신 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 치료적 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 염증 및/또는 통증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하고, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 조성물)을 투여하는 단계를 포함하는, 염증 및/또는 통증의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 치료적 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계, 및 본 개시내용에 따른 약제학적 조성물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 염증 및/또는 통증을 예방 또는 치료하거나, 신경 장애를 예방 또는 치료하거나, 미토겐 활성화 단백질(MAP)의 활성을 조절하거나, 신경 발생을 조절하거나, 신경돌기 증식을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 성욕 저하 장애, 성욕 과잉 장애, 오르가즘 장애, 각성 장애, 질경련 및 성교통을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 성 건강 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 장애는 남성 성기능 장애이다. 일부 실시형태에서. 장애는 여성 성기능 장애이다.
본 개시내용은 또한 월경 경련, 월경 불순, 자궁적출후 통증, 질 또는 외음부 전정 점막 장애, 질 위축증, 또는 외음부 전정염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 여성 건강 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 환자에서 인시츄로 다이알킬트립타민 화합물을 생성하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 화학식 (I) 또는 (II)로부터 선택된 적어도 1종의 4차 트립타민 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 개시내용은 또한 화학식 (I) 또는 (II)로부터 선택된 적어도 1종의 4차 트립타민 화합물을 시험관내 또는 생체내 효소, 예컨대, 질소 탈알킬화할 수 있는 효소(예를 들어, 사이토크롬 P450 효소(CYP))와 접촉시키는 단계를 포함하는, 다이알킬트립타민 화합물의 생성 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 추가로 화학식 (I) 또는 (II)로부터 선택된 적어도 1종의 4차 트립타민 화합물을 질소 탈알킬화할 수 있는 환자의 효소(예를 들어, 사이토크롬 P450 효소(CYP))와 접촉시키는 단계를 포함하는 환자에서 인시츄로 다이알킬트립타민 화합물을 생성하는 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 결정질 5-F-TMT 아이오다이드는 약 297 K의 온도에서 사방정계, P212121 결정계 공간군; 단위격자 치수 a = 7.7261 (4) Å, b = 13.6571 (6) Å, 및 c = 13.9972 (7) Å, 또는 13.1, 20.5 및 22.2 °2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRPD를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 결정질 5-F-TET 아이오다이드는 약 297 K의 온도에서 사방정계, P212121 결정계 공간군; 단위격자 치수 a = 8.5885 (4) Å, b = 13.6650 (6) Å, 및 c = 14.6306 (7) Å, 또는 13.6, 15.9 및 16.6 °2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRPD를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 결정질 5-F-TPT 아이오다이드는 약 297 K의 온도에서 단사정계, P2 1 /c 결정계 공간군; 단위격자 치수 a = 17.8375 (9) Å, b = 7.4586 (3) Å, c = 16.4361 (7) Å, 및 β = 110.228 (2)°, 또는 10.6, 13.4 및 18.1 °2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRPD를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 결정질 5-Cl-TMT 아이오다이드는 약 297 K의 온도에서 단사정계, I2/a 결정계 공간군; 단위격자 치수 a = 13.5105 (15) Å, b = 14.1488 (8) Å, c = 15.9096 (9) Å, 및 β =90.3840 (13)°, 또는 11.1, 14.4 및 20.7 °2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRPD를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 결정질 5-Cl-TET 아이오다이드는 약 297 K의 온도에서 삼사정계, P - 1 결정계 공간군; 단위격자 치수 a = 12.4760 (13) Å, b = 12.5317 (12) Å, c = 13.9873 (16) Å, α = 75.340 (3)°, β = 68.793 (4)°, 및 γ = 64.486 (3)°, 또는 8.2, 9.1 및 12.1 °2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRPD를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 결정질 5-Br-TET 아이오다이드는 약 297 K의 온도에서 사방정계, P212121 결정계 공간군; 단위격자 치수 a = 9.5921 (4) Å, b = 13.2918 (7) Å, 및 c = 14.4411 (7) Å, 또는 11.1, 12.9, 및 20.4 °2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRPD를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 결정질 5-Br-TPT 아이오다이드는 약 297 K의 온도에서 단사정계, P2 1 /c 결정계 공간군; 단위격자 치수 a = 18.2646 (18) Å, b = 7.6845 (8) Å, c = 16.2828 (13) Å, 및 β = 110.918 (3)°, 또는 5.2, 10.4, 및 13.1 °2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRPD를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 결정질 5-Br-TPT 아이오다이드 아세토나이트릴 용매화물은 약 297 K의 온도에서 단사정계, P2 1 /c 결정계 공간군; 단위격자 치수 a = 11.4346 (5) Å, b = 14.8646 (5) Å, c = 14.9080 (6) Å, 및 β = 107.269 (1)°, 또는 8.1, 10.0 및 11.9 °2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRPD를 특징으로 한다.
도 1은 원자 표지를 나타내는 결정질 5-플루오로-N,N,N-트라이메틸트립트암모늄(5-F-TMT) 아이오다이드의 분자 구조를 나타낸다.
도 2는 단일 결정 데이터로부터의 결정질 5-F-TMT 아이오다이드의 시뮬레이션된 x-선 분말 회절(XRPD)을 나타낸다.
도 3은 원자 표지를 나타내는 결정질 5-플루오로-N,N,N-트라이에틸트립트암모늄(5-F-TET) 아이오다이드의 분자 구조를 나타낸다.
도 4는 단일 결정 데이터로부터의 결정질 5-F-TET 아이오다이드의 시뮬레이션된 x-선 분말 회절(XRPD)을 나타낸다.
도 5는 원자 표지를 나타내는 결정질 5-플루오로-N,N,N-트라이-n-프로필트립트암모늄(5-F-TPT) 아이오다이드의 분자 구조를 나타낸다.
도 6은 단일 결정 데이터로부터의 결정질 5-F-TPT 아이오다이드의 시뮬레이션된 x-선 분말 회절(XRPD)을 나타낸다.
도 7은 원자 표지를 나타내는 결정질 5-클로로-N,N,N-트라이메틸트립트암모늄(5-Cl-TMT) 아이오다이드의 분자 구조를 나타낸다.
도 8은 단일 결정 데이터로부터의 결정질 5-Cl-TMT 아이오다이드의 시뮬레이션된 x-선 분말 회절(XRPD)을 나타낸다.
도 9는 원자 표지를 나타내는 결정질 5-클로로-N,N,N-트라이에틸트립트암모늄(5-Cl-TET) 아이오다이드의 분자 구조를 나타낸다.
도 10은 단일 결정 데이터로부터의 결정질 5-Cl-TET 아이오다이드의 시뮬레이션된 x-선 분말 회절(XRPD)을 나타낸다.
도 11은 원자 표지를 나타내는 결정질 5-브로모-N,N,N-트라이에틸트립트암모늄(5-Br-TET) 아이오다이드의 분자 구조를 나타낸다.
도 12는 단일 결정 데이터로부터의 결정질 5-Br-TET 아이오다이드의 시뮬레이션된 x-선 분말 회절(XRPD)을 나타낸다.
도 13은 원자 표지를 나타내는 결정질 5-브로모-N,N,N-트라이-n-프로필트립트암모늄(5-Br-TPT) 아이오다이드의 분자 구조를 나타낸다.
도 14는 단일 결정 데이터로부터의 결정질 5-Br-TPT 아이오다이드의 시뮬레이션된 x-선 분말 회절(XRPD)을 나타낸다.
도 15는 원자 표지를 나타내는 결정질 5-브로모-N,N,N-트라이-n-프로필트립트암모늄(5-Br-TPT) 아이오다이드 아세토나이트릴 용매화물의 분자 구조를 나타낸다.
도 16은 단일 결정 데이터로부터의 결정질 5-Br-TPT 아이오다이드 아세토나이트릴 용매화물의 시뮬레이션된 x-선 분말 회절(XRPD)을 나타낸다.
화합물
본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 4차 아민 화합물에 관한 것이다:
식 중,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알켄일로부터 선택되고;
R4 및 R5 중 하나는 수소이고, R4 및 R5 중 다른 하나는 -OSO2R6이며;
R6은 C1-C6 알킬 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고;
R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
R10은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, 할로겐, 하이드록시, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR6 또는 -OSO2R6으로부터 선택되고;
R11은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -SO2R6으로부터 선택되며;
그리고
X-는 약제학적으로 허용 가능한 음이온이다.
화학식 (I)에서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알켄일로부터 선택된다. R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬, 예를 들어, 직쇄 C1-C6 알킬, 또는 직쇄 또는 분지형 C2-C6 알켄일, 예를 들어 알릴, 2-뷰텐일 등일 수 있다. 일부 실시형태에서 R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬, 예를 들어, 직쇄 C1-C4 알킬, 또는 C2-C4 알켄일일 수 있다. R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 tert-뷰틸로부터 선택될 수 있다. 다른 실시형태에서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸 및 tert-뷰틸일 수 있다. 다른 실시형태에서, R1, R2 및 R3은 각각 메틸이고, 각각 에틸, 또는 메틸과 에틸기의 혼합물이다.
화학식 (I)에서, R4 및 R5 중 하나는 수소이고, R4 및 R5 중 다른 하나는 -OSO2R6이다. R6은 C1-C6 알킬 또는 치환 또는 비치환된 아릴이다. R6은 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬, 예를 들어, 직쇄 C1-C4 알킬일 수 있다. 일부 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-뷰틸로부터 선택되고, 예를 들어, 메틸 또는 에틸이다. R6은 또한 치환되거나 비치환된 아릴일 수 있다. 아릴은 6- 내지 14-원 방향족 고리, 바람직하게는 6- 내지 10-원 방향족 고리이고, 인접 고리(여기서, 적어도 하나의 고리가 방향족임)에 2개 이상의 탄소 원자가 공통인 다환식 고리계를 포함한다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라센일 및 페난테렌일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 아릴기는 하나 이상의 C1-C4 알킬 또는 퍼플루오로알킬기, C1-C4 하이드록시알킬기, 하이드록실기, 나이트로기 또는 할로기(예를 들어, F, Cl, I 또는 Br)로 치환될 수 있다. 아릴기는 오쏘-, 메타- 및/또는 파라-치환, 바람직하게는 파라-치환될 수 있다. 아릴기가 하나 이상의 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬 퍼플루오로알킬기로 치환될 때, 기는 메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 tert-뷰틸일 수 있거나, 기는 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 tert-뷰틸일 수 있다. R4 또는 R5가 -OSO2R6일 때, R6은 메틸, tert-뷰틸, 페닐, 벤질, 파라-할로페닐 또는 파라-톨릴기일 수 있다.
화학식 (I)에서, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬, 예를 들어, 직쇄 C1-C4 알킬이다. 일부 실시형태에서, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸 및 아이소뷰틸로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이다.
화학식 (I)에서, R10은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, 할로겐, 하이드록시, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR6 또는 -OSO2R6으로부터 선택된다. R10은 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬, 예를 들어, 직쇄 C1-C6 알킬, 또는 직쇄 또는 분지형 C2-C6 알켄일, 예를 들어 알릴, 2-뷰텐일 등일 수 있다. 일부 실시형태에서 R10은 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬, 예를 들어, 직쇄 C1-C4 알킬, 또는 C2-C4 알켄일일 수 있다. R10은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 tert-뷰틸로부터 선택될 수 있다. 다른 실시형태에서, R10은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸 및 tert-뷰틸일 수 있다. R10은 할로겐일 수 있다. 예시적인 할로겐은 플루오린(F), 염소 (Cl), 브로민 (Br) 및 아이오딘(I)을 포함한다. 일부 실시형태에서, R10은 -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR6 또는 -OSO2R6으로부터 선택될 수 있되, R6은 C1-C6 알킬 또는 치환 또는 비치환된 아릴이다. R6은 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬, 예를 들어, 직쇄 C1-C4 알킬일 수 있다. 일부 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-뷰틸로부터 선택되고, 예를 들어, 메틸 또는 에틸이다. R6은 또한 치환되거나 비치환된 아릴일 수 있다. 아릴은 6- 내지 14-원 방향족 고리, 바람직하게는 6- 내지 10-원 방향족 고리이고, 인접 고리(여기서, 적어도 하나의 고리가 방향족임)에 2개 이상의 탄소 원자가 공통인 다환식 고리계를 포함한다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라센일 및 페난테렌일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 아릴기는 하나 이상의 C1-C4 알킬 또는 퍼플루오로알킬기, C1-C4 하이드록시알킬기, 하이드록실기, 나이트로기 또는 할로기(예를 들어, F, Cl, I 또는 Br)로 치환될 수 있다. 아릴기는 오쏘-, 메타- 및/또는 파라-치환, 바람직하게는 파라-치환될 수 있다. 아릴기가 하나 이상의 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬 퍼플루오로알킬기로 치환될 때, 기는 메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 tert-뷰틸일 수 있거나, 기는 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 tert-뷰틸일 수 있다. R10이 -OSO2R6일 때, R6은 메틸, tert-뷰틸, 페닐, 벤질, 파라-할로페닐 또는 파라-톨릴기일 수 있다.
화학식 (I)에서, R11은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -SO2R6으로부터 선택된다. R11은 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬, 예를 들어, 직쇄 C1-C6 알킬, 또는 직쇄 또는 분지형 C2-C6 알켄일, 예를 들어 알릴, 2-뷰텐일 등일 수 있다. 일부 실시형태에서 R11은 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬, 예를 들어, 직쇄 C1-C4 알킬, 또는 C2-C4 알켄일일 수 있다. R11은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 tert-뷰틸로부터 선택될 수 있다. 다른 실시형태에서, R11은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸 및 tert-뷰틸일 수 있다. 일부 실시형태에서, R11은 -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -SO2R6으로부터 선택될 수 있되, R6은 C1-C6 알킬 또는 치환 또는 비치환된 아릴이다. R6은 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬, 예를 들어, 직쇄 C1-C4 알킬일 수 있다. 일부 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-뷰틸로부터 선택되고, 예를 들어, 메틸 또는 에틸이다. R6은 또한 치환되거나 비치환된 아릴일 수 있다. 아릴은 6- 내지 14-원 방향족 고리, 바람직하게는 6- 내지 10-원 방향족 고리이고, 인접 고리(여기서, 적어도 하나의 고리가 방향족임)에 2개 이상의 탄소 원자가 공통인 다환식 고리계를 포함한다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라센일 및 페난테렌일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 아릴기는 하나 이상의 C1-C4 알킬 또는 퍼플루오로알킬기, C1-C4 하이드록시알킬기, 하이드록실기, 나이트로기 또는 할로기(예를 들어, F, Cl, I 또는 Br)로 치환될 수 있다. 아릴기는 오쏘-, 메타- 및/또는 파라-치환, 바람직하게는 파라-치환될 수 있다. 아릴기가 하나 이상의 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬 퍼플루오로알킬기로 치환될 때, 기는 메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 tert-뷰틸일 수 있거나, 기는 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 tert-뷰틸일 수 있다.
화학식 (I)의 음이온인 X-는 임의의 약제학적으로 허용 가능한 음이온, 예를 들어, Cl-, I-, Br-, 아스코르베이트, 하이드로퓨마레이트, 퓨마레이트, 말리에이트 등일 수 있다. 바람직한 음이온인 X-는 아이오다이드, 즉, I-이다. 약제학적으로 허용 가능한 음이온이 2-음이온일 때, 이는 암모늄 양이온 중 둘과 균형을 이룬다.
(아래의) 화학식 (Ia)의 화합물은 비활성 분위기 하에 적절한 유기 용매, 예컨대, 메탄올 또는 THF 중 환류에 의해 XR3(여기서, XR3은 알킬 제제임)과 반응되어 화학식 (I)의 화합물을 제조한다.
반응을 다음의 반응식으로 나타낸다:
화학식 (Ia)의 화합물은 알킬 제제로 처리된다. 예를 들어, 알킬 제제는 알킬 할로겐화물, 알킬 아이오다이드, 메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드, 프로필 아이오다이드 또는 뷰틸 아이오다이드일 수 있다.
바람직한 실시형태에서, XR3은 ICH3 또는 ICH2CH3이다. 화학식 (Ia)의 R4 또는 R5가 하이드록실일 때, 이는 당업계에 공지된 바와 같이, -OSO2R6으로 전환될 수 있다. 하이드록실기는 상응하는 에스터의 가수분해에 의해 도입될 수 있다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 염은 아이오다이드 음이온을 목적하는 약제학적으로 허용 가능한 음이온으로 교환하기 위해 당업계에 공지된 음이온 교환 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 아이오다이드 음이온은 음이온 교환 수지를 사용하여 교환될 수 있다.
위의 반응에서 제조된 예시적인 화합물은 표 1 및 표 2에서 찾을 수 있다. 표 1은 예시적인 반응물을 포함하고, 표 2는 상응하는 생성물을 포함한다.
본 개시내용은 또한 하기 화학식 (II)의 화합물에 관한 것이다:
식 중,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알켄일이며;
R4는 수소, 하이드록시, -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5 또는 -OSO2R5이고;
R5는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 치환 또는 비치환된 아릴이며;
R6은 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐이고; 그리고
R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬이며;
R11은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, -C(O)R5, -C(O)OR5 또는 -SO2R5로부터 선택되고; 그리고
X-는 약제학적으로 허용 가능한 음이온이다.
화학식 (II)에서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알켄일, 예컨대, 직쇄 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필)이다. 일부 실시형태에서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지형 C2-C6 알킬 또는 C3-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, tert-뷰틸 및 아이소뷰틸로부터 선택된다.
화학식 (II)에서, R4는 수소, 하이드록시, -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5 또는 -OSO2R5이다. R4가 C1-C6 알콕시기, 또는 일부 실시형태에서, C1-C4 알콕시기일 때, 이는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알콕시기 또는 C1-C4 알콕시기, 예를 들어, 직쇄일 수 있고, 메톡시 또는 에톡시일 수 있다. R5는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 치환 또는 비치환된 아릴이다. R5가 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬일 때, 이는 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬, 예를 들어, 직쇄 C1-C4 알킬일 수 있다. 일부 실시형태에서, R5는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-뷰틸로부터 선택되고, 예를 들어, 메틸 또는 에틸이다. R5는 또한 치환되거나 비치환된 아릴일 수 있다. 아릴은 6- 내지 14-원 방향족 고리, 바람직하게는 6- 내지 10-원 방향족 고리이고, 인접 고리(여기서, 적어도 하나의 고리가 방향족임)에 2개 이상의 탄소 원자가 공통인 다환식 고리계를 포함한다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라센일 및 페난테렌일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 아릴기는 하나 이상의 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬기, 직쇄 또는 분지형 C1-C4 하이드록시알킬기, 하이드록실기 또는 할로기(예를 들어, F, Cl, I 또는 Br)로 치환될 수 있다. 아릴기가 하나 이상의 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬기로 치환될 때, 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 tert-뷰틸일 수 있거나, 기는 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 tert-뷰틸일 수 있다. R4가 -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5 또는 -OSO2R5일 때, R5는 메틸, tert-뷰틸, 페닐 또는 파라-톨릴기일 수 있다.
화학식 (II)에서, R6은 할로겐이다. 예시적인 할로겐은 플루오린(F), 염소 (Cl), 브로민 (Br) 및 아이오딘(I)을 포함한다.
화학식 (II)의 R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬, 예를 들어, 직쇄 C1-C4 알킬이다. 일부 실시형태에서, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C2-C6 알킬 또는 C3-C6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, tert-뷰틸 및 아이소뷰틸로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이다.
화학식 (II)에서, R11은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, -C(O)R5, -C(O)OR5 또는 -SO2R5로부터 선택된다. R11은 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬, 예를 들어, 직쇄 C1-C6 알킬, 또는 직쇄 또는 분지형 C2-C6 알켄일, 예를 들어 알릴, 2-뷰텐일 등일 수 있다. 일부 실시형태에서 R11은 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬, 예를 들어, 직쇄 C1-C4 알킬, 또는 C2-C4 알켄일일 수 있다. R11은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 tert-뷰틸로부터 선택될 수 있다. 다른 실시형태에서, R11은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸 및 tert-뷰틸일 수 있다. 일부 실시형태에서, R11은 -C(O)R5, -C(O)OR5 또는 -SO2R5로부터 선택될 수 있되, R5는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 치환 또는 비치환된 아릴이다. R5가 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬일 때, 이는 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬, 예를 들어, 직쇄 C1-C4 알킬일 수 있다. 일부 실시형태에서, R5는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-뷰틸로부터 선택되고, 예를 들어, 메틸 또는 에틸이다. R5는 또한 치환되거나 비치환된 아릴일 수 있다. 아릴은 6- 내지 14-원 방향족 고리, 바람직하게는 6- 내지 10-원 방향족 고리이고, 인접 고리(여기서, 적어도 하나의 고리가 방향족임)에 2개 이상의 탄소 원자가 공통인 다환식 고리계를 포함한다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라센일 및 페난테렌일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 아릴기는 하나 이상의 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬기, 직쇄 또는 분지형 C1-C4 하이드록시알킬기, 하이드록실기 또는 할로기(예를 들어, F, Cl, I 또는 Br)로 치환될 수 있다. 아릴기가 하나 이상의 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬기로 치환될 때, 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 tert-뷰틸일 수 있거나, 기는 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 tert-뷰틸일 수 있다.
일 실시형태에서, 화학식 (II)는, R1, R2 및 R3이 메틸이고 R4, R7, R8, R9, R10 및 R11이 수소일 때, R6은 Br이 아니라는 조건을 포함한다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R1은 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R1은 직쇄 또는 분지형 C2-C6 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R1은 직쇄 또는 분지형 C3-C6 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R2는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R2는 직쇄 또는 분지형 C2-C6 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R2는 직쇄 또는 분지형 C3-C6 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R3은 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R3은 직쇄 또는 분지형 C2-C6 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R3은 직쇄 또는 분지형 C3-C6 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 C2-C6 알켄일이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R4는 수소이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R4는 하이드록시이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R4는 -OR5이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R4는 -OC(O)R5이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R4는 -OC(O)OR5이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R4는 -OSO2R5이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R6은 클로로이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R6은 브로모이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R6은 아이오도이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R6은 플루오로이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R7은 수소이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R7은 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R7은 직쇄 또는 분지형 C2-C6 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R7은 직쇄 또는 분지형 C3-C6 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R8은 수소이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R8은 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R8은 직쇄 또는 분지형 C2-C6 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R8은 직쇄 또는 분지형 C3-C6 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R9는 수소이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R9는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R9는 직쇄 또는 분지형 C2-C6 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R9는 직쇄 또는 분지형 C3-C6 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R1, R2 및 R3 중 둘은 동일하다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R1, R2 및 R3은 동일하다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, X-는 아이오도이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R1, R2 및 R3의 각각은 직쇄 또는 분지형 C3-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; R4는 수소이며; R6은 클로로, 아이오도, 브로모 및 플루오로로부터 선택되고; R7, R8 및 R9의 각각은 수소이다. 일 실시형태에서, R1, R2 및 R3의 각각은 프로필이다. 화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, X-는 아이오도이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R1, R2 및 R3의 각각은 직쇄 또는 분지형 C2-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; R4는 수소이며; R6은 클로로, 아이오도, 브로모 및 플루오로로부터 선택되고; R7, R8 및 R9의 각각은 수소이다. 일 실시형태에서, R1, R2 및 R3의 각각은 에틸이다. 화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, X-는 아이오도이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, R1, R2 및 R3의 각각은 메틸이고; R4는 수소이며; R6은 클로로, 아이오도 및 플루오로로부터 선택되고; R7, R8 및 R9의 각각은 수소이다. 화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, X-는 아이오도이다.
화학식 (II)의 화합물에 대한 약제학적으로 허용 가능한 염은 임의의 산(예를 들어, HX 또는 H2X) 부가염일 수 있다. 음이온인 X-는 임의의 약제학적으로 허용 가능한 음이온, 예를 들어, Cl-, I-, Br-, 아스코르베이트, 하이드로퓨마레이트, 퓨마레이트, 말리에이트 등일 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 음이온이 2-음이온일 때, 이는 암모늄 양이온 중 둘과 균형을 이룬다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 염은 아이오다이드 음이온을 목적하는 약제학적으로 허용 가능한 음이온으로 교환하기 위해 당업계에 공지된 음이온 교환 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 아이오다이드 음이온은 음이온 교환 수지를 사용하여 교환될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 유기 합성 기술에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 경우에, 화학식 (II)의 화합물은 5-할로 트립타민을 과량의 알킬 할로겐화물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
(아래의) 화학식 (IIa)의 화합물은 비활성 분위기 하에 적절한 유기 용매, 예컨대, 아이소프로판올 중 환류에 의해 XR3(여기서, XR3은 알킬 할로겐화물임)과 반응되어 화학식 (II)의 화합물을 제조한다.
반응을 다음의 반응식으로 나타낸다:
화학식 (IIa)의 화합물은 알킬 할로겐화물로 처리된다. 예를 들어, 알킬 할로겐화물은 알킬 아이오다이드, 메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드, 프로필 아이오다이드 또는 뷰틸 아이오다이드일 수 있다.
바람직한 실시형태에서, XR3은 ICH3, ICH2CH3, 또는 ICH2CH2CH3이다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 염은 아이오다이드 음이온을 목적하는 약제학적으로 허용 가능한 음이온으로 교환하기 위해 당업계에 공지된 음이온 교환 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 아이오다이드 음이온은 음이온 교환 수지를 사용하여 교환될 수 있다.
위의 반응에서 제조된 예시적인 화합물은 표 3 및 표 4에서 찾을 수 있다. 표 3은 예시적인 반응물을 포함하고, 표 4는 상응하는 생성물을 포함한다.
본 개시내용은 표 5에 나타낸 바와 같은 화학식 (II)의 특정 화합물 및 본 명세서에 개시된 해당 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다.
치료 방법 및 치료적 용도
일 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 이의 결정질 형태, 및 본 개시내용의 방법 및 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)은 치료적 유효 용량의 본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 투여함으로써 신경전달물질 수용체의 활성을 조절하는 데 사용된다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 및 본 개시내용의 방법 및 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)은 치료적 유효 용량의 본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 투여함으로써 염증 및/또는 통증을 치료하는 데 사용된다.
본 개시내용의 방법은 아래에 논의하는 것과 같은 질환 또는 병태를 예방 또는 치료하기 위해 치료적 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 투여한다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 있는 그대로(neat) 또는 아래에 논의하는 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 정신 장애를 예방 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 개시내용은 본 명세서에 논의된 예시적인 실시형태를 포함하는, 치료적 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 정신 장애를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 정신 장애는 우울증, 정신병 장애, 정신분열증, 정신분열형 장애(급성 정신분열병 에피소드); 분열정동 장애; 양극성 I 장애(조증, 조증 장애, 조울증 정신병); 양극성 II 장애; 주요 우울 장애; 정신병적 특징을 갖는 주요 우울 장애(정신병적 우울증); 망상 장애(편집증); 공유 정신병 장애(공유 편집증 장애); 단기 정신병 장애(기타 및 불특정 반응성 정신병); 달리 특정되지 않은 정신병 장애(불특정 정신병); 편집성 인격 장애; 분열성 인격 장애; 분열형 인격 장애; 불안 장애; 사회 불안 장애; 물질-유발 불안 장애; 선택적 함구증; 공황 장애; 공황 발작; 광장공포증; 주의력 결핍 증후군, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 월경전 불쾌 장애(PMDD) 및 월경전 증후군(PMS)으로부터 선택될 수 있다.
본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 뇌 장애를 예방 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 개시내용은 본 명세서에 논의된 예시적인 실시형태를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 치료적 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 뇌 장애를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 뇌 장애는 헌팅턴병, 알츠하이머병, 치매 및 파킨슨병으로부터 선택될 수 있다.
본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 발달 장애, 섬망, 치매, 기억상실 장애 및 다른 인지 장애, 신체 병태로 인한 정신 장애, 약물-관련 장애, 정신분열증 및 다른 정신병 장애, 기분 장애, 불안 장애, 신체형 장애, 인위 장애, 해리 장애, 섭식 장애, 수면 장애, 충동 조절 장애, 조정 장애, 또는 인격 장애를 예방 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 개시내용은 본 명세서에 논의된 예시적인 실시형태를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 치료적 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 이들 장애를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 염증성 골격 또는 근육 질환 또는 병태와 관련된 염증 및/또는 통증과 같은, 염증 및/또는 통증을 예방 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 본 명세서에 논의된 예시적인 실시형태를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 치료적 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 염증 및/또는 통증을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 일반적으로 말해서, 치료 가능한 "통증"은 통각수용기성, 신경병성, 및 혼합형을 포함한다. 본 개시내용의 방법은 일부 경우에서 급성 또는 만성 종창, 통증, 발적, 온도 증가 또는 기능 상실을 특징으로 하는 염증의 국소 발현을 치료하는 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 염증과 관련된 증상을 감소 또는 완화시킬 수 있다. 본 개시내용의 방법은 다양한 중증도의 통증, 예를 들어, 경증, 중등증 및 중증 통증, 급성 통증 및 만성 통증을 감소시키는 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 통증의 원인과 관계없이 통증의 증상을 감소 또는 완화시킬 수 있다. 본 개시내용의 방법은 관절 통증, 근육통, 힘줄 통증, 화상 통증, 및 류마티스 관절염과 같은 염증에 의해 유발된 통증을 치료하는 데 효과적이다. 치료될 수 있는 골격 또는 근육 질환 또는 병태는 근골격 염좌, 근골격 긴장, 건병증, 말초 신경근병증, 골관절염, 관절 퇴행성 질환, 류마티스 다발근육통, 소아 관절염, 통풍, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 늑연골염, 건염, 활액낭염, 예컨대, 일반적인 외측 상과염(테니스 엘보우), 내측 상과염(투수 엘보우) 및 전자 활액낭염, 측두하악 관절 증후군, 및 섬유근육통을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 본 개시내용의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 미토겐 활성화 단백질(MAP)의 활성을 조절하는 데 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 미토겐 활성화 단백질(MAP)은 MAP 키나제(MAPk)를 포함한다. MAPK는 세포가 생물적 및 비생물적 자극에 빠르게 반응할 수 있도록 하는 광범위한 신호전달 캐스케이드를 제공한다. 예시적인 MAPK는 트로포미오신 수용체 키나제 A(TrkA), P38-알파, 야누스 키나제 1(JAK1), 및 c-Jun N-말단 키나제 3(JNK3)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. TrkA는 신경 성장 인자(NGF) 단백질의 고친화성 촉매 수용체이다. TrkA는 NGF 반응을 조절하여, 신경 세포 분화 및 증식뿐만 아니라 세포예정사에 영향을 미친다. p38-알파는 TNF-a를 포함하는, 전염증성 사이토카인의 조절과 관련이 있다. 중추 신경계에서, p38-알파는 신경 세포 사멸 및 신경돌기 변성을 조절하며, 이는 알츠하이머병 요법의 일반적인 표적이다. JAK1은 IL-2, IL-4, IFN-알파/베타, IFN-γ, 및 IL-10을 포함하는 사이토카인 신호전달에 영향을 미치고, 이는 뇌 노화와 관련이 있다. JNK3은 JNK의 뉴런 특이적 단백질 아이소형이다. 이는 세포자멸사의 조절과 관련이 있다. JNK3은 또한 사이토카인, 성장 인자, 및 산화 스트레스의 반응을 조절하는 역할을 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "미토겐 활성화 단백질의 활성 조절"은 미토겐 활성화 단백질의 활성을 변화, 조작, 및/또는 조정하는 것을 지칭한다. 일 실시형태에서, MAPK와 같은, MAP의 활성을 조절하는 것은 신경 건강, 신경발생, 뉴런 성장 및 분화, 및 신경퇴행성 질환에 영향을 미칠 수 있다.
본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 본 개시내용의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경발생을 조절하는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "신경돌기 증식을 조절하는 것"은 뉴런 투영 또는 "신경돌기"의 성장 및 발달을 변화, 조작, 및/또는 조정하는 것을 지칭한다. 일 실시형태에서, 신경발생은 새로운 신경돌기의 성장, 뉴런 당 신경돌기의 수, 및/또는 신경돌기 길이를 조절하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 신경돌기 파생물을 증식을 조절하는 것은 신경돌기가 발달하는 속도 및/또는 길이를 증가 및/또는 향상시키는 것을 포함한다.
본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 본 개시내용의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경돌기 증식을 조절하는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "신경발생을 조절하는 것"은 신경 조직의 성장 및 발달을 변화, 조작, 및/또는 조정하는 것을 지칭한다. 일 실시형태에서, 신경발생은 성체 신경발생을 포함하며, 여기서, 새로운 신경 줄기 세포는 성체 동물의 신경 줄기 세포로부터 생성된다. 일 실시형태에서, 신경발생을 조절하는 것은 새로운 신경 조직이 발달하는 속도를 증가 및/또는 향상시키는 것을 포함한다.
본 개시내용은 또한 성욕 저하 장애, 성욕 과잉 장애, 오르가즘 장애, 각성 장애, 질경련 및 성교통을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 성 건강 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 장애는 남성 성기능 장애이다. 일부 실시형태에서. 장애는 여성 성기능 장애이다.
본 개시내용은 또한 월경 경련, 월경 불순, 자궁적출후 통증, 질 또는 외음부 전정 점막 장애, 질 위축증, 또는 외음부 전정염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 여성 건강 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 환자에서 인시츄로 다이알킬트립타민 화합물을 생성하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 화학식 (I) 또는 (II)로부터 선택된 적어도 1종의 4차 트립타민 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 개시내용은 또한 화학식 (I) 또는 (II)로부터 선택된 적어도 1종의 4차 트립타민 화합물을 시험관내 또는 생체내 효소, 예컨대, 질소 탈알킬화할 수 있는 효소(예를 들어, 사이토크롬 P450 효소(CYP))와 접촉시키는 단계를 포함하는, 다이알킬트립타민 화합물의 생성 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 추가로 화학식 (I) 또는 (II)로부터 선택된 적어도 1종의 4차 트립타민 화합물을 질소 탈알킬화할 수 있는 환자의 효소(예를 들어, 사이토크롬 P450 효소(CYP))와 접촉시키는 단계를 포함하는 환자에서 인시츄로 다이알킬트립타민 화합물을 생성하는 방법에 관한 것이다.
조성물
본 개시내용은 또한 유효량의 상기에 논의된 예시적인 실시형태를 포함하는, 본 개시내용에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물(본 개시내용의 4차 트립타민 화합물)(5-F-TMT 아이오다이드, 5-F-TET 아이오다이드, 5-F-TPT 아이오다이드, 5-Cl-TMT 아이오다이드, 5-Cl-TET 아이오다이드, 5-Br-TET 아이오다이드, 5-Br-TPT 아이오다이드, 5-Br-TPT 아이오다이드 아세토나이트릴 용매화물, 이들의 결정질 형태, 및 결정질 5-Br-TMT 아이오다이드를 포함), 및 부형제(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 부형제)를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 치료적 유효량의 본 개시내용의 4차 트립타민 화합물(위에 논의된 이의 예시적인 실시형태를 포함), 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제(약제학적으로 허용 가능한 담체로도 알려짐)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기에 논의된 바와 같이, 본 개시내용에 따른 4차 트립타민 화합물은, 예를 들어, 정신 장애, 뇌 장애, 통증, 및 염증뿐만 아니라 본 명세서에 기재된 다른 장애를 예방 및/또는 치료하는 데 치료적으로 유용할 수 있다.
본 개시내용의 조성물 또는 약제학적 조성물은 본 개시내용의 4차 트립타민 화합물을 함유하는 임의의 형태일 수 있다. 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 액체 현탁액, 주사제, 국소, 또는 경피일 수 있다. 조성물은 일반적으로, 예를 들어, 약 1 중량% 내지 약 99 중량%의 본 개시내용의 4차 트립타민 화합물, 및, 예를 들어, 99 중량% 내지 1 중량%의 적어도 1종의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유한다. 일 실시형태에서, 조성물은 약 5 중량% 내지 약 75 중량%의 본 개시내용의 4차 트립타민 화합물일 수 있고, 나머지는 하기에 논의되는 바와 같이, 적어도 1종의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 적어도 1종의 다른 애쥬번트이다.
공개된 미국 출원 US 2018/0221396 A1 및 US 2019/0142851 A1에는 제1 정제된 실로사이빈 유도체와 제2 정제된 실로사이빈 유도체, 1개 또는 2개의 정제된 칸나비노이드 또는 정제된 테르펜의 조합물을 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 조성물에서 이러한 성분들의 다양한 비율이 또한 개시된다. US 2018/0221396 A1 및 US 2019/0142851 A1의 개시내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 본 개시내용에 따르면, 본 개시내용의 4차 트립타민 화합물은 US 2018/0221396 A1 및 US 2019/0142851 A1에 기재된 조성물에서 "제1 정제된 실로사이빈 유도체"로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 적어도 1종의 본 개시내용의 4차 트립타민 화합물을 포함하는 제1 성분; (a) 세로토닌성 약물, (b) 정제된 실로사이빈 유도체, (c) 정제된 칸나비노이드 및 (d) 정제된 테르펜으로부터 선택된 적어도 하나의 제2 성분; 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 적어도 1종의 다른 애쥬번트를 포함하는 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 성분이 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환, 장애, 또는 병태를 치료하기 위해 치료적 유효량으로 개별적으로 또는 치료적 유효량으로 조합하여 존재하는 약제학적 조성물일 수 있다. 이러한 조성물에서 본 개시내용의 4차 트립타민 화합물 중 하나 이상을 포함하는 제1 성분이 (a) 세로토닌 작동성 약물, (b) 정제된 실로사이빈 유도체, (c) 1 또는 2개의 정제된 칸나비노이드, 및 (d) 정제된 테르펜으로부터 선택된 제2 성분과 함께 사용될 때, 조성물은 본 개시내용의 특정 실시형태를 나타낸다. 제1 성분으로서 본 개시내용의 4차 트립타민 화합물과 (e) 아드레날린성 약물, (f) 도파민성 약물, (g) 모노아민 옥시다제 저해제, (h) 정제된 에리나신 및 (i) 정제된 헤리세논으로부터 선택된 제2 성분의 조합물을 갖는 조성물은 본 개시내용의 4차 트립타민 화합물을 갖는 조성물로 나타내는 본 개시내용의 추가적인 특정 실시형태를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 제1 성분 및 제2 성분은 동시에(예를 들어, 동일한 조성물에서 함께), 또는 이를 필요로 하는 환자를 치료하는 과정에 걸쳐 별도의 시간에 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 성분이 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환, 장애, 또는 병태를 치료하기 위해 치료적 유효량으로 개별적으로 또는 치료적 유효량으로 조합하여 존재하는 약제학적 조성물일 수 있다.
세로토닌성 약물은 본 명세서에 참조에 의해 원용된, US 2018/0221396 A1의 단락 [0245] 내지 [0253] 및 US 2019/0142851 A1의 단락 [0305] 내지 [0311]뿐만 아니라, 개시된 예시적인 실시형태에 기재된 바와 같은 세로토닌 수용체에서의 활성에 결합하거나, 이를 차단하거나, 그렇지 않으면 (예를 들어, 알로스테릭 반응을 통해) 이에 영향을 미치는 화합물을 지칭한다. 예시적인 실로사이빈 유도체는 US 2018/0221396 A1의 단락 [0081] 내지 [0109] 및 US 2019/0142851 A1의 단락 [082] 내지 [0110]뿐만 아니라 개시된 예시적인 실시형태에 기재된 실로사이빈 자체 및 실로사이빈 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 예시적인 칸나비노이드는 US 2018/0221396 A1의 단락 [0111] 내지 [0159] 및 US 2019/0142851 A1의 단락 [0112] 내지 [0160]뿐만 아니라 개시된 예시적인 실시형태에 기재된 칸나비노이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 예시적인 테르펜은 US 2018/0221396 A1의 단락 [0160] 내지 [0238] 및 US 2019/0142851 A1의 단락 [0161] 내지 [0300]뿐만 아니라 개시된 예시적인 실시형태에 기재된 테르펜을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 개시내용의 약제학적 제형은 (a) 본 개시내용의 적어도 1종의 4차 트립타민 화합물 및 (b) 세로토닌성 약물, 정제된 실로사이빈 유도체, 정제된 칸나비노이드, 정제된 테르펜, 아드레날린성 약물, 도파민성 약물, 모노아민 옥시다제 저해제, 정제된 에리나신, 또는 정제된 헤리세논으로부터 선택된 적어도 1종의 제2 활성 화합물 및 (c) 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이들로 이루어질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 4차 트립타민 화합물(들) 및 제2 활성 화합물(들)은 각각 의도적으로 조작된 비천연 발생 몰비를 사용하여 치료적 유효량으로 존재한다. 본 개시내용의 조성물에서 본 개시내용의 4차 트립타민 화합물 대 제2 활성 화합물의 예시적인 몰비는 약 0.1:100 내지 약 100:0.1, 약 1:100 내지 약 100:1, 약 1:50 내지 약 50:1, 약 1:25 내지 약 25:1, 약 1:20 내지 약 20:1, 약 1:10 내지 약 10:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:2 내지 약 2:1을 포함하지만, 이들로 제한되지 않거나, 약 1:1일 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 제형은 본 개시내용의 4차 트립타민 화합물 및 세로토닌성 약물, 정제된 실로사이빈 유도체, 정제된 칸나비노이드, 또는 정제된 테르펜을 함유하는 조성물을 포함할 수 있고, 각각은 의도적으로 조작되고 비천연 발생 몰비를 사용하여 치료적 유효량으로 존재한다. 공개된 US 출원 US 2018/0221396 A1 및 US 2019/0142851 A1에는 정제된 실로사이빈 유도체와 제2 정제된 실로사이빈 유도체, 1개 또는 2개의 정제된 칸나비노이드 또는 정제된 테르펜의 조합물을 포함하는 조성물이 개시되어 있다. US 2018/0221396 A1 및 US 2019/0142851 A1의 개시내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 본 개시내용에 따르면, 위에 논의한 바와 같은 본 개시내용의 4차 트립타민 화합물을 함유하는 조성물은 US 2018/0221396 A1 및 US 2019/0142851 A1에 기재된 조성물에서 "정제된 실로사이빈 유도체" 대신에 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 (a) 본 개시내용의 적어도 1종의 4차 트립타민 화합물, 및 (a) 정제된 실로사이빈 유도체, (b) 1 또는 2개의 정제된 칸나비노이드 또는 (c) 정제된 테르펜으로부터 선택된 적어도 하나의 제2 성분; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 적어도 1종의 다른 애쥬번트를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 이러한 조성물은 성분이 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 개별적으로 치료적 유효량으로 또는 조합으로 치료적 유효량으로 존재하는 약제학적 조성물일 수 있다.
세로토닌성 약물은 본 명세서에 참조에 의해 원용된, US 2018/0221396 A1의 단락 [0245] 내지 [0253] 및 US 2019/0142851 A1의 단락 [0305] 내지 [0311]뿐만 아니라, 개시된 예시적인 실시형태에 기재된 바와 같은 세로토닌 수용체에서의 활성에 결합하거나, 이를 차단하거나, 그렇지 않으면 (예를 들어, 알로스테릭 반응을 통해) 이에 영향을 미치는 화합물을 지칭한다. 일부 예시적인 세로토닌성 약물은 SSRI 및 SNRI를 포함한다. 특정 세로토닌성 약물의 일부 예는 임의의 염, 용매화물 또는 다형체를 포함하는 하기 분자를 포함한다: 6-알릴-N,N-다이에틸-NL, N,N-다이뷰틸-T, N,N-다이에틸-T, N,N-다이아이소프로필-T, 5-메틸옥시-알파-메틸-T, N,N-다이메틸-T, 2,알파-다이메틸-T, 알파,N-다이메틸-T, N,N-다이프로필-T, N-에틸-N-아이소프로필-T, 알파-에틸-T, 6,N,N-트라이에틸-NL, 3,4-다이하이드로-7-메톡시-1-메틸-C, 7-메틸옥시-1-메틸-C, N,N-다이뷰틸-4-하이드록시-T, N,N-다이에틸-4-하이드록시-T, N,N-다이아이소프로필-4-하이드록시-T, N,N-다이메틸-4-하이드록시-T, N,N-다이메틸-5-하이드록시-T, N,N-다이프로필-4-하이드록시-T, N-에틸-4-하이드록시-N-메틸-T, 4-하이드록시-N-아이소프로필-N-메틸-T, 4-하이드록시-N-메틸-N-프로필-T, 4-하이드록시-N,N-테트라메틸렌-T 이보게인, N,N-다이에틸-L, N-뷰틸-N-메틸-T, N,N-다이아이소프로필-4,5-메틸렌다이옥시-T, N,N-다이아이소프로필-5,6-메틸렌다이옥시-T, N,N-다이메틸-4,5-메틸렌다이옥시-T, N,N-다이메틸-5,6-메틸렌다이옥시-T, N-아이소프로필-N-메틸-5,6-메틸렌다이옥시-T, N,N-다이에틸-2-메틸-T, 2,N,N-트라이메틸-T, N-아세틸-5-메톡시-T, N,N-다이에틸-5-메톡시-T, N,N-다이아이소프로필-5-메톡시-T, 5-메톡시-N,N-다이메틸-T, N-아이소프로필-4-메톡시-N-메틸-T, N-아이소프로필-5-메톡시-N-메틸-T, 5,6-다이메톡시-N-아이소프로필-N-메틸-T, 5-메톡시-N-메틸-T, 5-메톡시-N,N-테트라메틸렌-T, 6-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-C, 5-메톡시-2,N,N-트라이메틸-T, N,N-다이메틸-5-메틸티오-T, N-아이소프로필-N-메틸-T, 알파-메틸-T, N-에틸-T, N-메틸-T, 6-프로필-N L, N,N-테트라메틸렌-T, 트립타민, 및 7-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-C, 알파,N-다이메틸-5-메톡시-T. 이들 화합물에 관한 추가 정보는 문헌[Shulgin, A. T., & Shulgin, A. (2016). Tihkal: The Continuation. Berkeley, Calif.: Transform Press]을 참조한다. 일 실시형태에서, 세로토닌성 약물은 알프라졸람, 암페타민, 아리피프라졸, 아자피론, 바비투레이트, 브로마제팜, 부프로피온, 부스피론, 칸나비노이드, 클로르다이아제폭사이드, 시탈로프람, 클로나제팜, 클로라제페이트, 덱스트로메토르판, 디아제팜, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루라제팜, 플루복사민, 로라제팜, 리세르그산 다이에틸아미드, 리세르가마이드, 3,4-메틸렌다이옥시메탐페타민, 밀나시프란, 미르타자핀, 나라트립탄, 파록세틴, 페티딘, 페네틸아민, 프시카인, 옥사제팜, 레복세틴, 세레닉, 세로토닌, 세르트랄린, 테마제팜, 트라마돌, 트라이아졸람, 트립타민, 벤라팍신, 보르티옥세틴, 및/또는 이들의 유도체로부터 선택된다. 예시적인 실시형태에서, 세로토닌성 약물은 3,4-메틸렌다이옥시메탐페타민이다.
예시적인 실로사이빈 유도체는 본 명세서에 참조에 의해 원용된, US 2018/0221396 A1의 단락 [0081] 내지 [0109] 및 US 2019/0142851 A1의 단락 [082] 내지 [0110]뿐만 아니라, 개시된 예시적인 실시형태에 기재된 실로사이빈 자체 및 실로사이빈 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 [3-(2-다이메틸아미노에틸)-1H-인돌-4-일]다이하이드로겐 포스페이트, 4-하이드록시트립타민, 4-하이드록시-N,N-다이메틸트립타민, [3-(2-메틸아미노에틸)-1H-인돌-4-일]다이하이드로겐 포스페이트, 4-하이드록시-N-메틸트립타민, [3-(아미노에틸)-1H-인돌-4-일]다이하이드로겐 포스페이트, [3-(2-트라이메틸아미노에틸)-1H-인돌-4-일]다이하이드로겐 포스페이트, 및 4-하이드록시-N,N,N-트라이메틸트립타민으로부터 선택된 하나 이상의 정제된 실로사이빈 유도체를 포함한다.
예시적인 칸나비노이드는 본 명세서에 참조에 의해 원용된, US 2018/0221396 A1의 단락 [0111] 내지 [0159] 및 US 2019/0142851 A1의 단락 [0112] 내지 [0160]뿐만 아니라, 개시된 예시적인 실시형태에 개시된 칸나비노이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 개시내용의 맥락 내에서 칸나비노이드의 예는 하기 분자를 포함한다: 칸나비크로멘(CBC), 칸나비크로멘산(CBCA), 칸나비크롬바린(CBCV), 칸나비크롬바린산(CBCVA), 칸나비사이클롤(CBL), 칸나비사이클로산(CBLA), 칸나비사이클로바린(CBLV), 칸나비다이올(CBD), 칸나비다이올 모노메틸에터(CBDM), 칸나비다이올산(CBDA), 칸나비디오르콜(CBD-C1), 칸나비디바린(CBDV), 칸나비디바린산(CBDVA), 칸나비엘소산 B(CBEA-B), 칸나비엘소인(CBE), 칸나비엘소인 산 A(CBEA-A), 칸나비게롤(CBG), 칸나비게롤 모노메틸에터(CBGM), 칸나비게롤산(CBGA), 칸나비게롤산 모노메틸에터(CBGAM), 칸나비게로바린(CBGV), 칸나비게로바린산(CBGVA), 칸나비노다이올(CBND), 칸나비노디바린(CBDV), 칸나비놀(CBN), 칸나비놀 메틸에터(CBNM), 칸나비놀-C2(CBN-C2), 칸나비놀-C4(CBN-C4), 칸나비놀산(CBNA), 칸나비오르코울(CBN-C1), 칸나비바린(CBV), 칸나비트리올(CBT), 칸나비트리올바린(CBTV), 10-에톡시-9-하이드록시-델타-6a-테트라하이드로칸나비놀, 칸비시트란(CBT), 칸나비립솔(CBR), 8,9-다이하이드록시-델타-6a-테트라하이드로칸나비놀, 델타-8-테트라하이드로칸나비놀(Δ8-THC), 델타-8-테트라하이드로칸나비놀산(Δ8-THCA), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀(THC), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀-C4(THC-C4), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀산 A(THCA-A), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀산 B(THCA-B), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀산-C4(THCA-C4), 델타-9-테트라하이드로칸나비오르콜(THC-C1), 델타-9-테트라하이드로칸나비오르콜산(THCA-C1), 델타-9-테트라하이드로칸나비바린(THCV), 델타-9-테트라하이드로칸나비바린 산(THCVA), 10-옥소-델타-6a-테트라하이드로칸나비놀(OTHC), 칸나비크로마논(CBCF), 칸나비퓨란(CBF), 칸나비글렌돌, 델타-9-시스-테트라하이드로칸나비놀(시스-THC), 트라이하이드록시-델타-9-테트라하이드로칸나비놀(트리OH-THC), 데하이드로칸나비퓨란(DCBF), 및 3,4,5,6-테트라하이드로-7-하이드록시-알파-알파-2-트라이메틸-9-n-프로필-2,6-메타-노-2H-1-벤족소신-5-메탄올. 일 실시형태에서, 정제된 칸나비노이드는 THC, THCA, THCV, THCVA, CBC, CBCA, CBCV, CBCVA, CBD, CBDA, CBDV, CBDVA, CBG, CBGA, CBGV 또는 CBGVA로부터 선택된다.
예시적인 테르펜은 본 명세서에 참조에 의해 원용된, US 2018/0221396 A1의 단락 [0160] 내지 [0238] 및 US 2019/0142851 A1의 단락 [0161] 내지 [0300]뿐만 아니라, 개시된 예시적인 실시형태에 개시된 테르펜을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 정제된 테르펜은 아세타니솔, 아세틸 세드렌, 아네톨, 아니솔, 벤즈알데하이드, 보르닐 아세테이트, 보르네올, 카디넨, 카페스톨, 카페산, 캄펜, 캄포르, 캡사이신, 카렌, 카로틴, 카르바크롤, 카르본, 카리오필렌, 카리오필렌, 카리오필렌 옥사이드, 세드렌, 세드렌 에폭사이드, 세카날, 세드롤, 셈브렌, 신남알데하이드, 신남산, 시트로넬랄, 시트로넬롤, 시멘, 에이코산, 엘레멘, 에스트라골, 에틸 아세테이트, 에틸 신나메이트, 에틸 말톨, 유칼립톨/1,8-시네올, 유데스몰, 유게놀, 유폴, 파르네센, 파르네솔, 펜콘, 게라니올, 게라닐 아세테이트, 구아이아-1(10),11-다이엔, 구아이아콜, 구아이올, 구아이엔, 구주넨, 헤르니아린, 헥산알데하이드, 헥산산, 후물렌, 이오논, 입스다이에놀, 아이소아밀 알코올, 아이소아밀 포르메이트, 아이소보르네올, 아이소미르세놀, 아이소프렌, 아이소풀레골, 아이소발레르산, 라반둘롤, 리모넨, 감마-리놀렌산, 리날로올, 롱기폴렌, 리코펜, 멘톨, 메틸 부티레이트, 3-머캅토-2-메틸펜타날, 베타-머캅토에탄올, 머캅토아세트산, 메틸 살리실레이트, 메틸부텐올, 메틸-2-메틸발레레이트, 메틸 티오부티레이트, 미르센, 감마-뮤롤렌, 네페탈락톤, 네롤, 네롤리돌, 네릴 아세테이트, 노난알데하이드, 노난산, 오시멘, 옥탄알, 옥탄산, 펜틸 부티레이트, 펠란드렌, 페닐아세트알데하이드, 페닐아세트산, 페닐에탄티올, 피톨, 피넨, 프로판티올, 프리스티메린, 풀레곤, 레티놀, 루틴, 사비넨, 스쿠알렌, 탁사다이엔, 테르피네올, 테르핀-4-올, 테르피놀렌, 투존, 티몰, 움카베리페론, 운데카날, 베르독산, 또는 바닐린으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 정제된 테르펜은 보르닐 아세테이트, 알파-비사볼롤, 보르네올, 캄펜, 캄포르, 카렌, 카리오필렌, 세드렌, 시멘, 엘레멘, 유칼립톨, 유데스몰, 파르네센, 펜콜, 게라니올, 구아이아콜, 후물렌, 아이소보르네올, 리모넨, 리날로올, 멘톨, 미르센, 네롤리돌, 오시멘, 펠란드렌, 피톨, 피넨, 풀레곤, 사비넨, 테르피네올, 테르피놀렌, 또는 발렌센으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아드레날린성 약물"은 아드레날린성 수용체에서의 활성에 결합하거나, 이를 차단하거나, 그렇지 않으면 (예를 들어, 알로스테릭 반응을 통해) 이에 영향을 미치는 화합물을 지칭한다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 아드레날린성 수용체에 결합한다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은, 예를 들어, 아드레날린성 수용체에서 다른 분자의 반응성에 영향을 미치는 상호작용을 통해, 아드레날린성 수용체에 간접적으로 영향을 미친다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 작용제, 예를 들어, 아드레날린성 수용체를 활성화시키는 화합물이다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 길항제, 예를 들어, 아드레날린 수용체를 결합하지만 활성화시키지 않는, 예를 들어, 수용체를 차단하는 화합물이다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 효과기 분자, 예를 들어, 알로스테릭 조절을 위한 효소에 결합하는 화합물이다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 한 유형을 초과하는 수용체(예를 들어, 5HT, 도파민, 아드레날린성, 아세틸콜린 등)에서 (직접적으로 또는 간접적으로) 작용한다.
일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 항우울제이다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 노르에피네프린 수송체 저해제이다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 소포 모노아민 수송체 저해제이다. 일 실시형태에서, 아드레날린성 약물은 아드레날린, 아그마틴, 아목사핀, 압타자핀, 아토목세틴, 부프로피온, 클로니딘, 독세핀, 둘록세틴, 에스미르타즈핀, 미안세린, 케탄세린, 미라베그론, 미르타자핀, 노르에피네프린, 펜톨라민, 페닐에프린, 피페록산, 레소르핀, 리토드린, 세팁틸린, 테소펜신, 티몰롤, 트라조돈, 트라이미프라민 또는 자일라진으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "도파민성 약물"은 도파민 수용체에서의 활성에 결합하거나, 이를 차단하거나, 그렇지 않으면 (예를 들어, 알로스테릭 반응을 통해) 이에 영향을 미치는 화합물을 지칭한다. 일 실시형태에서, 도파민성 약물은 도파민 수용체에 결합한다. 일 실시형태에서, 도파민성 약물은, 예를 들어, 도파민 수용체에서 다른 분자의 반응성에 영향을 미치는 상호작용을 통해 도파민 수용체에 간접적으로 영향을 미친다. 일 실시형태에서, 도파민성 약물은 작용제, 예를 들어, 도파민 수용체를 활성화시키는 화합물이다. 일 실시형태에서, 도파민성 약물은 길항제, 예를 들어, 도파민 수용체를 결합하지만 활성화시키지 않는, 예를 들어, 수용체를 차단하는 화합물이다. 일 실시형태에서, 도파민성 약물은 효과기 분자, 예를 들어, 알로스테릭 조절을 위한 효소에 결합하는 화합물이다. 일 실시형태에서, 도파민성 약물은 한 유형을 초과하는 수용체(예를 들어, 5HT, 도파민, 아드레날린성, 아세틸콜린 등)에서 (직접적으로 또는 간접적으로) 작용한다.
일 실시형태에서, 도파민성 약물은 도파민 수송체 저해제이다. 일 실시형태에서, 도파민성 약물은 소포 모노아민 수송체 저해제이다. 일 실시형태에서, 도파민성 약물은 아미넵틴, 아포모르핀, 벤질피페라진, 브로모크립틴, 카베르골린, 클로르프로마진, 클로자핀, 다이하이드렉시딘, 돔페리돈, 도파민, 플루페나진, 할로페리돌, 케타민, 록사핀, 메탐페타민, 올란자핀, 페몰린, 페르페나진, 페르골라이드, 펜사이클리딘, 페네틸아민, 펜메트라진, 피모자이드, 피리베딜, 정신자극제, 레세르핀, 리스페리돈, 로피니롤, 테트라베나진, 또는 티오리다진으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "모노아민 옥시다제 저해제"(MAOI)는 모노아민 옥시다제 효소의 작용을 차단하는 화합물을 지칭한다. 일 실시형태에서, MAOI는 모노아민 옥시다제 A 및 모노아민 옥시다제 B 중 하나 또는 둘 모두의 활성을 저해한다. 일 실시형태에서, MAOI는 모노아민 옥시다제 A의 가역적 저해제이다. 일 실시형태에서, MAOI는 아이소카르복사지드, 페넬진, 또는 트라닐시프로민으로부터 선택된 약물이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 하나 이상의 정제된 에리나신 분자를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 에리나신 A를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 B를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 C를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 D를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 E를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 F를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 G를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 H를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 I를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 J를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 K를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 P를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 Q를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 R을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 에리나신 S를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 하나 이상의 정제된 헤리세논 분자를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 헤리세논 A를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 헤리세논 B를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 헤리세논 C를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 헤리세논 D를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 헤리세논 E를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 헤리세논 F를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 헤리세논 G를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 정제된 헤리세논 H를 포함한다.
예시적인 몰비의 본 개시내용의 4차 트립타민 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물, 및 세로토닌 작동성 약물, 정제된 실로사이빈 유도체, 정제된 칸나비노이드, 정제된 테르펜, 아드레날린성 약물, 도파민성 약물, 모노아민 옥시다제 저해제, 정제된 에리나신, 또는 정제된 헤리세논으로부터 선택된 제2 화합물의 예시적인 조성물을 표 6에 나타낸다. 본 개시내용의 4차 트립타민 화합물은 위에 기재된 예시적인 실시형태 중 어느 하나일 수 있으며; 단, 화학식 (II)의 경우, R1, R2 및 R3이 메틸이고 R4, R7, R8, R9, R10 및 R11이 수소일 때, R6은 Br이 아니다.
본 개시내용의 4차 트립타민 화합물 대 제2 화합물의 예시적인 몰비의 본 개시내용의 4차 트립타민 화합물의 예시적인 약제학적 조성물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물, 및 세로토닌 작동성 약물, 정제된 실로사이빈 유도체, 정제된 칸나비노이드, 정제된 테르펜, 아드레날린성 약물, 도파민성 약물, 모노아민 옥시다제 저해제, 정제된 에리나신 또는 정제된 헤리세논으로부터 선택된 제2 화합물 및 부형제를 표 7에 나타낸다. 본 개시내용의 4차 트립타민 화합물은 위에 기재된 예시적인 실시형태 중 어느 하나일 수 있으며; 단, 화학식 (II)의 경우, R1, R2 및 R3이 메틸이고 R4, R7, R8, R9, R10 및 R11이 수소일 때, R6은 Br이 아니다.
본 개시내용의 4차 트립타민 화합물의 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 일반적으로 1일 약 0.1 내지 약 100㎎(경구 투여량), 1일 약 0.1 내지 약 50㎎(경구 투여량), 1일 약 0.25 내지 약 25㎎(경구 용량), 1일 약 0.1 내지 약 5㎎(경구 용량) 또는 1일 약 0.5 내지 약 2.5㎎(경구 용량)의 범위이다. 임의의 특정 환자의 치료에 필요한 실제 양은, 예를 들어, 치료되는 질환 및 이의 중증도; 사용된 특정 약제학적 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 및 식이; 투여 방식; 투여 시간; 투여 경로; 및 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 임의의 약물; 및 의료 분야에 잘 알려진 다른 이러한 요인을 포함하는 다양한 요인에 따를 수 있다. 이러한 요인은 문헌[Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics," Tenth Edition, A. Gilman, J. Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173 (2001)]에서 논의되어 있으며, 이는 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 본 개시내용의 4차 트립타민 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물은 상기 논의된 심리적 및 다른 장애에 대해 치료되는 환자에게 일반적으로 투여되는 다른 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 이들은 또한 단일 약제학적 조성물에서 이러한 제제들 중 하나 이상과 공동-제형화될 수 있다.
약제학적 조성물의 유형에 따라, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 당업계에 공지된 담체 중 임의의 하나 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체의 선택은 약제학적 형태 및 사용되는 요망되는 투여 방법에 의존한다. 예시적인 담체는 본 개시내용의 4차 트립타민 화합물의 구조 또는 활성을 실질적으로 변경하지 않거나, 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하지 않거나, 그렇지 않으면 약제학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용하지 않는 것들을 포함한다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 약제학적 제형 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)] 참조, 이는 본 명세서에 참조에 의해 원용됨). 고체 투여 형태에서, 본 개시내용의 4차 트립타민 화합물은 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예를 들어, 소듐 시트레이트 또는 다이칼슘 포스페이트 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예를 들어, 셀룰로스 유도체, 전분, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 검 아카시아, (c) 습윤제, 예를 들어, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들어, 한천-한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카르멜로스 소듐, 복합 실리케이트 및 소듐 카보네이트, (e) 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4차 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등, (h) 흡착제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 윤활제, 예를 들어, 탤크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 또는 이들의 혼합물과 혼합될 수 있다. 캡슐, 정제, 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 부형제는 물이 아니다. 일부 실시형태에서, 부형제는 용매(예를 들어, EtOH, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 또는 탄화수소-기반 용매(예를 들어, 헥산))가 아니다. 일부 실시형태에서, 투여 형태는 물 및/또는 용매가 실질적으로 존재하지 않고, 예를 들어, 약 5 질량% 미만의 물, 2 질량% 미만의 물, 1 질량% 미만의 물, 0.5 질량% 미만의 물, 또는 0.1 질량% 미만의 물을 함유한다.
약제학적 제형 분야에 공지된 부형제 또는 약제학적으로 허용 가능한 애쥬번트가 또한 본 개시내용의 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 이들은 보존제, 습윤제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방향제, 유화제, 및 분배제를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 포함함으로써 보장될 수 있다. 또한, 등장제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 요망되는 경우, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 또한 소량의 보조 물질, 예컨대, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 항산화제 등, 예를 들어, 시트르산, 소르비탄 모노라우레이트, 트라이에탄올아민 올레에이트, 뷰틸화된 하이드록시톨루엔 등을 함유할 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 고체 투여 형태는 장용 코팅 및 당업계에 널리 공지된 다른 것과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이들은 진정제를 함유할 수 있고, 또한 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에서 활성 화합물 또는 화합물들을 방출하는 그러한 조성일 수 있다. 사용될 수 있는 포매된 조성물의 비제한적인 예는 폴리머 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한, 적절한 경우, 상기 언급된 부형제 중 하나 이상과 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
현탁액은 활성 화합물에 추가하여, 예를 들어, 에톡실화된 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스터, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔스, 또는 이들 물질의 혼합물, 등과 같은 현탁화제를 함유할 수 있다.
캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함하는, 경구 투여용 고체 투여 형태가 사용될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(약제학적으로 허용 가능한 담체로도 공지됨)와 혼합될 수 있다.
순수한 형태 또는 적절한 약제학적 조성물의 본 개시내용의 4차 트립타민 화합물의 투여는 임의의 허용되는 투여 방식 또는 유사한 유용성을 제공하기 위한 제제를 통해 수행될 수 있다. 따라서, 투여는, 예를 들어, 고체, 반고체, 동결건조된 분말의 형태 또는 액체 투여 형태, 예를 들어, 정제, 좌제, 환제, 연질 탄성 및 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 또는 에어로졸 등의 형태로, 예를 들어, 정확한 복용량의 단순 투여에 적합한 단위 투여 형태에서, 예를 들어, 경구, 협측, 비강, 비경구(정맥내, 근육내, 또는 피하), 국소, 경피, 질내, 방광내, 또는 전신내 투여일 수 있다. 하나의 투여 경로는 치료될 질환-상태의 중증도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여 요법을 사용하는, 경구 투여일 수 있다.
실시예
화학식 (II)의 화합물(결정질 5-F-TMT 아이오다이드, 결정질 5-F-TET 아이오다이드, 결정질 5-F-TPT 아이오다이드, 결정질 5-Cl-TMT 아이오다이드, 결정질 5-Cl-TET 아이오다이드, 결정질 5-Br-TET 아이오다이드, 결정질 5-Br-TPT 아이오다이드 및 결정질 5-Br-TPT 아이오다이드 아세토나이트릴 용매화물 포함)의 제조를 아래에 기재한다.
실시예 1: 5-플루오로-N,N,N-트라이메틸트립트암모늄(5-F-TMT) 아이오다이드의 합성 및 결정화
146㎎의 5-플루오로트립타민을 10㎖의 아이소프로판올 중에 용해시키고, 이어서, 261㎎의 탄산나트륨 및 0.4㎖의 아이오도메탄을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 24시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 오렌지색 분말을 수득하였다. 분말을 물로 세척하고 진공 여과를 통해 단리시켰다. 분말을 다이에틸 에터에서 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 130㎎의 밝은 황색 분말을 수집하였다(45% 수율). X-선 회절 연구를 위한 적합한 결정은 아세톤 용액의 느린 증발로부터 증가되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48 (q, J = 4.4 Hz, 1 H, ArH), 7.39-7.36 (m, 2 H, ArH), 7.09-7.03 (m, 1 H, ArH), 3.65-3.61 (m, 2 H, CH 2 ), 3.32-3.28 (m, 2 H, CH 2 ), 3.23 (s, 9 H, CH 3 ).
결정질 5-F-TMT 아이오다이드의 단결정 데이터, 데이터 수집 및 구조 세분화(refinement) 세부사항을 표 8에 요약한다.
데이터 수집: Bruker APEX3; 격자 세분화: Bruker SAINT; 데이터 정리: Bruker SAINT; 구조를 해결하기 위해 사용한 프로그램(들): SHELXS97 (Sheldrick 2008); 구조를 세분화하기 위해 사용한 프로그램(들): SHELXL 2018/3 (Sheldrick, 2015); 분자 그래프: Olex2 1.3(Dolomanov et al., 2009); 공개를 위해 물질을 제조하는 데 사용한 소프트웨어: Olex2 1.3 (Dolomanov et al., 2009).
원자 표지를 나타내는 결정질 5-F-TMT 아이오다이드의 분자 구조를 도 1에 나타낸다.
도 2는 단일 결정 데이터로부터의 결정질 5-F-TMT 아이오다이드의 시뮬레이션된 x-선 분말 회절(XRPD)이다. 결정질 5-F-TMT 아이오다이드는 13.1, 20.5 및 22.2 °2θ ± 0.2°2θ에서 XRPD 피크뿐만 아니라 도 2와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
실시예 2: 5-플루오로-N,N,N-트라이에틸트립트암모늄(5-F-TET) 아이오다이드의 합성 및 결정화
143㎎의 5-플루오로 트립타민을 10㎖의 아이소프로판올 중에 용해시키고, 이어서, 256㎎의 Na2CO3 및 0.5㎖의 아이오딘화에틸을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 24시간 동안 환류시켰다. 용매를 회전증발기 상에서 제거하고, 오렌지색 분말을 얻었다. 분말을 DI 워터 중에서 세척하고, 이어서, 진공 하에 여과시켰다. 분말을 에터 중에서 다시 세척하고, 이어서, 2일 동안 진공 하에 두었다. 180㎎의 밝은 황색 분말을 수집하였다.
수율 백분율을 58.08%로서 계산하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (q, J = 4.5 Hz, 1H, ArH), 7.37-7.33 (m, 2H, ArH), 7.09-7.04 (m, 1H, ArH), 3.44-3.37 (m, 8 H, CH 2), 3.18-3.14 (m, 2H, CH 2), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 9H, CH 3).
결정질 5-F-TET 아이오다이드의 단결정 데이터, 데이터 수집 및 구조 세분화 세부사항을 표 9에 요약한다.
데이터 수집: Bruker APEX3; 격자 세분화: Bruker SAINT; 데이터 정리: Bruker SAINT; 구조를 해결하기 위해 사용한 프로그램(들): SHELXS97 (Sheldrick 2008); 구조를 세분화하기 위해 사용한 프로그램(들): SHELXL 2018/3 (Sheldrick, 2015); 분자 그래프: Olex2 1.3 (Dolomanov et al., 2009); 공개를 위해 물질을 제조하는 데 사용한 소프트웨어: Olex2 1.3 (Dolomanov et al., 2009).
원자 표지를 나타내는 결정질 5-F-TET 아이오다이드의 분자 구조를 도 3에 나타낸다.
도 4는 단일 결정 데이터로부터의 결정질 5-F-TET 아이오다이드의 시뮬레이션된 x-선 분말 회절(XRPD)이다. 결정질 5-F-TET 아이오다이드는 13.6, 15.9 및 16.6 °2θ ± 0.2°2θ에서 XRPD 피크뿐만 아니라 도 4와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
실시예 3: 5-플루오로-N,N,N-트라이-n-프로필트립트암모늄(5-F-TPT) 아이오다이드의 합성 및 결정화
5-F-TPT 아이오다이드는, 메틸 아이오다이드를 프로필 아이오다이드로 대체한 것을 제외하고 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 절차를 통해 합성하였다.
결정질 5-F-TPT 아이오다이드의 단결정 데이터, 데이터 수집 및 구조 세분화 세부사항을 표 10에 요약한다.
데이터 수집: Bruker APEX3; 격자 세분화: Bruker SAINT; 데이터 정리: Bruker SAINT; 구조를 해결하기 위해 사용한 프로그램(들): SHELXS97 (Sheldrick 2008); 구조를 세분화하기 위해 사용한 프로그램(들): SHELXL 2018/3 (Sheldrick, 2015); 분자 그래프: Olex2 1.3 (Dolomanov et al., 2009); 공개를 위해 물질을 제조하는 데 사용한 소프트웨어: Olex2 1.3 (Dolomanov et al., 2009).
원자 표지를 나타내는 결정질 5-F-TPT 아이오다이드의 분자 구조를 도 5에 나타낸다.
도 6은 단일 결정 데이터로부터의 결정질 5-F-TPT 아이오다이드의 시뮬레이션된 x-선 분말 회절(XRPD)이다. 결정질 5-F-TPT 아이오다이드는 10.6, 13.4 및 18.1 °2θ ± 0.2°2θ에서 XRPD 피크뿐만 아니라 도 6과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
실시예 4: 5-클로로-N,N,N-트라이메틸트립트암모늄(5-Cl-TMT) 아이오다이드의 합성 및 결정화
5-Cl-TMT 아이오다이드는 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 절차를 통해 합성하였다. 이 절차는 과량의 아이오도메탄의 존재 하에 5-클로로 트립타민을 이용하여 반복하였다.
결정질 5-Cl-TMT 아이오다이드의 단결정 데이터, 데이터 수집 및 구조 세분화 세부사항을 표 11에 요약한다.
데이터 수집: Bruker APEX3; 격자 세분화: Bruker SAINT; 데이터 정리: Bruker SAINT; 구조를 해결하기 위해 사용한 프로그램(들): SHELXS97 (Sheldrick 2008); 구조를 세분화하기 위해 사용한 프로그램(들): SHELXL 2018/3 (Sheldrick, 2015); 분자 그래프: Olex2 1.3 (Dolomanov et al., 2009); 공개를 위해 물질을 제조하는 데 사용한 소프트웨어: Olex2 1.3 (Dolomanov et al., 2009).
원자 표지를 나타내는 결정질 5-Cl-TMT 아이오다이드의 분자 구조를 도 7에 나타낸다.
도 8은 단일 결정 데이터로부터의 결정질 5-Cl-TMT 아이오다이드의 시뮬레이션된 x-선 분말 회절(XRPD)이다. 결정질 5-Cl-TMT 아이오다이드는 11.1, 14.4 및 20.7 °2θ ± 0.2°2θ에서 XRPD 피크뿐만 아니라 도 8과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
실시예 5: 5-클로로-N,N,N-트라이에틸트립트암모늄(5-Cl-TET) 아이오다이드의 합성 및 결정화
106㎎의 5-클로로 트립타민을 10㎖의 아이소프로판올 중에 용해시키고, 이어서, 146㎎의 Na2CO3 및 0.3㎖의 아이오딘화에틸을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 24시간 동안 환류시켰다. 용매를 회전증발기 상에서 제거하고, 오렌지색/황색 분말을 얻었다. 분말을 3㎖의 THF에서 30분 동안 초음파 처리하였고, 이어서, 진공 하에 여과시켜 프릿 상에서 69㎎의 백색 분말을 수득하였다. 이어서, 이 분말을 20㎖의 아세토나이트릴에서 초음파 처리하였고, 이어서, 진공 하에 여과시켰다. 아세토나이트릴의 증발 시 무색 결정을 얻었다.
수율 백분율을 77.66%로서 계산하였다.
X-선 회절에 적합한 단결정을 아세톤 용액의 느린 증발로부터 얻었다. 아세토나이트릴의 느린 증발로부터 얻은 결정은 동일한 단위 격자를 가졌다.
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 9.53 (s, 1H, NH), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H, ArH), 7.15 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H, ArH), 3.38-3.30 (m, 8H, CH 2), 3.12-3.08 (m, 2H, CH 2), 1.29 (tt, J = 7.2, 1.8 Hz, 9H, CH 3).
결정질 5-Cl-TET 아이오다이드의 단결정 데이터, 데이터 수집 및 구조 세분화 세부사항을 표 12에 요약한다.
데이터 수집: Bruker APEX3; 격자 세분화: Bruker SAINT; 데이터 정리: Bruker SAINT; 구조를 해결하기 위해 사용한 프로그램(들): SHELXS97 (Sheldrick 2008); 구조를 세분화하기 위해 사용한 프로그램(들): SHELXL 2018/3 (Sheldrick, 2015); 분자 그래프: Olex2 1.3 (Dolomanov et al., 2009); 공개를 위해 물질을 제조하는 데 사용한 소프트웨어: Olex2 1.3 (Dolomanov et al., 2009).
원자 표지를 나타내는 결정질 5-Cl-TET 아이오다이드의 분자 구조를 도 9에 나타낸다.
도 10은 단일 결정 데이터로부터의 결정질 5-Cl-TET 아이오다이드의 시뮬레이션된 x-선 분말 회절(XRPD)이다. 결정질 5-Cl-TET 아이오다이드는 8.2, 9.1 및 12.1 °2θ ± 0.2°2θ에서 XRPD 피크뿐만 아니라 도 10과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
실시예 6: 5-브로모-N,N,N-트라이에틸트립트암모늄(5-Br-TET) 아이오다이드의 합성 및 결정화
106㎎의 5-브로모 트립타민을 10㎖의 아이소프로판올 중에 용해시키고, 이어서, 141㎎의 Na2CO3 및 0.3㎖의 아이오딘화에틸을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 24시간 동안 환류시켰다. 용매를 회전증발기 상에서 제거하고, 오렌지색/황색 분말을 얻었다. 분말을 3㎖의 THF에서 30분 동안 초음파 처리하였고, 이어서, 진공 하에 여과시켜 프릿 상에서 208㎎의 백색 분말을 수득하였다. 이어서, 이 분말을 20㎖의 아세토나이트릴에서 초음파 처리하였고, 이어서, 진공 하에 여과시켰다. 이어서, 아세톤을 회전증발기 상에서 제거하여 무색 오일 생성물을 얻었다. 오일을 아세톤 중에서 재결정화하여 156㎎의 무색 결정을 생성하였다.
수율 백분율을 77.66%로서 계산하였다.
X-선 회절에 적합한 단결정을 아세톤 용액의 느린 증발로부터 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 9.46 (s, 1H, NH), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 7.29-7.26 (m, 2H, ArH), 3.47-3.29 (m, 8H, CH 2), 3.11-3.07 (m, 2H, CH 2), 1.28 (tt, J = 7.2, 1.8 Hz, 9H, CH 3).
결정질 5-Br-TET 아이오다이드의 단결정 데이터, 데이터 수집 및 구조 세분화 세부사항을 표 13에 요약한다.
데이터 수집: Bruker APEX3; 격자 세분화: Bruker SAINT; 데이터 정리: Bruker SAINT; 구조를 해결하기 위해 사용한 프로그램(들): SHELXS97 (Sheldrick 2008); 구조를 세분화하기 위해 사용한 프로그램(들): SHELXL 2018/3 (Sheldrick, 2015); 분자 그래프: Olex2 1.3 (Dolomanov et al., 2009); 공개를 위해 물질을 제조하는 데 사용한 소프트웨어: Olex2 1.3 (Dolomanov et al., 2009).
원자 표지를 나타내는 결정질 5-Br-TET 아이오다이드의 분자 구조를 도 11에 나타낸다.
도 12는 단일 결정 데이터로부터의 결정질 5-Br-TET 아이오다이드의 시뮬레이션된 x-선 분말 회절(XRPD)이다. 결정질 5-Br-TET 아이오다이드는 11.1, 12.9 및 20.4 °2θ ± 0.2°2θ에서 XRPD 피크뿐만 아니라 도 12와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
실시예 7: 5-브로모-N,N,N-트라이-n-프로필트립트암모늄(5-Br-TPT) 아이오다이드의 합성 및 결정화
5-Br-TPT 아이오다이드는 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 절차를 통해 합성하였다. 이 절차는 과량의 프로필 아이오다이드의 존재 하에 5-브로모 트립타민을 이용하여 반복하였다.
결정질 5-Br-TPT 아이오다이드의 단결정 데이터, 데이터 수집 및 구조 세분화 세부사항을 표 14에 요약한다.
데이터 수집: Bruker APEX3; 격자 세분화: Bruker SAINT; 데이터 정리: Bruker SAINT; 구조를 해결하기 위해 사용한 프로그램(들): SHELXS97 (Sheldrick 2008); 구조를 세분화하기 위해 사용한 프로그램(들): SHELXL 2018/3 (Sheldrick, 2015); 분자 그래프: Olex2 1.3 (Dolomanov et al., 2009); 공개를 위해 물질을 제조하는 데 사용한 소프트웨어: Olex2 1.3 (Dolomanov et al., 2009).
원자 표지를 나타내는 결정질 5-Br-TPT 아이오다이드의 분자 구조를 도 13에 나타낸다.
도 14는 단일 결정 데이터로부터의 결정질 5-Br-TPT 아이오다이드의 시뮬레이션된 x-선 분말 회절(XRPD)이다. 결정질 5-Br-TPT 아이오다이드는 5.2, 10.4 및 13.1 °2θ ± 0.2°2θ에서 XRPD 피크뿐만 아니라 도 14와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
실시예 8: 5-브로모-N,N,N-트라이-n-프로필트립트암모늄(5-Br-TPT) 아이오다이드 아세토나이트릴 용매화물의 합성 및 결정화
5-Br-TPT 아이오다이드 아세토나이트릴 용매화물은, X-선 회절 연구를 위한 적합한 결정을 아세톤/아세토나이트릴 용액의 느린 증발로부터 증가시킨 것을 제외하고, 실시예 7에서 사용한 것과 동일한 절차를 통해 합성하였다.
결정질 5-Br-TPT 아이오다이드 아세토나이트릴 용매화물의 단결정 데이터, 데이터 수집 및 구조 세분화 세부사항을 표 15에 요약한다.
데이터 수집: Bruker APEX3; 격자 세분화: Bruker SAINT; 데이터 정리: Bruker SAINT; 구조를 해결하기 위해 사용한 프로그램(들): SHELXS97 (Sheldrick 2008); 구조를 세분화하기 위해 사용한 프로그램(들): SHELXL 2018/3 (Sheldrick, 2015); 분자 그래프: Olex2 1.3 (Dolomanov et al., 2009); 공개를 위해 물질을 제조하는 데 사용한 소프트웨어: Olex2 1.3 (Dolomanov et al., 2009).
원자 표지를 나타내는 결정질 5-Br-TPT 아이오다이드 아세토나이트릴 용매화물의 분자 구조를 도 15에 나타낸다.
도 16은 단일 결정 데이터로부터의 결정질 5-Br-TPT 아이오다이드 아세토나이트릴 용매화물의 시뮬레이션된 x-선 분말 회절(XRPD)이다. 결정질 5-Br-TPT 아이오다이드 아세토나이트릴 용매화물은 8.1, 10.0 및 11.9 °2θ ± 0.2°2θ에서 XRPD 피크뿐만 아니라 도 16과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
실시예 9: 5-브로모-N,N,N-트라이메틸트립트암모늄(5-Br-TMT) 아이오다이드의 합성 및 결정화
이 절차를 과량의 메틸 아이오다이드의 존재 하에 5-브로모 트립타민을 이용하여 반복한 것을 제외하고, 5-Br-TMT 아이오다이드를 실시예 7에서 사용한 것과 동일한 절차를 통해 합성하였다. X-선 회절 연구를 위한 적합한 결정은 아세톤/아세토나이트릴 용액의 느린 증발로부터 증가되었다.

Claims (67)

  1. 하기 화학식 (I)의 4차 아민 화합물:

    식 중,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알켄일로부터 선택되고;
    R4 및 R5 중 하나는 수소이고, R4 및 R5 중 다른 하나는 -OSO2R6이며;
    R6은 C1-C6 알킬 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고;
    R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
    R10은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, 할로겐, 하이드록시, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR6 또는 -OSO2R6으로부터 선택되고;
    R11은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, -C(O)R6, -C(O)OR6 또는 -SO2R6으로부터 선택되며;
    그리고
    X-는 약제학적으로 허용 가능한 음이온이다.
  2. 제1항에 있어서, R4가 수소이고, R5가 -OSO2R6인, 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R5가 수소이고, R4가 -OSO2R6인, 화학식 (I)의 화합물.
  4. 하기 화학식 (II)의 5-할로 4차 트립타민 화합물:

    식 중,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알켄일이며;
    R4는 수소, 하이드록시, -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5 또는 -OSO2R5이고;
    R5는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 치환 또는 비치환된 아릴이며;
    R6은 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐이고; 그리고
    R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬이며;
    R11은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, -C(O)R5, -C(O)OR5 또는 -SO2R5로부터 선택되고; 그리고
    X-는 약제학적으로 허용 가능한 음이온이다.
  5. 제4항에 있어서, R1, R2 및 R3이 메틸이고 R4, R7, R8, R9, R10 및 R11이 수소일 때, R6은 브로민이 아닌, 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R6이 플루오린인, 화합물.
  7. 제4항에 있어서, R6이 염소인, 화합물.
  8. 제4항에 있어서, R1, R2 및 R3의 각각이 독립적으로 직쇄 또는 분지형 C3-C6 알킬로부터 선택된, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R4가 수소인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R6이 클로로, 아이오도, 브로모 및 플루오로로부터 선택된, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R7, R8 및 R9의 각각이 수소인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R1, R2 및 R3의 각각이 프로필인, 화합물.
  13. 제4항에 있어서, R1, R2 및 R3의 각각이 독립적으로 직쇄 또는 분지형 C2-C6 알킬로부터 선택된, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R4가 수소인, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R6이 클로로, 아이오도, 브로모 및 플루오로로부터 선택된, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R7, R8 및 R9가 수소인, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R1, R2 및 R3이 각각 에틸인, 화합물.
  18. 제4항에 있어서, R1, R2 및 R3의 각각이 메틸이고, R6은 클로로, 아이오도 및 플루오로로부터 선택된, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R4가 수소인, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R7, R8 및 R9가 각각 수소인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진, 조성물.
  22. 하기 화학식 (II)의 5-할로 4차 트립타민 화합물을 포함하거나, 상기 화합물로 본질적으로 이루어지거나, 상기 화합물로 이루어진, 조성물:

    식 중,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알켄일이며;
    R4는 수소, 하이드록시, -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5 또는 -OSO2R5이고;
    R5는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 치환 또는 비치환된 아릴이며;
    R6은 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐이고; 그리고
    R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬이며;
    R11은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, -C(O)R5, -C(O)OR5 또는 -SO2R5로부터 선택되고; 그리고
    X-는 약제학적으로 허용 가능한 음이온이다.
  23. 치료적 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진, 약제학적 조성물.
  24. 조성물로서, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 제1 활성 성분; 및 (a) 세로토닌 작동성 약물, (b) 정제된 실로사이빈 유도체, (c) 1개 또는 2개의 정제된 칸나비노이드 및 (d) 정제된 테르펜으로부터 선택된 제2 활성 성분; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진, 조성물.
  25. 조성물로서, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 제1 활성 성분; 및 아드레날린성 약물 또는 도파민성 약물을 포함하는 제2 활성 성분; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진, 조성물.
  26. 조성물로서, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 제1 활성 성분; 및 정제된 모노아민 옥시다제 저해제를 포함하는 제2 활성 성분; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진, 조성물.
  27. 조성물로서, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 제1 활성 성분; 및 정제된 에리나신(erinacine) 또는 정제된 헤리세논(hericenone)을 포함하는 제2 활성 성분; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진, 조성물.
  28. 정신 장애(psychological disorder)를 예방 또는 치료하는 방법으로서,
    치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계; 및
    치료적 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  29. 염증 및/또는 통증을 예방 또는 치료하는 방법으로서,
    치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계; 및
    치료적 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  30. 성 건강 장애를 예방 또는 치료하는 방법으로서,
    치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계; 및
    치료적 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  31. 여성 건강 장애를 예방 또는 치료하는 방법으로서,
    치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계; 및
    치료적 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  32. 미토겐 활성화 단백질(MAP)의 활성을 조절하는 방법으로서, 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 MAP 활성 조절제 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  33. 신경발생을 조절하는 방법으로서, 제21항 내지 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 신경발생 조절제 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  34. 신경돌기 증식(neurite outgrowth)을 조절하는 방법으로서, 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 MAP 활성 조절제 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  35. 환자에서 인시츄로 다이알킬트립타민 화합물을 생성하는 방법으로서, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  36. 다이알킬트립타민 화합물의 생성 방법으로서, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1종의 화합물을 질소 탈알킬화할 수 있는 효소와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 효소는 CYP 효소를 포함하는, 방법.
  38. 환자에서 인시츄로 다이알킬트립타민 화합물의 생성 방법으로서, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 질소 탈알킬화할 수 있는 환자의 효소와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 효소는 CYP 효소를 포함하는, 방법.
  40. 결정질 화합물로서,
    결정질 5-플루오로-N,N,N-트라이메틸트립트암모늄 아이오다이드;
    결정질 5-플루오로-N,N,N-트라이에틸트립트암모늄 아이오다이드;
    결정질 5-플루오로-N,N,N-트라이-n-프로필트립트암모늄 아이오다이드;
    결정질 5-클로로-N,N,N-트라이메틸트립트암모늄 아이오다이드;
    결정질 5-클로로-N,N,N-트라이에틸트립트암모늄 아이오다이드;
    결정질 5-브로모-N,N,N-트라이에틸트립트암모늄 아이오다이드;
    결정질 5-브로모-N,N,N-트라이-n-프로필트립트암모늄 아이오다이드; 및
    결정질 5-브로모-N,N,N-트라이-n-프로필트립트암모늄 아이오다이드 아세토나이트릴 용매화물
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 결정질 화합물.
  41. 제40항에 있어서, 결정질 5-플루오로-N,N,N-트라이메틸트립트암모늄 아이오다이드는,
    약 297 K의 온도에서 사방정계, P212121 결정계 공간군,
    단위격자 치수 a = 7.7261 (4) Å, b = 13.6571 (6) Å, 및 c = 13.9972 (7) Å,
    13.1, 20.5 및 22.2 °2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRPD, 또는
    도 2와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴
    을 특징으로 하는, 결정질 화합물.
  42. 제40항에 있어서, 결정질 5-플루오로-N,N,N-트라이에틸트립트암모늄 아이오다이드는,
    약 297 K의 온도에서 사방정계, P212121 결정계 공간군,
    단위격자 치수 a = 8.5885 (4) Å, b = 13.6650 (6) Å 및 c = 14.6306 (7) Å,
    13.6, 15.9 및 16.6 °2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRPD, 또는
    도 4와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴
    을 특징으로 하는, 결정질 화합물.
  43. 제40항에 있어서, 결정질 5-플루오로-N,N,N-트라이-n-프로필트립트암모늄 아이오다이드는,
    약 297 K의 온도에서 단사정계, P2 1 /c 결정계 공간군,
    단위격자 치수 a = 17.8375 (9) Å, b = 7.4586 (3) Å, c = 16.4361 (7) Å 및 β = 110.228 (2)°,
    10.6, 13.4 및 18.1 °2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRPD, 또는
    도 6과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴
    을 특징으로 하는, 결정질 화합물.
  44. 제40항에 있어서, 결정질 5-클로로-N,N,N-트라이메틸트립트암모늄 아이오다이드는,
    약 297 K의 온도에서 단사정계, I2/a 결정계 공간군,
    단위격자 치수 a = 13.5105 (15) Å, b = 14.1488 (8) Å, c = 15.9096 (9) Å, 및 β =90.3840 (13)°,
    11.1, 14.4 및 20.7 °2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRPD, 또는
    도 8과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴
    을 특징으로 하는, 결정질 화합물.
  45. 제40항에 있어서, 결정질 5-클로로-N,N,N-트라이에틸트립트암모늄 아이오다이드는,
    약 297 K의 온도에서 삼사정계, P - 1 결정계 공간군,
    단위격자 치수 a =12.4760(13) Å, b =12.5317(12) Å, c =13.9873(16) Å, α =75.340(3)°, β =68.793(4)°, 및 γ =64.486(3)°,
    8.2, 9.1 및 12.1 °2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRPD, 또는
    도 10과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴
    을 특징으로 하는, 결정질 화합물.
  46. 제40항에 있어서, 결정질 5-브로모-N,N,N-트라이에틸트립트암모늄 아이오다이드는,
    약 297 K의 온도에서 사방정계, P212121 결정계 공간군,
    단위격자 치수 a = 9.5921 (4) Å, b = 13.2918 (7) Å 및 c = 14.4411 (7) Å,
    11.1, 12.9 및 20.4 °2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRPD, 또는
    도 12와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴
    을 특징으로 하는, 결정질 화합물.
  47. 제40항에 있어서, 결정질 5-브로모-N,N,N-트라이-n-프로필트립트암모늄 아이오다이드는,
    약 297 K의 온도에서 단사정계, P2 1 /c 결정계 공간군,
    단위격자 치수 a = 18.2646 (18) Å, b = 7.6845 (8) Å, c = 16.2828 (13) Å, 및 β = 110.918 (3)°,
    5.2, 10.4 및 13.1 °2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRPD, 또는
    도 14와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴
    을 특징으로 하는, 결정질 화합물.
  48. 제40항에 있어서, 결정질 5-브로모-N,N,N-트라이-n-프로필트립트암모늄 아이오다이드 아세토나이트릴 용매화물은,
    약 297 K의 온도에서 단사정계, P2 1 /c 결정계 공간군,
    단위격자 치수 a = 11.4346 (5) Å, b = 14.8646 (5) Å, c = 14.9080 (6) Å 및 β = 107.269 (1)°,
    8.1, 10.0 및 11.9 °2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRPD, 또는
    도 16과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴
    을 특징으로 하는, 결정질 화합물.
  49. 결정질 5-브로모-N,N,N-트라이메틸트립트암모늄 아이오다이드.
  50. 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진, 조성물.
  51. 치료적 유효량의 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진, 약제학적 조성물.
  52. 조성물로서, 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 제1 활성 성분; 및 (a) 세로토닌 작동성 약물, (b) 정제된 실로사이빈 유도체, (c) 1개 또는 2개의 정제된 칸나비노이드 및 (d) 정제된 테르펜으로부터 선택된 제2 활성 성분; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진, 조성물.
  53. 조성물로서, 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 제1 활성 성분; 및 아드레날린성 약물 또는 도파민성 약물을 포함하는 제2 활성 성분; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진, 조성물.
  54. 조성물로서, 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 제1 활성 성분; 및 정제된 모노아민 옥시다제 저해제를 포함하는 제2 활성 성분; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진, 조성물.
  55. 조성물로서, 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 제1 활성 성분; 및 정제된 에리나신(erinacine) 또는 정제된 헤리세논(hericenone)을 포함하는 제2 활성 성분; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진, 조성물.
  56. 정신 장애를 예방 또는 치료하는 방법으로서,
    치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계; 및
    치료적 유효량의 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제50항 내지 제55항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  57. 염증 및/또는 통증을 예방 또는 치료하는 방법으로서,
    치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계; 및
    치료적 유효량의 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제50항 내지 제55항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  58. 성 건강 장애를 예방 또는 치료하는 방법으로서,
    치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계; 및
    치료적 유효량의 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제50항 내지 제55항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  59. 여성 건강 장애를 예방 또는 치료하는 방법으로서,
    치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계; 및
    치료적 유효량의 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제50항 내지 제55항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  60. 미토겐 활성화 단백질(MAP)의 활성을 조절하는 방법으로서, 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제50항 내지 제55항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 MAP 활성 조절제 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  61. 신경발생을 조절하는 방법으로서, 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제50항 내지 내지 제55항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 신경발생 조절제 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  62. 신경돌기 증식(neurite outgrowth)을 조절하는 방법으로서, 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제50항 내지 제55항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 MAP 활성 조절제 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  63. 환자에서 인시츄로 다이알킬트립타민 화합물을 생성하는 방법으로서, 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제50항 내지 제55항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  64. 다이알킬트립타민 화합물의 생성 방법으로서, 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1종의 화합물을 질소 탈알킬화할 수 있는 효소와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 효소는 CYP 효소를 포함하는, 방법.
  66. 환자에서 인시츄로 다이알킬트립타민 화합물의 생성 방법으로서, 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 질소 탈알킬화할 수 있는 환자의 효소와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 효소는 CYP 효소를 포함하는, 방법.
KR1020237025911A 2021-01-11 2022-01-10 4차 트립타민 및 이의 치료적 용도 KR20230119028A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163135910P 2021-01-11 2021-01-11
US63/135,910 2021-01-11
US202163188745P 2021-05-14 2021-05-14
US63/188,745 2021-05-14
PCT/US2022/011755 WO2022150675A1 (en) 2021-01-11 2022-01-10 Quaternary tryptamines and their therapeutic uses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230119028A true KR20230119028A (ko) 2023-08-14

Family

ID=82357110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237025911A KR20230119028A (ko) 2021-01-11 2022-01-10 4차 트립타민 및 이의 치료적 용도

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP4274831A4 (ko)
KR (1) KR20230119028A (ko)
AU (1) AU2022206448B2 (ko)
CA (1) CA3204676A1 (ko)
WO (1) WO2022150675A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4038192A4 (en) 2019-10-01 2023-11-01 Empyrean Neuroscience, Inc. GENETIC MANIPULATION OF MUSHROOMS TO MODULATE TRYPTAMINE EXPRESSION
WO2023205768A2 (en) * 2022-04-21 2023-10-26 Caamtech, Inc. Crystalline quaternary salts of 4-substituted tryptamines
WO2023225679A2 (en) * 2022-05-20 2023-11-23 Caamtech, Inc. N-isopropyl tryptamines and method of making monoalkylated and dialkylated tryptamine analogs
WO2024016012A2 (en) * 2022-07-15 2024-01-18 Caamtech, Inc. Tryptamine derivatives
WO2024026291A1 (en) * 2022-07-25 2024-02-01 Caamtech, Inc. Methyl substituted quaternary tryptamine derivatives
WO2024054973A2 (en) * 2022-09-08 2024-03-14 Caamtech, Inc Tryptamine derivatives
WO2024107829A1 (en) * 2022-11-15 2024-05-23 Caamtech, Inc. Crystalline n-methyl tryptamine derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3078214A (en) * 1958-09-12 1963-02-19 Sandoz Ag Treatment of mental disturbances with esters of indoles
DK72693D0 (da) * 1993-06-18 1993-06-18 Lundbeck & Co As H Compounds
FR2783520B1 (fr) * 1998-09-21 2000-11-10 Oreal Nouveaux 4-hydroxyindoles cationiques, leur utilisation pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques, compositions tinctoriales et procede de teinture
US20180021326A1 (en) * 2016-07-23 2018-01-25 Paul Edward Stamets Compositions and methods for enhancing neuroregeneration and cognition by combining mushroom extracts containing active ingredients psilocin or psilocybin with erinacines or hericenones enhanced with niacin
JP7273731B2 (ja) * 2017-02-09 2023-05-15 カームテック、エルエルシー シロシビン誘導体を含む組成物及び方法
GB2571696B (en) * 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced

Also Published As

Publication number Publication date
EP4274831A1 (en) 2023-11-15
US20230416200A1 (en) 2023-12-28
AU2022206448B2 (en) 2024-04-18
WO2022150675A8 (en) 2023-08-10
EP4274831A4 (en) 2024-05-01
WO2022150675A1 (en) 2022-07-14
AU2022206448A1 (en) 2023-07-13
CA3204676A1 (en) 2022-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20230119028A (ko) 4차 트립타민 및 이의 치료적 용도
AU2021237646B2 (en) Crystalline norpsilocin compounds
AU2021397252B2 (en) Dialkyl tryptamines and their therapeutic uses
US20240158349A1 (en) Tryptamine derivatives and their therapeutic uses
US11858896B2 (en) Crystalline dimethyl tryptamine analogues
CA3235016A1 (en) Crystalline tryptamine compounds
KR20230130664A (ko) 보호 알킬 트립타민 및 이의 치료적 용도
US12017991B2 (en) Quaternary tryptamines and their therapeutic uses
AU2022208661B2 (en) Crystalline bufotenidine compounds
AU2022220590B2 (en) Crystalline 5-methoxy-dipropyl tryptamine compounds
AU2022300870A1 (en) Crystalline hydrochloride salts of substituted tryptamines
WO2023205768A2 (en) Crystalline quaternary salts of 4-substituted tryptamines
WO2024138007A2 (en) Tryptamine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal